HU199456B - Process for producing substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and diazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás szubsztituált imidazolil-alkil-piperazin- és -diazepin-származékok, ezek gyógyászatilag elfogadható sói és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek olyan kalcium-felszívódást gátló anyagok, amelyek az agyi véredényekre szelektív hatást gyakorolnak és a cerebrális ischémiából (az agy hiányos vérellátásából) adódó káros hatások ellen védelmet nyújtanak. A találmány szerinti vegyületek ebből adódóan emlős állatok és emberek különböző kóros állapotainak kezelésére használhatók, így például alkalmasak a hüdés (roham), epilepszia vagy epileptikus-pszichotikus tünetek, magas vérnyomás, angina, migrén, aritmia, trombózis, embólia, akut szívelégtelengség, bél-irritációs tünetek, neurodegenerativ betegségek, mint az Alzheimer-kór vagy a Huntington-kór, diurézis, fokális (gócos) és teljes vérellátászavar, vagy kokain-élvezetből adódó hiányos agyi vérellátás, továbbá gerinc-sérülések kezelésére.

A szubsztituált piperazinszármazékok különböző gyógyászati hatásai ismeretesek. A 3 362 956 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és ennek a 3 491 098 számú kiválasztott szabadalmi leírásban ismertetett szubsztituált piperazinok trankvillánsokként, nyugtátokként, adrenolitikus szerekként, hipotermiás szerekként, görcsoldókként, vérnyomáscsökkentőkként és kardiovaszkuláris szerekként alkalmazhatók. Így például a 3 362 956 sz. leírás olyan (XVIII) általános képletű vegyületeket ismertet, amely képletben

R¹ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-csoport, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, fenil-(rövidszénláncú) alkil- vagy szubsztituált fenil- (rövidszénláncú) alkil-csoport, benzhidril- vagy szubsztituált benzhidrilcsoport, fenil- (rövidszénláncú) alkenilvagy szubsztituált fenil- (rövidszénláncú) alkenil-csoport vagy piridilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, továbbá egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoport,

Y jelentése 1—6 szénatomszámú rövidszénláncú alkiléncsoport és

Hét jelentése öt- és hattagú gyűrűkből kondenzált biciklusos, aromás nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely két vagy három gyűrűs nitrogénatomot tartalmaz és a nitrogénatomok a két gyűrűben bárhol lehetnek; ilyen csoportok az indazolból levezethető szubsztituensek (például 2-azaindol, 4-azaindol,

5-azaindol, 6-azaindol, 7-azaindol), pirrolo [2,3-dJ -pirimidin, benzimidazol, pirido [2,1-c] -s-triazol, benz [g] -3-indolil -csoport, 4(5)-imidazolil-csoport, 3-tianaftenil-csoport, 3-kinolil-csoport, 3,4-dihidro-l-izokinolil-csoport vagy 1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolil-csoport vagy olyan heterociklusos. csoportok, amelyek bárme2 lyik helyzetben 1—3 R² szubsztituenssel helyettesítve lehetnek, mimellett R² jelentése például metil-, etil-, propil- és izobutilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxicsoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, rövidszénláncú alkil-merkapto-csoport, például metil-merkapto-, etil-merkapto-, propil-merkapto- és izobutil-merkapto-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoport, például metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinil- és izobutil-szulfinil-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport, például metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil- vagy izopropil-szulfonil-csoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, metilén-dioxi-csoport vagy etilén-dioxi-csoport, ahol a szubsztituensekben a rövidszénláncú alkilcsoport 1—4 szénatomszámú csoport.

A 3 491 098 sz. szabadalmi leírásban (XIX) általános képletű vegyületeket ismertetnek; ebben a képletben R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxi- (rövidszénláncú) alkil-csoport, fenilcsoport, fenil-(rövidszénláncú) alkil-csoport, benzhidrilcsoport, fenil- (rövidszénláncú) alkenil-csoport, cikloalkil-(rövidszén láncú) alkil-csoport vagy piridilcsoport,

Y jelentése 1—6 szénatomszámú rövidszénláncú alkiléncsoport és

Hét jelentése 4(5) -imidazolH-csoport.

A fenti szabadalmi leírások egyike sem ismertet a jelen találmány szerint szubsztituált olyan 4 (5)-imidazolil-(szubsztituált)-piperazhl·- vagy -diazepin-származékokat, amelyek emlős állatok és emberek különböző kóros állapotainak, például a hüdés, epilepszia vagy epileptikus tünetek, magas vérnyomás, angina, migrén, aritmia, trombózis, embólia, akut szívelégtelenség, bél-irritációs tünetek, neurodegenerativ betegségek, például az Alzheimer-kór vagy a Hentington-kór, diurézis, fokális és teljes vérellátás-zavar vagy kokain-élvezetből adódó hiányos agyi vérellátás, továbbá gerinc-sérülések kezelésére alkalmasak.

Találmányunk tárgya eljárás (1) általános képletű vegyületek — ebben a képletben

R¹ jelentése adott esetben halogénatommal,

1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy

1—4 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ és R⁵ jelentése adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, m jelentése 2 vagy 3, n jelentése 0, 1 vagy 2, és amennyiben R³ jelentése hidroxilcsoport, akkor n jelentése 1 vagy 2 és

-2HU 199456 Β q jelentése 0, 1, 2 vagy 3 — és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására.

Találmányunk szerint a fenti (1) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állítjuk elő:

a) R³ helyén hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XXI) általános képletű vegyűletet — ahol X jelentése halogénatom — valamely (III) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben m, q, R⁴ és R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal — kondenzálunk; vagy

b) R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XXII) általános képletű vegyűletet — ahol R¹, R², R⁴, R\ m. és q jelentése egyezik a fent megadottal és n jelentése 1 vagy 2 — redukálunk; vagy

c) R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XVI) általános képletű vegyűletet — ahol R‘ jelentése egyezik a fent megadottal — valamely (XVII) általános képletü vegyülettel — ahol n és R² jelentése egyezik a fent megadottal — es valamely (III) általános képletű vegyülettel- — ahol m, q, R⁴ és R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk;

és kívánt esetben

i) valamely (1) általános képletű szabad bázist — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — a megfelelő savaddiciós sójává alakítjuk át; vagy ii) valamely (1) általános képletű savadd t'ciós sóból — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — a megfelelő szabad bázist felszabadítjuk; vagy iii) valamely (1) általános képletű savaddíciós -sót — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — az illető vegyület valamely más savaddíciós sójává alakítjuk át.

A találmány körébe tartozik továbbá az (1) általános képletű vegyületek wagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik egyikét nem toxikus vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében hatóanyagként tartalmazó'gyógyszerkészítmények előállítása is.

A találmány szerinti piperazinok és diazepinek elnevezését a (XX) általános képlettel szemléltetjük. A vegyületeket l-(diaril)-alkil-4-[(2- és adott esetben 5-szubsztituált-imidazolil)- (kívánt esetben szubsztituált) alkil]-piperazinokként vagy -diazepinekként számozzuk. A vegyületek elnevezését az alábbi példákkal szemléltetjük:

Az R¹ helyén 4-metil-fenil-csoportot, R² helyén metilcsoportot, R³ helyén hidrogénato4 mot, R⁴ helyén fenilcsoportot, R⁵ helyén fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletnek megfelelő vegyület, amelyben m jelentése 2, π jelentése 0 és q jelentése 0 elnevezése:

-difenil-metil-4- [ (2-(4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin.

Az R¹ helyén 4-metil-fenil-csoportot, R² helyén hidrogénatomot, R³ helyén hidrogénatomot, R⁴ helyén fenilcsoportot, R⁵ helyén fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletnek megfelelő vegyület elnevezése, ahol m jelentése 2, n jelentése 0 és q jelentése 0:

-difenil-metil-4- [ (2-metil-fenil) -1 H-imidazol-4-il)-metil] -piperazin.

Az R¹ helyén fenilcsoportot, R² helyén metilcsoportot, R³ helyén metilcsoportot, R⁴ helyén fenilcsoportot, R⁵ helyén fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletnek megfelelő vegyület elnevezése, ahol m jelentése 2, ri jelentése 0 és q jelentése 0:

• 1-difenil-metil-4- [l-(2-fenil-5-metiI-lH imidazol-4-iI) -metil] -piperazin.

Az R¹ helyén fenilcsoportot, R² helyén metilcsoportot, R³ helyén hidroxilcsoportot, R⁴ helyén fenilcsoportot, R⁵ helyén fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletnek megfelelő vegyület elnevezése, ahol m jelentése 2, n jelentése 1 és q jelentése 0:

1-difenil-metil-4- [2-(2-fen il-5-met il -1H -imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin.

Az R^l helyén fenilcsoportot, R² helyén metilcsoportot, R³ helyén hidrogénatomot, R⁴ helyén 4-fluor-fenil-csoportot, R⁵ helyén

4-fluor-fenil-csoportot tartalmazó (1) általános képletnek megfelelő vegyület elnevezése, ahol m jelentése 2, n jelentése O és q jelentése 3:

1- [4,4-di (4-fluor-fenil)-butil] -4-[ (2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin.

A leírásban használt egyes kifejezések magyarázata:

A „rövidszénláncú kifejezés legfeljebb jiégy szénatomszámú alkil- vagy alkoxicsoportot jelent.

A „halogénatom fluor-, klór-, bróm- és/ /vagy jódatomot jelent.

A leírásban használt „kezelés” (gyógykezelés) kifejezés ember vagy emlős állatok betegségének kezelésére vonatkozik és az alábbiakat foglalja magában:

a) a betegség bekövetkezésének megelőzése, vagyis a betegség klinikai tünetei kifejlődésének megakadályozása;

b) a betegség meggátolása, azaz a klinikai tünetek kifejlődésének megfékezése;

c) a betegség enyhítése, vagyis a klinikai tünetek csökkentése.

A „gyógyászatilag elfogadható sók” kifejezés olyan sókat jelent, amelyek megtartják a sóképzéshez használt semleges vegyület biológiai hatását és tulajdonságait, ugyanakkor biológiai vagy más szempontból nemkívánatos tulajdonságokkal nem rendelkeznek. Gyógyászati szempontból elfogadható sókat képezhetünk szervetlen savakkal, ilyenek

-3HU 199456 Β például a klór-hidrogén-sav, bróm-hidrogén-sav, kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók, továbbá szerves savakkal, mint például az ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, para-toluolszulfonsav, szalicilsav és hasonlók. A sók egy vagy több aniont tartalmazhatnak, vagyis a fenti savak mono-, di- vagy tri-sói lehetnek.

A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját képezik az R¹ helyén fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek. Ezen belül még előnyösebb képviselők azok a vegyületek, amelyek esetében az (1) általános képletben R¹ jelentése fenilcsoport, m jelentése 2, q jelentése 0, n jelentése 0, továbbá R² metilcsoportot és R³ hidrogénatomot jelent. Ezeknek a vegyületeknek a gyógyászati szempontból elfogadható sói, különösen a mono-, di- és trihidrogén-kloridok, -fumarátok és -laktátok is előnyös vegyületek.

Különösen előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése

4-metil-fenil- vagy fenilcsoport és R⁴ illetőleg R⁵ jelentése egymással megegyezik, például mindkettő fenilcsoportot képvisel, vagyis az 1 - (difenil-metil) -4- [{2-(4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin és az 1 - (difen il-metil) -4- [ (2-fenii-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-pipérazin és ezek trihidroklorid- vagy trilaktát-sóí.

További előnyös csoportot képviselnek az R¹ helyén fenilcsoportot tartalmazó vegyületek közül azok, amelyekben R³ rövidszénláncú alkilcsoportot, különösen metil- vagy izopropilcsoportot jelent, m jelentése 2, q jelentése 0, n jelentése 0, R⁴ és R⁵ mindegyikének jelentése fenilcsoport.

Ugyancsak előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben q jelentése 3, n jelentése 0, R¹ fenilcsoportot, R³ hidrogénatomot és R⁴ illetőleg R⁵ mindegyike 4-f luor-fenil-csoportot képvisel.

Egy másik előnyös vegyület az, ahol m. jelentése 3, q jelentése 0, n jelentése 0, R' ‘ fenilcsoportot, R² metilcsoportot, R³ hidrogénatomot és R⁴ illetőleg R⁵ fenilcsoportot képviselnek.

A találmány szerinti vegyületek emberek és emlős állatok különböző vaszkuláris megbetegedéseinek kezelésére használhatók és az agyi vérellátás elégtelenségéből adódó káros hatásokat kivédik. A kezelendő kóros állapotok közé tartoznak, a hüdés, migrén, epilepszia vagy epileptikus-pszichotikus tünetek, magas vérnyomás, angina, arritmia, trombózis, embólia, akut szívelégtelenség, bél-irritációs tünetek, neurodegenerativ betegségek, mint az Alzheimer-kór vagy a Huntington-kór, diurézis, fokális vagy teljes vérellátás-zavar, vagy kokain-élvezetből adódó hiányos agyi vérellátás. A találmány szerinti 4 vegyületek gerinc-sérülések kezelésére és különösen cerebrovaszkuláris kórtünetek, például hüdés kezelésére használhatók.

A vaszkuláris kórtünetek általában az emlős állatoknál fordulnak elő; ide értendők a haszonállatok, mint a ló, szarvasmarha, juh és sertés, továbbá más háziállatok, így kutya, macska és hasonlók. Különösen gyakori az előfordulásuk embereknél.

A betegségek, így a hüdés, migrén, epilepszia vagy az epiíeptikus-pszichotikus tünetek, magas vérnyomás, angina, arritmia, trombózis, embólia, akut szívelégtelenség, bél-irritációs tünetek, neurodegenerativ betegségek, mint az Alzheimer-kór vagy a Huntington-kór, diurézis, fokális és teljes vérellátás-zavar, kokain-élvezetből adódó hiányos agyi vérellátás vagy gerinc-sérülések kezelésének hatékonyságát az irodalomból ismert in vivő és/vagy in vitro tesztek útján állapíthatjuk meg. Az alábbiakban ilyen teszteket említünk meg példaként.

A vaszkuláris megbetegedések kezelésének hatékonysága in vitro körülmények között állapítható meg a szelektív vaszkuláris relaxációs aktivitás meghatározása útján; in vivő körülmények között pedig általános kardiovaszkuláris aktivitás meghatározása útján.

A találmány szerinti vegyületek in vitro körülmények között kifejtett kalcium-antagonista hatását patkány-aorta-csík teszttel határoztuk meg, amely R. Kent és munkatársai: Federation Proceedings, 40, 724 (1981) közleményben .ismertetett módszernek egy változata. A cerebrovaszkuláris szelektiv hatás meghatározását nyúl baziláris artériájára és nyúl füli artériájára kifejtett hatás összehasonlítása útján végeztük a R. Towart és munkatársai: Arzneim. Forsch., 32 (I). 338—346 (1982) közleményben ismertetett módszer egy változatának alkalmazásával.

A találmány szerinti vegyületeknek az agy elégtelen vérellátásából bekövetkező káros hatások elleni védőhatásának in vivő körülmények között történő meghatározását a standard egér-agy ischémia-modell alkalmazásával végeztük el. Ez a teszt a T. Kirino: Brain Rés. 239. 57—69 (1982) közleményben ismertetett módszernek egy változata.

A találmány szerinti vegyületeket terápiásán hatékony mennyiségben, vagyis a fent leírt kórtünetek eredményes kezeléséhez elegendő adagolásban alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületekkel és sóikkal történő kezelés a gyakorlatban szokásos és elfogadható bármilyen úton történhet.

A kezeléshez alkalmazott napi adag általában 0,02—50 mg/kg testtömeg (1) általános képletű hatóanyagot jelent. A hatóanyag előnyös mennyisége napi 0,1—4 mg/kg testtömeg. Ennek megfelelően egy 70 kg-os ember számára a terápiásán hatékony napi

1,4—3 500 mg, előnyösen 7,0—280 mg.

A kezelni kívánt betegség súlyosságától függően a kezelés bármilyen elfogadott szisz-4HU 199456 Β témiás úton történhet, így például parenterális, orális, intravénás vagy nazális úton. A gyógyszerkészítmények a kívánt kezelési módtól függően szilárd, szemi-szilárd vagy folyékony adagolási egységek alakjában, például tabletták, végbélkúpok, pilulák, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, aeroszolok, emulziók vagy hasonlók alakjában, előnyösen meghatározott dózisokat tartalmazó adagolási egységek alakjában készíthetők. A készítmények valamely szokásos, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert és valamely (1) általános képletű hatóanyagot és/vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját, továbbá adott esetben más gyógyhatású anyagokat, vivőanyagokat, segédanyagokat stb. tartalmazhatnak. Kívánt esetben a beadandó gyógyszerkészítmény kis mennyiségű, nem toxikus kiegészítő anyagokat, például nedvesítő- vagy emulgeálószereket, pH-puffer anyagokat és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbit-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot stb. is tartalmazhat.

A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható nem toxikus sóját tartalmazzák vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében. A gyógyszerkészítmény hatóanyagtartalma a szakember által megállapított határok között változhat, így a készítmények 0,01—99,99 tómeg% hatóanyagot és 0,01—99,99 tömeg% vivöanyagot és/vagy egyéb segédanyagot tartalmazhatnak.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények beadása előnyösen orálisan történik megfelelő napi adagolási egységek alakjában. Az orális kezeléshez alkalmazandó gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus készítmények előállítása valamely (1) általános képletű hatóanyag és más gyógyszerészeti segédanyagok, például gyógyszerészeti minőségű mannit, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharinát, talkum, cellulóz, glükóz, zselatin, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlók összekeverése útján történik. Ezeket a készítményeket oldatok, szuszpenziók, tabletták, pilulák, kapszulák, porok, elhúzódó hatású készítmények alakjában állíthatjuk elő és 0,01 — 99,99 tömeg% (1) általános képletű hatóanyagot, előnyösen 25—80 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.

A gyógyszerkészítményeket előnyösen pilulák vagy tabletták .formájában állítjuk elő, ezek a készítmények a hatóanyagon kívül hígítóanyagokat, például laktózt, szacharózt, dikalcium-foszfátot és hasonlókat, a szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt vagy származékait, kenőanyagot, például magnézium-sztearátot és hasonlókat és egy kötőanyagot, például keményítőt, polivinil-pirrolidont, gumiarábikumot, zselatint, cellulózt és származékait, vagy ehhez hasonló anyagokat tartalmaznak.

A szisztémiás kezelési módhoz használt végbélkúpok készítéséhez szokásos kötő- és vivőanyagokat, például polialkilén-glikolokat vagy triglicerideket (96%-os PEG 1000 és 4%-os PEG 4000) alkalmazunk. A végbélkúpok 0,5—10 tömeg%, előnyösen 1—2 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.'

A folyékony készítményeket például 0,5— 20% hatóanyag folyékony vivőanyagban történő oldása, diszpergálása, stb. útján készíthetjük és kívánt esetben valamely vivőanyagban gyógyszerészeti segédanyagokat adunk hozzá; erre a célra például vizet, sóoldatot, vizes dextróz-oldatot, glicerint, etanolt és hasonlókat használhatunk, miközben oldatok vagy szuszpenziók keletkeznek.

Az ilyen adagolási egységek elkészítésének módjai a szakember számára ismert vagy kézenfekvő; v.ö. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishings Company, Easton, Pennsylvania c. kézikönyv 16. kiadása 1980.

A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásai:

A találmány szerinti vegyületek előállítását az (A)-(F) reakcióvázlatok szemléltetik, ahol az általános képletekben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal és X jelentése halogénatom.

I) Az R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása.

Az (A) reakcióvázlat (A-1) reakciólépése szerint valamely (I) általános képletű vegyület valamilyen szénhidrogénnel, például benzollal, toluollal, kloroformmal vagy hasonlókkal készített oldatát kis feleslegben alkalmazott halogénezőszerrel, például tionil-halogeniddedl, mint a tionil-klorid, visszafolyatás közben forraljuk, így a megfelelő (II) általános képletű alkil-halogenid-származékot kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő amidin és a megfelelő dión reakciója útján állítjuk elő; v.ö. Dziuron és Schunack: Arch. Pharm.,'306, 34, (1973) és Arch. Pharm., 307, 46 (1973); Imbach és munkatársai: Bull. Soc. Chim. Francé, 3, 1059 (1971) Cornforth és Huang: J. Chem. Soc., (1948) 731—735; Ewins: J. Chem. Soc., 99, 2052 (1911); és 4 107 307 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A reakciót 0°C és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 40—65°C-on folytatjuk le.

Az (A-2) reakciólépésben a kapott (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel például 25— 80°C-on, előnyösen az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérsékletén kondenzáljuk.

Az 1-helyzetben szubsztituált (III) általános képletű vegyületek a kereskedelemben megvásárolhatók vagy Hamlin és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 71, 2731 (1949) va^v Cheeseman: J Chem Sor. ÍI975) 115—

-5HU 199456 Β

123. közleményekben ismertetett módszerekkel előállíthatok. A diazepin-analógok (m jelentése 3) ezzel a módszerrel úgy állíthatók elő, hogy kiindulási anyagként piperazin helyett diazepint alkalmazunk. A (III) általános képletű vegyületből poláros oldószerrel, például metanollal, etanollal vagy egy oldószer-eleggyel, például etanol és víz, metanol és víz, aceton és víz, dimetil-formamid és víz, izopropanol és víz, tetrahidrofurán és víz 10:90—90:10, előnyösen 60:40 arányú elegyével alkalikus oldatot készítünk, majd egy bázist, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot és hasonlókat adunk hozzá és a kapott alkalikus oldatot a visszafolyás hőmérsékletére melegítjük.

A (II) általános képletű vegyület oldatát ugyanazon poláros oldószerben eloszlatjuk, majd a (III) általános képletű vegyület viszszafolyatás hőmérsékletén forralt oldatához csepegtetjük. 1—24 óra, előnyösen 2—5 óra eltelte után a (2) általános képletű kondenzált terméket kicsapás vagy az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása útján a reakcióelegyből elkülönítjük. A reakcióelegyet például 8—24 óra hosszat, előnyösen éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ha a termék csapadék alakjában kiválik, akkor a kapott kristályokat leszűrjük és egy alkoholból, előnyösen metanolból vagy etanolból átkristályosítjuk, ily módon a megfelelő (2) általános képletű szabad bázist kapjuk. Amennyiben a termék egy olaj, akkor az olajat vízzel mössuk és dietil-éterben oldjuk, majd savat adunk hozzá és etanol alkalmazásával a termék savaddiciós só alakjában kicsapódik.

A szabad bázist sóvá alakíthatjuk oly módon, hogy a bázist megfelelő szerves oldószerben, például etanolban vagy éterben oldjuk, majd vizes-savas oldattal extraháljuk. Melegítéssel a szabad bázis oldódását elősegíthetjük attól függően, hogy milyen savat választottunk.

A kapott sót úgy alakíthatjuk vissza a szabad bázissá, hogy a sót például éterben szuszpendáljuk, majd. egy bázis, például kálium-karbonát híg, vizes oldatát feleslegben hozzáadjuk mindaddig, amíg a só fel nem oldódik. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így a szabad bázist kapjuk.

Az (1) általános képletű vegyület sóját a sók egymásba történő átalakításának ismert módszerei szerint más sóivá alakíthatjuk át.

II) Az R³ helyén metilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása

A (B) reakcióvázlat (B-l) reakciólépése szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet [előállításuk Vecchio és munkatársai: Chim. Ind. (Milán), 58/6/, 451 (1976) vagy Haruki és munkatársai: Nippon Kagaku Zasshiu, 86/9/, 942—946 (1965) (Japán) 6 közleményekben ismertetett módszerek szerint történhet] egy redukálószerrel, például egy hidrid, mint a kálium-bór-hidrid vagy lítium-alumínium-hidrid, alkohollal, például metanollal, etanollal, izopropanollal és hasonlókkal készített oldatával redukálunk. Az oldatot 2—16 óra hosszat, célszerűen éjszakán át keverjük és a kapott (V) általános képletű szilárd anyagot szűréssel, szükséges esetben csökkentett nyomáson történő szűréssel eltávolítjuk, majd mossuk, szárítjuk és további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben felhasználjuk.

A (B-2) reakciólépés szerint az (V) általános képletű nyers terméket egy inért oldószerben, például kloroformban, diklór-metánban, benzolban, toluolban vagy hasonlókban oldjuk, majd egy halogénezőszert, például tionil-kloridot adunk az oldathoz és a kapott reakcióelegyet 1 — 10 óra hosszat, előnyösen

4—6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot acetonban eldörzsöljük, így a megfelelő (VI) általános képletű vegyületet kapjuk.

A (B-3) reakciólépésben a (VI) általános képletű vegyületet az (A-2) reakciólépésnél ismertetett körülmények között valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, így a megfelelő (3) általános képletű vegyületet kapjuk. Ha az így keletkezett termék egy olaj, akkor éterben történő oldás és egy savval történő savanyítás útján csapadék alakjában a reakcióelegyből elkülöníthetjük. A reakció ideje 1—24 óra, előnyösen

4—5 óra.

III) Az R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n értéke 2.

A (C) reakcióvázlat (C-l) reakciólépése szerint egy metil-ketont, például valamely (IV) általános képletű vegyületet, egy amint, például valamely (III) általános képletű vegyületet és formaldehidet reagáltatunk a Mannich-reakcióknál alkalmazott reakciókörülmények között, így a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet kapjuk. A (IV) általános képletű ketont például vízben, metanolban, etanolban vagy ecetsavban oldjuk és formaldehidet vezetünk be. Ezt követően hozzáadjuk az amint és a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. Szükséges esetben kis mennyiségű savat, például hidrogén-kloridot vezethetünk be annak biztosítására, hogy a reakcióelegy bázikussá ne váljék.

A (C-2) reakciólépésben a (VII) általános képletű vegyületet a (B-2) reakciólépésnél alkalmazott körülmények között redukáljuk, így a megfelelő (4) általános képletű vegyületet kapjuk.

ÍV) Az R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n = 1.

A (D) reakcióvázlat (D-l) reakciólépése szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel, például tionil-6HU 199456 Β

-halogeniddel halogénezünk az (A-1) reakciólépésben alkalmazott reakciókörülmények között, így a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk.

A (D-2) reakciólépésben valamely (VIII) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel kondenzálunk az (A-2) reakciólépés szerinti reakciókörülmények között, így a megfelelő (IX) általános képletű vegyületet kapjuk.

A (D-3) reakciólépés szerint valamely (IX) általános képletű vegyületet a (B-l) reakciólépés szerinti körülméyek között egy redukálószerrel redukálunk, így a megfelelő (5) általános képletű vegyületet kapjuk.

V) Az R³ helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása.

Az (E) reakcióvázlat (E-l) reakciólépése szerint egy rövidszénláncú alkil-halogenid (XI) általános képletű Grignard-reagensét valamely (X) általános kepletű imidazol [előállítása Cornforth és Huang: J. Chem. Soc., (1948), 731—735 irodalmi közleményben ismertetett módon történik] semleges oldószerrel, például dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal, tetrahidropiránnal vagy hasonlókkal készített oldatával reagáltatjuk, majd a kapott reakcióelegyet 15 perc — 2 óra hosszat, előnyösen 20—40 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a kapott elegyet lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A vizes fázist egy alkalmas szerves oldószerrel, például dietil-éterrel extraháljuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása után a kapott maradékot etanolból átkristályosíthatjuk, így a megfelelő (XII) általános képletű vegyületet kapjuk.

Az (E-2) reakciólépés szerint valamely (XII) általános képletű vegyületet az (A-1) reakciólépés szerinti körülmények között halogénezünk, így a megfelelő (XIII) általános képletű vegyületet kapjuk.

Az (E-3) reakciólépésben valamely (XIII) általános képletű vegyületet az (A-2) reakciólépés szerinti reakciókörülmények között valamely. (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így a megfelelő (6) általános képletű vegyületet kapjuk.

Az (F) reakcióvázlat szerint a (XIV) általános képletű nitril-vegyületet alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban, még előnyösebben 99%-os etanolban oldjuk, majd a kapott oldatot száraz hidrogén-klorid-gázzal telítjük és szobahőmérsékleten 1—24 óra hosszat, előnyösen éjszakán át keverjük. A csapadék alakjában kapott (XV) általános képletű vegyületet szűrjük, mossuk és szárítjuk.

A (XV) általános képletű vegyületet keverés közben, lassan egy ammóniával telített alkoholhoz, előnyösen metanolhoz adjuk. A vegyület feloldódása után az elegyet szobahőmérsékleten 1—24 óra hosszat, előnyösen éjszakán át keverjük. Az oldat térfogatát vákuumban a 2/3-ával csökkentjük, majd izopropil-acetáttal a térfogatának háromszoro12 sara hígítjuk. A csapadék alakjában keletkezett (XVI) általános képletű vegyületet szűrjük és szárítjuk.

A (XVI) általános képletű vegyületet alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban, még előnyösebben 99%-os etanolban oldjuk, majd valamely (XVII) általános képletű vegyülettel csepegtetés közben reagáltatjuk és a kapott reakcióelegyet 1—40 óra hosszat, előnyösen 15—25 óra hosszat, még előnyösebben 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezt követően 15—40°C-ra, előnyösen 30°C-ra hűtjük, majd hozzáadjuk a (III) általános képletű vegyületet, ezután vizet, egy bázist, ilyen például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy hasonlók, és egy fém-hidridet, mint például a lítium-bromid, kálium-bromid, előnyösen a lítium-bromid, adunk hozzá. Valamennyi oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd áz oldatot 1 —10 óra hosszat, előnyösen 4— 6 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és szobahőmérsékleten 1—24 óra hosszat, előnyösen éjszakán át keverjük. A csapadékot szűrjük, majd alkohol és viz, például metanol és víz, etanol és víz, izopropanol és víz 10:90— 90:10, előnyösen 60:40 arányú elegyébe öntjük. Az oldatot 50—80°C-on, előnyösen 70°C-on 15 perc — 4 óra hosszat, előnyösen 1 óra hosszat melegítjük,majd hűtés után a csapadékot szűrjük és szárítjuk, így a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R³ jelentése hidrogénatom.

Előnyös előállítási eljárások:

A találmány szerinti vegyületek az alábbi utolsó reakciólépések bármelyikével előállíthatók; a reakciólépések felsorolásakor a szubsztituensek egy részét nem jelezzük, azonban az előzőekben ismertetett reakcióvázlatok ehhez kellő útmutatást adnak:

valamely 4-halógén-alkil - ÍH - imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált

4-piperazinnal kondenzáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 2;

valamely 4-halogén-alkil-lH - imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált

4-diazepinnel kondenzáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 3;

valamely 4-(l-halogén-C₂-C₄-alkil)-lH -imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált-4-piperazinnal kondenzáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 2 és R³ jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport;

valamely 4-(l-halogén-C₂-C₄-alkil)-ÍH imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált-4-diazepinnel kondenzáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 3 és R³ 1—3 szénatomos alkiiesoportot jelent;

valamely l-szubsztituált-4-[(lH-imidazol-4-il)-l-oxo-alkil]-piperazin redukálása útján

-7HU 199456 Β a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 2 és R³ hidroxilcsoportot jelent;

valamely 1 -szubsztituált-4- [ (1 H-imidazol-4-il)-1-oxo-alkil]-diazepin redukálása útján a megfelel (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 3 és R³ hidroxilcsoportot jelent;

valamely 2- (fenil) -4- (n-halogén-C,-C₄-alkil)-5-alkil-1 H-imidazolt vagy ennek egy sóját valamely diaril-alkil-4-piperazinnal kondenzáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R¹ jelentése fenilcsoport, R² jelentése C,-C₄-alkil-csoport, R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ és R⁵ mindegyike a fenti definíció szerinti arilcsoportot jelenti, m jelentése 2, n jelentése 0—2 és q jelentése 0—3;

egy szubsztituált amidint egy szubsztituált dionnal és valamely szubsztituált-4-piperazinnal vagy szubsztituált-4-diazepinnel reagáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk;

egy gyógyászatilag elfogadható savat valamely (1) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így a megfelelő (1) általános képletű savaddíciós sót kapjuk;

valamely (1) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját az (1) általános képletű vegyület egy másik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk át;

valamely (1) általános képletű savaddíciós sót egy bázissal reagáltatva a megfelelő (1) általános képletű· szabad bázist a sóból felszabadítjuk.

1. köztitermék-előállítási példa mól (117,5 g) tolunitril 500 ml vízmentes (99%-os) etanollal készített oldatát száraz sósav-gázzal telítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az elsőre kivált kristályokat szűrjük, majd az anyalúgot bepároljuk és 16 óra hosszat —18°C-on hűtőbe tesszük, így újabb adag kristályt kapunk. Az együttes hozam 80%. A 160 g nyers terméket további tisztítás nélkül keverés közben 200 ml, ammónia-gázzal telített metanolba adagoljuk. A teljes oldódás után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd a metanol 1/3-át csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott oldatot 200 ml izopropil-acetáttal hígítjuk és szobahőmérsékleten egy napig kristályosodni hagyjuk. A keletkezett toluamidin-hidrokloridot leszűrjük 50°C-on éjszakán át szárítjuk, majd további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben.

Hozam: 77 g fehér por, 90%.

g fenti toluamidin-hidrokloridot 200 ml vízben oldunk, majd ekvivalens mennyiségű bután-diont adunk hozzá. A reakcióelegy pH-ját 2n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be és az elegyet 2 óra hosszat 0°C-on állni hagyjuk. A keletkezett fehér szilárd anyagot leszűrjük és acetonnal mossuk. A 8 kapott 93 g nyers terméket 500 ml 10η sósav-oldattal oldjuk és a kapott elegyet 100°C-on 6 óra hosszat keverjük. Ezt követő hűtés után a fehér szilárd anyagot leszűrjük és vízből átkristályosítjuk, így 65 g 2-(4-metil-fenil)-5-metil-4-hídroxi-metil-l H-imidazolt kapunk, op.: 167—169°C.

A fenti 4-hidroxi-metil-lH-imidazol-származékot egy tionil-halogeniddel reagáltatjuk, így termékként 2-(4-metil-fenil)-4-kIór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidrokloridot kapunk, amelyet az 1. példában leírt eljáráshoz használunk.

Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük abból a célból, hogy a szakember számára találmányunkat és annak alkalmazását még jobban megvilágítsuk, azonban találmányunkat ezen példákra nem korlátozzuk.

1. példa

1- difenil-metil-4- [(2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin és származékainak előállítása

IA) Oly (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R* jelentése 4-metil-fenil-csoport, R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom, R⁴ és R⁵ fenilcsoportokat jelentenek, m jelentése 2, n jelentése 0 és q jelentése 0.

g (0,2 mól) 2-(4-metil-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid 200 m, etanol és víz 60:40 arányú elegyével készített oldatát 55 g (0,2 mól) N-(difenil-metil)-piperazin és 24 g (0,6 mól) nátrium-hidroxid 200 ml etanol és víz 60:40 arányú elegyével készített oldatához csepegtetjük a visszafogás hőmérsékletén történő forralás közben. 2—3 óra elteltével l-difenil-metil-4- [(δ-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin válik ki csapadék alakjában. A kristályokat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűréssel a reakcióelegyből elválasztjuk és metanolból átkristályosítjuk. Termékként a szabad bázist kapjuk. Hozam: 70%. Op.: 220—222°C.

A szabad bázist a 6. példa szerinti eljárással savaddíciós sójává alakítjuk.

IB) Az R* és R² helyén változó szubsztituenseket tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása

A jelen példa A) szakasza szerinti eljárást követjük, de kiindulási anyagként a 2(4-metil-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:

2- fénil-4-klór-metil-5-metil-lH-imídazol-hidroklorid,

2- (3-metil-fenil) -4-klór-metil-5-metil-1H-imidazol-hidroklorid,

2-(2-metil-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,

2- (4-t-but il-f eni 1) -4-kIór-metil-5-metil-1H-imidazol-hidroklorid,

2-(3-t-butil-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,

-8HU 199456 Β

2-(2-t-butiI-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,

2- (4-klór-fenil) -4-klór-metil-5-metil-1H-imidazol-hidroklorid,

2-(3-klór-fenil )-4-klór-metiI-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,

2-(2-klór-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid,

2- (4-metoxi-fenil) -4-klór-metil-5-metil-1H-imidazol-hidroklorid,

2- (3-metoxi-fenil) -4-klór-metil-5-metoxi-1 H-imidazol-hidroklorid,

2- (2-metoxl-fenil) -4-klór-metil-5-metil-1H-imidazol-hidroklorid,

2-(2-metil-fenil )-4-kIór-metil-5-etil-lH-imidazol-hidroklorid,

2-(4-metil-fenil)-4-klór-metil-5-t-butil-lHimidazol-hidroklorid,

2- (4-met il-fenil) -4-klór-metil-1 H-imidazol-hidroklorid,

2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-bróm-metil-5-metil-1 H-imidazol-hidroklorid, így termékként a következő vegyületeket kapjuk:

-difenil-metil-4- [ (2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-piperazin; a vegyület trihidroklorid-sójának olvadáspontja 214°C, hozam: 8%;

í -difenil-metil-4- [ (2- (3-met il-f en i 1) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin,

-difenil-metil-4- [ (2- (2-metil-fenil) -5-metil-lH-ímidazoI-4-iI)-metilj-piperazin,

-difenil-metil-4- [ (2- (4-t-butil - fen i 1) -5-metil- 1 H-imidazol-4-il) metil] -piperazin,

-difenil-metil-4- [ (2- (3-t-butil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin,

-difenil-metil-4~[ (2-(2-t-butil-fenil) -5-metil-1 H-imidazol-4-il) -metil] -piperazin,

-difenil-metil-4- [ (2- (4-klór-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin, a trihidroklorid sójának op-ja 216°C; hozam: 13%;

1-difenil-metil-4- [ (2- (3-klór-fenil) -5-metil -1 H-imidazol-4-il) -metil] -piperazin, a trihidroklorid sójának op-ja 215°C; hozam: 10%;

l-difenil-metil-4- [ (2- (2-klór-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin, l-difenil-metil-4- [ (2-(4-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin; a trihidroklorid sójának op-ja 225°C; hozam: 30%;

l-difenil-metil-4- [ (2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin, l-difenil-metil-4- [ (2-(2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin,

-difenil-metil-4- [ (2- (2-metil-fenil) -5-etil-1 H-imidazol-4-il) -metil] -piperazin,

-difenil-metil-4- [ (2- (4 -met il-feni 1) -5-t-butil-1 H-imidazol-4-il) -metil] -piperazin, l-difenil-metil-4-] (2- (4-metil-fenil)-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin,

-difenil-metil-4- [ (2- (2,3-dimetoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin, a trihidroklorid sójának op-ja 230°C, hozam: 18%.

IC) A q, R⁴ és R⁵ helyén változó jelentésű (1) általános képletű vegyületek előállítása

Az A) szakaszban leírt eljárás szerint járunk el, de kiindulási anyagként az N-(difenil-metil)-piperazin helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:

N- [di- (2-klór-fenil) -metil J -piperazin,

N- di-(3-klór-fenil) -metilj -piperazin,

N- di- (4-klór-fenil) -metil] -piperazin,

N- di-(4-fluor-fenil)-metil] -piperazin,

N- [1 - (4-klór-fenil)-1-(fenil)-metil] -piperazin,

N- (2,2-difenil-etil) -piperazin,

N- (4,4-difenil-butil) -piperazin, így a következő vegyületeket kapjuk:

- [di- (2-klór-fenil) -metil] -4- [ (2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -pipepazin,

- [di-(3-klór-fenil)-metil] -4-[(2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin, • 1 - [di-(4-klór-fenil)-metil] -4- [ (2-(4-met il-fenil)-5-metil -1H-imidazol-4-il) -metil] - piperazin, a trihidroklorid sójának op-ja: 225°C; hozam: 20%;

1- [di- (4-fluor-fenil)-metil] -4- [ (2-(4-metil -fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin, a trihidroklorid sójának op-ja: 210°C; hozam: 13%;

-[1 - (4-klór-fenil)-1-(fenil) metil] -4- [ (2- (4-metil-feni 1) -5-metil-1 H-imidazol-4-il) -metil] -piperazin,

- (2,2-difenil-etil)-4- [ (2-(4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin, és l-(4,4-difenil-butil)-4-(2-(4-metil-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin.

ID) Az R¹, R², R⁴, R⁵ és q helyén változó jelentésű vegyületek előállítása.

A B) és C) szakasz szerinti eljárással más (1) általános képletű vegyületeket, amelyben R³ jelentése hidrogénatom, m jelentése 2 és n jelentése 0, állítunk elő, így az alábbidkdt* l-difenil-metil-4- [(2-(3-trifluor-metil-fenil) -5-metil - lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin; a trihidroklorid-sójának olvadáspontja 21Ö°C, hozam: 9%;

-difenil-metil-4- [ (2-fenil- IH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin, fumarát-sójának olvadáspontja 170°C; hozam: 8%;

- [di- (4-klór-fenil) -metil] -4- [ (2-feni 1-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil] -piperazin, trihidroklorid-sójának olvadáspontja 220°C; hozam: 18%;

- [4,4-di- (4-fluor-fenil)-butil] -4-[(2-fenil-5-me til -lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin, a trihidroklorid-sójának olvadáspontja 198°C; hozam: 25%.

IE) Az m helyén 3 jelentésű (1) általános képletű vegyületek előállítása

Az A)-D) szakaszok szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagokként a piperazin-vegyületek helyett a megfelelő diaze-9HU 199456 Β pin-vegyületeket alkalmazzuk, így olyan (1) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben m jelentése 3.

Például a 2-(4-metil-fenil)-4-klór-metil-5-metil-ΙΗ-imidazol-hidroklorid helyett 2-fenil-4-klór-metil-5-metil-IH-imidazol-hidroklorid alkalmazásával és a difenil-metil-4-piperazin helyett difenil-metil-4-diazepin alkalmazásával termékként 1 -difenikmetil-4- [ (2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil] -diazepint kapunk; a trihidroklorid-sójának olvadáspontja 205°C; hozam: 10%.

2. példa

-difenil-metil-4- [1 - (2-fenil-5-metil-lH -imidazol-4-il)-etil] -piperazin és származékainak előállítása

2A) Az R¹ helyén fenilcsoportot és R² helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek előállítása g (0,59 mól) kálium-bór-hidridet 30 g (0,15 mól) 2-fenil-4-acetil-5-metil-imidazol 1500 ml metanollal készített oldatához adagoljuk. Éjszakán át történő keverés után a szilárd anyagot leszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 27 g 2-fenil-4- (1 -hidroxi-etil) -5-metil-imidazolt kapunk. A kapott nyers terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.

2B) Az R¹ helyén fenilcsoportot, R² helyén metilcsoportot és X helyén klóratomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítása g (0,13 mól) 2-feníl-4- (1 -hidroxi-etil) -5-metil-imidazolt 44 ml (0,6 mól) tionil-kloridot tartalmazó 700 ml kloroformban oldunk, majd a kapott elegyet 5 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Hűtés után az elegyet bepároljuk, a kapott maradékot acetonban eldörzsöljük, így termékként nagyjából sztöchiometrikus mennyiségű 2-fenil-4-(l-klór-etil) -5-metil-imidazol-hidrokloridot kapunk. Op.: I90°C.

2C) Az R¹, R² helyén változó szubsztituenseket és az imidazol 4-helyzetében különböző hosszúságú alkilcsoportokat tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítása

A jelen példa A) és B) szakasza szerinti eljárással járunk el, azonban kiindulási anyagként a 2-fenil-4-acetil-5-metil-imidazol helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:

2-(fenil)-4- (2-metii-propanoil)-5-metil-imidazol,

2-(3-metil-fenil) -4-acetil-5-metil-imidazoI,

2-(2-metil-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol,

2- (4-t-butil-feni 1) -4-acetil-5-metil-imidazol

2-(3-t-butil-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol

2- (2-t-butil-fenil) -4-acetil-5-metil-imidazol

2-(4-klór-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol,

- (3-klór-fenil )-4-acetil-5-metil-irriidazol,

2-(2-klór-fenil )-4-acetil-5-metil-imidazol,

2-(4-metoxi-fenil) -4-acetil-5-metil-imidazol,

2-(3-metoxi-fenil) -4-acetil-5-metil-imidazol,

2- (2-metoxi-fenil) -4-acetil-5-meti 1-imidazol,

2-(2-metil-fenil)-4-acetil-5-etil-imidazol,

2- (4-metil-fenil) -4-acetil-5-t-butil-imidazol

2- (4-metil-fenil) -4-acetil-imidazol, így termékként a következő vegyületeket kapjuk:

2-(fenil)-4-(l-klór-2-metil-propil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,

2- (3-metil-fenil) -4- (1 -klór-etil) -5-métil-imidazol-hidroklorid,

2-(2-metil-fenil) -4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,

2-(4-t-butil-fenil) -4-(1 -klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,

2-(3-t-butil-fenil)-4-(1-klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,

2- (2-t-butil-fenil) -4-(1 -klór-etil) -5-metil -imidazol-hidroklorid,

2-(4-klór-fenil)-4-(1 -klór-etil)-5-metil -imidazol-hidroklorid,

2-(3-klór-fenil)-4-(1 -klór-etil)-5-metil -imidazol-hidroklorid,

2-(2-klór-fenil)-4-(1 -klór-etil)-5-metil -imidazol-hidroklorid,

2- (4-metoxi-fenil) -4- (1 -klór-etil) -5-meti 1-imidazol-hidroklorid,

2- (3-metoxi-fenil) -4- (1 -klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,

2- (2-metoxi-fenil) -4- (1 -klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,

2-(2-metil-fenil) -4-(1 -klór-etil )-5-etil-imidazol-hidroklorid,

2-(4-metil-fenil) -4-(1 -klór-etil )-5-t-butil-imidazol-hidroklorid,

2- (4-metil-fenil) -4- (1 -klór-etil )-imidazol-hidroklorid.

2D) Az R¹ helyén fenilcsoportot, R² helyén metilcsoportot, R³ helyén metilcsoportot, R⁴ és R⁵ helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 0 jelentésű és q helyén 0 jelentésű (1) általános képletű vegyület előállítása.

g (0,052 mól) N-(difenil-metil)-piperazint és 6 g (0,15 mól) nátrium-hidroxidot 180 ml etanol és víz 60:40 arányú elegyében oldunk. A kapott elegyet a visszafolyás hőmérsékletére melegítjük, majd 2-feniI-4- (1-klór-etil)-5-metil - imidazol - hidrokloridot 180 ml etanol és víz 60:40 arányú elegyével készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott elegyet 4—5 óra hosszat a visszafolyás hőmérsékletén forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A kivált olajat elválasztjuk, majd kétszer vízzel mossuk, utána éterben eloszlatjuk és sósavat adunk hozzá. A kivált csapadékot etanolból átkristályosítjuk, így 215°C-on olvadó 1-difenil-metil - [ 1 - (2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il) -etil ] -piperazin-trihidrokloridot kapunk. Hozam: 55%.

2E) Az R³ helyén metil- vagy etilcsoportot, R⁴ és R⁵ helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 0 jelentésű és q helyén 0 jelentésű, továbbá az R¹ és R² helyén változó jelentésű csoportokat tartal-10HU 199456 Β tnazó (1) általános képletű vegyületek előállítása.

A D) szakasz szerinti eljárást alkalmazzuk, azonban kiindulási anyagként a 2-fenil-4-(1 -klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid helyett az alábbi vegyületeket használjuk:

2-(fenil )-4-( l-klór-2-metil-propil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,

2-(fenil) -4-(1 -klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid,

2-(3-metil-f enil )-4-(1 -klór-etil) -5-metil -imidazol-hidroklorid,

2-(2-metil-fenil )-4-(1 -klór-etil)-5-metil -imidazol-hidroklorid,

2- (4-t-butil-fenil) -4-( 1 -klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,

2-(3-t-butil-feniI) -4-(1-klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,

2-(2-t-butil-fenil) -4-( 1 -klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,

2-(4-klór-fenil)-4-( 1 -klór-etil)-5-metil -imidazol-hidroklorid,

2-(3-klór-fenil)-4-(1 - klór-etil)-5-metil -imidazol-hidroklorid,

2-(2-klór-fenil)-4-(1 -klór-etil)-5-metil -imidazol-hidroklorid,

2-(4-metoxi-fenil) -4-( 1 -klór-etil )-5-metil-imidazol-hidroklorid,

2-(3-metoxi-fenil )-4-( 1 -klór-etil) -5-metil -imidazol-hidroklorid,

2-(2-metoxi-fenil) -4- (1 -klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,

2-(meti 1-fenil) -4 - (1 -klór-etil)-5-etil-imidazol-hidroklorid,

2-(4-metil-fenil) -4-( 1 -klór-etil)-5-t-butil-imidazol-hidroklorid,

2-(4-metil-fenil) -4-(1 -klór-etil)-imid azol -hidroklorid, és így az alábbi termékeket kapjuk:

-difenil-meti 1-4- [ 1 - (2-fenil-5-metil-1H-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-hidroklorid,

-difenil-metil-4- (1 - (2-fenil-5-metil-1H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4 - [1- (2-(3-metil-f enil ) -5- metil-1 H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,

1-difenil-metil-4- [(l-(2-(2-metil-fenil)-5- meti 1-1 H-imidazol-4-il) -etil] - piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [ 1 - (2-(4-t-butil-fenil) -5 -metil-lH-imidazol-4-il)-etil] - piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4-[ 1 - (2-(3-t-butil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4-[ 1 - (2-(2-t-butil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il) -etil] - piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [ 1 - (2- (4-klór-feni 1) -5-metil- lH-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [ 1 - (2- (3-klór-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [ 1 - (2- (2-klór-fenil) -5-metil-lH-imidaZol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,

1-difenil-metil-4- [1 - (2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil -4- [ 1 - (2-(3-metoxi-feni 1) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [1 - (2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-1 H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,

1-difenil-metil-4 - [l-(2-(2-metil-fenil) -5-etil-1 H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [ 1 -(2- (4-metil-fenil) -5-t-butil-1 H-imidazol-4-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid,

1-difenil-metil-4- [1-(2-(4-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid.

2F) Az R¹ helyén fenilcsoportot, R² helyén metilcsoportot, R^s helyén metilcsoportot tartalmazó, az m helyén 2 jelentésű, n helyén 0 jelentésű, q helyén változó jelentésű, R⁴ és R⁵ helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása

A jelen példa D) szakasza szerinti eljárást alkalmazzuk, azonban kiindulási anyagként az N-(difenil-metil)-piperazin helyett az alábbi vegyületeket használjuk:

N- [di- (3-klór-feni 1) -metil] -piperazin,

N- [di- (4-klór-f enil) -metil] -piperazin,

N- [di- (4-fluor-fenil) -metil] -piperazin,

N- [1 - (4-klór-fenil)-l- (fenil)metil] -piperazin,

N- (2,2-difeni 1-eti I) -piperazin,

N- (4,4-difeni 1-bu til) -piperazin, és így a következő termékeket kapjuk:

1- [di- (2-klór-fenil)-metil] -4- [ 1 (2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid,

- [di- (3-klór-fenil) -metil] -4- [1 - (2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,

1- [di-(4-klór-fenil) -metil] -4- [l-(2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,

- [di- (4-fluor-fenil)-metil] -4- [1 -(2-fenil-5-metiI -1 H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,

- [ (4-klór-fenil)-1 - (fenil)-metil] -4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-ii)-etil] -piperazin -trihidroklorid,

-(2,2-difenil-etil)-4- [1 - (2-fenil-5-metil-1 H-imidazoI-4-i 1) -etil] -piperazin-trihidroklorid, l-(4,4-difenil-butil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-etil] -piperazin-trihidroklorid.

2G) Az R³ helyén metilcsoporttól eltérő rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása

A jelen példa D) szakasza szerinti eljárást alkalmazzuk, azonban kiindulási vegyületként a 2-fenil-4- (1-klór-etil)-5-metil-imíd11

-11HU 199456 Β azol-hidroklorid helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:

2-fenil-4-(l-klór-propil) -5-metil-imidazol-hidroklorid,

2-feniI-4- (1 -klór-buti 1)-5-metil-imidazol-hidroklorid;

így a következő termékeket kapjuk:

-difenil-metil-4-[l-(2-fenit-5-metil-IH-imidazol-4-il)-propil] - piperazin-trihidroklorid,

-difeni 1-met i I-4 - [ 1 - (2 - fenil-5-metil -1H-ímidazol-4-iI)-butil] -piperazin-trihidroklorid.

2H) Az m helyén 2 jelentésű (1) általános képletű vegyületek előállítása

A jelen példa A)-G) szakaszai szerinti eljárásokkal, azonban a piperazin-vegyületek helyett a megfelelő diazepin-vegyületek alkalmazásával az m helyén 3 jelentésű (1) általános képletű termékeket állítunk elő.

3. példa

-di fenil-metil-4- [2 -(2-fenil-5-metil-1H-imi dazol-4-il)-2-hid roxi-etil ] - piperazin -t ri hidroklorid és származékainak előállítása

3A) Az R¹ helyén fenilcsoportot, R² helyén metilcsoportot és R⁴, illetőleg R⁵ helyén fenilcsoportot tartalmazó, továbbá m helyén 2 jelentésű és q helyén 0 jelentésű (IX) általános képletű vegyületek előállítása g (0,036 mól) 2-fenil-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazolt, 8,5 g (0,034 mól) N-(difenil-metil)-piperazint és 5 g (0,036 mól) kálium-karbonátot 300 ml etanolhoz adunk. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Hűtés után a sót szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metánnal extraháljuk és vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot etanollal eldörzsőljük, így termékként 1-difenil-metil-4- ]2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-oxo-etil]-pipepazint kapunk fehér csapadék alakjában, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.

3B) Az R¹ helyén fenilcsoportot, R² helyén metilcsoportot, R³ helyén hidroxilcsoportot, R⁴ illetőleg R⁵ helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 1 jelentésű és q helyén 0 jelentésű (1) általános képletű vegyület trihidroklorid-sójának előállítása:

g l-difenil-metil-4-[2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-oxo-etil] - piperazint 100 ml metanolban oldunk. A reakcióelegyet 5°C-ra lehűtjük, majd részletekben 2 g (0,05 mól) nátrium-bórhidridet adagolunk hozzá. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat történő keverés után az elegyet bepároljuk. A kapott maradékot diklór-metánnal extraháljuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott nyers terméket dietil-oxidban oldjuk, majd az oldathoz sósav-oldatot adunk. A ki12 vált fehér csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termékként l-difenil-metil-4-[2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hid roxi-etil J -piperazint kapunk. Op.: 2Ó0°C; hozam: 15%.

3C) Az R³ helyén hidroxilcsoportot, R⁴ és R⁵ mindegyikének helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 1 jelentésű, q helyén 0 jelentésű és R¹, illetőleg R² helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (1) általános képletű vegyületek trihidroklorid-sóinak előállítása

A jelen példa A) és B) szakaszai szerinti eljárást alkalmazzuk, de kiindulási anyagként a 2-fenil-4-(2-bróm-etanoil) -5-metil- 1H-imidazol helyett az alábbi vegyületeket használjuk:

2-(3-metil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazol,

2- (2- metil-fenil) -4-(2-bróm-etanoil) -5-metil-1 H-imidazol,

2-(4-t-butil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil) -5-metil-lH-imidazol,

2- (3-t-butil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil )-5-metil-lH-imidazol,

2-(2-t-butil-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazol,

2-(4-klór-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-1 H-imidazol,

2-(3-klór-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazol,

2-(2-klór-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazol,

2-(4-metoxi-fenil)-4- (2-bróm-etanoil)-5-metil-lH-imidazol,

2-(3-metoxi-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-metil-1 H-imidazol,

2-(2-metoxi-fenil)-4-(2-bróm-etanoil) -5-metil-lH-imidazol,

2-(2-metil-feniI)-4-(2-bróm-etanoil)-5-etil-lH-imidazol,

2-(4-metiI-fenil)-4-(2-bróm-etanoil)-5-t-butil-lH-imidazol,

2- (4-metil-fenil) -4-(2-bróm-etanoil) -1H-imidazol, ilyen módon az alábbi termékeket kapjuk:

-difenil-metil-4- [2-(2-(3-metil-fenil)-5- metil-lH-imidazol-4-il) -2-hid roxi-etil] -piperazin -trihidroklorid,

-difenil-meti 1 -4-[2-(2 - (2-metil-f enil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hid roxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, l-difenil-metil-4- [2-(2-(4-t-butil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperazin-trihidroklorid, l-difenil-metil-4-[2-(2-(3-t-butil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidrokiorid,

-difenil-metil-4- [2-(2- (2-t-butiI-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hid roxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [2- (2- (4-klór-f enil) -5-metil-1 H-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [2- (2- (3-klór-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

-12HU 199456 Β

-difenil-metil-4- [2-(2- (2-klór-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

1-difenil-metil-4- [2-(2 (4-metoxi-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-iI) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

1-difenil-metil-4-[2-(2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [2-(2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

1-difenil-metil-4- [2- (2-(2-metil-fenil)-5-etil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

1-difenil-metil-4-[2-(2-(4-metil-fenil)-5-t-butil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [2- (2- (4-metil-fenil) -1H-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

3D) Az R¹ helyén fenilcsoportot, R² helyén metilcsoportot, R³ helyén hidroxicsoportot tartalmazó m helyén 2 jelentésű, π helyén 1 jelentésű, q helyén változó jelentésű és R⁴, illetőleg R’ helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (1) általános képletű vegyűletek trihidroklorid-sóinak előállítása

A jelen példa A) és B) szakaszai szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként az N-(difenil-metil)-piperazin helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:

N- [di- (2-klór-fenil) -metil] -piperazin,

N- [di- (3-klór-fen il) -metilj -piperazin,

N- [di- (4-klór-f eni 1) -metil] -piperazin,

N- [di- (4-f luor-fenil) -metil] -piperazin,

N- [di- (4-klór-fenil) -1 - (fenil) metil] -piperazin,

N-(2,2-difenil-etil) -piperazin,

N-(4,4-difenil-butil)-piperazin, ilyen módon termékként az alábbi vegyületeket kapjuk:

- [di- (2-klór-fenil)-metil] -4- [2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

1- [di-’ÍS-klór-fenil)-metil] -4- [2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

1- [di-(4-klór-fenil)-metil] -4- [2-(2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

- [di- (4-fluor-fenil)-metil] -4- [2- (2-Fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidrok-lorid,

- [ (4-klór-fenil) -1 - (feni I) -meti l] -4-(2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hid roxi -etil]-piperazin-trihidroklorid,

-(2,2-difenil-etil)-4- [2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid,

- (4,4-difenil-butil)-4- [2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid.

3E) Az R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 1 vagy jelentésű és R¹, R², R⁴, R⁵, illetőleg q helyén változó jelentésű (1) általános képletű vegyűletek trihidroklorid-sóinak előállítása

A jelen példa C) és D) szakaszai szerinti eljárással az alábbi (1) általános képletű vegyületeket — ahol R³ jelentése hidroxilcsoport, m jelentése 2 és n jelentése 1 vagy 2 — állítjuk elő:

-[ (4-klór-fenil) -1 - (feni 1) -metil (-4- [3- (2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-3-hidroxi -propil] -piperazin-trihidroklorid, amelynek előállításához a jelen példa A) szakasza szerinti kiindulási anyagként 2-fenil-4-(3-bróm-propanoil)-5-metil-IH - imidazolt alkalmazunk,

1- (2,2-diíenil-etil)-4-[2-(2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] - piperazin-trihidroklorid.

3F) Az m helyén 3 jelentésű (1) általános képletű vegyűletek előállítása

A jelen példa A)-E) szakaszai szerinti eljárásokat követjük, de kiindulási anyagként a piperazin-vegyületek helyett a megfelelő diazepin-vegyületeket alkalmazuk, ilyen módon olyan (1) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol m jelentése 3.

4. példa

-difenil-metil-4 - [1 -(2-fenil-5-metil-l H-imtdazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin és származékainak előállítása

4A) Az R¹ helyén fenilcsoportot, R² helyén metilcsoportot és R³ helyén izopropilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyűletek előállítása g (0,45 mól) 2-klór-propánt 10,8 g (0,45 mól) magnéziumot tartalmazó 100 ml dietil-éterhez adunk. Ezután a reakcióelegyhez 55,8 g (0,3 mól) 2-fenil-4-formil-5-metil-lH-imidazol 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, majd az így kapott elegyet 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk, ezután lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A vizes fázist 100—100 ml dietil-éterrel kétszer mossuk. Az oldószer elpárologtatása után a kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 40 g 2-fenil-4-(l-hidroxi-2-met il-propil) -5-metil-l H-imidazolt kapunk. Hozam: 58%. Op.: 214°C.

4B) Az R³ helyén izopropilcsoportot és az R¹, illetőleg R² helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (XII) általános képletű vegyűletek előállítása

A jelen példa A) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként a 2-feniI-4-formil-5-metil-lH-imidazol helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:

2- (3-metil-fenil) -5-metil-4-formil-lH-imidazol,

2- (2-metil-fenil) -5-metil-4-formil-lH-imidazol,

2-(4-t-butil-feni!)-5-metil-4-forrni 1-1H -imidazol,

2-(3-t-butil-feni!)-5-metil-4-formiI-IH -imidazol,

2- (2-t-bu til-fenil) -5-metil-4-formil-l H -imidazol,

-13HU 199456 Β

2-(4-klór-fenil) -5-metil-4-formil-l H-imidazol,

2- (3-kIór-fenil)-5-metil-4-formil-l H-imidazol,

2- (2-klór-fenil)-5-metil-4-formil-IH-imidazol,

2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-4-forrni 1-1H -imidazol,

2-(3-metoxi-fenil) - 5-metil-4-f ormit-1H -imidazol,

2-(2-metoxi-fenil) -5-metil-4-formil- 1H -imidazol,

2-(2-metil-feni 1) -5-etil-4-formil-l H-imidazol,

- (4-metil-fenil) -5-t-butil-4-formil - 1H -imidazol,

2-(4-metil-fenil) -4-formil-lH-imidazol,

2- (2,3-dimetoxi-fenil) -4-formil-5-meti 1-1H-imidazol, így az alábbi termékeket kapjuk:

2-(3-metil-f eni 1)-5-metil-4- (1 -hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,

2- (2-metil-fenil)-5-metil-4- (1 -hid roxi-2 -metil-propil)-lH-imidazol,

2-(4-t-but íl-f enil)-5-meti 1-4 - (1 -hid roxi-2-metil-propil) -1 H-imidazol,

2- (3-t-butil-fenil) -5-met il-4 - (1 -hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,

2- (2-t-butil-fenil)-5-metil-4-(1 -hidroxi-2-metil-propil) -lH-imidazol,

2-(4-klór-fenil)-5-metil-4- (l-hidroxi-2-metii-propíl) -1 H-imidazol,

2-(3-klór-fenil)-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil) -1 H-imidazol,

2- (2- klór-fenil) -5-met Ϊ1 -4 - (1 -hidroxi-2-metil-propil) -1 H-imidazol,

2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-4-( 1 -hid roxi-2 -metíl-propii) -1 H-imidazol,

2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-4- (1 -hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,

2- (2-metoxi-fenil) -5-metiI-4- (1 -hidroxi-2-meti 1-propil) -1 H-imidazol,

2- (2-metil-fenil) -5-etil) -4- (1 -hid roxi-2-metil-propil ) -1 H-imidazol,

2- (4-metil-fenil)-5-t-butil -4 - (1 -hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,

2-(4-metil-fenil )-4-( l-hidroxi-2-metil-propil) -IH-imidazol,

2- (3,4-dimetoxi-fenil) -5-metil-4- (1 -hid roxi -2-metil-propiB -1 H-imidazol.

4C) Az R' helyén fenilcsoportot, R² helyén metilcsoportót, R³ helyén izopropilcsoportot és X helyén klóratomot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyület előállítása.

g 2-fenil-4-(1 -hidroxi-2-metil-propil)-5-metil-lH-imidazoIt 700 ml kloroform 44 ml tionil-kloriddal készített oldatával 5 óra hoszszat visszafolyatás közben forralunk. Termékként 2-fenil-5-metil-4- (1 -klór-2-metil-propil) -lH-imidazolt kapunk.

4D) Az R³ helyén izopropilcsoportot, X helyén klóratomot és R¹, illetőleg R² helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületek előállítása

A jelen példa C) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként a 2-fenil-5-metil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:

2-(3-metil-fenil)-5-meti 1-4- (1 -hid roxi-2 -metil-propil)-lH-imidazol,

2- (2-metil-fenil) -5-metil-4-(1 -hidroxi-2-metil-propil)-l H-imidazol,

2- (4-t-butil-fenil) -5-metil-4- (1 -hid roxi-2 -metil-propil) -IH-imidazol,

2-(3-t-butil-fenil)-5-metiI-4-(1-hid roxi-2 -metil-propil)-lH-imidazol,

2-(2-t-butil-fenil)-5-met il-4-(l-hidroxi-2-metil-propil) -lH-imidazol,

2- (4-klór-fenil) -5-metil-4- (1 -hid roxi-2-metil-propil) -IH-imidazol,

2- (3-klór-fénil) -5-metil-4- (1 -hidroxi-2-metil-propil) -1 H-imidazol,

2- (2-klór-fenil) -5-metil-4- (1 -hidroxi-2-metil-propil) -1 H-imidazol,

2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-4-( 1 -hidroxi-2-metil-propil) -lH-imidazol,

2-(3-metoxi-feniI)-5-metil-4-( 1 -hidroxi-2-metil-propil)-1 H-imidazol,

2-(2-metoxi-fenil -5-metil-4- (1 -hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazol,

2- (2-metoxi-fenil-5-metil-4-(l -hidroxi - 2til-propil) -1 H-imidazol,

2- (4-metil-fenil) -5-t-butil-4 - (1 -hidroxi-2-metil-propil) -lH-imidazol-hidroklorid,

2-(4-metil-fenil )-4-( 1 -hid roxi-2-metil-propil) -lH-imidazol-hidroklorid,

2- (3,4-dimetoxi-fenil) -4- (1 -hidroxi-2-metil-propil)-5-metil-1 H-imidazol, így termékként az alábbi vegyületeket kapjuk:

2-(3-metil-fenil)-5-metil-4-( 1-klór-2-metil-propil)-lH-imidazol-hidroklorid,

2-(2-metil-fenil) -5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil) - lH-imidazol-hidroklorid,

2- (4-t-butil-fenil)-5-metil-4-( l-klór-2-metil-propil)-lH-imidazol-hidroklorid,

2- (3-t-but il-feni 1) -5-metil-4- (1 -klór-2-metiI-propil)-lH-imidazoI-hidroklorid,

2- (2-t-butil-fenil) -5-metil-4-( 1 -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2-(4-kIór-fenil)-5-metii-4-(l-klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2- (3-klór-fenil)-5-metil-4-(1 -klór-2-metil- propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2-(2-klór-fenil)-5-metil-4-(1 -klór-2-metil-propil)-1 H-imidazol-hidroklorid,

2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-4- (1 -klór-2-metil-propil)-lH-imidazol-hidroklorid,

2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil) - lH-imidazol-hidroklorid,

2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-4- (1 -klór-2-metil-propil)-lH-imidazol-hidroklorid,

2- (2-metil-fenil) -5-etil-4- (1 -klór-2-metilpropil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2- (4-metil-fenil) -5-t-butil-4- (1 -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2- (4-metil-fenil) -4- (J -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2- (3,4-dimetoxi-fenil) -5-meti 1-4- (1 -klór-2-metil-propil)- lH-imidazol-hidroklorid.

-14HU 199456 Β

4E) Az R* helyén fenilcsoportot, R² helyén metilcsoportot, R³ helyén izopropilcsoportot, R⁴ és R⁵ mindegyikének helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén O jelentésű és q helyén O jelentésű (1) általános képletű vegyület trihidroklorid-sójának előállítása g (0,05 mól) difenil-metil-4-piperazint és 6 g (0,15 mól) nátrium-hidroxidot 180 ml, 60:40 arányú etanol és víz elegyében oldunk. Az így kapott elegyet a visszafolyási hőmérsékletre melegítjük, majd 2-fenil-5-metil-4 - (l-klór-2-metil-propil)-l H-imidazol-hidroklorid 180 ml, 60:40 arányú etanol és víz elegyével készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott reakcióelegyet 4—5 óra hosszat a visszafolyás hőmérsékletén forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Az olajat elválasztjuk és kétszer vízzel mossuk, majd éterben oldjuk és sósav-oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot etanolból átkristályosítjuk, így termékként 1 -difenil-metil-4- [l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidrokloridot kapunk.

4F) Az R³ helyén izopropilcsoportot, R⁴ és R⁵ mindegyikének helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén O jelentésű és R¹, illetőleg R² helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása

A jelen példa E) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként a 2-fenil-5-metil-4- (l-klór-2-metil-propil) -1H-imidazol-hidroklorid helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:

2-(3-metil-fenil)-5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2- (2-metil-fenil) -5-metil-4- (1 -k lór-2-meti 1-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2- (4-t-but i 1-f enil) -5-metil-4- (1 -klór-2-metil-propil) -lH-imidazol-hidroklorid,

2-(3-t-butil-fenil) -5-metil-4-(1 -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2-(2-t-but il-fenil) -5-metil-4-(l-klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2- (4-k lór-feni 1) -5-meti 1 -4 - (1 -k lór-2-meti 1 -propil) 4 H-imidazol-hidroklorid,

2-(3-klór-fenil)-5-metil-4- (l-kIór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2-(2-kIór-fenil)-5-metil-4-(1 -klór-2-meti 1-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-4- (1 -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-4-( l-klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2- (2-metoxi-fenil) -5-metil-4- (1 -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2-(2-metil-fenil)-5-etil-4-(l -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2-(4-metil-fenil) -5-t-butil-4-(1 -klór-2-metil-propil) -1 H-imidazol-hidroklorid,

2-(4-metil-fenil) -4- (l-klór-2-met il-p ropil) -lH-imidazol-hidroklorid,

2-(3,4-dimetoxi-fenil) -4- (1 -klór-2-metil- propil) - 5-metil-l H-imidazol-hidroklorid. így az alábbi termékeket kapjuk:

-difenil-metil-4- [ 1 - (2-(3-metiI-fenil)-5-metil-lH-imidazoI-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,

1-difenil-metil-4-[1-(2-(2-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [ 1 - (2-(4-t-butil-feni 1) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid, l-difenil-metil-4- [1 - (2-(3-t-butil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4-[ 1 - (2-(2-t-butil-feni!) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propii] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [1 - (2- (4-klór-fenil) -5-metil-l H-imidazol-4-il) -2-metil-propi 1 ] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [ 1 - (2- (3-klór-fenil) -5-metil-1 H-imidazol-4-il)-2-meti 1 -propi 1 ] - piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4 - [1 - (2-(2-klór-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [ 1 - (2-(4-metoxi'fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid, l-difeniI-metil-4-[l-(2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorld,

1-difenil-metil-4- [1-(2- (2-metoxi-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid, l-difenil-metiI-4-[I-(2-(2-metil-fenil)-5-etil-1H-imidazol-4-il) -2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [1-(2-(4-metil-fenil) -5-t-butil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazín-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [ 1 - (2- (4-metil-fenil) -1H-imidazol-4-il) -2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [l-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,

4G) Az R³ helyén izopropilcsoportot tartalmazó, a q helyén változó jelentésű és az R⁴, illetőleg R⁵ helyén változó jelentésű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása

A jelen példa E) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként az N-(difenil-metil)-piperazin helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:

N- [di- (2-klór-fenil) -metil] -piperazin,

N- [di- (3-klór-fenil) -metil] -piperazin,

N- [di- (4-klór-fenil) -metil] -piperazin,

N- [di- (4-fluor-fenil) -metil] -piperazin,

N - [1 - (4-klór-fenil)-1-(fenil) -metil] - piperazin,

N- (2,2-difeni I-etil) -piperazin,

N- (4,4-difenil-butil) -piperazin, így az alábbi termékeket kapjuk:

- [di- (2-klór-fenil) -metil] -4- [ 1 - (2-feni 1 -5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,

-15HU 199456 Β

1- [di-(3-klór-fenil)-metil] -4- [l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,

- [di- (4-klór-fenil) -metil] -4- [ 1 - (2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,

- [di-(4-fluor-fenil)-metil] -4-(l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,

- ]1 - (4-klór-fenil) -1-(fenil)-metil] -4-[1 -(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil -propil] -piperazin-trihidroklorid, l-(2,2-difenil-etil)-4-[l-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid,

- (4,4-difenil-butil) -4- [ 1 - (2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il) -2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid.

4H) Az R³ helyén izopropilcsoporttól eltérő rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek trihidroklorid-sóinak előállítása

A jelen példa A)-G) szakaszai szerinti eljárásokat követjük, azonban kiindulási anyagként az A) szakasz szerinti eljárásban a 2-kIór-propán helyett

1- klór-etán, klór-metán,

2- klór-bután alkalmazásával a megfelelő vegyületeket kapjuk, ahol R³ jelentése etil-, metil-, illetőleg butilcsoport; ennek értelmében az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

-difenil-metil-4- [1 - (2-fenil-5-metil-1H-imidazol-4-il) -propil] -piperazin-trihidroklorid,

-difeni 1-metil-4- {1 -(2-fenil-5-metil- 1H-imi dazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [ 1 -(2-feniI-5-metil-1H -imidazol -4-il) -2-metil-bút il] -piperazin-trihidroklorid, l-(4,4-difenil-butil)-4-[l-(2-fenil-5-metiI- lH-imidazol-4-il)-2-metil-butil] -piperazin-trihidroklorid,

1- [1-(4-klór-fenil)-1 - (fenil)-metil] -4-[l- (2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-propil] -piperazin-trihidroklorid,

-difenil-metil-4- [1 - (2-(4-metil-fenil)-5-etil-1 H-imidazol-4-il)-propil] -piperazin-trihidroklorid,

41) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, ahol m jelentése 3.

A jelen példa A)-H) szakaszai szerinti eljárásokat követjük, azonban kiindulási anyagokként a piperazin-vegyületek helyett a megfelelő diazepin-vegyületeket alkalmazzuk, így a megfelelő olyan (1) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol m jelentése 3.

5. példa

-difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-1 H-imidazol-4-il)-meti 1] -piperazin előállítása

A) 4-metil-benzonitril 99%-os etanollal készített oldatát 3 mólekvivalens mennyiségű száraz sósav-gázzal telítjük, majd a kapott 16 reakcióelegyet éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és az anyalúgot éjszakán át —18°C-os hűtőbe tesszük, az ily módon ismét kivált csapadékot újra szűr5 jük, majd az egyesített csapadékokat 30°C-on éjszakán át vákuumban szárítjuk. Termékként a (15) általános képletnek megfelelő

4-metil-benzolkarboxi-imidát-hidrokloridot kapjuk. Hozam: 78%.

B) A jelen példa A) szakasza szerint előállított terméket részletekben keverés közben ammóniával telített metanolba adagoljuk olyan arányban, hogy 1 kg A) szakasz szerinti termékhez 1 liter metanolt számítunk.

Az A) szakasz szerinti termék lassan feloldódik és az oldatot éjszakán át keverjük. Ezt követően az elegy térfogatát az oldószer vákuumban történő elpárologtatása útján 2/3-ával csökkentjük. A visszamaradt olda20 tót háromszoros mennyiségű izopropil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet szűrjük és a csapadékot 50°C-on éjszakán át szárítjuk. Termékként a (XVI) általános képletnek megfelelő

4-metil-benzolka'rboxi-imidamidot kapunk.

Hozam: 90%.

C) A jelen példa B) szakasza szerint előállított termék 1 mólját 2 liter 99%-os etanolban oldjuk, majd 1,1 mól butándiont csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet a visszafolyás

3q hőmérsékletére melegítjük és ezen a hőfokon 20 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az elegyet hagyjuk 30°C-ra lehűlni és utána porított N-(difenil-metil)-piperazint adagolunk hozzá részletekben. Az adagolás befejezése után 1 liter vizet, 1,5 ekvivalens nátrium-hidroxidot 12n oldat alakjában és 1,1 ekvivalens Iítium-bromidot adunk hozzá. Az oldatból az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrt oldatot 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A forralás befejzése után az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és a csapadék 1 kg-jára számítva 3 liter, 60:40 arányú etanol és víz elegyéhez adjuk. Az így kapott ⁴⁵ oldatot 70°C-ra melegítjük 1 óra hosszat, majd hagyjuk szobahőmérsékletre kihűlni. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban 80°C-on éjszakán át szárítjuk. Termékként

1 -difenil-metil-4-(2-(4-metil-fenil )-5-metil-lH

-imidazol-4-il)-metil]-piperazint kapunk. Hozam: 88%.

D) A jelen példa C) szakasza szerint előállított szabad bázis trihidroklorid-sóját úgy ₅₅ állítjuk elő, hogy a C) szakasz szerinti szabad bázist 1 mólra számítva 1,1 liter 99%-os etanolban oldjuk, majd lassan 1 mól In sósav-oldatot adunk hozzá. A kapott oldatot szűrjük, majd 60°C-ra melegítjük. Lassú adagolás közben 250 ml 12n sósav-oldatot adunk ⁶⁰ az elegyhez, majd lassan —10°C-ra lehűtjük, a kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban 100°C-on 48 óra hosszat szárítjuk. Termékként 1-difenil-metil- [(2-(4-metil-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-tri65 hidrokloridot kapunk. Op.: 204—205°C.

x.

-16HU 199456 Β

6. példa

Szabad bázisok átalakítása sóikká

Trihidroklorid-sók előállítása: A hidroklorid-sókat úgy állítjuk elő, hogy valamely (1) általános képletű szabad bázis etanollal vagy éterrel készített oldatához sósav-oldatot adunk. V.ö. az 5. példa D) szakasza szerinti eljárással.

Monohidroklorid-sók előállítása: 100 g 1-difenil-metil-4-[(2-(4-metil-fenil)-5-metil -lH-imidazoi-4-il)-metil] -piperazint 95°C-on 300 ml etanolban oldunk. Az így kapott oldathoz keverés közben mólekvivalens menynyiségű In sósav-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a kapott maradékot éterben eloszlatjuk és a csapadékot leszűrjük. A csapadékot izopropil-éter és aceton 1:1 arányú elegyéből átkristályosltva termékként 1-difenil-metil-4-[(2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-monohidrokloridot kapunk. Op.: 186—188°C, bomlik.

Monomaleát-sók előállítása: 5 g (0,0115 mól) 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] - piperazint 95°C-on 300 ml etanolban oldunk. A kapott oldathoz keverés közben 1,34 g (0,0115 mól) maleinsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot éterben eloszlatjuk, a csapadékot szűrjük, majd izopropiléter és aceton 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva termékként 1-difenil-metil-4-[(2-(4-metil-f enil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-monomaleátot kapunk. Op.: 164— 166°C, bomlik.

Trifumarát-sók előállítása: 5 g (0,0115 mól) difenil-metil-4- [(2-(4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin 100 ml acetonnal készített oldatához 1,33 g (0,0115 mól) fumársavat adunk. A kapott oldatot a visszafolyatás hőmérsékletére forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és szobahőmérsékleten állni hagyjuk mindaddig, amíg csapadék keletkezik. A csapadékot leszűrjük, majd etanolból átkristályositjuk, így termékként 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin fumarát-sóját kapjuk. Op.: 195°C. A hozam közel kvantitatív.

Hasonló módon valamennyi (1) általános képletű szqbad bázis a megfelelő savval történő reagáltatás útján savaddiciós sóvá alakítható. Erre a célra alkalmas savak például a bróm-hidrogén-sav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, almasav, maleinsav, borkősav, citromsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav és hasonló savak.

7. példa

Sók átalakítása szabad bázisokká g l-diíeniI-metil-4-[(2-(4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloridot 200 ml vizben oldunk, majd 5n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá mindaddig, amíg a pH= 8—9 értéket el nem érjük. A vizes fázist ezután 200—200 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat Összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk mindaddig, amíg semlegessé nem válik. A szerves fázist ezt követően vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot 90%-os vizes etanolból kristályosítjuk, így termékként 1-difenil-metil-4- [ (2-(4-metil-fenil)-5-metiI - 1H-imidazol-4-il)-metil] -piperazint kapunk.

Kívánt esetben az extrakciós fázis elhagyásával a terméket közvetlenül állítjuk elő, amelyet azután átkristályosítunk.

8. példa

Sók egymásba történő átalakítása . 5 g 1 -difenil-metil-4- [(2- (4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-monofumarátot 100 ml forró etanolban oldunk, majd 3 ml szokásos koncentrációjú (10η) sósav-oldatot adunk hozzá keverés közben. A kapott oldatot 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 98°C-on etanolból kétszer átkristályosítjuk. Termékként 1-difenil-metil-4-{(2-(4-metil-fenil) -5-metil-lH-imÍdazol-4-il)-metil] -piperazin trihidrokloridot kapunk. Op.: 202— 204°C, bomlik.

9—15. példák

Az alábbi példák hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet, például 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-1H-imida zol-4-il) -metil] -piperazin-trihidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik. A 9—15. példák szerinti eljárásban a fenti vegyületen kívül az 1—8. példák bármelyike szerint előállított vegyületeket és sóit is alkalmazhatjuk hatóanyagként.

9. példa
I.v. gyógyszerkészítmény
Hatóanyag	0,14	g
Propilén-glikol	20,0	g
Polietilén-glikol 400	20,0	g
Tween 80	1,0	g
0,9%-os nátrium-klorid-
-oldat	100,0	ml

Hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazzuk.

10. példa összetevők Tablettánként!

mennyiség [mg]

Hatóanyag 25

Kukoricakeményítő 20

-17HU 199456 Β összetevők Tablettánként!

mennyiség [mg]

Tejcukor, porlasztva szárított 153

Magnézium-sztearát 2

A fenti komponenseket gondosan összekeverjük és tablettákká sajtoljuk.

11. példa összetevők Kapszulánként mennyiség [mg]

Hatóanyag 100

Tejcukor, porlasztva szárított 148

Magnézium-sztearát 2

A fenti komponenseket összekeverjük és keménybevonatú zselatin-kapszulákba töltjük.

12. példa összetevők Tablettánkénti mennyiség [mg]

Hatóanyag 1

Kukoricakeményítő 50

Tejcukor 145

Magnézium-sztearát 5

A fenti komponenseket alaposan összekeverjük és tablettákká sajtoljuk.

13. példa összetevők Kapszulánként!

mennyiség [mg]

Hatóanyag

Tejcukor

150

A fenti komponenseket összekeverjük és keménybevonatú zselatin-kapszulákba töltjük.

14. példa

Injekciós kezelésre alkalmas, pH=7-re pufferolt gyógyszerkészítmény előállítása

Összetevők

Hatóanyag 0,2 g

Kálium-dihidrogén-foszfát, 0,4 mólos oldat 2 ml

Kálium-hidroxid, In oldat pH=7 beállításához szüksé ges n y ml-ig menyi s é g

Desztillált, steril víz

15. példa

Orális kezelésre alkalmas	szuszpenzió
előállítása
Összetevők
Hatóanyag	0,1 g
Fumársav	0,5 g
Nátrium-klorid	2,0 g
Metil-para-hidroxi-benzoát	0,1 g
Granulált cukor	25,5 g
Szorbit (70%-os oldat)	12,85 g
18

Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g

Aroma-anyag 0,035ml

Színező-anyagok 0,5 mg

Desztillált víz 100 ml-ig

16. példa

Ischémia (hüdés, epilepszia)

A) Egereken a kétoldali nyaki artériák percig tartó elzárása következményeinek vizsgálata 72 órás túlélési idő után

1) Normál állatok:

A vizsgálathoz Kirino: Brain Rés., 239, (1982) módszerét alkalmaztuk, amelynek során az agyszövetből mikroszkópos metszeteket (8 mm) készítettünk, majd eze15 két krezil rögzítő ibolya festékkel és hematoxilin-eozinnal megfestettük. Alps és munkatársai: Br. J. Pharmacol. Proc. Suppl., 88, 250 (1986) közleményben ismertetett módszer szerint az abnormális agysejteket meg20 számoltuk és a teljes vizsgált terület sejtszámát %-ában fejeztük ki. A vizsgálathoz 10 állatot alkalmaztunk és 100 mikroszkópos mezőből végeztük a sejtszámlálást; az abnormális neuronok átlagos %-a = 4,54± ±0,44%.

2) Operált állatok:

Az állatokat halotán, nitrogén-oxid (kéjgáz) és oxigén elegyével elaltattuk; kezdetben az elegy 5% halotánt, később csak 1,5%

3θ halotánt tartalmazott. Az altatógázt maszkon keresztül adagoltuk. A nyaki artériákat sebészeti úton eltávolítottuk (ischémiát kiküszöböltük és az operáció utáni túlélési idő 72 óra volt. Elkészítettük a mikroszkópos metszeteket, majd az 1. pont szerinti módszerrel elvégeztük a számításokat. A vizsgálathoz 7 állatot alkalmaztunk és a sejtszámlálást 100 mikroszkópos mezőn végeztük el. A vizsgálat eredménye %-osan: átlagosan

4,61 ±0,31% abnormális neuron.

3) Kezeletlen ischémiás kontroli-állatok: Ennél a vizsgálatnál az állatok kétoldali nyaki artériáit 5 perc időtartamra elzártuk, majd 72 óra hosszat tartó túlélési idő után az 1. pont szerinti módszerrel elkészítettük ⁴⁵ a mikroszkópos metszeteket és elvégeztük a számításokat. Ehhez a vizsgálathoz 12 állatot alkalmaztunk és 120 mikroszkópos mezőt értékeltünk ki. A vizsgálat eredménye:

5q az abnormális neuronok átlagos %-a 78,30± ±2,94% volt.

4) Az ischémia előidézése előtt 15 perccel vizsálati anyaggal parenterálisan kezelt állatok:

₅₅ Az ischémiát okozó behatás előtt 15 perccel az állatokat intraperitoniálisan 500 mg/kg 1 -difenil-metil-4- [ (2-(4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloriddal kezeltük. A kezelést 72 óra múlva ugyanazzal az adagolással megismételtük.

⁶⁰ A mikroszkópos metszetek elkészítését és a sejtszámlálást az 1. pont szerint végeztük el. A kísérlethez 10 állatot alkalmaztunk és 100 mikroszkópos mezőt értékeltünk ki. Az abnormális neuronok %-os átlaga: 26,90± ± 3,30% volt.

-18HU 199456 Β

5) Az ischémia előidézése előtt 15 perccel vizsgálati anyaggal parenterálisan kezelt állatok:

Az ischémiát okozó behatás előtt 15 perccel az állatokat intraperitoniálisan 250 mg/ /kg 1 -difeni 1-metil-4- [ (2- (4-meti 1 - feni 1) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloriddal kezeltük. A kezelést 72 óra múlva ugyanazzal az adagolással megismételtük. A mikroszkópos metszetek elkészítését és a sejtszámlálást az 1. pont szerinti módszerrel végeztük el. A vizsgálathoz 6 állatot alkalmaztunk és 60 mikroszkópos mezőt értékeltünk ki. Az abnormális neuronok %-os átlaga 27,20±4,30% volt.

6) Az ischémia előidézése után 15 perccel vizsgálati anyaggal parenterálisan kezelt állatok:

Az ischémiát okozó behatás után az állatokat intraperitoniálisan 500 mg/kg 1-difenil-metil-4- [ (2-(4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazoI-4-iI) -metil] -piperazin-trihidrokloriddal kezeltük. 72 óra múlva a kezelést ugyanazzal az adagolással megismételtük. A mikroszkópos metszetek készítését és a sejtszámlálást az 1. pont szerinti módszerrel elvégeztük. A kísérletet 9 állattal folytattuk le és 90 mikroszkópos mezőt értékeltünk ki. Az abnormális neuronok %-os átlaga 41,70+4,60% volt.

7) Az ischémia előidézése előtt vizsgálati anyaggal orálisan kezelt állatok:

Az ischémiát okozó behatás előtt az állatokat 3 napig ugyanazzal az adagolással és 4. napon az ischémiás behatás előtt 1 órával 5 mg/kg l-difenil-metil-4-[2-(4-metil-fenil) -5-meti 1-1 H-imidazol-4-il)-metil ] -piperazin-trihidrokloriddal orálisan kezeltük. A kezelést a következő 72 órában naponta kétszer megismételtük. A mikroszkópos metszetek készítését és a sejtszámlálást az 1. pont szerinti módszerrel végeztük el. A kísérletet 11 állaton folytattuk le és 110 mikroszkó36 pos mezőt értékeltünk ki. Az abnormális neuronok %-os átlaga 3,00±l,00% volt.

8) Az ischémia előidézése előtt vizsgálati anyaggal orálisan kezelt állatok:

Az ischémiát okozó behatás előtt az állatokat 3 napig és a 4. napon az ischémiás behatás előtt 1 órával 10 mg/kg 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-meti 1 - fen i 1) -5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloridda'l órái i10 san kezeltük. A kezelést 72 óra múlva ugyanazzal az adagolással megismételtük. A mikroszkópos metszetek készítését és a sejtszámlálást az 1. pont szerinti módszerrel végeztük el. A kísérletet 9 állaton folytattuk le és 90 mikro15 szkópos mezőben végeztük el a számlálást. Az abnormális neuronok %-os átlaga 22,0± ±3,10% volt.

B) A véredények 10 percig tartó elzárásának vizsgálata 72 órás túlélési idővel

A kísérletet Alps és munkatársai: Neurology, 37, 809 (1987) közleményben ismertetett módszerrel folytattuk le. A vizsgálat célja az volt, hogy az abnormálisnak tűnő sejteket 7 különböző területen megszámlál25 juk és a teljes vizsgált terület sejtszámának %-ában kifejezzük. A struktúránként! számlálások számát az adott testrész terjedelmétől tettük függővé, például az agykérgi területeken kétszerannyi mezőben végeztünk

3q számlálást, mint az egyéb területeken. Megállapítottuk az agyi barázdák abnormális sejtjeinek %-os arányát is. A rögzítési eljárásnak tulajdonítható mesterségesen előidézett változások gyakoriságának meghatá35 rozására normál agyat is vizsgáltunk.

1) Normál állatok

Pentobarbitállal történő altatás után kapott mintákat 10%-os pufferolt formaldehid-oldatban rögzítettünk, majd az A) szakasz40 bán ismertetett módon elkészítettük a mintákat. A vizsgálatot 6 állaton végeztük el, ennek eredményeit az alábbi táblázat tartalmazza:

1. táblásat

Agy vizsgált Abnormális neuronok Megszámlált mezők területei átlagos %-a száma

Hip CA^

Hip CA₂_₅ Hip Górt ex

Striatum (barázdák) Str. Cortex

Thalamus (látódomb) Purk. sejtek

1,45 ± 0,40 % 0,43 í 0,20 % 2,90 ± 0,64 %

5,80 í 0,54 % 3,22 ± 0,70 %

4,33 ± 0,92 % 5,61 ± 1,88 %

120

120

-19HU 199456 Β

1. táblását (folytatás)

Agy vizsgált Abnormális neuronok Megszámlált mezők területei átlagos %-a szama

Az agy átlagos értékei

3,33 - 0,33 %

Területenkénti átlagos érték 3,39 - 0,76 %

540

2) Kezeletlen (csak nátrium-klörid-oldatot alkalmazunk) ischémiás kontroll állatok

Az állatok kétoldali nyaki artériáit 10 percre lekötöttük (előzőleg sebészeti úton a csigolya-artériákat lezártuk), majd 72 órai túlélési idő eltelte után végeztük a vizsgáig latokat. A mikroszkópos metszeteket az A) szakasz 1. pontja szerinti módszerrel készítettük. A vizsgálatot 11 állaton folytattuk le, az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza:

Agy vizsgált területei

2. táblázat

A bnor malis ne ur on ok átlagos %-a

Megszámlált mezők szama

Hip CA^	71,60	+	3,00	%	110
Hip CA2_5	23,80	+	2,70	%	110
Hip. Cortex	48,50		2,20		220
Striatum
(barázdák)	45,10	+	2,60		110
Str. Cortex	42,50		2,10	/j	220
Thalamus
(látodomb)	35,30	•l·	2,00		110
Purk. sejtek	32,10	+	3,40	/·>	110
Területenkénti
átlagos érték	42,70		5,80	%	7

Az ischémiás behatás után parenterálisan kezelt állatok

Az állatokat az ischémiás behatás után 5 perccel 100 mg/kg 1-difenil-metil-4-[(2-(4- metil-fenil) -5-metiI- lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin-trihidrokloriddal intraarteriálisan, majd az ischémiás behatás után 15 perccel

3. táblázat

-difenil-metil-4- [ (2-(4-metil-f enil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloriddal intraperitoniálisan kezeltük. A mikroszkópos metszeteket az A) szakasz 1. pontja szerint készítettük el. A vizsgálatot 5 állaton folytattuk le. Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza:

Agy vizsgált területei

Abnormális neuronok Megszámlált mezők átlagos %-a szama

Hip 0Αχ Hip CA2_5 Iiip. Cortex	16,76 - 4,00 % 1,78 ± 0,99 %	50 50 100
2,41 i 0,30	%
Striatum
(barázdák)	1,54 ± 0,33	%	50

-20HU 199456 Β

Agy vizsgált területei

3. táblázat (folytatás)

Abnormális neuronok Megszámlált mezők átlagos %-a szama

Str. Corte.x

Thalamus (látódomb) Park. eejtek

2,01 - 0,29 % 100

0,64 i 0,25 % 50

2,22 ± 0,79 % 50

C) 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazín-trihidroklorid hatása egereken pentitén-tetrazollal előidézett agyvérzésre és mortalitásra

A vizsgálatot Allely és Alps: Br. J. Pharmacol. Proc. Suppl., 92, 605 (1987) közleményben ismertetett módszerrel végeztük 20 vagy több (a táblázatban n-nel jelzett) hím CDI egéren. Az egereket a 100 mg/kg pentilén-tetrazollal végzett behatás előtt a háromféle adagolási ütemezés egyike szerint — (A) 15 perccel előtte, (B) 60 perccel előtte, vagy (C) 3 nappal előtte ugyanolyan adagolással és a 4. napon 15 perccel a pentilén-tetrazollal való kezelés előtt még egyszer — 500 mg/kg 1-difenil-metil-4-] (2-(4-metil-fenil) -5-metil-1 H-imidazol-4-il) -metil] -piperazin-trihidrokloridda 1 i.p. kezeltük. Az állato²⁰ kát ezután 30 percig megfigyelés alatt tartottuk és feljegyeztük a klonikus vagy tonikus rohamokat vagy a halál bekövetkezését. A statisztikai analízist a Chi kereszt-módszerrel végeztük. Az eredményeket összehasonl itot²5 tűk a csupán nátrium-kloridos só-oldattal kezelt állatokéival és a kapott adatokat a

4. táblázatban foglaltuk össze:

4. táblásat

Előkezelési Előkezelési n ütemezés adagolás

i.p. mg/kg %-os klonikus %-os to- ííaláloroham nikus zás roham

Na tr iumkioridos só-oldat

Hatóanyag		40	92,5	80,0	70,0
A	500	20	35,0	35,0	50,0
B	500	25	80,0	64,0	36,0
C	500	24	66,7	41,7	45,0

Patkányokon 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil )-5-metil-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloriddal 25 mg/kg napi adagig orálisan végzett kezelés után sem halálozás, sem toxikus klinikai tünetek nem voltak észlelhetők.

17. élda

Diurézis

290—380 g-os, normális vérnyomású hím patkányokat egyenként 7 állatból álló 4 csoportra osztottunk. Az állatok éjszakán át ennivalót nem kaptak és az ivóvizet is megvontuk. A következő reggel a patkányok mindegyik csoportját 45 perccel az 1% poliszorbát 80-at tartalmazó deionizált víz vivőanyaggal vagy 5, 15 vagy 30 mg/kg 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloriddal orá55 lisan történő kezelés előtt 20 mg/kg deionizált vízzel orálisan feltöltöttük. A hatóanyaggal történt kezelés után 15 perccel az állatoknak orálisan 0,9% nátrium-kloridot tartalmazó só-oldatot adtunk be 30 ml/kg adagoβθ lás mellett, majd a patkányokat egyénenként metabolizmus vizsgálatára szolgáló ketrecekbe helyeztük. A kezelést követő 1, 3 és 6 órás időközönként a vizeletet összegyűjtöttük. A vizelet térfogatát lemértük, majd a nátrium- és kálium-tartalmat lángfotometriás módszerrel meghatároztuk. A kontrol 1-cso21

-21HU 199456 Β port es a kezelt állatok adatai közötti különbségeket az egyirányú variancia-analízissel összehasonlítottuk. Az l-difenil-metil-4-[ (2- (4-metil-íenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-piperazin-trihidrokloriddal 30 mg/kg dózissal orálisan történő kezelés a kezelést követő I és 6 óra elteltével szignifikáns (p <

0,05) diurézist mutatott. A vizsgálati anyaggal történt 30 mg/kg dózisú orális kezelés a 3. és 6. óra után szignifikáns nátrium-uretikus hatást idézett elő. A vizsgálati anyaggal történt kezelés után semmilyen szignifikáns kálium-uretikus hatást nem észleltünk.

5. táblázat

Vizelet Mennyisége (tnl)

Kumulatív idő (óra)	Kontroll vivőanyag	5 mg/kg p.o.	; 15 mg/kg 30 mg/kg p·O· p.o.
1	3,3 - 2,7	5,7 í	2,5 5,7 í 4,4 6,5 ± 2,3
3'	7,3 - 3,3	9,5 ±	3,6 9,8 ± 3,2 10,5 - 2,5
6	9,6 - 3,9	.11,8 í	3,9 11,7 i 3,3 14,6 ± 1,4

6. táblázat
	Nátrium-ion (mEq)
Kumulatív idő (óra)	Kontroll 5 mg/kg 15 mg/kg 30 mg/kg vivőanyag p.o. p.o. p.o.
1	.06 í .03 .07 ± .06 .12 í .16 .15 ± .12
3	.28 - .31 .39 í .25 .44 ± .20 .79 * .38
6	.55 ± .44 .73 - .32 .68 ± .23 1,48 ± .24

7. táblázat

Kálium-ion )mEq)

Kumulatív idő	Kontroll	5 mg/kg	’ 15 mg/kg	30 mg/kg
(óra)	vivő anyag	p.o.	p.o.	p.o.

1	.03	- .03	.04	± .03	.04	t .05	.04	± .03
3	.13	± .09	.16	i .09	.12	- .06	.15	± .08
6	.22	- .12	.26	í .12	.20	í .08	.27	± .06

-22HU 199456 Β

18. példa

Bél-irritációs teszt

Az alkalmazott teszt egy módosított változata a Macht és Barba-Gose: J, Amer. Pharm. Assoc., 20, 558 (1931) közleményben ismertetett vizsgálati módszernek, amely nyomonköveti az aktivszén útján a bélcsatornán, ezzel jelezve az átfutás idejét. A mi vizsgálataink során egy 15—20 g-os eszméleténél lévő egérben a bélcsatornán való átfutást az aktivszénnel egyidejűleg orálisan beadott 300 mg/kg dózisú bárium-kloriddal történő kezeléssel felgyorsítottuk. Az állatot 10 perccel később leöltük és lemértük az aktivszén addig megtett útját.

A vizsgálat során az 1-difenil-metil-4-[(2- (4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloriddal 15 perccel korábban orálisan előkezelést végeztünk, majd kiszámítottuk az aktivszén báriummal nem stimulált és báriummal stimulált átfutási idejét a bélcsatornán. Az eredményt a bárium-ionokkal stimulált teljes átfutási időhöz viszonyított %-os gátlás értékében fejeztük ki, nem pedig a bárium-ionok hatására bekövetkezett különbséghez viszonyított %-os gátlásként. Az eredményeket a 8. táblázat tartalmazza:

15 perce késelés mg/kg p.	s elodésisa 0.	G. %-OS	táblásat váltósán Ba2+	2l· Ba ' okozta %-og gátIán	%-os gátlás normál átfutás
5	-	+	93 %	+ 14 %	- 19,3 %
25			93 %	- 30,4 %	- 28,7 %
60		+	93 %	- 31,7 %	- 16,1 %
SZABADALMI IGÉNYPONTOK		és n jelentése 1	vagy 2 — redukálunk;
				vagy
Eljárás az (1)	általános	képletű	ve- c)	R helyén hidrogénatomot tartalmazó

gyű letek — ebben a képletben

Claims (17)

1. tartalmazza:

   15 perce késelés mg/kg p. s elodésisa 0. G. %-OS táblásat váltósán Ba²⁺ 2l· Ba ' okozta %-og gátIán %-os gátlás normál átfutás 5 - + 93 % + 14 % - 19,3 % 25 93 % - 30,4 % - 28,7 % 60 + 93 % - 31,7 % - 16,1 % SZABADALMI IGÉNYPONTOK és n jelentése 1 vagy 2 — redukálunk; vagy Eljárás az (1) általános képletű ve- c) R helyén hidrogénatomot tartalmazó

   gyű letek — ebben a képletben R‘ jelentése adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport;

   R² jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

   R³ jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

   R⁴ és R® jelentése adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, m jelentése 2 vagy 3, n jelentése 0, 1 vagy 2, mimelett R³ hidroxilcsoport jelentése esetén n jelentése 1 vagy 2 q jelentése 0, 1, 2 vagy 3 — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) R³ helyén hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XXI) általános képletű vegyűletet — ahol X jelentése halogénatom — valamely (III) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben m, q, R⁴ és R® jelentése egyezik a fent megadottal — kondenzálunk; vagy

   R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XXII) általános képletű vegyűletet — ahol R¹, R², R⁴, R® m és q jelentése egyezik a fent megadottal

   b) (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XVI) általános képletű vegyűletet — ahol R¹ jelentése egyezik a fent megadottal — valamely (XVII) általános képletű vegyülettel — ahol n és R² jelentése egyezik a fent megadottal — és valamely (III) általános képletű vegyülettel— ahol m, q, R⁴ és R® jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk;

   és kívánt esetben

   i) valamely kapott (1) általános képletű szabad bázist — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — a megfelelő savaddiciós sójává alakítjuk át; vagy ii) valamely kapott (1) általános képletű savaddiciós sóból — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — a megfelelő szabad bázist felszabadítjuk; vagy iii) valamely kapott (1) általános képletű savaddiciós sót — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — az illető vegyület valamely más savaddiciós sójává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1988.04.22).
2. 2. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek — ebben a képletben ^Dl jelentése adott esetben halogénatommal,

   1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport;

   -23HU 199456 Β

   R² jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkílcsoport;

   R³ jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy

   1—4 szénatomos alkílcsoport;

   R⁴ és R^s jelentése adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, m jelentése 2 vagy 3, n jelentése 0, 1 vagy 2, mimellett R³ hidroxilcsoport jelentése esetén n jelentése 1 vagy 2, q jelentése 0, 1, 2 vagy 3 — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) R³ helyén hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (XXI) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése halogénatom — valamely (III) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben m, q, R⁴ R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal — kondenzálunk; vagy

   b) R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (JÜ(II) általános képletű vegyületet — ahol R¹, R², R⁴ és R⁵, m és q jelentése egyezik a fent megadottal és n jelentése 1 vagy 2 — redukálunk;

   és kívánt esetben

   i) valamely kapott (1) általános képletű szabad bázist — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — a megfelelő savaddíciós sójává alakítjuk át; vagy ii) valamely kapott (1) általános képletű savaddíciós sóból — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — a megfelelő szabad bázist felszabadítjuk; vagy iii) valamely kapott (1) általános képletű savaddíciós sót — ebben a képletben a szubsztituensek jelentése egyezik a fent megadottal — az illető vegyület valamely más savaddíciós sójává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás az R² helyén metilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol m= 2, q = 0 és n = 0, míg R , R³, R⁴ és R^s jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szűkebbkőrű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
4. 4. A 2. igénypont szerinti a) eljárás az R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol R¹, R\ R⁴, R⁵, m, n és q jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szűkebbkőrű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiin24 ⁴⁶ dulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
5. 5. A 2. igénypont szerinti a) eljárás az R³ helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol R*. R², R⁴, R⁵, m, n és q jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szűkebbkőrű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
6. 6. A 2. igénypont szerinti b) eljárás az R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol R¹, R , R⁴, R⁵, m, n és q jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban megadott szűkebbkőrű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
7. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás az R¹ helyén 4-metil-fenil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol az R , R³, R⁴, R⁵, m, n és q jelentése egyezik a 3. igénypontban megadottal — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban megadott szűkebbkőrű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás az 1-difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-I H -imidazol-4-il)-metil]-piperazin valamint gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban megadott szűkebbkőrű meghatározásoknak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás az R⁴ és R⁵ mindegyikének helyén 4-klór-fenil- vagy

   4-fIuor-feniI-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol az R¹, R², R³, m, n és q jelentése egyezik a 7. igénypontban megadottal — valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, , hogy a jelen igénypontban megadott szűkebbkőrű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
10. 10. · A 2. igénypont szerinti eljárás R² helyén hidrogénatomot, R‘, R⁴ és R⁵ helyén fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol m = 2, q = 0 és π = 0, míg R³ jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal — előnyösen l-difenil-metil-4- [(2-fenil-lH-imidazol-4-il) -metil] -piperazin, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont szűkebb körű meghatáro-24HU 199456 Β zásának megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
11. 11. A 3. igénypont szerinti eljárás az 1-difenil-metil-4-[(2-fenil-5-metil-ÍH-imidazol- 5 -4-il)-metil]-piperazin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont szűkebbkőrű meghatározásának megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
12. 12. A 3. igénypont szerinti eljárás az R¹ helyén 3-trifluor-metil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-klór-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 3-klór-fenilvagy fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol az R², R³, R⁴,

    R⁵, m, n és q jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban megadott szűkebbkörű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
13. 13. A 2. igénypont szerinti eljárás oly (1) általános képletű vegyületek, ahol m jelentése 3 és R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n és q jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban megadott szőkebbkörű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
14. 14. A 2. igénypont szerinti eljárás az R² helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol R*, R³, R⁴, R^s, m, n és q jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban megadott szűkebbkörű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tártál45 mazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
15. 15. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás az R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — ahol R¹, R , R⁴, R⁵, m, n és q jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban

    10 adott szűkebbkörű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)
16. 16. Eljárás az (1) általános képletű vegyü15 leteket — ahol R’, R², R³, R⁴, R⁵, m, n és q jelentése megegyezik a 2. igénypontban adott meghatározás vagy a 3—14. igénypontok bármelyikében adott szűkebbkörű meghatározások szerintivel — vagy ezek gyógyászatilag

    20 elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2,—14. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R‘, R , R³, R⁴,

    25 R⁵, m, n és q jelentése egyezik a fenti meghatározással — vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját valamely gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati alkalmazásra megfelelő készítmény30 nyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.04.24.)
17. 17. Eljárás az (1) általános képletű vegyületeket — ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m, n és q jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel — vagy ezek gyó35 gyászatilag elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont c) eljárása szerint előállított (1) általános képletű vegyületet — ahol R¹,

    40 R², R³. R⁴. R⁵. m, n és q jelentése egyezik a fenti meghatározással — vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját valamely gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati alkalmazásra megfelelő készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.04.22.)