HRP20010597A2 - 2-aminopyridines containing fused ring substituents - Google Patents

2-aminopyridines containing fused ring substituents Download PDF

Info

Publication number
HRP20010597A2
HRP20010597A2 HR20010597A HRP20010597A HRP20010597A2 HR P20010597 A2 HRP20010597 A2 HR P20010597A2 HR 20010597 A HR20010597 A HR 20010597A HR P20010597 A HRP20010597 A HR P20010597A HR P20010597 A2 HRP20010597 A2 HR P20010597A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
disorders
group
disorder
related disorders
disease
Prior art date
Application number
HR20010597A
Other languages
English (en)
Inventor
John Adams Lowe Iii
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20010597A2 publication Critical patent/HRP20010597A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Pozadina izuma
Ovaj izum se odnosi na neke 2-aminopiridine koji sadrže supstituente sa kondenziranim prstenom i ponašaju se kao inhibitori dušik monoksid sintaze (NOS), farmaceutske pripravke koji ih sadrže, i na njihovu primjenu u tretiranju i prevenciji poremećaja centralnog živčanog sustava, inflamatornih poremećaja, septičkog šoka, ugojenosti i drugih oboljenja, poremećaja i stanja.
Postoje tri poznata izo-oblika NOS: inducirajući oblik (I-NOS), i dva osnovna oblika koji se navode kao neuronski NOS (N-NOS) i endotelijalni NOS (E-NOS), respektivno. Svaki od ovih enzima vrši prevođenje arginina u citrulin, dok stvaraju molekule dušik monoksida (NO) kao reakciju na različite stimulanse. Vjeruje se da višak dušik monoksida (NO) proizveden od NOS igra ulogu u patologiji većeg broja poremećaja i stanja kod sisavaca. Na primjer, smatra se da NO dobiven od I-NOS igra ulogu u oboljenjima koja uključuju sistemsku hipotenziju, kao što su toksički šok i terapija određenim citokinima. Pokazano je da pacijenti sa karcinomom koji su tretirani sa citokinima kao što su interleukin-1 (IL-1), interleukin-2 (IL-2) ili tumor nekrozis faktor (TNF) trpe šok i hipotenziju izazvanu citokinima, zbog NO proizvedenog iz makrofaga, odnosno inducirajućih NOS (I-NOS) (vidi "Chemical & Engineering News", str. 33, 20. prosinac 1993.). Inhibitori I-NOS mogu preobratiti ovaj proces. Također se vjeruje da I-NOS odigrava ulogu u patologiji bolesti centralnog živčanog sustava kao što je ishemija. Na primjer, pokazano je da inhibicija I-NOS popravlja oštećenje kod cerebralne ishemije kod štakora (vidi "Am. J. Physiol.", 268, str. R286, (1995.)). U "Eur. J. Pharmacol.", 273, str. 15-24, (1995.) primijećeno je da se selektivnom inhibicijom I-NOS suzbija artritis induciran pomoćnim sredstvima.
Smatra se da NO dobiven od N-NOS igra ulogu u bolestima kao što su cerebralna ishemija, bol, i tolerancija prema opijatima. Na primjer, inhibicija N-NOS smanjuje obim infarkta nakon proksimalne okluzije srednje cerebralne arterije kod štakora (vidi "J. Cerebr. Blood Flow Metab.", 14, str. 924-929, (1994.)). Također je pokazano da je inhibicija N-NOS efikasna kod antinocijepcije, što je dokazano aktivnošću u kasnoj fazi testova formalinom induciranog lizanja zadnjih šapa i abdominalnim kontrakcijama induciranih octenom kiselinom (vidi "Br. J. Pharmacol.", 110, str. 219-224, (1993.)). Dodatno, subkutano ubrizgavanje Freund-ovog pomoćnog sredstva štakoru, izaziva povećanje broja NOS pozitivnih neurona u kičmenoj moždini što se odražava povećanom osjetljivošću na bol, što se može tretirati sa NOS inhibitorima (vidi "Japanese Journal of Pharmacology", 75, str. 327-335, (1997.)). Konačno, primijećeno je da se N-NOS inhibicijom smanjuje odbijanje opijata kod glodavaca (vidi "Neuropsychopharmacol.", 13, str. 269-293, (1995.)).
Bit izuma
Ovaj izum se odnosi na spojeve formule I:
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje
A i B zajedno formiraju prsten kondenziran u fenil prsten, navedeni prsten je zasićen ili nezasićen i sadrži od 5 do 7 atoma članova prstena, gdje navedeni atomi članovi prstena izborno mogu sadržavati od 1 do 2 heteroatoma nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od N, O ili S, pod uvjetom da niti jedan od dva susjedna člana prstena nije heteroatom;
X je kisik ili jednostruka veza;
Z je (C1-C6)alkil;
R1 je vodik, (C1-C6)alkil ili (C1-C6 alkil) grupa supstituirana sa -NR2R3,
gdje se R2 i R3 oba nezavisno biraju iz grupe koju čine H, alkil, aril, aralkil ili tetrahidronaftalen, gdje navedena aril grupa ili navedeni aril ostatak navedene aralkil grupe je fenil ili naftil, navedena alkil grupa ili navedeni alkil ostatak navedene aralkil grupe sadrži od 1 do 6 atoma ugljika i ravnog je lanca ili razgranat, a navedena aril grupa, navedeni tetrahidronaftalen ili navedeni aril ostatak navedene aralkil grupe je izborno supstituiran sa 1 do 3 od halogen, nitro, ciano, amino, (C1-C4)alkoksi i (C1-C4)alkilamino ostataka,
ili R2 i R3 formiraju, zajedno sa dušikom za koji su vezani, heterociklički prsten, ili ciklički ili bicikklički prsten koji je zasićen ili nezasićen.
Poželjno, heterociklički prsten formiran od R2, R3 i dušika za koji su oni vezani, je piperidin, azetidin, piperazin ili pirolidin prsten, izborno supstituiran sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine (C1-C6)alkil, amino, (C1-C6)alkilamino, [di-(C1-C6)alkil]amino, fenil supstituirani 5- i 6- člani heterociklički prstenovi koji sadrže 1 do 4 dušična atoma prstena, benzoil, benzoilmetil, benzilkarbonil, fenilaminokarbonil, feniletil i fenilkarbonil. Poželjno, piperidin, azetidin, piperazin ili pirolidin prsten supstituiran je sa od 1 do 2 supstituenta. Osim toga fenil ostatak bilo kojeg prethodnog supstituenta koji sadrži fenil, i sam je izborno supstituiran sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim od halo, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, nitro, amino, cijano, CF3 i OCF3; poželjno sa jednim ili dva supstituenta.
Poželjno, ciklički ili biciklički prsten formiran od R2, R3 i dušika za koji su oni vezani je 6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il prsten formule:
[image]
gdje se R4 i R5 svaki nezavisno biraju iz grupe koju čine H, (C1-C6)alkil, fenil, naftil, (C1-C6)alkil-C(=O)-, HC(=O)-, (C1-C6)alkoksi-(C=O)-, fenil-C(=O)-, naftil-C(=O)-, i R6R7NC(=O)-; i
R6 i R7 su svaki nezavisno vodik ili(C1-C6)alkil.
Ovaj izum se također odnosi na poželjne spojeve formule I-a:
[image]
gdje isprekidana linija predstavlja izbornu dvostruku vezu;
Y je (C1-C6)alkil; i
R1 je vodik, (C1-C6)alkil ili (C1-C6 alkil) grupa supstituirana sa -NR2R3, gdje R2 i R3 su definirani kao gore.
Neki od poželjnih spojeva formule I uključuju:
1-[4-(6-amino-piridin-2-il)-naftalen-1-iloksimetil]-cikloheksanol;
6-[4-(2-(2-dimetilaminoetoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-hidroksi-etoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin; i
6-[4-(2-(2-dietilaminoetoksi)-etoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin.
Dodatni spojevi formule I uključuju:
6-[4-(2-(2-dietilaminoetoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-(2-dipropilaminoetoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-(2-(N-metil,N-benzil)aminoetoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-(2-(1-piperidinil)etoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin; i
6-[4-(2-(2-(N-metilpiperazin-4-il)etoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-(2-(6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-2-il)-etoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
Ovdje su također dati i farmaceutske formulacije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i određenu količinu spoja ovog izuma efikasnu za tretiranje različitih bolesti, poremećaja i stanja kod sisavaca, uključujući i ljude. Dalje, također su dati i postupci tretiranja različitih bolesti, poremećaja i stanja kod sisavaca, uključujući i ljude, a navedeni postupci se sastoje u davanju sisavcima određene količine spoja ovog izuma koja je efikasna u takvom tretmanu.
Bolesti, poremećaji i stanja na koje se odnose spojevi i postupci ovog izuma uključuju, bez ograničenja: akutne povrede kičmene moždine, poremećaje anksioznosti izabrane iz grupe koja se sastoji od, paničnih napada, agorafobije, paničnih poremećaja sa ili bez agorafobije, agorafobije bez razvoja poremećaja panike, specifičnih fobija, socijalnih fobija, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja post-traumatskog stresa i akutnog stresa; karcinoma, bilo metastaziranog ili ne, biranog iz grupe koja se sastoji od moždanog karcinom, karcinoma dojke, debelog crijeva, pluća, jetre, jajnika, prostate, kože i karcinom želudca, ili karcinoma izabranih iz grupe koju čine astrocitome, karcinomi, glioblastomi, leukemije, limfomi, melanomi i sarkomi; kongitivnih poremećaja biranih iz grupe koju čine: poremećaji amnezije (npr. poremećaj amnezije zbog općeg zdravstvenog stanja, supstancom izazvan uporni poremećaj amnezije i drugi nespecifični poremećaji amnezije), deliriji (npr. delirij zbog općeg zdravstvenog stanja, supstancom izazvan delirij i drugi nespecifični deliriji), demencije (npr. demencija Alzheimer-ovog tipa vaskularna demencija, demencija uslijed općeg zdravstvenog stanja (npr. demencije izazvane AIDS-om, Parkinson-ovom bolešću, traumom glave i Huntington-ovom bolešću), supstancom izazvana uporna demencija, demencija uslijed višestrukih etiologija, druge nespecifične demencije, i drugi nespecifični kognitivni poremećaji; povraćanje; epilepsiju; gastrointestinalna stanja birana iz grupe koju čine Crohn-ova bolest, inflamatorni sindrom utrobe i ulcerativni kolitis; glaukoma; poremećaji glavobolje birani iz grupe koju čine migrena, klaster i vaskularna glavobolja; Huntington-ova bolest; inflamatorni poremećaji, bilo primarno inflamatorni u prezentaciji, ili oni koji kao komponentu prezentacije sadrže, inflamatornu fazu biranu iz grupe koja se sastoji od sindroma staračkog poremećaja disanja (ARDS), artritičkih poremećaja (na primjer, reumatoidni i osteoartritis), astme, dermatoloških lezija, gihta, bolesti upale utrobe, vaskularne nekroze (na primjer, polyarteritis nodosa, serumska bolest, Wegener-ova granulomatoza i Kawasaki-jev sindrom (Kadison)), neurogena upala, psorijaza, povreda reperfuzije (na primjer, nakon infarkta miokarda, trombolize, septičkog šoka, transplantacije organa i dijabetesa), moždani udar i sindrom sistematičkog odgovora na upalu; makularna degeneracija; ugojenost; neurodegenerativne bolesti birane iz grupe koju čine Alzheimer-ova bolest, ALS, multipla skleroza i Parkinson-ova bolest; patološka stanja birana iz grupe koju čine kardiomiopatija, dijabetska neuropatija i dijabetska nefropatija; psihotička stanja birana iz grupe koju čine shizofrenija (na primjer, paranoidnog tipa, dezorganizacijskog tipa, katatoničkog tipa, nediferenciranog tipa, i rezidualnog tipa), shizofrenički poremećaj, shizoafektivni poremećaj, deluzijski poremećaj, brzi psihotički poremećaj, podijeljeni psihotički poremećaj, psihotički poremećaj izazvan općim zdravstvenim stanjem i psihotički poremećaji koji drukčije nisu definirani; poremećaji sna birani iz grupe koju čine primarni poremećaji sna (na primjer, parasomnije i disomnije), poremećaji sna vezani za druge mentalne poremećaje (uključujući, bez ograničenja, poremećaje raspoloženja i anksioznosti), poremećaje sna izazvane općim zdravstvenim stanjem i poremećaje sna koji drukčije nisu definirani; moždani udar; poremećaji izazvani zloupotrebom supstanci izabrani iz grupe koju čine poremećaji vezani za alkohol, uključujući upotrebu alkohola (na primjer, ovisnost ili zloupotrebu) i alkoholom izazvane poremećaje (na primjer, intoksikacija, prekid uzimanja, delirij uslijed intoksikacije, delirij uslijed prekida uzimanja, uporna demencija, uporna amnezija, poremećaj raspoloženja, aksioznost, seksualna disfunkcija, poremećaj sna i poremećaji koji nisu drugačije definirani), poremećaji vezani za amfetamine, uključujući upotrebu amfetamina (na primjer, ovisnost ili zloupotrebu) i amfetaminima izazvane poremećaje (na primjer, intoksikacija, prekid uzimanja, delirij uslijed intoksikacije, psihoze, raspoloženja, aksioznost, seksualna disfunkcija, poremećaj sna i poremećaji koji nisu drugačije definirani), poremećaji vezani za kofein, kao što su intoksikacija, inducirana anksioznost, izazvan poremećaj sna i poremećaji koji nisu drugačije definirani; poremećaji vezani za kanabis, uključujući upotrebu kanabisa (na primjer, zloupotreba i ovisnost), i kanabisom izazvane poremećaje (na primjer, intoksikacija, delirij uslijed intoksikacije, psihoze, aksioznost i poremećaji koji nisu drugačije definirani); poremećaji vezani za kokain, uključujući upotrebu kokaina (na primjer, ovisnost i zloupotrebu), i kokainom izazvane poremećaje (na primjer, intoksikacija, kod prekida uzimanja, delirij uslijed intoksikacije, psihoze, raspoloženja, aksioznost, seksualna disfunkcija, sna i poremećaji koji nisu drugačije definirani); poremećaji vezani za halucinogene, uključujući upotrebu halucinogena (na primjer, ovisnost i zloupotrebu), i halucinogenom izazvane poremećaje (na primjer, intoksikacija, uporne percepcije, delirij uslijed intoksikacije, psihoze, raspoloženja, aksioznost i poremećaji koji nisu drugačije definirani); poremećaji vezani za halucinogene, uključujući upotrebu halucinogena (na primjer, ovisnost ili zloupotrebu),i halucinogenom izazvane poremećaje (na primjer, intoksikacija, trajne percepcije, delirij uslijed intoksikacije, psihoze, raspoloženja, aksioznost i poremećaji koji nisu drugačije definirani); poremećaji vezani za inhalate, uključujući upotrebu inhalata (na primjer, ovisnost i zloupotrebu), i inhalatima izazvane poremećaje (na primjer, intoksikacija, delirij uslijed intoksikacije, uporna demencija, psihoze, raspoloženja, aksioznost i poremećaji koji nisu drugačije definirani); poremećaji vezani za nikotin, kao što su ovisnost, prekid uzimanja i poremećaji koji nisu drugačije definirani; poremećaji vezani za opijate, uključujući upotrebu opijata (na primjer, ovisnost i zloupotrebu), i opijatima izazvane poremećaje (na primjer, intoksikacija, kod prekida uzimanja, delirij uslijed intoksikacije, psihoze, raspoloženja, seksualna disfunkcija, sna i poremećaji koji nisu drugačije definirani) i poremećaje vezane za fenciklidin, uključujući upotrebu fenciklidina (na primjer, ovisnost i zloupotrebu), i fenciklidinima izazvane poremećaje (na primjer, intoksikacija, delirij uslijed intoksikacije, psihoze, raspoloženja, anksioznost i poremećaji koji nisu drugačije definirani), poremećaji vezani za sedative, hipnotike ili anksiolitike, uključujući upotrebu sedativa (na primjer, ovisnost i zloupotrebu), i sedativima izazvane poremećaje (na primjer, intoksikacija, kod prekida uzimanja, delirij uslijed intoksikacije, delirij uslijed prekida uzimanja, uporna demencija, psihoze, raspoloženja, anksioznost, seksualna disfunkcija, sna i poremećaji koji nisu drugačije definirani), poremećaje vezane za više supstanci, poremećaje zavisne od drugih supstanci i poremećaje zloupotrebe, i druge supstancama izazvane poremećaje (na primjer, intoksikacija, kod prekida uzimanja, delirij, uporna demencija, uporna amnezija, psihoze, raspoloženja, anksioznost, seksualna disfunkcija, sna i poremećaji koji nisu drugačije definirani); toksemička stanja birana iz grupe koju čine ARDS, hipovolemički šok, neuro toksičnost, septički šok i traumatski šok; traumatska stanja uključujući traume glave i grudi; i različite dodatne bolesti, poremećaji i stanja.
Dodatno, ovdje je dat i farmaceutski pripravak koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i određenu količinu spoja ovog izuma, efikasnu u inhibiranju aktivnosti dušik monoksid sintaze (NOS) kod sisavaca, uključujući i ljude. Još dalje, ovdje je dat i postupak inhibicije aktivnosti NOS kod sisavaca, uključujući i ljude, koji se sastoji u davanju navedenim sisavcima određene količine spoja ovog izuma, efikasne u inhibiranju aktivnosti NOS.
Dodatno, ovdje je dat i farmaceutski pripravak za tretiranje bolesti, poremećaja ili stanja kao što su ona gore opisana, kod sisavca, uključujući i čovjeka; navedeni pripravak sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i određenu količinu spoja ovog izuma, efikasnu u inhibiranju aktivnosti NOS kod sisavca. Još dalje, ovdje je dat postupak tretiranja sisavca, uključujući i čovjeka, pogođenog bolešću, poremećajem ili stanjem, uključujući ona gore opisana; navedeni postupak se sastoji u davanju sisavcu određene količine spoja ovog izuma efikasne za takvo tretiranje.
Kiseline koje se koriste u pripremanju farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli spojeva ovog izuma, iz odgovarajućih baznih spojeva, su one kiseline koje formiraju netoksične adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anione, kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartarat, bitatrat, sucinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [tj. 1,1-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli.
Spojevi formule I mogu sadržati kiralne centre, i stoga mogu postojati u različitim enantiomernim i diastereomernim oblicima; ovaj izum je usmjeren na sve takve optičke i stereoizomere spojeva formule I, kao na i njihove smjese, te na sve farmaceutske pripravke i postupke tretiranja koji ih sadrže ili upotrebljavaju.
Ovaj izum je također usmjeren ka izotopski označenim spojevima koji su identični onima predstavljenim formulom I, sa tom razlikom što su kod njih jedan ili više atoma zamijenjeni sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primjeri izotopa koji se mogu inkorporirati u spojeve ovog izuma uključuju izotope vodika, ugljika, kisika, fosfora, fluora i klora, kao što su 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F i 36Cl, respektivno.
Spojevi formule I, njihovi predlijekovi, i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva, ili navedenih predlijekova, koji sadrže gore spomenute izotope i/ili drugačije izotope drugih atoma spadaju u okvir ovog izuma. Određeni izotopski označeni spojevi ovog izuma, na primjer oni u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su 3H i 14C, korisna su na primjer u analizama distribucije lijeka i/ili supstrata tkiva. Tricij, tj. 3H, i ugljik 14, tj. 14C, posebno su poželjni izotopi zbog lakoće njihovog dobivanja i detektiranja. Nadalje, supstitucija težim izotopima kao što je deuerij, tj. 2H, može proizvesti određene terapeutske prednosti koje rezultiraju iz veće stabilnosti metabolizma, na primjer povećanje in vivo poluživota ili smanjenje potrebne doze, i stoga može biti poželjna u nekim slučajevima.
Izotopski označeni spojevi formule I ovog izuma i njihovi predlijekovi, najčešće se mogu dobivati izvođenjem postupaka opisanim u Shemama i/ili u Primjerima, koji su navedeni dolje, supstitucijom izotopski neoznačenih reagensa sa lako dostupnim izotopski označenim reagensima.
Slijedeći termini imaju navedeno značenje kroz cijelu ovu patentnu prijavu, ako nije drugačije navedeno.
"Alkil" se odnosi na zasićene monovalentne ugljikovodične radikale koji imaju ravne ostatke, razgranate ostatke, a u slučaju da je broj atoma ugljika veći od tri, ciklične ostatke i njihove kombinacije.
"Jedan ili više supstituenata" odnosi se na broj supstituenata koji je jednak, od jedan do maksimalnog mogućeg broja supstituenata, u ovisnosti od broja slobodnih mjesta za vezivanje.
Svaki "halo" i "halogen" odnosi se na kloro, fluoro, bromo ili jodo.
"Tretiranje" se odnosi i uključuje promjenu smjera, ublažavanje, inhibiranje napredovanja, ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja, ili jednog ili više njihovih simptoma, a "tretman" se odnosi na sam postupak tretiranja, kako je definirano gore.
Detaljni opis izuma
Spojevi formule I mogu se dobiti kako je opisano u slijedećim Shemama reakcija i diskusiji. Ukoliko drukčije nije naznačeno, R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 i strukturalna formula I u shemama reakcija i diskusiji koja slijedi, definirani su kao gore.
Shema 1
[image]
Shema 2
[image]
Shema 1 ilustrira postupak za dobivanje spojeva formule I gdje X je kisik, a A i B formiraju tetrametilen prsten. Shema 2 ilustrira postupak za dobivanje spojeva formule I gdje X je kisik, a A i B formiraju benzo prsten. Polazni materijali korišteni u postupcima iz Sheme 1 i Sheme 2 su komercijalno dostupni, poznati u stanju tehnike ili se mogu lako dobiti iz poznatih spojeva postupcima koji će biti očiti stručnjacima u ovom stanju tehnike.
Prema Shemi 1, spoj formule II podvrgava se reakciji sa tetrabutilamonij tribromidom u 1,2-dikloroetanu na približno sobnoj temperaturi. Produkt ove reakcije se zatim tretira sa benzilbromidom i kalij-karbonatom u otapalu kao što je acetonitril, na približno temperaturi refluksa reakcijske smjese, da bi se dobio spoj formule III.
Spoj formule III se tada prevodi u 1-benziloksi-naftalen-4-bornu kiselinu gore opisanim postupkom za dobivanje derivata borne kiseline spoja formule IV u Shemi 1. Reakcijom 1-benziloksi-naftalen-4-borne kiseline sa 6-bromo-2-(2,5-dimetilpirolil)piridinom u etanolu kao otapalu, u prisustvu natrij-karbonata i tetrakistrifenil paladija, na približno temperaturi refluksa reakcijske smjese, dobiva se spoj formule V, koji se može prevesti u spoj formule VI upotrebom slijedećeg postupka koji se odvija u dva koraka: spoj formule V se podvrgava reakciji sa amonij formatom i 10 % paladijem na ugljiku, u etanolu kao otapalu, na približno temperaturi refluksa reakcijske smjese, da bi se dobio spoj analogan spoju formule V, gdje je benziloksi grupa iz formule V zamijenjena sa hidroksi grupom; a spoj formule VI se zatim dobiva reakcijom gornjeg hidroksi derivata sa 2-bromoetilacetatom i kalij-karbonatom u acetonitrilu, na približno temperaturi refluksa reakcijske smjese.
Bazna hidroliza spoja formule V, praćena redukcijom sa litijaluminij hidridom ili boranmetil sulfidom, ili drugim odgovarajućim metalnim hidridima, u tetrahidrofuranu (THF) ili eteru, ili odgovarajućem eterskom otapalu, daje željeni spoj formule VI; bazna hidroliza obično se obavlja upotrebom hidroksida alkalnih metala ili zemno-alkalnih metala u smjesi THF, metanola i vode na približno sobnoj temperaturi. Spoj formule VI može se prevesti u željeni spoj formule I na slijedeći način. Zaštitna 2,5-dimetilpirolil grupa ukloni se reakcijom sa hidroksilamin hidrokloridom. Ova reakcija se obično izvodi u alkoholnom otapalu ili vodenom alkoholnom otapalu na temperaturi od oko sobne temperature do oko temperature refluksa reakcijske smjese, poželjno na približno temperaturi refluksa, tijekom 8 sati do oko 72 sata.
Spojevi formule I koji su identični spojevima formule I sa tim što je prsten A različit od benzo, mogu se dobiti na analogan način, polazeći od odgovarajućeg spoja koji je analogan onom formule II, gdje se nesupstituiran benzo prsten formule II zamjeni sa prstenom različitim od benzo, a koji je u okviru definicije za prsten A.
Prema Shemi 2, poznati 1-fluoronaftalen spoj VII, se bromira sa bromom u octenoj kiselini na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa tijekom 1 sat do 48 sati. Nakon toga se bromid ohladi do oko -70 °C u suhom tetrahidrofuranu (THF), i zatim se dodaje otopina n-butillitija. Dobivena otopina se zatim tretira sa trietilboratom i ostavlja da se zagrije do sobne temperature da bi se dobio spoj formule VIII, koji zatim reagira sa 6-bromo-2-(2,5-dimetilpirolil) piridinom da bi se dobio spoj formule IX. Ova reakcija se obično provodi u vodenom etanol otapalu, u prisustvu natrij karbonata i tetrakistrifenilfosfin paladija, na temperaturi oko temperature refluksa.
Spoj formule IX se zatim tretira sa alkoksidom alkalnog metala, dobivenog iz na primjer natrij hidrida u polarnom otapalu kao što je dimetilformamid, na temperaturi od oko sobne temperature do 140 °C tijekom 1 sat do 48 sati. Dobiveni spoj X, se zatim deblokira da bi se uklonila 2,5-dimetilpirolil zaštitna grupa reakcijom sa hidroksilamin hidrokloridom. Reakcija se obično provodi u alkoholnom otapalu ili vodenom alkoholnom otapalu, na temperaturi od oko sobne temperature do oko temperature refluksa reakcijske smjese, poželjno na temperaturi oko temperature refluksa, tijekom 8 sati do oko 72 sata.
Posljednji korak u svakoj od Shema 1 i 2 za dobivanje spojeva formule I, sastoji se u uklanjanju dušične zaštitne grupe u obliku 2,5-dimetilpirolil prstena. Međutim, u općem slučaju, spojevi formule I mogu se dobiti uklanjanjem dušične zaštitne grupe iz spoja formule I':
[image]
gdje Z1 je vodik, a Z2 je dušična zaštitna grupa; ili Z1 i Z2 zajedno čine dušičnu zaštitnu grupu. Obično se koriste dušične zaštitne grupe koje uključuju alkilkarbonil grupu kao što je formil, acetil, propionil, itd.; alkoksikarbonil grupu kao što je t-butoksikarbonil, itd.; alkoksialkilkarbonil grupu kao što je metoksiacetil, metoksipropionil itd.; supstituiranu alkoksikarbonil grupu kao što je trikloroetoksikarbonil itd.; supstituiran alkilkarbonil kao što je monoklorometilkarbonil, monokloroetilkarbonil, diklorometilkarbonil, dikloroetilkarbonil, triklorometilkarbonil, trikloroetilkarbonil, trikloropropilkarbonil itd.; aralkiloksikarbonil grupu kao što je benziloksikarbonil, itd.; ili supstituiranu aralkiloksikarbonil grupu kao što je p-nitrobenziloksikarbonil, itd. Uklanjanje dušične zaštitne grupe može se izvesti na primjer tretiranjem kiselinom za t-butoksikarbonil, itd.; tretiranjem sa cinkom i kiselinom za trikloroetoksikarbonil, itd.; ili katalitičkom redukcijom za p-nitrobenziloksikarbonil, itd. Zaštitna grupa, na primjer, u slučaju gdje Z1 i Z2 zajedno formiraju dušičnu zaštitnu grupu, može imati strukturu prstena, kao što je pirolil itd., uz ostale grupe poznate stručnjacima u ovom stanju tehnike.
Dobivanje drugih spojeva formule I koji ovdje nisu posebno opisani u gornjem eksperimentalnom dijelu, može se izvesti upotrebom kombinacija gore opisanih reakcija što će biti očigledno stručnjacima u ovom stanju tehnike. Nadalje, u svakoj gore opisanoj ili diskutiranoj reakciji, tlak nije kritičan osim ako drukčije nije naglašeno. Tlakovi od 0,5 bara do oko 5 bara su najčešće prihvatljivi, a zbog pogodnosti poželjan je tlak okoline tj. tlak oko 1 bara.
Spojevi formule I ("aktivni spojevi ovog izuma") koji su po prirodi bazni mogu formirati veliki broj različitih soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za davanje životinjama, često je u praksi poželjno da se početno izolira spoj formule I iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljiva sol, koja se kasnije prevodi ponovo u spoj slobodne baze tretiranjem sa alkalnim sredstvom, nakon čega se slobodna baza prevede u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli aktivnih baznih spojeva ovog izuma lako se dobivaju tretiranjem baznog spoja sa suštinski ekvivalentnom količinom izabrane organske ili mineralne kiseline, u vodenom otapalu ili u odgovarajućem organskom otapalu, kao što je metanol ili etanol. Nakon pažljivog isparavanja otapala, lako se dobiva poželjna čvrsta sol.
Spojevi ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli korisni su kao NOS inhibitori, tj. oni posjeduju sposobnost da inhibiraju aktivnost NOS enzima kod sisavca, uključujući i čovjeka, i zbog toga su sposobni da funkcioniraju kao terapeutska sredstva u tretiranju sisavaca kod različitih bolesti, poremećaja i stanja karakterističnih po visokom nivou aktivnosti NOS, uključujući (bez ograničenja) takve bolesti, poremećaje i stanja kao što su oni ranije opisani. Svojstvo spojeva da inhibiraju aktivnost NOS može se utvrditi upotrebom postupaka opisanih u literaturi. Na primjer, svojstvo spojeva formule I da inhibiraju endotelijalni NOS maže se utvrditi korištenjem postupaka koji su opisali Schmidt i drugi u "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 88, str. 365-369, (1991.); te Pollock i drugi u "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 88, str. 10480-10484, (1991.). Svojstvo spojeva formule I da inhibiraju neuronalni NOS može se utvrditi upotrebom postupka koji su opisali Bredt i Snyder u "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 88, 682-685, (1990.). Sadržaji ovih dokumenata uključeni su ovdje ovim navođenjem. Od četiri spoja formule I koji su testirani, svi su pokazali IC50 < 10 µM kod inhibiranja bilo inducirajućeg ili neuronalnog NOS.
Spojevi ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se davati oralnim, parenteralnim ili topikalnim putem. Većinom, ovi spojevi se najpoželjnije daju u dozama raspona od oko 0,01 do oko 250 mg dnevno, u jednoj ili više podijeljenih doza (npr. od 1 do 4 doze dnevno), pri čemu su moguće i varijacije koje ovise o vrsti, težini i stanji subjekta koji se tretira i specifičnosti odabranog načina davanja. Međutim, najpoželjnije je da se koriste doze raspona od oko 0,07 mg do oko 21 mg po kg tjelesne težine dnevno. Varijacije će se neizbježno desiti u ovisnosti od subjekta koji se tretira i njegove individualne reakcije na navedeni medikament, kao i u ovisnosti od tipa farmaceutskog pripravka koji je izabran, te vremenskog perioda i intervala u kojem se takvo davanje vrši. U nekim slučajevima, veličina doze koja je ispod donje granice gore navedenog raspona može biti i više nego adekvatna, dok se u drugim slučajevima može davati i veća doza bez izazivanja štetnih sporednih efekata, pod uvjetom da se takva veća doza prvo podijele u nekoliko malih doza za davanje tijekom cijelog dana.
Spojevi ovog izuma mogu se davati sami ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima bilo kojim od tri prethodno spomenuta puta, a takvo davanje može se izvesti u jednoj ili više doza. Preciznije, nova terapeutska sredstva ovog izuma mogu se davati u velikom broju različitih oblika doziranja, tj. mogu se kombinirati sa različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, pastila, granula, tvrdih bombona, praha, spreja, krema, melema, supozitorija, želea, gela, pasti, losiona, masti, vodenih suspenzija, otopina za ubrizgavanje, eliksira, sirupa, i sl. Takvi nosači uključuju čvrsta otapala i punioce, sterilne vodene medije i različita netoksična organska otapala, itd. Nadalje, farmaceutski pripravci za oralno davanje mogu biti odgovarajuće zaslađeni i/ili aromatizirani. U takvim oblicima za doziranje terapeutski efikasni spojevi najčešće su prisutni u koncentracijama od oko 5,0 % do oko 70 % težinski.
Za oralno davanje tablete koje sadrže različite ekscipijense kao što su mikrokristalna celuloza, natrij-citrat, kalcijkarbonat, dikalcijfosfat i glicin, mogu se koristiti zajedno sa različitim dezintegrantima kao što su škrob (poželjno kukuruzni, krumpirov ili škrob tapioke), alginska kiselina i određeni kompleksni silikati, zajedno sa vezivnim sredstvima kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatina i akacija. Dodatno, sredstva za podmazivanje kao što su magnezij stearat, natrijlauril sulfat i talk, često su vrlo korisni za potrebe tabletiranja. Čvrste formulacije sličnog tipa također se mogu koristiti kao punioci želatinskih kapsula; poželjni materijali u vezi ovoga uključuju laktozu ili mliječni šećer, kao i polietilenglikole velike molekularne mase. U slučaju da su za oralno davanje željene vodene suspenzije i/ili eliksiri, aktivni spoj se može kombinirati sa različitim sredstvima za zaslađivanje i aromama, obojenim materijama ili bojama, i ako se želi sredstvima za stvaranje emulzije i/ili suspenzije, zajedno sa otapalima takvim kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerin, i njihove različite kombinacije.
Za parenteralno davanje mogu se koristiti otopine aktivnog spoja u sezamovom ulju ili ulju kikirikija, ili u vodenoj otopini propilenglikola. Vodene otopine trebale bi biti odgovarajuće puferirane (poželjno pH veće od 8) ako je neophodno, a tekuća otapala prvo bi se trebala učiniti izotoničnim. Ovakve vodene otopine pogodne su za potrebe intravenoznog ubrizgavanja. Uljne otopine pogodne su za potrebe intraartikularnog, intramuskularnog i subkutanog ubrizgavanja. Priprema svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima lako se postiže standardnim farmaceutskim tehnikama poznatim stručnjacima u ovom stanju tehnike.
Dodatno, također je moguće topikalno davanje aktivnih spojeva ovog izuma za tretiranje stanja kože, a ono se može postići putem krema, želea, gelova, pasti, flastera, masti, i sl., u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Ovaj izum ilustriran je slijedećim Primjerima. Međutim, podrazumijeva se da izum nije ograničen na specifične detalje ovih Primjera. Tališta nisu korigirana. Spektri proton nuklearne magnetne rezonance (1H NMR), i spektri 13C nuklearne magnetne rezonance (13C NMR) mjereni su za otopine u deuterokloroformu (CDCl3), ili u CD3OD ili CD3SOCD3, a položaji pikova izraženi su u ppm u silaznom smjeru polja iz tetrametilsilana (TMS). Oblici pikova označeni su kako slijedi: s-singlet, d-dublet, t-triplet, q-kvartet, m-multiplet, b-širok.
Primjer 1
6-[4-(2-(2-dietilaminoetoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin
A. 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-1-benziloksinaftalen
U 250 ml bocu sa okruglim dnom, opremljenu sa lijevkom za dodavanje i dovodom dušika (N2) doda se 2,96 g (20 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ola i 50 ml 1,2-dikloroetana, i uz miješanje ukapavanjem se tijekom 10 minuta dodaje otopina 9,64 g (20 mmol) tributilamonijtribromida u 30 ml 1,2-dikloroetanu. Nakon miješanja tijekom dodatnih 10 minuta na sobnoj temperaturi, otopina se opere sa vodom, razblaženom vodenom otopinom natrij-bisulfita i vodom, osuši preko natrij-sulfata i osuši. Smjesa produkta i tributilamonijbromid direktno se koristi.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,70 (m, 4H), 2,56 (t, J=6, 2H), 2,61 (t, J=6, 2H), 7,02 (AB, 2H), 8,0 (bs, 1H, OH).
13C-NMR (δ, CDCl3): 22,2, 22,9, 23,8, 30,5, 114,0, 114,7, 126,6, 129,0, 136,7, 154,1.
Gore dobiveno ulje otopi se u 100 ml acetonitrila, i tretira sa 3,57 ml (30 mmol) benzilbromida i 5,53 g (40 mmol) kalij-karbonata, a zatim se drži na refluksu tijekom 14 sati. Tankoslojna kromatografija (TLC) pokazala je glavnu točku na Rf=0,3 u 10 % metilenklorid/heksan (sa benzilbromidom na Rf=0,4). Reakcijska smjesa se ohladi, sipa u razblaženu vodenu otopinu HCl/etilacetat, nakon čega se organski sloj odvoji, opere sa vodom i zasićenom otopinom soli, osuši preko natrij-sulfata i ispari. Kromatografijom ostatka na silikagelu upotrebom metilenklorid/heksana kao eluenta, dobiva se 4,0 g (63 %) ulja.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,77 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 5,045 (s, 2H), 6,62 (d, J=9, 1H), 7,3-7,5 (m, 6H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 22,2, 22,9, 24,0, 30,7, 69,9, 109,8, 116,7, 127,1, 127,9, 128,6, 129,1, 129,3, 137,2, 137,5, 155,6.
B. 5,6,7,8-tetrahidro-1-benziloksinaftalen-4-borna kiseline
Dobiva se iz Primjera 1A, upotrebom butillitija u tetrahidrofuranu na -70 °C tijekom 1 sata, a zatim slijedi tretiranje sa trietilboratom na -70 °C tijekom 1 sata, pa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Zatim se reakcija umiri sa HCl i ekstrahira u etilacetatu, nakon čega se osuši preko natrij-sulfata i ispari, a nakon trituracije sa heksanom dobiva se prinos od 72 % u obliku bijele čvrste tvari. Talište 199-205 °C.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,72 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 5,005 (s, 2H), 6,66 (m, 1H), 7,01 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 22,6, 22,9, 23,4, 30,0, 107,8, 125,9, 127,0, 127,6, 128,4, 131,1, 137,5, 140,8, 156,9.
C. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-benziloksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin
Dobiva se spajanjem spoja iz Primjera 1B sa 6-bromo-2-(2,5-dimetilpirolil)piridinom u vodenoj otopini etanola, sa tetrakistrifenilfosfin paladijem kao katalizatorom i natrij karbonatom kao bazom, na refluksu tijekom 18 sati, za čim slijedi hlađenje, razdvajanje između vode i etilacetata, sušenje organskog sloja preko natrij-sulfata, i isparavanje, nakon čega slijedi kromatografija na silikagelu upotrebom metanol/metilenklorida kao eluenta, da bi se dobio 100 % prinos u obliku ulja.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,81 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,93 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,91 (d, J=8, 1H), 7,21 (d, J=8, 1H), 7,32 (d, J=8, 1H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,89 (t, J=8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 22,5, 23,0, 24,0, 28,9, 69,8, 106,8, 108,2, 119,6 123,1, 126,8, 127,2, 127,8, 12,9, 128,6, 128,7, 132,8, 136,8,137,6, 138,0, 151,4, 156,8, 160,4.
MS (%): 409 (osnova+1, 100).
D. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin
Dobiva se od produkta iz Primjera 1C upotrebom amonijformata i 10 % paladija na ugljiku kao katalizatora, u etanolu na refluksu tijekom 3 sata, nakon čega se ohladi, filtrira kroz Celite, ispari, razdvoji između etilacetata i vodene otopine natrij bikarbonata, izvrši separacija, osuši preko natrij-sulfata i ispari, da bi se dobio 100 % prinos u obliku čvrste tvari sa niskom temperaturom topljenja.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,3 (bs, 1H, OH), 6,51 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=8, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 13,3, 22,3, 22,8, 23,3, 28,6, 106,6, 112,1, 119,7, 123,3, 124,2, 127,8, 128,7, 131,9, 136,6, 138,1, 151,2, 154,4, 160,5.
MS (%): 319 (osnova+1, 100).
E. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-(2-(2-dietilaminoetoksi)-etoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin
U 125 ml bocu sa okruglim dnom i tri grla, opremljenu sa dovodom dušika (N2) i dvostrukom pregradom dodaje se 15 ml suhog dimetilformamida i 50 mg (1,3 mmol) natrij hidrida (opranog sa heksanom). Reakcijska smjesa se ohladi do 0 °C i ukapavanjem se dodaje otopina 200 mg (0,6 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridina u 5 ml suhog dimetilformamida. Reakcijska smjesa se miješa tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim se ukapavanjem dodaje otopina 234 mg (1,3 mmol) dietilaminoetoksietilklorida ("J. Med. Chem.", 34, 3159, (1991.)) u 5 ml suhog dimetilformamida i reakcija se zagrijava na 100 °C tijekom 20 sati, nakon čega se dodaje još natrij hidrida i klorida, te grije se još 24 sata. Reakcija se ohladi, sipa u vodenu otopinu natrij-hidroksida, i ekstrahira u etilacetatu. Organski sloj se opere sa vodom, vodenom otopinom natrij bikarbonata i zasićenom otopinom soli, osuši preko natrij-sulfata i ispari. Kromatografijom ostatka na silikagelu upotrebom metanol/metilenklorida kao eluenta dobiva se 83 mg (30 %) ulja.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,03 (t, J=7, 6H), 1,67 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,155 (s, 6H), 2,59 (q, J=7, 4H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,67 (t, J=7, 2H), 3,84 (t, J=6, 2H), 4,14 (t, J=6, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,73 (d, J=8, 1H), 7,11 (d, J=8, 1H), 7,185 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,82 (t, J=8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 11,68, 13,33, 22,30, 22,87, 23,68, 28,66, 47,61, 52,34, 67,65, 69,67, 70,10, 106,52,107,80, 119,48, 122,95, 126,59, 127,68, 128,62, 132,55, 136,58, 137,84, 151,21, 156,85, 160,34.
MS (%): 462 (osnova+1, 100).
F. 6-[4-(2-(2-dietilaminoetoksi)-etoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin
U 100 ml bocu sa okruglim dnom, opremljenu sa kondenzatorom i dovodom dušika (N2) dodaje se 83 mg (0,18 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-(2-(2-dietilaminoetoksi)-etoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridina, 250 mg (3,6 mmol) hidroksilamin hidroklorida, 10 ml etanola, i 1 ml vode. Reakcija se drži na refluksu 40 sati, ohladi i sipa u 1N HCl. Vodeni sloj se opere sa etilacetatom i podesi na pH = 12 sa 6N otopinom natrij-hidroksida, a zatim se ekstrahira sa metilenkloridom. Organski sloj se osuši preko natrij-sulfata i ispari da bi se dobilo 76 mg (100 %) ulja, koje se prevede u hidrokloridnu sol sa HCl u eteru da bi se dobila amorfna čvrsta tvar žuto-smeđe boje.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,02 (t, J=7, 6H), 1,64 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,59 (q, J=7, 4H), 2,69 (m, 6H), 3,66 (t, J=7, 2H), 3,81 (t, J=5, 2H), 4,10 (t, J=5, 2H), 4,78 (bs, 2H), 6,37 (d, J=8, 1H), 6,62 (d, J=8, 1H), 6,67 (d, J=8, 1H), 7,08 (d, J=8, 1H), 7,41 (t, J=8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 11,47, 13,66, 19,90, 22,40, 22,87, 23,68, 25,47, 28,23, 31,67, 32,57, 47,49, 52,18, 67,58, 69,68, 69,87, 106,32, 107,73, 114,33, 126,41, 126,90, 133,44, 136,32, 137,87, 156,26, 156,39, 157,82, 158,61.
MS (%): 384 (osnova+1, 100).
HRMS izračunato za C23H34N3O2: 384,2651; nađeno: 384,2655.
Primjer 2
6-[4-(2-hidroksi-etoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin
A. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-karboetoksimetoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin
Dobiva se iz 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridina (iz Primjera 1) alkiliranjem sa etilbromoacetatom, upotrebom kalij-karbonata u acetonitrilu. Smjesa sa drži u refluksu tijekom 12 sati, ohladi, sipa u vodu i ekstrahira u etilacetatu. Organski sloj se opere zasićenom otopinom soli, osuši preko natrij-sulfata i ispari. Kromatografijom ostatka na silikagelu upotrebom heksan/etilacetata kao eluenta dobiva se 83,5 % prinosa produkta u obliku ulja.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,31 (t, J=7, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 4,26 (q, J=7, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,64 (d, J=8, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,20 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,82 (t, J=8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 13,4, 14,2, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 61,2, 65,5, 106,7, 107,8, 119,6, 123,0, 126,9, 127,7, 128,5, 133,4, 137,0,138,1, 151,3, 156,0, 160,1, 169,0.
MS (%): 405 (osnova+1, 100).
B. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-karboksimetoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin
Dobiva se iz Primjera 2A hidrolizom u tetrahidrofuranu, metanolu i vodi upotrebom litij hidroksida kao baze na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati, zatim se reakcija sipa u razblaženu HCl i ekstrahira u etilacetatu, osuši preko natrij-sulfata i ispari da bi se dobio 100 % prinosa u obliku čvrste tvari. Talište 199-206 °C.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,62 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,66 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 6,58 (d, J=8, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,31 (d, J=8, 1H), 7,80 (t, J=8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 12,95, 22,1, 22,6, 23,4, 28,4, 65,0, 106,5, 107,7, 119,9, 123,3, 126,7, 127,4, 128,5, 132,8, 136,6, 138,3,,151,1, 155,9, 160,1, 171,2.
MS (%): 377 (osnova+1, 100).
C. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-(2-hidroksi-etoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin
U 100 ml bocu sa okruglim dnom opremljenu sa kondenzatorom i dovodom dušika (N2) dodaje se 100 mg (0,27 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-karboksimetoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridina (iz Primjera 1), 20 ml suhog tetrahidrofurana i 0,6 ml (0,53 mmol) 1M otopine litijaluminij hidrida u tetrahidrofuranu. Reakcija se drži na refluksu tijekom 16 sati, ohladi i umiri sa 1N HCl. Smjesa se podesi na pH=10 sa 1M vodenom otopinom natrij-hidroksida, i ekstrahira sa etilacetatom. Organski sloj se opere sa zasićenom otopinom soli, osuši preko natrij-sulfata i ispari. Ostatak 118 mg (100 %) u obliku ulja direktno se koristi u slijedećem koraku.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,69 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5,885 (s, 2H), 6,73 (d, J=8, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,20 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H).
MS (%): 363 (osnova+1, 100).
D. 6-[4-(2-hidroksi-etoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin
U 100 ml bocu sa okruglim dnom opremljenu sa kondenzatorom i dovodom dušika (N2) dodaje se 118 mg (0,27 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[4-(2-hidroksi-etoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridina, 453 mg (6,5 mmol) hidroksilamin hidroklorida, 10 ml etanola i 1 ml vode. Reakcija se drži na refluksu tijekom 40 sati, ohladi i sipa u 1M HCl. Vodeni sloj se opere sa etilacetatom i podesi na pH=12 sa otopinom 6M natrij-hidroksida, i zatim ekstrahira sa metilenkloridom. Organski sloj se osuši preko natrij-sulfata i ispari. Kromatografijom ostatka na silikagelu upotrebom metanol/metilenklorida kao eluentom dobiva se 100 mg (100 %) ulja, koje se prevodi u hidrokloridnu sol sa HCl u eteru, da bi se dobila čvrsta tvar. Talište 170-172 °C.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 6,38 (d, J=8, 1H), 6,62 (m, 2H), 7,08 (d, J=8, 1H), 7,42 (t, J=8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 22,27, 22,39, 22,74, 23,53, 28,11, 61,15, 68,96, 106,465, 107,655, 114,20, 126,21, 126,845, 133,395, 136,32, 137,98, 156,10, 156,53, 157,745 158,26.
MS (%): 285 (osnova+1, 100).
HRMS izračunato za C17H21N2O2: 285,1603; nađeno: 285,1622.
Primjer 3
6-[4-(2-(2-dimetilaminoetoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin
A. 4-bromo-1-fluoronaftalen
U 50 ml bocu sa okruglim dnom opremljenom sa kondenzatorom i dovodom N2 dodaje se 3,75 ml (5,0 g, 34,25 mmol) 1-fluoronaftalena i 10 ml ugljiktetraklorida, nakon čega se ukapavanjem dodaje 1,7 ml (5,5 g, 34,375 mmol) broma tijekom 3 minute. Reakcija se zagrijava do 50-60 °C budući da se HBr stvara tijekom 2 sata, i zatim se ohladi i koncentrira. Ostatak se otopi u metanolu i čuva preko noći na 0 °C. Nakon filtriranja sa hladnim metanolom dobiva se produkt 4,62 g (60 %) u obliku žutog ulja, sa temperaturom topljenja blizu sobne temperature.
1H-NMR (δ, CDCl3): 7,02 (t, J=8, 1H), 7,6-7,7 (m, 3H), 8,10 (d, J=8,5, 1H), 8,20 (d, J=8,5, 1H).
GCMS (%): 224/226 (osnova, Br79/Br81 100).
B. 4-fluoronaftalen-1-borna kiselina
U 250 ml bocu sa okruglim dnom i tri grla, opremljenu sa dvostrukom pregradom i dovodom N2 (dušik), dodaje se 4,62 g (20,53 mmol) 4-bromo-1-fluoronaftalena i 100 ml suhog tetrahidrofurana. Otopina se ohladi do -70 °C i ukapavanjem se tijekom 5 minuta dodaje 15,4 ml (24,64 mmol) 1,6M otopine butillitija u heksanu. Reakcija se miješa na -70 °C tijekom 10 minuta, a zatim se dodaje 4,2 ml (3,59 g, 24,64 mmol) trietilborata i reakcija se miješa na -70 °C tijekom 20 minuta i zagrije do sobne temperature. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom noći, reakcija se umiri sa zasićenom vodenom otopinom amonijklorida, zakiseli sa 1M HCl, i ekstrahira u etilacetatu (dva puta). Kombinirani organski sloj opere se zasićenom otopinom soli, osuši preko natrij-sulfata i ispari. Ostatak se triturira sa heksanom da bi se dobilo 1,97 g (51 %) bjeličastog praha, kao smjesa monoarilnih i diarilnih bornih kiselina.
1H-NMR (δ, CDCl3): 7,2-7,4 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 3H), 8,0-8,5 (m, 1H), 8,5 i 9,2 (m, 1H).
APCI (-) (%): 189 (osnova-1, 60).
C. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-fluoro-naft-1-il)piridin
U 50 ml bocu sa okruglim dnom, opremljenu sa kondenzatorom i dovodom N2 dodaje se 404 mg (2,13 mmol) 4-fluoronaftalen-1-borne kiseline, 534 mg (2,13 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-bromopiridina, 902 mg (8,51 mmol) natrij-karbonata, 150 mg tetrakistrifenilfosfina, 10 ml etanola i 2 ml vode. Reakcija se drži na refluksu tijekom noći, ohladi, sipa u vodu i ekstrahira u etilacetatu. Nakon kombiniranja sa još jednom prolazom većeg razmjera, kombinirani organski sloj se opere zasićenom otopinom soli, osuši preko natrij-sulfata i ispari. Kromatografijom ostatka na silikagelu upotrebom heksan/etilacetata kao eluenta dobiva se 4,72 g (85 %) ulja.
1H-NMR (δ, CDCl3): 2,25 (s, 6H), 5,92 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,95 (t, J=8, 1H), 8,12 (d, J=8, 1H), 8,19 (d, J=8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 13,41, 106,97, 108,82, 109,02, 120,18, 120,78, 120,84, 123,42, 123,81, 123,96, 125,48, 126,20, 127,32, 127,68, 127,76, 128,56, 132,35, 133,90, 138,22, 151,87, 157,82, 158,30, 160,34.
MS (%): 317 (osnova+1, 100).
HRMS izračunato za C21H18N2F (osnova +1): 317,1454; nađeno: 317,1462.
D. 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(2-(2-dimetilaminoetoksi)-etoksi)-naft-1-il)piridin
U 20 ml bocu sa okruglim dnom opremljenu sa kondenzatorom i dovodom dušika (N2) dodaje se 126 mg (0,949 mmol) 2-(2-dimetilaminoetoksi)etanola i 2 ml suhog dimetilformamida, i zatim 47 mg (1,187 mmol) natrij hidrida (60 % u ulju). Reakcija se zagrijava do 70 °C da bi se osiguralo potpuno formiranje alkoksida, a zatim se dodaje 150 mg (0,475 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-(4-fluoro-naft-1-il)piridina u 2 ml suhog dimetilformamida i reakcija se grije na 80 °C tijekom 30 minuta. Reakcija se ohladi, sipa u vodu i ekstrahira u etilacetatu. Nakon kombiniranja sa još jednim prolazom većeg razmjera, kombinirani organski sloj opere se zasićenom otopinom soli, osuši preko natrij-sulfata i ispari. Kromatografijom ostatka na silikagelu upotrebom metanol/metilenklorida kao eluenta dobiva se 141 mg (69 %) ulja.
1H-NMR (δ, CDCl3): 2,24 (s, 6H), 2,32 (s, 6H), 2,61 (t, J=6, 2H), 3,76 (t, J=6, 2H), 3,98 (t, J=5, 2H), 4,35 (t, J=5, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,89 (d, J=8, 1H), 7,21 (d, J=8, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,91 (t, J=8, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,36 (m, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 13,45, 45,64, 58,68 67,87, 69,33, 69,46, 104,34, 106,74, 119,71, 122,40, 123,48, 125,11 125,20 125,74, 126,87, 128,22, 128,59, 130,39, 131,88, 138,07, 151,68, 155,12, 159,02.
MS (%): 430 (osnova+1, 100).
HRMS izračunato za C27H32N3O2 (osnova+1): 430,2495; nađeno: 430,2498.
E. 6-[4-(2-(2-dimetilaminoetoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin
Kao u Primjeru 1F dobiva se 91 % prinosa kao hidrokloridna sol. Talište 60-75 °C (razlaganje).
1H-NMR (δ, CDCl3): 2,26 (s, 6H), 2,54 (t, J=6, 2H), 3,71 (t, J=6, 2H), 3,95 (t, J=5, 2H), 4,31 (t, J=5, 2H), 4,59 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,435 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 45,88, 58,93, 67,96, 69,56, 69,68, 104,43, 106,54, 115,20, 122,23, 125,06, 125,68, 125,88, 126,64, 127,17, 131,60, 132,17, 137,98, 154,71, 157,77, 158,11.
MS (%): 352 (osnova+1, 100).
Analitički izračunato za C21H25N3O2 • 2 HCl • 9/4 H2O • 1/2 (C4H8O): C 55,15, H 7,14, N 8,39;
Nađeno: C 55,31 H 7,28 N 8,64.
Primjer 4
1-[4-(6-amino-piridin-2-il)-naftalen-1-iloksimetil]-cikloheksanol
Dobiva se kao u Primjeru 3, upotrebom 1-hidroksi-cikloheksanmetanola, prinos 74 %, u obliku žuto-smeđeg praha kao hidrokloridna sol.
1H-NMR (δ, CDCl3): 0,9-1,9 (m,10H), 4,02 (s, 2H), 4,89 (bs, 2H), 6,54 (d, J=8, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 18,98, 21,76, 25,86, 26,34, 29,68, 34,56, 60,40, 71,11, 75,75, 104,52, 107,08, 112,48, 115,21, 121,94, 125,30, 125,61, 125,77, 126,84, 127,48, 130,63, 132,08, 138,55, 154,83, 156,58, 157,79.
MS (%): 349 (osnova +1, 100).
HRMS izračunato za C22H23N2O2: 349,1760; nađeno: 349,1786.

Claims (22)

1. Spoj formule I: [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što A i B zajedno formiraju prsten kondenziran u fenil prsten, navedeni prsten je zasićen ili nezasićen i sadrži od 5 do 7 atoma članova prstena, gdje navedeni atomi članovi prstena izborno mogu sadržavati od 1 do 2 heteroatoma nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od N, O ili S, pod uvjetom da niti jedan od dva susjedna člana prstena nije heteroatom; X je kisik ili jednostruka veza; Z je (C1-C6)alkil; R1 je vodik, (C1-C6)alkil ili (C1-C6 alkil) grupa supstituirana sa -NR2R3, gdje se R2 i R3 oba nezavisno biraju iz grupe koju čine H, alkil, aril, aralkil ili tetrahidronaftalen, gdje navedena aril grupa ili navedeni aril ostatak navedene aralkil grupe je fenil ili naftil, navedena alkil grupa ili navedeni alkil ostatak navedene aralkil grupe sadrži od 1 do 6 atoma ugljika i ravnog je lanca ili razgranat, a navedena aril grupa, navedeni tetrahidronaftalen ili navedeni aril ostatak navedene aralkil grupe je izborno supstituiran sa 1 do 3 od halogen, nitro, ciano, amino, (C1-C4)alkoksi i (C1-C4)alkilamino ostataka, ili R2 i R3 formiraju, zajedno sa dušikom za koji su vezani, heterociklički prsten, ili ciklički ili bicikklički prsten koji je zasićen ili nezasićen.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je heterociklički prsten formiran od R2 i R3 je piperidin, azetidin, piperazin ili pirolidin prsten; gdje spomenuti piperidin, azetidin, piperazin ili pirolidin prsten je izborno supstituiran sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine (C1-C6)alkil, amino, (C1-C6)alkilamino, [di-(C1-C6)alkil]amino, fenil supstituirani 5- i 6- člani heterociklički prstenovi koji sadrže 1 do 4 dušična atoma prstena, benzoil, benzoilmetil, benzilkarbonil, fenilaminokarbonil, feniletil i fenilkarbonil grupe; i fenil ostatak bilo kojeg prethodnog supstituenta je izborno supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji su svaki nezavisno od halogen, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, nitro, amino, cijano, CF3 ili OCF3
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 i R3, zajedno sa dušikom za koji su vezani, formiraju 6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-2-il grupu formule: [image] gdje R4 i R5 su svaki nezavisno birani iz grupe koju čine vodik, (C1-C6)alkil, fenil, naftil, (C1-C6)alkil-C(=O)-, HC(=O)-, (C1-C6)alkoksi-(C=O)-, fenil-C(=O)-, naftil-C(=O)-, i R6R7NC(=O)-, i gdje R6 i R7 su svaki nezavisno H ili (C1-C6)alkil.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što A i B zajedno formiraju prsten kondenziran u fenil prsten.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time što kondenziran prsten i fenil prsten čine naftalen grupu.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što X je kisik.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Y je -CH2CH2-.
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je (C1-C6)alkil grupa supstituirana sa -NR2R3.
9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time što R1 je 2-supstituirana etil grupa supstituirana sa -NR2R3.
10. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time što R2 i R3, zajedno sa dušikom za koji su vezani, formiraju heterociklički prsten biran iz grupe koju čine 3-azabiciklo[3.1.0]heksil, piperidin i piperazin prstenovi.
11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time što prsten je 3-azabiciklo[3.1.0]heksil prsten
12. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time što svaki od R2 i R3 je nezavisno metil, etil ili propil.
13. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što A i B zajedno formiraju prsten kondenziran u fenil prsten, kondenziran prsten i fenil prsten zajedno čine naftalen grupu, X je kisik, Y je -CH2CH2-, R1 je R2R3NCH2CH2- grupa, i R2 i R3 zajedno formiraju prsten izabran od azabicikloheksan, piperidin ili piperazin prstena, ili R2 i R3 su svaki nezavisno metil, etil ili propil.
14. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je izabran iz grupe koju čine 1-[4-(6-amino-piridin-2-il)-naftalen-1-iloksimetil]-cikloheksanol; 6-[4-(2-(2-dimetilaminoetoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin; 6-[4-(2-hidroksi-etoksi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridin-2-ilamin; i 6-[4-(2-(2-dietilaminoetoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin.
15. Spoj prema zahtjevu 1 koji ima formulu I-a: [image] naznačen time što prekinuta linija predstavlja izbornu dvostruku vezu; Y je (C1-C6)alkil; i R1 je vodik, (C1-C6)alkil ili (C1-C6 alkil) grupa supstituirana sa -NR2R3, gdje se R2 i R3 oba nezavisno biraju iz grupe koju čine H, alkil, aril, aralkil ili tetrahidronaftalen, gdje navedena aril grupa ili navedeni aril ostatak navedene aralkil grupe je fenil ili naftil, navedena alkil grupa ili navedeni alkil ostatak navedene aralkil grupe sadrži od 1 do 6 atoma ugljika i ravnog je ili razgranatog lanca, a navedena aril grupa, navedeni tetrahidronaftalen ili navedeni aril ostatak navedene aralkil grupe je izborno supstituiran sa 1 do 3 od halogen, nitro, ciano, amino, (C1-C4)alkoksi i (C1-C4)alkilamino ostataka, ili R2 i R3, zajedno sa dušikom za koji su vezani, formiraju heterociklički prsten, ili ciklički ili bicikklički prsten koji je zasićen ili nezasićen.
16. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je izabran iz grupe koju čine 6-[4-(2-(2-dietilaminoetoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin; 6-[4-(2-(2-dipropilaminoetoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin; 6-[4-(2-(2-(N-metil,N-benzil)aminoetoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin; 6-[4-(2-(2-(1-piperidinil)etoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin; 6-[4-(2-(2-(N-metilpiperazin-4-il)etoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin; i 6-[4-(2-(2-(6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-2-il)-etoksi)-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin.
17. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i određenu količinu spoja prema zahtjevu 1 efikasnu kod sisavaca u tretiranju bolesti, poremećaja ili stanja, a koja su: akutne povrede kičmene moždine, poremećaje anksioznosti izabrane iz grupe koja se sastoji od, paničnih napada, agorafobije, poremećaja panike sa ili bez agorafobije, agorafobije bez razvoja poremećaja panike, specifičnih fobija, socijalnih fobija, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja post-traumatskog stresa i akutnog stresa; karcinomi, izabrani iz grupe koja se sastoji od karcinoma mozga, dojke, debelog crijeva, pluća, jetre, jajnika, prostate, kože i želudca; karcinoma izabranih iz grupe koju čine astrocitomi, karcinomi, glioblastomi, leukemija, limfomi, melanoma i sarkom; kongitivnih poremećaja izabranih iz grupe koju čine: poremećaji amnezije, delirij, demencije i kognitivni poremećaji koji nisu drugačije definirani; povraćanja; epilepsiju; gastrointestinalna stanja birana iz grupe koju čine Crohn-ova bolest, sindrom upale crijeva i ulcerativni kolitis; glaukoma; poremećaji glavobolje izabrani iz grupe koju čine migrena, klaster i vaskularna glavobolja; Huntington-ove bolesti; inflamatorni poremećaji izabrani iz grupe koja se sastoji od sindroma staračkog poremećaja disanja (ARDS), artritičkih poremećaja, astme, dermatološke lezije, giht, bolest upale crijeva, vaskularna nekroza, neurološka upala, psorijaza, povreda reperfuzije, moždani udar i sindrom sistemskog odgovora na upalu; makularna degeneracija; ugojenost; neurodegenerativne bolesti birane iz grupe koju čine Alzheimer-ova bolest, ALS, multipla skleroza i Parkinson-ova bolest; patološka stanja izabrana iz grupe koju čine kardiomiopatija, dijabetska neuropatija i diabetska nefropatija; psihotička stanja birana iz grupe koju čine shizofrenija, shizofrenički poremećaj, shizoafektivni poremećaj, deluzijski poremećaj, nagli psihotički poremećaj, podijeljeni psihotički poremećaj, psihotički poremećaji uslijed općeg zdravstvenog stanja i psihotički poremećaji koji nisu drugačije definirani; poremećaji sna birani iz grupe koju čine primarni poremećaji sna, poremećaji sna vezani za druge mentalne poremećaje, poremećaje sna izazvane općim zdravstvenim stanjem i poremećaje sna koji nisu drugačije definirani; moždani udar; poremećaji izazvani zloupotrebom supstanci biranih iz grupe koju čine poremećaji vezani za alkohol, poremećaji vezani za amfetamine, poremećaji vezani za kofein, poremećaji vezani za kanabis, poremećaji vezani za kokain, poremećaji vezani za halucinogene, poremećaji vezani za inhalante, poremećaji vezani za nikotin, poremećaji vezani za opijate, poremećaji vezani za fenciklidin, poremećaji vezani za sedative, poremećaji vezani za hipnotike, poremećaji vezani za anksiolitike, i poremećaje vezane za poli-supstance; toksemička stanja birana iz grupe koju čine ARDS, hipovolemički šok, neuro toksičnost, septički šok i traumatski šok; ili traumatska stanja birana iz grupe koju čine traume grudi i traume glave.
18. Postupak tretiranja sisavaca pogođenih sa bolešću, poremećajem ili stanjem koje je: akutne povrede kičmene moždine, poremećaje anksioznosti izabrane iz grupe koja se sastoji od, paničnih napada, agorafobije, poremećaja panike sa ili bez agorafobije, agorafobije bez razvoja poremećaja panike, specifičnih fobija, socijalnih fobija, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja post-traumatskog stresa i akutnog stresa; karcinom, izabran iz grupe koja se sastoji od karcinoma mozga, dojke, debelog crijeva, pluća, jetre, jajnika, prostate, kože i želudca; karcinoma izabranih iz grupe koju čine astrocitomi, karcinomi, glioblastomi, leukemija, limfomi, melanoma i sarkom; kongitivnih poremećaja izabranih iz grupe koju čine: poremećaji amnezije, delirij, demencije i kognitivni poremećaji koji nisu drugačije definirani; povraćanja; epilepsiju; gastrointestinalna stanja birana iz grupe koju čine Crohn-ova bolest, sindrom upale crijeva i ulcerativni kolitis; glaukoma; poremećaji glavobolje izabrani iz grupe koju čine migrena, klaster i vaskularna glavobolja; Huntington-ove bolesti; inflamatorni poremećaji izabrani iz grupe koja se sastoji od sindroma staračkog poremećaja disanja (ARDS), artritičkih poremećaja, astme, dermatološke lezije, giht, bolest upale crijeva, vaskularna nekroza, neurološka upala, psorijaza, povreda reperfuzije, moždani udar i sindrom sistemskog odgovora na upalu; makularna degeneracija; ugojenost; neurodegenerativne bolesti birane iz grupe koju čine Alzheimer-ova bolest, ALS, multipla skleroza i Parkinson-ova bolest; patološka stanja izabrana iz grupe koju čine kardiomiopatija, dijabetska neuropatija i diabetska nefropatija; psihotička stanja birana iz grupe koju čine shizofrenija, shizofrenički poremećaj, shizoafektivni poremećaj, deluzijski poremećaj, nagli psihotički poremećaj, podijeljeni psihotički poremećaj, psihotički poremećaji uslijed općeg zdravstvenog stanja i psihotički poremećaji koji drukčije nisu definirani; poremećaji sna birani iz grupe koju čine primarni poremećaji sna, poremećaji sna vezani za druge mentalne poremećaje, poremećaje sna izazvane općim zdravstvenim stanjem i poremećaje sna koji drukčije nisu definirani; moždani udar; poremećaji izazvani zloupotrebom supstanci biranih iz grupe koju čine poremećaji vezani za alkohol, poremećaji vezani za amfetamine, poremećaji vezani za kofein, poremećaji vezani za kanabis, poremećaji vezani za kokain, poremećaji vezani za halucinogene, poremećaji vezani za inhalante, poremećaji vezani za nikotin, poremećaji vezani za opijate, poremećaji vezani za fenciklidin, poremećaji vezani za sedative, poremećaji vezani za hipnotike, poremećaji vezani za anksiolitike, i poremećaje vezane za poli-supstance; toksemička stanja birana iz grupe koju čine ARDS, hipovolemički šok, neuro toksičnost, septički šok i traumatski šok; ili traumatska stanja birana iz grupe koju čine traume grudi i traume glave, naznačen time što se navedeni postupak sastoji u davanju sisavcu određene količine spoja prema zahtjevu 1 efikasne za tretiranje bolesti, poremećaja ili stanja.
19. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i određenu količinu spoja prema zahtjevu 1 efikasnu u inhibiranju aktivnosti dušik monoksid sintaze (NOS) kod sisavaca.
20. Postupak inhibiranja aktivnosti NOS kod sisavca, naznačen time što se sastoji u davanju sisavcu određene količine spoja prema zahtjevu 1 efikasne u inhibiranju aktivnosti NOS.
21. Farmaceutski pripravak za tretiranje bolesti, poremećaja i stanja kod sisavaca, naznačen time što navedeni pripravak sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i određenu količinu spoja prema zahtjevu 1 efikasnu u inhibiranju aktivnosti (NOS) kod sisavaca i gdje su navedena bolest, poremećaj ili stanje: akutne povrede kičmene moždine, poremećaje anksioznosti izabrane iz grupe koja se sastoji od, paničnih napada, agorafobije, poremećaja panike sa ili bez agorafobije, agorafobije bez razvoja poremećaja panike, specifičnih fobija, socijalnih fobija, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja post-traumatskog stresa i akutnog stresa; karcinom, izabran iz grupe koja se sastoji od karcinoma mozga, dojke, debelog crijeva, pluća, jetre, jajnika, prostate, kože i želudca; karcinoma izabranih iz grupe koju čine astrocitomi, karcinomi, glioblastomi, leukemija, limfomi, melanoma i sarkom; kongitivnih poremećaja izabranih iz grupe koju čine: poremećaji amnezije, delirij, demencije i kognitivni poremećaji koji nisu drugačije definirani; povraćanja; epilepsiju; gastrointestinalna stanja birana iz grupe koju čine Crohn-ova bolest, sindrom upale crijeva i ulcerativni kolitis; glaukoma; poremećaji glavobolje izabrani iz grupe koju čine migrena, klaster i vaskularna glavobolja; Huntington-ove bolesti; inflamatorni poremećaji izabrani iz grupe koja se sastoji od sindroma staračkog poremećaja disanja (ARDS), artritičkih poremećaja, astme, dermatološke lezije, giht, bolest upale crijeva, vaskularna nekroza, neurološka upala, psorijaza, povreda reperfuzije, moždani udar i sindrom sistemskog odgovora na upalu; makularna degeneracija; ugojenost; neurodegenerativne bolesti birane iz grupe koju čine Alzheimer-ova bolest, ALS, multipla skleroza i Parkinson-ova bolest; patološka stanja izabrana iz grupe koju čine kardiomiopatija, dijabetska neuropatija i diabetska nefropatija; psihotička stanja birana iz grupe koju čine shizofrenija, shizofrenički poremećaj, shizoafektivni poremećaj, deluzijski poremećaj, nagli psihotički poremećaj, podijeljeni psihotički poremećaj, psihotički poremećaji uslijed općeg zdravstvenog stanja i psihotički poremećaji koji drukčije nisu definirani; poremećaji sna birani iz grupe koju čine primarni poremećaji sna, poremećaji sna vezani za druge mentalne poremećaje, poremećaje sna izazvane općim zdravstvenim stanjem i poremećaje sna koji drukčije nisu definirani; moždani udar; poremećaji izazvani zloupotrebom supstanci biranih iz grupe koju čine poremećaji vezani za alkohol, poremećaji vezani za amfetamine, poremećaji vezani za kofein, poremećaji vezani za kanabis, poremećaji vezani za kokain, poremećaji vezani za halucinogene, poremećaji vezani za inhalante, poremećaji vezani za nikotin, poremećaji vezani za opijate, poremećaji vezani za fenciklidin, poremećaji vezani za sedative, poremećaji vezani za hipnotike, poremećaji vezani za anksiolitike, i poremećaje vezane za poli-supstance; toksemička stanja birana iz grupe koju čine ARDS, hipovolemički šok, neuro toksičnost, septički šok i traumatski šok; ili traumatska stanja birana iz grupe koju čine traume glave i traume grudi.
22. Postupak tretiranja sisavca pogođenog bolešću, poremećajem ili stanjem koja su: akutne povrede kičmene moždine, poremećaje anksioznosti izabrane iz grupe koja se sastoji od, paničnih napada, agorafobije, poremećaja panike sa ili bez agorafobije, agorafobije bez razvoja poremećaja panike, specifičnih fobija, socijalnih fobija, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja post-traumatskog stresa i akutnog stresa; karcinom, izabran iz grupe koja se sastoji od karcinoma mozga, dojke, debelog crijeva, pluća, jetre, jajnika, prostate, kože i želudca; karcinoma izabranih iz grupe koju čine astrocitomi, karcinomi, glioblastomi, leukemija, limfomi, melanoma i sarkom; kongitivnih poremećaja izabranih iz grupe koju čine: poremećaji amnezije, delirij, demencije i kognitivni poremećaji koji nisu drugačije definirani; povraćanja; epilepsiju; gastrointestinalna stanja birana iz grupe koju čine Crohn-ova bolest, sindrom upale crijeva i ulcerativni kolitis; glaukoma; poremećaji glavobolje izabrani iz grupe koju čine migrena, klaster i vaskularna glavobolja; Huntington-ove bolesti; inflamatorni poremećaji izabrani iz grupe koja se sastoji od sindroma staračkog poremećaja disanja (ARDS), artritičkih poremećaja, astme, dermatološke lezije, giht, bolest upale crijeva, vaskularna nekroza, neurološka upala, psorijaza, povreda reperfuzije, moždani udar i sindrom sistemskog odgovora na upalu; makularna degeneracija; ugojenost; neurodegenerativne bolesti birane iz grupe koju čine Alzheimer-ova bolest, ALS, multipla skleroza i Parkinson-ova bolest; patološka stanja izabrana iz grupe koju čine kardiomiopatija, dijabetska neuropatija i diabetska nefropatija; psihotička stanja birana iz grupe koju čine shizofrenija, shizofrenički poremećaj, shizoafektivni poremećaj, deluzijski poremećaj, nagli psihotički poremećaj, podijeljeni psihotički poremećaj, psihotički poremećaji uslijed općeg zdravstvenog stanja i psihotički poremećaji koji drukčije nisu definirani; poremećaji sna birani iz grupe koju čine primarni poremećaji sna, poremećaji sna vezani za druge mentalne poremećaje, poremećaje sna izazvane općim zdravstvenim stanjem i poremećaje sna koji drukčije nisu definirani; moždani udar; poremećaji izazvani zloupotrebom supstanci biranih iz grupe koju čine poremećaji vezani za alkohol, poremećaji vezani za amfetamine, poremećaji vezani za kofein, poremećaji vezani za kanabis, poremećaji vezani za kokain, poremećaji vezani za halucinogene, poremećaji vezani za inhalante, poremećaji vezani za nikotin, poremećaji vezani za opijate, poremećaji vezani za fenciklidin, poremećaji vezani za sedative, poremećaji vezani za hipnotike, poremećaji vezani za anksiolitike, i poremećaje vezane za poli-supstance; toksemička stanja birana iz grupe koju čine ARDS, hipovolemički šok, neuro toksičnost, septički šok i traumatski šok; ili traumatska stanja birana iz grupe koju čine traume grudi i traume glave, naznačen time što se navedeni postupak sastoji u davanju sisavcu određene količine spoja prema zahtjevu 1 efikasne u inhibiranju aktivnosti NOS kod sisavca.
HR20010597A 1999-02-25 2001-08-10 2-aminopyridines containing fused ring substituents HRP20010597A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12159799P 1999-02-25 1999-02-25
PCT/IB2000/000109 WO2000050400A1 (en) 1999-02-25 2000-02-02 2-aminopyridines containing fused ring substituents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010597A2 true HRP20010597A2 (en) 2002-08-31

Family

ID=22397690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010597A HRP20010597A2 (en) 1999-02-25 2001-08-10 2-aminopyridines containing fused ring substituents

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6211208B1 (hr)
EP (1) EP1155000B1 (hr)
JP (1) JP3825636B2 (hr)
KR (1) KR20010114213A (hr)
CN (1) CN1341099A (hr)
AP (1) AP2001002251A0 (hr)
AR (1) AR018979A1 (hr)
AT (1) ATE245143T1 (hr)
AU (1) AU767593B2 (hr)
BG (1) BG105855A (hr)
BR (1) BR0008569A (hr)
CA (1) CA2364719C (hr)
CO (1) CO5160241A1 (hr)
CR (1) CR6438A (hr)
CZ (1) CZ20013036A3 (hr)
DE (1) DE60003893T2 (hr)
DK (1) DK1155000T3 (hr)
DZ (1) DZ3017A1 (hr)
EA (1) EA003941B1 (hr)
EE (1) EE200100454A (hr)
ES (1) ES2200813T3 (hr)
GT (1) GT200000021A (hr)
HN (1) HN2000000016A (hr)
HR (1) HRP20010597A2 (hr)
HU (1) HUP0200163A3 (hr)
ID (1) ID29892A (hr)
IL (1) IL144308A0 (hr)
IS (1) IS6005A (hr)
MA (1) MA26721A1 (hr)
MX (1) MXPA01008671A (hr)
NO (1) NO20014095L (hr)
NZ (1) NZ512912A (hr)
OA (1) OA11841A (hr)
PA (1) PA8490901A1 (hr)
PE (1) PE20001482A1 (hr)
PL (1) PL350219A1 (hr)
PT (1) PT1155000E (hr)
SK (1) SK12022001A3 (hr)
SV (1) SV2002000026A (hr)
TN (1) TNSN00034A1 (hr)
TR (1) TR200102481T2 (hr)
WO (1) WO2000050400A1 (hr)
YU (1) YU58301A (hr)
ZA (1) ZA200106974B (hr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010049379A1 (en) * 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
CA2364719C (en) * 1999-02-25 2006-07-04 Pfizer Products Inc. 2-aminopyridines containing fused ring substituents
CA2403991A1 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Euro-Celtique S.A. Aminopyridines and their use as anticonvulsants and sodium channel blockers
US20040092741A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Pfizer Inc Substituted pyridines via boronic acid coupling
WO2004052291A2 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
US20050192321A1 (en) * 2003-09-15 2005-09-01 Meythaler Jay M. Treatment of neuropathy with rapid release aminopyridine
US9120750B2 (en) 2013-03-07 2015-09-01 Northwestern University 2-Aminopyridine-based selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors
US9951014B2 (en) 2014-11-04 2018-04-24 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
US10759791B2 (en) 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4515696A (en) * 1994-12-12 1996-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
JPH101435A (ja) * 1995-09-14 1998-01-06 Nippon Kayaku Co Ltd ２−アミノピリジン類を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤
ES2214604T3 (es) * 1996-03-29 2004-09-16 Pfizer Inc. Derivados de la 6-fenilpiridil-2-amina.
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
CN1246848A (zh) * 1997-02-10 2000-03-08 辉瑞产品公司 2－氨基－6－(2－取代的－4－苯氧基)取代的吡啶类化合物
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
HN1998000125A (es) * 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
EA003991B1 (ru) * 1998-06-03 2003-12-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные 2-аминопиридинов, способ ингибирования синтазы оксида азота, фармацевтические композиции и способы лечения
CA2364719C (en) * 1999-02-25 2006-07-04 Pfizer Products Inc. 2-aminopyridines containing fused ring substituents

Also Published As

Publication number Publication date
US6211208B1 (en) 2001-04-03
ID29892A (id) 2001-10-18
CO5160241A1 (es) 2002-05-30
EP1155000B1 (en) 2003-07-16
OA11841A (en) 2005-08-22
AP2001002251A0 (en) 2001-09-30
HN2000000016A (es) 2001-02-02
ZA200106974B (en) 2002-10-14
NO20014095D0 (no) 2001-08-23
JP2002537381A (ja) 2002-11-05
NZ512912A (en) 2003-07-25
TNSN00034A1 (fr) 2005-11-10
AU2124300A (en) 2000-09-14
TR200102481T2 (tr) 2002-01-21
DE60003893D1 (de) 2003-08-21
EP1155000A1 (en) 2001-11-21
CN1341099A (zh) 2002-03-20
PA8490901A1 (es) 2001-04-30
NO20014095L (no) 2001-10-24
EA003941B1 (ru) 2003-10-30
YU58301A (sh) 2004-05-12
AU767593B2 (en) 2003-11-20
EA200100816A1 (ru) 2001-12-24
MXPA01008671A (es) 2002-03-14
PE20001482A1 (es) 2001-01-03
DK1155000T3 (da) 2003-10-13
IL144308A0 (en) 2002-05-23
DE60003893T2 (de) 2004-02-05
DZ3017A1 (fr) 2004-03-20
PT1155000E (pt) 2003-10-31
KR20010114213A (ko) 2001-12-31
CA2364719C (en) 2006-07-04
BG105855A (en) 2002-04-30
SV2002000026A (es) 2002-02-05
JP3825636B2 (ja) 2006-09-27
IS6005A (is) 2001-07-13
US6372768B2 (en) 2002-04-16
CZ20013036A3 (cs) 2002-03-13
ATE245143T1 (de) 2003-08-15
GT200000021A (es) 2001-08-17
WO2000050400A1 (en) 2000-08-31
CR6438A (es) 2004-02-23
US20010014689A1 (en) 2001-08-16
SK12022001A3 (sk) 2002-07-02
CA2364719A1 (en) 2000-08-31
ES2200813T3 (es) 2004-03-16
MA26721A1 (fr) 2004-12-20
AR018979A1 (es) 2001-12-12
EE200100454A (et) 2002-12-16
HUP0200163A2 (en) 2002-06-29
HUP0200163A3 (en) 2002-11-28
PL350219A1 (en) 2002-11-18
BR0008569A (pt) 2002-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293863B6 (cs) @Fenylpyridin@ylaminové derivátyŹ jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
EP2167083B1 (en) 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
CA2188427C (en) Neurotransmitter release enhancers
US6362195B1 (en) Branched alkoxy-substituted 2-aminopyridines as NOS inhibitors
HRP20010597A2 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
JP3444495B2 (ja) 酸化窒素合成酵素阻害剤として縮合環置換基を含有する２−アミノピリジン
US9597315B2 (en) 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
EP1434624B1 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors
JPH1081622A (ja) 新規な一酸化窒素合成酵素阻害剤
AU2002341234A1 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors
JPH04230690A (ja) 新規ピリミド−ベンゾチアジン類および組成物

Legal Events

Date Code Title Description
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn