JPH03178965A - 心臓血管障害の治療に有用なピリドンニトリル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピリドン誘導体、その製造方法、これら
を含有する医薬組成物および医薬におけるこれらの使用
に関する。特に、本発明は新規なピリドン誘導体および
うつ血性心不全の治療におけるこれらの使用に関する。

１ うっ血性心不全（ＣＨＦ　）は弱まった心臓により体内
を通して血液を十分にポンプ輸送できない病状である。

Ｃ）ＩＦは病院における管通の死亡原因でありそしてこ
の病気を治療するには費用および時間がかかる。アムリ
ノンのような陽性変力薬剤は心拍数を増加することなく
心臓の収縮力を増加することにより作用しそしてＣＨＦ
を治療するよう提唱されている。おそらく、これらの薬
剤は■型ホスホジェステラーゼの阻害により少なくとも
部分的に強心作用を生ずる。

心臓による酸素消費を少なくしそして突然の死を防止す
るために心臓発作にかかった人にアテノロールおよびプ
ロプラノロールのようなβ−遮断剤を与えることができ
る。しかしながら、心臓に対する有意な損傷がある場合
は、力強くポンプ輸送する能力が欠乏しモしてβ−遮断
剤の陰性変力作用はすでに危険な症状を悪化させる。

ピリジンでありうるヘテロ環部分を有するプロパツール
アミンか米国特許第４．６０８，３８３号１ｍ記載され
ている。β−遮断活性またはβ−刺激活性を有するヒド
ロキシアルキルアミノアルキル置換サリチルアミドが１
９８１午１１月１８日に公告された欧州特許第３９　、
８９２号において教示されている。β−アゴニストとし
てのＮ−へテロ環式アミンか１９８７午９月１６日に公
告された欧州特許第２３６，６２４号において教示され
ている。１９８６隼４月１６日に公告された欧州特許第
１７８，１８９号は６−位にフェニル基を有するビリダ
ジノンを教示している。６−位にアルキルアミノフェニ
ル基を有するビリダジノンか１９８８′＋３月１６日に
公告された欧州特許第２５９　、８３５号において教示
されている。

本発明者らは特にうつ血性心不全の治療に有用である新
規な群のピリドン誘導体を見い出しＩこ。

３ すなわち、 本発明は式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、アルキルオキ
シ、モルホリノ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルオキシア
ルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、ニト
ロ、ヒドロキシ、アルケニルオキシ、アミノまたは１個
または２個のアルキル基により置換されたアミノであり
、 Ｌは次の式（ｎ）または（ＩＩり １４ （ｎ）　　　　　　　　　　　　（Ｉ］Ｉ）（式中、Ｒ
３〜Ｒ１＋は独立して水素または低級アルキルであり、 ０はｌ、２または３であり、 ｐは２．３．４．５または６である）の結合部分である
〕 の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩を提供
する。

本明細書において使用される「低級アルキル」それ自体
または低級アルコキシのような他の基の一部としての「
低級アルキル」は１〜３個の炭素の直鎖または分枝鎖で
あり、「アルキルは約１〜６個の炭素の直鎖または分枝
鎖であり、「シクロアルキル」は３〜７個の炭素を有す
るものであり、「独立して」は２個また１まそれよ５ り多く存在する場合の構成員がＲ１およびＲ２の定義あ
るいはｎが２または３の場合のＲ３についての各種の可
能性か同一である必要がないことを示し、「ハロゲン」
はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、Ｌ基は定義にお
いて示されるように結合されており、すなわち式（Ｔ１
）においてＲ３およびＲ４を有する炭素は式（Ｉ）の−
Ｏ　Ｌ　Ｎ　Ｈ−の窒素Ｊ：りも一番左の酸素に結合さ
れており、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）における波線は
Ｌの結合を示すものでありそしてモルホリノは窒素また
は何れかの環炭素を経て結合することができる。ピリド
ンの５−位に結合されている式（Ｉ）におけるフェニル
環上の−０−Ｌ一部分の位置は２−　３−または４−位
の何れでもよい。

本発明の特定の化合物は以下の定義を１つまたはそれよ
り多く有する式（Ｉ）の化合物である：Ｌは式（ｎ）の
結合基であり、ｎは１または３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
６、Ｒ６、Ｒ７、ＲＩＧおよびＲ１１６ は水素であり、Ｒ８およびＲ９はメチル基であり、Ｒ１
は水素でありそしてＲ２はフェニル環の２−位において
置換さＩ′Ｉたファン、塩素またはメチルである。−０
−■，一部分は特にピリドン環の５−位に結合されたフ
ェニル環の４−位にある。

式（Ｉ）の化合物は塩基性窒素原子を含有しそしてそれ
により薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することがで
きる。このような塩を形成するために種々の酸を使用す
ることができ、そしてこのような酸の代表的な例には無
機酸例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、
硝酸および硫酸並びに有機酸例えばマレイン酸、フマル
酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸
、クエン酸、コノ＼り酸、乳酸およびプロピオン酸が含
まれる。これらの酸付加塩は慣用の方法により製造され
る。式（Ｔ）の化合物はまた溶媒和物例えば水和物また
は半水和物として存在することができ、そしてこれらは
７ 本発明の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）の化合物はその構造中に１個またはそれより多
い不斉炭素原子を有しそしてその結果これらは種々の光
学異性体形態または混合物例えばラセミ体またはジアス
テレオマーの混合物として存在することができる。エナ
ンチオマー形態およびこのような形態の混合物は当業者
に既知の分割方法例えば光学活性な酸との塩形戊次いで
選択的結晶化またはキラル誘導次いで選択的結晶化また
はシリカゲルクロマトグラフィを施すことにより別々に
得ることができる。

ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、
エナンチオマーおよびその混合物を含むすへての立体異
性体形態は本発明の範囲内に含まれるものと理解される
。

式（Ｉ）の化合物の好ましい群は−０１．一部分がフェ
ニル環の４−位にある化合物である。

Ｌが結合基（ＩＩ）である場合、ｎは好ましくは１８− ｌまたは３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６およびＲ７
は水素でありそしてＲ８およびＲ９はそれぞれ独立して
水素またはメチル基である。

Ｌか結合基（ＩＩＩ　）　でアル場＠　、　Ｒ”　ｂ　
、Ｊ：　Ｕ　Ｒ”　ｌｉ好ましくは水素でありそしてｐ
は３である。

さらに、式（Ｉ）の化合物の好ましい群はＲ１およびＹ
ｚ２かそれぞれ独立して水素、シアノまたは塩素である
化自物である。これらの化合物のうち、特に好ましい化
合物はＲ１か塩素、より好ましくは水素てありそしてＲ
２かツボニル環の２位にある水素、シアノまたは塩素で
ある化合物である。

式（Ｉ）の化Ｂ物の特に好ましい群は一０Ｌ−基かフェ
ニル環の４−位にあり、■、か結合基（ＩＩ　）（式中
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり、Ｒ
８およびＲ９はそれぞれ水素またはメチルでありそして
ｎは１または３である）または結合基（■）（式中、ｐ
ｌｏおよびＲ１１は水素でありそして■）は３である）
であり、Ｒ１が水素でありそしてフｓ、−Ｔ−ル環の２
−位にあるＲ２が水素、シアノまたは塩素であり、ある
いＩ：ｊ：　Ｒ’か塩素でありそし−ｃＲ２かシアノで
ある化合物およびその酸イ・」加塩である。

本発明の特に好ましい化合物は実施例に具体的に記載し
た化合物である。

方　　法 桔自部分１．か式（１）を有するものである式（１）の
化合物はスキーム■に示されるようにして製造すること
かできる。

０ ＼ （ＸＩ） −Ｆｔ、ｄＲ− 土工程４ スキームＩにおいて、ＲＩ２、ＲＩ３およびＲ１４以外
の種々のＲ基およびｎは式（Ｉ）で定義したとおりであ
る。

スキームＩにおいて出発物質どして採用される式（ＩＶ
）の化合物はＧ、Ｙ、　　Ｌｅｓｈｅｒらの米国特許第
４　、４６５　、６８６号に記載の方法により製造する
ことができる。式（Ｖ）の化合物において、Ｙは求核試
薬による置換に対して反応性である脱離基である。好適
なＹにはハロゲンまたはｐ−１−ルエンスルホネートエ
ステル、ｐ−ニトロベンゼンスルホネートエステル、メ
タンスルホネートエステルおよびトリフルオロメタンス
ルホネトエステルが含まれる。式（Ｖ）中のＲ１２は低
級アルキル基である。式（Ｖ）の化合物は既知化合物で
あるか、または慣用の方法により既知化合物から製造す
ることができる。

スキームＩの工程ｌは式（ＴＶ）のフェノールを式（Ｖ
）の化合物と好適な塩基および適当な溶媒２ の存在下で反応させて式（Ｖ１）の化合物を得ることに
より行なわれる。使用することのできる塩基には水素化
すトリウム、ナトリウムｔ−ブトキシドおよび同様の非
求核性塩基試薬が含まれる。好ましい塩基は水素化ナト
リウムである。

広範囲にわたる種々の溶媒をスキーム■の工程１におい
て使用できるが、これらの溶媒は出発物質（ＩＶ）およ
び（Ｖ）並びに塩基試薬および生成物（Ｖ１）に刻して
不活性であることが要求される。

好適な溶媒にはＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、芳香族
炭化水素例えばベンゼンまたはトルエンおよびエーテル
例えばテトラヒドロフランが含まれる。工程１は広い温
度範囲にわたって行なうことができるが、好ましい温度
は約Ｑ　’Ｏ〜８゜０Ｃである。スキーム■の工程ｌを
行なうための好ましい条件は塩基として水素化ナトリウ
ム、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用し、モして
０°Ｃの温度を採用して徐々に８ｏ０ｃまで加温３ することである。これらの条件下において、工程１は２
〜４時間で完了する。

スキーム■の工程２は式（Ｖ１）のエステルを好適な塩
基を含有する水溶液中で加熱することにより行なわれる
。使用することのできる好適な塩基には水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなとが含まれる。工
程２において使用される好適な水との共溶媒にはアルコ
ール例えばメタノール、エタノールおよびプロパツール
：エーテル例えばテトラヒドロフランおよびジオキサン
；およびジメチルスルホキシドが含まれる。工程２は広
い温度範囲にわたって行なうことができ、そしてスキー
ムＩの工程２を行なうための好ましい条件は塩基として
水酸化カリウム、溶媒として水−エタノール（１：１）
および８０℃の温度を採用することである。これらの条
件下において、工程２は２〜４時間で完了する。

２・１ 式（■）の化合物において、Ｘはヒドロキシのような脱
離基であり、それにより（■）はカルボン酸である。別
法として、式（■）（式中、Ｘはヒドロキシである）の
化合物を好適な反応性誘導体に変換しそしてこの誘導体
を次に式（Ｖ）のアミンと反応させてもよい。カルボン
酸（■）の好適な反応性誘導体には酸ハライド例えは酸
クロライド；カルボン酸と他の有機酸例えば酢酸、プロ
ピオン酸またはピバリン酸との泥岩無水物〔Ｘは一〇〇
ＯＲ（ここでＲはアルキルのような有機部分である）で
ある〕　：アシルイミタゾール：およびカルボン酸の活
性エステル例えば４−ニトロフェニルエステルが含まれ
る。アシルイミダゾールを除いて、これらの反応性誘導
体はプロトン受容体および不活性溶媒の存在下において
カルボン酸を好適なハロゲン化合物例えば塩化チオニル
、塩化オキザリル、塩化アセチル、塩化ピバロイルまた
は塩化イソブトキシカルボ５ ニルで他県することにより製造することかできる。好適
なプロ］・ン受容体には有機塩基例えばトリエチルアミ
ンまたは４−ジメチルアミノピリジンおよび無機塩基例
えは無水炭酸カリウムの両方か含まれる。式（■）（式
中、Ｘ＝Ｏ１ｉ）の反応性誘導体を生成するための好適
な溶媒にはジエチルエーテル、デトラヒドロフラン、芳
香族炭化水素溶媒例えはベンゼンまたはトルエン、塩化
メチレンおよびアセトニトリルが含まれる。

アンルイミダソールは式（■）（式中、Ｘ＝ＯＨ）の化
合物から式（■）の化合物を１．１′−カルボニルジイ
ミダゾールと反応させることにより製造することができ
る。すなわち、式（■）におけるＸは具体的にはヒドロ
キン、クロロ、アセトキシ、プロピオノキシ、ヒドロキ
ン、インブトキシカルボニルオキシまたはイミダゾール
基である。

スキームＩにおける式（■）および（ＩＸ）の化合物に
おいて、Ｒ１は水素でありそしてＲ１は６ 限定するものではないかカルボン−１・例えばＣＯ２Ｃ
（ＣＨ３）　ｓもしくは−Ｃ０２ＣＨ２ＣＨ３、または
Ｎベンジル誘導体例えばベンジルを含む何れかの価のア
ミン保護基であり、あるいはＲＩ３およびＲ１４は一緒
になって二価のアミン保護基例えは遊離アミンと無水フ
タル酸の反応により得られたフタルイミドなどである。

これらのアミン保護基の使用および除去についての詳細
な例はＴ、Ｗ、　　ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｌ
ｌｅｓｉｓ、　Ｒ２１８−３２３（１９８１羊１．１ｏ
ｂｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆５ｏｎｓ）に記載されている。

Ｒ６、Ｒ？、Ｒ８およびＲ９の定義によれば、アミン保
護基Ｒ１４またはＲ１３およびＲ１４は必要でない。

これらの場合において、スキーム■の工程４すなわちア
ミン保護基の除去は不必要であり、そＬ”’Ｃ中間体（
Ｘ　）ハ式ＨＲ’Ｎｃ（Ｒ’Ｒ’）Ｃ（Ｒ’Ｒ’）ＮＨ
２（７）ジアミンを用いる工程３′を経て化合物（■）
から直接製造される。

７ 式（■）のアミンは商業的に入手することができ、また
は慣用の方法例えばＪｏｕｒｎａｌ　　ｏｆＭｅｄｉｃ
ｉｎａｌ　Ｃｂｅｍｉｓｔｒｙ、　３１．８９８９０１
（１９８８）に記載の方法により製造することかできる
。

スキームＩにおける工程３および３′はカップリング反
応でありそして化合物（■）および（■）の混合物を不
活性溶媒の存在下において好適な脱水剤例えばジエチル
アミノホスホネートまたはジシクロへキシルカルボジイ
ミドで処理することにより行なオ）れる。この反応は広
い温度範囲にわたって、好ましくはＱ　’Ｏ〜７５°Ｃ
の温度で行なわれる。カップリング反応用に好適な溶媒
はテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、ト
ルエン、塩化メチレン、クロロホルムおよびＤＭＦであ
る。工程３または３′を行なうための好ましい条件はカ
ップリング剤としてジエチルシアノホスホネ−１・、溶
媒としてジメチルホルムアミドを使用しそして０°Ｃ〜
２５°Ｃの温度８ を採用することである。これらの条件下で反応に要する
時間は約１−１２時間である。

スキームＩの工程４ずなわちアミン保護基Ｒ１またはＲ
１３およびＲ１の除去は特定のアミン保護基に適した条
件下で行なわれる。好ましいアミン保護基は（−ブトキ
シカルボニル基である。スキームＩにおけるＲ１４がｔ
−ブトキシカルボニル基である場合、工程４は式（ｒ１
）の化合物を鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸
または有機酸例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはト
リフルオロ酢酸の何れかでありうる酸溶液で処理するこ
とにより行なわれる。溶媒が酸に対して安定でありそし
てアミン生成物（Ｘ）と反応しない限り、広範囲の溶媒
をｔ−ブトキシカルボニルの除去のために使用すること
ができる。好適な溶媒にはハロゲン化炭化水素例えば塩
化メチレンおよびクロロホルム、そして芳香族炭化水素
例えばベンゼンおよびトルエンが９ 含まれる。反応は広い温度範囲にわ！二って、特に０°
Ｃ〜２５°Ｃの温度で行なわれる。反応に要する時間は
約１５分〜２時間であり、そして反応の溶媒および温度
に依存する。他の７′ミン保護基の除去は下記のスキー
ム■の工程２に記載のようにして行なわれる。

スキーｌｔ　Ｉの工程５は式（Ｘ）のアミンを式（ＸＩ
）のエポキシドと反応させることにより行なわれる。式
０１）のエポキシドは既知の化合物であるか、または有
機合成の分野における当業者に良く知られた慣用の方法
により製造することができる。特定の式（Ｉ）の化合物
はヒドロキシル基を有する炭素かＳ−配置であるエナン
チオマーである。したかって、工程５において不斉炭素
がＳ−配置である式（ＸＩ）のエポキシドを利用するこ
とは、これらのエポキシドか１ニトロキシル基を有する
炭素がＳ−配置である構造を与えるため特に有利である
。製造されそして試験された式（Ｉ）σ）化合物の例の
多くは２Ｓ−および２Ｒ−ヒドロキン配置の混合物であ
り、したがって本発明はこのような立体異性体のすべて
を包含するものである。望ましいＳ−エポキシドはに、
Ｂ、　　５ｈａｒｐｌｅｓｓ等のＪｏｕｒｎａｌ　　ｏ
ｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、　５４．１２
９５−１３０４（１９８９）に記載の方法を用いてスキ
ーム■に示されるようにして製造される。

スキーム■ （■）　　　　　　　　　　　　（ＸＩＩＩ）スキーム
■において　Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義したとお
りである。スキー１８■において、式（ＸＵ）のフェノ
ール性塩を式（ＸＩＩＩ）のスルホネトと００Ｃ〜７５
°Ｃで反応させてエポキシド（ＸＩ）を得る。スキーム
■に示される式（ｘｍ）の化合物の（２Ｓ）−（士）−
グリシジル３−二トロベンセンスルホ不−１・型はＡｌ
ｄｒｉｃｈ化学会社から商業的に入手することかでき、
またはＬ記のＳ　ｈ　ａ　ｒ　ｐｌｅｓｓ等の文献に記
載の方法により製造することができる。

スキーム■に示される反応に好適な塩にはナトリウムお
よびカリウム塩か含まれ、すなわちＭ＋＝Ｎａ”または
に＋である。フェノール性塩（ＸＩ［）は商業的に入手
しうる既知化合物である、または慣用の方法により製造
することができる相当するフェノールから製造される。

溶媒がアミン（Ｘ）、エポキシド（Ｘ１）および生成物
（１）に関して不活性でな（つればならないという制限
はあるが、広範囲の溶媒をスキームＩの工程５に使用す
ることができる。工程５に使用される好適な溶媒にはア
ルコール例えばメタノール、エタノールまたはインプロ
パツール：２ 芳香族炭化水素溶媒例えはベンゼンまたはトルエン・お
よびエーテル例えばテトラヒドロフランまたはジオキサ
ンが含まれる。工程５の反応は広い温度範囲にわたって
、特に２５℃〜１００　’０の温度で行なわれる。工程
５の反応に要する時間は温度および置換基Ｒ８、Ｒ９の
性質に依存するが、通常３〜２４時間の時間が反応を完
了させるのに十分である。

Ｌか式（ＩＩ）の基である式（Ｉ）の化合物を製造する
だめの特定の場合において採用された別法はスキーム■
に示される。

３ スキーム■ 、・Ｒ″玉・ （Ｘ　］’Ｖ　） スキーム■において、すべてのＲ基は前記で定義したと
おりである。スキーム■の］工程ｌはスキーム■の工程
５について前記したように行なわれそしてスキーム■の
工程２はスキーム■の工程３について前記したように行
なわれる。

したがって、エポキシド（ＸＴ）をジアミン（ＸＩＶ）
または下記で説明する保護された誘導体と反応ざゼて中
間体（ＸＶ）を得、次にこれをピリジン４ カルボニトリル（■）と縮合して本発明の生成物（■）
（式中、Ｌは式（ｎ）の部分である）を得る。

Ｌ＝（ｎ）である式（Ｉ）の化合物を製造するための、
スキーム■に示される方法はＲ５−Ｒ９がずべて水素で
あるかまたはＲ’＝Ｒ’＝ＣＨ３およびＲ８＝　Ｒ’　
−Ｈである場合に最も有利に採用される。

単に過剰の式（ｘｒｖ）のアミンを使用すること（ｊ通
常ｌ・１生成物のみが生成することを保証するものであ
るが、ビス誘導体の生成を避けるために式（ＸＩＶ）の
エチレンジアミン化合物例えば２−　（１−ブトキシカ
ルバモイル）エグールアミンの保護形態を用いることが
できる。したがって、Ｒ５を有する窒素上に水素の代わ
りにアミン保護基を有する式（ＸＩＶ）のアミンのアミ
ン−保護された形態をスキーム■の工程ｌにおいて反応
させ、そしてＲ５を有する窒素上に保護基を有する生成
物を慣用の方法により脱保護して式（ ■）の生成物を得る。

Ｌが式（ＩＩＩ）の基である式（Ｉ）の化合物はスキー
ム■に示されるようにして製造される。

／ ／ ／ ／ ／ ６ スキ ム■ ７ 式（ＸＶＩ）の化合物は求核試薬による置換に対して反
応性である鎖の一端において脱離基Ｙで保護されたアル
キルアミンである。好適ｔｔ　Ｙ　ニはハロゲン、ｐ−
トルエンスルホ不・−トおよびＩ）−二トロベンゼンス
ルホ不−トエステルが含よれる。スキーム■において、
Ｒ１５およびＲ１６はスキーム■のＲ１３およびＲ１１
について定義したとおりである。

好適なアミン保護基Ｒ１″およびＲｅａにはそれらが結
合している窒素と一緒になってフタルイミド基、カルバ
メー］・およびＮ−ベンジル化アミンが含まれる。式（
ＸＶ）の化合物は既知であるか、または相当するハロー
もしくはヒドロキシアルキルアミンから当業者に良く知
られている慣用の方法により製造することができる。

スキーム■の工程ｌは好適な塩基および適当な溶媒の存
在下で式（ＩＶ）のフェノールを式（ＸＶＩ）の化合物
と反応させて式（Ｘ■）の化合物８ を得ることにより行なわれる。工程ｌにおいて使用する
ことのできる塩基には水素化ナトリウム、ナＩ・リシム
Ｌ−ブトギシドおよび同様の非求核性塩基試薬が含まれ
る。好ましい塩基は水素化すトリウムである。溶媒が出
発物質（ＴＶ）および（ＸＶＩ）並びに塩基試薬および
生成物（Ｘ■）に対して不活性であるという制限を伴な
うか、高範囲の溶媒をスキーム■の工程１に使用するこ
とができる。好適な溶媒にはＤＭＦ、ジメチルスルホキ
シド、芳香族炭化水素例えばベンゼンまたはトルエンお
よびエーテル例えばテトラヒドロフランが含まれる。工
程ｌは広い温度範囲にわたって、好ましくは２５°ｃ−
ｉｏｏ℃で行なわれる。スキーム■の工程１を行なうた
めの好ましい条件は塩基として水素化ナトリウム（２，
０当量）、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用しモ
して６０°Ｃ〜８０°Ｃの温度を採用することである。

これらの条件下で、工程ｌは２〜６９ 時間で完了する。

スキーム■の工程２のための反応条件の性質は採用した
アミン保護基ＲＩ６またはＲ１′′およびｐ＋６に依存
する。アミン保護基がカルバメート部分例えばｔ−ブト
キンカルバモイル基ならば、それは酸加水分解条件下で
除去することができる。反応条件および好適な酸はスキ
ームＩの工程４について前記したのと同しである。保護
基が７タルイミドならば、それは好都合には式（Ｘ■）
の化合物を好適な溶媒中においてヒドラジンで処理する
ことにより除去される。この反応に使用することのでき
る溶媒にはアルコール例えばエタノールまたはイソプロ
パツール：エーテル例えばテトラヒドロフラン、アセト
ニトリル：または芳香族炭化水素溶媒例えばベンゼンま
たはトルエンが含まれる。反応は広い温度範囲にわたっ
て、好ましくは約２５℃〜ｌ　００　’Ｏの温度で行な
われる。式（Ｘ■）の保護基がＮ−べ０ ンジル化アミンならば、スキーム■の保護基の除去（工
程２）は好都合には接触還元により遠戚される。この反
応に好適な触媒には活性炭上に支持された白金またはパ
ラジウムが含まれる。

反応は約２５°Ｃ〜７０°Ｃの温度範囲で、ｌ〜３気圧
の水素を用いて行なわれる。

スキーム■の工程３はアミン（Ｘ■）を式（ＸＩ）のエ
ポキシドとスキームＩの工程５に記載のようにして反応
させることにより行なわれる。

具体的な化合物 本発明の化合物の具体的な例は、第■表に示される式（
１）の化合物である。表中、−〇−Ｌ−位とはフェニル
環上の置換基の位置を意味するも１ ＨＨ Ｈ、Ｈ ＣＨ３，ＣＨ３ ＣＯ３，ＣＨ３ ＣＨ３，ＣＨｌ Ｈ，Ｈ Ｈ、Ｈ Ｈ，Ｈ Ｈ １Ｈ Ｈ Ｈ，Ｈ Ｈ，２−ＣＮ Ｈ，２−ＣＮ Ｈ，２−ＣＱ Ｈ，２−ＣＮ Ｈ，２−Ｃ（１ 式（Ｖ１）、（■）、（Ｘ）、（Ｘ■）および（Ｘ■）
の中間体を含む本発明の各種の方法において使用される
中間体もまた本発明の一部である。

薬理学 変力およびβ−アドレナリン作動性遮断剤としての本発
明の化合物の効能は、当該技術において知られているか
または同様な確立された方法中に基づく以下に詳述する
ような薬理学的方法を使用して評価および測定すること
ができる。

１、　ラント大動脈プロトコール ミルリノンおよびエノキシモンのような変力剤がラット
大動脈の顕著な弛緩を生ずるということは、Ｒ，Ｆ、　
Ｋａｕｆｆｍａｎ等１：　Ｊ　、　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ　。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　２４２　：　８６４−８７２（
１９８７））により報告されている。このような血管弛
緩は、心臓肪質細網に関係したホスホジェステラーゼ（
ＰＤＥ）　酵素の阻害に関係があるものと思われる。す
なわ３ ち、ラット大動脈の弛緩は、実際の変力活性に対する試
験前に、ＰＤＥ阻害剤でない化合物を除去するスクリー
ンとして使用することができる。

７、Ｊ、Ｒｉｍｅｌｅ等（ＪｏｕｎａｌｏｆＰｈａｒｍ
ａｃｏｌ、Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、　２４５　：　１０２−１ｌｌ（１９８８）
）によって記載されているように、単離された組織器官
室の等足労の測定のために、ラット大動脈のリング（除
去された内皮）を調製する。プロトコールの実験的部分
は、可溶性のグアニレ−トサイクラーゼおよびβ−アド
レノセプターによる基ｃＧＭＰ蓄積を阻害するために、
それぞれの器官室にメチレンブルー（ｌ　Ｘ　１０−５
Ｍ　）およびプロパツール（ｌＸＩＯ−’Ｍ）を添加し
て始める。次に、フェニルエフリン（ｌ　Ｘ　１０−’
Ｍ）を加えそしてリングを安定な収縮応答を得ることを
可能ならしめ、その時間の後に、試験化合物を累積的な
やり方で添加する。試験化合物のそれぞれの濃度により
４ 誘起される弛緩は、ニトロプルシド（Ｉ　Ｘ　１０−’
Ｍ）により生成される最高の弛緩の％どして表示される
。結果は、弛緩％対試験化合物のモル濃度の負の対数の
プロンｉ・とじてグラフ的に示される。ＩＣ５ｏ　にト
ロプルシドにより誘起される最高弛緩の５０％に相当す
る弛緩を生成する試験化合物の濃度）を、それぞれの組
織について測定する。実施例２の化合物のＩＣ，。は、
２３ミクロモルである。最高の応答は、試験した最も高
い投与量において９７％である（１００ミクロモル）。

２、麻酔犬 変力効果を、左心室内圧力を微分することにより、バル
ビチュレートー麻酔犬において評価する。この操作は、
本質的にＭ、に、　　にｒｉｚｚｅ１等（ＦＡＳＥＢ　
Ｊｏｕｒｎａｌ、　Ｖｏｌ、　３．１０３９頁、アブス
トラクト４７２８（１９８９））により記載されている
ように実施する。両性の、目的の飼育雑種犬（１４〜２
０５ ７２１？）を、ナｉ・リシムベントバルビタール（１５
ｍｇ／ｋｇ）およびナトリウムバルヒタール（３０（ｈ
＋＋ｉ＋／　ｋｇ）の混合物で麻酔（ｉ、ｖ、）Ｌ、カ
フス気管内チコブを挿入しそして室内空気（２２ｒｐｍ
、１０〜１２１１１Ｑ／ｋｇ／スｌ−ｏ−り）でレスビ
レ−ター（ＨａｒｖａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓ、　　　
ｍｏｄｅｌ　　　６１３．　　５ｏｕｊ、ｈ　　Ｎａ＋
、ｉｃｋ、　　　ＭＡ）　　　で涌気する。５Ｆ圧トラ
ンスジコ−サー（Ｍｉｌｌａ＋−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
ｓ　　Ｍｉｋｋｒｏ−ｔｉｐ　Ｈｏｕｓｔｏｎ、　ＴＸ
）を、右頚動脈を経て、左心室に挿入して心室内圧力を
監視する。左心室圧力シグナルは、微分（１００ｆｉｚ
　ｌｏｗ　ｐａｓｓ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ａｍ
ｐｌｉｆｉｅｒ、　ＧｏｕｌｄＩｎｃ、、　Ｃ１ｅｖｅ
ｌａｎｄ、　ＯＨを使用して）して最高の増加の割合（
（−ｄｐ／　ｄｔ）を得そしてバイオタクアンプリ７ア
イアーを開始させて心拍数を記録する。

心拍出量を、スベク１−ラムドコンビコーター（Ｓｔａ
ｒｃｏｍ、　０ｘｎａｒｄ、　ＣＡ）および右頚静脈に
挿入しそして肺動脈に位置せしめた５　Ｆ　　Ｓｗａｎ
　Ｇａｎｚカテーテルを使用して、熱希釈を経て測定す
る。

６ 大腿動脈をカニコーレ挿入して圧トランスジ。

ザー（Ｍｉｃｒｏｎ　ｍｏｄｅｌ　ＭＰ　１５Ｄ、　５
１ｍ１　ＶａｌｌｅｙＣＡ）を使用して動脈血圧を監視
する。皮下電極を使用してリード■心電図を測定する。

手術および機器化の後、それぞれの犬を、残りの実験の
ために、左側面褥痕位置におきそして実験プｏ　ｌ−＝
ｒ−ルを開始する前に４５〜６０分安定化させる。直腸
温度を、監視しそして加熱床（ＢａｘｔｅｒＨｅａｌｔ
ｈ　Ｃａｒｅ　ｍｏｄｅｌ　　Ｋ２Ｏ、ＭｃＧａｗ　Ｐ
ａｒｋ、　　ＩＩ−）を使用して３７−３８°Ｃに維持
する。Ｇｏｕｌｄ　　３８００Ｓフイジオグラフを使用
して、すべての変数を記録する。

試験薬剤注入をはしめる場合を除いて、イソプロテレノ
ール（０，ｌ〜０．５μｇ／ｋｇ）を、１０分間隔で頭
部静脈に静脈内性態する。これらの４回の初期注射を行
って基線応答を確立させる。４回目のイソプロテレノー
ル注射１０分後に、試験化合物の注入を０．Ｏｌｌミロ
モル／ｋｇ／ｌＯ分で開７ 始し、試験薬剤注入の１０分後にイソプロテレノール性
態を行いそして試験化合物の投与量割合を増加させる。

この方法を、３００−１０，０００ミクロモル１ｋｇ全
累積投与量の範囲の試験化合物の投与量までつづける。

収縮性に対するイソプロテレノール応答（ｄＰ／ｄｔ）
の阻害、心拍数および拡張期血圧を、試験化合物のそれ
ぞれの投与量において測定する。それぞれの化合物の変
力効果は、それぞれの１０分の期間の終りにお（）るｄ
Ｐ／ｄｌのレベルを試験化合物の注入直前のｄＰ／ｄｔ
のレベルと比較することにより測定される。

ＥＤ５ｏけ、イソプロア１−ノール応答のちょうど５０
％以下および以」二の阻害またはｄＰ／ｄｔの５０％増
加である得られた応答の２点中間挿入により測定される
。データは、ナノモル／ｂｇで表示される。

化合物の変力効果は、基線ｄＰ／ｄｔの変化により測定
しそしてこれに対して、化合物のβ−遮８ 断効果は、イソプロテレノールに対するｄＰ／ｄｔ応答
の阻害を定量化することにより測定される。

実施例２の本発明の化合物は、薬剤注入前の確立された
基線に比較して、４０ナノモル／ｈｇの変力ＥＤ、、を
示しそしてイソプロテレノール応答の阻害に対して５５
ナノモル／ｋｇのＥＤ、ｏを示す。さらに、部分的なβ
−アゴニズムを示しそれによって変力効果がアテノロー
ルの注入により妨害されることのできる多数の従来の変
力剤に対立するものとして、実施例２で製造された式（
Ｉ）の化合物はより高い投与量においてアテノロールに
より遮断されない変力効果を示す。さらに、変力効果が
より高い投与量においてアテノロルにより妨害されない
多くの他の変力剤は、β−遮断性を有していないホスホ
ジェステラーゼ阻害剤である。

９ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ　１０１　、６５８−６６６（１９８７）およびＪ
ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ＰｂａｒｍａｃｏｌｏＦＸｙ
　ａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｉａｌ　　Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ、２１３．４０６−４１．３（１９
８０）に記載の方法に従って行なわＪする。

雄のハートレーモルモット（３００〜４００ｇ）　’：
ｉ：、ｆｆ１部脱臼または二酸化炭素窒息により死亡さ
せる。

心臓を直接除去しそして酸素化タレブスーヘンセレーｈ
　（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｃｌｅｉｔ）緩衝液〔絹ＩＲ
（ミリモル）　　＋Ｎａ”　　１４３、Ｉ（”　５．９
、Ｃａ”　１．２５、Ｍ　ｇ＋　＋１．２、ＣＱ−１２
８、ＨＣＯ，−２５、ｓｏ、−１，２、Ｈ２ＰＯ，−１
，０およびＤ−グルコースＩＯ〕中におく。左心房を心
臓の残りの部分から解剖除去しそして白金バンクチーｈ
　（Ｐ　ｕ　ｎ　ｃ　ｔ　ａ　ｔ　ｅ　）電極に対して
ホルタ上に取り付ける。取り付けた心房を、１．Ｏｇの
静止張力下で、３１°Ｃに維持しそして０２９５％−Ｃ
Ｏ２５％で酸素化した組織浴中におく。心房を、限界電
圧＋３０％、１ヘルツ振動数および５〜ｌＯミリ秒期間
で、バンクｔ−１・電極および外部白金０ 電極により刺激する。収縮を、フ１−スディスプレース
メンｌ−１−ランスジユーザー（ｆｏｒｃｅｄｉｓｐｌ
ａｃｅｍｅｎｔ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）で検出しそし
てフィジオグラフ士に記録する。

実験化合物を組織浴に添加する前に、心房を少なくとも
３０分平衡化させる。プロプラノロル（］、、Ｏミクロ
モル）および７エンＩ・−ルアミン（１，０ミクロモル
）を、組織浴中の緩衝剤溶液に加えて、内因性のカテコ
ールアミン放出のすべての作用を除去する。プロプラノ
ロールおよびフェント−ルアミンは、試験化合物の添加
前少なくども３０分前に加える。平衡化期間中、しばし
ば緩衝剤溶液を除去しそして置換する。緩衝液で再び満
たした後にフェント−ルアミンおよびプロプラノロール
を直接再導入する。

組織浴に対する化合物の添加後、心房収縮力に対する試
験化合物の直接的な作用を観察しそして記録する。試験
化合物は、３００ミクロモルの追加的濃度を使用して、
１０倍増加濃度（１０，１０、１００ミクロモル）にす
るようにして、１．０〜１００ミクロモルの濃度で加え
る。心房を、一定の応答が観察されるまで、試験化合物
のそれぞれの濃度にさらす。最も高い濃度で一定の応答
が観察された（または応答の不存在下で５分）後に、ホ
ルスコリンを試験化合物の存在下において加える。ホル
スコリンは、０．１〜１００ミクロモルのｌＯ倍倍増製
濃度加える。試験化合物およびホルスコリンに対する応
答を、ホルスコリンに対する最高応答の％として表示す
る。試験化合物に対するＥＤ５ｏ値は、試験化合物によ
り示される最高応答のそれの１／２の変力応答を与える
のに必要な化合物の濃度として計算される。実施例２に
おいて製造した化合物については、最高応答は１００ミ
クロモルで３６％であって、ＥＤ５゜は１３ミクロモル
濃度である。

４　β−アドレノセブター結合試験 ２ Ｉ そのレセプター密度のために、ラット脳皮質を、レセプ
ター結合試験に使用される膜小水庖の源として使用する
。Ｔ、Ｊ、　　ＲｉｍｅｌｅのＪ、　　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　　Ｅｘｐ、　　Ｔｈｅｒ、　２３９　：　ｌ−
８，１９８６に記載の操作にしたがって、新しく功除し
た皮質を、ガラス／テフロンホモゲナイザーで、２０倍
容量（ｗ／ｖ）の５０ｍＭ１・リス１１０Ｍ緩衝液（ｐ
Ｈ７，５）中で均質化する。β−■アドレノセゾター結
合活性は、Ｍ、Ｈ，Ｒａｎｄａｌｌ等のＪ、　　Ｍｅｄ
、　　Ｃｂｅｍ、　　２０　：　１０９０−１０９４、
１９７７およびＪ、　Ｈｏｍｂｅｒｇｅｒ等のＭｏ１．
　Ｐｂａｒｍａｃｏｌ　、　　２０　：　４５３−４６
９．　１９８１に記載の方法にしたがって測定する。培
養混合物は、５０ｎ＋Ｍｌ−リス／ＨＣＱ、］ＯｍＭ　
ＭｇＣＱ、ｚ　ｐＨ７，６緩衝液２６μ４、試験薬剤ま
たは非特異的結合を明らかにする１０〜６ピ７トｒ＋−
ル２５μａ、　ｉｏ〜９の最終濃度におけるＣ　ｌ−１
２５）　−ピント−／Ｌ−（２２００Ｃｉ／　ｍＭ］Ｏ
Ｏμ１２オヨび脳皮質膜１００μＣからなる。混合物を
、暗所において室温（２２℃）で２時間培養する。反応
を、３ 細胞収穫装置（Ｓｋａｔｒｏｎ　Ｉｎｃ、）を使用して
、緩衝液浸漬ガラス繊維膜を通して混合物を濾過するこ
とにより停止する。トラップした膜粒子を含有するそれ
ぞれのフィルター中の放射能を、γカウンターで計測す
る。それぞれの試験における非特異的結合に対する値を
全体の結合から差引いて特異的結合に対する値を得る。

試験化合物の存在下において得られたすべての特異的結
合値を、個々の薬剤により置換された特異的結合の％ど
して表示する。得られた値を、試験化合物の濃度の割数
ブロン］・幻置換の％に対してゾロン１−シそしてＩｃ
５ｏ値（５０％置換を与える薬剤濃度）を測定する。次
に、この分析により得られた値を、ＩＣ５゜の負の対数
（ｐｌｃ、。）として記録する。実施例１−１３の化合
物は６．７〜８．３の範囲内のｐｌｃＢｏ値を有するこ
とかわかった。例えば実施例２の化合物のｐｌｃｓｏ値
は７．７であった。

５、　　毒　　性 実施例の化合物を治療的に有効な投与量で動物に投与し
た場合、明白な毒性効果かまったく観察されなかった。

薬学的処方および投与量 式（１）の本発明の化合物は、β−アドレナリン作動性
遮断剤および（±）−変力剤の使用と同様な方法で、Ｃ
ＨＦの治療に使用することができる。心臓発作にかかっ
た後、使用し得る一つの治療は、損傷された心臓筋に対
する酸素消費を少なくするアテノロールのようなβ−遮
断剤の投与である。しかしながら、β−遮断剤に関連し
た陰性の変力作用があり、そのために、陽性変力剤の使
用を考えることができる。このように、本発明の化合物
の使用は、患者にβ−遮断剤および陽性変力剤の両方を
示す要求に相関させることができる。

式（Ｉ）の本発明の化合物は、経口的、局所的４ または非経口的に、例えば直腸または静脈内的に投与す
ることかできる。これらのうち、好適な方法は経口投与
である。化合物は、当該技術において知られている慣用
の打錠助剤、希釈剤、賦形剤と混合して製薬技術におい
て知られている錠剤、カプセル、粉剤、エリキンル、液
剤または懸濁液を形成させることができる。人間に投与
する場合は、本発明の化合物は、１日当り約１−４回、
約０．１１−５１Ｒ／ｋｇの量で投与することができる
。特定の投与量は、選定される具体的な化合物の活性度
および治療される薬理学疾患の程度に依存する。使用さ
れる投与量は、式（Ｉ）の化合物の薬理学的試験結果に
対するミルリノンのような既知の陽性変力剤の薬理学的
試験結果の相互関係により決定することができる。

以下の実施例および明細書を通して、略号は次の通りで
ある。ｇ（ダラム）、Ｔｎｇ（ミリグラｌ＝−）、６ ｍ５ｎ Ｑ（リンドル）、ｍＱ（ミリリソ１−ル）、Ｍ（モル濃
度）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ｉ、ｖ、（静脈内）、Ｈ
ｚ（ヘルツ）、ｄＰ／ｄｔ（時間期間当りの圧力の変化
）、ｍｏＱ（モル）、ＤＭＦ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、　ＴＦ
Ａ（トリフルオロ酢酸）、ＲＴ（室温）、ＥｔＯＡｃ（
酢酸エチル）、ｍ１ｎ（分）、ｈｒ（時間）、ｍ、ｐ、
（融点）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）〔Ｓ（−重線）、ｄ（
二重線）、Ｌ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）
〕およびＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）。

特に断りがない限り、温度はすべて°Ｃで表示し、圧力
はｍｍＨｇ　（水銀のミリメートル）で表示し、ＮＭＲ
データはδ単位で表示しそしてエーテルはすべてジエチ
ルエーテルである。

７ 実施例　１ ５−　（４−（Ｎ−（２−（３−フェノキシ−２ヒドロ
キシプロピルアミノ）エチル〕カルバモイルメトキシ〕
フェニル）−６−メチル−２オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−ピリジンカルボニトリル １７７＋ｎｇ（４，４ミリモル）の鉱油中における６０
％水素化すトリウムおよび１５＋＋＋ＱのＤＭＦの分散
液を５００ｍｇ（２，２ミリモル）の５−（４−ヒドロ
キシフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（Ｇ、Ｙ。

１、　ｅ　ｓ　ｈ　ｅ　ｒらの米国特許第４，４６５，
６８６号に記載の方法に従って製造した）で少しずつ処
理した。水素発生が終了した後、反応混合物を室温で３
０分間撹拌し、ついで水浴中で冷却した。１ｍ１２のＤ
ＭＦ中における４４０ｍｇ（２，７ミリモル）のエチル
ブロモアセテ−１・の溶液を部側した。反応混合物を０
°Ｃで３０分間、次いで室温で３０分間撹拌し、８ そして最後に４５分間８０°Ｃまで加熱した。この時点
でＴＬＣ（ＣＤＣ１２３：　ＣＨｘＯＨ＝９５　＋　５
　）は出発物質のフェノールか全く存在しないことを示
した。

混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を１５０ｍＱの
ＥｔＯＡｃに入れた。ＥｔＯＡｃ溶液を水（３×７５ｍ
ので洗浄し、そして合一した水洗液をｌＮＨＣｌ２で酸
性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３Ｘ　７５ｍＱ）で抽出し
た。合一したＥＬＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｍｇｓｏ４）　
Ｌ、溶媒を真空下で除去しそして残留物をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣＱ、二ＣＨ，
ＯＢ＝　９８　：　２　）に付して２９０ｍｇの５−（
４−カルボニドキシメトキシフェニル）−６−メチル２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジン力ルポニＩ
・リルを白色固体として得た。収率４２％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）　：δ　１．３５（ｔ、
３Ｈ）　；　２．５０（ｓ、３Ｈ）　；４．３５（ｑ、
２Ｈ）　；　４．７０（ｓ、２Ｈ）　；　７．００（ｄ
、２Ｈ）　；　７．２０（ｄ、２Ｈ）　；　７．８５（
ｓ、ＩＨ）。

９ １５１ｍｇ（２，７ミリモル）の水酸化カリウムを含有
するｌＱｍＱのエタノール：水（１：　１）中における
２８０ｍｇ（０，９０ミリモル）の上記で製造したエチ
ルエステルの溶液をＮ２下８０　’Ｏで２時間撹拌しな
がら加熱した。反応混合物をその容量の３倍の水で希釈
しそしてエーテル（２Ｘ　５０ｍ（１）　テ抽出した。

水相を水中で冷却しそして６ＮＨＣＱで酸性化した。得
られた沈殿物を吸引ろ過により集め、水で洗浄しそして
真空オーブン中８０°Ｃで一晩乾燥して２５０＋＋＋ｇ
の５−（４−カルボキシメトキシフェニル）−６−メチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカル
ボニトリルを白色固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｌＤＭＳＯ）　：δ　２．２３（ｓ、
３Ｈ）　；　４．７０（ｓ。

２Ｈ）　；　６．９７（ｄ、２Ｈ）　；　７．２５（ｄ
、２Ｈ）　；　８．０５（ｓ、ＬＨ）。

１５＋ｎ１２のメタノール中における１、ｏｇ（６，２
ミリモル）の２−（ｔ−ブトキシカルバモイル）エチル
アミンおよび９４０ｍｇ（６，２ミリモル）の（±）−
３０ フェノキシ−１，２−エポキシプロパンの溶液をＮ２下
５時間加熱還流した。溶媒を除去した後、残留物をシリ
カゲル」二のフラッンユクロマトグラフ（−（５００ｍ
ＱのＣＩ（、Ｑ３：　ＣＨ，０Ｈ（９８：　２　）、５
００ｍＱのＣＨＣＱ、　：　ＣＨ３０Ｈ（９５：　５　
）、５００ｍＱのＣＨＣＱ、：ＣＨ３０Ｈ（９０：　１
０）そして最後に１０１００ＯのＣＨＣＱ、１　：ＣＨ
３０Ｈ：　Ｎｏ、ｏｎ（９０：　１０　：　２　））に
付して９５６＋＋＋ｉ＋の（±）−Ｎ−（２−ｔ−ブト
キシカルバモイルエチル）−２−ヒドロキシ−３−フェ
ノキシプロピルアミンを白色固体として得た。収率５０
％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（１３）　：δ　１．５５（ｓ、
９１１）　；　２．５８−３．０３（ｍ。

６Ｈ）　；　３．３０（ｍ、２Ｈ）　；　４．００（ｄ
、２Ｈ）　；　４．１７（ｍ、　ＬＨ）　；５．００（
ｓ　ｂｒｏａｄ、　　ＬＨ）　；　６．９７（ｍ、３Ｈ
）　；　７．３０（ｍ。

２Ｈ）。

ＬＯｍＱの塩化メチレン中における９５（１ｍｇ（３，
１ミリモル）の上記で製造したカルバメートの溶液を水
浴中で冷却しモして１．ＯｍＱのトリフルオロ酢酸で処
理した。１時間後、反応混合物を室温ま１ で戻しそしてさらに２時間撹拌した。揮発物を真空下で
除去し、残留物を３０ｍＱのアセトニトリルに入れ、１
．６９ｇ（１２，２ミリモル）の粉末状無水に２ＣＯ，
を加え、そして混合物を６０°Ｃで２時間撹拌した。冷
却後、混合物をろ過しそして回収した固体をソックスレ
ー抽出器を用いて一晩アセトニＩ・リルで連続抽出した
。ろ過および連続抽出から得られたアセトニトリル相を
合一しそして溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣＬ　：　ＣＨ３
０Ｈ：ＮＨ，ＯＨ＝　９０　：　１０　：　２　）に付
して５１０ｍｇの（±）−Ｎ−（２−アミノエチル）−
２−ヒドロキシ−３フエノキシプロピルアミンを粘稠な
油状物として得た。収率８０％。

＋１−ＮＭＩ、！（ＣＤ３０Ｄ）　：δ　２．７０（ｍ
、６Ｈ）　；　３．９３（ｓ、２１＋）　；４．０８（
ｍ、　ＩＩＩ）　：　４．９０（ｓ、２Ｈ）　；　６．
９０（ｍ、３Ｈ）　；　７．２２（ｍ、２Ｈ）。

ｌＯｍＱのＤＭＦ中における５００ｍｇ（１，８ミリモ
ル）の２ ５−（４−カルボキシメＩ・キシフェニル）−６メチル
ー２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボ
ニトリル（上記のようにして製造した）、４０７ｍｇ（
］、、９ミ９ミリ）の（±）−Ｎ　−（２アミノエチル
）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピルアミン
（上記のようにして製造した）および３１６＋Ｈ（１，
９ミリモル）のジエチルシアノホスホネ−１・の溶液を
水浴中で冷却しそして２ｍ（ｌのＤＭＦ中における５　
４０　ｔｔ　Ｑ　（３、９ミリモル）のトリエチルアミ
ンの溶液を滴加した。反応混合物をゆっくりと室温まで
戻しモしてＮ２下−晩撹拌した。揮発分を真空下で除去
しそして残留物をシリカゲル上のフラッシコクロマトク
ラフィ　−　（ＣＩＩＣＬ　　：　　ＣＨ３０Ｈ：　　
ＮＨ，０Ｈ＝９０＋　　１０：　　２　　）　　Ｉ：　
　イづして白色固体を得た。この固体をＥＬＯＡｃ　：
メタノールから再結晶して１８５ｒｎｇの５−＋４−（
Ｎ−Ｃ２−Ｃ３−フェノキン−２−ヒドロキシプロピル
アミノ）エチル〕カルバモイルメ］・キシフェニル）−
６−メチル−２−オキソ−１２−ジヒドロ−３−ピリジ
ンカルボニトリルを白色固体として得た。融点１３６〜
１３８°Ｃｏ収率２１％。

元素分析値（ＣｚａＨ＋８Ｎ＋Ｏｓ・０５１１゜Ｏとし
て）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 実測値＋　　６４．６３　　５．９４　　１１．４４理
論値・　６４，３１　　６．０２　　１１．５４実施例
　２ ５−　＋４−　（Ｎ−１：２−　（３−７エノキシー２
−ヒドロキシプロピルアミノ）エチル〕カルバモイルー
ゾロピルオキシ〕フェニル１−６−メチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロー３−ピリジンカルボニトリル ４２０ｍｇ（１７７ミリモル）の鉱油中における６０％
水素化すトリウムおよび３５ｒｎＱのＤＭＦの分散液を
２、ＯＯｇ（８，８ミリモル）の５−（４−ヒドロキシ
フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−ピリジンカルボニトリルを少しずつ６・１ 用いて処理した。室温下３０分間撹拌した後、反応混合
物を水浴中で冷却し、そして５ｍ＜２のＤＭＦ中におけ
る１、７２ｇ（８，８ミリモル）のエチル４−プロモブ
チレ−１・の溶液を滴加した。反応混合物を室温までゆ
っくり戻し、それから２時間６０’０で加熱した。真空
下で揮発性物質を除去し、残留物を］００ｍ１２のＥｔ
ＯＡｃ−水（１：１）に入れた。室温で１時間放置し、
固形の沈殿物が生皮した。

この固形物を吸引ろ過により集め、水およびＥｔ［Ａｃ
で十分に洗浄しそして真空オーブン中８０°Ｃで乾燥し
て１．５０ｇの薄黄色固体を得た。水相をＥｔＯＡｃ（
２Ｘ　５０ｍ（＋）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ＋）シ、
そ１７て溶媒を除去し約４００ｍｇの固形物を得た。

この固形物をＥｔＯＡｃで洗浄しそしてろ過して２５０
ｍｇの淡黄色固体を得た。これら２つの固体を合し、１
．７５０ｇの５−（４−カルボエトキシプロピルオキシ
フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−ピリジンカルボニド５ ｊルを淡黄色の固体として得た。融点２２２〜２２４０
Ｃｏ収率５８％。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）：　　δ　１．２０（
ｔ、３ｔ１）；　　１．９５（ｍ２Ｈ）　；　２．０５
（ｓ、３Ｈ）　；　２．４３（Ｌ、２Ｈ）　；　４．０
３（ｍ、４Ｈ）　；６．９５（ｄ、２Ｈ）　；　７．２
５（ｄ、２）１）　；　８．００（ｓ、１１１）。

７４０＋＋＋ｇ（１３，２ミリモル）の水酸化カリウム
を含有する７０ｍＱのエタノール　水（１：　１）中に
おｉ−＋る１、、５０ｇ（４，４ミリモル）の上記で製
造したエチルエステルの溶液をＮ２−）６０’Ｏで２時
間加熱した。

反応混合物を真空下’／２容量まで濃縮し、７５ｍＱの
水で看釈しそしてＥ＋０Ａｃ（２Ｘ　７５ｍｆ２）で抽
出した１、水相を１０％ＨＣＱで酸性化しそして沈殿し
た固体を吸引ろ過により集めた。この固体を水で十分洗
浄しそして１００　’Ｏで一晩乾燥して１．３２ｓの５
−（４−カルボキシプロピルオキシフェニル）６−メチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカル
ボニトリルを白色固体として得た。融点２４７〜２４９
°ｃｏ収率９６％。

６ ’トＮＭＲ（Ｄａ−ＤＭＳＯ）　：δ１．９０（ｍ、２
Ｈ）　；　２．４０（ｔ２Ｈ）；　４．０５（ｔ、２Ｈ
）；　６．９５（ｄ、２Ｈ）；　７．２５（ａ、２Ｈ）
；８．０５（ｓ、ＩＨ）。

１３ｍＱのＤＭＦ中における５００ｍｇ（１，６ミリモ
ル）の５−（４−カルポキシプロビルオキンフェニル）
６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリ
ジンカルボニトリル、３７０ｍｇ（１，８ミリモル）の
（±）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ−
３−フェノキシプロピルアミン（実施例１に記載の方法
により製造される）および２９０ｍｈ（１，８ミリモル
）のジェチルシアノホスホネ−１・の溶液を水浴中で冷
却しなからＮ２下撹拌した。そして２ｍＱのＤＭＦ中に
おける２７０ｔｕｌ　（］　、９４ミリモル）のトリエ
チルアミンの溶液を滴加した。反応混合物を室温までゆ
っくり戻しそして晩撹拌した。揮発性物質を真空下除去
しそして残留物をシリカゲルを用いるフラッシコクロマ
トグラフィー（ＣＩＩＣＬ　：　ＣＨ，ＯＨ：　ＮＨ４
０Ｈ＝　９０　：　１０７ ・２）にイ」シて白色固体として得た。この固体をメタ
ノールから再結晶さセ３２０ｍｇの５−（４（Ｎ−（２
−（３−フェノキン−２−ヒドロキシプロピルアミノ）
エチル〕カルバモイルプロピルオキシ〕フェニル）−６
−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジ
ンカルボニトリルを白色固体として得た。融点１７０〜
１７１．５°Ｃ０収率４０％。

元素分析値（Ｃ２ａＨ３２ＮｔＯｓとしテ）：０％　　
　８％　　　Ｎ％ 実測値：　　６６．５７　　６．４０　　１１．０７理
論値：　　６６．６５　　６．３９　　１１．１０実施
例　３ ５−　（４−（Ｎ−〔３−フェノキシ−（２Ｓ）−ヒド
ロキシプロピル〕アミノプロピルオキシ〕フェニル）−
６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリ
ジンカルボニトリル １５ｍＱのＤＭＦ中における２、００ｇ（８，８４ミリ
モル）の８ ５−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルの
溶液を７０７ｍ１ｉ（１７，７ミリモル）のＤＭＦ（５
ｍ＋２）中における６０％水素化ナトリウム−鉱油の懸
濁液に滴加した。水素発生か終了した後、反応混合物を
６０°Ｃまで加温しモして５ＴｎｃＬのＤＭＦ中におけ
る２、３７ｆ？（８，８４ミリモル）のＮ−（３−ブロ
モプロピル）フタルイミドの溶液を滴加した。６０°Ｃ
で１時間後、混合物の温度をさらに１時間の加熱で８０
°Ｃまで上昇させた。冷却後、ＤＭＦを真空下で除去し
た。残留物を水およびＥ　ｔ　ＯＡ　ｃで摩砕して黄色
の固体を得、これを吸引ろ過により集めた。この固体を
真空下８０’Ｏにおいて乾燥して１．８８５ｇの５−（
４−７タルイミドプロピルオキシフエニル）−６−メチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカル
ボニトリルを黄色の固体として得た。

’＋（−Ｎｌ、ＩＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）　：δ　２．０
７（ｔ、２Ｈ）　；　２．２３（ｓ。

９ ３Ｈ）；　３．７８（ｔ、２Ｈ）；　４．０５（＋、、
２Ｈ）；　６．８３（ｄ、２Ｈ）；７．２０（ｄ、２Ｈ
）；　７．８０（ｍ、４１１）；　８．００（ｓ、ＩＨ
）。

５０ＩＩｌＱのエタノール中における１、８８５ｇ（４
，７０ミリモル）の５−（４−７タルイミドゾロビルオ
キシ７Ｊニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２ジヒ
ドロ−３−ピリジンカルボニトリルおよび２５１μｆｆ
（５，１７ミリモル）のヒドラジンモノヒドレトの溶液
を１６時間加熱還流した。揮発性物質を真空下で除去し
、残留物を１５ｍ４のＣＨ（１，：ＣＨ３０Ｈ（１：　
Ｉ　）に取りそして６インチの長さのシリカゲルカラム
を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣＩ１３
・ＣＨ３０Ｈ：　ＮＨ，ＯＨ＝　９０　：　１０　：　
２　）に付した。クロマトグラフィーから得られた固形
物をＣＨＣｃＬ３：　ＣＨ３０Ｈから再結晶して９０１
ｍｇの５（４−アミノプロピルオキシフェニル）−６−
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジン
カルボニトリルを黄色の粉末として得Ｉこ　。

０ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　８　１．８０（ｔ
、２Ｈ）；　２．７３（ｔ。

２Ｈ）　：　３．７０（ｓ　１）ｒｏａｄ、　　２Ｈ）
　；　４．０３（ｔ、２Ｈ）　；　６．９２（ｄ２Ｈ）
　；　７．２０（ａ、２Ｈ）　；　７．８５（ｓ、ＩＨ
）。

１０ｍ（ｌのＤＭＳＯ中における５００ｍｇ（１，フロ
ミリモル）の５−（４−アミノプロピルオキシフェニル
）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
ピリジンカルボニトリルおよび１６６μＱ、（１，２３
ミリモル）の（２Ｓ）−３−７エノキシー１．２−エポ
キシプロパン（Ｋ、Ｂ、　５ｈａｒｐｌｅｓｓらのＪ、
　Ｏｒｇ、　Ｃｂｅｍ。

５４、１３０２（１９８９）に記載の方法により製造し
た）の溶液をＮ２下９０℃で６時間加熱した。溶媒を真
空下除去しそして残留物を５０ｍ０　ノＣＨＣ（ｌ　ｓ
　：　ＣＨ３０Ｈ（１：１）とともに沸騰させ、室温ま
で冷却しそしてろ過して１２４ｍｇの未反応の出発物質
アミンを除去した。ろ液をシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフ　（−（ＣＨＣＱ、　：　ＣＨ３０Ｈ：　
ＮＨ，０Ｈ＝９０：１０：２）に付し、３１２ｍｇの粗
生成物を得た。

ＥｔＯＡｃ−メタノールから再結晶後、２０８ｍｇの５
（４−ＣＮ−Ｃ３−フェノキシ−（２Ｓ）−ヒドロキシ
プロピル〕アミノプロピルオキシ〕フェル）−６−メチ
ル−２−オキソ−１２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボ
ニトリルを淡黄色の固体として得た。融点１４１−１４
３℃。収率３９％。

元素分析値（Ｃ２６Ｈ２？Ｎ３０４として）：０％　　
　Ｎ％　　　Ｎ％ 実測値：　　６８．９７　　６．３３　　９．５９理論
値・　６９，２６　　６，２８　　９．６９実施例　４ ５−　＋３−　（］Ｑ−（２−（３−フェノキシ−２−
ヒドロキシプロピルアミノ）エチル〕カルバモイルメト
キシ〕フェニル）　−６−メチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル ５３０ｍｇ（２２，２ミリモル）の鉱油中における６０
％水素化すトリウムおよび５ｍＱのＤＭＦの分ｉ液を２
．５００ｇ（１１，１ミリモル）の５−（３−ヒドロキ
シ２ フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２ジヒドロ
−３−ピリジンカルボニトリル（Ｇ、Ｙ。

Ｌ　ｅ　ｓ　ｈ　ｅ　ｒらの米国特許第４．４６５，６
８６号に記載の方法に従って製造した）の溶液を滴加し
て処理した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、次いで
水浴中で冷却しそして５ｍＱのＤＭＦ中における１、８
４０ｇ（１１，１ミリモル）のエチルブロモアセテート
の溶液を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間次いで
室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し
、残留物を１００ｍｆｆの水および２００ｍ１２のＥｔ
ＯＡｃに入れた。水相をｐＨ＝５まで酸性化しモしてＥ
ｔＯＡｃ（３Ｘ　２００ｍ（１）で抽出した。Ｅ　１．
　ＯＡ　ｃを乾燥（ＭｇＳＯｔ）Ｌそして真空下約１八
容量まで濃縮した。薄黄色の固体の沈殿物を吸引ろ過に
より集めた（１．９０ｇ）。ろ液を真空下濃縮し、残留
物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
１１ＣＩ２３：　ＣＨ３０Ｈ＝　９８　：　２　）に付
し、さらに０．５５ｇの生成物を得た。淡黄色の固体ど
して５−（３３ −カルボエトキンメトキシフェニル）−６−メチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニト
リルの全収量は２．４５ｇであった。

収率７０％。

’＋１−ＮＭＲ（ＣＨＣＱ３）　：δ　１．３５（＋　
、３Ｈ）　；　２．５０（ｓ、３Ｈ）　；４．３０（ｑ
、２Ｈ）　；　４．７０（ｓ、２＋１）　；　６．８５
（ｍ、３Ｈ）　；　７．４２（Ｌ、ＩＩ（）；　　７．
９０（ｓ、ＩＨ）。

１．５２ｇ（２３，１ミリモル）の水酸化カリウムを含
有する８０ｍｆｆのエタノール：水（ｌ・］Ｍ’ｌ：第
１する２、４０ｇ（７，７ミリモル）の上記で製造した
エチルエステルの溶液をＮ２下室温で一晩撹拌した。次
いで混合物を６０°Ｃで２時間加熱した。冷却後、反応
混合物を元の容量の１八まで濃縮し、１００ｍａの水で
希釈しそしてＥｔＯＡｃ　（３Ｘ　１００ｍｆｆ）で抽
出した。水相を６ＮＨＣＱで酸性化し、得られた沈殿物
を吸引ろ過により集め、水で洗浄しそして真空下８０°
Ｃで乾燥して２．１ｇの５−（３−カルボキシメトキシ
フェニル）−６−メチル−２−オ４− キン−１，２−ジヒドロー３−ピリジンカルボニトリル
を白色固体として得た。収率９５％。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）　：δ　２．２５（ｓ
、３Ｈ）　；　４．７０（ｓ。

２Ｈ）　；　６．！’１０（ｍ、３Ｈ）　；　７．３０
（ｍ、ＩＨ）　；　８．０８（ｓ、ＩＨ）。

１０ｍ０．のＤＭＦ中における５００＋ａｇ（１，８ミ
リモル）の５−（３−カルボキシメトキシフェニルメチ
ルー２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジンカル
ボニ１ーリル（上記で製造した）、４０７ｍｇ（１．９
ミリモル）の（±）−　Ｎ　−　（２−アミノエグール
）−２−ヒドロキシ−３−フェノギシープロビルアミン
（実施例ｉに記載の方法により製造した）および３１６
ｍｇ（１．９ミリモル）のジエチルシアノホスホネート
の溶液を水浴中で冷却しそして２ｍＱのＤＭＦ中におけ
る５　４　０　Ｉｔ　ｏ．（３　、　９ミリモル）のト
リエチルアミンの溶液を滴加した。反応混合物を室温ま
でゆっくり戻しそしてＮ２下−晩撹拌した。混合物を真
空下で濃縮しそして残留物をシリカゲル」二の７ラツシ
ユクロマトグラフイー５ （ＣＨＣＱ．　：　ＣＨ３０１１　：　ＮＨ．ＯＨ＝　
９０　：　１０　：　２　）に付して３　１　０ｍｇの
５−　（３−（Ｎ−（２−（３−フェノキシ−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ）エチル）カルバモイルメトキシ
）フェニル）−６−メチル２−オキソ−１．２−ジヒド
ロ−３−ピリジンカルボニトリルを白色固体として得た
。融点１９４〜１９６．５°Ｃ０収率３７％。

元素分析値（Ｃ２６１１□８Ｎ１０５として）：０％　
　　Ｎ％　　　Ｎ％ 実測値：　　６５．３６　　　５．９９　　　１１．６
６理論値：　　６５．５３　　　５．９２　　　１１．
７６実施例　５ ５−　（３−　（Ｎ−　（２−　（３−フェノキシ−２
−ヒドロキシブロピルアミノ）エチル〕カルバモイルプ
ロピルオキシ〕フェニル）　−６−メチル−２−才キソ
ー１．２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル ３３７ｍｇ（１４．０ミリモル）の鉱油中における６０
％６− 水素化すｌ・リシムおよび５ｍＱのＤＭＦの分散液を１
、６０ｇ（７．０ミリモル）の５−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−６−メチル−２−オキソ−１．２−ジヒドロ
−３−ピリジンカルボニトリルの溶液を滴加して処理し
た。反応混合物を室温で３０分撹拌し、次いで氷浴中で
冷却しそして５ｍＱのＤＭＦ中における１．３６ｇ（７
．０ミリモル）のエチル４−ブロモブチレートの溶液を
滴加した。反応混合物を室温までゆっくり戻しそして一
晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を８０＋
＋ｌｏ．の水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、ｌＮＨｃ４
でｐＨ＝５まで酸性化しそして水相をＥｔＯＡｃ（　４
　Ｘ　８０ｍので抽出した。ＥｔＯＡｃを乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）Ｌそして溶媒を除去し薄黄色の固体を得た。この
固体を熱エーテルを用いて摩砕しそしてろ過し１．４０
ｇの５−（３−カルボエトキシプロビルオキシフェニル
’）−６−メチル−２−オキソ−１．３−ジヒドロ−３
−ピリジンカルボニトリルを淡黄色の固体として得＝７
７ た。融点１６８〜１６９°Ｃ０ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）：　　δ　１．２０（
ｔ、３Ｈ）；　１．９５（ｍ２Ｈ）；　２．１５（ｓ、
３Ｈ）；　２．５０（ｔ、２Ｈ）；　４．０３（ｑ、２
Ｈ）；４．０５（Ｌ、２Ｈ）；　６．９５（ｍ、３Ｈ）
；　７．３０（ｍ、１８）；　８．１０（ｓ、ＩＨ）。

８１４＋ｌＩｇ（１２，３ミリモル）の水酸化カリウド
を含有’する７０ｍＱのエタノール：水（１：Ｉ）中に
おける１、４０ｇ（４，１ミリモル）の上記で製造した
エチルエステルの溶液をＮ２下室温で一晩撹拌した。次
いで混合物を真空下で濃縮し、残留物を５０ｍＱの水て
面状しモしてＥｔＯＡｃ（２Ｘ　２５＋１１Ｑ）で抽出
した。

水相を１０％１ｌｃｆ＋で酸性化し、薄黄色の固体を得
た。固体を吸引ろ過により集め、水（２Ｘ　５０ｍＱ）
で洗浄しそ１７て真空下９０°Ｃで一晩乾燥して１．２
２ｇの５−（３−カルボキシプロポキンフェニル）６−
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ３−ビリジン力
ルボニＩ−リルを淡黄色の固体として得た。融点２１７
．５〜２１９．５°Ｃ０収率９５％０８ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）＋　δ　１９５（ｍ、
２Ｈ）；　：１２５（ｓ。

３Ｈ）；　２．４０（ｔ、２Ｈ）；　４．０２（ｔ、２
Ｈ）；　６．９０（ｍ、３Ｈ）；７．３０（１，ＬＨ）
；　８．ＬＯ（ｓ、ｌＨ）。

２０ｍＱのＤＭＦ中における７３０ｍｇ（２，３ミリモ
ル）の５−（３−カルボキンプロポキシフェニル＞６メ
ヂルー２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３ピリジン力ル
ボニ］・リル（」二記で製造した）、５９０ｍ１＋　（
２，８ミリモル）の（±）−Ｎ　−（２−アミノエチル
）−２−ヒドロキシ−３−フェノギンプロピルアミン（
実施例１に記載の方法により製造しｌ−）および４２０
＋＋＋ｇ（２，６ミリモル）のジエチルシアノホスホイ
・−１・の溶液を水浴中で冷却しそして５ｍＱのＤＭＦ
中にお（プる３９ＯＮ（２，８０ミリモル）のトリエチ
ルアミンの溶液を滴加した。反応混合物を室温までゆっ
くり戻しそしてＮ２下−晩撹拌した。揮発性物質を真空
下で除去しそして残留物をシリカゲル上のフラッシコク
ロマトグラフイー（ＣＨＣＱ、：ＣＢ、ＯＩ（：Ｎｌ（
，０Ｒ−９０：１０：２）に９ 付して５５０ｍｇの５−（３−［：Ｎ−１：２−（３−
フェノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）エチル〕
カルバモイルプロポキシ〕フゴ、ニル）−６−メチル−
２−オキソ−１，３−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニ
トリルを白色固体として得た。

融点１３４〜１３８°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ　ｔ　Ｏｓ・０．５Ｈ２０
として）二〇％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 実測値：　　６６．０２　　６．３１　　１０．９４理
論値：　　６５．４８　　６．２８　　１０．９１実施
例　６ ５−　ｆ２−〔Ｎ−（２−（３−フェノキシ−２ヒドロ
キシプロピルアミノ）エチル〕カルノくモイルメトキシ
〕フェニル）−６−メチル−２−オキソ−］、］２−ジ
ヒドロー３−ピリジンカルボニトリル ５３０ｍｇの鉱油中における６０％水素化ナトリウムお
よびｌＯｍＯ．のＤＭＦの分散液を２０ｍＱのＤｌｉｔ
Ｆ中番こお０ ける１．５０ｇ（６．６ミリモル）の５−（２−ヒドロ
キシフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２〜ジ
ヒドロ−３−ピリジンカルボニトリＪしの溶液を滴加し
て処理した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、次いで
水浴中で冷却しそして３０ｍＱのＤＭＦ中における１．
１１ｇ（６．６ミリモル）のエチルブロモアセテ−Ｉ−
を滴加した。反応混合物を室温までゆっくり戻しモして
Ｎ２下−晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物
を８０ｍＱの水に取りＥｔＯＡｃで抽出した。水相を１
０％　ＨＣｌ２でｐＨ＝５まで酸性化しモしてＥｔＯＡ
ｃ（　４　Ｘ　８０ｍＱ）で抽出した。合一したＥｔＯ
Ａｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯｔ）Ｌそして溶媒を除去し
オレンジ色の固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃから再
結晶し７４０ｍｇの５−（２−カルボエトキシメトキシ
フェニル ２−オキソ−１．２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニ
トリルを黄色の固体として得た。融点１８８〜１９０°
Ｃ．収率３７％。

１ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）＋　　δ　１．２０（
ｔ、３Ｈ）；　２．１８（ｓ３Ｈ）；　４．１５（ｑ、
２Ｈ）；　４．８０（ｓ、２Ｈ）；　７．０（ｑ、２Ｈ
）；７．２０（ｄ、ＬＨ）；　７．３５（＋　、ＩＨ）
；　８．００（ｓ、］ＩＨ。

４６０＋＋＋９（７，０ミリモル）の水酸化ノノリシム
を含有する６０ｍ０のエタノール：水（＋、：１）中に
おける７３０ｍｇ（２，３ミリモル）の上記で製造した
エチルエステルの溶液をＮ２下６０℃で２時間加熱した
。次いで混合物を真空下で１７．容量まで濃縮し、５０
ｍＱの水を加えそしてＥｔＯＡｃ（２Ｘ　２５＋ｎＱ）
で抽出した。水相を１０％ＨＣ（ｉ″′ｃｐＨ＝　５ま
で酸性化しそして得られた沈殿物を吸引ろ過により集め
た。沈殿物を水で洗浄しそして真空下９０°Ｃで乾燥し
て６２０ｍｇの５−（２−カルボキシメトキシ７１ニル
）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
ピリジンカルボニトリルを淡黄色の固体として得た。融
点２９７〜２９９°Ｃ０収率９５％。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）　：δ　２．１８（ｓ
、３Ｈ）　；　４．７０（ｓ。

２Ｈ）　；　７．００（ｑ、２Ｈ）　；　７．２１（ｄ
、　ＩＨ）　；　７．３８（ｔ、ＩＨ）　；２ ８．００（ｓ、ＩＨ）。

１０ｍ０．のＤＭＦ中における５００ｍｇ（１，８ミリ
モル）の５−（２−カルボキシメトキシフェニル）−６
メチルー２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジン
カルボニトリル（上記で製造した）　、　４０７ｍｇ（
１，９ミリモル）の（士）−Ｎ　−（２−アミノエチル
）−２−ヒドロキシ−３−フェノギシプロビルアミン（
実施例１に記載の方法により製造した）および３１６ｍ
ｇ（１，９ミリモル）のジエチルンアノホスホネ−１〜
の溶液を水浴中で冷却しそして２ｍＱのＩ）　Ｍ　Ｆ中
における５４０μＱ（１，９ミリモル）のトリエチルア
ミンの溶液を滴加した。反応混合物を室温までゆっくり
戻しそしてＮ２下−晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮
しそして残留物をシリカゲル−Ｊ二のフラ・ンシュクロ
マトグラフィ（ＣＩｉＣＬ　：　ＣＨ３０１１：　ＮＨ
ＩＯＨ＝　９０　：　１０　：　２　）に付して黄色の
固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃから再結晶し１９０
ｍｇの５−＋２−（Ｎ−〔２−（３−フェノ３ キン−２−ヒドロキングロピルアミノ）エチル〕カルバ
モイルメトキン〕フェニル）−６−メチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルを薄
黄色の固体として得た。融点１３８〜１４１℃。収率２
２％。

元素分析値（Ｃ２６８２８Ｎ４０□として）：０％　　
　Ｎ％　　　Ｎ％ 実測値・　６５．０＋　　　６．１４　　１１．３９理
論値：　　６５．５３　　５．９２　　１１．７６実施
例　７ ５−　＋２−［：Ｎ−（２−（３−フェノキシ−２ヒド
ロキシプロピルアミノ）エチル〕カルバモイルブロピル
オキン〕フェニル１−６−メチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル ７８０ｍｇ（１７，７ミリモル）の鉱油中における６０
％水素化ナトリウムおよびｌＱｍ（ｌのＤＭＦの分散液
を２０ｍＱのＤＭＦ中における２、００９（８，８ミリ
モル）の５１ −（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルの
溶液を滴加して処理した。反応混合物を室温で３０分撹
拌し、次いで水浴中で冷却しそしてｌＯｍ（ｌのＤＭＦ
中における１、７２ｇ（８，８ミリモル）のエチル４−
ブロモブチレートを滴加した。

反応混合物を室温までゆっくり戻しモしてＮ２下晩撹拌
した。次いで混合物を真空下で濃縮し、残留物を８０ｍ
Ｑの水に取りＥｔＯＡｃ（２Ｘ　２５ｍＫりで抽出した
。水相を１０％Ｈ（４でｐＨ＝５まで酸性化しモしてＥ
ｔＯＡｃ（４Ｘ　８０ｍＱ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽
出物を乾燥（ＭｇＳＯ，）　ｌ、そして溶媒を除去しオ
レンジ色の油状物を得た。この油状物をＥｔＯＡｃ−ヘ
キサンから再結晶し１．６１ｇの５−（２−カルボエト
キシプロピルオキシフェニル）−６−メチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルを
薄黄色の固体として得た。

融点１６７〜１７０℃。収率５４％。

５ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：　　δ　１．１ｇ（
ｔ、３Ｈ）；　１．８８（ｍ。

２８）；　２．１０（ｓ、３Ｈ）；　２．３７（ｔ、２
Ｈ）；　３．９７（ｑ、２Ｈ）；７．００（ｔ、２Ｂ）
；　７．１０（ｄ、ｌＩＤ　；　７．２０（ｄ、ＩＢ）
＋　７．４０（ｔ。

ＩＨ）；　’１９７（ｓ、ＩＨ）。

１．１６ｇ（１７，６ミリモル）の水酸化カリウムを含
有する７０ｍＱのエタノール：水（１：　１）中におけ
る１、５０ｍｇ（４，４ミリモル）の上記で製造したエ
チルエステルの溶液をＮ２下室温で一晩撹拌した。

次いで反応混合物を真空下で１７２容量まで濃縮し、５
０ｍＱの水で希釈しモしてＥｔＯＡｃ（２Ｘ　２５ｒｎ
ｆｆ）で抽出した。水相を１０％ＨＣｌ２でｐＨ＝５ま
で酸性化して固体を沈殿させた。この固体を吸引ろ過に
より集め、水次いでエーテルで洗浄しそして真空下９０
°Ｃで一晩乾燥して１．３２ｇの５−（２−カルボキシ
プロピルオキシフェニル）−６−メチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルを薄黄
色の固体として得た。

融点２２８〜２３０℃。収率９６％。

８６ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｌＤＭＳＱ）；　δ　Ｌ、８３（ｍ、
２Ｈ）；　２．０８（ｓ。

３ｔ（）　；　２．２５（ｔ、２１１）　；　３．９８
（Ｌ、２Ｈ）　；　７．００（ｔ、ＩＨ）　；７．１０
（ａ、ＩＩ（）；　７．２０（ｄ、ＩＨ）；　７．３５
（Ｌ、ＩＩ（）；　７．９７（ｓ、ｌ１１）。

２０ｍＱのＤＭＦ中における７００Ｂ（２，２ミリモル
）の５−（２−カルポキシプロビルオキンフェニル）−
６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリ
ジンカルボニトリル（」１記で製造した）、５８０＋＋
＋ｇ（２，８ミリモル）の（±）−Ｎ　−（２−アミノ
エチル）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルア
ミン（実施例１に記載の方法により製造した）および４
２０ＴＲｇ（２，６ミリモル）のジエチルシアノホスホ
不一トの溶液を水浴中で冷却した。５ｍｆｆのＤＭＦ中
における３９０μｆｆ（２，６ミリモル）のトリエチル
アミンの溶液を滴加し、反応混合物を室温までゆっくり
戻しそして一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮しそし
て残留物をシリカゲルを用いるフラッシコクロマトグラ
フ８フ イーに付して薄黄色の固体を得た。この固体をＥｔＯＡ
ｃかも再結晶し４４０ｍｇの５１２−ＣＮ−（２（３−
７エノキシー２−ヒドロキシプロピルアミノ）エチル〕
カルバモイルプロピルオキシ〕フェニル）−６−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボ
ニトリルを薄黄色の固体として得た。融点１５０〜１５
３℃。

元素分析値（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４０５として）：０％　　
　１１％　　　Ｎ％ 実測値：　　６６．２５　　６．４２　　１１．００理
論値：　　６６．６５　　６．３９　　１１．１０実施
例　８ ５−　（４−（Ｎ−（２−１：３−　（２−シアノフェ
ノキシ）−２５−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メ
チルプロピル〕カルバモイルプロピルオキシ〕フエニル
）＝６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
ピリジンカルボニトリル８２０ｍｇ（２，６ミリモル）
の５−（４−カルボキシプロピルオキシフェニル）−６
−メチル−２−オキソ−１．２−ジヒドロ−３−ピリジ
ンカルボニトリル（上記実施例２に記載の方法により製
造した）、７５０１１ｏ．（５．３８ミ！Ｊ　モル）ノ
ｈ　！Ｊ　エチル７ミンおよび１５＋ｎＱのＤＭＦの溶
液をＮ２下撹拌しながら氷水浴中で冷却した。５ｍｆｆ
のＤＭＦ中における５４０ｍｇ（３．９ミリモル）のイ
ソブチルクロロホルメートの溶液を滴加した。０℃で４
時間撹拌後反応混合物を水（７５ｍＱ）に注ぎ込みモし
てＥｔＯＡｃ（　２Ｘ　５０ｍ１２）で抽出した。合一
したＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）Ｌ、ろ過しそして溶媒を除去し８００＋ｓｇの５−（
４−イソブチルオキシカルポニルオキシ力ルポニルプロ
ボキシフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルを黄褐色の固体
として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ．）　：δ　１．００（ｄ，
６Ｈ）　；　１．６０（ｍ，ＩＨ）　；２、１６（ｍ，
２Ｈ）　；　２．５０（ｓ，３Ｈ）　；　２．７０（ｔ
，２Ｈ）　；　４．１０（ｍ。

８９ ４Ｈ）；　６．９３（ｄ、２Ｈ）；　７．２０（ｄ、２
Ｈ）；　７．８０（ｓ、２Ｈ）。

５１０ｍｇ（５，７９ミリモル）の１．２−ジアミノ−
２−メチルプロパンを含有する２５ｍＱのクロロホルト
中における上記で製造した混合無水物（８００ｍｇ、１
．９ミリモル）をＮ２下−晩加熱還流しｌ−、。混合物
を真空下で濃縮し、そしてシリカゲル上の７ラソシコク
ロマトグラフイー（ＣＨＣｆｆ、　：　ＣＨ，ＯＨ：旧
＋、ｏ＋＋＝９０　：　１０　：　２）に付して粘着性
固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃから再結晶して２９
５ｍ１＋の５＋４−（Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプ
ロピル〕カルバモイルプロピルオキシ〕フェニル）−６
−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジ
ンカルボニトリルを白色固体として得た。融点１８７．
５〜１８９．０°Ｃ０’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）
　：δ　０．９６（ｓ、６Ｈ）　；　１．９３（ｍ。

２Ｈ）　：　２．２０（ｓ、３Ｈ）　；　２．３０（ｔ
、２Ｈ）　；　２．９５（ｄ、２Ｈ）　；３．９８（＋
、２Ｈ）　：　６．９３（ｄ、２Ｈ）　；　７．２１（
ｄ、２Ｈ）　；　７．８０（ｔ、ＩＨ）　；　７．９３
（ｓ、ＩＨ）。

０ ２７０ｍｇ（０，７０ミリモル）の上記で製造したアミ
ンの溶液を加温してｌ　ｍＱのＤＭＳＯ中に溶解した。

４１のメタノール中におけるｌｌ１ｍｇ（０，６３ミリ
モル）の（２Ｓ）−３−（２−シアノフェノキシ）−１
，２エポキシプロパンの溶液を加え、そして混合物をＮ
２下−晩加熱還流した。混合物を真空下で濃縮し、そし
て残留物をシリカゲル上の７ランシコクロマトグラフイ
ー　（ＣＨＣＱ、、　：　ＣＨ３０１］＝　９０　：１
０）に付して９０ｍｇの標記生成物を淡黄色の固体とし
て得た。融点９０〜９８℃。

元素分析値（Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６０５・Ｈ２０として）：
０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 実測値：　　６４．８４　　６．４１　　１２．３７理
論値：　　６４．６７　　６．４７　　１２．１６実施
例　９ ５−（４−（Ｎ−［：３−　（２−シアノフェノキシ−
（２Ｓ）−ヒドロキンプロピル〕アミノプロピルオキシ
〕フェニル−６−メチル−２−オキソ−１ １２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル１０ｍ＋
２のメタノール中における５００１１１ｇ（１，８ミリ
モル）の５−（４−アミノプロピルオキシフェニル）−
６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ３−ビリジ
ン力ルボニ］・リル（実施例３に記載の方法により製造
した）および２７５ｍｇ（１，６ミリモル）の（２Ｓ）
−３−（２−シアノフェノキシ）−１，２−１ボキシブ
ロパン（Ｋ、Ｂ、　５ｈａｒｐｌｅｓｓらのＪ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ、　５４．１３０２（１９８９）に記載
の方法により２−シアノフェノールから製造した）の溶
液をＮ２下５時間加熱還流した。メタノールを真空下除
去しそして残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィー（２５０ｍｆｆのＣＨＣＱ、　：ＣＨ３０Ｈ
（９５：　５　）　、次いで５００ｍ（２のＣＨＣｌ２
３：　ＣＨ，０Ｈ（９０：　１０）に付し、１２０＋＋
＋９の標記化合物を淡黄色の固体として得た。融点１４
５〜１５２°Ｃ０収率１６％。

元素分析値（Ｃ２ｓＨ２ａＮ＋０４・Ｈ２０として）：
２ ０％　　　　　Ｎ％　　　　　Ｎ％ 実測値：　　６５．９３　　５．７９　　１１．６６理
論値：　　６５，５３　　５．９２　　１１．７５実施
例　１０ ５−　（４−（Ｎ−（２−（３−（２−クロロフェノキ
シ）−２５−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−メチル
プロピル〕カルバモイルプロピルオキシ〕フェニル−６
−メチル−２−オキソ−１２−ジヒドロ−３−ピリジン
カルボニトリル６０ｍＱのＤＭＦ中における２、３０ｇ
（７，４ミリモル）の５−（４−カルボキシプロピルオ
キシフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（実施例２に記載
の方法により製造した）、１．１２＋ｌ１（ｉ（８，０
ミリモル）のトリエチルアミン、１．３２ｇ（８−１ミ
リモル）のジエチルシアノホスホネート、および７１０
＋＋＋９（８，１０ミリモル）の２−メチル−１，２−
ジアミノプロパンの混合物をＮ２下氷水浴中で１時間撹
拌し、次９３ いで室温まで戻しそして一晩撹拌した。混合物を真空下
で濃縮しそして残留物をシリカケル上のフラッシュクロ
マトクラフィー（ＣＨｃＱ、３：ＣＨ３０Ｈ：　ＮＨ４
０Ｈ＝　９０　＋　１０　：　２　）ｌ：ｍ付し、２．
ＯＯｇノ粗生戊生成得た。ＥＬＯＡｃから再結晶後、１
．２０ｇの５（４−（Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプ
ロピル〕カルバモイルプロピルオキシ〕フェニル６−メ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカ
ルボニトリルを白色固体（融点１８８〜１８９℃）とし
て得た。収率４２％。

ｌｏｍＱのメタノールおよび１ｍＱのＤＭＳＯ中におけ
る４００ｍｇ（１，０ミリモル）の上記で製造したアミ
ンおよび１９３＋＋＋ｇ（１，０ミリモル）の（２Ｓ）
−３−（２−クロ〔７フエノキシ）−１，２−エポキシ
プロパンの溶液をＮ２下−晩加熱還流した。溶媒を真空
下除去しそして残留物をシリカゲル」二のフラッシュク
ロマトグラフィー（ｃｎｃＱ、　：　Ｃ１１，ＯＨ＝　
９０　：　１０）に付し、１２０ｍｇの標記化合物を淡
黄色の固体とし４ て得た。融点８３〜９１°ｃｏ収率２１％。

元素分析値〔Ｃ３ｏＨ３５ｃＱＮ４ｏ５・Ｉ（２ｏどし
テ）：０％　　　　　Ｎ％　　　　　Ｎ％ 実測値：　　６１．７２　　６．３５　　９．４６理論
値＋　　６１．５８　　６．３７　　９．５７実施例　
１１ ５−　　（４＜Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノキ
シ）−２５−ヒドロキシプロピルアミン〕−２メチルゾ
ロピル〕カルバモイルメトキシ〕フェニル−６−メチル
−２−オキソ−１２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニ
トリル ３０　ｍ　Ｑ、のＤＭＦ中における２、６５ｇ（９，３
ミリモル）の５−（４−カルボキシメトキンフェニル）
−６メチル−２−オキソ−１，２−ジ］ニドロー３−ピ
リジンカルボニトリル（実施例１に記載の方法ニヨり製
造シタ）、９００ｍｇ（１０，３ミ’Ｊ　モル）ノ１，
２−ジアミノー２−メチルプロパンおよび１．６７ｇ（
１０，３ミリモル）のジェチルシアノホスホネー］・の
混合物をＮ２下水水浴中で撹拌しなから約０℃まで冷却
した。ｌｏｍＱのＤＭＦ中における１、５ｍ（１（１０
，８ミリモル）のトリエチルアミンの溶液を部側した。

反応混合物を室温まで戻しそして一晩撹拌した。溶媒を
真空下で除去しそして残留物を７す力ゲル上の７ラツン
ユクロマ１−グラフィ（ＣＩＩＣＬ　：　Ｃ１＋３０Ｈ
：　ＮＨ，ＯＨ＝　９０　：　１．０　＋　２　）に付
し、２．８ｇの粗生成物を得た。メタノール−ＥＩＡｃ
から再結晶後、２．１ｇの５−　＋４−　［：Ｎ−（２
−アミノ−２−メチルプロピル〕カルバモイルメトキシ
〕フェニル−６−メチル−２−オキソ１．２−ジヒドロ
−３−ピリジンカルボニトリルを薄黄色の固体として得
た。収率６４％。

］Ｏｍ（ｌのメタノール中における４００ｍｇ（１，１
０ミリモル）の上記で製造したアミンおよび１９８ｍｇ
（１，１０ミリモル）の（２Ｓ）−３−（２−シアノフ
ェノキン）−１，２−エポキシプロパンの溶液をＮ２下
６０°Ｃで一晩加熱した。溶媒を真空下除去しそし６ て残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＣＨＣ（１３：　ＣＨ３０Ｈ＝　９０　：　１０）
にイ」し、１９０＋＋＋ｇの標記化合物を淡黄色の固体
として得た。

融点９３〜１００°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ２９Ｈ，、Ｎ、Ｃ６・＋１２０としテ）
：０％　　　Ｉ（％　　　Ｎ％ 実測値：　　６３．７６　　６．０９　　１２．６９理
論値：　　６３．６０　　６．０７　　１２．７９実施
例　１２ ５−　＋４−（Ｎ−［：２−　Ｃ３−（２−クロロフェ
ノキシ）−２５−ヒドロキシプロピルアミノツー２−メ
チルプロピル〕カルバモイルメトキシ〕フエニル−６−
メチル−２−オキソ−１２−ジヒドロ−３−ピリジンカ
ルボニトリル ＬＯｍＱのメタノール中における４００ｍｇ（１，１０
ミリモル）の５−＋４−（Ｎ−（２−アミノ−２−メチ
ルプロピル〕カルバモイルメトキシ〕フェニル）６−メ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ７ ３−ピリジンカルボニトリル（実施例１１に記載の方法
により製造した）および２０８１１１ｇ（１，１０ミリ
モル）の（２Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）１．
２−エポキシプロパンの溶液をＮ２下６０°Ｃで一晩加
熱した。沈殿した固体をろ過し、で除去した＜７０ｍｙ
の出発物質のアミン）。ろ液を真空下で濃縮しそして残
留物をシリカゲル上のフランンコク「１でトゲラフイー
（ＣＨＣ（＋３：　ＣＨ３０Ｈ＝　９０　：　ｔｏ）に
イ＝ｔ　Ｌ、２２７ｍｇの粗生成物を得た。ＥＬＯＡｃ
−ヘキサノから再結晶後、１７０＋＋＋ｇの標記化合物
を淡黄色の固体として得た。融点８６〜９３°Ｃ６元素
分析値（Ｃ２ａＨ３１Ｃ（＋Ｎ、、０．・’／２　Ｎ２
０として）：０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 実測値：　　６１．１９　　６．０４　　１０．２０理
論値＋　　６１．３６　　５．８９　　１０．２２実施
例　１３ ５−　　（４−（Ｎ−（２−（３−（２−ンアノー５−
／）ロロフェノキシ）−２５−ヒドロギシブロピ８ ルアミノツー２−メチルプロピル〕カルバモイルメｉ・
キシ〕フェニルー６−メチルー２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル７ る６００ｍｇ（１．７ミリモル）の５−（４−［’Ｎー
１：２アミノー２ーメチルグロビル〕カルバモイルメト
キノ〕フェニル）−６−メチル−２−オキソ１、２−ン
゛ヒドロー３ーピリジンカルボニトリル（実施例Ｉｆ記
載の方法により製造した）および３５５ｍｇ（１．７ミ
リモル）の（２Ｓ）−　３　−　（　２−シアノ−５−
クロロフェノキシ）−１．２−エポキシプロパンをＮ２
下８０°Ｃで一晩加熱した。溶媒を真空下除去しそして
残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ　（
　−　（ｃＨｃａ３：　ＣＨ３０Ｈ＝　９０　：　１０
）に付し、粗生成物を白色固体として得た。エーテルで
洗浄し、ろ過し、真空下ｇｏ’ｃで乾燥した後、３３０
ｍｇの標記化合物を白色粉末として得た。

９ 融点９２〜９８°Ｃ６ 元素分析値（　Ｃ２　ｓＨ３ｏＣ（ｌＮｓｏ，として）
：０％　　　　　Ｎ％　　　　　Ｎ％ 実測値：　　６０．９７　　　５．５３　　　１１．７
６理論値：　　６０．７５　　　５．４５　　　１２．
２１製剤例 以下の実施例は本発明の化合物を含有する医薬組成物を
説明するものである。

（Ａ）　　　経口投与用錠剤（２５０ｍｇ）　　　　　
　　１０，０００錠につき実施例２の化合物　　　　　
　　　　　　　２．５０ｈ無水ラクトース（Ｕ．Ｓ．Ｐ
．）　　　　　　　　　　　２．１７Ｊ１９Ｓｔａ−Ｒ
ｘ　１５００スターチ　　　　　　　　　　　　３００
ｇステアリン酸マグネシウ１．（Ｂ．Ｐ．）　　　　　
　　　３０ｇ薬剤は２５０μｍのふるいを通してふるい
分けし、次いで４種類の粉末をブレングー中で完全に混
合しそして直径８．５＋＋ｕ＋＋のパンチを備えた錠剤
機を用いて圧縮した。

１００〜 （Ｂ）　　経ｏ投与用持効性錠剤（７５０ｍｇ）　　　
　　１０，０００錠ｌコツき実施例２の化合物　　　　
　　　　　　　　７　、　５００ｇＣｕｔｉｎａ　ＨＲ
”　　　　　　　　　　　　　　　　０．４０ｋｇ無水
ラクｔ−　−　７．　（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）　　　　　　　
　　　　２．０６ｋｇステアリン酸マグネシウム（Ｂ．
Ｐ．）　　　　　　　　４０ｇ”　Ｃｕｔｉｎａ　ＨＲ
はＳｉｐｏｎ社製の極微小絞水素化ひまし油である。

活性酸分、無水ラクトースおよびほとんどのＣｕｔｉｎ
ａ　　ＨＲを完全に混合し、次いで混合物を工業用変性
アルコールｏｐ　７４中におけるＣｕＬｉｎａ　ＨＲの
残りの１０％溶液と混合することにより湿らせた。湿っ
た塊りを１．２ｍｍ孔のふるいを通して顆粒化しそして
流動床乾燥基中５「ｃで乾燥した。

顆粒物を次に０．８５ｍｍ孔のふるいを通過させ、ステ
アリン酸マグネシウムと混合しそして直径１２．５＋ｌ
ｌ＋Ｉ＋のパンチを備えた錠剤機で少なくとも１０ｋｇ
（Ｓｃｌ＋Ｉｅｕｎｊｇｅｒテスター）の硬度まで圧縮
しＩこ。

０１ （Ｃ）　　　経口投与用シロップ 実施例２の化合物 希塩酸（Ｂ、Ｐ、） ソルビトール溶液（ＢＰＣ） ７レーハー 蒸留水 ％　Ｗ／Ｖ ３．０ 必要に応じて ６０Ｖ／Ｖ 必要に応じて １００まで 塩酸を工）Ｈが５．０になるまで徐々に加えるこにより
撹拌しながら薬剤を若干量の水に溶解だ。ソルビトール
溶液、フ１／−バーおよび残の水を加え、そしてｐｌ＋
を５．０に再調整した。

ロッ７’　全適当なセルロース性フィルターパッを通し
てろ過により清澄にした。

（Ｄ）　　　経口投与用カプセル（２５０ｍｇ）１０．
０００カプセルにつき ２　、５００ｇ １．４５０ｇ ０ｍ９ 実施例２の化合物 ＳＬ、ａ−ＲＸ　］！５ｏｏスターチ ステアリン酸マグネンウム（Ｂ、シム）薬剤を２５０ｍ
ｍメンシュのふるいを通してふるい分けしそして他の粉
末と混合した。粉末を適当な充てん機を用いてＮＯ４３
サイズの硬質ゼラチンカプセル中に充てんした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は独立して水素、低級アル
   キルオキシ、モルホリノ、シアノ、ハロゲン、トリフル
   オロメチル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキル
   オキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキ
   ル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニルオキシ、アミノま
   たは１個または２個のアルキル基により置換されたアミ
   ノであり、 Ｌは次の式（II）または（III） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ （II）（III） （式中、Ｒ＾３〜Ｒ＾１＾１は独立して水素または低級
   アルキルであり、 ｎは１、２または３であり、 ｐは２、３、４、５または６である）の結 合部分である〕 の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２）−ＯＬ−部分がフェニル環の４−位にある請求項１
   に記載のピリドン。 ３）Ｌが式（II）の部分である請求項１または２に記載
   のピリドン。 ４）Ｌが式（II）の部分でありそしてｎが１または３で
   ある請求項１〜３の何れかの項に記載のピリドン。 ５）Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７また
   はＲ＾１＾０およびＲ＾１＾１が水素である請求項１〜
   ４の何れかの項に記載のピリドン。 ６）Ｒ＾８およびＲ＾９が共に水素またはメチルである
   請求項１〜５の何れかの項に記載のピリド ン。 ７）Ｒ＾１が水素である請求項１〜６の何れかの項に記
   載のピリドン。 ８）Ｒ＾２がシアノ、塩素またはメチルである請求項１
   〜７の何れかの項に記載のピリドン。 ９）Ｒ＾２が水素、シアノまたは塩素である請求項１〜
   ７の何れかの項に記載のピリドン。 １０）Ｒ＾１が水素でありそしてＲ＾２が水素以外のも
   ので、フェニル環の２−位で置換されているものである
   請求項１〜９の何れかの項に記載のピリドン。 １１）−ＯＬ−部分がフェニル環の４−位にあり、Ｌが
   結合基（II）（ここでＲ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６
   およびＲ＾７は水素であり、Ｒ＾８およびＲ＾９はそれ
   ぞれ水素またはメチルでありそしてｎは１または３であ
   る）であるか、またはＬが結合基（III）（ここでＲ＾
   １＾０およびＲ＾１＾１は水素でありそしてｐは３であ
   る）であり、Ｒ＾１が水素または塩素でありそしてフェ
   ニル環の２−位にあるＲ＾２が水素、シアノまたは塩素
   である請求項１〜１０の何れかの項に記載のピリドン。 １２）前記ピリドンが式（ I ）に示される２−ヒドロ
   キシ位においてＳ配置を有する請求項１〜１１の何れか
   の項に記載のピリドン。 １３）５−｛４−［Ｎ−［２−（３−フェノキシ−２−
   ヒドロキシプロピルアミノ）エチル］−カルバモイルメ
   トキシ］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２
   −ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル、 ５−｛４−［Ｎ−［２−（３−フェノキシ −２−ヒドロキシプロピルアミノ）エチル］−カルバモ
   イルプロピルオキシ］フェニル｝−６−メチル−２−オ
   キソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
   、 ５−｛４−［Ｎ−［３−フェノキシ−（２Ｓ）−ヒドロ
   キシプロピル］アミノプロピルオキシ］−フェニル｝−
   ６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリ
   ジンカルボニトリル、 ５−｛３−［Ｎ−［２−（３−フェノキシ −２−ヒドロキシプロピルアミノ）エチル］−カルバモ
   イルメトキシ］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−
   １，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル、 ５−｛３−［Ｎ−［２−（３−フェノキシ −２−ヒドロキシプロピルアミノ）エチル］−カルバモ
   イルプロピルオキシ］フェニル｝−６−メチル−２−オ
   キソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
   、 ５−｛２−［Ｎ−［２−（３−フェノキシ −２−ヒドロキシプロピルアミノ）エチル］−カルバモ
   イルメトキシ］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−
   １，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル、 ５−｛２−［Ｎ−［２−（３−フェノキシ −２−ヒドロキシプロピルアミノ）エチル］−カルバモ
   イルプロピルオキシ］フェニル｝−６−メチル−２−オ
   キソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
   、または ５−（４−〔Ｎ−〔２−〔３−（２−シア ノフェノキシ）−２５−ヒドロキシプロピルアミノ〕−
   ２−メチルプロピル〕カルバモイルプロピルオキシ〕フ
   ェニル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
   ３−ピリジンカルボニトリル から選択されたピリドンおよびその酸付加 塩。 １４）ピリドンが ５−｛４−［Ｎ−［３−（２−シアノフェ ノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−プ
   ロピルオキシ］フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−
   １，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル、 ５−｛４−［Ｎ−［２−［３−（２−クロ ロフェノキシ）−２Ｓ−ヒドロキシプロピルアミノ］−
   ２−メチルプロピル］カルバモイルプロピルオキシ］フ
   ェニル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
   ３−ピリジンカルボニトリル、 ５−｛４−［Ｎ−［２−［３−（２−シア ノフェノキシ）−２Ｓ−ヒドロキシプロピルアミノ］−
   ２−メチルプロピル］カルバモイルメトキシ］フェニル
   −６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピ
   リジンカルボニトリル、 ５−｛４−［Ｎ−［２−［３−（２−クロ ロフェノキシ）−２Ｓ−ヒドロキシプロピルアミノ］−
   ２−メチルプロピル］カルバモイルメトキシフェニル−
   ６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリ
   ジンカルボニトリル、または ５−｛４−［Ｎ−［２−［３−（２−シア ノ−５−クロロフェノキシ）−２Ｓ−ヒドロキシプロピ
   ルアミノ］−２−メチルプロピル］カルバモイルメトキ
   シフェニル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
   ロ−３−ピリジンカルボニトリル である請求項１記載のピリドンおよびその酸付加塩。 １５）請求項１記載のピリドンおよび薬学的に許容しう
   る希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物。 １６）治療に使用される請求項１〜１４の何れかの項に
   記載のピリドンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩
   。 １７）うっ血性心不全の治療に使用される薬剤の製造に
   おける請求項１〜１４の何れかの項に記載の化合物また
   はその薬学的に許容しうる酸付加塩の使用。 １８）（ａ）Ｌが式（II）の結合基である場合、式（Ｘ
   ）のアミンを式（Ｘ I ）のエポキシドと縮合させる； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （ｂ）Ｌが式（II）の結合基である場合、式（VII）（
   式中、Ｘは脱離基である）のカルボニト リルを式（ＸＶ）のアミノアルコールと反応させる；ま
   たは ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） （ｃ）Ｌが式（III）の結合基である場合、式（ＸVIII
   ）のアミンをエポキシド（Ｘ I ）と縮合させる； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） の何れかにより式（ I ）の生成物を得、そして必要な
   らばまたは所望ならば工程（ａ）〜（ｃ）の何れかによ
   り得られた化合物をその薬学的に許容しうる酸付加塩に
   変換することからなる請求項１に記載の式（ I ）の化
   合物の製造方法。