CZ403592A3

CZ403592A3 - Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use

Info

Publication number: CZ403592A3
Application number: CS924035A
Authority: CZ
Inventors: Heinrich Dr Englert; Dieter Dr Mania; David Dr Wettlaufer; Erik Dr Klaus
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1992-02-20
Filing date: 1992-12-31
Publication date: 1993-12-15
Also published as: DE69300152D1; EP0556738B1; EP0556738A1; MX9300915A; ZA931185B; CA2089955A1; NO930594D0; AU3375993A; US5360808A; IL104781A0; KR930017895A; FI930716A; NO930594L; JPH069560A; ATE122659T1; FI930716A0; HU9300463D0; CN1075480A; MA22806A1

Description

Vynalez se týká arylkarbunylaminualkyldihydruuxopyridinů , způsobů jejich přípravy a jejich použití.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou aryIkarbunyiaminualkyldihydróoxopyridiny obecného vzorce I

O ve- kterém aryl je aromatický’·nebo heteroaromatický systém nesubstituováný nebo substituovaný jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty'vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo trif 1 uorrnethylovou skupinu, n je nula až -5,

P a p\ nezávislé pro každý'atom uhlíku (n je 3 až 5), jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylové skupina,

W je atom vodíku,· nižší alkylová skupina, aryl-nižší alkylová skupina nebo heteroaryl-nižší alkylová skupina,

Z je'atom vodíku, skupina CILQP?, CH3, (c3)3P“, (C3)NR« , •4 ·

R jo nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší alkýlovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, bicykloalkylovou. skupinu, arylovou skupinu, aryl-nižší alkýlovou skupinu, e

heteroarylovou skupinu nebo heteroary1-nižší alkýlovou skupinu, ř

Jak je používán v popisu a v nárocích, vyřazen alkyl so rozumí nasycený přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 3 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-oentyl, 1-hcxyl a pod., výrazem cykloalkyl se rozumí nasycený cykloalkylový uhlovodíkuvý zbytek. Tento cykloalkylový uhlovodíkový zbytek může též ob- sanovat další substi tuc-nty, jako je jedna nebo více alkýlových skupin,·alkoxyskupin, hydruxyskupin nebo trifluorncthyluvýcn Skupin. Jako příklady lze uvést cyklubutyl, cyklupentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, 4-methylcyklohexyl a pod., aniž by se tím význam cyklo.alkylu omezoval pouze na tyto skupiny. Výrazem bicykloalkyl se rozumí nasycený bicykloalkylový uhlovodíkový zbytek. Tento bicykloalkylový uhlovodíkový zbytek může též obsahovat další substituenty, jako je jedna nebo více alkylových skupin, alkoxyskupin, hytíroxyskupin nebo trifluormethylových skupin. Jako příklady lze uvést exo2-norbornyl, endo-2-norbornyl,'myrtanyl a pod., aniž by se tím význam bidykloalkylu omezoval pouze na tyto skupiny. Výrazem ary.l se rozumí fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedinou nebo více-alkylovými skupinami, atomy ť

halogenů, alkoxyskupinami nebo trifluormethylovými skupinami.

Výrazem heteroaryl se rozumí aromatický heterocyklus nebo.

aromatický heterocyklus substituovaný jednou nebo více-alkylovými skupinami, atumy halogenů, alkoxyskupinami nebo trifluormethylovými skupinami. Jako příklady lze uvést 2-pyridinyl·, 3-pyridinyl, 4-pyritíinyl, 2-thienyl, 2-furfuryl, 1methy1-2-pyrrolyl, pyrazinyl, chinolyl a pod., aniž by se tím tento význam omezoval pouze na tyto příklady. Výrazem alkoxy se rozumí jednovazný substituent.,, který sestává z al-kylové skupiny vázané na .etherový kyslíkový atom a který má ,ί^'» svuu volnou vazbu vázánu na etherový kyslíkový a 10,.1, Pří λ Luby aIxuxyskupin jsou metboxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, 1-outoxy, l-pcntoxy, 2-pent.oxy, 3-nexoxy, -t-neptoxy, 2-oktuxy a potí.. Vyřazen alkonol'* se rozumí sloučenina tvořená spojením alkylové skupiny s hyoroxyskupinou. Příklady alkanolú jsou methanol, ethanol, 1- a 2-prupanol a pod.. Výrazem halogen se rozumí atom fluoru, atom chloru, atum-brunu a atom jodu. Výraz nižší je používán pro jakoukoliv z výše uvedených skupin obsahujících uhlovodíkový skelet, .<terý má až do 3 atomů -uhlíku, včetně.

Sloučeniny podle vynálezu, které nemají prvek symetrie, existují jako optické antipody a jako jejich racemická farmy. Optický antipod lze připravit .z opticky čistých meziproduktů získaných z řacemických směsí standardními technikami optického štěpení, jako jsou například chromatografické dělení za. použití chirálních fází, dělení diastereoisomernícn solí příslušných sloučenin, které se vyznačují přítomností Pasické ** aminoskupiny a opticky aktivní kyseliny, nebo dělení (krystalisací nebo chromatografií) diastsrsoisomerních derivátů, ud nichž je opticky čistý meziprodukt udvoze.n. '

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých aryl je nesubstitucvaný nebo substituovaný aromatický nebo heteroaromatický systém, Z je atom vodíku, skupina (CD).0R . a-(ϋ3)Ν3~ a η, R, R a R mají výše uvedený 'vyznán.

Dalšími výhodnými .sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve. kterých aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, pyridinyl, cninolyl a pyrazinyl, Z je atom

I» * rf

7 vodíku, skupina (CD)0R~a (CQ)MRÍ; .a n,

-1 ₌ 1 -,2 . . . R, R a R mají vyse uvedený význam.

Obzvláště výhodnými sloučeninami obecněno vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých aryl, je nesubstituovaný nebo sub9 , stituovaný pyridinyl, Z je atom vodíku, skuoina (C2)3R“ a a n, (DD)riR7

R, R^ a R- nají výse uvedený- význam.

Obzvláště výhodná jsuu sloučeniny v-ybrané ze skupiny zahrnující methyl ester 1,ó-dihydru-l-/2-(2-pyridinylkarbonylami-no)ethyl/-á-uxíj-3.-pyridinkarboxy lové kyseliny, methyl ester 1,á-dihydro-ó-oxo-l-/2-(2-pyrazinylkarbunylaminu)ethy1/-3pyridimkarboxyluvé kyseliny, methylester 1,6-dihydru-S-oxol-/2.-(3-chinolÍnylkarbonylanino)et.hyl/-3-pyridinkarbuxylové kyseliny a. methylester l-(2-bonzuylaminocthyl)-l,6-dihynroá-oxu-3-pyridi'nkarbox/luvč kyseliny.

čxjcrimentální výzkumy na zvířatech ukazují, že sloučeniny pocle vynálezu jsou vhodné pru léčení cherub karbiovaskula mího systému, například pro 1 selhání nebo poruch průtoku krve čení hypertense, srdečního v koronárních systémech,, jako je například angína pecturis. Poruchy cerebrálního a periferního průtoku krve jsou jimi též blahodárně ovlivňovány, dále. jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné spasmulyticky ovlivňovat orgány s hladkým svalstvem, jaké jsou děloha, průdušky, střevní a žlučový systém, močové cesty (močovod, močový měchýř a~raoěová trubice). Osou proto sloučeniny podle vynálezu také vhodné pro léčení nemocí doprovázených křečemi těchto-orgánů, například -pro léčení předčasného porodu v těhotenství, střevní nebo žlučové koliky;- poruch dýchání, jako jo astma, poruch střevní pohyblivosti,. jako je například přecitlivělý trakčník nebo neschopnost zadržovat moč. Dále lze sloučeniny obecného vzorce I použít jako' prostředku proti křečím při -léčení epilepsie a jako prostředku pro vyvolání růstu vlasů pří ošetřování plešatosti.

Předložený vynález se dále týká způsobů přípravy sloučc• n'in obecného'vzorce I, které jsou uvedeny v reakčních schéma-

'C tech A, 3, C a 0.' keakční schéma Λ

(III) (II)

(IV)

(I) (z = 3-C0₂C!l₃) ('< = II) 5

R c 3 κ c π i schChia 3

III

Ík-1 - - N z n (VI)

ieaXéní schar.ia

. (XI)

VII'nebo

VIII (VI) r* υ

Reakční schéma 9

I <Z=(C0)3R²)--> I CZ-(CO)OH²)

R²=niiší alkyl R² = H

i (z=(co)3R²) i cz=(ca)92²) i (ζ=(ΐΰ):·;φ

Pro přípravu, sloučenin obecného vzorce Σ, které obsahují zbytek 1,ó-dihydro-Ó-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, lze použít dva postupy syntesy.

Příslušný ester arylkarboxylové kyseliny obecného vzorce II se kondensuje s nadbytkem diaminu obecného vzorce III, kde n je 0 a 2 až 5 a aryl,R, a nižší alkyl mají výše uvedený význam, za.vzniku aminokarboxamidu obecného vzurcs IV (reakční schéma Λ).' Kondensace semúžs provádět v alkanolovém rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, 1-propanol nebo 2-propanol. Výhodnými jsou methanol a ethanol. Teplota kondensace .není rozhodující, je však vhodnéjprovadět tyto reakce při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu, přičemž teplotní rozmezí asi 29 °o až .25 °C je výhodné. Kondensací sloučeniny obecného vzorce IV s methylesterem 2-oxo-2H-pyran-5-karboxylové kyseliny (methylester komalinové kyseliny) obecného vzorce V se do sloučeniny obecného vzorce I zavede dihydrooxopyridinový zbytek, přičemž Z je 3-C02^Cí^^· Tato kondensace.se. může provádět v alkanolovém rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, 1-propanol nebo 2-propanol. Ethanol je vý- hodný. Teplota kondensace není rozhodující, je však vhodné oruvádět tytu reakce při teplete mezi 3 °u a teplotou varu, ρričem2 teplotní rozmezí od 23 do 45 °C je výhodné.

Tytéž sloučeniny lze připravit obdobným postupem, při němž se diamin obecněno vzurce III, kde n je 0 a 2 až 5, kondensuje s methylesterem 2-uxo-2H-pyran-5-karboxylové kyseliny obecného vzorce V (reakční schéma 3) v alkanolové/,ί rozpouštědle, jakp je například methanol, ethanol, l-propanul nebo dílu inol ie vvhodnv. Teolots kundensace není roz· hodující, jc však vhodné provádět tyto reakce pří zi 3 °C a teplotou varu, přičemž teplotní rozmezí od asi 23 d□' 25 ^u C je výnodné. Vzniklý amin obecného vzorce VI (Z jc č-CO^CHj) se dále kondensuje s chloridem arylkarboxylové kyseliny obecného vzorce VII za vzniku sloučeniny obecného vzorce I (Z je 5-33_?Cil,). Tato kondcnsace se provádí v neurotickém rozpouštědlo, jako je dimethy 1 lurmamid, dimethylacetamid,. acetonitril, dichlormethan, chloroform neeu dimethylsulfoxid, v přítomnosti uhličitanu alkalickému kuvu, jako je uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan draselný a pod., nebo organice například triethylamin, kolidin, pyridin a i-3 ^uč. Výcnými reakčními pudmínksmi je použití pyridinu v dimethylformamidu při teplotě ;o lot;

m;

oasi j 3K0 pod., při teplotě od -25 ⁰ 3 d •Π ^u T u U.

. Alternativně. Ί-ze amin obecného vzorce VI (Z js J-CO^ulí^) kondensovat s/arylkarboxylovou kyselinou obecného vzorce VIII (reakční schéma 3) v neprotickém rozpouštědle, jako jc dimethylf ormamid, dimethylacetamid, acetonitril, chloroform, dichlormethan nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti kopulačníno činidla, jako je 1,3-dicykluhexyIkarbodiimid, 1,3-diisopropylkarbodiimid nebo 2,4,ó-tripropyl-2,4,6-trioxo-l,3,5,2,4, trioxatrifosforinan (anhydrid propyIfosfonové kyseliny, V.H. Uíssmsn a j., Angew. Chemie 1933, 92(2), 12?), při teplotě od -13 do 33 ^UC. Výhodnými reakčními podmínkami je použití dichlormethanu a/nabo. dimethy1formamidu s anhydridem propylfosfonové ky-s'el'iňý'· při ' teplotě od -3 do 25 °C.

'•Λ

Arylkarbonylaminualkyldihydrooxopyridiny ubecnéhu vzorce I lze také připravit kundensací il-(na lugenalky 1) ftalimidu obecného vzorce IX s hydroxypyriďincm obecného vzorce X, kde n je 1 až 5 a 2 a halogen ma jí výše uvedený význam .(reakční schéma..C). Tato kondensacs se může Drovádět v dipulárním apro

.. . *; * y- -· * tickém. rozpouštědle, jako je acetonitril, dimetnylacetanid, ·ϊν'·Τ*τ ‘ dimethyIformamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě od 0 °C do 133 °č. Výhodným rozpouštědlem je dimethy 1 formu.mid při teplotě 53 ^UC. Odstranění ftalimidové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XI se provádí reakcí s vodným methylamincm nebo bezvodým hydrazinem v alkanolovém rozpouštědlo, jako jo například methanol, ethanol, 1-propanol nebo 2-propanol, při teplotě cd 3 ^Qč do teploty varu. Výhodným reakčním činidlem j bezvodý hyerazin v ethanolu při teplotě varu. Vzniklý amin obecněno vzorce VI se dále kondensuje s chloridem karboxylové kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Tato kondenzace se provádí v neprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimothylacetamid, acetonitril, oichlormethan nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a.pod., nebo organické base, jako je například triethylamin, kolidin, pyridin a pod., při teplo tě ad -25 C do .43 3. Výhodné reakční’ podmínky.jsou tvořeny použitím pyridinu v'dichlormethanu při teplotě od 3 °C do teploty místnosti /

Arylkarbonylaminoalkyldihydrooxopyridiny obecného vzor2 2 ce I, kdej 2 je skupina.(CO)OR , kde R je atom vodíku, lze připravithydrolysou esterové části, kde Z je skupina (C3)QR~ kde R je nižší alkylová skupina (reakční schemaO). Tato hydrolysa se může provádět ve směsi vody: a nižšího alkanolu, jako je například methanol, ethanol, 1-propanol a 2-propanol, v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogen uhličitan draselný, při teplotě od O °C do teploty varu. Výhodné reakční podmínky jso.u tvořeny .použitím vody s methano-lem a uhličitanu sodného při teplotě 63 °C.

Esterové sloučeniny obecného vzurce I, kde Z je skupina (33)02' kdí mo výše uvedeny význam kromu Siónu voúku, lze připravit z karboxylové kyseliny, obecněnu vzorce I, kd .2 r>2

Z je skupina (30)32, kde ii' je atom vodíku, (.reaxúni senema 0). Tato reakce se může provádět převedením na chlorid kyseliny (obecný vzorec I, kde Z je (33)01) za použití standardních reakčních činidel, jako je thionylchlorid a .oxaly lchlorid, bez přítomnosti rozpouštědla nebo v rozpouštědle, jako je benzen,' dichlornethan, chloroform, 1, 2-dionIorethan a pod'., př i ' teplutě . od. 3 °C do teploty varu. Výhodné je provádět reakci 5 thionylchloridcn bez přítomnosti dalšího rozpouštědla n· při teplotě varu. Chlorid kyseliny se převede ester reakcí s alkoholem obecného vzorce 332' výše uvedený význam kromě atomu vodíku),bez př í,t j.mnus t i .rozpouštědla nebo v aprutickém rozpouštědle, jako je dimstnylc

L J iatu·reakce se provádí v přítomnosti base. Tou může být uhličitan alkalického kovu, jako je například uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan draselný a pod., nebo organická base, jako je například tr ietny.lamin, kolitíin, pyridin a pod., o ř i* formamid, dimethylacetamid, dichlornethan, chloroform a pod/.

'-./i...,-., teplotě..od 3 do teploty varu. Výhodné je použití pyridinu u.-, s alkoholem'bez rozpouštědla při teplot:

do 25

--Alternativně' lze karboxylovou kyselinu obecného vzorce I 7 2 (kde Z je skupina'(30)32“, kde ,2 je atom vodíku) alkylovat sloučeninou obecného vzorbe X-2 (XIII, reakční schéma 3), kde* X je'atom halogenu,· s výhodou atom bromu nebo atom jodu, a R má výše uvedený význam kromě atomu vodíku. Tato reakce se provádí v dipolámím aprotickúm rozpouštědle, jako je dimethylf ormamid , tíimsthylacetamid, acetonitril, dimethyIsulfoxid a pod., v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan draselný, hydrogenunličitan draselný, uhličitan sodný a pod., pří teplotě od 3 °3 do 123 °C. Výhodné-je použití dimethylformamidu s hydrugonuhličitanem draselným při 53 °C. ' ' ·# /

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina (C3)íJ2₂ , o ^z kde 2 má výše uvedený význam, se připraví kundensací sluuče2 . 2 niny obecného vzorce I (kde Z je skupina (23)33*·, kde 2 jc 2 atom vodíku) se sloučeninou obecnéhu vzurce (^IV) v přítomnosti Populačního činidlajaku je například 1,3-dicyklonexylkarbudiimid, 1,3-diisopropylkarbudiií.iid a 2,4,5-tripropyl-2,4,5-trioxo-l,3,5,2,4,á-trioxatrifosforinan (anhydrid propy1fusfunové kyseliny, V.ýj .j’issman a j., Annew. Chemie Í1933, 92(2), 129) a pud. (reakční schéma 0). Tepluta Kopulace není rozhodující, je však vhodné provádět reakci při teplotě mezi -10' až 30 ^UC v neprotickém rozpouštědla, jako je dichlormethan, chloroform, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a pod.. Výhodné jc použití dimethylformamidu s anhydridem propylfosfonové kyseliny při teplotě od -2 do

0Sloučeniny, obecného vzorce !, kde. d je nižší alkyl, aryl-nižší alkyl nebo heteroaryl-nižší· alkyl, se připraví deprotonací sloučeniny obecného vzorce.I (d je atom vodíku) hydridsm sodným,hydridem draselným a pod., v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulf oxid. a-pod., oři teplotě od 3 .do. 43 °3. Potom., následuje alkylace aniontu alkylačním činidlem, jako je například methy 1 jodid., dimethylsulfát,' 2-f enylethylbronic!, .0, benzylbrohrd, .jod.ethan a pod., při teplotě od .3 do 43 Výhodně js provádět deprotonací·' v dimethylformamidu hydridem sodným'při teplotě 25 °2 a alkylacije výhodné provádět při teplotě 25 °2.

jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I. lze použit jako antihypertsnsní činidla, jako koronární léčiva, jako činidla pro ošetřování srdečního selhání nebo pro léčení poruch cerebrálního s periferního průtoku krve nebo poruch střevní pohyblivosti,.předčasného porodu, poruch . dýchání nebo močových nebo žlučových c-sst nebo- jako. spasnolytika a jako činidla- pro léčení epilepsie a plešatosti.

Sluuúcniny pudle vynálezu lze také použít pru léčení puruch srdečního rytmu a pru léčení infarxtu myokardu.

Tak lze iar.nsceutickó prostředky, které obsahují sloučeninu obecnéhu vzorce T, podávat urálně, o;ircntcrá ln ě, iutrav e m o s n ·.

rektálně nebe inhul.

přič.::.:? výhodná forma podání závisí na cherubu, která se má léčit. Sloučeniny uboenéhj vzorep I lze používat bud samotné nebo soulu s formaeoutický;.ii pomocnými látkami, v humánní medicínu.

'Speciální pomocné 1

T;

farmaceutických snosí, g a to jak ve veterinární medicínu, ta<

útky, které jsou vhodné aru přípravo sou prse o vniků ci v oboru znány z jcjic zkušeností. Krona rozpouštědel, gelutvorných látek, základů pru šípky, pomocných látek pro tablety a ostatních účinných nosičů lze též použít například antioxidanty, tí i s ρ ε r rj a č η i činidla, emulgátory, protiponivá činidlu, arumatisační prostřed ky, ochranné- prostředky, stabilisátory nebo borviva.

Při přípravě prostředků pro orální použití se účinné sloučeniny smísís přídavnými látkami vhodnými- pru toto použití, jako jsou plnidla, stabilisátory nebo inertní ředidla, a obvyklými způsoby se vzniklé směsi upraví na vhodnou dávkovou íormu, jako jsou tablety, povlečené tablety, tvrdé zelatinová kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspense nebo vodné, alkoholická nebo olejovitá roztoky., jako příklady iner nich nosičů'· lze -Uvést arabskou gumu, .oxid horečnatý, uhličitan.horečnatý, fosforečnan draselný, laktosu, glukosu nebo škrob, zejména, kukuřičný škrob. Tyto porstředky lze připravovat bud ve formě suchých nebo vlhkých granulí. 3ako příklady vhodných olejovitých plnidsl nebo rozpouštědel lze uvést rostlinná nebo živočišné oleje, jaku jsuu slunečnicový olej nebo olej z rybích jater.

..Pro podkožní nebo intravenusní podáváni se účinné' sloučeniny převedou do formy roztoku, suspense nebu emulse zu použití látek, které se k těmto účelům běžně používají, jaku jsou solubilisátory, cmulgátory nebo ostatní pomocné prostředky. Jako příklady vhodných rozpouštědel lze uvést vodu,

A fysiologický solný roztok nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, jakož i cukerné roztoky, jako je roztok glukosy nebo roztok mannitolu, nebo jiné směsi různých uvedených rozpouštědel.

Jako příklady farmaceutických prostředků vhodných pro podávání, ve formě aerosolů nebo sprejů lze uvést roztoky, suspense nebo emulse účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je zejména ethanol nebo •voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Tyto prostředky moI hou popřípadě také obsahovat další farmaceutické pomocné látky, jako jsou povrchové aktivní látky, emulgator.y a stabilisá-t-o-ry-;—j-ako-ž—i—hnae-í—p-l-y-n—P-ros-t-ředk-y—t-sho-t-o—t-y-pu—obv-y-k-l-e—ob-s-a— hují účinnou látku v koncentraci od asi 0,1 do 10 % hmotnostních, zejména asi 0,5 až 5 % hmotnostních.

Dávka účinné sloučeniny obecného vzorce I, která má být podávána, a četnost jejího podávání závisí na intensitě působení použité, sloučeniny a na délce trvání působení této sloučeniny, a dále také na povaze a závažnosti choroby, která má být léčena, jakož i na pohlaví, věku,'hmotnosti a individuální reakci savce, který má být léčen. Průměrná doporučená denní dávka sloučeniny obecného vzorce. I pro pacienta o hmotnosti okolo 75 kg je alespoň 0,1 mg, s výhodou alespoň 1 mg, až do maximálně 100 mg, s výhodou do maximálně 10 mg. Pro akutní stavy choroby, například pro astmatický záchvat' nebo pro ledvinovou koliku', je zapotřebí použití několika, například až do 4, jednotlivých dávek denně, zatímco pro profylaxi může postačovat pouze jedna dávka denně.

Jako příklady sloučenin obecného vzorce I, kteří lze připravit podle předloženého vynálezu, lze uvést následující sloučeniny :

methylester 1,6-dihydr0-1-/2-(2-pyridinylkarbonylamino)ethyl/ó-oxo-5-p.yridinkarboxylové kyseliny,

1,6-dihydr o-1-/2-(.2-pyridiny 1 karbony lamino) ethyl/-s-oxo-3pyridinkarboxylovou kyselinu, methylester 1,á-dihydro-l-/3-(2-pyridinylkarbonylamino)propyl/-ó-oxo-3-oyridinkarboxylové kyseliny,

1.6- dinydro-1-/3-(2-pyridinylksrbonylanino)propyl/-6-oxo-3pyridinkarboxylovou kyselinu, methyl ester 1,á-dihydro-l-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/á-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny,

1.6- dihydro-l-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-á-oxo-3pyridinkarboxylcvou kyselinu, methylester l_>á-dihydro-l-/3-(3-pyridinylkarbonylamino)propyl/-6-oxo-3-pyridinkar'ooxylové kyseliny,

1.6- dinydro-l-/3-(3-pyridinylkarbonylamino)propyl/-6-oxo-3pyridinkarboxylovou kyselinu, methyl ester 1,6-dihydro-l-/2-(4-pyridinylkarbonylamino)sthy1/ó-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny,

1.6- dihydro-l-/2-(4-pyridinylkarbonylámino)ethyl/r6-oxo-3pyridinkarboxylovou kyselinu, methylester 1,6-dihycro-l-/3-(4-pýridinylkarbonylamino)pro- pyl/-D-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, ethylester 1,6-dihydro-1-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethy1/ 6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, ....

2-propylester 1,6-dihydro-1-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethy1/- ž-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, fenylmethylester l,6-dihydro-í-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/.-ó-oxo-3-pyriďinkarboxylové kyseliny , methy1amid 1,6-ďihydro-1-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester 1,6-dihydro-l-/2-(6-chlor-3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester 1,6-dihydro-1-/2-(6-methyl-3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester 1,6-dihydro-l-/2-(N-methyl -3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-3-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny,;

1,2-dihydro-l-/2-(3-pyridinylka rbonylamino)ethyl/-2-oxooyri din, methylester 1; 6-di.hy dro-á-oxo-1-/2 - (2-py raz inylkar bony lamino)ethyl/-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester 1,6-dihydro-6-oxo-1-/2-(3-chino1 inylkarbonylamino )ethyl/-3-pyridinkarboxylové kyseliny, □ethylester l-(2-benzoylaminoethyl)-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester l-/2.-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-l, 6-dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester 1,6-dihydro-6-oxo-N-(3-pyridinylkarbonylamino)-3pyridínkarboxylové kyseliny, methylester 1,6-dihydro-6-oxo-N-(3-pyridinylkarbonylamino)-3pyridinkarboxylové kyseliny, methylester 1,6-dihydro-l-(N-methy1-3-pyridinylkarbonylamino-meth-V-l.^č-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, _ methylester 1,2-dihy.dro-l-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/2-oxo-4-pyridinkarboxylové kyseliny,

2-propylester 1,6-dihydro-l-/3-(2-pyridinylkarbonylamino^ropy 1/- 6 -oxo-2 -pyr idinkarboxylové kyseliny, methylester l,6-dihydro-l-/2-(4-pyridinylkarbonylamino)-lmethylethyl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylove kyseliny, methylester l,2-dihydro-l-/3-(N-methyl-2-pyrazinylkarbonylamino)propyl/-2-oxo-4-pyridinkarboxylové kyseliny,

1,2-'dihy dro-1-/2-( 3- pyridiny lkarbonyl ami no-2-methýlethyl/-2oxopyridin, fenylmethylamid 1,6-dihydro-l-/N-ethyl-3-pyridinylkarbonylaminomethyl)-6-oxa-3-pyridinkarboxylové kyseliny.

Farmakologické data

Metody

Pro studium membránového potenciálu £_m buněk hladkého svalstva byla použita běžná technika se skleněnou mikroělektrodou.

Připravily se kousky hlavní plicní arterie z morčat pěstovaných v chovu Hoechst. Tyto kousky se upevnily na teflonový kruh a upevnily se ο-kroužkem. Tkáň se přelila v lázni pro orgány fysiologickým solným roztokem (mmpl/1 120,0.NaCl,

4,7 KC1, 2,5 CaCl₂, 1,2 NaH^O^, 14,4 NaHCDp 1,2 MgCl₂,

10,0 glukosa', 0,1 Ca^⁺EDTA) při teplotě 37 °C. Ve skladovací nádobě, ze které se roztok přečerpával v intervalu 30 sec do lázně pro orgány, se roztok prořukoval plynem (95 h 0^, 5 % Cí^). Úplné výměny roztoku v lázni se může dosáhnout během 3 minut.

.Při měření změn membránového potenciálu hladkého svalstva byly použity skleněné mikroelektrody plněné 3 mol/1 KC1 (samoplnící typ, průměr 1 mm), 3 mol/1 KCl-agar můstek a vysokoimpedanční předzesilovač (WPI K5-700). Po propíchnutí se nechal elektrický záznam stabilisovat přibližně 3 minuty. Potom se buňky vystavily působení testovaných sloučenin v koncentraci 1x10 ⁵ mol/1 až do dosažení maximálního účinkuTěsto vaně sloučeniny byly připraveny v ethanolu a byly zředěny fysiologickým solným roztokem. V konečném roztoku byla koncentrace ethanolu ^0,2 %, což samo o sobě nemá žádný vliv na membránový potenciál.

Po testování zkoušené sloučeniny a propláchnutí tkáně bylo možno ve stejných buňkách také testovat standardní oteví_ 7 rač kanálků draslíku cromakalim (5x10 mol/1).

Výsledky :

' V hlavní plicní arterii morčaťbyl klidový membránový’ potenciál -57,4 + 5,9 mV (střední hodnota + standardní odchylka, n = '7). Standardní otevírač kanálků draslíku'cromakalim . _7 ' (5x10 mol/1)způsobil, ve stejných buňkách hyperpolarisaci 17,3 + 2,9 mV (n = 6). Testované sloučeniny posunuly membránový potenciál k negativnějším hodnotám, což znamená, že jsou schopné otevírat kanálky draslíku. 2yly získány následující hodnoty nyperpolarisace ;

příklad 5 :	29	+	á	mVol t	při	10'⁵	mol/1	(n =	3)
	14	4-	1	mVolt	Dři	13^-/	mol/1	(n =	3)
přiklaď 15 ·,	2 0	-J-	2	□ Volt	Při	10'⁵	mol'/l	(n =	3)
	2á	4.	4	mVolt	při	10'⁷	mol/1	(n =	4)
cromakalim ;	¹³	+.	2	m-Volt	'při''	10'^έ	mol/1	( n =	3)
	14		1	mVolt	při	10⁷	mol/1	(n =	4)

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methylester l,6-dihydro-l-/2-(2-pyridinylkarbonylamino)ethyl/6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny

Do 500 ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým mícnadlem, přídavnou nálevkou a přívodem dusíku se dá 1,2-diaminoethan (33,2 ml, 496 mmol) a absolutní ethanol (00 ml).

Za míchání při teplotě místnosti se přikapává roztok obsahující ethylester Z-pyridinkar-boxylove kyseliny (25 g, 165,4 mmol) a absolutní ethanol (30 ml). V míchání se pokračuje po dobu 16 hodin, načež se směs zahustí za sníženého tlaku. Vzniklá směs se rozmělní v 2-propanolu (400 ml) a filtrací se odstraní dimerní vedlejší produkt 1,2-bis-(2-pyridinylkarbonylamino)ethan. Filtrát se zahustí a rozmělní s etherem (2 x). Etherové roztoky se spojí a zahuštěním se získá požadovaný 2-(2-aminoethyDpyridinkarboxamid ve formě oleje, který se použije dále bez dalšího čištění.

Do 250 ml' baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem a obsahující výše uvedený amin (1,79 g, 10,35 mmol) ve formě roztoku v absolutním ethanolu (70 ml) se za míchání· při teplotě místnosti přidá methylester 2-oxo-2H-pyran-5-kar- boxylové kyseliny (methylester kumalinové kyseliny, 1,67 g, 10,85 mmol). Bezprostředně se vytvoří světlá sraženina, která se odstraní filtrací, Reakční směs se zředí absolutním ethanolem (20 ml) a v míchání se pokračuje po dobu 16 hodin, přičemž se znovu vytvoří sraženina. Částečným zahuštěním matečných louhu se vysráží požadovaný.produkt, který se překrystaluje z methanolu, teplota tání 143 až 145 °C.

Příklad 2

1,6-dihydro-1-/2-(2-pyridinylkarbonylamino)ethy1/-6-ΟΧΟ-3-pyridinkarboxylová kyselina

Do 10 ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem.se dá methylester 1,6-dihydro-l-/2-(2-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny (0,177 g, 0,59 mmol), methanol (1,4 ml), voda (1,4 ml), a 15 % vodný roztok uhličitanu sodného (1,4 ml). Vzniklá suspense se zahřívá na olejové lázni na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny, během níž je směs úplně solvatována. Po ochlazení na teplotu místnosti se za míchání přikape octová kyselina na konečné pH 5,5. Vysrážený produkt se odfiltruje , promyje vodou a vysuší se oři 50 °C za vysokého vakua, teplota tání 266 až 260 °C.

Příklad 3

Methylester l,6-dihydro-l-/3-(2-pyridinylkarbonylanino)prapyl/6-oxo-3-pyridinkarboxylové-kyseliny (Použije se postup.obdobný postupu podle příkladu!)

1,3-diaminopropan (41,4 ml, 496 mmol, v 30 ml absolutního ethanolu) se nechá reagovat s ethylesterem 2-pyridinkarboxylové kyseliny (25,0 g, 165,4 mmol, v S0 ml absolutního ethanolu). Po 6 hodinách se reakční směs obsahující 2-(3-aminopropyDpyridinkarboxamid zahustí a použije se bez dalšího čištění dále.

Oo 500 ml, baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem a přivodem.dusí ku se dá výše uvedený amin (7,74 g,

43,2 mmol) a absolutní ethanol (100 ml). 2a míchání při teplotě místnosti se přidá roztok obsahující methylester 2-oxo-2Hpyran-5-karboxylové kyseliny (6,33 g, 41,0 mmol) a absolutní ethanol (100 ml). Po 13 hodinách se reakční směs zahustí. Čištěním rychlou cgromatografií na koloně (2 kolony, silikagel·, 2-5 methanol/dichlormethan) se získá požadovaný produkt, teplota tání 115 až 116 °C.

Príklad'4.

1,6-dihydro-1-/3-(2-pyridinylkarbonylamino)propyl/-6-oxo-3pyridinkarboxylová kyselina (Pracuje se postupem obdobným postupu podle příkladu 2)

Methylester 1,6-dihydro-1-/3-(2-pyri dinylkarbony lamino)propyl/-6-oxo-3-pyridÍnkarboxylové kyseliny (0,260 g, 0,03 mmol) se hydrolysuje ve směsi sestávající z methanolu (1,0 ml), vouy (1,0 ml) a 15 h vodnómo roztoku uhličitanu sjdnóhu (2,0 ml) při teplotě 60 °C po dobu 1,5 hodiny. Roztok se přefiltruje a okyselí (na pH 5,5 kyselinou uotuvou). Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší se, teplota tání 130 az 132 °C.

Příklad 5

Methylester 1,6-dihydro-l-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/- » 6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny (Použije se postup obdobný postupu podle příkladu 1)

1,2-diaminoethan (24,3 ml, 368 mmol, v 70 ml absolutního ethanolu) se nechá reagovat s ethylesterem 3-pyridinkarooxylové kyseliny (50 g, 362 mmol v 70 ml absolutního ethanolu).

Po 13 hodinách se vzniklá suspense zředí isopropanolem (100 ml) a přefiltruje'se. Filtrát se zahustí. Čištěním rychlou chromatografií. na koloně (silikagel, 17-33 % methanol/dichlormethan) se získá 3-(2-aminoethyl)pyridinkarboxamid.

Výše uvedený amin (0,70 g, 4,25 mmol) v absolutním eth.anolu (15,0 ml·)- se nechá reagovat s methylesterem 2-oxo-2Hpyran-5karboxylové kyseliny (0,652 g, 4,25 mmol) rozpuštěným v absolutním ethanolu (13,0 ml).' Vysrážený produkt se odfiltruje, teplota tání. 139 až 190 °C.

Příklad 6

1,6-dihydro-1-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-6-oxo-3pyridinkarboxylová kyselina (Pracuje se postupem obdobným postupu podle příkladu 2)

Methyl ester l,6-dihydro-l-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-5-oxo-3-pyridink3rboxylové kyseliny (0,39 g, 1,3 mmol) se hydrolysuje ve směsi methanolu (3,9 ml), vody (3,9 ml) a 15 ’-i vodného roztoku uhličitanu sodného (3,9 ml) při teplotě 65 až 70 °C po dobu 1,5 hodiny. Roztok se okyselí (na pH.. 5,5 kyselinou octovou). Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuuí, teplota tání J> 295 °C.

Příklad“

Methy 1 ester l,6-dihydro-l-/3-(3,-paridinylkarbonylamino)propyl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny (Použije se postup obdobný postupu podle příkladu 1)

1,3-diaminopropan (15,1 ml, 132 mmol, v absolutním ethanolu, ,.60 ml), se nechá reagovat s methylesterem 3-pyridinkar.boxylové kyseliny (24,3 g, 131,0 mmol) při teplotě od teploty místnosti do teploty varu po dobu 7 hodin. Ro ochlazení na teplotu, místnosti se přidá isooropanol (30 ml) a směs se ochladí na -5 °u. Vzniklý vysrážený vedlejší produkt se odstraní filtrací·. Zahuštěním filtrátu a čistěním rychlou chromatografií na koloně (silikagel, 1 % triethylamin/24 % methanol/dichlormethan) se-získá 3-(3-aminopropyl)pyridinkarboxamid.

Výše'uvedený amin (1,79 g, 10,0 mmol) rozpuštěný v absolutním ethanolu (25 ml) se nechá reagovat s methylesterem 2-Oxo-2rl-pyran-5-karboxylové kyseliny (1,54 g, 10,0 mmol) rozpuštěným v absolutním ethanolu (30 ml) po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a potom po dobu.1,5 hodiny při teplotě varu. Směs se zahustí a produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, 2-4-¾ methanol/dichlormethan). Získaný produkt má teplotu tání 153 až 156 °C.

Příklad 3 · . . 22

1,6-dihydro-1-/3-(3-pyridinylkarbonylamino)propyl/-6-oxo-3pyridinkarboxylová kyselina (Pracuje se· postupem obdobným postupu podle příkladu 2)

Methyl ester 1,6-dihydro-l-/3-(3-pyridinylkarbonylamino)propyl/-6-oxo-3-pyřidinkarboxylové kyseliny (0,13 g, 0,57 mmol) se hydrolysuje ve směsi sestávající z methanolu (0,7 ml), vody (0,7 ml) a 15 % vodného roztoku uhličitanu sodného (0,7 ml) při teplotě 60 °C po dobu 1,3 hodiny. Vzniklý roztok se okyselí (na pH 5,5 kyselinou octovou). Vysrážený produkt se odfiltruje, promyjevodou a vysuší se, teplota tání-213-až -2-2-0— G-.-:---:---₅-Příklad 9

Methylester 1,6-dihydro-l-/2-(4-pyri dinylkarbonylamino)ethyl/6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny ♦

(Pracuje se postupem obdobným postupu, podle příkladu 1)

1,2-diaminoethan (33,4 ml, 500 mmol, v absolutním methanolu, 40 ml) se nechá reagovat s methylesterem 4-pyridinkarboxylové kyseliny (35,0 ml, 250'mmol, v absolutním methanolu, ml). Po 6 hodinách se odstraní dimerní vedlejší produkt

1,2-bis-(4-pyridinylkarbonylamino)ethan a jako- produkt získaný

4-(2-aminocthyl)pyridinkarboxanid se puužije bez dalšího čištění dále.

Výše uvedený, amin (1,65 g, 10,0 mmol, rozpuštěný v absolutním ethanolu, 20,ml) se. nechá reagovat s methylesterem. 2-oxo-2H-pyran-5-k.arboxylové kyseliny (1,54 g, 10, O.mmol, rozpuštěným v absolutním ethanolu, 20 ml). Po 13 hodinách se vysrážený produkt odfiltruje, promyje směsí etheru a ethanolu (3 : 1, obj.) a vysuší se, teplota tam 203 až 204 0.

Příklad 10 l,6-dihydro-l-/2-(4-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-6-oxo-3pyridinkarboxylová kyselina (Pracuje so postupem obdobným postupu podle příkladu 2)

Methylester l,6-dihydro-l-/2-(4-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-ó-oxo-3-pyr'idinkarboxylové kyseliny (0,600 g, 2,0 mmol) se hydrolysuje vo směsi sestávající z methanolu (4,0 ml), vody (0,7 ml) a 15 % vodného roztoku uhličitanu.sodného (6,0 ml) při teplotě 75 až 30 °C po dobu 1,25 hodiny. Vzniklý roztok se okyselí (na pH 5., 5- kyselinou octovou)·. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou 'a vysuší se, teplota tání /300 °C.

Příklad 11

Methylester 1,6-dihydro-l-/3-(4-pyridinylkarbonylamino)propyl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny (Pracuje se postupem obdobným postupu podle příkladu 1)

1,3-diaminopropan (52,0 ml, 625 mmol, v absolutním ethanolu,60 ml) se nechá reagovat s methylesterem 4-pyridinkarboxylové kyseliny (35,0 ml; 250 mmol, v absolutním ethanolu, ml). Reakční směs se po dobu 8 hodin míchá a zahřívá na teplotu od -teploty místnosti do 30 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje se a zahustí. Čištěním rychlou chromatografií na koloně (silikagel, 14-20 % voda/aceton) se získá čistý' 4-(3-aminooropyl)pyridin'.<arboxamíd.

Výše uvedený amin (6,05 g, 33,3 mmol) se rozmělní v absolutním ethanolu (130 ml) a potom se nechá reagovat s methylesterem 2-oxo-2H-pyran-5-karboxylové kyseliny (5,20 g, 33,3. mmol). Po 18 hodinách se vysrážený vedlejší produkt odstraní filtrací, promyje se ethanolem a filtrát se zahustí. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, ! methanol/dichlormethan) a strednětlakou kapalinovou chromatografif (si-ltkagel, 5 % methánól/ethylacstát). Rozmělněním s etherem se získá produkt ve formě, bílé pevné látky, teplota tání 133 až ' 135 °C.

Příklad 12

Ethylester 1,δ-dihydro-1-/2-(3-pyřídínylkarbonylamino)ethy1/6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny

Do 10 ml banky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem, zpětným chladičem a přívodem dusíku se dá' 1, 6-dihy drol-/2-(3-pyri·dinylkaΓbonylamino)eΐhyl/-6-oxo-3-pyridinkaΓboχylova kyselina (0,14 g, 0,49 mmol) a thiunylchlorid (3,0 ml). 5měs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a zahustí se. Zbytek se suspenduje v absolutním ε'ΐ^'η'οΤΰ'-ζ-ΤγΟ^-ml^-)^-al^dŤms-thyi-a-mřnOpyTŤďi-nu—(-1—mg-)-—Z-a—m-í-ch-á-n-í—se při teplotě místnosti přidá pyridin (0,12 ml, 1,47 mmol).

Po 16 hodinách se smés zahustí. Čištěním strednětlakou kapalinovou chromatografií (silikagel, 5-10,¾ methanol/dichlormethan) se získá požadovaný ester, teploty tání 240 až 242 °C.

Příklad 13

Propylester 1,6-dihydro-l-/2-(3-pyridiny1karbonylamino)ethyl/6-fOxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny

Do 25-ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadleni', zpětným chladičem a přívodem dusíku se dá. 1,6-dihydro1-/2-( 3-pyr i diny lkarbony lamino ).ethyl/-6-oxo-3-pyri dínkarboxylová kyselina (0,20 g, 0,70 mmol) a thionylchlorid (5,0 ml). Směs se zahřívá k varu po dobu 2 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zahustí se. Zbytek se suspenduje v 2-propanolu (5,0 ml) a 4-dimethylaminopyridinu (1 mg). Za míchání se při teplotě místnosti přidá pyridin (0,17 ml, 2,1 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs zahustí. Čištěním rychlou chromatografií. na koloně (silikagel, 5 ’» methanol/dichiormetnan) a dalším čištěním strednětlakou kapalinovou chromatografií.(silikagel, % methanól/.dichl-oT'me.th.a.n·) „se získá .požadovaný produkt, teploty tání 160 až 161 °C.

Přikladli 'eny Imethy 1 cster 1, 6-c'ihydru-1 -/2- (3-gyřidl ny ikurbuny 1 a.minu)cthy1/-ó-oxo-3-oyridinkarboxy love kyseliny

Do 10 ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem a přívodem dusíku se dá l,6-dihydro-l-/2-(3-pyridinylkarbenyldr.iino)ethyl/-ó-uxo-3-pyridinkarbuxylová kyselina (3,23 g, 0,73 mmol), dimethylformamid (5,0 ml), hydrogenuhličitan draselný (0,175 g, 1,75 mmol) a benzylbromid (0,302 ml, 0,69 mmol). Vzniklá suspense se za míchání zahřívá na teplotu 50 °C na olejové lázni. Po 2 hodinách se roztok zahustí a zbytek se suspenduje ve směsi dichlormethanu a methanolu a vody. Vrstvy se rozdělí a organická vrstva se promyje vodou a spojené vodné vrstvy se znovu extrahují dichlormethanem (2 x). 5pojené organické vrstvy se vysuší (Na^SO^). Filtrací, zahuštěním a čištěním střednětlakou kapalinovou chromatografií (silikagel, % methanol/dichlormethan) se získá požadovaný produkt ve formě bílého prášku, teploty tání 154 až 155 °C.

Příklad- 15

Methyl amid- 1,6-dihydro-1t/2-(3-pyridiny!karbonylamino)ethyl/S-oxo-3-pyridinkařboxylové kyseliny ' Do 100 ml baňky s kulatým dnem- opatřené magnetickým míchadlem a přívodem dusíku' se dá 1,6-dihydro-l-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-é-oxo-3-pyriuinkarboxylová kyselina (0,22 g, 0,77 mmol), methylaminhydrochlorid (0,104 g, 1,54 mmol) a dimethylformamid (25,5ml). Reakční směs se ochladí na -3 °D v lázni s ledem a nechá se reagovat s tristhylaminem (1,07 ml, 7,7 mmol) a anhydride.m'. propylfošf onové kyseliny (0,55 ml, přidaný jako 0,55 ml éthylacetátového roztoku, Angew. Chemie 1930, 92(2 ), 129 ).’ 3aňka se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2,25 hodiny. Směs se zahustí, rozmělní ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a znovu se zahustí. Zbytek se rozmělní v methanolu a přefiltruje se. Dalším čištěním pevné látky získané filtrací pomocí rychlé chromatografie na koloně (silikagel, 15-29 % methanol/dichlormethan) se získá produkt, teploty tání 200 až 210 °C.

Příklad 16

Methylester 1,6-dihydro-1-/2-(6-chlor-3-pyridínylkarbony lamino)ethyl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny

Do 5Q0 ml tříhrdlé banky opatřené magnetickým míchadlem, přídavnou nálevkou a· přívodem dusíku se dá methylester 2-oxo2ll-pyran-5-karboxy lové kyseliny (methylester kumalinové kyseliny) (10,0 g, 65,0 mmol) a absolutní ethanol (160 ml), načež se při teplotě místnosti během 3 až 5 minut přidá roztok sestávající z 1,2-diaminoethanu (17,4 ml, 260 mmol) a absolutního ethanolu (50 ml). V míchání se pokračuje po dobu 4 hodin, načež se suspense přefiltruje. Zahuštěním filtrátu.se získá methylester 1 — (2 — aminbethyl )-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, který se použije bez dalšího čištění dále.

Do 100 ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem a přívodem dusíku se dá výše uvedený amin (0,300 g,

1,53 mmol), 6-chlor-3-pyridinkarboxylová kyselina (0,241 g,

1,53 mmol.) a bezvodý dichlormethan (25,5 mmol). Po ochlazení na -8 °C v lázni s ledem se za míchání přidá triethylamin (1,07 ml, 7,65 mmol) a anhydrid propylfosfonové kyseliny (0,50 ml, přidaný jako 0,50 ml- ethylacetátového roztoku,

Angew. Chemie 1930, 92(2), 129). Baňka se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti po dobu 1,25 hodiny. V míchání se pokračuje po dobu 30 minut, načež se roztok reakční směsi promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x), roztokem chloridu sodného a vysuší se (íJa^SD^). Filtrací, zahuštěním a čištěním střednětlakou kapalinovou chromatografií (silikagel, .4 % methanol/dichlormethan) se získá požadovaný produkt, teploty tání 183 až 190 °C.

- 27 Příklad 17 í-iethylester l,ó-dinydco-l-/2-(6-methyl-3-pyridinylkarbonylarnino)ethyl/-o-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny (Obdobně podle příkladu 16)

Methylester l-(2-aminoethyl)-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridirikarboxylové kyseliny (0,50 g, 2,55 mmol) se nechá reagovat s

6-methyí-3-pyridinkarboxylovou kyselinou (0,42 g, 3,1 mmol) v dimethylf ormamidu (42,5 ml), s triethylaminem (1,00 ml,

12,75 mmol). a anhydridsm propylfosfonové kyseliny.(0,90 ml, přidaný jako 0,90 ml ethy1acetátového roztoku). Po 72 hodinách se přidá dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. 'Vrstvy se rozdělí a organická vrstva se promyje rozto- kem chloridu sodného a vysuší se (Na^SO^). Filtrací, zahuště- , ním a čištěním střednětlakou.. kapalinovou chromatografií (silikagel, 4-6 % methanol/dichlormethan) se získá požadovaný produkt, teploty tání 104 až 135 °C.

Příklad.13

Methylester 1,6-dihydro-l-/2-(M-methýl-3-py.ridinylkarbonylami no-) ethy l/-6-óxo-3-pyridi nkarboxy lo vé' kyseliny

Qo 25 ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým, míchadlem a přívodem dusíku'sa dá methylester 1,6-dihydro-l/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-6-oxo-3-pyridin karboxylové kyseliny (0,211 g, 0,70 mmol) a dimethylformamid (7,0 ml). Reakční směs semíchá oři teplotě místnosti a přidá se hydrid sodný (0,013 g, 0,77 mmol,.....93 % bezvodý). Po 45 minutách se reakční směs ochladí přidáním dimethylsulfátu (0,073 ml, 0,73 mmol). V míchání se pokračuje po dobu 3,75 hodiny, čímž se smés zahusti. Surový produkt se čistí střednětlakou kapalinovou· chromatograf ii (silikagel, 3 ^!í methynol/dichlormethan) a-rozmělněním s etherem se získá produkt, teploty tání 129 až 122 °C.

Příklad 19

1,2-dihydra-1-/2-(3-pyridinylkarbonylamino)ethyl/-2-oxopyridin

Do 1 litrové dvouhrdlé baňky opatřené magnetickým míchad- ' , lem a přívodem dusíku se dá 2-hydroxypyridin (10,0 g, 105,0 mmol) a dimethylformamid (300 ml). Vzniklá suspense se ochladí na 0 °D v lázni s ledem a přidá se hydrid sodný (2,70 g, 110 mmol, 93 % bezvodý). Baňka se nechá ohřát na teplotu místnosti během 25 minut, načež se přidá roztok sestávající z N-(2-bromethyl)ftalimidu (29,3 g, 115,5 mmol) a dimethylformamidu (50 ml') a potom se přidá jodid draselný (0,35 g). Reakční se zahřívá na 50 °C na olejové lázni po dobu 4,5 hodiny, pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se. Zbytek se rozmělní v dichlormethanu, přefiltruje se a filtrát se zahustí. Rozmělněním vzniklé pevná látky s etherem (2 x) a následujícím vysušením se získá 1, 2-dihydro-l-(2-N-f talimidoethyl.)-2-axopyridin, teploty tání 137 až 109 °C.

Do 250 ml baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem, zpětným chladičem a přívodem dusíku se dá výše uvede-, ný ftalimid (2,00 g, 7,5 mmol),'absolutní ethanol (75 ml) a bezvodý hydrazin (0,71 ml, 22,5 mmol). Směsse zahřívá k varu po dobu 45 minut, načež se- ochladí na teplotu místnosti a vysrážený ftalimid se. odstraní filtrací. Filtrát se zahustí a zbylý hydrazin se odstraní azeotropicky.s toluenem za vysoké- . .. .¾ ho vakua. Meziprodukt - l-(2-aminoethyl)-l,2-dihydro-2-oxopyridin - se použije ihned dále bez. čištění.

Výše uvedený amin (7,5 mmol) se rozpustí- v dimethylfor-mamidu (40 ml) a přidá se 4-dinethylaminopyridin (1 mg) a ďiisopropylethylamin (3,90 ml, 22,5 mmol). Za míchání se roztok ochladí na 0 °C apridá se hydrochlorid'chloridu 3-pyridinkarboxylovs kyseliny (1,47 g, 0,25 mol). Baňka se necháohrát na teplotu místnosti a v míchání- se pokračuje po dobu 3,5 hodiny. Směs se zahustí... a surový produkt se čistí rychlou chromatografií (silikagel, 5 % methanol/dichlormethan). Produkt se znovu rozpustí v dichlormethanu a vodném roztoku uhličitanu draselného. Vrstvy se rozdělí a vudná vrstva se extrahuje dichlurmethanem (2 x) a ctnsrem (1 x). Spujené organické vrstvy sc vysuší (K^COj), přefiltrují a zahustí se za vzniku požadovaného produktuteploty tání 153 až 159 °C.

Příklad 20

Methyl ester 1,6-dihydro-6-oxo-l-/2-(2-pyrazinylkarbonylamino)ethyl/-3-pyridinkarboxy1ové kyseliny (Obdobně podle příkladu 16)

Methyl ester l-(2-aminoethyl)-l,6-dihydro-6-oxo-3-py“idinkarboxylové kyseliny (3,396 g, 2,02 mmol) se nechá reagovat s

2-pyrazinkarboxylovou kyselinou (0,251 g, 2,02 mmol) ve směsi dichlormethanu (34 ml) a dimethylformamidu (35 ml) a s triethylaminem (1,41 ml, 10,1 mmol) a anhydridem propylfosíoriovs kyseliny (0,7 ml, přidaný jako 0,7 ml ethylacetátového roztoku).

Po IQ hodinách se směs zahustí a zbytek se rozmělní v dichlormethanu a vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. . Vrstvy. se rozdělí, a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x) a. spojené organické vrstvy se vysuší (Na^SO^). Filtrací, zahuštěním a Čištěnírn/střednětlakou kapalinovou chromatografií (silikagel, 5 \ methanol/dichlormethan)' se získá požadovaný produkt, teploty tání- 195 až 197 °C.

Příklad 21

Methylestér 1,6-dihydro-6-oxo-1-/2-(3-chinolinylkarbony lamino )ethyl/-3-pyridinkarbdxylové kyseliny (Obdobné podle příkladu 16)

Methylester 1-(2^aminoethyl)-!,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny (0,400 g, 2,0 mmol) se nechá reagovat s.

3-chinolinkarboxylovou kyselinou (0,373 g, 2,2 mmol) v diehlor30 methanu (35 ml) a s triethylaminem (1,43 ml, 10,0 mmol) a anhydridem propylfosfonovc kyseliny (Q,65 mí, přidaný jako 0,65 ml ethylacetátového roztoku). Po .17 hodinách sc roztok přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zahustí. Přidá se dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x) a spojené organické vrstvy.se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší sc (Na^SO^,), přefiltrují a zahustí. Překrystalováním z 1,2-dichlorethanu se získá čistý produkt, teploty tání 174 až 175 °C.

Příklad 22 ______._

Methylester l-(2-benzoylaminoethyl)-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxy.lové kyseliny

Dq 500 ml' baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým mícnatílem a přívodem .dusíku se dá methylester l-(2-ami.noethyl)1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny (1,65 g, 3,4 mmol), dichlormetham (200 ml), pyridin (3,90 ml, 43,6 mmol) a

4-dimethylaminopyridin (5 mg),. Za' míchání se směs ochladí na 0 ^DC, přidá-ss benzoylchlorid (3,30 ml, 32,4 mmol.) a baňka se nechá ohřát na teplotu místnosti. V míchání se pokračuje při teplotě místnos'ti -po dobu 16 hodin, načež se směs extrahuje vodným* IN’roztokem.TtOl. (2 x).- Spojené, vodné vrstvy se znovu extrahují dichlormethanem a spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší se (MgSO^), načež se přefiltrují a zahustí. Surový’produkt se’rozmělní v dichlormethanu a nerozpustný podíl se odstraní filtrací. Zahuštěním a rekrystalisací z methanolu se získá požadovaný, produkt v čisté formě, teploty tání 190 až 191 °C.

Příklad 23

Methylester 1-/2-(5-ch'Ior-2-methoxybenzoy lamino) ethy 1/-1, 6dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxylová kyseliny (Obdobně podle příkladu 22)

Methylester 1-(2-o min oe thyl)-l, ó-d i h,-000-ó-o xo-3-p'y řídi nkarboxylovú kyseliny (0,935 g, 5,0 „n.iul) se neonů reagovat.s

5-chlor-2-mcthoxybenzuylchluridcm (1,04 g, 5,1 mmol) v dichlurmethanu (25 ml) a pyridinu (13 ml). Po zpracování vodou a čištění rychlou chromatograf ií na kolonu'(silikagel, G ^;s methanol/ . dichlórmethan) se získá produkt, teploty tání 147 až 153 °C.

Příklad 24

Methylester l,6-dihydro-6-axo-N-(3-pyridinylkarbonylamino)3-pyridinkarboxylové kyseliny (Obdobně podle příkladu 16)

Methylester 2-oxo-2H-pyran-5-karboxylové kyseliny (7,50 g,

..43,7 mmol, rozpuštěný v methanolu', 53 ml) se nechá reagovat s bezvodým hydrazinem (3,70 ml, 30,2' mmol,.rozpuštěným v methanolu, 20 ml) při teplotě 0 °C po dobu 70 minut a potom po dobu 2 -hodin při teplotě místnosti. Směs se přefiltruje, čímž se odstraní vysrážené látky. Filtrát se zahustí, zbytek se rozmělní * v absolutním ethanolu a zahřívá se k varu po dobu 40.minut.

Suspense se přefiltruje a filtrát.se zahustí 2a vzniku oleje.

Přidá se.dichlórmethan a voda a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje .dichlormethanem (2^x) a spojené organické vrstvy se vysuší ('i^CQp, přefiltrují a zahustí. Získá se čistý methylester N-amino-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, teploty tání 136 až-137 °C.

Obdobně jako v příkladu 22 se výše uvedený amin (0,470 g,

2,3 mmol, rozpuštěný v dichlormethanu, 30 ml) nechá reagovat 5 hydrochloridem chloridu 3-pyridinkarboxylové kyseliny (0,516 g,

3,1 mmol) a s pyridinem (0,50 ml, 6,2 mmol) při teplotě 0 ^aC až tío teploty místnosti· po dobu 16 hodin. Přidá se další chlorid kyseliny (0,223 g, 1,2 mmol) a pyridin (0,21 ml, 2,6 mmol·)' a v míchání se pokračuje po dobu 1,5 hodiny. Roztok se extrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x), vodou (2 xj a vysuší se (i^SOp. Po filtraci a zahuštění se rozmělní za varu s tore.butylmethylstheren, ochladí se na teplotu místnosti a získá se požadovaný produkt, teploty tání 172 až 175 °C.

Příklad 25

1,6-dihydro-6-oxo-N-(5-pyridinylkarbonylamino)-3-pyrÍdinkarboxylová kyselina (Obdobně podle příkladu 2)

Methylester l,6-dihydro-6-oxo-N-(3-pyridinylkarbonylamino)3-pyridinkarboxylové kyseliny (0,035 g, 0,51 mmol) se hvdrolysuje ve -směsi sestávající z vody (0,4 ml), methanolu (9,4 ml) a 15 % vodného roztoku uhličitanu sodného (0,4 ml) při teplotě 63 °C po dobu 6,5 hodiny. Roztok se potom okyselí (na pH 5,5 kyselinou· octovou). Vysrážený produkt-se odfiltruje, promyje· vodou a vysuší se, teplota tání > 250 °C.

Průmyslová využitelnost

ArylkarbonylaminoalkyldihydrooxDpyTidiny.podle vynálezu lze použít například, pro léčení chorob kardiovaskulárního systému,· jakož i.pro;léčení 'dalších chorob.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ί

1. Arylkarbonylaminoalkyldihydrooxopyridiny obecného vzorce I

O

0..

ve kterém aryl je aromatický nebo heteroaromatický systém nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až dvěma stejnými nebo rozdílnými' substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy· halogenů, nižší alkylovou skupinu, aikoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, n je nula až 5,

R a r1, nezávislé pro každý atom uhlíku'(n je 0 až· 5), jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina,

W je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aryl-nižší alkylová skupina nebo heteroaryl-riižší alkylová skupina,

Z ' je atom· vodíku, skupina CH₀QR², CHO, (C0)0R², (CO)NR² ,
2 ‘ ^{L L}R je nezávisle vybránoze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, a jejich optické isomsry nebo jejich optické antipody.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde aryl je aromatický a heteroaromatický systém, n je nula ,. 2. a 3 , '

Z je atom vodíku, skupina (CO)OR a (CO)NRÍ , a

2 ²R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší a 1-k-ylovou skupinu a aryl-nižší alkylovou skupinu.
3 4

3. Sluučenina podle nároku 2, kde a ryl je pyridiny lovy systém, n je nula, 2 a 3,

Z . je atom vodíku, skupina (C0)3R² a (CJ)íJR² , a 2

R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší aíkylovou skupinu a aryl-nižší aíkylovou skupinu.
4. Sloučenina podle nároku'2, kde aryl je pyrazinylový systém ,

0 je 2,

Z je skupina (C0)0R², a 2

R__ie nižší alkylová skupina. _,_.
5. Sloučenina podle nároku 2, kde aryl je chinólinylový systém, n je 2,

Z jeskupina(C0)0R, a 2

R je nižší alkylová skupina. .
6. Sloučenina podle nároku 2, kde · · aryl je fenylový systém, n je 2,

Z je skupina(CQ)QR², a

R“ .· je nižší alkylová skupina.
7. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny zahrnující' jmethylester 1,6-dihydro-1-/2-(2-pyridinylkarbonylamino)e’thýl/-6-oxo-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester 1,6dihydro-6-oxo-1-/2-(2-pyrazinylkarbony1amino)ethyl/-3-pyridinkarboxylové kyseliny, methylester l,6-dihydro-6-oxo-l-/2-(3chinolinyIkarbonylamino)ethyl/-3-pyridinkarboxylové kyseliny a methylester 1-(2-ben2oylamino)ethyl)-l,6-dihydro-6-oxo-3pyridinkarboxylové kyseliny.

0. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t. í m , že se a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV aryl

- (CRR )

- Mři, (IV)

U kde aryl, W,.n,.R a R.^ nají význam uvedený v nároku 1, s methylesterem 2-oxo-2H-pyran-5-karboxylové kyseliny vzorce V (V) za.vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina 3-CO₂-CHp nebo

b) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI

H₂M - (CRR¹)_n (VI) kde n, R a R^1, mají význam uvedený v nároku 1 a Z je skupina 3-Cú₂-2H₃ , s chloridem..ařylkarboxylove kyseliny obecnéhovzorce VII

O (VII) .¾ aryl Cl ncoo s aryIkarooxylovou kyselinou obecného vzorce VIII aryl ou (VIII)

I kde aryl má význam uvedený v nároku 1, .nebo .

c) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX hal (IX) kde Hal = chlor nebo. brom', . .

s. hydroxypyridi-nem obecného vzorce .X:

řl

- kde n je 1 až 5- a-Z má význam uvedený v ‘nároku 1, za vzniku' sloučeniny obecného vzorce XI (XI) načež se odštěpí chránící skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI (VI) která se v konečném stupni nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII aryl

Cl (VII) nebo so sloučeninou obecného vzorce VIII O aryl OH (VIII)
9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 oro použití jako léčiva pro léčení hypertense, anginy pectoris, srdečního selhání, poruch periferního průtoku krve, poruch střevní pohyblivosti, předčasného porodu, poruch při dýchání, poruch močových a žlučových cest nebo spastických stavů.
10. Farmaceutický prostředek pro léčení hypertense, angíny pectoris, srdečního selhání, poruch periferního průtoku krve, poruch střevní pohyblivosti, předčasného porodu, poruch při dýchání, poruch močových nebo žlučových cest nebo spastických stavů, v y z.n ačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.