JPH101435A - ２−アミノピリジン類を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤 - Google Patents

２−アミノピリジン類を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤

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JPH101435A
JPH101435A JP25533496A JP25533496A JPH101435A JP H101435 A JPH101435 A JP H101435A JP 25533496 A JP25533496 A JP 25533496A JP 25533496 A JP25533496 A JP 25533496A JP H101435 A JPH101435 A JP H101435A
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amino
methyl
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carbon atoms
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JP25533496A
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Inventor
Eiji Kawano
英治 川野
Masashi Nagai
昌史 永井
Atsuro Inubushi
敦郎 犬伏
Keiichi Shimada
慶一 島田
Hiroko Tobari
裕子 戸張
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Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】２−アミノピリジン類又はその製薬上許容し得
る塩類を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤を提
供する。 【解決手段】本発明により、２−アミノピリジン類及び
その製薬上許容し得る塩が、強力な一酸化窒素合成酵素
阻害作用を有することを見出した。すなわち、２−アミ
ノピリジン類及びその製薬上許容し得る塩を含有する薬
剤組成物は、一酸化窒素生成抑制剤として有用であるこ
とを見出した。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特に一酸化
窒素合成酵素阻害剤に関するものであり、さらに一酸化
窒素産生の抑制剤として生体に投与することに関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】数十年間、ニトログリセリンが心血管疾
患の処置において血管拡張剤としてヒトに投与されてき
た。最近、このように投与されたニトログリセリンが、
体内で、薬理学的に活性な代謝物である一酸化窒素に変
換することが判った。そして又、一酸化窒素は、血管内
皮由来弛緩因子類(EDRFs) の重要な成分であり、正常代
謝物としてアルギニンから酵素的に形成されることが判
った。EDRFs は血流及び血管抵抗の調節に関係している
として、最近盛んに研究されている。又、生体内では血
管内皮の他にマクロファージや神経細胞でも一酸化窒素
を生産することが判明している。マクロファージの産生
する一酸化窒素は細胞傷害作用や細胞増殖抑制作用を示
し、神経細胞の産生する一酸化窒素は情報伝達物質とし
て記憶等に関与することが判った。
【０００３】さらに最近、アルギニンから一酸化窒素を
形成する酵素が一酸化窒素合成酵素であり、三つの異な
る型、内皮型、神経型及び誘導型からなることが確立さ
れた。内皮型酵素は正常な内皮細胞類に恒常的に存在
し、神経型は神経細胞類などに恒常的に存在する。内皮
細胞類における内皮型酵素による一酸化窒素の形成は、
正常な血圧調節で役割を演じていると考えられる。又、
神経細胞類における神経型酵素による一酸化窒素の形成
は、シナプス伝達の可塑性に関与し、記憶や学習で役割
を演じ、更に脳血管障害による脳虚血等においては、病
態の発生に関与していることが考えられる。一方、誘導
型酵素は活性化マクロファージ類から分離され、内皮細
胞類又は血管平滑筋細胞類でも種々のサイトカイン類又
はサイトカイン類の組み合わせにより誘導されることが
明らかとなった。敗血症又はサイトカインにより誘導さ
れるショックにおいて、しばしば観察される生命を脅か
すような重篤な低血圧症は、誘導型酵素による一酸化窒
素の過剰生産を主として、又は全て負うと考えられる。
【０００４】したがって、これらの一酸化窒素合成酵素
の阻害剤は、誘導型一酸化窒素合成酵素を阻害する場合
は、特に後述するように選択的に誘導型一酸化窒素合成
酵素を阻害する場合は、敗血症性ショック（Lancet；33
8 巻，1555頁及び1557頁，1991年）及び関節炎（Ann.Rh
eum.Dis.；51巻，1219頁，1992年）等の疾患や症状を改
善する薬剤としての可能性が考えられる。また、神経型
一酸化窒素合成酵素を阻害する場合は、特に後述するよ
うに選択的に誘導型一酸化窒素合成酵素を阻害する場合
は、脳血管障害（Eur.J.Pharmacol;204 巻, 339 頁, 19
91年及びNeurosci. Lett.;147 巻，159 頁，1992年及び
Science ；265 巻，1883頁，1994年）、パーキンソン病
（Proc.Natl.Acad.Sci.USA；88巻，6368頁，1991年）、
痛み（Br.J.Pharmacol.;102 巻，198 頁，1991年）及び
肥満症(Eur.J.Pharmacol.;230 巻,125頁,1993 年) 等の
疾患や症状を改善する薬剤としての可能性が考えられ
る。
【０００５】上述のごとく、一酸化窒素の生理的及び病
態生理的重要性から、体内での一酸化窒素生成を阻止す
る化合物についての研究がなされてきた。この効果を有
することが見出された化合物はN G −メチル−L −アル
ギニン（本明細書ではNMMAと以下略す。例えば、Lance
t;338巻, 1555頁及び1557頁,1991 年）と、N G −ニト
ロ−L −アルギニン（本明細書ではNNA と以下略す。例
えば、Eur.J.Pharmacol.;204巻,339頁,1991 年及びNeur
osci.Lett.;147巻,159頁,1992 年) である。
【０００６】Eduardo Navaらは、敗血症性ショックの動
物モデルであるラットのエンドトキシンモデルにおい
て、NMMAの改善効果を報告している(Lancet ；338 巻，
1555頁，1991年）。そして、この効果はNMMAが誘導型一
酸化窒素合成酵素を阻害することによるとされている。
しかし、NMMAの高用量では、敗血症性ショックをかえっ
て増悪させることも報告されている。その理由は、高用
量においては誘導型一酸化窒素合成酵素だけでなく内皮
型一酸化窒素合成酵素をも阻害してしまうためとされて
いる。したがって、敗血症性ショックの場合、内皮型一
酸化窒素合成酵素に対する阻害は弱く、誘導型一酸化窒
素合成酵素を強く阻害する選択的阻害剤が望ましいと考
えられている。
【０００７】一方、J. P. Nowicki らは、もう一つの一
酸化窒素合成酵素阻害剤であるNNAが、虚血性脳梗塞に
対して改善効果を示すことを見出した(Eur.J.Pharmaco
l;204巻, 339 頁, 1991年) 。この効果は、NNA が神経
型一酸化窒素合成酵素を阻害することによるとされてい
る。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、現在用
いられている一酸化窒素合成酵素阻害剤のNMMAとNNA は
毒性が強く、他の一酸化窒素合成酵素阻害剤が望まれて
きた。そこで化学構造的に従来のものとは異なる系統に
属する一酸化窒素合成酵素阻害剤を見出すべく検討を行
った。又、現在用いられている一酸化窒素合成酵素阻害
剤のNMMAとNNA は誘導型一酸化窒素合成酵素の阻害活性
が、内皮型一酸化窒素合成酵素の阻害活性よりも弱く、
効力的にも満足できるものではなかった。そのため、NM
MAとNNA の誘導体や類縁化合物の検討が種々行われてき
たが、必ずしも満足できる結果は見出されていない。そ
こで本発明者らは、内皮型一酸化窒素合成酵素よりも誘
導型一酸化窒素合成酵素を強く阻害する、即ち、誘導型
一酸化窒素合成酵素に選択的な一酸化窒素合成酵素阻害
剤を見出すべく検討を行った。更に、NMMAとNNA は神経
型一酸化窒素合成酵素の阻害活性と内皮型一酸化窒素合
成酵素の阻害活性のバランスが満足できるものではなか
った。そのため、NMMAとNNA の誘導体や類縁化合物の検
討が種々行われてきたが、必ずしも満足できる結果は見
出されていない。そこで本発明者らは、神経型一酸化窒
素合成酵素に選択的な一酸化窒素合成酵素阻害剤を見出
すべく検討を行った。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討の
結果、新たに２−アミノピリジン類又はその製薬上許容
しうる塩が一酸化窒素合成酵素阻害作用を有することを
見出した。又、２−アミノピリジン類又はその製薬上許
容しうる塩が、内皮型一酸化窒素合成酵素よりも、誘導
型一酸化窒素合成酵素に対して、強い阻害作用を有する
ことを見出した。更に、２−アミノピリジン類又はその
製薬上許容しうる塩が、内皮型一酸化窒素合成酵素より
も、神経型一酸化窒素合成酵素に対して、強い阻害作用
を有することを見出した。従来、２−アミノピリジンを
骨格とする化合物が該酵素阻害活性を有することについ
ては全く報告はなく、本発明によって新しい系統の該阻
害剤が開拓された。
【００１０】（１） 本発明は、第１に、５０％の一酸
化窒素合成酵素阻害濃度（ＩＣ50）が１０-2Ｍ以下であ
る、一酸化窒素合成酵素阻害活性を有する２−アミノピ
リジン類又は製薬上許容しうるその塩を有効成分とする
一酸化窒素合成酵素阻害剤に関するものである。
【００１１】（２） 更に本発明は、一酸化窒素合成酵
素阻害活性を有する分子量３５０以下の２−アミノピリ
ジン類又は製薬上許容しうるその塩を有効成分とする一
酸化窒素合成酵素阻害剤に関する。 （３） 第３には、本発明は一般式［１］
【００１２】
【化３】
【００１３】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同一
か、あるいは各々独立した置換基であり、水素原子、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜
７個の低級アルキル基［無置換か又はハロゲン原子、炭
素数３〜８個のシクロアルキル基、アリール基、ＯＲ5
基｛ここでＲ5 は水素原子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数
１〜４個の低級アルキル基（無置換か又はアリール基で
１個以上の水素原子が置換されてもよい）を示す｝、Ｎ
Ｒ6 Ｒ7 基（ここでＲ6 、Ｒ7 は水素原子、直鎖又は分
枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルキル基、直鎖又は分
枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルコキシカルボニル基
を示し、Ｒ6 、Ｒ7 は同一か、あるいは各々独立した置
換基である）、無置換か又はアミノ基で１個以上の水素
原子が置換されていてもよいピリジル基のいずれかで１
個以上の水素原子が置換されてもよい］、直鎖又は分枝
鎖状の炭素数２〜５個の低級アルケニル基、炭素数３〜
８個のシクロアルキル基、アリール基、ＯＲ8 基（ここ
でＲ8 は水素原子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個
の低級アルキル基を示す）、ＮＲ9 Ｒ10基（ここで
Ｒ9、Ｒ10は水素原子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜
４個の低級アルキル基、炭素数３〜８個のシクロアルキ
ル基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アシル
基、アリールアシル基を示し、Ｒ9 、Ｒ10は同一か、あ
るいは各々独立した置換基である）又はＣＯＲ11基（こ
こでＲ11は水酸基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個
の低級アルコキシ基を示す）を示す、又は更にＲ1 とＲ
2 、Ｒ2 とＲ3又はＲ3 とＲ4 が一緒になって無置換か
又はハロゲン原子、低級アルキル基で１個以上置換され
てもよいベンゼン環、または無置換か又はハロゲン原
子、低級アルキル基で１個以上置換されてもよいピリジ
ン環を形成することができる。但し、Ｒ1 とＲ2 、Ｒ2
とＲ3 又はＲ3 とＲ4 が一緒になって環を形成しない場
合は、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 のうち少なくとも１個は
水素原子である。〕で表わされる２−アミノピリジン類
又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする一酸化窒
素合成酵素阻害剤に関する。
【００１４】（４） 更には、本発明は前記の一般式
［１］の化合物において、Ｒ1 が水素原子、ハロゲン原
子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜７個の低級アルキル
基［無置換か又は炭素数３〜８個のシクロアルキル基、
アリール基、ＯＲ5基｛ここでＲ5 は水素原子、直鎖又
は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルキル基（無置換
か又はアリール基で１個以上の水素原子が置換されても
よい）を示す｝、ＮＲ6 Ｒ7 基（ここでＲ6 、Ｒ7 は水
素原子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アル
キル基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アル
コキシカルボニル基を示し、Ｒ6 、Ｒ7 は同一か、ある
いは各々独立した置換基である）、無置換か又はアミノ
基で１個以上の水素原子が置換されていてもよいピリジ
ル基のいずれかで１個以上の水素原子が置換されてもよ
い］、直鎖又は分枝鎖状の炭素数２〜５個の低級アルケ
ニル基、炭素数３〜８個のシクロアルキル基、アリール
基、ＯＲ8 基（ここでＲ8 は直鎖又は分枝鎖状の炭素数
１〜４個の低級アルキル基を示す）、ＮＲ9 Ｒ10基（こ
こでＲ9 、Ｒ10は水素原子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数
１〜４個の低級アルキル基、炭素数３〜８個のシクロア
ルキル基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級ア
シル基、アリールアシル基を示し、Ｒ9 、Ｒ10は同一
か、あるいは各々独立した置換基である）又はＣＯＲ11
基（ここでＲ11は水酸基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１
〜４個の低級アルコキシ基を示す）、Ｒ2 が水素原子、
ハロゲン原子、ニトロ基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１
〜４個の低級アルキル基（無置換か又はハロゲン原子、
水酸基で１個以上の水素原子が置換されてもよい）、ア
ミノ基又はＣＯＲ11基（ここでＲ11は直鎖又は分枝鎖状
の炭素数１〜４個の低級アルコキシ基を示す）、Ｒ3 が
水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１
〜４個の低級アルキル基（無置換か又は水酸基で１個以
上の水素原子が置換されてもよい）、ＯＲ8 基（ここで
Ｒ8 は直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルキ
ル基を示す）、ＮＲ9 Ｒ10基（ここでＲ9 、Ｒ10は直鎖
又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルキル基を示
し、Ｒ9 、Ｒ10は同一か、あるいは各々独立した置換基
である）又はＣＯＲ11基（ここでＲ11は水酸基、直鎖又
は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルコキシ基を示
す）、Ｒ4 が水素原子、ニトロ基、直鎖又は分枝鎖状の
炭素数１〜４個の低級アルキル基（無置換か又は水酸基
で１個以上の水素原子が置換されてもよい）、水酸基、
アミノ基又はＣＯＲ11基（ここでＲ11は水酸基、直鎖又
は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルコキシ基を示
す）を示す、又は更にＲ1 とＲ2 又はＲ3 とＲ4 が一緒
になって無置換か又はハロゲン原子、低級アルキル基で
１個以上置換されてもよいベンゼン環、または無置換か
又はハロゲン原子、低級アルキル基で１個以上置換され
てもよいピリジン環を形成することもできるで表わされ
る前記記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤に関する。
【００１５】（５） 更には、本発明は前記の一般式
［１］の化合物において、Ｒ1 が水素原子、メチル基、
エチル基、ビニル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、シ
クロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、５−（６−アミ
ノピリジン−２−イル）ペンチル基、７−（６−アミノ
ピリジン−２−イル）ヘプチル基、ヒドロキシメチル
基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル
基、４−ヒドロキシブチル基、３−アミノプロピル基、
４−アミノブチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ｔ−
ブトキシカルボニルアミノメチル基又はカルボキシル
基、Ｒ2 が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、ニトロ基又はアミノ基、Ｒ3 が水素原子、フッ素
原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチ
ル基、メトキシ基、カルボキシル基又はメトキシカルボ
ニル基、Ｒ4 が水素原子、メチル基、ニトロ基又はアミ
ノ基を示し、又は更にＲ1 とＲ2 又はＲ3 とＲ4 が一緒
になってベンゼン環を形成することもできるで表わされ
る前記記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤に関する。
【００１６】（６） 本発明は２−アミノピリジン、２
−アミノ−４−クロロピリジン、２−アミノ−３−メチ
ルピリジン、２−アミノ−４−メチルピリジン、２−ア
ミノ−４−エチルピリジン、２−アミノ−６−メチルピ
リジン、２−アミノ−６−エチルピリジン、２−アミノ
−６−ｎ−プロピルピリジン、２−アミノ−６−ｎ−ブ
チルピリジン、２−アミノ−６−イソブチルピリジン、
２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン、２−アミノ−
４−メチル−６−エチルピリジン、１，５−ビス（６−
アミノピリジン−２−イル）ペンタン、２−アミノ−
４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン、２−アミノ−
４−メトキシピリジン、２，６−ジアミノピリジン、
２，６−ジアミノ−４−メチルピリジン、４−クロロ−
２，６−ジアミノピリジン、２−アミノ−４−メチル−
６−（３−アミノプロピル）ピリジン、２−アミノ−４
−メチル−６−（４−アミノブチル）ピリジン又はその
製薬上許容し得る塩を有効成分とする一酸化窒素合成酵
素阻害剤に関する。
【００１７】（７） 本発明は前記１、２又は３項記載
の２−アミノピリジン類又はその製薬上許容し得る塩を
有効成分とする誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤に関す
る。
【００１８】（８） 本発明は前記１、２又は３項記載
の２−アミノピリジン類又はその製薬上許容し得る塩を
有効成分とする選択的誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤
であって、その選択性がIC50値の比(IC 50[ 内皮型] ／
IC 50 [ 誘導型])で０．１以上、好ましくは２．０以
上、特に好ましくは５以上である選択的誘導型一酸化窒
素合成酵素阻害剤に関する。
【００１９】（９） 本発明は前記１、２又は３項記載
の２−アミノピリジン類又はその製薬上許容し得る塩を
有効成分とする神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤に関す
る。
【００２０】（１０） 本発明は１、２又は３項記載の
２−アミノピリジン類又はその製薬上許容し得る塩を有
効成分とする選択的神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤で
あって、その選択性がIC50値の比(IC 50[ 内皮型] ／IC
50 [ 神経型])で１．０以上、好ましくは５以上、特に
好ましくは１０以上である選択的神経型一酸化窒素合成
酵素阻害剤に関する。
【００２１】（１１） 本発明は１、２又は３項記載の
２−アミノピリジン類又はその製薬上許容される塩であ
り、選択的誘導型一酸化窒素合成酵素阻害の選択性がIC
50値の比(IC 50[ 内皮型] ／IC 50 [ 誘導型])で２．０
以上のものを有効成分とする敗血症ショックを治療する
薬剤に関する。
【００２２】（１２） 又、本発明は前記１、２又は３
項記載の２−アミノピリジン類又はその製薬上許容し得
る塩を有効成分とする関節炎治療剤又はアレルギー治療
剤に関する。
【００２３】（１３） 又、本発明は前記１、２又は３
項記載の２−アミノピリジン類又はその製薬上許容し得
る塩を有効成分とする脳血管障害治療剤、パーキンソン
病治療剤、鎮痛剤又は肥満症治療剤に関する。
【００２４】（１４） 更に本発明は、誘導型一酸化窒
素合成酵素阻害活性を強く示した、２−アミノ−４−メ
チルピリジン、２−アミノ−４，６−ジメチルピリジ
ン、２−アミノ−４−メチル−６−エチルピリジン、
２，６−ジアミノ−４−メチルピリジン、２−アミノ−
４−メチル−６−（３−アミノプロピル）ピリジン、２
−アミノ−４−メチル−６−（４−アミノブチル）ピリ
ジン又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする誘導
型一酸化窒素合成酵素阻害剤に関する。
【００２５】（１５） 本発明は、神経型一酸化窒素合
成酵素阻害作用を強く示した２−アミノ−４−メチルピ
リジン、２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン、２−
アミノ−４−メチル−６−エチルピリジン、１，５−ビ
ス（６−アミノピリジン−２−イル）ペンタン、２，６
−ジアミノ−４−メチルピリジン、２−アミノ−４−メ
チル−６−（３−アミノプロピル）ピリジン、２−アミ
ノ−４−メチル−６−（４−アミノブチル）ピリジン又
はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする神経型一酸
化窒素合成酵素阻害剤に関する。
【００２６】（１６） 更に本発明は、選択的誘導型一
酸化窒素合成酵素阻害作用を強く示した、２−アミノ−
６−シクロヘキシルメチルメピリジン、２−アミノ−６
−シクロヘプチルメチルピリジン、２−アミノ−３−ニ
トロピリジン、２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピ
リジン、２−アミノ−４，６−ジメチル−３−ニトロピ
リジン、２−アミノ−６−シクロヘキシルアミノピリジ
ン、２−アミノ−６−（４−アミノブチル）ピリジン、
２−アミノ−４−メチル−６−（４−アミノブチル）ピ
リジン又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする前
記１１又は１２記載の薬剤に関する。
【００２７】（１７）更に本発明は、選択的神経型一酸
化窒素合成酵素阻害作用を強く示した、２−アミノ−４
−エチルピリジン、２−アミノ−６−ｎ−ブチルピリジ
ン、２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン、２
−アミノ−４−メチル−６−エチルピリジン、１，５−
ビス（６−アミノピリジン−２−イル）ペンタン、２−
アミノ−５−メチル−３−ニトロピリジン、２−アミノ
−６−（３−アミノプロピル）ピリジン、２−アミノ−
６−（４−アミノブチル）ピリジン、２−アミノ−４−
メチル−６−（３−アミノプロピル）ピリジン、２−ア
ミノ−４−メチル−６−（４−アミノブチル）ピリジ
ン、２，６−ジアミノイソニコチン酸又はその製薬上許
容し得る塩を有効成分とする前記１３記載の薬剤に関す
る。
【００２８】（１８） 更には本発明は、下記一般式
［２］
【００２９】
【化４】
【００３０】〔式中、（１）Ｒ1 がビニル基、シクロブ
チルメチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロペンチルメチル
基、シクロヘキシル基、ヘプタン−４−イル基、シクロ
ヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、２−シク
ロヘキシルエチル基、５−（６’−アミノピリジン−
２’−イル）ペンチル基、７−（６’−アミノピリジン
−２’−イル）ヘプチル基、３−ベンジルオキシプロピ
ル基、４−ヒドロキシブチル基、４−ベンジルオキシブ
チル基、シクロヘキシルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノメチル基、２−アミノエチル基、２−メチル
アミノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ア
ミノプロピル基、４−アミノブチル基、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ
4 が水素原子を示すか、（２）Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 が水素
原子、Ｒ2 がイソプロピル基を示すか、（３）Ｒ1 が３
−アミノプロピル基又は４−アミノブチル基、Ｒ2 、Ｒ
4 が水素原子、Ｒ3 がメチル基を示すか又は（４）Ｒ1
がフェニル基、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基、Ｒ4 が水素原子
を示す。〕で表わされる２−アミノピリジン誘導体に関
する。
【００３１】
【発明の実施の形態】本発明において、２−アミノピリ
ジン類としては、非置換２−アミノピリジンまたはピリ
ジン骨格の２位以外の個所に、１〜３個の置換基を有す
る２−アミノピリジン類があげられ、２〜３個の置換基
を有するときには、相隣接する置換基は結合して環を形
成していてもよいものである。２−アミノピリジン骨格
上の置換基としては、一酸化窒素合成酵素阻害作用を害
さない限り、どのようなものでも特に制限はなく、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、
ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、（アリ
ールアルコキシ）アルキル基、アミノアルキル基、モノ
又はジアルキル置換アミノアルキル基、モノ又はビス
（アルコキシカルボニル）置換アミノアルキル基、ピリ
ジルアルキル基、（アミノピリジル）アルキル基、アル
ケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ
基、アルコキシ基、アミノ基、モノ又はジアルキル置換
アミノ基、モノ又はジシクロアルキル置換アミノ基、モ
ノ又はジアシル置換アミノ基、モノ又はビス（アリール
アシル）置換アミノ基もしくはカルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基、などがあげられる。これらの置換基
におけるアルキルは場合により更に上記の置換基などで
置換されていてもよい。
【００３２】また、相隣接する置換基が結合して、環を
形成する場合としては、２−アミノピリジンのピリジン
環と一辺を共有して、５〜６員環を形成する場合があげ
られ、それらの例としては該ピリジン環とともに、キノ
リン環、イソキノリン環又はナフチリジン環を形成する
場合などがあげられる。これらの形成された環上には、
前記の置換基などで置換されていてもよい。本発明にお
けるアルキル基としては低級アルキル基が好ましい。
【００３３】本発明において、ハロゲン原子としては、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げら
れ、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。直鎖又は
分枝鎖状の炭素数１〜７個の低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、
ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−
ヘプチル基、４−ヘプチル基等が挙げられ、好ましくは
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基又は
ｎ−ヘプチル基である。炭素数３〜８個のシクロアルキ
ル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプ
チル基、シクロオクチル基等が挙げられ、好ましくはシ
クロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基
である。アリール基としては、例えば無置換か又はハロ
ゲン原子、低級アルキル基で１個以上置換されてもよい
ベンゼン環等が挙げられ、好ましくは無置換かｏ、ｍ、
ｐ位にメチル、エチル、プロピル、クロル、フッ素原子
を１個以上導入したベンゼン環である。より好ましく
は、無置換かｍ位又はｏ、ｐ位のクロル、フッ素、メチ
ル置換ベンゼンである。直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜
４個の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙
げられ、好ましくはメチル基、エチル基又はイソプロピ
ル基である。直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級
アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基等が挙げられ、好ましくはｔ−ブトキシカルボニ
ル基である。直鎖又は分枝鎖状の炭素数２〜５個の低級
アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、ブ
テニル基、イソブテニル基等が挙げられ、好ましくはビ
ニル基である。直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低
級アシル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル
基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基等のアルキルカル
ボニル基等が挙げられ、好ましくはアセチル基、プロピ
オニル基である。アリールアシル基としては、例えばベ
ンゾイル基、ｏ，ｍ又はｐ−クロロベンゾイル基等の置
換基を有していてもよいベンゾイル基等が挙げられ、好
ましくはベンゾイル基である。直鎖又は分枝鎖状の炭素
数１〜４個の低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ
基、エトキシ基である。
【００３４】無置換か又はハロゲン原子、低級アルキル
基で１個以上置換されてもよいベンゼン環又はピリジン
環としては、無置換かｏ、ｍ、ｐ位にメチル、エチル、
プロピル、クロル、フッ素原子を１個以上導入したベン
ゼン環、ピリジン環が挙げられる。好ましくは、無置換
かｍ位又はｏ、ｐ位のクロル、フッ素、メチル置換ベン
ゼンである。より好ましくは無置換体である。本願発明
において好ましい化合物は以下の化合物群である。
【００３５】上記一般式〔１〕の化合物において、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同一か、あるいは各々独立し
た置換基であり、Ｒ1 としては水素原子、ハロゲン原
子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜７個の低級アルキル
基［無置換か又は炭素数３〜８個のシクロアルキル基、
アリール基、ＯＲ5 基｛ここでＲ5 は水素原子、直鎖又
は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルキル基（無置換
か又はアリール基で１個以上の水素原子が置換されても
よい）を示す｝、ＮＲ6 Ｒ7 基（ここでＲ6 、Ｒ7 は水
素原子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アル
キル基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アル
コキシカルボニル基を示し、Ｒ6 、Ｒ7 は同一か、ある
いは各々独立した置換基である）、無置換か又はアミノ
基で１個以上の水素原子が置換されていてもよいピリジ
ル基のいずれかで１個以上の水素原子が置換されてもよ
い］、直鎖又は分枝鎖状の炭素数２〜５個の低級アルケ
ニル基、炭素数３〜８個のシクロアルキル基、アリール
基、ＯＲ8 基（ここでＲ8 は直鎖又は分枝鎖状の炭素数
１〜４個の低級アルキル基を示す）、ＮＲ9 Ｒ10基（こ
こでＲ9 、Ｒ10は水素原子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数
１〜４個の低級アルキル基、炭素数３〜８個のシクロア
ルキル基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級ア
シル基、アリールアシル基を示し、Ｒ9 、Ｒ10は同一
か、あるいは各々独立した置換基である）又はＣＯＲ11
基（ここでＲ11は水酸基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１
〜４個の低級アルコキシ基を示す）が、Ｒ2 としては水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、直鎖又は分枝鎖状の
炭素数１〜４個の低級アルキル基（無置換か又はハロゲ
ン原子、水酸基で１個以上の水素原子が置換されてもよ
い）、アミノ基又はＣＯＲ11基（ここでＲ11は直鎖又は
分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルコキシ基を示す）
が、Ｒ3 としては水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分
枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルキル基（無置換か又
は水酸基で１個以上の水素原子が置換されてもよい）、
ＯＲ8 基（ここでＲ8 は直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜
４個の低級アルキル基を示す）、ＮＲ9 Ｒ10基（ここで
Ｒ9 、Ｒ10は直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級
アルキル基を示し、Ｒ9 、Ｒ10は同一か、あるいは各々
独立した置換基である）又はＣＯＲ11基（ここでＲ11は
水酸基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アル
コキシ基を示す）が、Ｒ4 としては水素原子、ニトロ
基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルキル
基（無置換か又は水酸基で１個以上の水素原子が置換さ
れてもよい）、水酸基、アミノ基又はＣＯＲ11基（ここ
でＲ11は水酸基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の
低級アルコキシ基を示す）が好ましい、更にＲ1 とＲ2
又はＲ3 とＲ4 が一緒になってベンゼン環、またはピリ
ジン環を形成していることも好ましい。但し、Ｒ1とＲ
2 又はＲ3 とＲ4 が環を形成しない場合は、４個の置換
基のうち少くとも１個は水素原子を示す。
【００３６】更に好ましい範囲の化合物群は以下の通り
である。一般式〔１〕の化合物において、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 は同一か、あるいは各々独立した置換基であ
り、Ｒ1 としては水素原子、メチル基、エチル基、ビニ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロブチルメチ
ル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シ
クロヘキシルメチル基、５−（６−アミノピリジン−２
−イル）ペンチル基、７−（６−アミノピリジン−２−
イル）ヘプチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキ
シエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキ
シブチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル
基、アミノ基、メチルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル基又はカルボキシル基が、Ｒ2 としては
水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ニト
ロ基又はアミノ基が、Ｒ3 としては水素原子、塩素原
子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキ
シ基、カルボキシル基又はメトキシカルボニル基が、Ｒ
4 としては水素原子、メチル基、ニトロ基又はアミノ基
が好ましい、更にＲ1 とＲ2 又はＲ3 とＲ4 が一緒にな
ってベンゼン環を形成していることも好ましい。但し、
Ｒ1 とＲ2 又はＲ3とＲ4 が環を形成しない場合は４個
の置換基のうち少くとも１個は水素原子を示す。
【００３７】本発明の具体的な２−アミノピリジン類と
しては例えば、２−アミノピリジン、２−アミノ−４−
クロロピリジン、２−アミノ−５−クロロピリジン、２
−アミノ−５−ブロモピリジン、２−アミノ−６−ブロ
モピリジン、２−アミノ−３−メチルピリジン、２−ア
ミノ−４−メチルピリジン、２−アミノ−４−エチルピ
リジン、２−アミノ−４−ｎ−プロピルピリジン、２−
アミノ−４−イソプロピルピリジン、２−アミノ−４−
ｔ−ブチルピリジン、２−アミノ−５−メチルピリジ
ン、２−アミノ−５−エチルピリジン、２−アミノ−５
−ｎ−プロピルピリジン、２−アミノ−５−イソプロピ
ルピリジン、２−アミノ−５−ｎ−ブチルピリジン、２
−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン、２−アミ
ノ−６−メチルピリジン、２−アミノ−６−エチルピリ
ジン、２−アミノ−６−ビニルピリジン、２−アミノ−
６−ｎ−プロピルピリジン、２−アミノ−６−イソプロ
ピルピリジン、２−アミノ−６−ｎ−ブチルピリジン、
２−アミノ−６−イソブチルピリジン、２−アミノ−６
−ｎ−ペンチルピリジン、２−アミノ−６−シクロブチ
ルメチルピリジン、２−アミノ−６−ｎ−ヘキシルピリ
ジン、２−アミノ−６−シクロペンチルメチルピリジ
ン、２−アミノ−６−シクロヘキシルピリジン、２−ア
ミノ−６−（ヘプタン−４−イル）ピリジン、２−アミ
ノ−６−シクロヘキシルメチルピリジン、２−アミノ−
６−ベンジルピリジン、２−アミノ−６−シクロヘプチ
ルメチルピリジン、２−アミノ−６−（２−シクロヘキ
シルエチル）ピリジン、２−アミノ−４，６−ジメチル
ピリジン、２−アミノ−４−メチル−６−エチルピリジ
ン、２−アミノ−４，５−ジメチル−６−フェニルピリ
ジン、１，２−ビス（６−アミノピリジン−２−イル）
エタン、１，５−ビス（６−アミノピリジン−２−イ
ル）ペンタン、１，７−ビス（６−アミノピリジン−２
−イル）ヘプタン、２−アミノ−３−ニトロピリジン、
２−アミノ−５−ニトロピリジン、２−アミノ−４−メ
チル−３−ニトロピリジン、２−アミノ−４−メチル−
５−ニトロピリジン、２−アミノ−４−エチル−３−ニ
トロピリジン、２−アミノ−４−エチル−５−ニトロピ
リジン、２−アミノ−４−ｎ−プロピル−３−ニトロピ
リジン、２−アミノ−４−ｎ−プロピル−５−ニトロピ
リジン、２−アミノ−４−イソプロピル−３−ニトロピ
リジン、２−アミノ−４−イソプロピル−５−ニトロピ
リジン、２−アミノ−５−メチル−３−ニトロピリジ
ン、２−アミノ−６−メチル−３−ニトロピリジン、２
−アミノ−６−メチル−５−ニトロピリジン、２−アミ
ノ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン、２−アミ
ノ−４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン、２−アミ
ノ−３−ヒドロキシメチルピリジン、２−アミノ−４−
ヒドロキシメチルピリジン、２−アミノ−５−ヒドロキ
シメチルピリジン、２−アミノ−６−ヒドロキシメチル
ピリジン、２−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）
ピリジン、２−アミノ−６−（３−ヒドロキシプロピ
ル）ピリジン、２−アミノ−６−（３−ベンジルオキシ
プロピル）ピリジン、２−アミノ−６−（４−ヒドロキ
シブチル）ピリジン、２−アミノ−６−（４−ベンジル
オキシブチル）ピリジン、２−アミノ−３−ヒドロキシ
ピリジン、２−アミノ−４−メトキシピリジン、２−ア
ミノ−６−メトキシピリジン、２−アミノ−６−エトキ
シピリジン、２，３−ジアミノピリジン、２，５−ジア
ミノ−４−メチルピリジン、２，６−ジアミノピリジ
ン、２，６−ジアミノ−３−メチルピリジン、２，６−
ジアミノ−３−ニトロピリジン、２，６−ジアミノ−４
−メチルピリジン、４−クロロ−２，６−ジアミノピリ
ジン、２，６−ジアミノイソニコチン酸、２−アミノ−
４−ジメチルアミノピリジン、２−アミノ−６−メチル
アミノピリジン、２−アミノ−６−シクロヘキシルアミ
ノピリジン、２−アミノ−６−ジメチルアミノピリジ
ン、６−アセチルアミノ−２−アミノピリジン、２−ア
ミノ−６−ベンゾイルアミノピリジン、２−アミノ−６
−アミノメチルピリジン、２−アミノ−６−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノメチルピリジン、２−アミノ−６−
（２−アミノエチル）ピリジン、２−アミノ−６−（２
−メチルアミノエチル）ピリジン、２−アミノ−６−
（２−ジメチルアミノエチル）ピリジン、２−アミノ−
６−（３−アミノプロピル）ピリジン、２−アミノ−６
−（４−アミノブチル）ピリジン、２−アミノ−４−メ
チル−６−（３−アミノプロピル）ピリジン、２−アミ
ノ−４−メチル−６−（４−アミノブチル）ピリジン、
２−アミノ−３−ニトロ−４−メチル−６−（３−アミ
ノプロピル）ピリジン、２−アミノ−５−ニトロ−４−
メチル−６−（３−アミノプロピル）ピリジン、２−ア
ミノ−３−ニトロ−４−メチル−６−（４−アミノブチ
ル）ピリジン、２−アミノ−５−ニトロ−４−メチル−
６−（４−アミノブチル）ピリジン、２−アミノニコチ
ン酸、２−アミノイソニコチン酸、６−アミノピコリン
酸、２−アミノニコチン酸メチル、６−アミノニコチン
酸メチル、２−アミノイソニコチン酸メチル、６−アミ
ノピコリン酸メチル、２−アミノキノリン、１−アミノ
イソキノリン、７−アミノ−２，４−ジメチル−１，８
−ナフチリジン等が挙げられる。
【００３８】好ましくは、２−アミノピリジン、２−ア
ミノ−４−クロロピリジン、２−アミノ−３−メチルピ
リジン、２−アミノ−４−メチルピリジン、２−アミノ
−４−エチルピリジン、２−アミノ−５−メチルピリジ
ン、２−アミノ−５−エチルピリジン、２−アミノ−５
−イソプロピルピリジン、２−アミノ−６−メチルピリ
ジン、２−アミノ−６−エチルピリジン、２−アミノ−
６−ビニルピリジン、２−アミノ−６−ｎ−プロピルピ
リジン、２−アミノ−６−イソプロピルピリジン、２−
アミノ−６−ｎ−ブチルピリジン、２−アミノ−６−イ
ソブチルピリジン、２−アミノ−６−ｎ−ペンチルピリ
ジン、２−アミノ−６−シクロブチルメチルピリジン、
２−アミノ−６−シクロペンチルメチルピリジン、２−
アミノ−６−シクロヘキシルピリジン、２−アミノ−６
−シクロヘキシルメチルピリジン、２−アミノ−４，６
−ジメチルピリジン、２−アミノ−４−メチル−６−エ
チルピリジン、１，５−ビス（６−アミノピリジン−２
−イル）ペンタン、１，７−ビス（６−アミノピリジン
−２−イル）ヘプタン、２−アミノ−３−ニトロピリジ
ン、２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン、２
−アミノ−５−メチル−３−ニトロピリジン、２−アミ
ノ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン、２−アミ
ノ−４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン、２−アミ
ノ−３−ヒドロキシメチルピリジン、２−アミノ−４−
ヒドロキシメチルピリジン、２−アミノ−６−ヒドロキ
シメチルピリジン、２−アミノ−６−（２−ヒドロキシ
エチル）ピリジン、２−アミノ−６−（３−ヒドロキシ
プロピル）ピリジン、２−アミノ−６−（４−ヒドロキ
シブチル）ピリジン、２−アミノ−４−メトキシピリジ
ン、２，３−ジアミノピリジン、２，５−ジアミノ−４
−メチルピリジン、２，６−ジアミノピリジン、２，６
−ジアミノ−３−メチルピリジン、２，６−ジアミノ−
４−メチルピリジン、４−クロロ−２，６−ジアミノピ
リジン、２，６−ジアミノイソニコチン酸、２−アミノ
−６−メチルアミノピリジン、２−アミノ−６−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノメチルピリジン、２−アミノ−
６−（３−アミノプロピル）ピリジン、２−アミノ−６
−（４−アミノブチル）ピリジン、２−アミノ−４−メ
チル−６−（３−アミノプロピル）ピリジン、２−アミ
ノ−４−メチル−６−（４−アミノブチル）ピリジン、
２−アミノイソニコチン酸、６−アミノピコリン酸、２
−アミノイソニコチン酸メチル、２−アミノキノリン、
１−アミノイソキノリン等が挙げられる。
【００３９】より好ましくは、２−アミノ−４−クロロ
ピリジン、２−アミノ−３−メチルピリジン、２−アミ
ノ−４−メチルピリジン、２−アミノ−４−エチルピリ
ジン、２−アミノ−６−メチルピリジン、２−アミノ−
６−エチルピリジン、２−アミノ−６−ｎ−プロピルピ
リジン、２−アミノ−６−ｎ−ブチルピリジン、２−ア
ミノ−６−イソブチルピリジン、２−アミノ−４，６−
ジメチルピリジン、２−アミノ−４−メチル−６−エチ
ルピリジン、１，５−ビス（６−アミノピリジン−２−
イル）ペンタン、２−アミノ−３−ニトロピリジン、２
−アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン、２−アミ
ノ−５−メチル−３−ニトロピリジン、２−アミノ−
４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン、２−アミノ−
４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン、２−アミノ−
４−メトキシピリジン、２，６−ジアミノピリジン、
２，６−ジアミノ−４−メチルピリジン、４−クロロ−
２，６−ジアミノピリジン、２−アミノ−６−（３−ア
ミノプロピル）ピリジン、２−アミノ−６−（４−アミ
ノブチル）ピリジン、２−アミノ−４−メチル−６−
（３−アミノプロピル）ピリジン、２−アミノ−４−メ
チル−６−（４−アミノブチル）ピリジン、２，６−ジ
アミノイソニコチン酸、等が挙げられる。
【００４０】特に好ましくは、２−アミノ−４−メチル
ピリジン、２−アミノ−４−エチルピリジン、２−アミ
ノ−６−ｎ−ブチルピリジン、２−アミノ−４，６−ジ
メチルピリジン、２−アミノ−４−メチル−６−エチル
ピリジン、１，５−ビス（６−アミノピリジン−２−イ
ル）ペンタン、２−アミノ−３−ニトロピリジン、２−
アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン、２−アミノ
−５−メチル−３−ニトロピリジン、２−アミノ−４，
６−ジメチル−３−ニトロピリジン、２，６−ジアミノ
−４−メチルピリジン、２−アミノ−６−（３−アミノ
プロピル）ピリジン、２−アミノ−６−（４−アミノブ
チル）ピリジン、２−アミノ−４−メチル−６−（３−
アミノプロピル）ピリジン、２−アミノ−４−メチル−
６−（４−アミノブチル）ピリジン又は２、６−ジアミ
ノイソニコチン酸等が挙げられる。
【００４１】なお、本発明における５０％の一酸化窒素
合成酵素阻害濃度（ＩＣ50) は、後記実験例の実験方法
記載の方法によって求めることができる。本発明の一酸
化窒素合成酵素阻害剤は、一酸化窒素の合成を抑制する
ために用いられ、一酸化窒素合成の阻止を必要とする患
者に治療剤として用いられる。
【００４２】本発明において、製薬上許容し得る塩とし
ては、２−アミノピリジン類は酸と塩を作り、例えば塩
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、パラトルエンスルホ
ン酸塩等が挙げられる。好ましくは塩酸塩、硫酸塩であ
る。
【００４３】本発明の２−アミノピリジン類のいくつか
は公知化合物（例えば、ケミカル・アブストラクトに記
載）であり、一部新規化合物も含まれる。一部の公知化
合物は例えばアルドリッチ（株）より販売されている化
合物である。その他の公知化合物及び新規化合物は入手
容易な原料より、例えばチチバビン反応、クルチュース
転移反応、エステル化反応、アルキル化反応、アシル化
反応、ニトロ化反応、アミノ化反応、酸化反応、還元反
応、エステル加水分解反応等の公知の技術を用いて容易
に製造できる。
【００４４】本発明の２−アミノピリジン類又はそれら
の製薬上許容し得る塩が一酸化窒素合成酵素阻害剤とし
て用いられる場合は、単独または担体、賦形剤、稀釈
剤、溶解補助剤等の製薬上許容し得る添加剤と混合して
注射剤、点滴剤、顆粒剤、錠剤、細粒剤、散剤、カプセ
ル剤、吸入剤、坐剤、点眼剤、貼付剤、軟膏剤、スプレ
ー剤等の製剤形態で、経口、又は非経口的（全身投与、
局所投与等）に安全に哺乳動物に投与し得る。
【００４５】製剤中の本発明の化合物又はその製薬上許
容し得る塩の含量は、製剤により種々異なるが、通常0.
1 〜100 重量％であることが好ましい。投与量は患者の
年令、体重、症状、治療目的等により決定されるが、投
与量は一般に0.001 〜300mg/kg/ 日程度である。
【００４６】本願発明において、２−アミノピリジン類
又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする選択的誘
導型一酸化窒素合成酵素阻害剤は、その選択性がIC50値
の比(IC 50[ 内皮型] ／IC 50 [ 誘導型])で０．１以上
のものであり、好ましくは２．０以上のもの、特に好ま
しくは５以上のものがより好ましい。
【００４７】本願発明において、２−アミノピリジン類
又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする選択的神
経型一酸化窒素合成酵素阻害剤は、その選択性がIC50値
の比(IC 50[ 内皮型] ／IC 50 [ 神経型])で１．０以上
のものであり、好ましくは５以上のもの、特に好ましく
は１０以上のものが好ましい。
【００４８】
【実施例】次に、２−アミノピリジン類の一酸化窒素合
成酵素の阻害作用について下記の本願化合物による実験
例から説明する。 被験物質（本願化合物） 化合物No. 1 ２−アミノピリジン 化合物No. 2 ２−アミノ−４−クロロピリジン 化合物No. 3 ２−アミノ−５−クロロピリジン 化合物No. 4 ２−アミノ−５−ブロモピリジン 化合物No. 5 ２−アミノ−６−ブロモピリジン 化合物No. 6 ２−アミノ−３−メチルピリジン 化合物No. 7 ２−アミノ−４−メチルピリジン 化合物No. 8 ２−アミノ−４−エチルピリジン 化合物No. 9 ２−アミノ−４−ｎ−プロピルピリジン 化合物No.10 ２−アミノ−４−イソプロピルピリジン 化合物No.11 ２−アミノ−４−ｔ−ブチルピリジン 化合物No.12 ２−アミノ−５−メチルピリジン 化合物No.13 ２−アミノ−５−エチルピリジン 化合物No.14 ２−アミノ−５−ｎ−プロピルピリジン 化合物No.15 ２−アミノ−５−イソプロピルピリジン 化合物No.16 ２−アミノ−５−ｎ−ブチルピリジン 化合物No.17 ２−アミノ−５−トリフルオロメチルピ
リジン 化合物No.18 ２−アミノ−６−メチルピリジン 化合物No.19 ２−アミノ−６−エチルピリジン 化合物No.20 ２−アミノ−６−ビニルピリジン 化合物No.21 ２−アミノ−６−ｎ−プロピルピリジン 化合物No.22 ２−アミノ−６−イソプロピルピリジン 化合物No.23 ２−アミノ−６−ｎ−ブチルピリジン 化合物No.24 ２−アミノ−６−イソブチルピリジン 化合物No.25 ２−アミノ−６−ｎ−ペンチルピリジン 化合物No.26 ２−アミノ−６−シクロブチルメチルピ
リジン 化合物No.27 ２−アミノ−６−ｎ−ヘキシルピリジン 化合物No.28 ２−アミノ−６−シクロペンチルメチル
ピリジン 化合物No.29 ２−アミノ−６−シクロヘキシルピリジ
ン 化合物No.30 ２−アミノ−６−（ヘプタン−４−イ
ル）ピリジン 化合物No.31 ２−アミノ−６−シクロヘキシルメチル
ピリジン 化合物No.32 ２−アミノ−６−ベンジルピリジン 化合物No.33 ２−アミノ−６−シクロヘプチルメチル
ピリジン 化合物No.34 ２−アミノ−６−（２−シクロヘキシル
エチル）ピリジン 化合物No.35 ２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン 化合物No.36 ２−アミノ−４−メチル−６−エチルピ
リジン 化合物No.37 ２−アミノ−４，５−ジメチル−６−フ
ェニルピリジン 化合物No.38 １，２−ビス（６−アミノピリジン−２
−イル）エタン 化合物No.39 １，５−ビス（６−アミノピリジン−２
−イル）ペンタン 化合物No.40 １，７−ビス（６−アミノピリジン−２
−イル）ヘプタン 化合物No.41 ２−アミノ−３−ニトロピリジン 化合物No.42 ２−アミノ−５−ニトロピリジン 化合物No.43 ２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピ
リジン 化合物No.44 ２−アミノ−４−メチル−５−ニトロピ
リジン 化合物No.45 ２−アミノ−４−エチル−３−ニトロピ
リジン 化合物No.46 ２−アミノ−４−エチル−５−ニトロピ
リジン 化合物No.47 ２−アミノ−４−ｎ−プロピル−３−ニ
トロピリジン 化合物No.48 ２−アミノ−４−ｎ−プロピル−５−ニ
トロピリジン 化合物No.49 ２−アミノ−４−イソプロピル−３−ニ
トロピリジン 化合物No.50 ２−アミノ−４−イソプロピル−５−ニ
トロピリジン 化合物No.51 ２−アミノ−５−メチル−３−ニトロピ
リジン 化合物No.52 ２−アミノ−６−メチル−３−ニトロピ
リジン 化合物No.53 ２−アミノ−６−メチル−５−ニトロピ
リジン 化合物No.54 ２−アミノ−４，６−ジメチル−３−ニ
トロピリジン 化合物No.55 ２−アミノ−４，６−ジメチル−５−ニ
トロピリジン 化合物No.56 ２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリ
ジン 化合物No.57 ２−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリ
ジン 化合物No.58 ２−アミノ−５−ヒドロキシメチルピリ
ジン 化合物No.59 ２−アミノ−６−ヒドロキシメチルピリ
ジン 化合物No.60 ２−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピリジン 化合物No.61 ２−アミノ−６−（３−ヒドロキシプロ
ピル）ピリジン 化合物No.62 ２−アミノ−６−（３−ベンジルオキシ
プロピル）ピリジン 化合物No.63 ２−アミノ−６−（４−ヒドロキシブチ
ル）ピリジン 化合物No.64 ２−アミノ−６−（４−ベンジルオキシ
ブチル）ピリジン 化合物No.65 ２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン 化合物No.66 ２−アミノ−４−メトキシピリジン 化合物No.67 ２−アミノ−６−メトキシピリジン 化合物No.68 ２−アミノ−６−エトキシピリジン 化合物No.69 ２，３−ジアミノピリジン 化合物No.70 ２，５−ジアミノ−４−メチルピリジン 化合物No.71 ２，６−ジアミノピリジン 化合物No.72 ２，６−ジアミノ−３−メチルピリジン 化合物No.73 ２，６−ジアミノ−３−ニトロピリジン 化合物No.74 ２，６−ジアミノ−４−メチルピリジン 化合物No.75 ４−クロロ−２，６−ジアミノピリジン 化合物No.76 ２，６−ジアミノイソニコチン酸 化合物No.77 ２−アミノ−４−ジメチルアミノピリジ
ン 化合物No.78 ２−アミノ−６−メチルアミノピリジン 化合物No.79 ２−アミノ−６−シクロヘキシルアミノ
ピリジン 化合物No.80 ２−アミノ−６−ジメチルアミノピリジ
ン 化合物No.81 ６−アセチルアミノ−２−アミノピリジ
ン 化合物No.82 ２−アミノ−６−ベンゾイルアミノピリ
ジン 化合物No.83 ２−アミノ−６−アミノメチルピリジン 化合物No.84 ２−アミノ−６−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルピリジン 化合物No.85 ２−アミノ−６−（２−アミノエチル）
ピリジン 化合物No.86 ２−アミノ−６−（２−メチルアミノエ
チル）ピリジン 化合物No.87 ２−アミノ−６−（２−ジメチルアミノ
エチル）ピリジン 化合物No.88 ２−アミノ−６−（３−アミノプロピ
ル）ピリジン 化合物No.89 ２−アミノ−６−（４−アミノブチル）
ピリジン 化合物No.90 ２−アミノ−４−メチル−６−（３−ア
ミノプロピル）ピリジン 化合物No.91 ２−アミノ−４−メチル−６−（４−ア
ミノブチル）ピリジン 化合物No.92 ２−アミノ−３−ニトロ−４−メチル−
６−（３−アミノプロル）ピリジン 化合物No.93 ２−アミノ−５−ニトロ−４−メチル−
６−（３−アミノプロピル）ピリジン 化合物No.94 ２−アミノ−３−ニトロ−４−メチル−
６−（４−アミノブチル）ピリジン 化合物No.95 ２−アミノ−５−ニトロ−４−メチル−
６−（４−アミノブチル）ピリジン 化合物No.96 ２−アミノニコチン酸 化合物No.97 ２−アミノイソニコチン酸 化合物No.98 ６−アミノピコリン酸 化合物No.99 ２−アミノニコチン酸メチル 化合物No.100 ６−アミノニコチン酸メチル 化合物No.101 ２−アミノイソニコチン酸メチル 化合物No.102 ６−アミノピコリン酸メチル 化合物No.103 ２−アミノキノリン 化合物No.104 １−アミノイソキノリン 化合物No.105 ７−アミノ−２，４−ジメチル−１，８
−ナフチリジン
【００４９】実施例１．上に示した被験物質の神経型一
酸化窒素合成酵素、内皮型一酸化窒素合成酵素及び誘導
型一酸化窒素合成酵素の阻害活性を、既存の一酸化窒素
合成酵素阻害剤と比較検討した。 実験方法 神経型一酸化窒素合成酵素は、David S. Bredtらの方法
(Proc. Natl. Acad. Sci. USA ; 87巻, 682 頁, 1990
年) を一部変更して調製した。屠殺場より入手したウシ
小脳を5 倍量の50mM Tris-HCl, 1mM EDTA (pH 7.4)緩衝
液を加え、ホモジナイズ後、1,000 ×g で遠心した。得
られた上清を、100,000 ×g で60分間遠心し、得られた
上清を神経型一酸化窒素合成酵素の粗酵素液とした。神
経型一酸化窒素合成酵素の活性測定は、David S. Bredt
らの方法(Proc. Natl. Acad. Sci.USA ; 86巻, 9030頁,
1989年) を一部変更して行い、L-[ 3 H]arginineのL-
[ 3H]citrullineへの変換量を定量することによって求
めた。結果は、IC50値（50%活性阻害に必要な濃度) で
示した。
【００５０】内皮型一酸化窒素合成酵素は、Jennifer
S. Pollock らの方法(Proc. Natl. Acad. Sci. USA ; 8
8巻, 10480 頁, 1991年) を一部変更して調製した。屠
殺場より入手したウシ大動脈から常法に従って内皮細胞
を単離した。単離した内皮細胞を5 倍量の50mM Tris-HC
l, 0.1mM EDTA, 0.1mM EGTA, 0.1% 2-Mercaptoethanol
緩衝液を加え、ホモジナイズ後、100,000 ×g で60分間
遠心し、得られた沈澱を1M KClを含む緩衝液で洗浄した
後、20mM CHAPSを含む緩衝液中で内皮型一酸化窒素合成
酵素を抽出した。抽出液を100,000 ×g で30分間遠心
し、得られた上清を内皮型一酸化窒素合成酵素の粗酵素
液とした。内皮型一酸化窒素合成酵素の活性測定及び結
果の評価は、神経型一酸化窒素合成酵素の場合に準じて
行った。
【００５１】誘導型一酸化窒素合成酵素は、以下の方法
で調製した。Richard G.Knowles らの方法(Biochem.J.;
270 巻，833 頁，1990年) を一部変更してエンドトキシ
ン投与ラットの肝臓を得た。得られた肝臓はDennis J.S
tuehr らの方法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA;88巻，7773
頁，1991年) を一部変更して誘導型酵素の精製を行っ
た。こうして得られた酵素液に基質と被験薬を添加して
37℃でインキュベートし、一酸化窒素の産生量を測定し
た。一酸化窒素の産生量の測定は、産生された一酸化窒
素の代謝物であるNO2 - をLaura C.Green らの方法(Ana
l.Biochem.;126巻，131 頁，1982年) によって定量し
た。結果は、IC50値（50% 活性阻害に必要な濃度；ｍ
Ｍ) で示した。 結果 結果を表１に示す。
【００５２】
【表１】 ──────────────────────────────────── IC50 (ｍＭ） ────────────────────────── 薬物 神経型 内皮型 誘導型 ──────────────────────────────────── 化合物No. 1 0.0044 0.0042 0.015 化合物No. 2 0.00023 0.0028 0.0044 化合物No. 3 0.14 0.55 1.0 化合物No. 4 >1.0 化合物No. 5 0.30 0.43 >1.0 化合物No. 6 0.00044 0.0053 0.021 化合物No. 7 0.000062 0.00044 0.00045 化合物No. 8 0.00022 0.0049 0.0059 化合物No. 9 0.080 0.24 0.72 化合物No.10 0.019 0.032 0.44 化合物No.11 >1.0 化合物No.12 0.0025 0.013 0.024 化合物No.13 0.0075 0.039 0.013 化合物No.14 0.53 化合物No.15 0.0080 0.089 0.028 化合物No.16 0.33 >1.0 >1.0 化合物No.17 >1.0 化合物No.18 0.0018 0.0044 0.0067 化合物No.19 0.00017 0.0016 0.0035 化合物No.20 0.0075 0.015 化合物No.21 0.00097 0.0027 0.0025 化合物No.22 0.0017 0.0061 0.021 化合物No.23 0.00036 0.0074 0.0051 化合物No.24 0.0018 0.013 0.0094 化合物No.25 0.0034 0.043 0.038 化合物No.26 0.00095 0.017 0.011 化合物No.27 0.32 0.56 化合物No.28 0.0046 0.054 0.039 化合物No.29 0.0026 0.028 0.054 化合物No.30 0.087 0.37 0.40 化合物No.31 0.044 0.55 0.056 化合物No.32 0.044 0.15 0.12 化合物No.33 0.91 0.12 化合物No.34 0.46 0.18 化合物No.35 0.000023 0.00023 0.0010 化合物No.36 0.0000049 0.00011 0.00026 化合物No.37 0.20 化合物No.38 0.37 0.10 化合物No.39 0.000068 0.0020 0.025 化合物No.40 0.00042 0.00051 0.036 化合物No.41 0.0085 0.16 0.032 化合物No.42 1.0 >1.0 >1.0 化合物No.43 0.013 0.35 0.050 化合物No.44 >1.0 化合物No.45 0.43 化合物No.46 0.97 化合物No.47 >1.0 化合物No.48 >1.0 化合物No.49 0.29 化合物No.50 >1.0 化合物No.51 0.0078 0.28 0.11 化合物No.52 0.13 0.61 0.58 化合物No.53 0.41 >1.0 0.97 化合物No.54 0.13 >1.0 0.031 化合物No.55 0.00050 0.0037 0.0071 化合物No.56 0.0021 0.025 0.12 化合物No.57 0.0025 0.0059 0.010 化合物No.58 0.091 0.29 0.56 化合物No.59 0.0060 0.029 0.063 化合物No.60 0.0061 0.032 0.040 化合物No.61 0.0030 0.014 0.012 化合物No.62 0.21 0.35 化合物No.63 0.00025 0.0042 0.016 化合物No.64 0.077 0.68 化合物No.65 0.090 0.20 0.31 化合物No.66 0.00048 0.0022 0.0088 化合物No.67 0.080 0.040 0.62 化合物No.68 0.069 0.40 0.77 化合物No.69 0.0036 0.0056 0.046 化合物No.70 0.0024 0.014 0.034 化合物No.71 0.0016 0.0035 0.0068 化合物No.72 0.015 0.022 0.022 化合物No.73 0.027 0.21 0.28 化合物No.74 0.000063 0.00044 0.00068 化合物No.75 0.00012 0.0013 0.0034 化合物No.76 0.0076 0.20 0.12 化合物No.77 >1.0 化合物No.78 0.0095 0.0045 0.030 化合物No.79 0.81 0.16 化合物No.80 0.070 0.46 0.30 化合物No.81 0.30 >1.0 >1.0 化合物No.82 >1.0 >1.0 化合物No.83 0.080 0.12 化合物No.84 0.027 0.016 化合物No.85 0.11 0.25 化合物No.86 0.19 0.38 化合物No.87 0.60 0.66 化合物No.88 0.0010 0.063 0.017 化合物No.89 0.00085 0.068 0.013 化合物No.90 0.000036 0.0046 0.0016 化合物No.91 0.000029 0.0060 0.0011 化合物No.92 0.97 化合物No.93 0.52 化合物No.94 0.59 化合物No.95 0.55 化合物No.96 >1.0 化合物No.97 0.0038 0.017 0.045 化合物No.98 0.0059 0.0045 0.062 化合物No.99 >1.0 >1.0 化合物No.100 >1.0 >1.0 化合物No.101 0.0052 0.063 0.068 化合物No.102 0.095 0.44 0.85 化合物No.103 0.0037 0.022 0.016 化合物No.104 0.0016 0.025 0.071 化合物No.105 >1.0 >1.0 0.48 NMMA（陽性対照） 0.49 4.1 25 ────────────────────────────────────
【００５３】実施例２ 一酸化窒素合成酵素阻害による昇圧反応をラットのエン
ドトキシンショックモデルを用いて検討した。 実験方法 Eduardo Navaらの方法(Lancet:338 巻,1555 頁,1991)を
一部改変して各薬物の昇圧反応を検討した。結果の評価
は各薬物の各濃度における血圧の上昇分を求め、その結
果から各薬物について用量−作用曲線を作製した。その
曲線から血圧を15mmHg上げるのに必要な用量を計算によ
って求めた。 結果 結果を表２に示す。
【００５４】
【表２】 ───────────────────────────────── 薬 物 血圧を15mmHg上げるのに必要な用量 （mg/kg) ───────────────────────────────── 化合物No. 1 0.07 化合物No. 2 0.2 化合物No. 6 0.07 化合物No. 7 0.01 化合物No. 8 0.05 化合物No.12 0.2 化合物No.13 0.3 化合物No.18 0.2 化合物No.23 0.5 化合物No.35 0.03 化合物No.55 0.07 化合物No.56 0.7 化合物No.57 0.3 化合物No.60 0.2 化合物No.71 0.02 化合物No.74 0.01 化合物No.78 0.3 化合物No.97 0.7 化合物No.103 0.2 NMMA（陽性対照） 0.5 ─────────────────────────────────
【００５５】以下に、製造例を挙げて本願発明の２−ア
ミノピリジン誘導体の製造法を具体的に説明するが、本
願発明はこれら製造例に限定されるものではない。
【００５６】製造例１ ２−アミノ−５−エチルピリジン（被験物質Ｎｏ．１
３）の製造 （１）６−アミノ−３−ピコリン１０．８ｇ、アセトニ
ルアセトン１２．９ｍｌ、酢酸１．１４ｍｌの混合物を
１６０°Ｃで１５時間反応させる。反応液に水酸化ナト
リウム水溶液を加えて反応を停止する。粗生成物をエー
テルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無機物をろ過した後、
減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、更に減圧蒸留を行い、２−
（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−５−メチル
ピリジン１２．４ｇを得る。（ｂｐ．１１８°Ｃ／４ｍ
ｍＨｇ） （２）アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン１．３
１ｍｌの無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に氷冷
下、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ）６．
２５ｍｌを滴下し、同温度で３０分間攪拌する。次い
で、ヘキサメチルリン酸トリアミド１．７４ｍｌを加
え、同温度で１５分間攪拌する。この溶液に２−（２，
５−ジメチルピロール−１−イル）−５−メチルピリジ
ン１．８６ｇの無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶
液を滴下し、同温度で３０分間攪拌する。更に、ヨウ化
メチル０．６２ｍｌの無水テトラヒドロフラン（６ｍ
ｌ）溶液を滴下した後、室温で３時間攪拌する。反応液
に氷水を加えて反応を停止する。粗生成物をエーテルで
抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。無機物をろ過した後、減圧下
濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、２−（２，５−ジメチルピロール
−１−イル）−５−エチルピリジン０．５６ｇを得る。 （３）２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−
５−エチルピリジン５６０ｍｇをエタノール９ｍｌと水
３ｍｌの混合溶媒に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン９
７３ｍｇを加え、この反応液を加熱還流下１０時間反応
させる。反応液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え
て反応を停止する。粗生成物をエーテルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。無機物をろ過した後、減圧下濃縮し、得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
２−アミノ−５−エチルピリジン２８５ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．０２（ｔ，３Ｈ），２．５１（ｑ，２Ｈ），４．２
８（ｂｒ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．２９
（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ）
【００５７】上記と同様の方法により下記の化合物も製
造できる。 ２−アミノ−５−ｎ−プロピルピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．１４）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
０．９２（ｔ，３Ｈ），１．４７−１．６７（ｍ，２
Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ，２
Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１
Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ） ２−アミノ−５−イソプロピルピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．１５）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２１（ｄ，６Ｈ），２．７３−２．８９（ｍ，１
Ｈ），４．２９（ｂｒ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，１
Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ）
【００５８】製造例２ ２−アミノ−６−ｎ−ヘキシルピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．２７）の製造 （１）６−アミノ−２−ピコリン２９．０ｇ、アセトニ
ルアセトン３４．７ｍｌ、酢酸３．０７ｍｌ、キシレン
１００ｍｌの混合物を１７０°Ｃで１２時間反応させ
る。反応液に水を加えて反応を停止する。粗生成物をエ
ーテルで抽出し、有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で順次洗浄する。この有機層を減圧
下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、更に減圧蒸留を行い、２−
（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−６−メチル
ピリジン３５．９ｇを得る。（ｂｐ．１１３°Ｃ／４ｍ
ｍＨｇ） （２）アルゴン雰囲気下、リチウムジイソプロピルアミ
ド溶液（２．０Ｍ；アルドリッチ社）１．８９ｍｌの無
水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に−２５°Ｃで、
２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−６−メ
チルピリジン６７０ｍｇの無水テトラヒドロフラン（４
ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で３０分間攪拌する。次い
で、ヨウ化ｎ−ペンチル７４９ｍｇの無水テトラヒドロ
フラン（２ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で１５分間攪拌
した後、昇温し室温で３０分間攪拌する。反応液に氷水
を加えて反応を停止し、粗生成物をエーテルで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。無機物をろ過した後、減圧下濃縮し、得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−
６−ｎ−ヘキシルピリジン８３８ｍｇを得る。 （３）２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−
６−ｎ−ヘキシルピリジン８３２ｍｇをエタノール１０
ｍｌと水３．７ｍｌの混合溶媒に溶解し、塩酸ヒドロキ
シルアミン１１３３ｍｇを加え、この反応液を加熱還流
下７時間反応させる。反応液に２Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液を加えて反応を停止する。粗生成物をエーテルで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。無機物をろ過した後、減圧下濃縮
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、２−アミノ−６−ｎ−ヘキシルピリジ
ン５２５ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２２−１．３８（ｍ，６
Ｈ），１．５７−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ
ｄ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ，２Ｈ），６．３１（ｄ，
１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ）
【００５９】上記と同様の方法により下記の化合物も製
造できる。 ２−アミノ−６−エチルピリジン（被験物質Ｎｏ．１
９）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２５（ｔ，３Ｈ），２．６４（ｑ，２Ｈ），４．４
０（ｂｒ，２Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．５２
（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ） ２−アミノ−６−ｎ−プロピルピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．２１）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
０．９６（ｔ，３Ｈ），１．６０−１．７９（ｍ，２
Ｈ），２．５７（ｄｄ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ，２
Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），
７．３４（ｔ，１Ｈ） ２−アミノ−６−イソプロピルピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．２２）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２５（ｄ，６Ｈ），２．７８−２．９２（ｍ，１
Ｈ），４．３７（ｂｒ，２Ｈ），６．３２（ｄ，１
Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ） ２−アミノ−６−ｎ−ブチルピリジン（被験物質Ｎｏ．
２３）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
０．９３（ｔ，３Ｈ），１．２８−１．４６（ｍ，２
Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．６０
（ｔ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ，２Ｈ），６．３１
（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，
１Ｈ） ２−アミノ−６−イソブチルピリジン（被験物質Ｎｏ．
２４）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
０．９２（ｄ，６Ｈ），１．９４−２．１４（ｍ，１
Ｈ），２．４６（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ，２
Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），
７．３３（ｔ，１Ｈ） ２−アミノ−６−ｎ−ペンチルピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．２５）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
０．８９（ｔ，３Ｈ），１．２６−１．３９（ｍ，４
Ｈ），１．５９−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．５９
（ｔ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ，２Ｈ），６．３１
（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，
１Ｈ） ２−アミノ−６−シクロブチルメチルピリジン（被験物
質Ｎｏ．２６）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．６３−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．６４−２．７３
（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｂｒ，２Ｈ），６．３１
（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，
１Ｈ） ２−アミノ−６−シクロペンチルメチルピリジン（被験
物質Ｎｏ．２８）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．８１
（ｍ，６Ｈ），２．１１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．
５９（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ，２Ｈ），６．３１
（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ
ｄ，１Ｈ） ２−アミノ−６−シクロヘキシルピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．２９）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２１−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．９５
（ｍ，６Ｈ），２．４２−２．５７（ｍ，１Ｈ），４．
３５（ｂｒ，２Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．５１
（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ） ２−アミノ−６−（ヘプタン−４−イル）ピリジン（被
験物質Ｎｏ．３０）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
０．８４（ｔ，６Ｈ），１．０５−１．３２（ｍ，４
Ｈ），１．４３−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．４５−
２．６０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ，２Ｈ），６．
２９（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．３２
（ｔ，１Ｈ） ２−アミノ−６−シクロヘキシルメチルピリジン（被験
物質Ｎｏ．３１）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
０．８６−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．７６
（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｂ
ｒ，２Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１
Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ） ２−アミノ−６−ベンジルピリジン（被験物質Ｎｏ．３
２）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
３．９７（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ，２Ｈ），６．
３１（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），７．１５−
７．３５（ｍ，６Ｈ） ２−アミノ−６−シクロヘプチルメチルピリジン（被験
物質Ｎｏ．３３）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．１２−２．０５（ｍ，１３Ｈ），２．５０（ｄ，２
Ｈ），４．３５（ｂｒ，２Ｈ），６．３１（ｄ，１
Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ） ２−アミノ−６−（２−シクロヘキシルエチル）ピリジ
ン（被験物質Ｎｏ．３４）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
０．８２−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．３９
（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，７Ｈ），２．
５６−２．６４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ，２
Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），
７．３３（ｔ，１Ｈ） １，２−ビス（６−アミノピリジン−２−イル）エタン
（被験物質Ｎｏ．３８）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：２．７８（ｓ，４Ｈ），５．７７（ｂｒ，４Ｈ），
６．２４（ｄｄ，２Ｈ），６．３３（ｄｄ，２Ｈ），
７．２４（ｄｄ，２Ｈ） １，５−ビス（６−アミノピリジン−２−イル）ペンタ
ン（被験物質Ｎｏ．３９）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．３４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７９
（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，４Ｈ），４．３９（ｂ
ｒ，４Ｈ），６．３１（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｄ，２
Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ） １，７−ビス（６−アミノピリジン−２−イル）ヘプタ
ン（被験物質Ｎｏ．４０）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．３５（ｂｒ，６Ｈ），１．５９−１．７３（ｍ，４
Ｈ），２．５８（ｔ，４Ｈ），４．３７（ｂｒ，４
Ｈ），６．３１（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｄ，２Ｈ），
７．３３（ｔ，２Ｈ） ２−アミノ−６−（３−アミノプロピル）ピリジン（被
験物質Ｎｏ．８８）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．４３（ｂｒ，２Ｈ），１．７５−１．９１（ｍ，２
Ｈ），２．６４（ｄｄ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２
Ｈ），４．４４（ｂｒ，２Ｈ），６．３２（ｄ，１
Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ） ２−アミノ−６−（４−アミノブチル）ピリジン（被験
物質Ｎｏ．８９）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２６（ｂｒ，２Ｈ），１．４２−１．５９（ｍ，２
Ｈ），１．６２−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．６１
（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），４．３７（ｂ
ｒ，２Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１
Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ）
【００６０】製造例３ ２−アミノ−６−（４−ベンジルオキシブチル）ピリジ
ン（被験物質Ｎｏ．６４）及び２−アミノ−６−（４−
ヒドロキシブチル）ピリジン（被験物質Ｎｏ．６３）の
製造 （１）アルゴン雰囲気下、リチウムジイソプロピルアミ
ド溶液（２．０Ｍ；アルドリッチ社）６．８０ｍｌの無
水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に−３０°Ｃ
で、製造例２−（１）で得られる２−（２，５−ジメチ
ルピロール−１−イル）−６−メチルピリジン２．３３
ｇの無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下
し、同温度で２０分間攪拌する。次いで、３−ベンジル
オキシー１ーブロモプロパン３．１２ｇの無水テトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、徐々に昇温（４
時間）し室温で３０分間攪拌する。反応液に氷水を加え
て反応を停止し、粗生成物をエーテルで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。無機物をろ過した後、減圧下濃縮し、得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−６−
（４−ベンジルオキシブチル）ピリジン３．８３ｇを得
る。 （２）２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−
６−（４−ベンジルオキシブチル）ピリジン２．５２ｇ
をエタノール３０ｍｌと水１０ｍｌの混合溶媒に溶解
し、塩酸ヒドロキシルアミン２．６２ｇを加え、この反
応液を加熱還流下１１時間反応させる。反応液に２Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止する。反応
液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−６−（４
−ベンジルオキシブチル）ピリジン１．８８ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，２
Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ，２
Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），
６．４９（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，６
Ｈ） （３）２−アミノ−６−（４−ベンジルオキシブチル）
ピリジン２０３ｍｇをエタノール５ｍｌと２Ｎ−塩酸水
溶液１ｍｌの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭
素２０ｍｇを加え、この反応液を水素雰囲気下４時間反
応させる。無機物をろ過した後、減圧下濃縮し、得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、２−アミノ−６−（４−ヒドロキシブチル）ピリ
ジン０．１０７ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５６−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｂｒ，１
Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），
４．４０（ｂｒ，２Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．
５１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ）
【００６１】上記と同様の方法により下記の化合物も製
造できる。 ２−アミノ−６−（３−ベンジルオキシプロピル）ピリ
ジン（被験物質Ｎｏ．６２）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．９４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，２
Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ，２
Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），
６．５０（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，６
Ｈ） ２−アミノ−６−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン
（被験物質Ｎｏ．６１）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２
Ｈ），３．６５（ｂｒ，１Ｈ），３．７１（ｔ，２
Ｈ），４．４１（ｂｒ，２Ｈ），６．３３（ｄ，１
Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ）
【００６２】製造例４ ２−アミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン
（被験物質Ｎｏ．６０）及び２−アミノ−６−（２−ジ
メチルアミノエチル）ピリジン（被験物質Ｎｏ．８７）
の製造 （１）アルゴン雰囲気下、製造例２−（１）で得られる
２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−６−メ
チルピリジン９３１ｍｇの無水テトラヒドロフラン（１
２ｍｌ）溶液に−２５°Ｃで、リチウムジイソプロピル
アミド溶液（２．０Ｍ；アルドリッチ社）２．５０ｍｌ
を滴下し、同温度で３０分間攪拌する。次いで、パラホ
ルムアルデヒド１５００ｍｇを加えた後、徐々に昇温し
室温で１時間攪拌する。反応液に氷水を加えて反応を停
止し、粗生成物をエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無機物を
ろ過した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（２，５
−ジメチルピロール−１−イル）−６−（２−ヒドロキ
シエチル）ピリジン６４０ｍｇを得る。 （２）２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−
６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン６３０ｍｇをエ
タノール９ｍｌと水３ｍｌの混合溶媒に溶解し、塩酸ヒ
ドロキシルアミン１０１２ｍｇを加え、この反応液を加
熱還流下９時間反応させる。反応液に２Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液を加えて反応を停止する。粗生成物をクロ
ロホルム−イソプロピルアルコール混合溶媒（３／１）
で抽出し、有機層を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ア
ミノ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン２４５ｍ
ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
２．８４（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），４．４
１（ｂｒ，３Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），６．５０
（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ） （３）２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−
６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン３．２４ｇの塩
化メチレン（７５ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン
６．３０ｇと四臭化炭素７．４６ｇを加え、室温で４時
間反応させる。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、２−（２，５−ジメチルピロール−１
−イル）−６−（２−ブロモエチル）ピリジン３．３４
ｇを得る。 （４）２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−
６−（２−ブロモエチル）ピリジン１．１２ｇのエタノ
ール（２０ｍｌ）溶液に５０％ジメチルアミン水溶液１
８ｍｌを加え、封管中１００°Ｃ（外温）で１１時間反
応させる。反応液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−
（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−６−（２−
ジメチルアミノエチル）ピリジン０．８６ｇを得る。 （５）２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−
６−（２−ジメチルアミノエチル）ピリジン８６０ｍｇ
をエタノール１２ｍｌと水４ｍｌの混合溶媒に溶解し、
塩酸ヒドロキシルアミン１２２８ｍｇを加え、この反応
液を加熱還流下８時間反応させる。反応液を減圧下濃縮
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、２−アミノ−６−（２−ジメチルアミ
ノエチル）ピリジン３６３ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
２．２９（ｓ，６Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２
Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｂ
ｒ，２Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１
Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ）
【００６３】上記と同様の方法により下記の化合物も製
造できる。 ２−アミノ−６−（２−アミノエチル）ピリジン（被験
物質Ｎｏ．８５）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．５４（ｂｒ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），３．
０５（ｔ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ，２Ｈ），６．３４
（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ
ｄ，１Ｈ） ２−アミノ−６−（２−メチルアミノエチル）ピリジン
（被験物質Ｎｏ．８６）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．６９（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．７
４−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，
２Ｈ），４．４０（ｂｒ，２Ｈ），６．３３（ｄ，１
Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ） ２−アミノ−６−ビニルピリジン（被験物質Ｎｏ．２
０）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
４．４３（ｂｒ，２Ｈ），５．３７（ｄｄ，１Ｈ），
６．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．
５６−６．７３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ）
【００６４】製造例５ ２−アミノ−４−メチル−６−（３−アミノプロピル）
ピリジン（被験物質Ｎｏ．９０）の製造 （１）６−アミノ−２，４−ルチジン１２．２ｇ、アセ
トニルアセトン１２．９ｍｌ、酢酸１．１４ｍｌの混合
物を１６０°Ｃで１５．５時間反応させる。反応液に水
酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止する。粗生成
物をエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無機物をろ過
した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、２−（２，５−ジ
メチルピロール−１−イル）−４，６−ジメチルピリジ
ン１８．６ｇを得る。 （２）アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムヘキサン
溶液（１．６Ｍ）１０．１ｍｌの無水エーテル（４０ｍ
ｌ）溶液に室温で、２−（２，５−ジメチルピロール−
１−イル）−４，６−ジメチルピリジン３．２４ｇの無
水エーテル（１５ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で１時間
攪拌する。更に、この反応液を−７８°Ｃに冷却し、１
−（２−ブロモエチル）−２，５−ジメチルピロール
３．２７ｇの無水エーテル（１５ｍｌ）溶液を滴下した
後、徐々に昇温（５時間）し室温で１時間攪拌する。反
応液に氷水を加えて反応を停止する。粗生成物をエーテ
ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。無機物をろ過した後、減圧下濃
縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、２−（２，５−ジメチルピロール−
１−イル）−４−メチル−６−｛３−（２，５−ジメチ
ルピロール−１−イル）プロピル）ピリジン４．２５ｇ
を得る。 （３）水酸化カリウム４．００ｇと塩酸ヒドロキシルア
ミン８．３４ｇをエタノール４０ｍｌと水２６ｍｌの混
合溶媒に溶解し、２−（２，５−ジメチルピロール−１
−イル）−４−メチル−６−｛３−（２，５−ジメチル
ピロール−１−イル）プロピル）ピリジン４．１７ｇの
エタノール（２５ｍｌ）溶液を加え、この反応液を加熱
還流下１０時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、残
さから粗生成物をメタノール抽出し、得られた有機層を
減圧下濃縮する。得られた粗生成物をアセトン洗浄し、
更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２
−アミノ−４−メチル−６−（３ーアミノプロピル）ピ
リジン１．４７ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ：２
塩酸塩 ２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３
Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．９８−３．０５
（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｂ
ｒ，１Ｈ）
【００６５】上記と同様の方法により下記の化合物も製
造できる。 ２−アミノ−４−メチル−６−エチルピリジン（被験物
質Ｎｏ．３６）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２４（ｔ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６
０（ｑ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ，２Ｈ），６．１６
（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ） ２−アミノ−４−メチル−６−（４−アミノブチル）ピ
リジン２塩酸塩（被験物質Ｎｏ．９１）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ：
１．６６−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３
Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），
６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ，１Ｈ）
【００６６】製造例６ ２−アミノ−４，５−ジメチル−６−フェニルピリジン
（被験物質Ｎｏ．３７）の製造 （１）アルゴン雰囲気下、３、４−ルチジン４８０ｍｇ
の無水エーテル（５ｍｌ）溶液に室温でフェニルリチウ
ムシクロヘキサン−エーテル溶液（１．０３Ｍ）４．３
７ｍｌを滴下した後、溶媒を留去し、無水トルエン１０
ｍｌを加え１１０°Ｃで１．５時間反応させる。反応液
に水を加えて反応を停止し、有機層を分取後減圧下濃縮
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、３，４−ジメチル−２−フェニルピリ
ジン１８０ｍｇを得る。 （２）３，４−ジメチル−２−フェニルピリジン１．８
３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５ｍｌ）溶液にナト
リウムアミド０．５９ｇを加え、１７０°Ｃで７時間反
応させる。反応液に水を加えて反応を停止する。反応液
を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−４，５−ジ
メチル−６−フェニルピリジン０．１５ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
２．０７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），４．２
９（ｂｒ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０−
７．５０（ｍ，５Ｈ）
【００６７】上記と同様の方法により下記の化合物も製
造できる。 ２−アミノ−４−エチルピリジン（被験物質Ｎｏ．８）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２０（ｔ，３Ｈ），２．５３（ｑ，２Ｈ），４．３
７（ｂｒ，２Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．５１
（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ） ２−アミノ−４−ｎ−プロピルピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．９）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
０．９３（ｔ，３Ｈ），１．５２−１．７２（ｍ，２
Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ，２
Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，１
Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ） ２−アミノ−４−イソプロピルピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．１０）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２１（ｄ，６Ｈ），２．６５−２．８７（ｍ，１
Ｈ），４．３７（ｂｒ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，１
Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ） ２−アミノ−４−ｔ−ブチルピリジン（被験物質Ｎｏ．
１１）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２５（ｓ，９Ｈ），４．３６（ｂｒ，２Ｈ），６．
４８（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．９
８（ｄ，１Ｈ） ２−アミノ−４−ジメチルアミノピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．７７）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
２．９５（ｓ，６Ｈ），４．２０（ｂｒ，２Ｈ），５．
６８（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．７８
（ｄ，１Ｈ）
【００６８】製造例７ ２，６−ジアミノ−３−メチルピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．７２）の製造 ２−アミノ−３−ピコリン２．１６ｇのＮ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン（８０ｍｌ）溶液にナトリウムアミド１．５
６ｇを加え、２００°Ｃで８時間反応させる。反応液に
水を加えて反応を停止する。反応液を減圧下濃縮し、得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、２，６−ジアミノ−３−メチルピリジン０．
２９ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
２．００（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｂｒ，４Ｈ），５．
８６（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ）
【００６９】上記と同様の方法により下記の化合物も製
造できる。 ２，６−ジアミノ−４−メチルピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．７４）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
２．１１（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ，４Ｈ），５．
７４（ｓ，２Ｈ）
【００７０】製造例８ ２−アミノ−４−クロロピリジン（被験物質Ｎｏ．２）
の製造 （１）２−カルボキシル−４−クロロピリジン３．５２
ｇのｔ−ブタノール（５０ｍｌ）溶液に、室温でトリエ
チルアミン２．７１ｇ、アジ化ジフェニルリン酸６．７
５ｇを加え、８０°Ｃで４時間、１００°Ｃで７．５時
間反応させる。反応液に水を加えて反応を停止し、粗生
成物をエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無機物をろ
過した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−４−クロロピリジン４．３４ｇを
得る。 （２）２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロ
ピリジン２２０ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、４Ｎ
−塩酸／ジオキサン２ｍｌを加え、室温で１９時間反応
させる。反応液を減圧下濃縮し、エタノール−エーテル
で結晶化し、２−アミノ−４−クロロピリジン塩酸塩
０．１３ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：６．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），
８．０２（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ，２Ｈ）
【００７１】上記と同様の方法により下記の化合物も製
造できる。 ２−アミノ−５−ｎ−ブチルピリジン塩酸塩（被験物質
Ｎｏ．１６）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
０．９２（ｔ，３Ｈ），１．２３−１．４３（ｍ，２
Ｈ），１．４５−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．４９
（ｔ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｂ
ｒ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｂ
ｒ，２Ｈ），１４．３（ｂｒ，１Ｈ） ４−クロロ−２，６−ジアミノピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．７５）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：５．９５（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｂｒ，４Ｈ） ２−アミノ−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
ピリジン（被験物質Ｎｏ．８４）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．４４（ｓ，９Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），５．２
１（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．３８
（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｂｒ，１Ｈ），７．６４
（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ） ２−アミノ−６−アミノメチルピリジン塩酸塩（被験物
質Ｎｏ．８３）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：１．４３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），
６．７７（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．８
５（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ，１Ｈ），１５．０
（ｂｒ，１Ｈ）
【００７２】製造例９ ２−アミノ−３−ニトロ−４−メチル−６−（３−アミ
ノプロピル）ピリジン（被験物質Ｎｏ．９２）及び２−
アミノ−５−ニトロ−４−メチル−６−（３−アミノプ
ロピル）ピリジン（被験物質Ｎｏ．９３）の製造 製造例５で得られる２−アミノ−４−メチル−６−（３
−アミノプロピル）ピリジン２塩酸塩１．１９ｇを氷冷
下、濃塩酸５ｍｌに溶解し、濃硝酸０．３２ｍｌを滴下
し、同温度で１時間攪拌する。更に、室温で１時間、６
０°Ｃで１時間反応させる。反応液を氷水に滴下し４０
％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え中和（ｐＨ＞
９）し、粗生成物を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無
機物をろ過した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ア
ミノ−３−ニトロ−４−メチル−６−（３−アミノプロ
ピル）ピリジン０．５２ｇ及び２−アミノ−５−ニトロ
−４−メチル−６−（３−アミノプロピル）ピリジン
０．１１ｇを得る。 ２−アミノ−３−ニトロ−４−メチル−６−（３−アミ
ノプロピル）ピリジン1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．３７（ｂｒ，２Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，２
Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄｄ，２
Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ，２
Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ） ２−アミノ−５−ニトロ−４−メチル−６−（３−アミ
ノプロピル）ピリジン1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．７７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｂｒ，２
Ｈ），２．２５（ｄ，３Ｈ），２．６５−２．７６
（ｍ，４Ｈ），５．３７（ｂｒ，２Ｈ），６．２２
（ｄ，１Ｈ）
【００７３】上記と同様の方法により下記の化合物も製
造できる。 ２−アミノ−４−エチル−３−ニトロピリジン（被験物
質Ｎｏ．４５）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２８（ｔ，３Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），６．０
５（ｂｒ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），８．１１
（ｄ，１Ｈ） ２−アミノ−４−エチル−５−ニトロピリジン（被験物
質Ｎｏ．４６）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２５（ｔ，３Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ），５．７
８（ｂｒ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），８．８６
（ｓ，１Ｈ） ２−アミノ−４−ｎ−プロピル−３−ニトロピリジン
（被験物質Ｎｏ．４７）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．００（ｔ，３Ｈ），１．５７−１．７６（ｍ，２
Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｂ
ｒ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１
Ｈ） ２−アミノ−４−ｎ−プロピル−５−ニトロピリジン
（被験物質Ｎｏ．４８）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．００（ｔ，３Ｈ），１．５５−１．７３（ｍ，２
Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｂ
ｒ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１
Ｈ） ２−アミノ−４−イソプロピル−３−ニトロピリジン
（被験物質Ｎｏ．４９）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２７（ｄ，６Ｈ），３．２１−３．４２（ｍ，１
Ｈ），５．６９（ｂｒ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１
Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ） ２−アミノ−４−イソプロピル−５−ニトロピリジン
（被験物質Ｎｏ．５０）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２５（ｄ，６Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，１
Ｈ），５．４９（ｂｒ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１
Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ） ２−アミノ−５−メチル−３−ニトロピリジン（被験物
質Ｎｏ．５１）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
２．２９（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｂｒ，２Ｈ），８．
２０−８．２６（ｍ，２Ｈ） ２−アミノ−６−メチル−３−ニトロピリジン（被験物
質Ｎｏ．５２）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
２．４６（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．６
４（ｂｒ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ） ２−アミノ−６−メチル−５−ニトロピリジン（被験物
質Ｎｏ．５３）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
２．７２（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｂｒ，２Ｈ），６．
４２（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ） ２−アミノ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン
（被験物質Ｎｏ．５４）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），６．３
４（ｂｒ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ） ２−アミノ−４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン
（被験物質Ｎｏ．５５）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），５．４
１（ｂｒ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ） ２，６−ジアミノ−３−ニトロピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．７３）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：５．９１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ，２Ｈ），
７．６２（ｂｒ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ） ２−アミノ−３−ニトロ−４−メチル−６−（４−アミ
ノブチル）ピリジン（被験物質Ｎｏ．９４）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．３５（ｂｒ，２Ｈ），１．４２−１．５６（ｍ，２
Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．５３
（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．７３（ｔ，
２Ｈ），６．３５（ｂｒ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１
Ｈ） ２−アミノ−５−ニトロ−４−メチル−６−（４−アミ
ノブチル）ピリジン（被験物質Ｎｏ．９５）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．４３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｂｒ，２
Ｈ），１．６７−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．２７
（ｄ，３Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，４Ｈ），４．
７８（ｂｒ，２Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ）
【００７４】製造例１０ ２−アミノ−６−ブロモピリジン（被験物質Ｎｏ．５）
及び２−アミノ−６−シクロヘキシルアミノピリジン
（被験物質Ｎｏ．７９）の製造 （１）２，６−ジブロモピリジン８．００ｇに２８％ア
ンモニア水溶液２５ｍｌを加え、封管中１９０°Ｃ（外
温）で９時間反応させる。反応液を減圧下濃縮し、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラィーで精
製し、２−アミノ−６−ブロモピリジン４．３９ｇを得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
４．６７（ｂｒ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．
８０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ） （２）２−アミノ−６−ブロモピリジン１．７３ｇのエ
タノール（１０ｍｌ）にシクロヘキシルアミン１．０９
ｇを加え、封管中１８０°Ｃ（外温）で１０時間反応さ
せる。反応液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラィーで精製し、２−アミノ−
６−シクロヘキシルアミノピリジン０．３９ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
１．２０−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．７０
（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．
９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ，１
Ｈ），５．７１（ｂｒ，２Ｈ），５．８２（ｄ，１
Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ，１
Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ）
【００７５】上記と同様の方法により下記の化合物も製
造できる。 ２−アミノ−６−メチルアミノピリジン塩酸塩（被験物
質Ｎｏ．７８）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：２．８７（ｄ，３Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），
５．８９（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ，２Ｈ），７．
５０（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ，１Ｈ），１２．７
（ｂｒ，１Ｈ） ２−アミノ−６−ジメチルアミノピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．８０）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
３．０１（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｂｒ，２Ｈ），５．
７９（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），７．２４
（ｔ，１Ｈ）
【００７６】製造例１１ ２−アミノ−６−メトキシピリジン（被験物質Ｎｏ．６
７）の製造 製造例１０で得られる２−アミノ−６−ブロモピリジン
８６５ｍｇのメタノール（１２ｍｌ）溶液にナトリウム
メトキシド１０８１ｍｇ銅粉末１５９ｍｇを加え、封管
中１５０°Ｃ（外温）で８時間反応させる。反応液を減
圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラィーで精製し、２−アミノ−６−メトキシピリ
ジン２１８ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：塩酸塩３．９４（ｓ，３Ｈ），６．２７（ｄ，１
Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ）
【００７７】上記と同様の方法により下記の化合物も製
造できる。 ２−アミノ−６−エトキシピリジン塩酸塩（被験物質Ｎ
ｏ．６８）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：１．３７（ｔ，３Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），
６．２７（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．７
８（ｔ，１Ｈ） ２−アミノ−４−メトキシピリジン塩酸塩（被験物質Ｎ
ｏ．６６）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：３．９０（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），
６．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．
８５（ｂｒ，２Ｈ），１３．０（ｂｒ，１Ｈ）
【００７８】製造例１２ ６−アセチルアミノ−２−アミノピリジン（被験物質Ｎ
ｏ．８１）の製造 ２，６−ジアミノピリジン２．１８ｇの塩化メチレン
（１６０ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化アセチル０．２９ｍ
ｌの塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液を滴下する（４０分
間）。徐々に昇温し室温で２時間反応させる。反応液に
氷水を加えて反応を停止し、粗生成物を塩化メチレンで
抽出し、有機層を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−アセ
チルアミノ−２−アミノピリジン０．５２ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
２．１５（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｂｒ，２Ｈ），６．
２５（ｄｄ，１Ｈ），７．４０−７．５６（ｍ，２
Ｈ），７．８１（ｂｒ，１Ｈ）
【００７９】上記と同様の方法により下記の化合物も製
造できる。 ２−アミノ−６−ベンゾイルアミノピリジン（被験物質
Ｎｏ．８２）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
４．３４（ｂｒ，２Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），７．
４３−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），
７．８６−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｂｒ，１
Ｈ）
【００８０】製造例１３ ２，６−ジアミノイソニコチン酸（被験物質Ｎｏ．７
６）の製造 （１）製造例７で得られる２，６−ジアミノ−４−メチ
ルピリジン３．６９ｇと無水酢酸８．４９ｍｌの混合物
を８０°Ｃで１時間、１００°Ｃ３時間反応させる。反
応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止す
る。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃
縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、２，６−ビス（アセチルアミノ）−
４−メチルピリジン５．６０ｇを得る。 （２）２，６−ビス（アセチルアミノ）−４−メチルピ
リジン５．５９ｇを水２７０ｍｌに懸濁し、反応液を９
０°Ｃに加熱する。ここに硫酸マグネシウム７水和物２
０．０ｇと過マンガン酸カリウム１２．８ｇを１０回
（３時間）に分けて加え、更に同温度で１時間反応させ
る。反応終了後、不溶物をろ過し、母液を塩化メチレン
で抽出し、得られた水層を２Ｎ−塩酸水溶液で中和し
（ｐＨ＝４）、析出した結晶をろ取する。この結晶を１
０％水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌに溶解し、加熱還
流下３時間反応させる。反応終了後、２Ｎ−塩酸水溶液
３０ｍｌで中和し（ｐＨ＝７）、析出した結晶をろ取
し、２，６−ジアミノイソニコチン酸１．５２ｇを得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ−ＮａＯＤ）
δ：５．９６（ｓ，２Ｈ）
【００８１】上記と同様の方法により下記の化合物も製
造できる。 ２−アミノイソニコチン酸（被験物質Ｎｏ．９７）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：６．２２（ｂｒ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，１
Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ） ６−アミノピコリン酸（被験物質Ｎｏ．９８）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：６．６２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ，２Ｈ），
７．１７（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ）
【００８２】製造例１４ ２−アミノニコチン酸メチル（被験物質Ｎｏ．９９）の
製造 氷冷下、無水メタノール１０．１ｍｌに塩化チオニル
１．８ｍｌを滴下し、この溶液に２−アミノニコチン酸
６９０ｍｇを加え、加熱還流下１０時間反応させる。反
応液に氷水を加えて反応を停止した後、飽和アンモニア
水で中和する。粗生成物を塩化メチレンで抽出し、有機
層を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、２−アミノニコチン酸
メチル４２２ｍｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
３．８９（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｂｒ，２Ｈ），６．
６２（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．２
２（ｄｄ，１Ｈ）
【００８３】上記と同様の方法により下記の化合物も製
造できる。 ６−アミノニコチン酸メチル（被験物質Ｎｏ．１００）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
２．７３（ｓ，３Ｈ），５．５３（ｂｒ，２Ｈ），６．
５０（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），８．６９
（ｄ，１Ｈ） ２−アミノイソニコチン酸メチル（被験物質Ｎｏ．１０
１）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：３．８４（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｂｒ，２Ｈ），
６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），８．
０４（ｄ，１Ｈ） ６−アミノピコリン酸メチル（被験物質Ｎｏ．１０２）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：３．８０（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｂｒ，２Ｈ），
６．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），
７．５１（ｄｄ，１Ｈ）
【００８４】製造例１５ ２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジン（被験物質
Ｎｏ．５６）の製造 水素化リチウムアルミニウム６．３８ｇの無水エーテル
（４００ｍｌ）懸濁液に、加熱還流下、製造例１４で得
られる２−アミノニコチン酸メチル２１．３ｇを３時間
かけて少量ずつ加え、更に３時間反応させる。反応液に
氷冷下、水１０ｍｌと無水硫酸ナトリウム１５．９ｇを
加え、終夜攪拌する。得られた残さから粗生成物をエー
テル抽出し、得られた有機層を減圧下濃縮し、得られた
粗生成物をエーテル洗浄し、２−アミノ−３−ヒドロキ
シメチルピリジン１１．６ｇを得る。更に０．４０ｇを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール＝１０／１）で精製し、２−アミノ−３−ヒ
ドロキシメチルピリジン０．３７ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ：
２．８８（ｂｒ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），５．
０２（ｂｒ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．２
９（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ）
【００８５】上記と同様の方法により下記の化合物も製
造できる。 ２−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリジン（被験物質
Ｎｏ．５７）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：４．３６（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｂｒ，１Ｈ），
５．７６（ｂｒ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．
４３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ） ２−アミノ−５−ヒドロキシメチルピリジン（被験物質
Ｎｏ．５８）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：４．２８（ｄ，２Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ），
５．７６（ｂｒ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），７．
３２（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ） ２−アミノ−６−ヒドロキシメチルピリジン（被験物質
Ｎｏ．５９）1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：４．３３（ｄ，２Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），
５．７１（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．５
８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ）
【００８６】製造例１６ ２，５−ジアミノ−４−メチルピリジン２塩酸塩（被験
物質Ｎｏ．７０）の製造 ２−アミノ−４−メチル−５−ニトロピリジン１．０５
ｇをメタノール３０ｍｌと４Ｎ−塩酸／ジオキサン４．
３ｍｌ、水１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、１０％パラジ
ウム−炭素５０ｍｇを加え、この反応液を水素雰囲気下
２０時間反応させる。無機物をろ過した後、減圧下濃縮
し、水−アセトニトリルで結晶化し２，５−ジアミノ−
４−メチルピリジン２塩酸塩１．０６ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：２．４０（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），
７．９３（ｓ，１Ｈ）
【００８７】製造例１７ ２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン（被験物
質Ｎｏ．１７） ２−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリ
ジン１．００ｇのメタノール（３０ｍｌ）溶液に１０％
パラジウム−炭素１０２ｍｇを加え、この反応液を水素
雰囲気下１９時間反応させる。無機物をろ過した後、減
圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、メタノール−エーテルで結晶
化し２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン０．
３０ｇを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，（ＣＤ3 ）2 ＳＯ）
δ：７．１０（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），
８．４７（ｂｒ，１Ｈ）
【００８８】
【発明の効果】本発明より、２−アミノピリジン類及び
その製薬上許容し得る塩が、強力な一酸化窒素合成酵素
阻害作用を有することが見出された。すなわち、２−ア
ミノピリジン類又はその製薬上許容し得る塩を有効成分
として含有する薬剤組成物は、一酸化窒素生成抑制剤と
して有用であることが見出された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 戸張 裕子 千葉県流山市平和台１−５−17

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】５０％の一酸化窒素合成酵素阻害濃度（Ｉ
    Ｃ50）が１０-2Ｍ以下である、一酸化窒素合成酵素阻害
    活性を有する２−アミノピリジン類又は製薬上許容しう
    るその塩を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤。
  2. 【請求項２】一酸化窒素合成酵素阻害活性を有する、分
    子量３５０以下の２−アミノピリジン類又は製薬上許容
    しうるその塩を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害
    剤。
  3. 【請求項３】一般式〔１〕 【化１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同一か、あるいは各
    々独立した置換基であり、水素原子、ハロゲン原子、ニ
    トロ基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜７個の低級アル
    キル基［無置換か又はハロゲン原子、炭素数３〜８個の
    シクロアルキル基、アリール基、ＯＲ5 基｛ここでＲ5
    は水素原子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級
    アルキル基（無置換か又はアリール基で１個以上の水素
    原子が置換されてもよい）を示す｝、ＮＲ6 Ｒ7 基（こ
    こでＲ6 、Ｒ7 は水素原子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数
    １〜４個の低級アルキル基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数
    １〜４個の低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ6 、
    Ｒ7 は同一か、あるいは各々独立した置換基である）、
    無置換か又はアミノ基で１個以上の水素原子が置換され
    ていてもよいピリジル基のいずれかで１個以上の水素原
    子が置換されてもよい］、直鎖又は分枝鎖状の炭素数２
    〜５個の低級アルケニル基、炭素数３〜８個のシクロア
    ルキル基、アリール基、ＯＲ8 基（ここでＲ8 は水素原
    子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルキル
    基を示す）、ＮＲ9 Ｒ10基（ここでＲ9、Ｒ10は水素原
    子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルキル
    基、炭素数３〜８個のシクロアルキル基、直鎖又は分枝
    鎖状の炭素数１〜４個の低級アシル基、アリールアシル
    基を示し、Ｒ9 、Ｒ10は同一か、あるいは各々独立した
    置換基である）又はＣＯＲ11基（ここでＲ11は水酸基、
    直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルコキシ基
    を示す）を示す、又は更にＲ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3又は
    Ｒ3 とＲ4 が一緒になって無置換か又はハロゲン原子、
    低級アルキル基で１個以上置換されてもよいベンゼン
    環、または無置換か又はハロゲン原子、低級アルキル基
    で１個以上置換されてもよいピリジン環を形成すること
    ができる。但し、Ｒ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3 又はＲ3 とＲ
    4 が一緒になって環を形成しない場合は、Ｒ1 、Ｒ2 、
    Ｒ3 、Ｒ4 のうち少なくとも１個は水素原子である。〕
    で表わされる２−アミノピリジン類又はその製薬上許容
    し得る塩を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤。
  4. 【請求項４】請求項３の一般式［１］の化合物におい
    て、Ｒ1 が水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖状
    の炭素数１〜７個の低級アルキル基［無置換か又は炭素
    数３〜８個のシクロアルキル基、アリール基、ＯＲ5基
    ｛ここでＲ5 は水素原子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１
    〜４個の低級アルキル基（無置換か又はアリール基で１
    個以上の水素原子が置換されてもよい）を示す｝、ＮＲ
    6 Ｒ7 基（ここでＲ6 、Ｒ7 は水素原子、直鎖又は分枝
    鎖状の炭素数１〜４個の低級アルキル基、直鎖又は分枝
    鎖状の炭素数１〜４個の低級アルコキシカルボニル基を
    示し、Ｒ6 、Ｒ7 は同一か、あるいは各々独立した置換
    基である）、無置換か又はアミノ基で１個以上の水素原
    子が置換されていてもよいピリジル基のいずれかで１個
    以上の水素原子が置換されてもよい］、直鎖又は分枝鎖
    状の炭素数２〜５個の低級アルケニル基、炭素数３〜８
    個のシクロアルキル基、アリール基、ＯＲ8 基（ここで
    Ｒ8 は直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルキ
    ル基を示す）、ＮＲ9 Ｒ10基（ここでＲ9 、Ｒ10は水素
    原子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルキ
    ル基、炭素数３〜８個のシクロアルキル基、直鎖又は分
    枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アシル基、アリールアシ
    ル基を示し、Ｒ9 、Ｒ10は同一か、あるいは各々独立し
    た置換基である）又はＣＯＲ11基（ここでＲ11は水酸
    基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルコキ
    シ基を示す）、Ｒ2 が水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
    基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルキル
    基（無置換か又はハロゲン原子、水酸基で１個以上の水
    素原子が置換されてもよい）、アミノ基又はＣＯＲ11基
    （ここでＲ11は直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低
    級アルコキシ基を示す）、Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原
    子、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級アルキル
    基（無置換か又は水酸基で１個以上の水素原子が置換さ
    れてもよい）、ＯＲ8 基（ここでＲ8 は直鎖又は分枝鎖
    状の炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）、ＮＲ9
    Ｒ10基（ここでＲ9 、Ｒ10は直鎖又は分枝鎖状の炭素数
    １〜４個の低級アルキル基を示し、Ｒ9 、Ｒ10は同一
    か、あるいは各々独立した置換基である）又はＣＯＲ11
    基（ここでＲ11は水酸基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１
    〜４個の低級アルコキシ基を示す）、Ｒ4 が水素原子、
    ニトロ基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜４個の低級ア
    ルキル基（無置換か又は水酸基で１個以上の水素原子が
    置換されてもよい）、水酸基、アミノ基又はＣＯＲ11基
    （ここでＲ11は水酸基、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜
    ４個の低級アルコキシ基を示す）を示す、又は更にＲ1
    とＲ2 又はＲ3 とＲ4 が一緒になって無置換か又はハロ
    ゲン原子、低級アルキル基で１個以上置換されてもよい
    ベンゼン環、または無置換か又はハロゲン原子、低級ア
    ルキル基で１個以上置換されてもよいピリジン環を形成
    することもできるで表わされる請求項３記載の一酸化窒
    素合成酵素阻害剤。
  5. 【請求項５】請求項３の一般式［１］の化合物におい
    て、Ｒ1 が水素原子、メチル基、エチル基、ビニル基、
    ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
    ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロブチルメチル基、シ
    クロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキ
    シルメチル基、５−（６−アミノピリジン−２−イル）
    ペンチル基、７−（６−アミノピリジン−２−イル）ヘ
    プチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル
    基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル
    基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、アミ
    ノ基、メチルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
    メチル基又はカルボキシル基、Ｒ2 が水素原子、メチル
    基、エチル基、イソプロピル基、ニトロ基又はアミノ
    基、Ｒ3 が水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル
    基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、カル
    ボキシル基又はメトキシカルボニル基、Ｒ4 が水素原
    子、メチル基、ニトロ基又はアミノ基を示し、又は更に
    Ｒ1 とＲ2 又はＲ3 とＲ4 が一緒になってベンゼン環を
    形成することもできるで表わされる請求項３記載の一酸
    化窒素合成酵素阻害剤。
  6. 【請求項６】２−アミノピリジン、２−アミノ−４−ク
    ロロピリジン、２−アミノ−３−メチルピリジン、２−
    アミノ−４−メチルピリジン、２−アミノ−４−エチル
    ピリジン、２−アミノ−６−メチルピリジン、２−アミ
    ノ−６−エチルピリジン、２−アミノ−６−ｎ−プロピ
    ルピリジン、２−アミノ−６−ｎ−ブチルピリジン、２
    −アミノ−６−イソブチルピリジン、２−アミノ−４，
    ６−ジメチルピリジン、２−アミノ−４−メチル−６−
    エチルピリジン、１，５−ビス（６−アミノピリジン−
    ２−イル）ペンタン、２−アミノ−４，６−ジメチル−
    ５−ニトロピリジン、２−アミノ−４−メトキシピリジ
    ン、２，６−ジアミノピリジン、２，６−ジアミノ−４
    −メチルピリジン、４−クロロ−２，６−ジアミノピリ
    ジン、２−アミノ−４−メチル−６−（３−アミノプロ
    ピル）ピリジン、２−アミノ−４−メチル−６−（４−
    アミノブチル）ピリジン又はその製薬上許容し得る塩を
    有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤。
  7. 【請求項７】請求項１、２又は３記載の２−アミノピリ
    ジン類又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする誘
    導型一酸化窒素合成酵素阻害剤。
  8. 【請求項８】請求項１、２又は３記載の２−アミノピリ
    ジン類又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする選
    択的誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤であって、その選
    択性がIC50値の比(IC 50[ 内皮型] ／IC 50 [ 誘導型])
    で０．１以上である選択的誘導型一酸化窒素合成酵素阻
    害剤。
  9. 【請求項９】請求項１、２又は３記載の２−アミノピリ
    ジン類又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする神
    経型一酸化窒素合成酵素阻害剤。
  10. 【請求項１０】請求項１、２又は３記載の２−アミノピ
    リジン類又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする
    選択的神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤であって、その
    選択性がIC50値の比(IC 50[ 内皮型] ／IC 50 [ 神経
    型])で１．０以上である選択的神経型一酸化窒素合成酵
    素阻害剤。
  11. 【請求項１１】請求項１、２又は３記載の２−アミノピ
    リジン類又はその製薬上許容し得る塩であり、選択的誘
    導型一酸化窒素合成酵素阻害の選択性がIC50値の比(IC
    50[ 内皮型] ／IC 50 [ 誘導型])で２．０以上のものを
    有効成分とする敗血症ショックを治療する薬剤。
  12. 【請求項１２】請求項１、２又は３記載の２−アミノピ
    リジン類又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする
    関節炎治療剤又はアレルギー治療剤。
  13. 【請求項１３】請求項１、２又は３記載の２−アミノピ
    リジン類又はその製薬上許容し得る塩を有効成分とする
    脳血管障害治療剤、パーキンソン病治療剤、鎮痛剤又は
    肥満症治療剤。
  14. 【請求項１４】２−アミノ−４−メチルピリジン、２−
    アミノ−４，６−ジメチルピリジン、２−アミノ−４−
    メチル−６−エチルピリジン、２，６−ジアミノ−４−
    メチルピリジン、２−アミノ−４−メチル−６−（３−
    アミノプロピル）ピリジン、２−アミノ−４−メチル−
    ６−（４−アミノブチル）ピリミジン又はその製薬上許
    容し得る塩を有効成分とする誘導型一酸化窒素合成酵素
    阻害剤。
  15. 【請求項１５】２−アミノ−４−メチルピリジン、２−
    アミノ−４，６−ジメチルピリジン、２−アミノ−４−
    メチル−６−エチルピリジン、１，５−ビス（６−アミ
    ノピリジン−２−イル）ペンタン、２，６−ジアミノ−
    ４−メチルピリジン、２−アミノ−４−メチル−６−
    （３−アミノプロピル）ピリジン、２−アミノ−４−メ
    チル−６−（４−アミノブチル）ピリジン又はその製薬
    上許容し得る塩を有効成分とする神経型一酸化窒素合成
    酵素阻害剤。
  16. 【請求項１６】２−アミノ−６−シクロヘキシルメチル
    ピリジン、２−アミノ−６−シクロヘプチルメチルピリ
    ジン、２−アミノ−３−ニトロピリジン、２−アミノ−
    ４−メチル−３−ニトロピリジン、２−アミノ−４，６
    −ジメチル−３−ニトロピリジン、２−アミノ−６−シ
    クロヘキシルアミノピリジン、２−アミノ−６−（４−
    アミノブチル）ピリジン、２−アミノ−４−メチル−６
    −（４−アミノブチル）ピリジン又はその製薬上許容し
    得る塩を有効成分とする請求項１１又は１２記載の治療
    剤。
  17. 【請求項１７】２−アミノ−４−エチルピリジン、２−
    アミノ−６−ｎ−ブチルピリジン、２−アミノ−４−メ
    チル−６−エチルピリジン、１，５−ビス（６−アミノ
    ピリジン−２−イル）ペンタン、２−アミノ−４−メチ
    ル−３−ニトロピリジン、２−アミノ−５−メチル−３
    −ニトロピリジン、２−アミノ−６−（３−アミノプロ
    ピル）ピリジン、２−アミノ−６−（４−アミノブチ
    ル）ピリジン、２−アミノ−４−メチル−６−（３−ア
    ミノプロピル）ピリジン、２−アミノ−４−メチル−６
    −（４−アミノブチル）ピリジン、２，６−ジアミノイ
    ソニコチン酸又はその製薬上許容し得る塩を有効成分と
    する請求項１３記載の治療剤。
  18. 【請求項１８】一般式［２］ 【化２】 〔式中、（１）Ｒ1 がビニル基、シクロブチルメチル
    基、ｎ−ヘキシル基、シクロペンチルメチル基、シクロ
    ヘキシル基、ヘプタン−４−イル基、シクロヘキシルメ
    チル基、シクロヘプチルメチル基、２−シクロヘキシル
    エチル基、５−（６’−アミノピリジン−２’−イル）
    ペンチル基、７−（６’−アミノピリジン−２’−イ
    ル）ヘプチル基、３−ベンジルオキシプロピル基、４−
    ヒドロキシブチル基、４−ベンジルオキシブチル基、シ
    クロヘキシルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
    メチル基、２−アミノエチル基、２−メチルアミノエチ
    ル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−アミノプロピ
    ル基、４−アミノブチル基、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4 が水素原
    子を示すか、（２）Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 が水素原子、Ｒ2
    がイソプロピル基を示すか、（３）Ｒ1 が３−アミノプ
    ロピル基又は４−アミノブチル基、Ｒ2 、Ｒ4 が水素原
    子、Ｒ3 がメチル基を示すか又は（４）Ｒ1 がフェニル
    基、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基、Ｒ4 が水素原子を示す。〕
    で表わされる２−アミノピリジン誘導体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2000050400A1 (en) * 1999-02-25 2000-08-31 Pfizer Products Inc. 2-aminopyridines containing fused ring substituents
JP2015518865A (ja) * 2012-05-30 2015-07-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ピロリジノ複素環

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