JPS59176279A - ６−〔（置換）−１ｈ−イミダゾ−ル−４−イルまたは５−イル〕−３（２ｈ）−ピリダジノン化合物 - Google Patents
６−〔（置換）−１ｈ−イミダゾ−ル−４−イルまたは５−イル〕−３（２ｈ）−ピリダジノン化合物Info
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- JPS59176279A JPS59176279A JP59052436A JP5243684A JPS59176279A JP S59176279 A JPS59176279 A JP S59176279A JP 59052436 A JP59052436 A JP 59052436A JP 5243684 A JP5243684 A JP 5243684A JP S59176279 A JPS59176279 A JP S59176279A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
米国特許第４，３５３，９０５号明細書には、強心剤と
して４，５−ジヒドロ−６−［４−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）−フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ンおよび６’−（’４− （ＩＨ−イミダゾール−１−
イル）フェニル］ −３（２Ｈ）−ピリダジノンが記載
されている。
して４，５−ジヒドロ−６−［４−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）−フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ンおよび６’−（’４− （ＩＨ−イミダゾール−１−
イル）フェニル］ −３（２Ｈ）−ピリダジノンが記載
されている。
本発明は、強心剤および抗高血圧剤としての４．５−ジ
ヒドロ−６−〔（置換）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル） −３（２Ｉ（）−ピリダジノンおよび６−〔（置
換）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル） −３（２Ｈ）
−ピリダジノンに関する。
ヒドロ−６−〔（置換）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル） −３（２Ｉ（）−ピリダジノンおよび６−〔（置
換）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル） −３（２Ｈ）
−ピリダジノンに関する。
本発明は、式
（式中、動は単−捷たは二重結合を示し、Ａは水素、低
級アルキル、フェニル、低級アルキル、ハロゲンオたは
トリフルオロメチルによって置換されているフェニル育
たばピリジニルであり、ＲＸＲｌおよびＲ２ばそれぞれ
独立して水素または一−＼ 低級アルキルである）を有する新規な４，５−ジヒドロ
−６−〔（置換）−１Ｈ−イミダゾール−゛４−イルま
たは５−イル） −３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび６
−〔（置換）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは５
−イル’］ −３（２Ｈ）−ピリダジノンおよびその薬
学的に許容し得る酸付カ日塩に関する。
級アルキル、フェニル、低級アルキル、ハロゲンオたは
トリフルオロメチルによって置換されているフェニル育
たばピリジニルであり、ＲＸＲｌおよびＲ２ばそれぞれ
独立して水素または一−＼ 低級アルキルである）を有する新規な４，５−ジヒドロ
−６−〔（置換）−１Ｈ−イミダゾール−゛４−イルま
たは５−イル） −３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび６
−〔（置換）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは５
−イル’］ −３（２Ｈ）−ピリダジノンおよびその薬
学的に許容し得る酸付カ日塩に関する。
Ｒが低級アルキルである式（１）の化合物に、以下に記
載するように結晶化技術によって分離できる２種の位置
異性体の混合物として生成される。これら２種の異性体
に４，５−ジヒドロ−６−ＣＩ−（低級アルキル）−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル） −３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンおよび４，５−ジヒドロ−６−（１−（低級アル
キル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル） −３（２Ｈ
）−ピリダジノンである。
載するように結晶化技術によって分離できる２種の位置
異性体の混合物として生成される。これら２種の異性体
に４，５−ジヒドロ−６−ＣＩ−（低級アルキル）−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル） −３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンおよび４，５−ジヒドロ−６−（１−（低級アル
キル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル） −３（２Ｈ
）−ピリダジノンである。
Ｒ２が水素でありそして−が二重結合を意味する式（１
）の化合物は互変異性形態すなわち式（ＩＩ）の６−〔
（置換）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは５−イ
ル） −３（２Ｈ）−ピリダジノンまたげ式（ＩＩＡ）
の６−〔（置換）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルまた
は５−イルヨー５−ピリダシノールとして存在すること
ができる。
）の化合物は互変異性形態すなわち式（ＩＩ）の６−〔
（置換）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは５−イ
ル） −３（２Ｈ）−ピリダジノンまたげ式（ＩＩＡ）
の６−〔（置換）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルまた
は５−イルヨー５−ピリダシノールとして存在すること
ができる。
（Ｈ） （ＩＩＡ）不６Ｔ”ｉ明
に、式（ＩＩＩＩおよび（ＩＶ）（Ｉｎ）
（ＩＶ）（式中、ＲおよびＲｌｆ”Ｉそれぞ
れ独立して水素またにメチルでありそしてＡ（Ｃフェニ
ルである）の化合物およびその薬学的に許容し得る塩に
関するものである。
に、式（ＩＩＩＩおよび（ＩＶ）（Ｉｎ）
（ＩＶ）（式中、ＲおよびＲｌｆ”Ｉそれぞ
れ独立して水素またにメチルでありそしてＡ（Ｃフェニ
ルである）の化合物およびその薬学的に許容し得る塩に
関するものである。
本発明の特殊な観点は４，５−ジヒドロ−６−（１−メ
チル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１４−イル
）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび６−（１−メチル
−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３
（２Ｈ）−ピリダジノンおよびその薬学的に許容し得る
塩である。
チル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１４−イル
）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび６−（１−メチル
−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３
（２Ｈ）−ピリダジノンおよびその薬学的に許容し得る
塩である。
更に、本発明は式（Ｉ）の化合物の有効量および薬学的
に許容し２得る担体からなる心臓収縮性（ｃａｒｄｉａ
ｃ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ） ｆ増大しそして
血圧全低下する薬学的組成物に関する。
に許容し２得る担体からなる心臓収縮性（ｃａｒｄｉａ
ｃ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ ） ｆ増大しそして
血圧全低下する薬学的組成物に関する。
本発明の他の観点は、式（１）の化合物の有効量および
薬学的に許容し得る担体全経口的または非経口的に患者
に投与することからなる治療全必要とする患者の心臓収
縮性全増大する方法に関する。
薬学的に許容し得る担体全経口的または非経口的に患者
に投与することからなる治療全必要とする患者の心臓収
縮性全増大する方法に関する。
なお更に本発明の他の観点は、式（１）の化合物の有効
量および薬学的に許容し得る担体を経口的または非経口
的に患者に投与することからなる高血圧の患者の血圧全
低下する方法に関する。
量および薬学的に許容し得る担体を経口的または非経口
的に患者に投与することからなる高血圧の患者の血圧全
低下する方法に関する。
式（１）の化合物は、５０〜１００’Ｃのような上昇さ
れた温度そして好適には約８５℃でエタノール／酢酸の
ような酸／アルコール混合物中において式 （式中、ＡＸ ＲおよびＲ１は式（１）の化合物におい
て定義（また通りである）のγ−オキソブタン酸ヲＲ２
−ヒドラジン（式中Ｒ２は式（１）の化合物において定
義［また通りである）と反応せＬ２めて式の化合物を生
成させそして必要な場合は「Ｊ、ＭｅｄＣｈｅｍ、Ｊ第
１７巻第２７３頁（１９７４年）に報告されている操作
方法に従って二酸化マンガンまたはｍ −＝ ）ロベン
ゼンスルホン酸のような酸化剤で式 の化合物に変換することからなる方法によって製造され
る。
れた温度そして好適には約８５℃でエタノール／酢酸の
ような酸／アルコール混合物中において式 （式中、ＡＸ ＲおよびＲ１は式（１）の化合物におい
て定義（また通りである）のγ−オキソブタン酸ヲＲ２
−ヒドラジン（式中Ｒ２は式（１）の化合物において定
義［また通りである）と反応せＬ２めて式の化合物を生
成させそして必要な場合は「Ｊ、ＭｅｄＣｈｅｍ、Ｊ第
１７巻第２７３頁（１９７４年）に報告されている操作
方法に従って二酸化マンガンまたはｍ −＝ ）ロベン
ゼンスルホン酸のような酸化剤で式 の化合物に変換することからなる方法によって製造され
る。
Ｑが硫黄である式（１）の化合物は、五硫化燐による処
理によってＱが酸素である式（１）の相当する化合物か
ら有利に製造される。
理によってＱが酸素である式（１）の相当する化合物か
ら有利に製造される。
式（１）の化合物は、遊離塩基の形態および酸付加塩の
形態で有用である。いずれの形態も本発明の範囲内にあ
る。酸付加塩は使用に対してより有利な形態でありそし
て実際に塩形態の使用は塩基形態の使用に等しい。本発
明の実施においては、硫酸塩、燐酸塩またはメタンスル
ホン酸塩全形成することが有利であることが判った。
形態で有用である。いずれの形態も本発明の範囲内にあ
る。酸付加塩は使用に対してより有利な形態でありそし
て実際に塩形態の使用は塩基形態の使用に等しい。本発
明の実施においては、硫酸塩、燐酸塩またはメタンスル
ホン酸塩全形成することが有利であることが判った。
しかし、なから、本発明の範囲内の他の適当な薬学的に
許容し得る塩は、それぞれ塩酸塩、スルファミノ酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン！塩、ｐ−）ル
エンスルホン？塩など金与える塩酸およびスルファミン
酸のような鉱酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−）ルエンスルホン酸などのような有機酸から誘
導されたものである。
許容し得る塩は、それぞれ塩酸塩、スルファミノ酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン！塩、ｐ−）ル
エンスルホン？塩など金与える塩酸およびスルファミン
酸のような鉱酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−）ルエンスルホン酸などのような有機酸から誘
導されたものである。
前記の塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な醗
を含有する水溶液または水性アルコール溶液または他の
適当な溶剤に溶解しそし、て溶故ヲ蒸発することにより
塩を単離することによって、または遊離塩基および酸を
有機溶剤中で反応せしめそし、て塩を直接晰出させるか
または溶成の濃縮により得ることによって製造される。
を含有する水溶液または水性アルコール溶液または他の
適当な溶剤に溶解しそし、て溶故ヲ蒸発することにより
塩を単離することによって、または遊離塩基および酸を
有機溶剤中で反応せしめそし、て塩を直接晰出させるか
または溶成の濃縮により得ることによって製造される。
使用される「低級アルキル」なる語は１〜６個の炭素原
子を有する直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖を意味す
る。例えばこの語はメチル、エチル、ｎ−ｉロピル、イ
ンプロピル、ｎ−ブチル、第２級ブチル、第６級ブチル
、アミルなどを包含する。使用される「・・ロゲ゛ン」
なる語は弗素、塩素、臭素および沃素のようなノ・ロゲ
ン全意味する。
子を有する直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖を意味す
る。例えばこの語はメチル、エチル、ｎ−ｉロピル、イ
ンプロピル、ｎ−ブチル、第２級ブチル、第６級ブチル
、アミルなどを包含する。使用される「・・ロゲ゛ン」
なる語は弗素、塩素、臭素および沃素のようなノ・ロゲ
ン全意味する。
出発物質であるγ−オキンブタン酸は、当該技術分野に
おいて知られている方法によってそして次の反応図式に
より示されるようにして製造される。
おいて知られている方法によってそして次の反応図式に
より示されるようにして製造される。
ものである場合）
以下の例は、更に本発明を税関するために示すものであ
るが、不発明はこれら例に限定されるものではない。
るが、不発明はこれら例に限定されるものではない。
例 １
４．５−ジヒドロ−６−（１−メチル−２−７エニルー
１Ｈ−イミダゾール−４−イル） −３（２Ｈ）−ビリ
ダジノン（異性体Ａ）および４．５−ジヒドロ−６−（
１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル） −３（２Ｈ）−ピリダジノン（異性体Ｂ）２−
フェニルイミダソリルー４−カルボキシアルデヒド 乾燥テトラヒドロフラン１５０Ｑ−中の２−フェニル−
４−ヒドロキシメチルイミダゾール（１−Ａｒｃｈ、
Ｐｈａｒｍ、Ｊ第３０６巻第３４９頁（１９７３年）〕
３５．０．Ｆ（０，２モル）お工び二酸化マンガン（ア
ルドリッチ・ケミカル社鯛品）１０２．０．９ （１，
２モル）の急速に攪拌した混合物を、２３℃で−夜攪拌
しそし７て次に６時間還流する。室温に冷却［７た後、
触媒ｆｆ１Ｆ去しそしてテトラヒドロフラン５００ｍ／
で洗滌する。合１．た涙液および洗液を真空蒸発し７そ
して残留物をアセトニトリル／テトラヒドロフランから
再結晶して融点１６９〜１７０℃の分析的に純粋な２−
フェニルイミダゾリル−４−カルボキシアルデヒド２３
．０Ｆｌ！る。Ｐ液全濃縮して小容量に［７そして冷却
して更に融点１６９〜１７０℃の生成物４．０ｇ（全収
率７６％）を得る。
１Ｈ−イミダゾール−４−イル） −３（２Ｈ）−ビリ
ダジノン（異性体Ａ）および４．５−ジヒドロ−６−（
１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル） −３（２Ｈ）−ピリダジノン（異性体Ｂ）２−
フェニルイミダソリルー４−カルボキシアルデヒド 乾燥テトラヒドロフラン１５０Ｑ−中の２−フェニル−
４−ヒドロキシメチルイミダゾール（１−Ａｒｃｈ、
Ｐｈａｒｍ、Ｊ第３０６巻第３４９頁（１９７３年）〕
３５．０．Ｆ（０，２モル）お工び二酸化マンガン（ア
ルドリッチ・ケミカル社鯛品）１０２．０．９ （１，
２モル）の急速に攪拌した混合物を、２３℃で−夜攪拌
しそし７て次に６時間還流する。室温に冷却［７た後、
触媒ｆｆ１Ｆ去しそしてテトラヒドロフラン５００ｍ／
で洗滌する。合１．た涙液および洗液を真空蒸発し７そ
して残留物をアセトニトリル／テトラヒドロフランから
再結晶して融点１６９〜１７０℃の分析的に純粋な２−
フェニルイミダゾリル−４−カルボキシアルデヒド２３
．０Ｆｌ！る。Ｐ液全濃縮して小容量に［７そして冷却
して更に融点１６９〜１７０℃の生成物４．０ｇ（全収
率７６％）を得る。
元素分析値（Ｃ１ｎＨ３Ｎ２０とし７て）計算値 ６
５，７５ ４．６Ｂ １６．２７実測値 ６５
．５２ ４．８３ １６．０６１−メチル−２−フ
ェニルイミダゾリル−４−カルボキンアルデヒド（４）
および１−メチル−２−フェニル性ミグゾリル−５−カ
ルボキシアルデヒド（Ｂ）〔方法Ａ〕 無水のジメチルホルムアミド１５０ｄ中の１−メチル−
２−フェニル−１Ｈ−イミタソール−４−カルボキシア
ルデヒド１５．３ ｇ（０，０８９モル）およびナトリ
ウムメトキシド（アルドリッチ・ケミカル社製品） ５
．３ 、？ （０，０９８モル）の攪拌溶液に、２６℃
で１５分にわたってヨードメタン１３．９．９（０，０
９８モル）を滴別しそして６時間Ｉｔ拌する。溶液を減
圧下で蒸発（７た後、残留物ｒ冷水にとりそして酢酸エ
チル１５０−で２回抽出する。合した抽出液全硫酸ナト
リウムで乾燥し７そして濃縮して小容量にし２て融点９
５〜１０１℃の約６０：４０の比の両異性体（Ａ、］］
の混合物８、７９ ｋ得る。ｐ液全シリカゲルに通して
更に融点９５〜１０２℃の生成物（大体前述したと同じ
比の）五１ｇを得る。
５，７５ ４．６Ｂ １６．２７実測値 ６５
．５２ ４．８３ １６．０６１−メチル−２−フ
ェニルイミダゾリル−４−カルボキンアルデヒド（４）
および１−メチル−２−フェニル性ミグゾリル−５−カ
ルボキシアルデヒド（Ｂ）〔方法Ａ〕 無水のジメチルホルムアミド１５０ｄ中の１−メチル−
２−フェニル−１Ｈ−イミタソール−４−カルボキシア
ルデヒド１５．３ ｇ（０，０８９モル）およびナトリ
ウムメトキシド（アルドリッチ・ケミカル社製品） ５
．３ 、？ （０，０９８モル）の攪拌溶液に、２６℃
で１５分にわたってヨードメタン１３．９．９（０，０
９８モル）を滴別しそして６時間Ｉｔ拌する。溶液を減
圧下で蒸発（７た後、残留物ｒ冷水にとりそして酢酸エ
チル１５０−で２回抽出する。合した抽出液全硫酸ナト
リウムで乾燥し７そして濃縮して小容量にし２て融点９
５〜１０１℃の約６０：４０の比の両異性体（Ａ、］］
の混合物８、７９ ｋ得る。ｐ液全シリカゲルに通して
更に融点９５〜１０２℃の生成物（大体前述したと同じ
比の）五１ｇを得る。
〔方法Ｂ−相移動触媒（アドゲン４６４）便用〕ジクロ
ロメタン１０〇−中の１−メチル−２−フェニル−１月
−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド５．２ 、
＠ （０，０３モル）のはげしくｔ！拌した懸濁液に、
３０％水性水酸化カリウム１００ ｍｌを加える（透明
な溶′ｇ１．全形成する）。
ロメタン１０〇−中の１−メチル−２−フェニル−１月
−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド５．２ 、
＠ （０，０３モル）のはげしくｔ！拌した懸濁液に、
３０％水性水酸化カリウム１００ ｍｌを加える（透明
な溶′ｇ１．全形成する）。
傾酸ジメチル（４，１，９，０，０５６モル）を加え次
いでアドゲン（Ａｄｏｇｅｎ） ４６４（アルドリッチ
・ケミカル社製品）１．５．９を加える。２３℃で２時
間後に、２相全分離しそして水性相をジクロロメタン１
００ ｍｌ、で抽出する。合した抽出液を乾燥（Ｎａ
７ ｓｏ Ａ） シそして蒸発して残留物４．６ ｊｌ
を得る。
いでアドゲン（Ａｄｏｇｅｎ） ４６４（アルドリッチ
・ケミカル社製品）１．５．９を加える。２３℃で２時
間後に、２相全分離しそして水性相をジクロロメタン１
００ ｍｌ、で抽出する。合した抽出液を乾燥（Ｎａ
７ ｓｏ Ａ） シそして蒸発して残留物４．６ ｊｌ
を得る。
これは放置することに裏って固化する。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール／ＮＨ３（９０：１０
：１））はそれぞれ異性体ＡおよびＢに相当する２個の
スポットＲｆ ＝ ０．５およびＲｆ ＝ ０．６を示
す。
ゲル、クロロホルム／メタノール／ＮＨ３（９０：１０
：１））はそれぞれ異性体ＡおよびＢに相当する２個の
スポットＲｆ ＝ ０．５およびＲｆ ＝ ０．６を示
す。
α−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−４−モルホリン−アセトニトリルおよび
α−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル）−４−モルホリンアセトニトリル水１２ｍ
ｅ中のシアン化カリウム１２．１ ｇ（０，１８６モル
）の溶ｔＬヲ、乾燥ジオキサン２００＋＋＋Ｚ中の１−
メチル−２−フェニルイミダソールカルボ力ルボキシア
ルデヒドおよび１−メチル−２−フェニルイミダゾール
−５−カルボキシアルデヒド（約６０；４０の比）の混
合物３３．ｉ（０，１８１モル）、ｐ−トルエンスルホ
ン酸１水化物３４．５．９（０，１８１モル）およびモ
ルホリン３１．２ 、？ （０，３６２モル）の攪拌温
（４０℃）溶液に加えそして得られた混合物全９０分還
流する。室温に冷却した後、混合物全１０％炭酸カリウ
ム水溶故５００ ｍｌに江別しそしてジクロロメタン５
００ｍ７！で２回抽出する。合した抽出液全はしめに飽
和酸性ｎｔｉ。
−４−イル）−４−モルホリン−アセトニトリルおよび
α−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル）−４−モルホリンアセトニトリル水１２ｍ
ｅ中のシアン化カリウム１２．１ ｇ（０，１８６モル
）の溶ｔＬヲ、乾燥ジオキサン２００＋＋＋Ｚ中の１−
メチル−２−フェニルイミダソールカルボ力ルボキシア
ルデヒドおよび１−メチル−２−フェニルイミダゾール
−５−カルボキシアルデヒド（約６０；４０の比）の混
合物３３．ｉ（０，１８１モル）、ｐ−トルエンスルホ
ン酸１水化物３４．５．９（０，１８１モル）およびモ
ルホリン３１．２ 、？ （０，３６２モル）の攪拌温
（４０℃）溶液に加えそして得られた混合物全９０分還
流する。室温に冷却した後、混合物全１０％炭酸カリウ
ム水溶故５００ ｍｌに江別しそしてジクロロメタン５
００ｍ７！で２回抽出する。合した抽出液全はしめに飽
和酸性ｎｔｉ。
硫酸ナトリウム水溶液それから水で洗滌し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥しそして蒸発する。ケーキ様残留物全エー
テルから結晶化させて融点１１８〜１２０℃のα−（１
−メチル−２−フェニル−１ｆ（−イミダゾニル−４−
イル）−４−モルホリン−γセトニトリルおよびα−（
１−メチル−２−フェニル−ＩＨ−（ミグソール−５−
イル）−４−モルホリンアセトニトリル（約５５：４５
の比）ので昆＠９勿、’１２．２，９（収率８３％）を
得る。
ウム上で乾燥しそして蒸発する。ケーキ様残留物全エー
テルから結晶化させて融点１１８〜１２０℃のα−（１
−メチル−２−フェニル−１ｆ（−イミダゾニル−４−
イル）−４−モルホリン−γセトニトリルおよびα−（
１−メチル−２−フェニル−ＩＨ−（ミグソール−５−
イル）−４−モルホリンアセトニトリル（約５５：４５
の比）ので昆＠９勿、’１２．２，９（収率８３％）を
得る。
元素分析１直（Ｃ１（、Ｈ＋ ＲＮ、ＩＱとして）ｉ４
’ｔ 算 １１酢 ６８．０６
６．４３ １９．８５失 ＋［ｉ
ｌｌ イ直 ６７．８３ ６．３７
１９．７２α−（１−メチル−２−フェニル
−１Ｈ−イミダソール−４−イル）−４−モルホリン−
ブタンニトリルおよびｒ−（１−メチル−２−フェニル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−モルホリン−
ブタンニトリルアクリロニトリル［、Ｏｇ（０，１１３
モル）〕を、２３℃の３０％メタノール性水酸化カリウ
ム５ツヲ含有する乾燥テトラヒドロフラン１７５ ｍｌ
中のα−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダソ
ール−４−イル）−４−モルホリンアセトニトリルオヨ
ヒα−（１−メチル−２−７Ｊ二ニル−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−イル）−４−モルホリンアセトニトリルの混
合４勿２１． Ｏｇ（０，０７４５モルンの溶液に商船
しそして２時間情拌する。
’ｔ 算 １１酢 ６８．０６
６．４３ １９．８５失 ＋［ｉ
ｌｌ イ直 ６７．８３ ６．３７
１９．７２α−（１−メチル−２−フェニル
−１Ｈ−イミダソール−４−イル）−４−モルホリン−
ブタンニトリルおよびｒ−（１−メチル−２−フェニル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−モルホリン−
ブタンニトリルアクリロニトリル［、Ｏｇ（０，１１３
モル）〕を、２３℃の３０％メタノール性水酸化カリウ
ム５ツヲ含有する乾燥テトラヒドロフラン１７５ ｍｌ
中のα−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダソ
ール−４−イル）−４−モルホリンアセトニトリルオヨ
ヒα−（１−メチル−２−７Ｊ二ニル−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−イル）−４−モルホリンアセトニトリルの混
合４勿２１． Ｏｇ（０，０７４５モルンの溶液に商船
しそして２時間情拌する。
赤外線吸収スはクトルはそれぞれ２２２ Ｏｎ およ
び２２２８α における２個のシアン官能分を示しそし
てＰＭＲスはクトルはδ４．８０における孤立、プロト
ンの欠如を示す。
び２２２８α における２個のシアン官能分を示しそし
てＰＭＲスはクトルはδ４．８０における孤立、プロト
ンの欠如を示す。
１−メチル−γ−オキンー２−フェニルー１Ｈ−イミダ
ゾール−４−ブタンニトリルおよび１−メチル−γ−オ
キンー２−フェニルー１Ｈ−イミダゾール−５−ブタン
ニトリル 前記浴液のＡ量を８０％水性酢酸７５ｍ１とバに蒸気浴
上で２時間加熱しそして次に真空蒸発する。残留物全耐
重炭酸カリウム水溶液にとりそしてジクロロメタン５０
０−で２回抽出する。
ゾール−４−ブタンニトリルおよび１−メチル−γ−オ
キンー２−フェニルー１Ｈ−イミダゾール−５−ブタン
ニトリル 前記浴液のＡ量を８０％水性酢酸７５ｍ１とバに蒸気浴
上で２時間加熱しそして次に真空蒸発する。残留物全耐
重炭酸カリウム水溶液にとりそしてジクロロメタン５０
０−で２回抽出する。
合した有機抽出ａ−＋洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥
しそして蒸発乾固する。残留物音２−プロパツールから
結晶化せしめて９８〜１００℃の白色結晶として１−メ
チル−γ−オキソー２−フェニルー１Ｈ−イミダゾール
−４−ブタンニトリルおよび１−メチル−γ−オキンー
２−フェニルー１Ｈ−イミダゾール−５−ブタンニトリ
ル（約６０：４０の比） ６．１ 、ｑ（収率６８％）
を得る。
しそして蒸発乾固する。残留物音２−プロパツールから
結晶化せしめて９８〜１００℃の白色結晶として１−メ
チル−γ−オキソー２−フェニルー１Ｈ−イミダゾール
−４−ブタンニトリルおよび１−メチル−γ−オキンー
２−フェニルー１Ｈ−イミダゾール−５−ブタンニトリ
ル（約６０：４０の比） ６．１ 、ｑ（収率６８％）
を得る。
元素分析値（ＣｌＡＨｌｘＮｇＯとして）６ト 、昏−
イ直 ７０．２７ ５．４８
１７．５６実測値 ７０．３３ ５．５８
１７．５８〔方法Ｂ−１−メチルーγ−オキンー２
−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−ブタン酸へのビ
ス−ニトリル複合体の直接的な変換〕 ビス−ニトリル複合体のｖ２−ｆｔ’？蒸発しそして１
００℃で６時間２０％塩酸４０−で処理する。
イ直 ７０．２７ ５．４８
１７．５６実測値 ７０．３３ ５．５８
１７．５８〔方法Ｂ−１−メチルーγ−オキンー２
−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−ブタン酸へのビ
ス−ニトリル複合体の直接的な変換〕 ビス−ニトリル複合体のｖ２−ｆｔ’？蒸発しそして１
００℃で６時間２０％塩酸４０−で処理する。
溶液を真空蒸発した後、残留物を冷２０％水酸化ナトリ
ウムにとりてｐＨ１０，０とし、非酸性物質をエーテル
／酢酸エチルで抽出しそして捨てる。アルカリ性溶Ｑ’
ｅＯ℃で氷酢酸で処理してｐＨ５，５にして固体の部分
的沈殿奮起こさせる。
ウムにとりてｐＨ１０，０とし、非酸性物質をエーテル
／酢酸エチルで抽出しそして捨てる。アルカリ性溶Ｑ’
ｅＯ℃で氷酢酸で処理してｐＨ５，５にして固体の部分
的沈殿奮起こさせる。
この固体を酢酸エチルから再結晶せしめて融点１９１〜
１９２℃の１−メチル−γ−オキソー２−フェニルー１
Ｈ−イミタソールー４−ブタン酸全得る。母液および水
浴液は両異性体の混合物全含有している。
１９２℃の１−メチル−γ−オキソー２−フェニルー１
Ｈ−イミタソールー４−ブタン酸全得る。母液および水
浴液は両異性体の混合物全含有している。
元素分析値（Ｃ１ＡＨ１４Ｎ’２０３として）ＣＨＮ
計算値 ６５．１０ ５．４６ １０．８５実測
値 ６４．８１ ５．３６ １０．７２４．５−
ジヒドロ−６−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル） −３（２Ｈ）−ビリダジノン
（異性体Ａ） エタノール１５０ ｍｌおよび氷酢酸２５−中の１−メ
チル−γ−オキソー２−フェニルーＩＨ−（ミダゾール
−４−ブタン酸および１−メチル−ｒ−オキノー２−フ
ェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−ブタンｒｇ（方法Ｂ
によって得られた約６０：４０の比）の混合物を、８５
℃で６時間ヒドラジン水化物１２ゴで処理しそして次に
室温で一夜放置させる。固体を集め、水それから冷エタ
ノールそして最後にエーテルで洗滌して融点２７１〜２
７２°Ｃ（分解）の殆ど白色の結晶として純粋な４，５
−ジヒドロ−６−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル） −３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン４．２ｇを得る。
値 ６４．８１ ５．３６ １０．７２４．５−
ジヒドロ−６−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル） −３（２Ｈ）−ビリダジノン
（異性体Ａ） エタノール１５０ ｍｌおよび氷酢酸２５−中の１−メ
チル−γ−オキソー２−フェニルーＩＨ−（ミダゾール
−４−ブタン酸および１−メチル−ｒ−オキノー２−フ
ェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−ブタンｒｇ（方法Ｂ
によって得られた約６０：４０の比）の混合物を、８５
℃で６時間ヒドラジン水化物１２ゴで処理しそして次に
室温で一夜放置させる。固体を集め、水それから冷エタ
ノールそして最後にエーテルで洗滌して融点２７１〜２
７２°Ｃ（分解）の殆ど白色の結晶として純粋な４，５
−ジヒドロ−６−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル） −３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン４．２ｇを得る。
元素分析値（Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４０として）ＣＨＮ
計算値 ６６．１２ ５．５５ ２２．０４実測
値 ６６．０３ ５．５９ ２１．８９４．５−
ジヒドロ−６−（１−メチル−２−フェニル−ＩＨ−イ
ミダゾール−５−イル） −３（２１（）−ビリダジノ
ン （異性体Ｂ） 異性体ＡからのＰＨｆｃ、水酸化アンモニウムでわずか
に塩基性（ｐＨ８，０）となしそして酢酸エチル１５０
−で３回抽出する。合した抽出紗ｋｍ和水性塩化ナトリ
ウムで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮し
て融点２１４〜２１５℃（分解）の白色結晶として純粋
な４，５−ジヒドロ−６−（１−メチル−２−フェニル
−ＩＨ−イミダゾール−５−イル） −３（２Ｈ）−ビ
リダジノン２．７ｇを得る。
値 ６６．０３ ５．５９ ２１．８９４．５−
ジヒドロ−６−（１−メチル−２−フェニル−ＩＨ−イ
ミダゾール−５−イル） −３（２１（）−ビリダジノ
ン （異性体Ｂ） 異性体ＡからのＰＨｆｃ、水酸化アンモニウムでわずか
に塩基性（ｐＨ８，０）となしそして酢酸エチル１５０
−で３回抽出する。合した抽出紗ｋｍ和水性塩化ナトリ
ウムで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮し
て融点２１４〜２１５℃（分解）の白色結晶として純粋
な４，５−ジヒドロ−６−（１−メチル−２−フェニル
−ＩＨ−イミダゾール−５−イル） −３（２Ｈ）−ビ
リダジノン２．７ｇを得る。
元素分析値（Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４０として）計算値 ６
６Ａ２ ５．５５ ２２．０４実測値 ６５．９
４ ５．４１ ２１．９９例 ２ ６−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノン例１の異性体
Ａでちる４、５−ジヒドロ−６−（１−メチル−２−フ
ェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル） −３（２Ｈ
）−ビリダジノン２．２．屹、ＭｎＯ２（アルドリッチ
・ケミカル社製品）１２μおよびジオキサン１７５ ｍ
ｌのはげしく攪拌した溶液を７０′Ｃに？２時間力日熱
する。温度を１００℃に上昇させそしてこの温度に更に
２５時間保持する。更に１而ｏ７（８，９）を加えそし
て還流を更に２０時間つづける。混合物ｔ ｒｐ過し、
熱ジオキサンで洗滌しそして畿後に温テトラヒドロフラ
ンで洗滌する。合したＰ液および洗液全濃縮して小ｄ量
として融点２９１〜２９２℃（分解ンの灰白色結晶とし
てろ−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル） −３（２Ｈ）−ビリダジノン０．９ｇ
を得る。
６Ａ２ ５．５５ ２２．０４実測値 ６５．９
４ ５．４１ ２１．９９例 ２ ６−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノン例１の異性体
Ａでちる４、５−ジヒドロ−６−（１−メチル−２−フ
ェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル） −３（２Ｈ
）−ビリダジノン２．２．屹、ＭｎＯ２（アルドリッチ
・ケミカル社製品）１２μおよびジオキサン１７５ ｍ
ｌのはげしく攪拌した溶液を７０′Ｃに？２時間力日熱
する。温度を１００℃に上昇させそしてこの温度に更に
２５時間保持する。更に１而ｏ７（８，９）を加えそし
て還流を更に２０時間つづける。混合物ｔ ｒｐ過し、
熱ジオキサンで洗滌しそして畿後に温テトラヒドロフラ
ンで洗滌する。合したＰ液および洗液全濃縮して小ｄ量
として融点２９１〜２９２℃（分解ンの灰白色結晶とし
てろ−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル） −３（２Ｈ）−ビリダジノン０．９ｇ
を得る。
元素分析値（Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４ｏとして）計算値 ６
６．６５ ４．７９ ２２．２１実測値 ６６．
３６５．０９ ２２．４８ジオキサン中のＭｎＯ２に
よる同様な処理によって、例１の異性体Ｂである４、５
−ジヒドロ−６−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル） −３（２Ｈ）−ビリダジノ
ンは、融点２８８〜２９０℃（分解）の６−（１−メチ
ル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−
３Ｃ２Ｈ）−ビリダジノンを与える。
６．６５ ４．７９ ２２．２１実測値 ６６．
３６５．０９ ２２．４８ジオキサン中のＭｎＯ２に
よる同様な処理によって、例１の異性体Ｂである４、５
−ジヒドロ−６−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル） −３（２Ｈ）−ビリダジノ
ンは、融点２８８〜２９０℃（分解）の６−（１−メチ
ル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−
３Ｃ２Ｈ）−ビリダジノンを与える。
元素分析値（Ｃ＋ ４Ｈ１２Ｎ４０として）計算１直
６６．６５ ４．７９ ２２．２
１笑測値 ６６．９２ ５．０９ ２２．３８強
心剤としての本発明の化合物の有用性は例えは心得度数
および血圧の僅少または最小の変化を伴う投ントパルビ
タール麻酔犬の心筋収縮性の有意な変化を起こす標準薬
理学的試験操作によって証明される。
６６．６５ ４．７９ ２２．２
１笑測値 ６６．９２ ５．０９ ２２．３８強
心剤としての本発明の化合物の有用性は例えは心得度数
および血圧の僅少または最小の変化を伴う投ントパルビ
タール麻酔犬の心筋収縮性の有意な変化を起こす標準薬
理学的試験操作によって証明される。
麻酔大における生体内心筋変力活性についてのこのスク
リーニング試験は、ベントパルリール淋酔犬の心筋収縮
性（左心室血圧のｄＰ／ｄｔ。
リーニング試験は、ベントパルリール淋酔犬の心筋収縮
性（左心室血圧のｄＰ／ｄｔ。
ｍａｘ ） 、心得度数および大動脈血圧に対する化合
物の増大した静脈内使用量の効果を測定することからな
る。
物の増大した静脈内使用量の効果を測定することからな
る。
おのおのの性別の成人雑種犬をベントパルビター ／ｌ
／ ３５ ｍ９７に９で麻酔しそして次にベンドパルビ
タール３．５ｍｐ／Ｋｇ／時間の連続注入によって麻酔
下に維持する。気管に挿管するがしがし動物は自然に呼
吸できるようにする。試験物質を投与するためにカニユ
ーレ全大腿動脈に挿入する。
／ ３５ ｍ９７に９で麻酔しそして次にベンドパルビ
タール３．５ｍｐ／Ｋｇ／時間の連続注入によって麻酔
下に維持する。気管に挿管するがしがし動物は自然に呼
吸できるようにする。試験物質を投与するためにカニユ
ーレ全大腿動脈に挿入する。
大動脈血圧を測定するためにミラーカテーテル先端圧力
トラ／スジュサーまたは液体充填したカテーテルを大腿
動脈を経て上行大動脈に挿入する。左心室血圧を測定す
るためにミラーカテーテル尖端圧力トランスジュサー金
左頚動脈を経て左心室九通す。リードＨ心電図（ＥＣＧ
）全記録するために針電極を皮下的にお（。
トラ／スジュサーまたは液体充填したカテーテルを大腿
動脈を経て上行大動脈に挿入する。左心室血圧を測定す
るためにミラーカテーテル尖端圧力トランスジュサー金
左頚動脈を経て左心室九通す。リードＨ心電図（ＥＣＧ
）全記録するために針電極を皮下的にお（。
左心室および大動脈血圧をストリップチャートレコーダ
ー上に記録する。ＥＣＧのＲ波長で発動されるバイオタ
コメーター全使用した心得度数および相当する圧力増幅
器に組合せた示差増幅器で得られた左心室取止の一次誘
導値（ｄｐ／ｄｔ、）もまた記録する。少なくとも３０
分の期間を使用して試験化合物の投与前の対照データを
得る。
ー上に記録する。ＥＣＧのＲ波長で発動されるバイオタ
コメーター全使用した心得度数および相当する圧力増幅
器に組合せた示差増幅器で得られた左心室取止の一次誘
導値（ｄｐ／ｄｔ、）もまた記録する。少なくとも３０
分の期間を使用して試験化合物の投与前の対照データを
得る。
溶解度°に応じて化合物を０９％生理的食塩水ｇｏまた
は希ＨＣ１！またはＮａ０Ｆ（−（０，１または１．Ｏ
Ｎ）に箔屑しそして通常の生理的食塩水でうすめる。
は希ＨＣ１！またはＮａ０Ｆ（−（０，１または１．Ｏ
Ｎ）に箔屑しそして通常の生理的食塩水でうすめる。
もしも十分な希釈をなし得る場合は、エタノールまたは
ジメチルアセトアミド全溶剤として使用することができ
る。必要である場合は適当なくヒクル対照が投与される
。
ジメチルアセトアミド全溶剤として使用することができ
る。必要である場合は適当なくヒクル対照が投与される
。
試験化合′吻のそれぞれの量は１分にわたって０８１ｍ
ｅ／に９の容量で投与される。
ｅ／に９の容量で投与される。
前述した麻酔犬操作によって試験した場合、不発明の化
合物は約００１〜０．３１ ｙｎｙ／Ｋｙ／分の割合で
静脈内的に投与した場合に、投与量に関連して心臓収縮
性における有意な増大を起こしその際心得度数の単なる
わずかなまたは最小の変化（よび血圧のおだや力・な減
少を伴う。すなわち不発明の化合物はまた抗高血圧剤と
して有用である。
合物は約００１〜０．３１ ｙｎｙ／Ｋｙ／分の割合で
静脈内的に投与した場合に、投与量に関連して心臓収縮
性における有意な増大を起こしその際心得度数の単なる
わずかなまたは最小の変化（よび血圧のおだや力・な減
少を伴う。すなわち不発明の化合物はまた抗高血圧剤と
して有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 （式中、＝は単一または二重結合であり、Ａは水素、低
級アルキル、フェニル、低級アルキル、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルによって置換されているフェニルま
たはピリジニルでありそしてＲＸＲｌおよびＲ２はそれ
ぞれ別個に水素または低級アルキルである）の化金物お
よびその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２）式 の前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３） ＲおよびＲ１がそれぞれ別個に水素またはメチ
ルでありそしてＡがフェニルである前記特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 ４）式 の前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５） ＲおよびＲ１がそれぞれ別個に水素またはメチ
ルでありそしてＡがフェニルである前記特許請求の範囲
第４項記載の化合物。 ６） ４．５−ジヒドロ−６−（１−メチル−２−フ
ェニル−ＩＨ−（ミｙソール−４−４Ａｌ −３（２Ｈ
）−ピリダジノンである前記特許請求の範囲第４項記載
の化合物。 ７）６−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル） −３（２Ｈ）−ピリダジノンである
前記特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８） （ａｌ上昇された温度においてアルコールおよ
び酸の混合物中で式 の化合物ｋＲ２−ヒドラジンと反応せしめて式圏 ２ の化合物全得そして（ｂ）必要な場合は上記化合物を酸
化剤で処理して式 の化合物を形成させそしてもし必要ならば得られた化合
物を薬学的に許容し得ろ酸付加塩に変換することからな
る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の製法。 ９）薬学的に許容し得る担体と前記特許請求の範囲第１
項記載の化合物の有効量とからなる心臓収縮性全増大し
または血圧を低下させるための薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US477697 | 1983-03-22 | ||
| US06/477,697 US4521416A (en) | 1983-03-22 | 1983-03-22 | 4,5-Dihydro-6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59176279A true JPS59176279A (ja) | 1984-10-05 |
Family
ID=23896976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59052436A Pending JPS59176279A (ja) | 1983-03-22 | 1984-03-21 | ６−〔（置換）−１ｈ−イミダゾ−ル−４−イルまたは５−イル〕−３（２ｈ）−ピリダジノン化合物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4521416A (ja) |
| EP (1) | EP0125749B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59176279A (ja) |
| AT (1) | ATE37717T1 (ja) |
| AU (1) | AU556250B2 (ja) |
| CA (1) | CA1210765A (ja) |
| DE (1) | DE3474451D1 (ja) |
| DK (1) | DK75484A (ja) |
| ES (1) | ES530809A0 (ja) |
| GR (1) | GR81887B (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3321012A1 (de) * | 1983-06-10 | 1984-12-13 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US4666902A (en) * | 1983-06-20 | 1987-05-19 | Cassella Aktiengesellschaft | Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use |
| GB8323553D0 (en) * | 1983-09-02 | 1983-10-05 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
| JPS60197672A (ja) * | 1984-03-16 | 1985-10-07 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ビリダジノン誘導体またはその塩類 |
| JPS60126282A (ja) * | 1983-12-14 | 1985-07-05 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ピリダジノン誘導体又はその塩類 |
| US4631279A (en) * | 1984-10-15 | 1986-12-23 | Eli Lilly And Company | 6-(pyridinylphenyl)dihydropyridazinones as inotropic agents |
| US4826835A (en) * | 1985-10-23 | 1989-05-02 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure |
| US4783463A (en) * | 1985-10-23 | 1988-11-08 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure |
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