NO772893L - Dihydro-okso-nikotinsyrer og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Dihydro-okso-nikotinsyrer og fremgangsmaate til deres fremstilling

Info

Publication number
NO772893L
NO772893L NO772893A NO772893A NO772893L NO 772893 L NO772893 L NO 772893L NO 772893 A NO772893 A NO 772893A NO 772893 A NO772893 A NO 772893A NO 772893 L NO772893 L NO 772893L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
oxo
formula
residue
nicotinic acid
Prior art date
Application number
NO772893A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudi Weyer
Volker Hitzel
Ernold Granzer
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO772893L publication Critical patent/NO772893L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører dihydro-okso-nikotinsyrer med den generelle formel I
som som fri forbindelser eller i form av deres fysiologisk tålbare salter eller estere har verdifulle farmakologiske egenskaper .
I den generelle formel betyr
R alkyl med 3 til 8 karbonatomer, alkenyl med 3 til
6 karbonatomer,
cykloalkyl, cykloalkenyl, alkylcykloalkyl, alkylcykloalkenyl, cykloalkylalky1, cykloalkenylalkyl, alkylcykloalkylalkyl eller alkylcykloalkenylalkyl med hver 5 til 9 karbonatomer,
alkoksyalkyl med 3-6 C-atomer, idet alkyldelen
minst inneholder 2 C-atomer,
metoksycyklohéksyl, klorcykloheksy1, bicykloheptyl, bicykloheptenyl, bicykloheptylmetyl, bicykloheptenylmetyl, notri-
cyklyl,
en rest med formel
■ hvori Y betyr en alkylenrest med 1-3 C-atomer, R betyr alkyl eller alkoksy med hver 1 til 4 karbonatomer, halogen, trifluormetyl eller sammen med R^ eller R betyr metylendioksygruppen,
5 6-
R , R betyr hydrogen, alkyl eller alkoksy med hver 1 til 4 karbonatomer eller halogen, en rest med formel
hvori Y betyr en alkylenrest med 1-3 C-atomer, R^ betyr hydrogen, alkyl eller alkoksy med hver 1 til 4 C-atomer, halogen, trifluormetyl og R Q betyr hydrogen, alkyl eller alkoksy med hver 1 til 4 C-atomer eller halogen, en rest med formel hvori R-q7 betyr en rest med formel
eller en naftylmetylrest,
12 3
R , R ,R^ betyr hver hydrogen, alkyl med 1 til 4
12 3
karbonatomer eller halogen, idet R , R og R^ kan værelike eller forskjellige.
Forbindelser, hvori R<4>, R og R betyr hydrogen er allerede omtalt (J. Org. Chem. 28, 1443 (1963)). En farmakologisk virkning av disse forbindelser nevnes imidlertid ikke.
Oppfinnelsens gjenstand er derfor ved siden av dihydroksy-oksonikotinsyrene med formel I, deres fysiologisk tålbare salter og estere også fremgangsmåter til deres fremstilling. Videre vedrører oppfinnelsen farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse med formel I eller en forbindelse
med formel Ia
12 hvori R , R og R-' har overnevnte betydning og R betyr en rest med formel
hvori Y har overnevnte betydning, eller deres salter eller estere eller består av disse samt deres anvendelse som resp, i legemiddel eller legemidler.
Foretrukket er innen oppfinnelsens ramme slike forbindelser, hvori R betyr en substituert benzylrest eller
1 2 3
fenyletylrest. R , R og R betyr fortrinnsvis hydrogen og også metyl.
Fremgangsmåten til fremstilling av pyridinkarbok-sylsyre med den generelle formel I erkarakterisert vedat
a) et amin med den génerelle formel II
hvori R har overnevnte betydning omsettes med et malonsyrederivat med den generelle formel III, eller dets ringslutnings-produkt med den generelle formel IV hvori R 1 , R 2 og R-3^ hver betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer, eventuelt cykliseres deri dannede aminoallylidenmalonester og den dannede forbindelse halogeneres eventuelt, eller b) et amin med overnevnte generelle formel II RNH2kondenseres med et malonsyrederivat med den generelle formel V hvori R<1>betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer til et malonhalvamid med formel VI dette omsettes med dimetylformamidacetal og den dannede forbindelse halogeneres eventuelt, eller c) en pyridonkarboksylsyre med den generelle formel VII eller dens salter eller estere omsettes med en forbindelse med den generelle formel RX, hvori X betyr et halogenatom, fortrinnsvis- klor eller en sulfonyloksyrest, eller d) i et pyridonderivat med den generelle formel VIII
hvori R, R"*", R^ og R^ har overnevnte betydning og Z betyr en til
en karboksylgruppe overførbar rest, omdannes denne til en karbok- .
sylgruppe
i.
og ifølge fremgangsmåte a) til d) eventuelt dannede syrer forestres eller overføres i salter resp. dannede estere forsåpes.
De for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ifølge metode a) anvendte alkoksyallyliden-malonestere fåes ved kondensasjon av malonester.med malonaldehydacetal og overføres etter kjent metode med aminene R-NR^.i mellomtrinnet
og dette omdannes fortrinnsvis med baser i pyridonkarboksylsyrene.
Istedenfor de anvendte alkoksyallyliden-malonestere kan også de tilsvarende substituerte pyronsyrederivater IV, som likeledes fåes av alkoksyallyliden-malonestrene etter kjente metoder, ved oppvarmning med aminer RNH2overføres i forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Alkylrestene, som forbindelsene med formlene III, IV og V har, kan varieres etter ønske, da de kan avspaltes ved reaksjon.
Ved fremstilling etter metode b) omsettes den substituerte malonester ved oppvarmning med aminene RNH~2 til malon-esterhalvamid. Halvamidet cykliseres ved reaksjon med dimetylformamidacetal, fortrinnsvis i nærvær av baser til pyridonkarbok-
sylsyrederivat.
Ifølge fremgangsmåte c) anvendes den ved nitrogen-atomet usubstituerte pyridonkarboksylsyre i form av et salt eller en ved karboksylgruppen beskyttet forbindelse og bringes i nærvær av syrebindende midler til reaksjon med halogenid RX eller sulfonsyreesteren av alkoholen ROH.
Til fremstillingen ifølge fremgangsmåte d) kan resten Z på kjent måte enten omdannes hydrolytisk eller oksydativt til en karboksylgruppe. Som rester som kan omdannes hydrolytisk til en karboksylgruppe er det fortrinnsvis å nevne nitril- resp. karbamoylgruppen. Forsåpningen kan foregå såvel i surt som også i alkalisk medium, eventuelt over mellomtrinnet med iminoeteren. På oksydativ måte kan det til en karboksylgruppe eksempelvis omdannes hydroksymetyl-, aminometyl-, formyl- og acylgruppen ved innvirkning av oksydasjonsmidler, fortrinnsvis av permanganat, kromat eller hypoklorit resp. også sølvoksyd eller luftoksygen.
De anvendte nitriler fåes ved kondensasjon av N-R-substituerte cyanacetamider med 1,3-diketoner. En annen måte til fremstilling av nitrilene består i alkylering av ved nitro-genet usubstituerte 1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyrenitriler.
Ifølge fremgangsmåte a) og b) fåes forbindelser, som i pyridonringen ikke inneholder halogen. Ved omsetning med halogen eller halogeneringsmidler som SC^C^ kan halogen (klor) innføres.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan overføres i fysiologisk tålbare salter. Slike salter er alkali-,~jordalkali-salter eller salter med egnede aminer.
Fremstillingen av disse salter foregår på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved omsetning med de fri baser eller karbonater.
Pyridonkarboksylsyrene kan også etter kjente fremgangsmåter overføres i estere. Til forestring egner det seg prinsippielt alle alkoholer, fortrinnsvis anvendes imidlertid lavere alkoholer som metanol, etanol, propanol eller også glykol, etanolamin resp. glykoleter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har verdifulle terapeutiske egenskaper og utmerker seg ved en lipidsenkende virkning.
Den lipidsenkende virkning kan fastslås i forskjellige forsøksmodeller. I standardprøve får hanrotter med normalt
serumlipidinnhold i 8 dager preparatet i en dosering på 100 mg/
kg oralt med sluksonde.
Før og etter behandlingen uttas blod og i serum bestemmes konsentrasjonen av kolesterol etter metoden av Lauber og Richterich og triglycerider etter metoden av Eggstein og Kreutz. De dannede verdier sammenlignes med utgangskonsentra-sjonen og dessuten av en kontrollgruppe.
Noen av forbindelsene viser dessuten en blodsukkersenkende virkning.
Den blodsukkersenkende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fastslås, idet man administrerer forbindelsene i doser på 100 mg/kg på normalt ernærte kaniner og bestemmer blodsukkeret over et lengre tidsrom etter metoden av Hagedorn-Jensen eller med autoanalysør.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrerbare preparater med lipidsenkende virkning til behandling av lipidstoffvekselfor-styrrelser og/eller Diabetes mellitus og kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter eller estere resp. i nærvær av stoffer som tjener til saltdanneIse.
De nye forbindelser kan enten anvendes alene eller blandet med farmakologisk godtagbare bærere. Derved foretrekkes en oral anvendelsesform.
Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis
i betraktning tabletter, som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder vanlige bærere og hjelpestoffer som talkum, stivelse, melkesukker,«tragant og magnesiumstearat.
Et preparat som inneholder de omtalte forbindelser som virksomt stoff, f.eks. en tablett eller et pulver med eller uten tilsetninger er hensiktsmessig bragt i en egnet dosert form. Som dosis er det da å velge en slik som er tilpasset virkningen
av det anvendte virksomme stoff og den ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen pr. enhet ca. 0,1 til 2 g, fortrinnsvis 0,5 til 1 g,.imidlertid kan det også anvendes høyere- eller lavere-liggende doseringsenheter, som eventuelt må deles eller mang-foldiggjøres før applikasjon,
Dihydro-okso-nikotinsyrene ifølge oppfinnelsen kan anvendes såvel alene som også i kombinasjon med andre midler.
Som egnede stoffer for en slik kombinasjon: Kretsløpsmidler i videste betydning, spesielt imidlertid koronardilatatorer som kromonar eller prenylamin og blodsukkersenkende stoffer som reserpin, alfa-metyl-dopa eller klonidin, andre lipidsenkere eller geriatrika, psykofarmaka som f.eks. klordiazepoksyd, diazepam eller meprobamat samt vitaminer. Por behandling av Diabetes mellitus kommer det ikke bare i betraktning blodsukkersenkende sulfonylurinstoffer som ytterligere virksomme stoffer, men også forbindelser av forskjellig kjemisk oppbygning, som eksempelvis biguanider, spesielt fenyletyl-biguanid eller dimetyl-biguanid.
De følgende eksempler viser noen av de tallrike fremgangsmåtevarianter, som kan anvendes til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen uten dermed å begrense oppfinnelsens gjenstand.
Eksempel 1.
1- ( 4- klorbenzyl) - 1, 2- dihydro- 2- okso- nikotinsyre .
18,1 g 3-etoksy-allyliden-malonsyredietylester opp-løses i 30 ml absolutt etanol og blandes ved værelsestemperatur med 10,6 g 4-klorbenzylamin. Temperaturen øker noe, deretter begynner etter ca. en time en krystallutskillelse. Man frasuger etter henstand natten over og tørker. Den dannede 3-(4-klor-benzylamino)-allyliden-malonsyredietylester (smeltepunkt 117 - 119°C) innføres i en oppløsning av natriumetylat fremstillet av 250 ml absolutt etanol og 8 g natrium. Det oppsto en klar opp-løsning og kort tid senere utskiller reaksjonsproduktet seg. Etter flere timers henstand frasuges, stoffet oppløses i vann, oppløsningen filtreres og surgjøres med fortynnet saltsyre. Etter frasugning, gjenutfelling fra fortynnet ammoniakk og omkrystallisering fra metanol-DMF får man 1-(4-klorbenzyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 191-193°C.
På analog måte får man
1-(4-mety1-benzyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 163 - 165°C (fra metanol-DMF)
1-(3,4-diklor-benzy1)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 219 - 220°C (fra etanol-DMF).
Eksempel 2.
1-( 4- metoksy- benzyl)- 1, 2- dihydro- 2- okso- nikotinsyre .
18,1 g 3-etoksyallyliden-malonsyredietylester opp-løses i 30 ml absolutt etanol og blandes med 9,1 g 4-metoksy-benzylamin. Temperaturen øker til ca, 40°, deretter begynner en krystallutskillelse.
Man lar det stå noen timer, frasuger og tørker. 3-(4-metoksy-benzylamino)-allyliden-malonat (smeltepunkt 122 123°C) innføres i en natriumetylatoppløsning, fremstillet av 8 g natrium og 150 ml etanol. Etter flere timers henstand for-tynnes reaksjonsblandingen med vann, filtreres, filtratet sur-gjøres med fortynnet saltsyre, det utfelte produkt frasuges og omkrystalliseres fra metanol. Den dannede 1-(4-metoksy-benzyl)-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre smelter ved l4l - l42°C.
På analog måte får man
l-(2-klor-benzyl)-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 165 - l67°C (fra fortynnet isopropanol)
1-(3-metyl-benzy1)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 186 - 188°C (fra fortynnet etanol)
1-(3-klor-benzyl)-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 191 - 193°C (fra fortynnet etanol)
1-(2-{2,5-dimetyl-fenylJ - etyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 168 - 170°C (fra etanol).
Eksempel 3»
1-( 1- fenyl- etyl)- 1, 2- dihydro- 2- okso- nikotinsyre L
18,1 g 3-etoksy-allyliden-malonsyre-dietylester blandes i 30 ml absolutt etanol med 9 g alfa-fenyletylamin.
Etter kort temperaturøkning og flere timers henstand blandes oppløsningen med oppløsningen av 7 g natrium i 250 ml absolutt etanol og hensettes igjen noen timer. Deretter fjerner man oppløsningsmidlet under nedsatt trykk, blander residuet med vann, filtrerer, surgjør med fortynnet saltsyre og frasuger det utfelte produkt. Etter gjenutfelling fra fortynnet ammoniakk og omkrystallisering fra metanol smelter den dannede l-(l-fenyletyl)-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre ved 126 - 128°C,
På analog måte får man
1-(2-metoksy-benzyl)-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 127 - 129°C (fra fortynnet etanol)
1-butyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 102 - 103 C
(fra etanol)
1-heksyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 86 - 88°C
(fra etanol)
1- ( 2- -£3, 4-dimetoksy-fenyl} -etyl) -1, 2-dihy dro-2-oks o-nikot insyre av smeltepunkt 165 - l66°C (fra etanol)
1-(cykloheksylmetyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 189°C (fra etanol)
1-cykloheksyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 182°C
(fra etanol)
1-tert.-butyl-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 129°C
(fra etanol)
1- ( 2- -{4-klor-f enyllf-etyl) -1, 2-dihy dro-2-oks o-nikot ins yre av smeltepunkt l64°C (fra etanol)
1-propyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 119°C
(fra etanol)
1-(4-metyl-cykloheksyl)-1}2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt l63°C (fra etanol)
1-isopropyl-la2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 117°C
(fra etanol)
1-oktyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 75 - 77°C
(fra etanol)
1-(2 - {4-metyl-fenyl}-etyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 190°C-(fra etanol)
1-allyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 120°C
(fra etanol)
1-norbornylmetyl-lj2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 96°C (fra etanol)
1-(2-£3,4-diklor-fenyl}-etyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 220°C (fra etanol)
1-(3-fenyl-propyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 107°C (fra etanol)
1-(2,4-dimetoksy-benzyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 137°C (fra etanol)
1-(2-metoksy-etyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 92°C (fra etanol)
1-(3,4,5-trimetoksy-benzy1)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 200°C (fra etanol/dimetylformamid)
1- (2- -[2-brom-4 3 5-dimetoksy-f enylj -etyl) -1, 2 -di hy dro-2-oks o-nikotinsyre av smeltepunkt 187 - l88°C (fra etanol) 1- (4-fluor-benzyl)-l,2-dihydro-'2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 213-2l4°C (fra etanol/dimetylformamid)
1-(335-dimetyl-benzyl)-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 229 - 230°C (fra etanol/dimetylformamid)
1-(4-tert.buty1-benzyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 146 - l48°C (fra etanol)
1-(3,4-metylendioksy-benzyl)-lJ2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 173°C (fra etanol/dimetylformamid)
1- (2-naf ty 1-mety 1)-1., 2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 192 - 193°C (fra etanol/dimetylformamid)
1-(4-trifluormetyl-benzyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 192°C (fra etanol)
1-(2-tieny1-mety1)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 125 - 126°C (fra etanol)
1-(fifenylmetyl)-1j2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 163°C (fra etanol)
1-(4-metylfenyl-fenylmetyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt l63°C (fra etanol)
1-(fenyl-pyrid-4-y1-mety1)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 135°C (fra metanol)
1-(4 j 4'-diklor-difehylmetyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 228°C (fra etanol)
1-(fenyl-pyrid-3-yl-metyl)-13 2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 138°C (fra etanol)
1-(fenyl-pyrid-2-y1-mety1)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt l67°C (fra etanol)
1-(4,4'-dimetoksy-difenylmetyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 176°C (fra etanol)
1-(1-naftyl-metyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 173°C (fra etanol)
1-(3,4-dimetyl-benzyl)-l32-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 223-224°C (fra etanol).
Eksempel 4.
1-( 4- klor- benzy1)- 1, 2- dihydro- 2- okso- nikotinsyre- etylester.
10 g 1-( 4-klor-benzyl)-1, 2-dihydro.-2--okso-nikotinsyre kokes i 150 ml etanol med 2 ml konsentrert svovelsyre i
6 timer under tilbakeløpskjøler.
Det i første rekke ikke oppløste stoff går derved langsomt i oppløsning. Man inndamper under nedsatt trykk, blander residuet med natriumbikarbonatoppløsning, frasuger og omkrystalliserer fra fortynnet etanol. Den dannede 1-(4-klorbenzyl ) -1 , 2-dihydro-2-okso-nikotinsyre-ety lester smelter ved 83 - 85°C.
Eksempel 5-1- ( 4- klor- benzyl-)- l, 2- dihydro- 4 , 6- dimetyl- 2- okso- nikotinsyre . a) 1-(4-klor-benzyl)-1}2-dihydro-4,6-dimety1-2-okso-nikotinsyre-nitril. 28 g cyaneddiksyre-4-klorbenzylamid (fremstillet ved omsetning av cyaneddiksyreetylester med 4-klor-benzylamin; smeltepunkt 127 - 128°C (fra etanol)), 13,5 g pentan-2,4-dion og 7 ml piperidin oppvarmes i 5 timer i 300 ml etanol under tilbakeløp. Etter avkjøling frasuger man og får 1-(4-klorbenzyl ) -1 , 2-dihydro-4,6-dimety1-2-okso-nikotinsyrenitril av smeltepunkt 171 - 172°C. b) 1-(4-klor-benzyl)-1,2-dihydro-4,6-dimety1-2-okso-nikotinsyre . 5 g 1-(4-klor-benzyl)-1,2-dihydro-4,6-dimetyl-2-okso-nikotinsyrenitril oppvarmes under omrøring i en oppløsning av 100 ml konsentrert svovelsyre i 50 ml vann i 6 timer ved 100°C. Etter avkjøling heller man på is, oppløser det utskilte faste stoff i fortynnet ammoniakkoppløsning, filtrerer og sur-gjør oppløsningen med fortynnet saltsyre. Den således dannede 1-(4-klor-benzyl)-1,2-dihydro-4,6-dimety1-2-okso-nikotinsyre omkrystalliseres fra etanol og smelter ved 168 - l69°C.
På analog måte vil man av cyaneddiksyre-2-fenyletyl-amid (smeltepunkt 93 - 95°C) og pentan-2,4-dion få l-(2-fenyletyl)-1,2-dihydro-4,6-dimety1-2-okso-nikotinsyrenitril av smeltepunkt 183°C (fra etanol) og ved forsåpning l-(2-fenyletyl)-l,2-dihydro-4,6-dimety1-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 144 - l45°C (fra etanol),
av cyaneddiksyre-butylamid (smeltepunkt 68°C) og pentan-2,4-dion få 1-buty1-1,2-dihydro-4,6-dimety1-2-okso-nikotin-syrenitril av smeltepunkt 97°C (fra etanol) og ved forsåpning 1-buty1-1,2-dihydro-4,6-dimety1-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 90 - 91°C (fra etanol),
av cyaneddiksyre-4-metylbenzylamid (smeltepunkt
128 - 129°C) og pentan-2,4-dion få 1-(4-mety1-benzyl)-1,2-dihydro-4,6-dimetyl-2-okso-nikotinsyrenitril av smeltepunkt l60°C (fra etanol) og ved forsåpning 1-(4-mety1-benzyl)-1,2-dihydro-4,6-dimetyl-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt' 185 -
187°C (fra etanol).
Eksempel 6.
5- brom- l- butyl- l, 2- dihydro- 2- okso- nikotinsyre.
10 g 1-butyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre oppløses i 100 ml iseddik og blandes ved værelsestemperatur dråpevis med 3 ml brom. Etter flere timers henstand oppvarmes 1 time ved
40°C. Man fortynner suspensjonen med vann, frasuger utfellingen og omkrystalliserer fra etanol. 5-brom-l-butyl-l, 2-dihy'dro-2-okso-
nikotinsyre smelter ved 151°C.
På analog måte får man
5-brom-l-butyl-l,2-dihydro-4,6-dimety1-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 93°C (fra fortynnet etanol).
Eksempel 7-
1- heksyl- l, 2- dihydro- 2- okso- riikotinsyre,
6,9 g 1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre blandes i
100 ml tetrahydrofuran og 100 ml dimetylformamid porsjonsvis med 3,6 g natriumhydrid. Etter kort etteromrøringstid tildrypper man 16,5 g n-heksylbromid og omrører 3 timer under tilbakeløp.
Etter inndampning i vakuum tilsetter man 50 ml 2 N natronlut og 50 ml etanol .og forsåper den dannede ester ved 3 timers tilbakeløpskokning, Etter fjerning av alkoholen sur-gjøres den dannede fase og det utfelte produkt omkrystalliseres fra toluen/diisopropyleter. 1-heksyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre smelter ved 85 - 87°C.
På analog måte vii man
av 1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre få 1-butyl-l,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre av smeltepunkt 102 - 103°C (etanol),
av 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-nikotinsyre få 1-butyl-l,2-dihydro-6-metyl-nikotinsyre av smeltepunkt 8l - 82°C (eddikester).
Eksempel 8.
1- butyl- l, 2- dihydr0- 6- mety1- 2- okso- nikotinsyre.
4,75 g 1-butyl-l,2-dihydro-6-metyl--2-okso-nikotin-syrenitril (fremstillet ved omsetning av 1,2-dihydro-6-mety1-2-okso-nikotinsyrenitril med nV:butylbromid i DMP/THP under til-setning av kaliumkarbonatj smeltepunkt 51 - 52°C) holdes under tilbakeløp under omrøring i en blanding av 50 ml 2 N natronlut og 50 ml etanol i 4 timer. Etter avdestillering av alkoholen fortynner man med vann og surgjør med fortynnet saltsyre. Den således utfelte 1-butyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-okso-nikotinsyre frasuges og omkrystalliseres etter tørkning fra eddikester.
Den smelter ved 96 - 98°C,
Eksempel 9,
1-( 4- klorbenzyl)- 1, 2- dihydro- 2- okso- nikotinsyre,
1 g 1-(4-klorbenzyl)-1,2-dihydro-2-okso-3-hydroksymetyl-pyridin (smeltepunkt 115 - 117°C) oppbevares i en oppløs-ning av 4 g kaliumdikromat i 5,5 ml konsentrert svovelsyre og 10 ml vann i 3 dager ved værelsestemperatur, Etter fortynning med vann ekstraheres med metylenklorid, denne oppløsning tørkes og inndampes og residuet omkrystalliseres fra metanol-DMF, Den således dannede 1-(4-klorbenzyl)-1,2-dihydro-2-okso-nikotinsyre smelter ved 191 - 193°C

Claims (6)

1. Dihydro-okso-nikotinsyrer med den generelle formel I
hvori R betyr alkyl med 3 til 8 karbonatomer, alkenyl med 3 til 6 karbonatomer, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkylcykloalkyl, alkylcykloalkenyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, alkylcykloalkylalkyl eller alkylcykloalkenylalky1 med hver 5 til 9 karbonatomer, alkoksyalkyl med 3-6 C-atomer, idet alkyldelen minst inneholder 2 C-atomer, metoksycykloheksyl, klorcykloheksyl, bicykloheptyl, bicykloheptenyl, bicyklohepty1-metyl, bicykloheptenylmetyl, nortricyklyl, en rest med formel hvori Y betyr en alkylenrest med 1-3 C-atomer, R^ betyr alkyl eller alkoksy med hver 1 til 4 karbonatomer, halogen, trifluormetyl eller sammen med R5 eller R metylendioksygruppen R->, R betyr hydrogen, alkyl eller alkoksy med hver 1 til 4 karbon-auumer ener naiogen, en rest med formel hvori Y betyr en alkylenrest med 1 til 3 C-atomer, R<7>be tyr hydrogen, alkyl eller alkoksy med hver 1 til 4 C-atomer, halogen, trifluormetyl og R obetyr hydrogen, alkyl eller alkoksy med hver 1 til 4 C-atomer eller halogen, en rest med formel hvori R 9 betyr en rest med formel eller en naftylmetylrest, R 1 , R ? , R^ ~* > betyr hver hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller halogen, idet R 1 , R p og R; "7 kan være like eller forskjellige, samt deres fysiologisk tålbare salter og estere.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av dihydro-okso-nikotinsyrer ifølge krav 1,karakterisert vedat a) et amin med den generelle formel II hvori R har den ovenfor angitte betydning omsettes med et malonsyrederivat med den generelle formel III, eller dets ringslut- ningsprodukt med den generelle formel IV hvori R 1, R 2 og R "5 hver betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer, den dannede aminoallylidenmalonester cykliseres eventuelt og den dannede forbindelse halogeneres eventuelt, eller b) et amin med overnevnte generelle formel II RNH2kondenseres med et malonsyrederivat med den generelle formel V hvori R<1>betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer til et malonhalvamid med formel VI, dette omsettes med dimetylformamidacetal og den dannede forbindelse halogeneres eventuelt, eller • c) en pyridonkarboksylsyre med den generelle formel VII eller dens salter eller estere omsettes med en forbindelse med den generelle formel RX, hvori X betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor, eller en sulfonyloksyrest, eller d) i et pyridonderivat med den generelle formel VIII 12 ^ hvori R, R , R og R; har overnevnte betydning og Z betyr en til en karboksylgruppe overførbar rest, overføres denne i en karboksylgruppe og ifølge fremgangsmåte a) til d) eventuelt dannede syrer forestres eller overføres i salter resp. de dannede estere forsåpes.
3. Legemiddel bestående av en resp. inneholdende en dihydro-okso-nikotinsyre åv den i krav 1 angitte formel I eller formel Ia 12^ hvori R , R og R^ har den i krav 1 angitte betydning og R betyr en rest med formel hvori Y har den overnevnte betydning, eller resp. en av deres salter eller ett resp. en av deres estere.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av•et legemiddel ifølge krav 3,karakterisert vedat en dihydro-okso-nikotinsyre med den i krav 1 angitte formel I eller formel Ia, et av dets salter eller et av dens estere bringes i en ad-ministrer ingsform.
5. Anvendelse av dihydro-okso-nikotinsyre med den i krav 1 angitte formel I eller formel Ia, deres salter eller estere som resp. i legemiddel eller legemidler.
6. Fremgangsmåte til behandling av stoffvekselfor-styrrelser,karakterisert vedat man administrerer en virksom mengde av en forbindelse med formel Iaifølge krav 1 eller formel Ia, et av dens salter eller en av dens estere.
NO772893A 1976-08-20 1977-08-19 Dihydro-okso-nikotinsyrer og fremgangsmaate til deres fremstilling NO772893L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762637477 DE2637477A1 (de) 1976-08-20 1976-08-20 Dihydro-oxo-nicotinsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO772893L true NO772893L (no) 1978-02-21

Family

ID=5985902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO772893A NO772893L (no) 1976-08-20 1977-08-19 Dihydro-okso-nikotinsyrer og fremgangsmaate til deres fremstilling

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS5325578A (no)
BE (1) BE857994A (no)
DE (1) DE2637477A1 (no)
DK (1) DK370277A (no)
FI (1) FI772453A (no)
FR (1) FR2362127A1 (no)
NL (1) NL7708982A (no)
NO (1) NO772893L (no)
PT (1) PT66934B (no)
SE (1) SE7709333L (no)
ZA (1) ZA775045B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4220648A (en) * 1979-01-22 1980-09-02 The Upjohn Company Antidiabetic 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl-nicotinic acids
US4645766A (en) * 1981-10-19 1987-02-24 The Upjohn Company 1,2-dihydro-2-oxo-3-hydroxymethyl pyridines, compositions and use
JPS59194824A (ja) * 1983-04-19 1984-11-05 Ube Ind Ltd 樹脂成形機
EP0417143A1 (en) * 1988-06-03 1991-03-20 The Upjohn Company Cyclic lactams for cholesterol and atherosclerosis control
WO1991009848A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 The Upjohn Company Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
ATE120753T1 (de) * 1990-08-21 1995-04-15 Upjohn Co Bisphosphonsäurederivate als antiarthritische mittel.
CZ403592A3 (en) * 1992-02-20 1993-12-15 Hoechst Ag Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use
DE4309552A1 (de) * 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte Stickstoff-Heterocyclen
US5814645A (en) * 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
EP1465869B1 (en) * 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR

Also Published As

Publication number Publication date
NL7708982A (nl) 1978-02-22
FI772453A (fi) 1978-02-21
ZA775045B (en) 1978-07-26
JPS5325578A (en) 1978-03-09
SE7709333L (sv) 1978-02-21
BE857994A (fr) 1978-02-22
PT66934B (de) 1979-04-13
FR2362127A1 (fr) 1978-03-17
PT66934A (de) 1977-09-01
DK370277A (da) 1978-02-21
DE2637477A1 (de) 1978-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI779022B (zh) Ask1抑制劑化合物及其用途
US5118686A (en) Phenylpyrimidones
US5155110A (en) Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
RU2088582C1 (ru) Производные арил-(или гетероарил)- пиперазинилалкилазолов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
BG61367B2 (bg) Циклоалкилтриазоли
JPS59501409A (ja) ピリドン化合物
US10717727B2 (en) Pyridinium compounds
NO780558L (no) Benzoesyre og dens derivater samt fremgangsmaate til deres fremstilling
JP3526305B2 (ja) イミダゾ（１，２−ａ）ピリジンのアルコキシアルカリカルバメート
NO772893L (no) Dihydro-okso-nikotinsyrer og fremgangsmaate til deres fremstilling
JPS6136282A (ja) 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法
JPS5980657A (ja) ３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる鎮痙剤
CA1287631C (en) 5-substituted-6-aminopyrimidine derivatives, composition and uses
DE3320102C2 (no)
CA2270359A1 (en) Benzoaxozole derivative
JPS6143183A (ja) 新規２ｈ‐１‐ベンゾピラン‐２‐オン誘導体、その製法およびこれを含有する抗アレルギー性疾患治療剤
JP3499569B2 (ja) 新規複素環式化合物
US4808618A (en) Substituted 1,3-dialkylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones
JPH0533953B2 (no)
US3420839A (en) Aminomethyl pyrazolone derivatives of nicotinamide
JP2001501628A (ja) Ｎ―置換化アザ複素環式化合物
JP2001011047A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤
JPH037670B2 (no)
US6949656B2 (en) Cyclic amine derivatives and use thereof
WO1983000863A1 (en) Antiinflammatory and analgetic 4-pyridylpyridazin(2h)-3-ones