JPS61155377A - テトラヒドロ‐ベンズチアゾール化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式１ の新規なテトラヒドロ−ベンズチアゾール化合物、その
エナンチオマーおよび無機または有機酸によるその酸付
加塩、特にその生理学的に許容されうる酸付加塩および
それらの製造方法に関する。

一般式Ｉにおい℃、基Ｒ１ｔたはＲ３の１方、あるいは
基Ｒ１およびＲ３の両方がアシｙ基を表わす場合に、こ
れらの一般式■の化合物は有用な薬理学的性質、特に中
枢神経系および（ｉたは）循環器系に対する作用を有す
る一般式■の別の化合物を製造するための有用な中間体
生成物である。

前記一般式■忙おいて、 Ｒ１は水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、それぞれ３〜６個の炭素原子を有するアルケニ／Ｉ
／またはアルキニル基、１〜６個の炭素原子金有するア
ルカノイル基あるいはアルキル部分に１〜６個の炭素ぶ
子を有し、フェニル核が１個または２（Ｉ！のハロゲン
原子で置換されていてもよいフェニルアルキルまたはフ
ェニルアルカノイル基を表わし； Ｒ２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わし： Ｒ３は水素原子、１〜７個の炭素原子を有するアルキル
基、６〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、そ
れぞれ３〜６個の炭素原子を有するアルケニルまたはア
ルキニル基、１〜７個の炭素原子を有するアルカノイル
基、あるいはアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有し
、フェニル核がフッ素、塩素または臭素原子により置換
されていてもよいフェニルアルキルまたはフェニルアル
カノイル基を表わし； Ｒ４は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基あるいはそれぞれ！１〜６個の炭素原子を有するアル
ケニルまたはアルキニル基を表わし；あるいは Ｒ３およびＲ４はそれらの間の窒素原子と一緒になって
ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノまたは
モルホリノ基を表わす。

前記一般式■の好ましい化合物は基 ある。

ルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、
ｎ−ブチルアミノ、インブチルアミノ、第３ブチルアミ
ノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソアミルアミノ、ｎ−へキ
シルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ
−プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミノ、メチル−エ
チルアミノ、メチル−ｎ−プロピルアミン、メチル−イ
ソゾロピルアミン、エチル−インプロピルアミノ、アリ
ルアミノ、ブテン−２−イルアミノ、へ中センー２−イ
ルアミノ、Ｎ−メチル−アリルアミノ、Ｎ−エチル−ア
リルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル−アリルアミノ、Ｎ−ｎ
−ブチル−アリルアミノ、ゾロパルギルアミノ、Ｎ−メ
チル−ゾロパルギルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル−ゾロパ
ルギルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ブタノイルアミノ、ヘキサノイルアミ
ノ、Ｎ−メチル−アセチルアミノ、Ｎ−アリル−アセチ
ルアミノ、Ｎ−プロパルヤルーアセチルアミノ、ベンジ
ルアミノ、Ｎ−メチル−ベンジルアミノ、２−クロル−
ベンジルアミノ、４−クロル−ベンジルアミノ、４−フ
ルオル−ベンジルアミノ、６，４−ジクロル−ベンジル
アミノ、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチ
ルアミノ、３−フェニル−ｎ−プロピルアミノ、ベンゾ
イルアミノ、フェナセチルアミノまたは２−７エールプ
ロピオニルアミノ基金表わし、そして基 ｎ−プロピルアミノ、インプロピルアミノ、ｎ−ブチル
アミノ、インブチルアミノ、第３ブチルアミノ、ｎ−ペ
ンチルアミノ、インアミルアミノ、ｎ−へキシルアミノ
、ｎ−へブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、
メチル−エチルアミノ、メチル−ｎ−プロピルアミノ、
メチル−イソゾロビルアミノ、エチル−イソプロピルア
ミノ、アリルアミノ、ブテン−２−イルアミノ、ヘキセ
ン−２−イルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−メチル−ア
リルアミノ、Ｎ−エチル−アリルアミノ、Ｎ−ｎ−プロ
ピル−アリルアミノ、ＩＪ−ｎ−ブチル−アリルアミノ
、ゾロパルギルアミノ、ブチン−２−イルアミノ、ヘキ
シン−２−イルアミノ、ジゾロパルギルアミノ、Ｎ−メ
チル−ノロパルイルアミノ、Ｎ−エチルーゾロパルヤル
アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、
シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロ
ヘプチルアミノ、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミノ、
Ｎ−エチル−シクロヘキシルアミノ、ホルミルアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブタノイルアミ
ノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタ
ノイルアミノ、Ｎ−メチル−アセチルアミノ、Ｎ−エチ
ル−アセチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル−アセチルアミ
ノ、Ｎ−アリル−アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、
フルオルベンゾイルアミノ、クロルベンゾイルアミノ、
ブロモベンゾイルアミノ、フェニルアセトアミド、２−
フェニルプｏｆオニルアミノ、Ｎ−メチルベンゾイルア
ミノ、Ｎ−エチル−クロルベンゾイルアミノ、ジクロル
ベンゾイルアミノ、Ｎ−シクａヘキシル−アセチルアミ
ノ、ベンジルアミノ、りａルベンジルアミノ、ブロモベ
ンジルアミノ、１−：フェニルエチルアミノ、２−フェ
ニルエチルアミノ、２−：ｙエニルーｎ−プロピルアミ
ン、３−フェニル−ｎ−ゾロピルアミノ、Ｎ−メチル−
ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−ベンジルアミノ、Ｎ−エ
チル−クミルベンジルアミノ、Ｎ−エチル−２−フェニ
ルエチルアミノ、Ｎ−アセチル−ベンジルアミノ、Ｎ−
アセチル−クロルペンシルアミノ、Ｎ−アリル−ベンゾ
ルアミノ、Ｎ−アリル−クロルベンジルアミノ、ピロリ
ジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノまたはモルホ
リノ基を表わすことができる。

しかしながら、一般式■の特に好ましい化合物は一般式
１ａ （式中Ｅｌユは水素原子、１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基、アリル、ベンジル、２−クロル−ベンジル
、４−クロル−ベンジ／’、３１４−ジクロルベンジル
またはフェニルエチルｆｉｔ−ｆｉｈＬ；Ｒ２は水素原
子、メチルまたはエチル基を表わし； Ｒ３は水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、アリル、プロパルギル、ベンジル、クロルベンジル
、フェニルエチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシ
ル基を表わし； Ｒ４は水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基またはアリル基を表わすか；あるいはＲ３およびＢ、
はそれらの間の窒素原子と一緒釦なってピロリジノ、ピ
ペリジノ、ヘキサメチレンイミノまたはモルホリノ基を
表わす）の化合物、の酸付加塩、特に生理学的に許容さ
れうる酸付加塩である。

本発明によるこれらの新規化合物は下記の方法により得
られる： ａ）一般式■ （式中Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおシであり、そし
てＸはハロゲン原子、たとえば塩素または臭素原子のよ
うな観桜的に交換できる基を表わす）のシクロヘキサノ
ンを一般式Ｉ （式中Ｒ工およびＲ２は前記定義のとおシである）のチ
オ尿素と反応させる。

この反応は溶融状態で、または水、エタノール、水／エ
タノール、ピリジン、ジオキサ／、ジオキサン／水、氷
酢酸、テトラヒｒロフランあるいはジメチルホルムアミ
ドのような溶媒または溶媒混合物中で０〜１５０℃の温
度、好ましくは２０〜１００℃の温度で、場合により塩
基、たとえば水酸化ナトリウム溶液、酢酸ナトリウム、
ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−エチル−ジイソ
プロピルアミンの存在下に行なう。原料物質として用い
られろ一般式■の化合物は単離する必要はない。

ｂ）一般式■ （式中Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおシである）の化
合物を一般式■ （式中Ｂ工およびＲ２は前記定義のとおプであシ、そし
てＹ−は無機または有機酸のアニオンを表わす）のホル
ムアミジンジスルフィドと反応させる。

この反応は好ましくは溶融状態で、ｔたはグリコール、
ジメチルホルムアミド、ジフェニルエーテルあるいはジ
クロルベンゼンのような高沸点溶媒中で、適当には２５
〜２００℃の温度、好ましくは７０〜１５０℃の温度で
行なう。

Ｃ）基Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが
水素原子を表わす一般式■の化合物を製造する場合に、
一般式■ （式中基”ｌ　、’２　、Ｒ’３またはＲ−の少なくと
も１つはアシルまたはアルコキシカルボニル基、たとえ
ばアセチル、プロピオニル、メトキシカルボニルｔたは
エトキシカルボニル基のようなアミノ基のための保護基
を表わすか、あるいはＢ／１とＷ２またはＢ／、と八と
はそれらの間の窒素原子と一緒になってイミノ基、たと
えばフタルイミド基を表わし、そしてその他の基’ｌ　
、”２　、”’３または札はＲ１〜Ｒ，Ｉｃついて前記
した意味を有するが、但し前記のアシル基を除く）の化
合物から保護基を脱離させる。

保護基の脱離は好ましくは、水酸化ナトリウム溶液また
は水酸化カリウム溶液のような塩基の存左下に１あるい
は塩酸または硫酸のような酸の存在下に１水／エタノー
ル、水／ジオキサンまたは水／テトラヒドロフランのよ
うな水性溶媒中で５０〜１５０℃の温度、好ましくは反
応混合物の沸とう温度において加水分解することにより
行なう。保護基として使用されるフタルイミド基のよう
なイミド基はヒドラジンにより水、水／エタノールまた
は水／ジオキサンのような溶媒中で使用溶媒の沸とう温
度において脱離させると好ましい。

ｄ）基Ｒ１、Ｂ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが
前記アルキルまたはフェニルアルキル基の１つを表わす
一般式Ｉの化合物を製造する場合に、一般式■ （式中基Ｂ’ｌ　、　Ｅｒ、　、ｆ！またはへの少なく
とも１つは前記のアシルまたはフェニルアシル基を表わ
し、その他はＲ１１Ｂ２、Ｒ３およびＲ，について前記
した意味を有する）の化合物を溶媒中で金属水素化物に
よ）還元する。

この還元はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グ
リコールジメチルエーテ／Ｌ／またはジオキサンのよう
な適当な溶媒中で金属水素化物によシ、たとえば水素化
リチウムアルミニウムのような複合金属水素化物によ多
、０〜１００℃の温度、好ましくは２０〜８０°Ｃの温
度において実施する。

基Ｒ３またはＲ１の一つが前記のアシル基の一つを表わ
す一般式Ｉの化合物を製造する場合には、０〜３０℃の
温度、好ましくは室温におい℃水素化リチウムアルミニ
ウムと反応させて行なうと特に有利である。

ｅ）基Ｒ１１Ｒ２、Ｒ３またハＲ４の少なくとも１つが
前記のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキ
ニルまたはフェニルアルキル基の一つを表わす一般式Ｉ
の化合物を製造する場合に、一般式■ （式中基Ｒ”ｌ、ｒ′２、”’３　ｔ　ｆｃ、　ｋｔ　
ＥＦ／、　ｏ少な（とも一つは水素原子を表わしそして
その他の基ｒ′１、ｒ′２、Ｒ”　’３　’！　タハＲ
”’４　ハＲ１〜Ｒ４Ｋ　ツイ’Ｃ前記シた意味を有す
る）の化合物を一般式■ Ｒ５−Ｚ　　　　　　　　　　　（ＩＩ）（式中Ｒ５は
Ｒ１−Ｒ４につい又前記したアルキル、シクロアルキル
、アルケニル、アルキニルまたはフェニルアルキル基の
一つを表わし、七して２はハロゲン原子またはスルホン
酸基、たとえば塩素、臭素またはヨウ素原子、メトキシ
スルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ
基を表わすか、あるいは２は基Ｒ５の隣接する水素と一
緒になって酸素を表わす）の化合物と反応させる。

この反応は水、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルまたは
ジメチルスルホ午シトのような溶ｇ中−ｃ”　ｆｆつ化
メチル、硫酸ジメチル、臭化工ｆ　／ｌ／。

硫酸ジエチル、ヨウ化アリル、臭化ベンジル、２−フェ
ニルエチルプロミげまたはメチル−ｐ−トルエンスルホ
ネートのようなアル中ル化剤ｔ−使用して、場合によシ
水酸化ナトリウム溶液、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム、カリウム−第６プトキシＦまたはトリエチルアミン
のような塩基の存在下に、適当には一１０〜５０℃の温
度、好ましくは０〜６０℃の温度で行なう。しかしなが
ら、この反応は溶媒を使用することな〈実施することも
できる。

この窒素原子のアルキル化はまたホルムアルデヒ）４／
ギ５！を使用して、上昇温度、たとえば反応混合物の沸
とう温度で、あるいは相当するカルボニル化合物および
ホウ素水素化ナトリウムまたはシアノホウ素水素化ナト
リウムのような複合金属水素化物を使用して、水／メタ
ノール、エタノール、エタノール／水、ジメチルホルム
アミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で０〜
５０°Ｃの温度、好ましくは室温で実施することもでき
る。

本発明に従い基Ｂ工、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくと
も一つが水素原子を表わす一般式ＩＯ化合物が得られた
場合には、この化合物は相当するアシル化によシ基Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３ま友はＲ４の少なくとも一つが前記のアシ
ル基の一つを表わす一般式■の相当する化合物に変換で
きる。

この後続のアシル化は該当する場合に、塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、氷酢酸、ベンゼン、トルエン、アセ
トニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中
で、場合により酸活性化剤または脱水剤の存在下に、た
とえばエチルクロルホーメート、チオニルクロリド、Ｎ
　、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、「−ジ
シクロへキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ　、　Ｎ’−力ルボニルジイミダゾールま
たはＮ、Ｎ’−チオニルジイミダゾールあるいはトリフ
ェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下に、あるいはア
ミノ基を活性化する助剤、たとえば三塩化リンの存在下
に、および場合によシ炭酸ナトリウムのような無機塩基
あるいはトリエチルアミンまたはピリジンのような三級
有機塩基（これは同時に溶媒としても使用できる）の存
在下に、−２５°Ｃ〜２５０℃の温度、好ましくは一り
０℃〜使用溶媒の沸とう温度で行なう。この反応はまた
溶媒を使用することな〈実施することもでき、さらにま
た反応中に生成されたいづれかの水を共沸蒸留により、
たとえば水分離機を用い（トルエンと加熱することによ
り、または硫酸マグネシウムまたは分子篩のような乾燥
剤を添加することによシ、除去することもできる。

少なくとも一つのカイラル中心を有する一般式ＩＯ化合
物は慣用の方法、たとえばカイラル相上でのカラムクロ
マトグラフィによシ、ジアステレオマー塩の分別結晶化
によシ、または酒石酸、０゜０−ジベンゾイル−酒石酸
、樟脳酸、カン７アスルホン酸またはα−メトキシ−フ
ェニル酢酸のような光学活性補助酸とのそれらの結合体
のカラムクロマトグラフィによル、それらのエナンチオ
マーに分割できる。

化合物はまた無機または有機酸によりその酸付加塩、特
に生理学的に許容されうる酸付加塩に変換できる。この
ために適当な酸には、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイ
ン酸またはフマール酸が包含される。

原料物質として用いられる一般式１〜■の化合物はかな
シの場合に文献から既知であるか、または文献から既知
の方法を使用して得ることができる。

従って、たとえば一般式■の化合物は相当するシクロヘ
キサノンのハロゲン化により得られ、このシクロヘキサ
ノンは相当するシクロヘキサノールの酸化および場合に
よシ後続のアルキル化および（ま九は）アシル化によシ
製造できる。

原料物質として用いられる一般式■、■および■の化合
物は相当するα−プロモーシクロヘキサノンを相当する
チオ尿素と縮合させることによシ得られる。

すでに前記したように、基Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも一つ
が前記アシル基の一つを表わす一般式Ｉの化合物はＲ１
−Ｒ４がＲ工〜Ｒ４について前記に示したアシル基を除
いて前記した意味を有する一般式■の化合物ｔ−製造す
るための有用な中間体生成物である。これらの化合物お
よびその生理学的に許容されうる酸付加塩は有用な薬理
学的性質、特に血圧に対する作用、心拍数低下作用およ
び中枢神経系に対する作用、特にドーパミン受容体に対
する刺激作用を有する。

従って、−例として、下記の化合物につい℃シナシス前
部ドーパミン受容体に対する作用を評価するために、マ
ウスの探索活動に対するそれらの作用を試験し、次いで
シナプス後部ドーパミン受容体に対するいづれかの作用
が明白にされた（レゼルビンで前処置した動物における
運動性による）後に、Ｆ−パミノ転換およびドーパミン
合成に対する作用を下記のとおりにして試験した：Ａ＝
２−アミノー６−シメチルアミノー４゜５．６．７−テ
トラヒドロベンズチアゾール−２塩酸塩； Ｂ＝２−アミノ−６−ビロリジノー４，５゜６．７−チ
トラヒドローペンズチアゾールー２塩酸塩； ｃ＝２−アミノ−（５−ｎ−プロピルアミノ−４，５，
６，７−テトラ゛ヒドローベンズチアゾール−２塩酸塩
； Ｄ＝２−アリルアミノ−６−シメチルアミノー４．５．
６．７−チトラヒドローペンズチアゾールー２塩酸塩； １＝６−（Ｎ−アリル−Ｎ−（４−クロル−ベンジル）
−アミノコ−２−アミノ−４，５゜６．７−チトラヒド
ローペンズチアゾールー２塩酸塩；および ？＝２−アミノ−６−ジアリルアミノ−４゜５．６．７
−チトラヒＦローベンズチアゾールー２塩酸塩。

１、探索活動の抑止 この活性は赤外光障壁を有する観察カゴで測定した。一
群５匹のマウスにより５分間以内で光線の中断の頻度を
測定する。一群５匹の動物に被験物質を、別記しないか
ぎ勺、１０ｍ＆／ｋｇの投与量で皮下注射により投与す
る。１時間後に、動物を観察カゴに移し、ここで彼等の
５分間にわたる探索活動をすぐに評価する。被験物質で
処置した群と平行にまたはこの群とは別に、食塩で処置
した対照群について評価する（　０．９　％溶液；　０
．Ｉ　ＷＬｔ／体重Ｉ体重ＩＣ下投与）。

結果を次表Ｋｔとめて示す： 投与量　　　　　食塩で処置した対照とＡ　　　　　　
　２．７５０ ８　　　　　　１０．０　　　　　　　　　９４ＣＩｏ
、０　　　　　　２０２ Ｄ　　　　　Ｉｏ、０　　　　　　７６２Ｋ　　　　　
１０．０　　　　　　５６２？　　　　　１０．０　　
　　　　６０”１）　　１〜１０Ｍ９／ｋｌ？範囲の皮
下投与による投与量／活性曲線から読み取る： ２）探索の測定：皮下投与後の７５分。

２６　　ドーパミン転換（ｔｕｒｎｏｖｅｒ　）の抑止
の評価ドーパミン転換の抑止作用をマウスで測定した。

α−メチルパラチロシン（ＡＭＩ’Ｔ　）で処置した（
　２５０８Ｆ／に９の腹腔内投与）動物において、１５
分間の実験で層全体のドーパミン濃度は試験の進行に従
い減少する。自動受容体に対して作用する物質の投与に
よシ、このＦ−パミノ減少（食塩溶液で処置した対照動
物と比較して）は防止できる。

被験物質は別記しないかぎり、５１Ｐ／ｋＩＩの投与量
を皮下経路で実験のゼロ時間に投与する。実験を開始し
て４時間１５分で動物を殺し、その脳を電気化学的検出
により高圧液体クロマトグラフィを使用してＦ−パミノ
について測定する。この測定値はＡＭＦＴによシ誘発さ
れるドーパミン減少に対する被験物質により生じる抑止
チである。

投与量　　　　　ＡＭＦＴ作用の Ａ　　　　　　０．９５１５０ Ｂ　　　　　　　５　　　　　　　　　６７Ｄ　　　　
　　　５　　　　　　　　　５２１）　　０．５〜３■
の範囲の皮下投与における投与量／活性曲線から読み取
る。

６、　ドーパミン合成の抑止作用の評価この目的には、
５匹の動物に、別記しないかぎシ、１０ａｙ／に９の投
与量で被験物質を皮下投与する。５分後に、ブチロアセ
トン７５０Ｍｇ／ｋｉｔ−Ｅｌ腔内経路により投与して
、シナプス前部インパルスラインをブロックすることに
ょるＦ−パミノ合成の速度に対するシナプス後部戻）係
蹄（ｆｅｅ（１ｂａｃｋ　１００ｐ８　）の作用を妨げ
る。これはＤｏ　ＰＡまたはｒ−パミノの合成における
格別の増加をもたらす。ＤＯＰＡの脱カルボキシル化を
防止するために、３−ヒドロキシベンジルーヒＶラジン
ー塩酸塩２００■／に９ｔ−さらに５分後に腹腔内投与
する。

被験物質を投与した後の５分目に動物を殺し、線状体標
本を作る。ＤＯＰＡ含有量を電気化学的検出により１（
ＰＬ（’で測定する（標準ニジヒドロキシベンジルアミ
ン）。

被験物質によシ生じたブチロアセトンによシ刺激された
ＤＯＰＡ蓄積を０．９チ食塩溶液で処置した対照動物と
比較した抑止Ｓを測定する。

この実験の結果を次表に示す： 投与量　　　　食塩で処置した対 Ａ　　　　　　　０．５５１　　　　　　　５０ｃ　　
　　　　１０　　　　　　　　　６０１）　　０．１〜
１．０！／ｌ？の範囲の皮下投与による投与量／活性曲
線から読み取る。

４、抗パーキンソン症候群活性またはパーキンソン氏病
に対する活性の評価 神経毒１−メチル−４−フェニル−１，２゜３．６−チ
トラヒＶロピリジン（ＭＰＴＰ　）の発見〔ラングスト
ン（Ｌａｎｇｓｔｏｎ　）他によるサイエンス（５ｃｉ
ｅｎｃｅ　）　２１９．９７９頁（１９８３年）〕はパ
パーキンソン氏病の動物モデルを提供した。

ヒトおよびサルにおけるＭＰＴＰによシ触発される不可
逆性神経学的症状はその臨床的、病理学的、生化学的お
よび薬理学的特徴において観念病的にパーキンソン氏病
にほぼ類似している。この証明できる類似性の理由はＭ
ＰＴＦが脳の黒質における少数群のドーパミン作用性神
経細胞を選択的に破壊するという事実によるものであシ
、脳黒質もまた自然発症パーキンソン氏病で異常進行に
より破壊される。観念病的（１ｄｉｏｐａｔｈｉｃ　）
パーキンソン氏病の屑因はＭＰＴＰ　ｔたは臓器で生成
される類似化合物であるとさえ言われている〔スナイダ
ー（ＥＩｎｙｄｅｒ　、　８．Ｈ）によるネーチャー（
Ｎａｔｕｒｅ　）６１１．５１４頁（１９８４年）〕。

多分、ＭＦＴＰの特殊な代謝の結果として、ＭＦＴＩ’
−パーキンソン様相の臨床的様相が従来、サルおよびヒ
トにおいてだけ証明されている。

従ってレサス（Ｒｈｅｓｕｓ　）サルに実現されたＭＰ
ＴＰモデルは抗−パーキンソン氏病薬剤の活性の試験に
格別に適している。７匹のレサスサルにＭＥＴＥを与え
ると（５日間に毎日Ｉ　Ｘｏ、１５Ｉ９／ゆ、筋肉内投
与；３日間休み、次の３日間に毎日Ｉ　Ｘ　Ｏ，３０〜
０．４０１１９／ゆを投与する）、次の症状を示した：
動物は無動であって、水または餌をとることができない
。動物は典型的な弓状姿勢を示し；場合によシカタレプ
シー状態が生じた。四肢は他動運動に対する慢性のけい
れんが散在する硬直を示した。一般に、股部および四肢
は非常に強力なおよび痛みのある刺激によってさえ触発
させることはできない。

被験化合物Ｃの筋肉内投与（１０〜１００μｇ／ゆ）の
後に、５〜１０分の間隔の後に、随意運動が先ず生じ、
次いで続く１０〜６０分で運動機能の漸進的な強い正常
化が生じる。動物は餌をとることができる。動物は彼等
のカゴの中で完全に直立して真すぐな姿勢をとシ、また
それらの覚醒状態および橿特異的挙動の点で充分である
。記録された残留する症状には一時的の僅かな休息性身
震いおよび荒々しい力の減少が特に見られる。これらは
鎮静ではない。皮膚における循環が化合物Ｃを投与する
前よりも増大することが見られる。

化合物Ｃの作用効果は約５〜７時間後に減低し、動物は
前記のパーキンソン症状に戻る；この化合物を新たに再
投与すると、臨床的な病理学的症状の改善または実質的
な消失を導く。従って、この化合物の有利な作用効果は
各動物それぞれにおいて数回再現される。

従来使用されている投与量で副作用は検出されない。

さらにまた、本発明によシ生成された化合物はほとんど
非毒性である。すなわち、化合物をマウスで２７〜５０
１１９／ｋｇの投与量（皮下投与）で試験した場合に、
死亡は記録されなかった。

それらの薬理学的性質の点から、本発明により製造され
た一般式■の化合物およびその生理学的に許容されうる
酸付加塩は中枢神経、神経シナプス系病気、特に精神分
裂病に１パ一キンソン症候群またはパーキンソン氏病の
処置に、および（または）循環器系障害、特に高血圧症
の処置に適し℃いる。

医薬として使用するために、本発明の新規化合物および
その生理学的に許容されうる酸付加塩は、場合によシそ
の他の活性物質と組合せて、単純なまたは被接錠剤、粉
末、生薬、懸濁液、滴剤またはアンプル剤のような慣用
の調剤形に配合することができる。各投与量は一日４回
投与で、０．０１〜０．５Ｗ９／体重ゆ、好ましくは０
．１〜０．３　ｍ９／体重ゆである。

次側は本発明を説明しようとするものである。

例　　Ａ ４−アミノ−シクロへキサノール−塩酸塩７５．８１　
（０，５モル）を水６０１Ｌｔに溶解し、炭酸カリウム
３６＃（０，２６モル）およびトルエン５００１の添加
後に、水分離機を用いて水の分離が完了するまで沸とう
させる。次いで４−クロルベンズアルデヒド７１．７　
＆　（０，５モ／Ｉ／）を水分離機を用いてさらに沸と
うさせなからゆつくシ加える。計算量の水が分離された
後に、残留物を水に加え、トルエン相を分離採取し、濃
縮する。濃縮残留物をエタノール５００１１／！に溶解
し、ホウ素水素化ナトリウム１９ｇ（０，５モル）を攪
拌しながら少しづつ加える。−夜にわたシ装置した後に
、混合物を濃縮し、水と混合し、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を乾燥させ、濃縮した後に、残留物を酢酸エ
チルから再結晶させる。

収量：９３．４１１（理論量の７８チ）融点二１０６〜
１０４℃ 計算値：　Ｃ６５，１２Ｅ［７，５７Ｎ　５．８４　巳
１４．７９実測値：　　６５．２１　７，６８　　５．
９！１　　１４．６５例Ａと同様にして、ゾロピオンア
ルデヒドを使用して下記の化合物を製造する： ４−ｎ−、＋１”ロビルアミノーシクロヘキサノール収
率：理論量の１２．４％ 融点：〈２０°Ｇ 計算値：ｍ／θ＝１５７ 実測値：　ｍ／ｅ＝１５７ 例　　Ｂ ４−（Ｎ−（４−クロル−ベンジル）−アミノコ−シク
ロヘキサノール７．２ｇ（３０ミリモル）ヲジメチルホ
ルムアミド６０１に溶解し、炭酸カリウム２．２ｇ（１
６ミリモル）の添加後に、ヨウ化メチル４．２６ＩＣ５
０ミリモ／Ｉ／）ｔ−滴下して加える。僅かに発熱性の
反応が終了した時点で、混合物を蒸発濃縮し、水と混合
し、次いでクロロホルムで抽出する。濃縮した抽出液を
シリカゲル上でクロマトグラフィ処理し、これらを精製
する（溶出液：塩化メチレン／メタノール＝２０／１　
）収量：３．、ｌＩ（理論量の４３．４　％　）融点ニ
ア４〜７５°Ｇ 計算値：　ｃ　６６．２６　　Ｈ７，９４Ｎ　５．５２
　（Ｊ１３．９７実測値：　　６６．３６　　７．９５
　　５．４６　　１３．８１例Ｂと同様にして次の化合
物を製造するニーへキサメチレンイミノ−シクロヘキサ
ノール４−アミノ−シクロヘキサノールおよび１，６−
ジブロモヘキサンから製造する。

収率：理論量の４７．３％ 融点：〈２０°Ｃ 計算値：ｍ／ｅ＝１９７ 実測値：ｍ／ｅ＝１９７ ４−ジアリルアミノ−シクロヘキサノール４−アミノ−
シクロへキサノールおよびアリルプロミドから製造する
。

収率：理論量の５１１ 融点：く２０°Ｃ 計算値：ｍ／ｅ＝１９５ 実測値：　ｍ　／　ｅ　＝　１９５ ４−ピペリジノ−シクロヘキサノール ４−アミノ−シクロへキサノールおよび１，５−ジプロ
モペンタンから製造する。

収率：理論量の６５．８％ 融点：〈２０°Ｃ 計算値：ｍ／１＝１８３ 実測値：　ｍ／ｌ＝１８３ ４−ぎロワジノ−シクロヘキサノール ４−アミノ−シクロヘキサノールおよび１，４−ジブロ
モ−ブタンから装造する。

収率：理論量の６５．８％ 融点：く２０℃ 計算値：　ｍ／１１＝１６９ 実測値：　ｍ／ｅ＝ｉ　６９ 例　　Ｃ ４−ジエチル　ミノーシクロヘキ　ノール４−アミノ−
シクロヘキサノール２　Ｂ、７５．９（０，２５モ／Ｉ
／）ｔ−水１５ＱＨｔに水酸化ナトリウム２０ｇ（０，
５モル）を添加して溶解し、次いで硫酸ジエチ＃　６５
−６　ｄ　（０，５モル）ｔ−滴下して加えろ。混合物
を次いで６５℃まで加熱する。７０°Ｃで１時間攪拌し
、次いで氷上に注ぎ入れ、クロロホルムで抽出する。

収量：１８．２ｇ（理論量の４２．５チ）融点：〈２０
°Ｃ １計算値：　ｍ／ｅ＝１７１ 実測値二ｍ／θ＝１７１ 例　　Ｄ ４−ＣＮ−Ｃ４−クロル−ベンジル）−アミノコ−シク
ロヘキサノール２３．９．９　（０，１モル）を氷水１
２５１に懸濁し、次いで濃硫酸３２１１ｊ１に加える。

次いでジクロム酸カリウム２９．４　ｇ（０，１モル）
を２回に分けて加え、混合物を５０°Ｃで５時間加熱す
る。次いで冷却させ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ
性にし、クロロホルムで抽出する。

濃縮後に、帯黄色油状液体が得られる。

収量：８．２．Ｆ（理論量の３４％） 融点：く２０°Ｃ 計算値：　ｍ／ｅ＝２３７／２３９ 実測値：　ｍ／ｅ＝２３７／２３９ 例りと同様圧して下記の化合物を製造する：収率：理論
量の３８チ 融点：〈２０°Ｃ 計算値：ｍ／ｅ＝２５１／２５３ 実測値：ｍ／ｅ＝２５１／２５３ ４−シアリルアミノ−シクロヘキサノン収率：理論量の
２１％ 融点：〈２０℃ 計算値：　ｍ／１＝１９３ 実測値：　ｍ／１１＝１９３ ４−ピペリジノ−シクロヘキサノン 収率：理論量の２２．２チ 融点：〈２０°Ｃ 計算値：ｍ／１＝１８１ 実測値：　ｍ／ｅ＝１８１ ４−ピロリジノーシクロヘキｔ／７ 収率：理論量の４５．１％ 融点：〈２０°Ｃ 計算値：ｍ／１＝１６７ 実測値：ｍ／ｅ＝１＜５７ ４−ジエチルアミノ−シクロヘキサノン収率：理論量の
４９．７チ 融点：く２０°Ｃ 計算値：ｍ／ｅ＝１６９ 実測値：ｍ／ｅ＝１６９ ４−ｎ−プロピルアミノ−シクロへ　　　ン収率：理論
量の３６チ 融点：〈２０°Ｃ 計算値：ｍ／ｅ＝１５５ 実測値：ｍ／ｅ＝１５５ 例　　８ ４−（Ｎ−（４−クロル−ベンジル）−アミノコ−シク
ロヘキサノン８．４＆（３５ミリモル）全無水ジメチル
ホルムアミド５Ｑｍに溶解し、炭酸カリウム２．６１！
（１８，７ミリモル）の添加後に、ヨウ化メチＮ５．０
ＩＣ５５ミリモル）を２５〜３０℃で滴下して加える。

−夜にわたシ装置した後に１混合物を濃縮し、水と混合
し、次いでクロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥させ
、次いで濃縮する。

収量：　８．１　＆　（理論量の９３チ）融点：く２０
℃ 計算値：　ｍ　／　ｆ３二２５１／２５３実測値二ｍ／
θ＝２５１／２５ろ 例Ｅと同様にして、下記の化合物を製造する：収率：理
論量の７０．７１ 融点：〈２０°Ｇ 計算値：　ｍ／８＝２７７／２７９ 実測埴：ｍ／８＝２７７／２７９ 収率：理論量の６０チ 融点：く２０°Ｃ 計算値二ｍ／θ＝２６５／２６７ 実測１ｉ！：ｍ／５＝２６５／２６７ 例　　ｒ ４−ヘキサメチレ／イミノ−シクロヘキサノン２０〜２
５℃で、４−ヘキサメチレンイミノ−シクロヘキサノー
ル４７Ｊｉ’１０．５モル）の塩化メチレン３００Ｉｌ
中の溶液を塩化メチレン７００１中のピリジニウムクロ
ルクロメ−）１０７．５ｇ（０，５モル）および酢酸ナ
トリウム４０ｇ（０，５モル）のＭ濁液に滴下して加え
る。２０℃で１時間攪拌した後に、混合物を氷水および
水酸化ナトリウム溶液上に注ぎ入れ、次いで塩化メチレ
ンで抽出する。抽出液を乾燥させ、濃縮した後に１無色
油状液体が残る。

収ｆｆｉ：１６．８１理論量の３５．８チ）融点：く２
０°Ｃ 計算値：　ｍ／ｅ＝１９５ 実測値二ｍ／θ＝１９５ 例・１ ４−ジメチルアミノ−シクロへキサノン２．８２り（０
，０２モル）を氷酢酸２０１１！ＪＫ溶解し、米酢薩中
６６％臭化水素ｔｉｌ！　４．７　ｍと混合し、次いで
米酢ｄ１２ゴ中の臭素１．０ゴ（０，０２モル）の溶液
を冷却しながら滴下して加える。混合物を次いで減圧下
に蒸発１４［し、残留物をジエチルエーテルと故同すり
まぜる。エーテル抽出液は捨て、残留荀をエタノール５
０ｍに溶解する。チオ尿素６．０４、Ｋ　４０　ミＩＪ
モル）を加えた後に、混合物を５時間還流する。次いで
、蒸発濃縮し、水酸化す）　ＩＪウム浴液でアルカリ性
にし、クロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥し、濃縮
した後に、残留物を７リカデル上りカラムクロマトグラ
フィにより精製する（溶出液：クロロホルム／メタノー
ル−１／１　）。

次いでこの塩基（融点：１９１’Ｃ）ｔ−アセトンに溶
解し、次いでインゾロパノール性塩酸により２塩酸塩に
質換する。

収　ｔ：１．０９，１理論量の２０チ）、融　点：２７
２℃ 計算値：　Ｃ４０，０Ｄ　　Ｈ６，３４Ｎ１５．５５　
Ｃρ６．２４実測値＋　　３９．６３　６．５５　１５
．３１　２６．２９例１と同様にして、相当するケトン
化合物から下記のテトラヒｒロベンズチアゾール化合物
を製造する： 収　率：理論量の２５％ 融　点：１８２〜１８６℃ 計算値：　Ｃ５８，６２Ｈ８，４９Ｎ１８．６４実測値
：　　５Ｂ、６５　８．７２　１８．５０収　率：理論
量の１６％ 融　点：２８０℃ 計算値：　Ｃ４６，４５Ｈ６，８２Ｎ１３．５５　ｃｚ
２２．８５実測値：　　４６．３７　６．７５　１３．
４１　　２２．９５４−アミノ−６−ビロリジノー４．
５，６．７−テトラヒＶローペンズアソゾール 収　率二理論量の２４．４　％ 融　　点：　２０４〜２０６°Ｃ 計算値：Ｃ５ゾ、１５　　Ｈ７，６７Ｎ１８．８１実測
値二　５９．５０　７．７４　１８．９５゜収　率：理
論量の１９チ 融　点：２４２”Ｃ 計算値：　Ｃ４８，４４Ｈ６，５６Ｎ１３．０３　ｃｔ
２２．ｏＯ実歯側値　　４７．９０　６．４９　１２．
９５　　２２．２１゜収　率：理論量の３５％ 融　点＝１４６°Ｃ 計算値：　Ｃ５７，２５Ｈ５，４９１４，３０ＣＪ１２
．０６実１則１直　：　　　５６．９５　　５．５６　
　　１３．８６　　　１２．０４゜−メチルアミン）−
４，５，６，７−チトラヒドローベンメーガ１１八ニー
と 収　率：理論量の６６％ 融　点：１６６℃ 計算１直　：　　Ｃ５８，６９Ｈ５，８９Ｎ１３．６４
　　（Ｊ　　１１．５１実測値：　　５８．５０　５．
９４　１３．４９　　１１．５５゜収　率：環５ｉｉｉ
ｉ量の４９チ 融　点＋２５８０（分解） 計算値：　Ｃ４Ｂ、６７　　Ｈ５，＋５１　　Ｎ１０．
６４　Ｃ１，２６，９４実測値：　　４Ｂ、５０　　５
．８５　１０．５７　　２６．９７゜収　率：理罐量の
４６．５チ 融　点：２４０°Ｃ（分Ｓ） 計算１直　：　　Ｃ５０，１９Ｈ５，４５Ｎ１０．３３
　　ｃｚ２６．１４実測値；　　４９．８４　５．６８
　　９．９７　　２６．０４゜２−アミノ−６−へキサ
メチレンイミノ−４，５゜６．７−チトラヒドローペン
ズチアゾールー２塩酸塩 収　率：理緬櫨の１５．４チ 融　点：２９５’Ｃ（ｆＪ−解） 計算値：　Ｃ４８，１７Ｈ７，１４Ｎ１２．９５　（Ｊ
２１．８６実測１直：　　４７．９０　７．３４　１２
．４４　　２１．６４゜ば塩 ４−ジメチルアミノ−シフａへキサノンの臭素化および
ｔｄのアリルチオ尿素との反応により製造する。

収　率：理論量の６４チ 融　点＝２４８℃ 、ｔｉｇ値：　Ｃ４６，４５Ｈ６，８２Ｎ１３．５４　
Ｃ１２２，８５実？萌１直　：　　　４６．３０　　７
．００　　　１３．２９　　　２２．９９゜６−ジメチ
ルアミノ−シクロヘキサノンから製造すφ。

収　率：理論量の６６チ 融　点：１９４’０ 計算１直　：　　Ｃ４０，０Ｄ　Ｈ６，３４Ｎ１５．５
５ｃｚ２６．２４実測値：　　３９．７４　６．６７　
１５．１５　２５．９６゜６−モルホリノ−７クロヘキ
サノンから製造する。

収　率：　７．４　、ｆ　（理論蓋の２０チ）融　点＝
２６７〜２３８℃ 計算値：　Ｃ４２，３１Ｈ６，１３Ｎ１１．４６実測値
：　　４２．００　６．２９　１３．１３゜例　　２ ４−アミノンクロへキサノール−塩酸塩７５．５！ｉ（
０，誇ル）および無水７タル酸７４．０　ｇ（０，５モ
ル）ｔ−エチルーゾインゾａピルアミン６５　、Ｆ　（
０，５モル）およびトルエンｉＱ［］Ｑｍと混合し、水
分端磯を用いて６６時間沸とうさせる。仄いで、水を加
え、トルエン相を分離し、水性相はクロロホルムで数回
抽出する。有機相を果め、乾燥させ、次いで一一する。

−紬残留物をインゾロパノールから再結晶させる。

収　量：９！Ｍ（理論量の７７．８％）融　点：１７５
〜１７６’Ｃ ｂ）４−（７タルイミド）−シクロヘキサノン４−（７
タルイミド）−シクロヘキサノンル９５、ｌｉ＋　（０
，３８８モル）をりｏａホ／’ムロ００１ｎｌＫ溶解し
、水４５０ｄおよび硫ば１２０ゴの添加後に、ジクロム
酸カリウム９０．９　（０，３モル）を少しずつ加える
。混合物の内部温度を僅かな冷却により２５〜３０’（
Ｋ維持する。混合物をさもに６時間攪拌し、次いでクロ
ロホルム相を分離し、混合物をさらに２回、クロロホル
ムで抽出する。抽出液を乾燥させ、濃縮した後に、８２
ｇ（理論量の８６．９チ）が得られる。

４−（フタルイミげ）−シクロヘキサノン４８．６Ｆ　
Ｃ０，２モル）を例１と同様にして臭素６２１！（０，
２モル）で臭素化し、次いでチオ尿素により２−アミノ
−６−７タルイミｖ−ｓ、５，６．　７−チトラヒドロ
ーペンズチアゾールに変換する。

収　ｆ：　３０　Ｎ　（、理論ｔの５０％）融点：２４
４〜２４６°Ｃ（分解） 計ｇ１直　：　　ｃ６０．１８　　Ｈ４，６８Ｎ１４．
０４実測値：　　６０．０５　４．２５　１３．９５゜
２−アミノ−６−フタルイミド−４，５，６゜７−チト
ラヒｒローベンズチアゾール９．５．９（３１，７ミリ
モル）をエタノール１０　ＱｄＶｃ懸濁し、ヒーラジン
ヒトレート１．８１！（３６ミリモル）の添加後ｔｉｃ
、　２時間速流させる。混合物を次いで濃縮し、シリカ
ゾル上で溶出液としてメタノールを使用するカラムクロ
マトグラフィにより精製する。次いで、エタノール性塩
酸により２塩鍍塩をエタノール中で沈殿させる。

収　量：　２．０　、Ｆ　（理論量の２６％）融　点：
＞３１５°Ｃ（分解） 計算値：　Ｃ３４，７２Ｎ５．４１　　Ｎ１７．３５α
２９．２５英測１直　：　　　３５．００　　５．２６
　　１６．９５　　　２９．１０゜例　　６ 素酸塩 臭素１６０ｇ（１，０モル）ｅ木酢ｄ１．５Ｊ中の４−
アセチルアミノ−シクロへキサノン１５５ｇ（１，０モ
ル）の溶液に滴下して加える。混合物を室温で６時間攪
拌する。反応混合物にチオ尿素１５２．０　ｇ（２，０
モル）を加え、生成する混合物を３０分間還流させる。

冷却後に、沈殿した結晶を吸引濾取し、水およびアセト
ンで洗浄する。

収　量ニア、１（理論量の６７チ） 融　点：２９２〜２９６℃（分解） 計算値：　Ｃ３６，９９Ｈ４，８３Ｎ１４．３８実測皿
：　　５６．８２　４．７６　１４．１８゜この臭化水
素ば塩を炭酸カリウム水溶液中で攪拌し、次いで吸引濾
過することにより、遊離塩基が得られる；融点：１９４
〜１９６゛○（メタノール）。

例６と同様にして、下記の化合物を製造する：収　率：
理閾量の４６チ 融　点：１９４〜１９６　’Ｃ 計算値：　ｍ／ｅ　＝　２５１ 実−１ｊ値：　ｍ／ｅ　＝　２５１ 収　率：理論量の６４％ 融　点＝２５８〜２４０℃ 計算１直　：　　Ｃ５＋、３０　　Ｈ６，７１Ｎ１８．
６５実測値：　　５３．１８　６．７８　１８．４１゜
収　率：理論量の５１％ 融　　点＝　１７０〜１７１℃ 計算値：　Ｃ５５，２０Ｈ７，１６Ｎ１７．５６実測値
：　　５５．１５　７．１７　１７．５８゜例　　４ ６−７セチルアミノー２−アミノ−４，５，６゜７−チ
トラヒドローペンズチアゾールー臭化水素ば塩３　ＩＩ
（０，０１モル）を半纜権臭化水素酸２０ゴに溶解し、
６時間還流させる。溶液金欠いで蒸発濃縮させ、残留物
をメタノールから再結晶させる。

収　量：　２．８　ｇ（理論量の８２チ）融　点：＞３
１５’Ｃ 塩基の融点：２６６〜２３６　’Ｃ 計算値：　Ｃ２５，３９Ｈ３，９６Ｎ１２．６９実測値
：　　２５．３４　３．９３　１２．５１゜例４と同様
にして、下記の化合物を製造する：収　率：理論量の５
７％ 融　点：２６２〜２６６℃ 計算値：　Ｃ６６，５７Ｈ５，３４Ｎ１５．９０実測値
：　　３６．３０　５．４５　１５．８２゜収　率：理
論量の５２％ 融　点：１６４〜１６５℃（分解） 計算値：　ｍ／ｅ　＝　２０９ 実測値：　ｍ／ｅ　＝　２０９ 素酸塩 収　率：理論量の４５チ 融　点：＞２７０’Ｏ（分解） 計ｘ１直　：　　Ｃ３０，１０Ｈ４，７７Ｎ１１．７０
実到１直　：　　　３０．１３　　４．８４　　　１１
．６８例　　５ ０−ペンズチアデール−２塩叡塩 ジメチルホルムアミド６４ゴ中の２，６−ジアミツー４
，５，６．７−チトラヒドローペンズテアゾール３．４
　ｇ（０，０２モル）の浴液に２−フェニル−エチルプ
ロミド５ｇ（０，０２２モル）および炭はカリウム２．
６１を加え、反応混合物を１００−Ｃ！で６時１…攪拌
する。沈殿した具化カリウムを吸引濾去し、溶媒を留去
する。残留物をシリカゾル上でクロマトグラフィ処理す
る（酢はエチル／メタノール＝８０／２０＋５％アンモ
ニア）。所望の化合物をエタノール性基ばから結晶化さ
せる。

収　ｉｔ　：　２．１．９　（理、、１ｉｉｉ量の６０
チ）融　点二２８９〜２９１℃ 計算値：　Ｃ５２，０２Ｈ６，１１Ｎ１２．１３実測値
：　　５１．８２　６．１３　１２．１６例５と同様に
して、下記の化合物を製造する：酸塩 収　ギ：理ト確量の２８ｖＩ 融　点：２９５〜２９６℃（分解） 計算値：　Ｃ４２，２５Ｈ６，７４Ｎ１４．７８実測値
：　　４１．９５　７．０９　１４．５０収　率：理論
量の６５チ 融　点＝２６８℃（分解） 計算値：　Ｃ４４，２９１（７，１０Ｎ１４．０９実測
値：　　４３．９７　７．１７　１３．９７収　率：理
論量の６８チ 融　点：２８２〜２８３　’Ｏ（分解）計′に１直　：
　　ｃ４２．５６　　Ｈ６，０７Ｎ１４．８９実測値：
　　４２．１７　６．０７　１４．７１収　率：理ｉ！
＠量の４０チ 融　点：＞２８０℃（分解ン 計算値：　Ｃ４５，８５Ｈ４，９５Ｎ１１．４５実測１
直：　　４５．５０　４．８６　１１．０８酸塩 収　率：理論量の６５チ 融　点：２６８〜２７０”Ｃ（分解） 計算値：　Ｃ４２，８６Ｈ５，４０Ｎ１５．００実ｌＡ
ｌ１値：　　４２．７８　５．５９　１４．７９酸塩 収　率：理論量の２５％ 融　点：６１２〜６１３〜Ｃ（分解） 計算Ｉｌｌ　：　Ｃ２７，８４Ｈ４，３８Ｎ１２．１８
実ｍｌす１直　：　　　２７．７８　　４．４６　　　
１２．２１例　　６ メタノール５０ｄ中の２，６−シアミツー４゜５．６．
７−チトラヒドローペンズチアソール６．４１１　（０
，０２モル）の溶Ｗ　ＶＣｎ−プロピルゾロミド１０　
、Ｆ　（０，０８モル）および炭酸カリウム１１．１ｐ
を加え、混合物ｔ−３日間還流させる。次いで水１０ゴ
を加え、混合物に６１ｇエチルで抽出する。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理する
（溶出液：塩化メチレン／メタノール＝８０／２０）。

相当する留分を蒸発ａ縮し、所望の化合物を塩酸塩の形
で沈殿させる。

収　ｉ：１．９．９Ｃｆｆｉ論量の２８％）融　点：２
７１〜２７３　’Ｃ 計Ｘ１直　：　　Ｃ４５，３４Ｈ７，９０Ｎ１２．２０
実測＋Ｉｉ：　　４５．００　７．９８　１２．００例
　　７ 塩酸塩 ジメチルホルムアミド３４ｄ中の２，６−ジアミツー４
．５，６．７−チトラヒドα−ベンズチアゾール３．４
．９　（０，０２モル）の溶液Ｋｎ−シタノール１．８
９（０，０２２モル）を加え、混合物を５０゛０に１時
間加熱する。耐却鎌に１反応溶液をホウ素水素化ナトリ
ウム０．８　ｌｉ（０，０２モル）と混合し、５０°０
ＩＩＣ５０分間加熱する。溶媒を減圧でほとんど除去す
る。水で冷却しながら、残留物を水２０ＩＩＬｌおよび
２Ｎ塩改と混合して、Ｆ８１を得る。この水溶液を昨は
エチルで抽出し、有機相は捨る。水性相をアルカリ性反
応が得られるまで炭酸カリウムと混合し、酢酸エチルで
抽出する。有機相ｔ−乾燥させ、次いで濃縮する。エー
テル性基＃ｌｔ加え、生成物を結晶化する。

収　量：　２．５９　（理論量の３９チ）融　点：２５
４〜２５６°Ｃ 計算値：　Ｃ４４，２９Ｈ７，１０Ｎ１４．０９実測１
直：　　４４．４４　７．３１　１４．０７゜例７と同
様にして、下記の化合物を製造する：収　率：理纜量の
６８％ 融　点＝２９６〜２９７℃ 計算値：　Ｃ４０，００Ｈ６，３４Ｎ１５．５５実測値
：　　３９．９７　６．４１　１５．３５マール酸塩 収　率：理論量の４２チ 融　点：＞２７０°Ｃ 計算匝：　Ｃ５６，５４Ｈ７，７９Ｎ１４．１３実御ｊ
１直　：　　　５６．１３　　７．８０　　１３．９７
酸塩 収　率：理論量の４９％ 融　点：２７２〜２７４　’０ 計算値：　Ｃ４７，８５Ｈ７，７２Ｎ１２．８８・実測
値：　　４７．９６　７．６５　１２．７１酸塩 収　率：理論量の４２チ 融　点：２８６〜２８８°０ 計算値：　Ｃ４２，２５Ｈ６，７４Ｎ１４．７８実測１
直　：　　　４２．０５　　６゜７７　　　１４．５７
２塩酸埴 融　点：２７０〜２７２’Ｃ α品’−−５６°（Ｃ＝１、メタノールン２塩酸塩 融　点：２７０〜２７２”Ｃ α９°＝＋５６°（Ｃ＝Ｒ１、メタノール〕ユウ酸塩 収　率：環ｍ蓋の６６チ 融　点＝２１２〜２１６°Ｃ 計算値：　Ｃ４６，０４Ｈ５，５５Ｎ１０．０７実側１
直：　　４５．９５　　５．２８　　１０．０８酸塩 収　率：理論量の６８％ 融　点：２８８〜２９０℃ 計算値：　Ｃ４８，１４Ｈ７，１５Ｎ１２．９＜５実＃
Ｊｆ直　：　　　４７．８８　　７．１６　　１２．７
４例８ 塩酸塩 無水ナト２ヒドロフラン２０Ｉｊｌ中の６−アセチルア
ミノ−２−メチルアミノ−４，５，６，７−７ｔ’　７
　ヒ）”　Ｏ−ヘ７ズｆ７ゾールＩ　Ｉｉ（０，００４
４モル）の溶液を水素化リチウムアルミニウム０．４１
１Ｃ０，０１モル）と混合し、２時間還流させる。

冷却後に、４０チ酒石酸ジアンモニウム溶液５０Ｉを滴
下し℃加える。有機相ｔ−分離採取し、蒸発鎖線する。

残留物をシリカゾル上でクロマトグラフィ処理する（溶
出液＝ｔｘ化メチレン／メタノール＝８０／２０）。相
当する留５＋ｆｃ蒸発纜縮させる。生成物をエーテル性
塩酸の添７１１１により結晶化させる。

収　ｉｔ　：　０．３．９　（理論量の６６チ）融　点
＝２６０℃ 計：ｌ￥１直　：　瓜／ｅ＝２１１ 笑街１［１直　二　ルｚ、　　”　２　１　１例８と同
様にして、下記の化合物を製造する：ば塩 収　率：理、ｓｌ量の６７％ 融　点：２１８〜２２０　’Ｃ（分解）計算値：　Ｃ４
６，４５Ｈ６，８２Ｎ１３．５４実演１１１直　＋　　
　４６．６０　　７．０５　　　１３．６６ム医宣木胆
皇 収　率：理論量の２０チ 融　点：１８９〜１９０℃ 計算値：　Ｃ４６，８５Ｈ６，９５Ｎ１２．６０実測１
′直　：　　　４７．０５　　　６．８９　　　１２．
４９゜例９ □ 無水テトラヒｒロフラン１００Ｒ１中の６−アセチルア
ミノ−２−アミノ−４，５，６，７−チトラヒドローペ
ンズチアゾール４．２　、！ｉ’　（０，０２モル）の
溶液にトリエチルアミン２．２　、ｌｉ’　（０，０２
２モル）およびベンゾイルクロリド３．１　Ｎ　（０，
０２２モル）を加え、混合物を６時間還流させる。反応
混合物を水と混合し、酢ぽエチルで抽出する。有磯相全
蒸発嬢縮する。残留物をメタノールから再結晶させる。

収　ｉｔ　：　３　ｇ（理論量の４８％）融　点：＞２
６０°Ｃ 計算１直　：　　ｍ／ｅ　　−３１５ 実測値：　ｍ／ｅ　＝　３１５ 例９と同様にして、下記の化合物ｔｎ造する：収　率：
理論量の５０チ 融　点＝２５８〜２５９’Ｃ 計算値：　ｍ／ｅ　＝　２５２ 実測Ｉｔ　　ｍ／ｅ　−２５２ 立 収　率：理論量の４４％ 融　点：＞２６０°Ｃ 計算値：　ｍ／ｅ　＝　２６６ 実測１直：　ｍ／ｅ　＝　２６６ ゾール 収　率：理論量の７８％ 融　点＝１１２℃ 計算値：　ｍ／ｅ　＝　６２９ 実測値：　ｍ／ｅ二６２９ 例１０ 一２塩酸塩 無水テトラヒドロンラン５Ｑｍ中の６−アセチルアミノ
−２−ベンゾイルアミノ−４，５，６゜７−チトラヒド
ローペンズチアゾール１．２．９　（３，２ミリモル）
の浴液に水素化リチウムアルミニウム０．２４　ｇ（６
４ミリモル）を加え、混合！＋！！７を１時間還流する
。次いで、例８におけるようにして仕上げる。

収　率：　０．４．９　（理論量の６４チ）融　点：２
４２〜２４５°Ｃ 計算値：　Ｃ５３，３３Ｈ６，４５Ｎ１９．６８実測値
二　５３．５９　６．３７　１９．４２例１０と同様に
して、下記の化合物＋Ｓ造する：収　率：理噴童０６８
チ 融　点：２４１〜２４６°Ｃ 計算値：　Ｃ４４，２９Ｎ７．１０　　Ｎ１４．０９冥
測値：　　４４．０６　７．２７　１３．８５２塩は塩 収　率：理論量の６２ｔＩｂ 融　点＝２６７〜２６８　’０ 計算櫃：　Ｃ４６，１５Ｎ７．４２　　Ｎ１３．４６実
測値：　　４５．９５　７．５３　１３．３３収　率：
理論量０２６％ 融　点：２４８〜２５１℃ 計算値：　Ｃ５３，２５Ｈ６，８４Ｎ１０．９６実測ｊ
ｅｔ　：　　５３．３１　６．６４　１０．８９ズチア
ゾール−２塩醒塩 収　率：理論量の６５％ 融　点：＞２６０℃ 計算値：　Ｃ４８，６７Ｎ５．６２　　Ｎ１０．６４実
測１直：　　４８．７９　５．８０　１０．６０収　率
：理論量の３６チ 融　点：２５１〜２５６℃ 計Ｗ、１直　：　　ｃ４Ｂ、６７　　Ｎ５．６２　　Ｎ
１０．＜５４実測値：　　４８．５７　５．７８　１０
．５７収　率：理論量の６２．５％ 融　点：＞２６０℃ 計算値：　ｃ４４．７７　　Ｈ４，９５Ｎ９．７９実測
値：　　４４．８５　４．８２　９．９６ローアセチル
アミノー２−エチルアミノ−４，５゜６．７−・テトラ
ヒドロ−ベンズチアゾール２．６−ジアセチルアミノ−
４，５，６，７−チトラヒドローペンズチアゾールから
室温で製造する。

収　４：埋Ｍ−１ｔの３３％ 融　点＝２６４〜２６５℃ 計算ｕ［：　ｍ／ｅ　−２３８ 実測１１ｔ：　ｍ／ｅ　−２３８ ６−アセチルアミノ−２−ベンゾイルアミノ−４，５，
６，７−チトラヒｒローベンズチアゾールから室温で製
造する。

ヱ ６−アセチルアミノー２−プロピオニルアミノ−４，５
，６，７−チトラヒドローペンズチアゾールから室温で
製造する。

６−アセチルアミノ−２−（Ｎ−（２−フェニル一エチ
ル）−アミノＪ−４．５，６．７−テトラ例１１ 豐 例４と同様にして、６−アセチルアミノ−２−エチルア
ミノ−４，５，６，７−チトラヒドローペンズチアゾー
ルから製造する。

収　率：理論量の４５％ 融　点：１５５〜１５８　’Ｃ 計算１直　：　　Ｃ４０，００）（６，３４Ｎ１５．５
５実測値：　　３９．８６　６．３１　１５．２６例１
１と同様にして、下記の化合ｍｔＳ造する＝６−アミノ
−２−ベンシルアミノ−４，５，６゜７−ｆト５ヒＶロ
ーベンズチアゾール−２臭化水素酸塩 ６−アミノ−２−ｎ−プロピルアミノ−４，５゜６．７
−チトラヒドローペンズチアゾールー２臭化水素酸塩 ６−アミノ−２−（Ｎ−（２−フェニル−エテル）−ア
ミノ）−４，５，６，７−チトラヒＰＣ！−ベンズチア
ゾール−２臭化水素酸塩 例１２ ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−４，５，６゜７−チ
トラヒドローペンズチアゾール３．０．Ｖ（１５ミリモ
ル）をピリジン１５＃ｔｔに溶解し、次いでペンディル
クロリド２．１　＆　（１５ミリモル）を滴下して加え
る。−夜にわたり放置したｔｌ−’ｉｃ　１混合物を１
−纏し、水酸化ナトリウム溶成と混合し、次いでクロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム抽出液を濃縮し、次い
でシリカゾル上でクロマトグラフィ処理する（浴出該：
塩化メチレン／メタノール＝９／１）。単、准された塩
基（融点：１７４’Ｃ）をアセトンに溶解し、イソプロ
パツール性塩酸により２塩は塩を沈殿させる。

収　ｆｔ　：　２．８　、Ｆ　（理論量の４９チ）融　
点：２８４′Ｃ（分解） 計算値：　Ｃ５１，３３Ｎ５．６５　　Ｎ１１．２３　
ＣＺ１８．９４実測値：　　５１．５１　５．７６　１
１．３２　　１８．７５例１３ ４−アセチルアミノ−シクロへキサノン３．１ｙ（２０
ミリモル）およびホルムアミシン−ジスルフィド−２臭
化水素酸塩６．２．９　（２０ミリモル）をｖｆｊＩＩ
Ｃ混合し、次いで加熱浴中で１２０〜１６０℃の温度に
おいて攪拌しながら２時間加熱する。混合物を次いで水
中に取り入れ、アンモニアでアルカリ性ＫＬ、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を乾燥させた後に、蒸発濃縮し
、アセトンとすりまぜ、次いで吸引濾過する。

収　景：１．８ｇ（理論量の４２．６チ）融　点：１９
５℃ 計算値：　Ｃ５１，１７Ｈ６゜２０　　Ｎ１９．８９実
測匝：　　５１．０９　６．２２　１９．７５４−ジメ
チルアミノ−シクロヘキサノンから出発して、例１６と
同様にして、下記の化合物を製造する： 収　率：理論量の２１チ 融　点＝１８９〜１９０　’０ 計に１直　：　　ｃ５４．８０　　Ｈ７，６６Ｎ２１．
２９実測櫃：　　５４．７１　７．５３　２１．１２例
　　Ｉ 組　成： 錠剤芯１個は次の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　　５．０９乳　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　６３．５〜
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　１０．０ｍ９
ゼラチン　　　　　　　　　　　　　１・０ダステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　０．５１！１９５０
．０ダ 製　法： 活性物質と乳糖およびトウモロコシデンプンとの混合物
を１０チゼラチン水溶故により１凛メツシュ寸法の−に
通して顆粒にし、４０”Ｏで乾燥させ、次いで再びこの
−にこすり通す。このようにして得られた顆粒をステア
リンはマグネシウムと混合し、圧縮して錠剤芯を形成す
る。この錠剤は暗室で製造せねばならない。

芯の嵐！＝５０９ パンチ　＝４ｕ１凸形。

このようにして得られた錠剤芯を常法により糖およびタ
ルクより基本的になる被覆材で被覆する。

仕上げられた被覆錠剤をミツロウで磨く。

被覆錠剤の重量：１００ダ 例　　ｎ 組成： 滴剤１００ｄは次の成分を含有する： メチルエステルーｐ−ヒドロキシベンゾエート０．０５
５．９ ｎ−ｆロピルエステルーｐ−ヒｒロキシベンゾエ　−　
ト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．０　１　５　　、！ｉ’アニソール　　　
　　　　　　　　０．０５　ＩＩメントール　　　　　
　　　　　　０．０６１純エタノール　　　　　　　　
　　　ｉｏ、ｏ、ｐ活性物質　　　　　　　　　　　　
　０．５ｇクエン酸　　　　　　　　　　　　　０．７
ｇ第２リン戚ナトリウムｘ　２Ｈ２ｏ　　　　　　　　
Ｏ，３ｇシフラミン戚ナトリウム　　　　　　　１．０
ｇグリセロール　　　　　　　　　　ｉ　ｓ、ｏ　ｇ蒸
留水　　　　　全量を１００．０ｍＫする量襄　法： ｐ−ヒドロキシベンゾエート、アニソールおよびメント
ールをエタノールに溶解する（溶液ｌ）。

緩衝物質、活性物質およびシフラミン酸ナトリウムを蒸
留水に溶解し、グリセロールを加える（溶櫃■）。

溶液■を溶液■中に攪拌して加え、混合物を蒸留水で指
定量にする。仕上げられた滴剤溶液を適当なフィルター
九通して濾過する。滴剤溶液の製造および充填は遮光し
、保護ガス雰囲気下に実施せねばならない。

例　　川 生薬１個は次の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　１０．０〜坐薬塊（
たとえばヴイテプゾル １７００．０１１Ｑ 製　法： 微細な粉末状の活性物質を４０℃に冷却させた溶融生薬
塊中に浸漬ホモゾナイデーにより攪拌して加える。６５
′Ｃで塊を僅かに冷した型中に注ぎ入れる。

生薬のｆｔ景：１．７．＠ 例　　■ ２−アミノ−６−シメチルアミノー４，５，６゜アング
ル一本は次の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　５．０ダクエンば
　　　　　　　　　　　　　　７．０ダ第２リン酸ナト
リウムＸ　２Ｈ２０３，０ダピロ硫戚ナトリウム　　　
　　　　　　１．０ダ蒸留水　　　　　　　全ｉをｌ、
ＱＩＩｌｌ［する量製　法： 緩衝物質、活性物質およびピロ硫酸ナトリウムを冷却さ
れているピロ硫酸ナトリウムにＣＯＺガス雰囲気下に順
次溶解する。溶液を煮沸水で指定量にし、濾過して発熱
性物質を除去する。

充　ｔｉｉｔ：保護ガス雰囲気下に尚色アンプルに充横
殺　菌：１２０”Ｃで２０分。

アンプル溶液の製造および取り扱いは暗室で実施せねば
ならない。

例　　■ ２−アミノ−６−シメチルアミノー４，５，６゜７−チ
トラヒｒローベンズチアゾールー２塩酸錠剤芯１個は次
の成分をよ有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　１・０ダ乳　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　６５．５ηト
ウモロコシデンプン　　　　　　　１２．Ｏｉ９ゼラチ
ン　　　　　　　　　　　　　１．０ダステアリン酸マ
グネシウム　　　　　０．５ｆｆ５０．０１１１＆ 製　法： 例Ｉと同様に行なう。

芯の重量：５０Ｔｎ９ パンチ：５４、凸形 被１錠剤の重量＝１００ダ 明白なように、前記した化合物の代りに、その他の一般
式Ｉの化合物、たとえば２−アミノ−６−ｎ−プロピル
アミノ−４，５，６，７−チトラヒＰローベンズチアゾ
ールー２塩酸塩を、製剤例１−Ｖにおける活性物質とし
て配合できる。

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する
   アルキル基、それぞれ３〜６個の炭素原子を有するアル
   ケニルまたはアルキニル基、１〜６個の炭素原子を有す
   るアルカノイル基あるいはアルキル部分に１〜３個の炭
   素原子を有し、フエニル核が１個または２個のハロゲン
   原子により置換されていてもよいフエニルアルキルまた
   はフエニルアルカノイル基を表わし； Ｒ＿２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するア
   ルキル基を表わし； Ｒ＿３は水素原子、１〜７個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
   それぞれ３〜６個の炭素原子を有するアルケニルまたは
   アルキニル基、１〜７個の炭素原子を有するアルカノイ
   ル基、あるいはアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有
   し、フエニル核がフッ素、塩素または臭素原子により置
   換されていてもよいフエニルアルキルまたはフエニルア
   ルカノイル基を表わし； Ｒ＿４は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、あるいはそれぞれ３〜６個の炭素原子を有するア
   ルケニルまたはアルキニル基を表わし；あるいは Ｒ＿３およびＲ＿４はそれらの間の窒素原子と一緒にな
   つて、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ
   またはモルホリノ基を表わす） で示されるテトラヒドロ−ベンズチアゾール化合物、そ
   のエナンチオマーおよびその酸付加塩。
2. （２）▲数式、化学式、表等があります▼基が５−また
   は６−位置にある一般式Ｉのテトラヒドロ−ベンズチア
   ゾール化合物、そのエナンチオマーおよびその酸付加塩
   である特許請求の範囲第１項の化合物。
3. （３）一般式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ｒ＿１は水素原子、１〜３個の炭素原子を有する
   アルキル基、アリル、ベンジル、２−クロル−ベンジル
   、４−クロル−ベンジル、３，４−ジクロル−ベンジル
   またはフエニルエチル基を表わし； Ｒ＿３は水素原子、メチルまたはエチル基を表わし； Ｒ＿３は水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、アリル、プロパルギル、ベンジル、クロルベンジ
   ル、フエニルエチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
   シル基を表わし； Ｒ＿４は水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
   ル基またはアリル基を表わすか、あるいはＲ＿３および
   Ｒ＿４はこれらの間の窒素原子と一緒になつて、ピロリ
   ジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノまたはモルホ
   リノ基を表わす） で示されるテトラヒドロ−ベンズチアゾール化合物、そ
   のエナンチオマーおよびその酸付加塩である特許請求の
   範囲第１項の化合物。
4. （４）▲数式、化学式、表等があります▼基が６位置に
   ある一般式 I ａのアトラヒドロ−ベンズチアゾール化
   合物、そのエナンチオマーおよびその酸付加塩である特
   許請求の範囲第３項の化合物。
5. （５）Ｒ＿１およびＲ＿２がそれらの間の窒素原子と一
   緒になつてアミノまたはアリルアミノ基を表わし、Ｒ＿
   ３およびＲ＿４がそれらの間の窒素原子と一緒になつて
   ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−アリル−Ｎ−（
   ４−クロル−ベンジル）−アミノ、ｎ−プロピルアミノ
   またはピロリジノ基を表わす；一般式 I ａのテトラヒ
   ドロ−ベンズチアゾール化合物、そのエナンチオマーお
   よびその酸付加塩である特許請求の範囲第３項の化合物
   。
6. （６）２−アミノ−６−ジメチルアミノ−４，５，６，
   ７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール、そのエナンチオ
   マーおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第１項の
   化合物。
7. （７）２−アミノ−６−ｎ−プロピルアミノ−４，５，
   ６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾール、そのエナン
   チオマーおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第１
   項の化合物。
8. （８）無機または有機酸による生理学的に許容されうる
   酸付加塩の形である特許請求の範囲第１項〜第７項のい
   ずれか一項の化合物。
9. （９）活性物質として式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ｒ＿１は水素原子、１〜３個の炭素原子を有する
   アルキル基、アリル、ベンジル、２−クロル−ベンジル
   、４−クロル−ベンジル、３，４−ジクロル−ベンジル
   またはフエニルエチル基を表わし； Ｒ＿２は水素原子、メチルまたはエチル基を表わし； Ｒ＿３は水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、アリル、プロパルギル、ベンジル、クロルベンジ
   ル、フエニルエチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
   シル基を表わし； Ｒ＿４は水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
   ル基またはアリル基を表わすか、あるいはＲ＿３および
   Ｒ＿４はこれらの間の窒素原子と一緒になつて、ピロリ
   ジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノまたはモルホ
   リノ基を表わす） で示されるテトラヒドロ−ベンズチアゾール化合物、そ
   のエナンチオマーまたはその生理学的に許容されうる酸
   付加塩を、場合により一種または二種以上の不活性担体
   および（または）稀釈剤とともに含有する医薬組成物。
10. （１０）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する
    アルキル基、それぞれ３〜６個の炭素原子を有するアル
    ケニルまたはアルキニル基、１〜６個の炭素原子を有す
    るアルカノイル基あるいはアルキル部分に１〜６個の炭
    素原子を有し、フエニル核が１個または２個のハロゲン
    原子により置換されていてもよいフエニルアルキルまた
    はフエニルアルカノイル基を表わし； Ｒ＿２は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するア
    ルキル基を表わし； Ｒ＿３は水素原子、１〜７個の炭素原子を有するアルキ
    ル基、６〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
    それぞれ３〜６個の炭素原子を有するアルケニルまたは
    アルキニル基、１〜７個の炭素原子を有するアルカノイ
    ル基、あるいはアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有
    し、フエニル核がフッ素、塩素または臭素原子により置
    換されていてもよいフエニルアルキルまたはフエニルア
    ルカノイル基を表わし； Ｒ＿４は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基、あるいはそれぞれ３〜６個の炭素原子を有するア
    ルケニルまたはアルキニル基を表わし；あるいは Ｒ＿３およびＲ＿４はそれらの間の窒素原子と一緒にな
    つて、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ
    またはモルホリノ基を表わす） で示されるテトラヒドロ−ベンズチアゾール化合物、そ
    のエナンチオマーおよびその酸付加塩の製造方法であつ
    て、 ａ）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿３およびＲ＿４は前記定義のとおりであり、
    そしてＸはハロゲン原子、たとえば塩素または臭素原子
    のような親核的に交換しうる基を表わす）のシクロヘキ
    サノンを一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前記定義のとおりである）
    のチオ尿素と反応させるか；または ｂ）一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿３およびＲ＿４は前記定義のとおりである）
    の化合物を一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前記定義のとおりであり、
    そしてＹ＾−は無機または有機酸のアニオンを表わす）
    のホルムアミジンジスルフィドと反応させるか；または ｃ）基Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３またはＲ＿４の少なくと
    も１つが水素原子を表わす一般式 I の化合物を製造す
    る場合に、一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中基Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′またはＲ＿４′
    の少なくとも１つはアシルまたはアルコキシカルボニル
    基、たとえばアセチル、プロピオニル、メトキシカルボ
    ニルまたはエトキシカルボニル基のようなアミノ基のた
    めの保護基を表わすか、またはＲ＿１′とＲ＿２′ある
    いはＲ＿３′とＲ＿４′はそれらの間の窒素原子と一緒
    になつてイミド基、たとえばフタルイミド基を表わし、
    そして残りの基Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′またはＲ
    ＿４′はＲ＿１〜Ｒ＿４について前記した意味を有する
    が、但しアシル基は除く）の化合物から保護基を脱離さ
    せるか；または ｄ）基Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３またはＲ＿４の少なくと
    も１つが前記定義のアルキル、シクロアルキル、アルケ
    ニルまたはフエニルアルキルの１つを表わす一般式 I
    の化合物を製造する場合に、一般式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中基Ｒ＿１″、Ｒ＿２″またはＲ＿４″の少なくと
    も１つは前記定義のアシルまたはフエニルアシル基の１
    つを表わし、そしてその他の基はＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿
    ３およびＲ＿４について前記した意味の１つを表わす）
    の化合物を溶媒中で金属水素化物で還元するか；または ｅ）基Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３またはＲ＿４の少なくと
    も１つが前記定義のアルキル、シクロアルキル、アルケ
    ニル、アルキニルまたはフエニルアルキル基の１つを表
    わす一般式 I の化合物を製造する場合に、一般式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中基にＲ＿１″′、Ｒ＿２″′、Ｒ＿３″′または
    Ｒ＿４″′の少なくとも１つは水素原子を表わし、そし
    てその他の基Ｒ＿１″′、Ｒ＿２″′、Ｒ＿３″′また
    はＲ＿４′″はＲ＿１〜Ｒ＿４について前記した意味を
    有する）の化合物を一般式IX Ｒ＿５−Ｚ（IX） （式中Ｒ＿５はＲ＿１〜Ｒ＿４について前記したアルキ
    ル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはフ
    エニルアルキル基の１つを表わし、そしてＺはハロゲン
    原子またはスルホン酸基、たとえば塩素、臭素またはヨ
    ウ素原子、メトキシスルホニルオキシあるいはｐ−トル
    エンスルホニルオキシ基のような親核的に交換できる基
    を表わすか、またはＺは基Ｒ＿５の隣接する水素と一緒
    になつて酸素を表わす）の化合物と反応させ；所望によ
    り、ついでこのようにして得られた基Ｒ＿１、Ｒ＿２、
    Ｒ＿３またはＲ＿４の少なくとも１つが水素原子を表わ
    す一般式 I の化合物を適当なアシル化により、基Ｒ＿
    １、Ｒ＿２、Ｒ＿３またはＲ＿４の少なくとも１つが前
    記定義のとおりのアシル基の１つを表わす一般式 I の
    相当する化合物に変換する；または このようにして得られた少なくとも１つのカイラル中心
    を有する一般式 I の化合物をそのエナンチオマーに分
    割する；または このようにして得られた一般式 I の化合物を有機また
    は無機酸により、その酸付加塩、特に生理学的に許容さ
    れうる酸付加塩に変換する； ことを特徴とする方法。
11. （１１）反応を溶媒中で行なう特許請求の範囲第１３項
    の方法。
12. （１２）反応を０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００
    ℃の温度で行なう特許請求の範囲第１３項のａまたは第
    １４項の方法。
13. （１３）反応を５０〜２００℃、好ましくは７０〜１５
    ０℃の温度で行なう特許請求の範囲第１３項のをまたは
    第１４項の方法。
14. （１４）保護基の脱離を塩基または酸の存在における加
    水分解により行なう特許請求の範囲第１３項のｃまたは
    第１４項の方法。
15. （１５）反応を５０〜１５０℃の温度で行なう特許請求
    の範囲第１５項のｃ、第１４項および第１７項のいづれ
    か一項の方法。
16. （１６）還元を水素化リチウムアルミニウムを用いて行
    なう特許請求の範囲第１３項の達または第１４項の方法
    。
17. （１７）還元を０〜１００℃の温度、好ましくは２０〜
    ８０℃の温度で行なう特許請求の範囲第１３項のｄ、第
    １４項および第１９項のいづれか一項の方法。
18. （１８）Ｘが親核的に交換できる基を表わす場合に、反
    応を−１０〜５０℃の温度、好ましくは０〜３０℃の温
    度で行なう特許請求の範囲第１３項のｅまたは第１４項
    の方法。
19. （１９）反応を塩基の存在下に行なう特許請求の範囲第
    ２１項の方法。
20. （２０）反応を一般式IXのカルボニル化合物を用いて行
    なう場合に、この反応を０〜５０℃の温度、好ましくは
    室温で複合金属水素化物の存在下に行なう特許請求の範
    囲第１３項のｅまたは第１４項の方法。
21. （２１）複合金属水素化物として、ホウ素水素化ナトリ
    ウムまたはシアノホウ素水素化ナトリウムを使用する特
    許請求の範囲第２５項の方法。