JP2016507586A - 神経保護用の多機能抗酸化物質及びその単機能類似体 - Google Patents
神経保護用の多機能抗酸化物質及びその単機能類似体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016507586A JP2016507586A JP2015557987A JP2015557987A JP2016507586A JP 2016507586 A JP2016507586 A JP 2016507586A JP 2015557987 A JP2015557987 A JP 2015557987A JP 2015557987 A JP2015557987 A JP 2015557987A JP 2016507586 A JP2016507586 A JP 2016507586A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- antioxidant
- multifunctional
- cells
- neuroprotection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- QAPKDHDXMZKGGP-UHFFFAOYSA-N COc1cc(OC)nc(N(C(CC2)O)C2=O)n1 Chemical compound COc1cc(OC)nc(N(C(CC2)O)C2=O)n1 QAPKDHDXMZKGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
Description
ジオキサン(1.0L)中の2−クロロ−4,6−ジメトキシピリミジン(27)(50.0g、0.29mol)、BnNH2(93.3mL、0.85mol)及びK2CO3(2.5g、0.45mol)の混合物を、4日間還流させた。反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して黄色油を得た。それを20:1〜10:1のヘキサン:EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後に、61.7g(87%)の白色固体28を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 5.42 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.61 (d, J=5.86Hz, 2H), 3.83 (s, 6H)。
5.4gの20%Pd(OH2)触媒の存在下で、400mLのMeOH中の化合物28(27.0g、0.11mol)を、室温で2日間水素化した。濾過及び溶媒蒸発後に、白色固体を得た。それを50:1のCHCl3:MeOHを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後に、16.8g、*98%)の22を得た。1H NMR (CDCl3) δ 5.47 (s, 1H, 4.90 (s, 2H), 3.84 (s. 6H)。
下記は、1−(2−ピリミジル)ピロリジン−2,5−ジオン(HK−1)、1−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジル)ピロリジン−2,5−ジオン(HK−3)、1−(2−ピリミジル)ピペリジン−2,6−ジオン(HK−5)、1−(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジル)ピペリジン−2,6−ジオン(HK−7)、1−(5−ベンジルオキシ−2−ピリミジル)ピロリジン−2,5−ジオン(化合物23)、1−(5−ベンジルオキシ−2−ピリミジル)ピペリジン−2,6−ジオン (化合物24)、1−(4,6−ジメトキシ−5−ベンジルオキシ−2−ピリミジル)ピロリジン−2,5−ジオン(化合物25)、及び1−(4,6−ジメトキシ−5−ベンジルオキシ−2−ピリミジル)ピペリジン−2,6−ジオン(化合物26)の一般的合成を記載する。
下記は、1−(5−ヒドロキシ−2−ピリミジル)ピロリジン−2,5−ジオン(HK−2)、1−(4,6−ジメトキシ−5−ヒドロキシ−2−ピリミジル)ピロリジン−2,5−ジオン(HK−4)、1−(5−ヒドロキシ−2−ピリミジル)ピペリジン−2,6−ジオン(HK−6)、及び1−(4,6−ジメトキシ−5−ヒドロキシ−2−ピリミジル)ピペリジン−2,6−ジオン(HK−8)の一般的合成を記載する。
下記は、2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン(HK−9)、4,6−ジメトキシ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン(HK−11)、2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン(HK−13)、4,6−ジメトキシ−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン(HK−15)、5−ベンジルオキシ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン(化合物35)、5−ベンジルオキシ−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン(化合物36)、5−ベンジルオキシ−4,6−ジメトキシ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン(化合物37)、及び5−ベンジルオキシ−4,6−ジメトキシ−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン(化合物38)の一般的合成を記載する。
下記は、5−ヒドロキシ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン(HK−10)、5−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン(HK−12)、5−ヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン(HK−14)、及び5−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン(HK−16)の調製の一般的手順を記載する。
図6の反応スキームを参照すると、700mLのEtOHに溶解された140g(0.88mol)の2−クロロ−5−ニトロピリジン(39)に、1400mLの酢酸、700mLの水及び197gの鉄粉(70mメッシュ、<212μm)の混合物を添加した。混合物を70℃で一晩加熱し、室温に冷却し、そして濾過した。EtOHを真空下で濾液から除去し、12NのNaOHでpHを8に調整した。EtOAcでの連続液液抽出で生成物を一晩抽出した。生じた濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、混合したEtOAc層を水、次に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。真空下での溶媒の除去及びEtOHでの再結晶化後に、97.2g(85%)の淡い茶色固体の生成物39を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.94 (s, 2H), 5.77 (brs, 2H)。
図6の反応スキームを参照すると、2Nの硫酸中の化合物40(40g、0.31mol)を2時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcにより一晩連続の液液抽出で抽出した。混合したEtOAc層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。真空下での溶媒の除去及びEtOHでの再結晶化後に、10g(25%)の黄色固体41を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.93 (brs, 1H), 6.45 (t, J=4.88Hz, 1H), 3.57 (t, J=4.4Hz, 4H), 2.01-1.98 (m, 4H)。
図6の反応スキームを参照すると、500mLのMeOH中で10gのアルコール40(76.6mmol)に炭酸カリウム(11.6g、84.3mmol)を添加し、次に臭化ベンジル(10.1mL、84.3mmol)を添加した。室温で14時間攪拌した後に、水(300mL)の添加によって反応を停止させた。MeOHを蒸発させ、残った水層をCHCl3で抽出した。混合したCHCl3層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。溶媒の除去に続いて、溶離液として100:1のCHCl3:MeOHを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、白色固体として15g(89%)の2−アミノ−5−ベンジルオキシ−ピリミジン(31)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (s, 2H), 7.37-7.30 (m, 5H), 5.09 (s, 2H)。
HK−1からHK−8の化合物は、酸化還元活性な金属であるCu1+、Cu2+、Fe2+、Fe3+及びZn2+と容易に複合体を形成するが、Ca2+及びMg2+とは容易に複合体を形成しない(図7)。連続変化法(Job plot)を用いて定められた化学量論は、多機能なJHX−化合物について観察されたものと類似した。それぞれの化合物及び関心のある金属イオンのいくつかの溶液を、HK−1からHK−8及びイオンの一定の総濃度で、しかし1つの成分の異なるモル分率で調製した。平衡後、金属イオンのモル分率に応じて、各化合物について最大吸収の変化を記録した。2つの線形の依存性が得られ、一方は金属イオンの低モル分率において、他方は高モル分率においてであった。傾向線が交差するモル分率(又はその欠如)を、化学量論比を見い出すために計算した。この過程を上記イオンのすべてにおいて、すべての化合物について3度繰り返した。図7において一連のHK−1からHK−8について集約されたその結果は、化合物が金属と1:2又は2:1のいずれかの比で結合し、マグネシウム及びカルシウムのどちらとも相互作用しないことを示す。
多機能抗酸化物質及びそれらの単機能類似体は、過酸化物、ヒドロキシル基、及びスーパーオキシドラジカルによって生成されたROSを低減するそれらの能力について、細胞生存試験、スーパーオキシド試験、及びLIVE/DEAD生存率/細胞毒性アッセイによって、次のとおり検査された。
レーザ色素のローダミン123は、生細胞でのミトコンドリアの位置を特定するための特異的プローブであることが示されている。そのミトコンドリアについての選択性により、この染料は、薬物によって誘発されたミトコンドリアでの変化を探るために使用されることができる。したがって、多機能抗酸化物質が、遷移金属をキレートするその能力によってミトコンドリアの機能を悪い方向に変えるかどうかを明らかにするために、試験を実施した。
Aβ斑は、ADである患者の脳、水晶体及び網膜に存在する。アミロイド斑へのペプチドアミロイドベータ(Aβ)の凝集は、アルツハイマー病における重要事象である。アミロイドカスケード仮説によれば、Aβの凝集は、活性酸素種の生成によってニューロンに有毒であり、したがってその疾患の原因に直接関与する。亜鉛イオンは、Aβに結合して凝集の特性に影響し得るので、重要な役割を果たす。アルツハイマー病の治療法であるクリオキノール及びPBT2は、複合体から亜鉛を放出させることによって、アミロイドベータの分解を促進する。
0.05%の各薬物(平均用量90mg/kg/日)を含有する食事を14日間与えたC57BL/6マウスで生物学的利用能試験を実施した。犠牲時に全身の灌流に続いて、水晶体、神経網膜及び脳を取り出して、HPLC−MSによって分析した。これらの化合物は、JHX−4及び−8に比べて著しく高い薬物の脳内濃度を達成した。しかし、一連のJHXと対照的に、これらのHK化合物は、水晶体において適正な濃度に到達しなかった(平均±SEM)。グラフは、すべての多機能抗酸化物質が少なくとも1つの標的組織に対して良好な経口での生物学的利用能を有することを示す。JHX−8を除いて、すべての化合物はリピンスキーの法則にも適合したので、このことは予想された。リピンスキーの法則は、経口での生物学的利用能は次のパラメータに関連することを述べる。(1)水素結合供与体(NH又はOH)≦5、(2)水素結合受容体(N又はO)≦10、(3)分子量≦500、及び(4)オクタノール−水分配係数logP=log(Cオクタノール/C水)≦5。JHX−8は、12の水素結合受容体を有するにもかかわらず、やはり良好な生物学的利用能を示す。
分析される眼組織及び神経組織へのこれらの多機能抗酸化物質の摂取及び分布の分析は、多くの複雑な薬物動態学的な段階を必要とする。水晶体については、これは血液房水関門(BAB)を通過し、水に入り、最終的に拡散によって水晶体に入る。一方で、神経網膜及び脳については、これはそれぞれ血液網膜関門(BRB)又は血液脳関門(BBB)を通ることを必要とする。これらの化合物は親油性で、特定の取り込み又は排出受容体と相互作用することは予測されないが、水晶体の取り込みと薬物の親油性との間での予想される関係も、予想される同様のBBB及びBRB透過性の親油性との関係も、観察されない。代わりに、分子記述子での有望な回帰分析は、水晶体、脳及び網膜における親油性の多機能抗酸化物質の取り込みにおける顕著な相違が、選ばれた分子記述子の分析によって予測され得ることを示す。これらの化合物の物理的特性を検査した。
この試験のために、ARPE−19網膜色素上皮細胞が4%のFBSを含有するDMEMで培養されたことを除き、神経芽腫細胞株について記載されたものと同じ手順を利用した。
Claims (17)
- 前記化合物が、経口投与用にエステル型プロドラッグとして形成される、請求項2に記載の神経保護用の多機能抗酸化物質。
- 前記化合物が、経口投与用にエステル型プロドラッグとして形成される、請求項9に記載の神経保護用の単機能抗酸化物質。
- 前記化合物が、経口投与用にエステル型プロドラッグとして形成される、請求項16に記載の神経保護用の抗酸化物質。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13/769,247 | 2013-02-15 | ||
US13/769,247 US8877766B2 (en) | 2013-02-15 | 2013-02-15 | Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs |
PCT/US2013/032761 WO2014126596A1 (en) | 2013-02-15 | 2013-03-18 | Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016507586A true JP2016507586A (ja) | 2016-03-10 |
JP6152429B2 JP6152429B2 (ja) | 2017-06-21 |
Family
ID=51351677
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015557987A Active JP6152429B2 (ja) | 2013-02-15 | 2013-03-18 | 神経保護用の多機能抗酸化物質及びその単機能類似体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8877766B2 (ja) |
EP (1) | EP2956140B1 (ja) |
JP (1) | JP6152429B2 (ja) |
CN (1) | CN105431149B (ja) |
CA (1) | CA2900942C (ja) |
WO (1) | WO2014126596A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104292213A (zh) * | 2014-09-08 | 2015-01-21 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种嘧啶衍生物的制备方法 |
US10314817B2 (en) * | 2014-10-15 | 2019-06-11 | Signum Biosciences, Inc. | Tryptamide compositions and methods of use |
US9956254B2 (en) * | 2015-02-26 | 2018-05-01 | Naturewise Biotech & Medicals Corporation | Extract of taiwanese propolis for treating ocular diseases |
TWI743414B (zh) * | 2018-11-13 | 2021-10-21 | 大江生醫股份有限公司 | 蒔蘿籽萃取物用於降低腦神經細胞損傷及減緩腦神經細胞凋亡的用途 |
CN109517640A (zh) * | 2018-11-21 | 2019-03-26 | 烟台索山机械有限公司 | 6-(2-吡啶基)-4-对氟苯基-2-氨基嘧啶作为润滑油抗氧化剂的应用 |
CN111138415B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-03-17 | 中国人民解放军第四军医大学 | 双功能螯合剂在铀的促排及辐射防护中的应用 |
Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4922388A (ja) * | 1972-04-27 | 1974-02-27 | ||
JPS63130592A (ja) * | 1986-11-20 | 1988-06-02 | Mitsubishi Kasei Corp | 過酸化脂質生成抑制剤 |
JPH04211647A (ja) * | 1990-03-26 | 1992-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | アミノベンゼン化合物 |
JPH10306077A (ja) * | 1997-05-07 | 1998-11-17 | Daiichi Rajio Isotope Kenkyusho:Kk | ビピラゾール誘導体並びにこれを有効成分とする医薬および試薬 |
WO2002022587A1 (fr) * | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Eisai Co., Ltd. | Pyridazinones et triazinones ainsi que leur utilisation medicale |
WO2003010154A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Seleno compounds containing nitrone moiety, their preparation and their therapeutic uses |
WO2003051842A2 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Novo Nordisk A/S | Compositions decreasing activity of hormone-sensitive lipase |
WO2006034473A2 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
JP2006526611A (ja) * | 2003-06-05 | 2006-11-24 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | PI3K活性を有する治療剤としての3−アリールオキシ置換ベンゾ(b)チオフェンおよび3−ヘテロアリールオキシ置換ベンゾ(b)チオフェン |
JP2007530601A (ja) * | 2004-04-02 | 2007-11-01 | プラナ バイオテクノロジー リミティッド | 神経学的に活性な化合物 |
US20090105269A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-23 | Kador Peter F | Multifunctional Compounds and Methods of Use Thereof |
WO2009123221A1 (ja) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | 全薬工業株式会社 | 細胞保護作用を有するピリミジン誘導体およびその用途 |
WO2010097372A1 (de) * | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten |
WO2012007861A1 (en) * | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Pfizer Limited | N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4711888A (en) | 1985-07-24 | 1987-12-08 | Pfizer Inc. | Hydroxy and alkoxy pyrimidines |
US5071852A (en) | 1988-12-14 | 1991-12-10 | Pfizer Inc. | Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production |
US5177079A (en) | 1991-01-31 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
AU2001280445A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-01-08 | Vanderbilt University | Novel chain-breaking antioxidants |
MXPA06012507A (es) | 2004-04-28 | 2006-12-15 | Procter & Gamble | Composiciones antioxidantes. |
US8367669B2 (en) | 2005-06-15 | 2013-02-05 | Vanderbilt University | Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation |
WO2009144253A1 (en) | 2008-05-29 | 2009-12-03 | Karolinska Institutet Innovations Ab | Compounds comprising a 3-pyridinol or 5-pyrimidinol ring having an organoseleno or organotelluro substituent for use as antioxidants |
-
2013
- 2013-02-15 US US13/769,247 patent/US8877766B2/en active Active
- 2013-03-18 CA CA2900942A patent/CA2900942C/en active Active
- 2013-03-18 CN CN201380075614.XA patent/CN105431149B/zh active Active
- 2013-03-18 JP JP2015557987A patent/JP6152429B2/ja active Active
- 2013-03-18 EP EP13875125.0A patent/EP2956140B1/en active Active
- 2013-03-18 WO PCT/US2013/032761 patent/WO2014126596A1/en active Application Filing
Patent Citations (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4922388A (ja) * | 1972-04-27 | 1974-02-27 | ||
JPS63130592A (ja) * | 1986-11-20 | 1988-06-02 | Mitsubishi Kasei Corp | 過酸化脂質生成抑制剤 |
JPH04211647A (ja) * | 1990-03-26 | 1992-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | アミノベンゼン化合物 |
JPH10306077A (ja) * | 1997-05-07 | 1998-11-17 | Daiichi Rajio Isotope Kenkyusho:Kk | ビピラゾール誘導体並びにこれを有効成分とする医薬および試薬 |
WO2002022587A1 (fr) * | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Eisai Co., Ltd. | Pyridazinones et triazinones ainsi que leur utilisation medicale |
WO2003010154A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Seleno compounds containing nitrone moiety, their preparation and their therapeutic uses |
WO2003051842A2 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Novo Nordisk A/S | Compositions decreasing activity of hormone-sensitive lipase |
JP2006526611A (ja) * | 2003-06-05 | 2006-11-24 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | PI3K活性を有する治療剤としての3−アリールオキシ置換ベンゾ(b)チオフェンおよび3−ヘテロアリールオキシ置換ベンゾ(b)チオフェン |
JP2007530601A (ja) * | 2004-04-02 | 2007-11-01 | プラナ バイオテクノロジー リミティッド | 神経学的に活性な化合物 |
WO2006034473A2 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
US20090105269A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-23 | Kador Peter F | Multifunctional Compounds and Methods of Use Thereof |
WO2009123221A1 (ja) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | 全薬工業株式会社 | 細胞保護作用を有するピリミジン誘導体およびその用途 |
WO2010097372A1 (de) * | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten |
WO2012007861A1 (en) * | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Pfizer Limited | N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 444, JPN6016046228, 2002, pages 53 - 60, ISSN: 0003548143 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 53, JPN6016046225, 2010, pages 1117 - 1127, ISSN: 0003548142 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 58, JPN6016046223, 11 June 2015 (2015-06-11), pages 8796 - 8805, ISSN: 0003548141 * |
SYNTHESIS AND REACTIVITY IN INORGANIC AND METAL-ORGANIC CHEMISTRY, vol. 23(9), JPN6017014799, 1993, pages 1571 - 1584, ISSN: 0003548144 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2014126596A1 (en) | 2014-08-21 |
US8877766B2 (en) | 2014-11-04 |
EP2956140A1 (en) | 2015-12-23 |
CN105431149A (zh) | 2016-03-23 |
CA2900942C (en) | 2017-02-28 |
JP6152429B2 (ja) | 2017-06-21 |
EP2956140A4 (en) | 2016-06-29 |
EP2956140B1 (en) | 2018-07-11 |
US20140235858A1 (en) | 2014-08-21 |
CA2900942A1 (en) | 2014-08-21 |
CN105431149B (zh) | 2019-06-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6152429B2 (ja) | 神経保護用の多機能抗酸化物質及びその単機能類似体 | |
Takahashi et al. | Estimation of lipid peroxidation of live cells using a fluorescent probe, diphenyl-1-pyrenylphosphine | |
Jalili-Baleh et al. | Design, synthesis and evaluation of novel multi-target-directed ligands for treatment of Alzheimer's disease based on coumarin and lipoic acid scaffolds | |
Iakovidis et al. | Copper and its complexes in medicine: a biochemical approach | |
Chioua et al. | α-Aryl-N-alkyl nitrones, as potential agents for stroke treatment: Synthesis, theoretical calculations, antioxidant, anti-inflammatory, neuroprotective, and brain–blood barrier permeability properties | |
Liu et al. | Bioimaging and biosensing of ferrous ion in neurons and HepG2 cells upon oxidative stress | |
Jin et al. | Multifunctional antioxidants for the treatment of age-related diseases | |
JP2009511626A (ja) | 生物活性組成物をミトコンドリアへ標的化導入することにより、有機組織に作用する方法、該方法を行うための医薬組成物、及びそのために用いられる化合物 | |
Puksasook et al. | Semisynthesis and biological evaluation of prenylated resveratrol derivatives as multi-targeted agents for Alzheimer’s disease | |
Rahimifard et al. | Multiple protective mechanisms of alpha-lipoic acid in oxidation, apoptosis and inflammation against hydrogen peroxide induced toxicity in human lymphocytes | |
JP7037597B2 (ja) | クレアチンプロドラッグ、その組成物、及びその使用方法 | |
Malczewska-Jaskóła et al. | Nicotine alkaloids as antioxidant and potential protective agents against in vitro oxidative haemolysis | |
El-Sayed et al. | New phosphazine and phosphazide derivatives as multifunctional ligands targeting acetylcholinesterase and β-Amyloid aggregation for treatment of Alzheimer's disease | |
Corce et al. | Synthesis and biological properties of Quilamines II, new iron chelators with antiproliferative activities | |
JP2020503280A (ja) | ヒドロキシ安息香酸誘導体、その方法および使用 | |
Manral et al. | DADS analogues ameliorated the cognitive impairments of Alzheimer-like rat model induced by scopolamine | |
Martínez et al. | Novel multi-target compounds in the quest for new chemotherapies against Alzheimer’s disease: An experimental and theoretical study | |
US20220054658A1 (en) | Conjugates | |
CN109843896B (zh) | 羟基肉桂酸衍生物、方法及其用途 | |
US7932239B2 (en) | Methods of and compositions for reducing neuronal cell death | |
V Kouznetsov et al. | 3', 4'-Dihydrospiro [piperidine-4, 2'-(1'H) quinoline] Derivatives as New Antioxidant Agents with Acetylcholinesterase Inhibitory Property | |
EP2909171B1 (fr) | Composés 3,4-bis(catéchol)pyrrole n-substitués, leur préparation et utilisation dans le traitement du cancer | |
Fuchi et al. | Artificial host molecules to covalently capture 8-Nitro-cGMP in neutral aqueous solutions and in cells | |
TWI704127B (zh) | 富勒烯衍生物及其用途 | |
Pewklang et al. | Aza-BODIPY based carbonic anhydrase IX: Strategy to overcome hypoxia limitation in photodynamic therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151021 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151021 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170206 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170501 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170529 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6152429 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |