FI75819C - Foerfarande foer framstaellning av 4,5-dihydro-6-/2-/4-(1h-imidazol-1-yl)fenyl/-alkenylen/ och -alkylen/-3(2h)-pyridazinonderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 4,5-dihydro-6-/2-/4-(1h-imidazol-1-yl)fenyl/-alkenylen/ och -alkylen/-3(2h)-pyridazinonderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI75819C
FI75819C FI844822A FI844822A FI75819C FI 75819 C FI75819 C FI 75819C FI 844822 A FI844822 A FI 844822A FI 844822 A FI844822 A FI 844822A FI 75819 C FI75819 C FI 75819C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
imidazol
dihydro
compound
alkylene
Prior art date
Application number
FI844822A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI844822A0 (fi
FI75819B (fi
FI844822L (fi
Inventor
Ila Sircar
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI844822A0 publication Critical patent/FI844822A0/fi
Publication of FI844822L publication Critical patent/FI844822L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75819B publication Critical patent/FI75819B/fi
Publication of FI75819C publication Critical patent/FI75819C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

7581 9
Menetelmä 4,5-dihydro-6-[2-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-alkenyleeni]- ja -alkyleeni]-3(2H)-pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 4,5-dihydro-6-[2-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl1-alkenyIen]- och -alkylen]-3(2H)-pyridäzinonderivat 6-pyridyyli-vinyyli-pyridatsin-3(2H)-oni ja 4,5-dihydroyhdis-te on kuvattu kardiotonisen ja/tai antihypertensiivisen aktiivisuuden omaavina EP-patenttihakemuksessa n:o 81 906. EP-patenttihakemuksessa n:o 71 060 on kuvattu 6-[4-[ω-(1-imidat-solyyli)-alkyyli]-fenyyli]-3-okso-2,3,4,5-tetrahydro-pyridat-siineja, joilla ilmoitetaan olevan mm. antitromboottista, antiateroskleroottista, antireumaattista ja antihypertensii-vistä aktiivisuutta.
Tämä keksintä koskee menetelmää 4,5-dihydro-6-[2-[4-(lH-imi-datsol-l-yyli)fenyyli]-alkenyleeni]- ja -alkyleeni]-3(2H)-pyridatsinonien ja niiden johdannaisten valmistamiseksi, joilla on arvokkaat farmakologiset ominaisuudet ja erityisesti kardiotoninen, antihypertensiivinen ja antitromboottinen aktiivisuus .
Tämä keksintö koskee siten menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
Ίί€>4> - X 1*4 jossa Rir R2 ja r3 ovat jokainen, toisistaan riippumatta, vety tai alempialkyyli, tai R2 ja R3 yhdessä voivat muodostaa bentseenirenkaan; R4 ja R5 ovat kumpikin, toisistaan riippumatta vety tai alempialkyyli; A on alempialkyleeni tai alem-pialkenyleeni, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
2 75819
Termi "alempialkyleeni" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta hiilivetyketjua, joka molemmista päistä on sitoutunut toisiin ryhmiin ja on esimerkiksi etyleeni, 1-metyyliety-leeni, propyleeni, butyleeni, 1-metyylipropyleeni, 2-metyyli-propyleeni tai 1,1-dimetyylietyleeni.
Termi "alempialkenyleeni" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta hiilivetyketjua, joka sisältää yhden kaksoissidok-sen ja sitoutuu moelmmista päistä toisiin ryhmiin, ja on esimerkiksi etenyleeni, allyleeni, 1-metyylietenyleeni, 3-metyy-li-l-propenyleeni, 1-butenyleeni, 2-butenyleeni, 2-metyyli- 1-propenyleeni ja vastaava.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sekä vapaana emäksenä että happoadditiosuoloina. Molemmat muodot kuuluvat keksinnön piiriin. Happoadditiosuolat ovat mukavampia käyttää; ja käytännössä suolan käyttö vastaa emäksen käyttöä. Keksintöä toteutettaessa havaittiin edulliseksi muodostaa sulfaatti-, fosfaatti- tai metaanisulfonaattisuoloja. Kuitenkin muita sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka kuuluvat keksinnön piiriin, ovat mineraalihapoista, kuten kloorivetyhaposta ja sulfamiinihaposta johdetut suolat ja orgaanisista hapoista, kuten etanisulfonihaposta, bent-seenisulfonihaposta, p-tolueenisulfonihposta ja vastaavista johdetut suolat, jolloin saadaan vastaavasti hydrokloridi, sulfamaatti, etaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, p-to-lueenisulfonaatti ja vastaavat.
Mainittujen emäksisten yhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan joko liuottamalla vapaa emäs vesipitoiseen tai vesi-alkoholipitoiseen liuokseen tai muihin sopiviin liuottimiin, jotka sisältävät sopivan hapon, ja eristämällä suola haihduttamalla liuos, tai saattamalla vapaa emäs ja happo reagoimaan orgaanisessa liuottimessa, jolloin suola erottuu suoraan tai se voidaan saada konsentroimalla liuos.
Il 3 7581 9 Tämän keksinnön mukainen edullinen suoritusmuoto on menetelmä, jossa valmistetan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj_, R2r 1*3* R4 ja R5 ovat jokainen, toisistaan riippumatta, vety tai metyyli, ja A on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkenyleeni, tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, tai tämän farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
Eräs toinen edullinen suoritusmuoto on menetelmä, jossa valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^, R2/ R3F R4 ja R5 ovat jokainen, toisistaan riippumatta, vety tai metylee-ni, ja A on metyleeni, etyleeni, propyleeni tai erityisesti vinyleeni.
Tämän keksinnön mukainen erityinen suoritusmuoto on menetelmä 4,5-dihydro-6-[2-[4-(lH-imindatsol-l-yyli)fenyyliJetenyy-li)]-3(2H)-pyridatsinonin valmistamiseksi.
Eräs toinen tämän keksinnön mukainen edullinen suoritusmuoto on menetelmä 4,5-dihydro-6-[2-[4-(lH-imidatsol-l-yyli]-fenyy-li]etenyyli]-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinonin valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä, jossa γ-oksobutaanihappo, jonka kaava on A H I5 I M—(l JV—a-c-chch2co2h K ^ R1 jossa A, Rl/ R2/ R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan R4~hydratsiinin tai sen hydraatin kanssa, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, alkoholisessa liuottimessa tai happo/alkoholi-seoksessa, kuten etanolissa tai etanoli/etikkahapossa, korotetussa lämpötilassa, kuten 50-100 0Cissa, ja, haluttaessa, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on alempialkenyleeni, hydrataan yhdisteeksi, jossa A on alempialkyleeni, ja, haluttaessa, muutetaan saa- 4 75819 tu, kaavan (I) mukaisen yhdisteen vapaa emäs vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Lähtöaineina käytetyt γ-oksobutaanihapot ovat tunnetuja, tai jos ne ovat uusia, niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kondensoimalla sopiva 4-[lH-imidatsol- 1-yyli)fenyylikarboksialdehydi oksobutaanihapon kanssa, kuten on esitetty eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 81,906 ja 85,227.
Seuraava kaavio kuvaa esimerkiksi kaavan I mukaisen yhdisteen valmistusta, jossa A on etenyleeni ja/tai etyleeni. Etylee-niyhdiste voidaan saada hydraamalla katalyyttisesti vinylee-ni-yhdiste. Mieluimmin käytetään palladiumia hiilellä (10 %) alkoholisessa liuottimessa, kuten etanolissa.
Il 5 75819 p /3 R- =\ /^λ 13 piperidiini N—(( )>—CHO + CH -COCHCH oC0 ~H->» N=^ \=^7 3 2 2 tolueeni R1 . ^ /R3 R.
Γ^Χ /s~~\ i NH ΝΗ--Η-0 N—(( )— CH=CHCOCHCH 0CO 0H -—L· -
n=^ W 2 2 Et0H
R1 R2/R3 R\5 ΐ=\ /PP p~\ H2 fc=/ W Λ-N pd/c
R H
Ri tax p p R_
K>V K
\i=( N-N
R H
1 NH2NH2*H20
EtOH
R2_/R3 R
f=\ /Ρλ 1
->- ()—(( CHjCHjCOCHCHjCOjHJ
h2 =< ^=·-"'
Pd/C R1 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuus kardiotonisina aineina on osoitettu niiden tehokkuutena tavanomaisissa farmakologisissa testimenetelmissä, esimerkiksi niiden aikaansaamana huomattavana lisäyksenä 5 sydänlihaksen supistumiskyvyssä pentobarbitaalilla nukutetussa koirassa samalla kun sydämen lyöntinopeus ja verenpaine muuttuu vain vähän tai minimaalisesti. Tämä testimenetelmä on kuvattu seuraavissa kappaleissa.
6 7581 9
Koe sydänlihaksen supistumisaktiivisuuden määrittämiseksi in vivo nukutetulla koiralla Tässä seulontakokeessa määritetään yhdisteen suurenevien laskimonsisäisten annosten vaikutukset pentobarbitaalilla 5 nukutetun koiran sydänlihaksen supistumiskykyyn (vasemman kammion verenpaineen dP/dt maksimi), sydämen lyöntinopeuteen ja aortan verenpaineeseen.
Menetelmät Täysikasvuiset, sekarotuiset koirat, molempia sukupuolia, 10 nukutetaan pentobarbitaalilla 35 mg/kg i.v., ja koirat pidetään nukutettuina antamalla jatkuvalla infuusiolla pentobarbitaalia 3,5 mg/kg/tunti. Henkitorvi inkuboidaan, mutta eläinten annetaan hengittää itse. Reisilaskimo kanyloidaan testattavien aineiden annostamista varten.
15 Millar-katetrikärkinen paineenmittauslaite tai nesteellä täytetty katetri asetetaan nousevaan aorttaan reisi-valtimon kautta, aorttaverenpaineen mittaamiseksi. Millar-katetrikärkinen paineenmittauslaite asetetaan vasempaan kammioon vasemman yhteisen päänvaltimon kautta, vasemman 20 kammion verenpaineen mittaamiseksi. Neulaelektrodit asetetaan ihonalaisesti kytkentä (lead) II elektrokardiogrammin (EKG) rekisteröimiseksi.
Vasemman kammion ja aortan verenpaine rekisteröidään piirturilla. Sydämen lyöntinopeus, käyttäen biotakometriä, 25 joka saa sykäyksen EKG:n R-aallosta, ja vasemman kammion verenpaineen ensimmäinen derivaatta (dP/dt), joka saadaan differentiaattorivahvistimella, joka on kytketty vastaavaan paineenvahvistimeen, rekisteröidään myös. Ainakin 30 minuutin jakso käytetään kontrolliarvojen rekisteröi-30 miseen ennen testattavan yhdisteen annostamista.
Il 7 75819
Riippuen liukoisuudesta, yhdisteet liuotetaan 0,9 % suolaliuokseen tai laimeaan kloorivetyhappoon tai natriumhydroksidiin (0,1 tai 1,0 N) ja laimennetaan haluttuun tilavuuteen fysiologisella keittosuolaliuok-5 sella. Etanolia tai dimetyyliasetamidia voidaan käyttää liuottimina, jos riittävät laimennokset voidaan tehdä. Sopivat liuotinkontrollit suoritetaan tarvittaessa.
Testattavan yhdisteen kukin annos annetaan siten, että tilavuus on 0,1 ml/kg yhden minuutin aikana.
10 Testattaessa edellä kuvatulla, nukutetun koiran menetelmällä, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, annostettaessa laskimonsisäisesti nopeudella noin 0,01-0,31 mg/kg/minuutti, aiheuttavat annoksesta riippuvan huomattavan lisäyksen sydänlihaksen supistumiskykyyn, jolloin 15 tapahtuu ainoastaan pieniä tai minimaalisia muutoksia sydämen lyöntinopeudessa ja vain kohtalainen verenpaineen aleneminen. Näin keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä myös antihypertensiivisina aineina.
4,5-dihydro-6-(2-(4-(1H-imidatsol-1-yyli)fenyyli)etenyyli-20 3(2H)—pyridatsinonin testitulos käytettäessä nukutetun koiran menetelmää
Muutosprosentti
Yhdiste Annos sydänlihaksen sydämen verenpaine mg/kg supistumiskyky lyöntinopeus la ,001 642 ,003 923 ,01 29 1 -2 ,03 90 0 -7,5 0,1 175 10 -13,5 8 7581 9 Tällä menetelmällä verrattiin lisäksi esimerkin 2 mukaista yhdistettä EP-patenttihakemuksen 71,060 mukaiseen yhdisteeseen. Tulokset on esitetty seuraavassa.
_muutosprosentti_
Yhdiste Annos Sydänlihaksen Sydämen lyön- Verenpaine mg/kg supistumiskyky tinopeus Esim. 2 0,001 102 0,003 1 -1 1,5 0,01 12 -4 3 0,03 11 -4 7 0,1 15 -6 6,5 0,31 33 -8 6 1,0 61 -8 -4,5 EP 71 060* 0,01 2 1 0,5 0,03 3 1 -3,0 0,1 14 0 -7,5 0,31 46 5 -14,0 _ljO_85_20_-24,5 o—oo·
H
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuus anti-tromboottisina aineina on osoitettu niiden tehokkuutena estää ihmisellä aggregaatioita (verihiutalekasautumaa) tavanomaisissa in vitro aggregaatiotesteissä, käytettäessä ihmiseltä otettua runsasverihiutaleista plasmaa.
n 7581 9 9
Verihiutalelähteet
Veri kerätään vapaaehtoisilta, jotka eivät ole käyttäneet aspiriinia tai muita ei-steroidisia tulehdustestäviä (anti-inlammatory) lääkkeitä viimeksi kuluneina kahtena viikkona ja ovat olleet syömättä 9 tuntia ennen verenluovutusta. Veri otetaan 4,5 ml:n annoksiin silikoonilla päällystettyihin Va-cutainer numero 6462S putkiin, joka sisältävät 0,5 ml 3,8 % trinatriumsitraattia. Tavallisesti jokaiselta luovuttajalta otetaan kuusi 4,5 ml:n annosta. Kolmelta tai neljältä luovuttajalta otettu veri yhdistetään ennen sentrifugointia. Yhdistetty veri laitetaan 50 ml:n polyetyleeniputkiin ja sentrifugoidaan 80 xg (noin 600 kierr.) käyttäen International Model K-sentrifuugia, jossa roottori nro 240, 20 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Osa (noin kaksi-kolmasosaa) runsasverihiutaleisen plasman (platelet-rich plasma PRP) su-pernatantista poistetaan ja laitetaan sivuun ja jäljelle jäävä verinäyte sentrifugoidaan 1400 xg (noin 2800 kierr.) 15 minuutin ajan vähäverihiutaleisen plasman (platelet-poor plasma PPP) valmistamiseksi. PRP:n verihiutalemäärä määritetään laskemalla Coulter Trombocounterilla. PRP säädetään vastaamaan 250 000 verihiutaletta per mikrolitra käyttäen PPP:tä.
Lääkeliuosten valmistaminen
Testattavat lääkkeet liuotetaan pieniin määriin dimetyylisul-foksidia (DMSO), jonka jälkeen laimennetaan suolaliuoksella (DMSO:n lopullinen konsentraatio on 1 %). Muut alhaisemmat konsenraatiot valmistetaan sarjalaimennoksena suolaliuokseen.
Aqqreqaation mittaustekniikka
Runsasverihiutaleinen plasma, joka on säädetty 250 000 verihiutaletta per mikrolitraan, jaetaan 0,36 ml:n erissä sili- 7581 9 ίο koni-päällystettyihin kyvetteihin, joiden halkaisija on 0,792 cm (0,312 tuumaa). Lääkeliuoksen tai suolan (0,02 ml) lisäystä seuraa aggregaatiota aikaansaavien aineiden (aggregating agents) (ADP tai kollageenisuspensio, 0,02 ml) lisäys. Aggre-gaation määrä (ADP-stimulaatio) tai aggregaationopeus (kol-lageenistimulaatio) määritetään käyttäen Payton Scientific Dual Channel Aggregation Module, Model B:tä. Aggregaatiota aikaansaavien aineiden sopivat konsentraatiot määritetään alussa suoritetulla lyhyellä titrauksella.
Tulokset ADP-lndusoitu aqqreqaatio
Kontrolliaggregaatioille (ei lääkelisäystä, ainostaan suolaliuosta) saatujen aggregaatiokäyrien korkeutta millimetreissä verrataan käyrien korkeuksiin, jotka saadaan erilaisten sopivien lääkekonsentraatiolisäysten jälkeen. Korkeudet lää-kelisäyksen jälkeen on lopullisesti esitetty "prosenttina kontrolliarvoista". Nämä arvot laitetaan puolilogaritmi-paperille lääkekonsentraatiota vastaan. Sen jälkeen voidaan arvioida ICso-arvot saaduista käyristä.
Kollageeni-indusoitu aqqreqaatio
Kollageeni-indusoitujen aggregaatiokäyrien suurimmat kulmakertoimet (ts. pisimmän suoraviivaisen osuuden kulmakerroin) määritetään ja niitä verrataan kontrolliaggregaatioiden (lisätty ainoastaan suolaliuosta ja aggregaatiota aikaansaavaa ainetta) käyrille saatuihin kulmakertoimiin. Saadut arvot on esitetty "prosenttina kontrolliarvoista". Nämä arvot laitetaan puolilogaritmipaperille lääkekonsentraatiota vastaan. Saaduista käyristä voidaan arvioida IC50"®rvot.
Il H 7 5 81 9
Testattaessa edellä esitetyllä menetelmällä 4,5-dihydro-6-[2-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]etenyyli]-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinoni, sillä oli hyvin tehokas 7 x 10“10 M IC5o**arvo, kollageenilla indusoitua aggregaatiota vastaan ja 1 x 10-7 M IC5o-arvo ADP-stimuloitua aggregaatiota vastaan.
Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen keksintöä.
Esimerkki 1: 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H)imidatsol-l-yyli)fenyyliletenyyli]-3(2H)-pyridatsinoni (la)
Liuos, jossa on 2 g (E)-6-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-fenyyli]- 4-okso-5-hekseenihappoa 60 ml:ssa etanolia, joka sisältää 0,5 % 80-prosenttista hydratsiinihydraattia, kuumennetaan palautuslämpötilaan kolmen tunnin aikana. Liuos konsentroidaan pieneen tilavuuteen (noin 10 ml) ja suodatetaan. Jäännös kiteytetään THF/metanolista, saadaan 0,6 g 4,5-dihydro-pyridatsinonia; sul.p. 230-231°C.
Analyysi laskettu kaavalle C15H14N4O; C 67,65; H, 5,30? N, 21,04 Saatu: C 76,50; H, 5,32? N, 21,00.
Samalla tavalla, käyttäen esimerkissä 1 esitettyä 12 7581 9 menetelmää, saadaan 4,5-dihydro-6- (2- (4- 4,5,6,7-tetra-hydro-1H-bentsiraidatsol-1-yyli)fenyyli)etenyyli)-3-(2H)-pyridatsinoni; sul.p. 234-235°C (1b).
Analyysi laskettu kaavalle C^I^qN^O; 5 C, 71,22; H, 6,29; N, 17,49
Saatu: C, 71,06; H, 6,16; N, 17,19.
4.5- dihydro-6-(2-(4-(1H-imidatsol-1-yyli)fenyyli)etenyy-li-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinoni; sul.p. 183-184°C (1c). Analyysi laskettu kaavalle C^gH^N^O; 10 C, 68,55; H, 5,75; N, 19,79
Saatu: C, 68,24; H, 5,76; N, 19,74.
Esimerkki 2: 4.5- dihydro-6-(2-(4-(1H-imidatsol-1-yyli)fenyyli)-etyyli)-3(2H)-pyridatsinoni 15 Liuosta, jossa on 2,6 g 4,5-dihydro-6-(2-(4-(1H-imidat- sol-1-yyli)fenyyli)etenyyli)—3(2H)-pyridatsinonia 100 ml:ssa 2-metoksietanolia, joka sisältää 0,5 g 10- prosenttista Pd/C:tä, ravistellaan vetyatmosfäärissä 13 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois, suodos 20 haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään etanolista, saadaan 2 g edellä esitettyä tuotetta; sul.p. 195-196°C.
Analyysi laskettu kaavalle C„-H*_N.O; 15 16 4 C, 67,14; H, 6,01; N, 20,88 Saatu: C, 66,96; H, 6,18; N, 20,85.
25 Lähtöaineen valmistus (E)-6-(4-(1H-imidatsol-1-yyli)fenyyli)-4-okso-5-hekseenihappo
Seosta, jossa on 3,4 g (0,02 moolia) 1-(4-(1H-imidatsol-
II
7581 9 13 1-yyli)fenyyli karboksialdehydiä (valmistetaan yleisten menetelmien mukaan, joita ovat esittäneet L.M. Sitkina ja A.M. Simonov, Khim. Geterotsikl. Soedin. Akad. Nauk. Laliv. SSR, 143 (1966) - Chem. Abstr. 65, 13686 (1966)) 5 ja 2,3 g (0,02 moolia) levuliinihappoa 100 ml:ssa tolueenia, joka sisältää 0,5 ml piperidiiniä, keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia, poistamalla jatkuvasti vettä. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja jäännös pestään metanolilla, saadaan 3 g happoa, jonka sul.p.
10 264-265°C.
Samalla tavalla korvaamalla 1-(4-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-bentsimidatsol-1-yyli)fenyyli)karboksialdehydillä 1-(4-(1H-imidatsol-1-yyli)fenyyli)karboksialdehydi edellä esitetyssä esimerkissä, saadaan (E)-6-(4-(4,5,6,7-tetra-15 hydro-1H-bentsimidatsol-1-yyli)fenyyli)-4-okso-5- hekseenihappo.
Samalla tavalla korvaamalla levuliinihappo metyyli-levuliinihapolla (valmistetaan menetelmällä, jonka ovat esittäneet R.P. Evstigneeva et ai., 2h, Obshch. Khim. 34, 20 10, 3308-12 (1964)- Chem. Abs. 62, 3949h (1965)) edellä esitetyssä esimerkissä, saadaan (E)-6-(4-(1H-imidatsol- 1-yy1i)fenyy1i)-3-metyyli-4-okso-5-hekseen ihappo.

Claims (2)

14 7581 9
1. Menetelmä farmakologisia ominaisuuksia omaavien 4,5-dihyd-ro-6-[2-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-fenyyli]-alkenyleeni]- ja -alkyleeni]-3(2H)-pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on V/R3 \_ ,j-@-*O- *1 k4 jossa Ri, R2 ja R3 ovat jokainen, toisistaan riippumatta, vety tai alempialkyyli, tai R2 ja R3 yhdessä voivat muodostaa bentseenirenkaan; R4 ja R5 ovat kumpikin, toisistaan riippumatta vety tai alempialkyyli; A on alempialkyleeni tai alem-pialkenyleeni, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on j> R5 K ^ “l saatetaan reagoimaan R4~hydratsiinin tai sen hydraatin kanssa alkoholissa tai alkoholi/happoväliaineessa korotetussa lämpötilassa ja, haluttaessa, saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A on alempialkenyleeni, hydrataan yhdisteeksi, jossa A on alempialkyleeni, ja, haluttaessa, muutetaan saatu, kaavan (I) mukaisen yhdisteen vapaa emäs vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4,5-dihydro-6-[2-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)-fenyyli]-etenyyli]-3(2H)-pyridatsinoni. Il
FI844822A 1983-12-07 1984-12-05 Foerfarande foer framstaellning av 4,5-dihydro-6-/2-/4-(1h-imidazol-1-yl)fenyl/-alkenylen/ och -alkylen/-3(2h)-pyridazinonderivat. FI75819C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55916183A 1983-12-07 1983-12-07
US55916183 1983-12-07
US66932384 1984-11-09
US06/669,323 US4599332A (en) 1983-12-07 1984-11-09 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI844822A0 FI844822A0 (fi) 1984-12-05
FI844822L FI844822L (fi) 1985-06-08
FI75819B FI75819B (fi) 1988-04-29
FI75819C true FI75819C (fi) 1988-08-08

Family

ID=27071977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI844822A FI75819C (fi) 1983-12-07 1984-12-05 Foerfarande foer framstaellning av 4,5-dihydro-6-/2-/4-(1h-imidazol-1-yl)fenyl/-alkenylen/ och -alkylen/-3(2h)-pyridazinonderivat.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4599332A (fi)
EP (1) EP0145450B1 (fi)
KR (1) KR880002531B1 (fi)
AU (1) AU562172B2 (fi)
CA (1) CA1244828A (fi)
DE (1) DE3479729D1 (fi)
DK (1) DK578484A (fi)
ES (1) ES538242A0 (fi)
FI (1) FI75819C (fi)
GR (1) GR81189B (fi)
HU (1) HU193065B (fi)
IL (1) IL73628A (fi)
NO (1) NO162720C (fi)
NZ (1) NZ210458A (fi)
PH (1) PH20975A (fi)
PT (1) PT79627B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61158969A (ja) * 1984-12-24 1986-07-18 ワーナー‐ランバート・コンパニー ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類
DE3505609A1 (de) * 1985-02-19 1986-08-21 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Benzimidazolyl-pyridazinone
IL79280A (en) * 1985-07-05 1990-07-12 Smith Kline French Lab 4-(6-oxo-dihydro or tetrahydropyridazin-3-yl)benzene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4826835A (en) * 1985-10-23 1989-05-02 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
US4783463A (en) * 1985-10-23 1988-11-08 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
US5185332A (en) * 1989-02-11 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
CN1136197C (zh) * 1996-05-30 2004-01-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的哒嗪酮衍生物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3130251A1 (de) * 1981-07-31 1983-02-17 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 6-(4-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-phenyl)-3-oxo -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3130252A1 (de) * 1981-07-31 1983-02-17 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 6-(5-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
HU190412B (en) * 1981-09-17 1986-09-29 Warner-Lambert Co,Us Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones
US4353905A (en) * 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
CA1199027A (en) * 1981-11-12 1986-01-07 Stuart D. Mills Heterocyclic derivatives of pyridazinone, thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone
DE3212304A1 (de) * 1982-04-02 1983-10-06 Nattermann A & Cie Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4508718A (en) * 1984-01-16 1985-04-02 Warner-Lambert Company Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
DE3401911A1 (de) * 1984-01-20 1985-08-01 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2h)-pyridazinone und 6-vinyl-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PT79627B (en) 1986-12-12
NZ210458A (en) 1987-06-30
NO162720C (no) 1990-02-07
KR880002531B1 (ko) 1988-11-28
AU562172B2 (en) 1987-05-28
HU193065B (en) 1987-08-28
DK578484D0 (da) 1984-12-05
FI844822A0 (fi) 1984-12-05
FI75819B (fi) 1988-04-29
EP0145450B1 (en) 1989-09-13
HUT36473A (en) 1985-09-30
IL73628A0 (en) 1985-02-28
DK578484A (da) 1985-06-08
GR81189B (en) 1985-04-08
AU3635584A (en) 1985-06-13
NO162720B (no) 1989-10-30
EP0145450A2 (en) 1985-06-19
NO844883L (no) 1985-06-10
EP0145450A3 (en) 1986-11-26
US4599332A (en) 1986-07-08
PH20975A (en) 1987-06-15
IL73628A (en) 1987-10-20
ES8602772A1 (es) 1985-12-01
KR850004481A (ko) 1985-07-15
FI844822L (fi) 1985-06-08
CA1244828A (en) 1988-11-15
PT79627A (en) 1985-01-01
ES538242A0 (es) 1985-12-01
DE3479729D1 (en) 1989-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4353905A (en) Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
FI76084B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4,5-dihydro-6-substituerade eller 6-substituerade fenyl-3(2h)-pyridazinoner.
Sircar et al. Cardiotonic agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of 4, 5-dihydro-6-[4-(H-imidazol-1-yl) phenyl]-3 (2H)-pyridazinones: a new class of positive inotropic agents
KR0164842B1 (ko) 신규 벤즈옥사진, 벤조티아진 유도체 및 그 제조방법
EP0510235A1 (en) Novel benzoxazine or benzothiazine derivatives and process for the preparation of the same
US4673675A (en) 1-(2-pyridyl) 4-cycloalkylmethyl piperazines having cardiotropic activity
FI75819C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4,5-dihydro-6-/2-/4-(1h-imidazol-1-yl)fenyl/-alkenylen/ och -alkylen/-3(2h)-pyridazinonderivat.
Sircar et al. Cardiotonic agents. 9. Synthesis and biological evaluation of a series of (E)-4, 5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl) phenyl] ethenyl]-3 (2H)-pyridazinones: a novel class of compounds with positive inotropic, antithrombotic, and vasodilatory activities for the treatment of congestive heart failure
NO159930B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater.
PL172933B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3(2H)-pirydazononu PL
US4699914A (en) Imidazole group containing 2(1H)-pyridones and method for treating heart insufficiencies in humans
US4508718A (en) Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
US4503061A (en) Substituted phenyl-pyridinones as cardiotonic agents
EP0102227B1 (en) 2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents, and their production
EP0145019B1 (en) Pyridazinone derivatives and salts thereof
US4152440A (en) Novel derivatives of imidazole, and pharmaceutical compositions containing them
Johnson et al. 4, 5-Dihydro-1-phenyl-1H-2, 4-benzodiazepines: Novel antiarrhythmic agents
FI78085C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 3&#39;-substituerade 5&#39;-(2-amino-4-pyridyl)-1&#39;,2&#39;,4&#39;-triazoler.
US4213986A (en) Novel derivatives of imidazole and pharmaceutical compositions containing them and method of use
JPH01500596A (ja) ピリドン‐ピリジル‐イミダゾリルおよびトリアゾリル化合物並びにそれらの強心薬としての使用
JPS63501218A (ja) ピリジル−ピリダジノン化合物及びピリジル−ピラゾリノン化合物並びにそれらの充血性心不全治療上の用途
US4840955A (en) 6-substituted-2(1H)-quinolinones and related compounds having use as cardiotonic, antihypertensive, and antithrombotic agents
US4607037A (en) Cardiotonic 2(1H)-pyridinones
NL8002853A (nl) Pyrazool(1,5-c)chinazolinen, werkwijze voor de bereiding van dergelijke verbindingen en geneesmiddel met als werkzaam bestanddeel een dergelijke verbinding.
JPS60166679A (ja) ４，５−ジヒドロ−６−〔２−〔４−（１ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）フエニル〕−エテニル〕−３（２ｈ）−ピリダジノン類および関連化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY