JPS63307883A - ５−置換−１０−シアノメチレン−チエノ〔３，４−ｂ〕−ベンゾ−アゼピン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５−位で置換された１０−シアノメチレン−
チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピン、その製法及び
鎮静剤、催眠剤、トランキライザー、筋弛緩剤、神経弛
緩剤又は抗パーキンソン剤として使用できるこの化合物
を含有する医薬に関する。

Ｎ−メチルピペラジン基を有していてもよい中央の７員
環に関するジベンゾ構造を有する二環系化合物が神経弛
緩作用を有しうろことは公知である。このような二環系
化合物は、例えばジベンゾｃ　ｂ、ｅ　）　（Ｒ４）ジ
アゼピン（クロザピン）、ジベンゾ（ｂ、ｒ）（１，４
：ｌチアゼピン（クロチアビン）、ジペンゾ（ｂ、ｒ）
　（１，４）オキサアゼピン（ロキサピン）又はモルフ
アントリジン（パーラピン）のＮ−メゾルビペラジン誘
導体であり、これは例えばアルッナイミッテルフオルシ
ュング２５巻７１２〜７２０頁（１９７５年）の要約か
ら知られている。

西独特許出願公開２９１８７７８号、同６０３７９７１
号及び同５５２４７４４号明細書には、価値の高い薬理
性質を有するる一置換−１１−アルキレン−モルフアン
トリジン、５−置換−９−シアノメチレンージチェノ（
３，４−ｂ：４’ｔｓ’−ｅｌアゼピン及び４−置換−
１０−シアノメチレン−チェノ（４，３−ｅ）ベンゾ−
アゼピンが記載されている。

本発明者らは、一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素原子、）・ロゲン原子
又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、
Ａはアミノ基−Ｎ　Ｒ’　Ｒ’を意味し、ここにＲ４及
びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜
７員の飽和環を形成し、この環は他の異種原子としての
窒素原子又は酸素原子を含有していてもよく、その際追
加存在する窒素原子は１〜３個の炭素原子を有するアル
キル基、２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキ
ル基、アルキル基及びアルコキシ基中に１〜！１・個の
炭素原子を有するアルコキシアルキル基、シクロアルキ
ル環中に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基
又はシクロアルキルメチル基、２〜５個の炭素原子を有
するアルキニル基により置換されていてもよく、さらに
Ｎ−オキシドの形の酸素原子により置換されていてもよ
く、あるいはＡはアミノ基−ＮＨＲ’を意味し、ここに
Ｒ６は２〜７個の炭素原子を有するアミノアルキル基を
意味し、そのアミノ窒素原子は１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基により置換されていてもよく、又は他の
異種原子として窒素原子又は酸素原子を含有していても
よい５〜７員の飽和環の構成員であってもよく、その際
存在する窒素原子は１〜′５個の炭素原子を有するアル
キル基又は２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアル
キル基により置換されていてもよい）で表わされる４−
置換−１０−シアノメチレン−チェノ（３，４−ｂ）ベ
ンゾ−アゼピン又はその生理的に容認される酸付加塩が
１価値の高い薬理作用を有することを見出した。

基Ｒ１としては、特に水素原子、弗素原子、塩素原子及
びメチル基があげられる。

Ａのためのアミン基−Ｎ　Ｒ’　Ｒ’としては、好まし
くはピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニ
ル基及びモルホリニル基があげられる。特に好ましい基
−ＮＲ４Ｒｓは４−メチル−ピペラジニル基、４−メチ
ル−４−オキシーピペラジニル基、４−エチル−ピペラ
ジニル基及びＮ−メチル−ホモピペラジニル基である。

アミノ基−ＮＨＲ’のＲ６は、例えば２−ジメチルアミ
ノエチル基及び２−ピペリジン−１−イル−エチル基が
好ましい。

本発明の式１の化合物は（ｇ）−又は（Ｚ）−異性体ｌ
ａ及びｌｂとして存在する。

（Ｅ）　＃　（Ｚ）−異性体は、例えば分別結晶又はカ
ラムクロマトグラフィにより分離できる。

下記の化合物が特に好ましい。

（Ｅ）　、　（ｚ）　−１０−シアノメチレン−５−（
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ〔３，４
−ｂ）ベンゾ−アゼピン （Ｅ）−１０−シアノメチレン−５−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イル）−チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−
アゼピン （Ｚ）　−１０−シアノメチレン−５−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−チェノＣ５，４−ｂ）ベンゾ
−アゼピン （Ｅ）　、　（Ｚ）　−７−クロル−１０−シアノメチ
レン−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チ
ェノＣＳ、４−ｂ）ベンゾ−アゼピン実施例に示すよう
に、（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性体の分離は余り大きな費
用をかけずに行うことができる。

本発明の式■の化合物は、一般式 ワ （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有し、２は求
核性脱離基を意味する）で表わされる化合物な求核性物
質ＡＨ（Ａは前記の意味を有する）と反応させ、所望に
より純粋なシス及びトランス−異性体に分離し、そして
／又は所望により得られた化合物をＮ−オキシド及び／
又は生理的に容認される酸の酸付加塩に導くことにより
製造される。

Ｚのための求核性脱離基としては、ハロゲン原子特に臭
素原子又は塩素原子が用いられる。

本反応は、好ましくは使用アミンＡＨの過剰量（これは
同時に溶剤として、そして場合により酸結合剤として働
く）の存在下に行われる。場合により不活性溶剤、例え
ば環状飽和エーテル特にテトラヒドロフラン又はジオキ
サン、ペンゾール又はペンゾール系炭化水素例えばドル
オール、キジロール、メシチレン又はデカヒドロナフタ
リン、あるいは非プロトン性極性溶剤例えばジメチルホ
ルムアミドの存在下に操作することもできる。当量のア
ミンＡＨを用いて操作する場合にのみ、なお１当量の不
活性塩基例えばトリエチルアミンを添加せねばならない
。

本反応は通常は８０〜１５０℃の温度において行われ、
一般に１〜１０時間以内に終了する。

場合により空気酸素の遮断及び不活性ガス例えば窒素中
で９操作が特に有利である。反応において求核性物質Ａ
Ｈは好ましくは少なくとも２〜２０倍モル過剰に用いら
れる。

式Ｉの化合物をＮ−オキシドに導（には、常法により好
ましくはエタノール性溶液中で過酸化水素水溶液（３０
重量％）を用いて行われる。

生理的に容認される酸の酸付加塩への誘導も同様に常法
により行われる。

式■の出発化合物は、一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式■の場合と同じ意味を有
する）で表わされる１０−シアノメチレン−４，５−ジ
ヒドロ−チェノ（３，４−ｂ　）ベンゾ−アゼピン−５
−オンを、過剰のオキシ塩化燐と共に、溶剤好ましくは
ハロゲン化炭化水素の存在下に、そして触媒量のＮ、Ｎ
−ジメチルアニリンの存在下に１〜５時間還流温度に加
熱し。

そして得られたイミノクロリドを、過剰のオキシ塩化燐
を蒸留除去し、そして水性の二相系中で塩素化炭化水素
例えば塩化メチレンでの抽出により仕上げ処理したのち
、単離する。

Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式Ｉの場合と同じ意味を有する新
規な弐■の１０−シアノメチレン−４，５−ジヒドロ−
チェノＣ３，４−ｂ　）ペンソーアゼピン−５−オンは
、カルボニル−オレフィン化反応により製造され、その
場合は一般式 （式中Ｒ１〜ＲＪは前記の意味を有する）で表わされる
４、５−ジヒドロ−チェノ［３，４−ｂ）ベンゾ−アゼ
ピン−５，１０−ジオンを次式（式中Ｒは１〜３個の炭
素原子を有するアルキル基を意味する）のホスホン酸エ
ステルと、ウコラートの存在下に、２０〜１００℃の温
度で反応させるか、あるいは化合物■を次式（式中ｐｈ
はフェニル基を意味する）のホスホニウム塩と、古典的
ウイツテイツヒ反応の条件下でジメチルホルムアミド中
でモル当量の強酸の存在下に、２０〜１００℃の温度で
反応させる。

Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式■の場合と同じ意味を有する新
規な式■の４，５−ジヒドロ−チェノ〔３，４−ｂ）ベ
ンゾ−アゼピン−５，１０−ジオンは、フリーデル・ク
ラフッ環化反応により製造され。

その場合は一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は水素原子を除き前記の意味を有す
る）で表わされるり、５′−ジ置換−モノフタル酸−チ
オフエン−３−アミドを、まず塩化チオニルと、塩素化
炭化水素中で又は溶剤を用いずに過剰の塩化チオニル中
で２０〜８０℃の温度において反応させて相当する酸ク
ロリドに導き、次いでこのものを１〜１．５モル当量の
塩化アルミニウムの存在下に、不活性有機溶剤例えば塩
素化炭化水素又は双極性非プロトン性溶剤例えばジメチ
ルホルムアミドの中で２０〜１００℃の温度で環化させ
る。

Ｒ′及びＲ”　＝　Ｈである式■の４，５−ジヒドロ−
チェノ（３，４−ｂ　）ベンゾ−アゼピン−５゜１０−
・フォノに導くには、Ｒ１及びＲ”＝ＣＩである場合に
は、貴金属触媒例えば炭素上のパラジウムの存在下に不
活性有機溶剤好ましくはＮ−メチルピロリドン又はジメ
チルホルムアミド中で、酸結合剤例えば酢酸ナトリウム
又は水酸化ナトリウムを添加して、常圧ないし１００パ
ールの圧力及び２０〜１００℃の温度において、ハロゲ
ノ置換基を触媒水素化により除去する。

弐■のτ、５′−ジ置換−モノフタル酸−チオフエン−
３−アミドは、２，５−ジ置換−３−アミノチオフェン
（英国特許１３３４０１５号明細書参照）をフタル酸無
水物と、不活性有機溶剤例えばドルオール又はテトラヒ
ドロフラン中で室温で１〜５時間反応させることにより
、簡単な手段で得られる。

本発明の式Ｉの化合物は通常は淡黄色ないし黄色の結晶
の形で得られ、そして普通の有機溶剤好ましくは低級ア
ルコール例えばエタノールからの再結晶又はカラムクロ
マトグラフィにより精製することができる。

必要な場合には個々のシス−及びトランス−異性体への
分離は、塩素化炭化水素好ましくは塩化メチレン、低級
−価アルコール好ましくはメタノール又はエタノール、
又は飽和脂環族炭化水素好ましくはシクロヘキサン中で
の分別結晶、あるいは特に９９：１ないし８５：１５容
量部の比率の塩化メチレン及びメタノールを用いるカラ
ムクロマトグラフィにより行われる。

式Ｉの遊離の置換された１０−シアノメチレン−チェノ
（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピンは、常法により薬理的
に容認される酸の酸付加塩に導くことができ、これは好
ましくは溶液に相当する酸の当量を添加することにより
行われる。

薬理的に容認される酸の例は、塩酸、燐酸、硫醗、メタ
ンスルホン酸、アミドスルホン酸、マレイン酸、フマル
酸、修酸、酒石酸及びくえん酸である。

本発明の化合物は価値の高い薬理的性質を有する。この
化合物は鎮静剤、催眠剤、トランキライザー、筋弛緩剤
、神経弛緩剤又は抗パーキンソン剤として使用できる。

これらの作用の性質の多くは本発明の化合物において結
合して生じうる。多くの場合異性体分離を行ったのちの
個々の純粋な異性体は優れた作用を有する。従って新規
物質は精神障害特に精神分裂病、恐怖症、不安状態なら
びに錐体外路運動系の障害例えばパーキンソン病の処置
のために適している。

従って本発明は１式■の化合物又はその薬理的に容認さ
れる酸付加塩を有効成分として含有する治療剤であって
、これはそのほか普通の賦形剤及び希釈剤を含有しうる
。

本発明の化合物は常法により経口的、非経口的、静脈内
又は筋肉内に投与できる。

用量は患者の年令、状態及び体重ならびに投与法に依存
する。通常は１日当りの有効物質の用量は、経口投与の
場合は約１〜２０ｑ／ｋｇ体重で、非経口投与の場合は
０．１〜２１ｎ９／ｋｇ体重である。

新規化合物はガレヌス投与形態で固体又は液体として、
例えば錠剤、薄膜錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖
衣錠、車側、溶液剤、軟膏、クリーム又はスプレーとし
て用いることができる。これらの製剤は常法により製造
できる。その際有効物質は普通のガレヌス補助剤例えば
錠剤用結合剤、充填剤、保存剤、錠剤用崩壊剤、流動調
節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤
、抗酸化剤及び／又は噴射用ガスを用いて加工すること
ができる１、（ズッカーら著ファーマツオイテイツシエ
・テヒノロギイ、チーメ出版社、シュツットガルト、１
９７８年参照）。こうして得られる投与形態は、有効物
質を普通は０．１〜９９重量％の量で含有する。

実施例１ Ａ、出発物質の製造 （ａ）モノフタル酸−２，５−シクロルーチオフエン−
３−アミド ２．５−ジクロル−６−アミノ−チオフェン塩酸塩４０
Ｊ／（１９６ｍＭ）を、ドルオール６００ゴ及び水５０
０ｄ中で激しく攪拌しながら２．５Ｎ−苛性ソーダ液で
ｐＨ１０となす。相分離ののち不溶分を吸引濾過し、こ
の遊離アミンのドルオール溶液を乾燥したのち、ドルオ
ール１０Ｇ罰中のフタル酸無水物２９．０ｇ（１９６ｍ
Ｍ）中に室温でよく攪拌しながら滴加する。次いで２〜
３時間攪拌し、水冷ののち嵩高に沈殿した固形物質を吸
引濾過し、ドルオールでよく洗浄し、固形物質を空気乾
燥したのち真空乾燥基中で乾燥する。融点１６９〜１７
１℃の前記の生成物が５７．６９　（９３％）得られる
。

（効１，３−ジクロルー４，５−ジヒドロ−チェノ〔３
，４−ｂ　）ベンゾ−アゼピン−５，１０−ジオン クロロホルム４５０ｄ中のモノフタル酸−２゜５−ジク
ロル−チオフェン−３−アミド３０．０ｇ（９５ｍＭ）
に、煮沸還流下に攪拌しながら塩化チオニルを５時間か
けて滴加する。混合物をさらに０．５時間煮沸還流した
のち、真空中で蒸発乾固する。残留する酸クロリド（２
９，０ｇ）を、ジメチルホルムアミド１８ｄ中の塩化ア
ルミニウム１２０ｇの懸濁液中に９０℃で激しく攪拌し
ながら少量ずつ１０〜１５分かけて注意深く加える。次
いで混合物を９０℃で３０分間攪拌し、氷／水２１上に
注意深く注ぐ。濃塩酸２０ゴを加え、水性懸濁液を１時
間攪拌し、淡褐色の固形物質を吸引濾過する。水洗した
のち生成物を真空乾燥基中で６０℃で乾燥すると、次の
反応のために充分純粋である前記の生成物が２７．８．
９　（９８％）得られる。融点２５０℃以上。

（（１）４．５−ジヒドロ−チェノ［３，４−ｂ〕ベン
ゾ−アゼピン−５，１０−ジオン １−メチル−ピロリドン−（２）４５０ｍｌ中の１．３
−ジクロル−４，５−ジヒドロ−チェノ〔３゜４−ｂ〕
ベンゾ−アゼピン−５，１０−ジオン１０．０１１　（
５４ｍＭ　）に、Ｐｄ／Ｃ’（１０％）２．１１及び微
粉状酢酸ナトリウム１４ｐ（９０ｍＭ）を加え、常圧で
１０時間５０〜６０℃で尿素化する。吸引濾過し、ピロ
リドンで洗浄したのち水洗する。Ｆ液を氷／水２１上に
注ぎ、濃塩酸で酸性となし、１時間攪拌したのち、固形
物質をよく水洗しながら吸引濾過し、粗生成物（＆７．
９）を真空乾燥する。

（Ｃ２）ハロゲン置換誘導体のための変法７（８）−ク
ロル−４，５−ジヒドロ−チェノＣ５，４−ｂ）ベンゾ
−アゼピン−５，１０−ジオン ｎ−ブタノ−に２００１１１７中の１．３，７（８）−
）ジクロル−４，５−ジヒドローチエノＣ５，４−ｂ）
ベンゾ−アゼピン−５，１０−ジオン６、０．９　（１
８ｍＭ　）に、蟻酸アンモニウム１０．０ｐ（１５８ｍ
Ｍ　）及び炭素上のパラジウム（１０％）２゜５９を加
え、４時間煮沸還流する。蒸発乾固したのち、残留物を
水１５０ゴ中に移し、濃塩酸で酸性となし、１時間激し
く攪拌したのち吸引濾過し、゛数回水洗し、真空乾燥基
中で乾燥する。

粗生成物をＤＭＦ　１５０　ｍｌ中に移し、１００℃で
分散させる。固形物質を熱時吸引濾過し、熱ＤＭＦで洗
浄すると、前記の生成物が４．１　ｆｌ　（７２％）得
られ、このものは次の反応のために充分純粋である。融
点２９８〜３０２℃。

（ｄ）　（ＥＬ（Ｚ）　　１０　　ｙアノメチレアー４
＊５−ジヒドロ−チェノＣ５，４−ｂ）ベンゾ−アゼピ
ン−５−オン（（Ｅ）、（Ｚ）−異性体混合物〕この生
成物を製造するために、ウイッテイッヒーホルナー反応
（Ｃ４又は古典的ウイツテイツヒ合皮法により、４，５
−ジヒドロ−チェノ〔３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピン−
５，１０−ジオンのカルボニル−オレフィン化を行う。

（Ｃ４４，５−ジヒドロ−チェノ（３，４−ｂ：ｌベン
ゾ−アゼピン−５，１０−ジオン１０．Ｏｇ（４１７ｍ
Ｍ　）をジメチルホルムアミド１３０ｍ１中に加熱して
溶解し、窒素中で攪拌する。

次いでジエチルーシアノメチルーホスホネー）　９．５
　ｆｌ　（５３ｍＭ　）及びジメチルホルムアミドｊ（
３ｍｌに溶解した３０％ナトリウムメチラード溶液９．
５．ｊ９（５５ｍＭ）を同時に滴加する（着色と温度上
昇がウイツテイツヒ反応の開始を示す）。室温で１２時
間攪拌したのち、反応生成物を氷／水上に注ぎ、濃塩酸
で酸性となし、沈殿した固形物質を吸引濾過する。よく
水洗したのち生成物を真空乾燥すると、１０−シアノメ
チレン−４，５−ジヒドロ−チェノ（３，４−ｂ）ベン
ゾ−アゼピン−５−オンが９．７　ｇ（８８％）得られ
る。

（ロ）　ジメチルホルムアミド中のトリフェニル−シア
ノメチル−ホスホニウムクロリドを装入し、６０％ナト
リウムメチラート溶液１モル当量を添加するか、あるい
は水素化ナトリウム１モル当量を加えたのち、ジメチル
ホルムアミド中の４，５−ジヒドロ−チェノ（３，４−
ｂ〕ペンｈアゼピン−５，１０−ジオンの溶液１モル当
量を加える。反応混合物を５０〜８０℃で５〜８時間攪
拌したのち、氷／水上に注ぎ、塩化メチレンで数回抽出
した。有機相を乾燥して蒸発濃縮したのち、粗生成物を
エタノールから再結晶すると、無色結晶が７１％の収率
で得られる。

同様にして、ウイッティッヒーホルナー反応に１，６−
ジクロル−４，５−ジヒドロ−チェノ［３，４−ｂ〕ベ
ンゾ−アゼビニ／−５ｔ１０−ジオンを用い、反応温度
を５０〜７０’Ｃに高めると、融点２５０℃以上の（Ｅ
）　ｔ　（Ｚ）　−１ｅ　ｓ−ジクロル−１０−シアノ
メチレン−４，５−ジヒドロ−チェノ（３，４−ｂ）ベ
ンゾ−アゼピン−５−オンが得られる。

Ｂ、目的生成物の製造 ＜Ｓ−及び（Ｚ）−１０−７７ノメチ１／７−５−Ｌ（
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ〔３，４
−ｂ　）−アゼピン Ｌｌ、２−　トリクロルスタフ６０Ｆ１１１中の１０−
シアノメチレン−４，５−ジヒドロ−チェノ／〔３，４
−ｂ　］］ベンゾー５−オン　（Ｅ）　＃　（Ｚ）−異
性体混合物３９．６　＃　（３８ｍＭ　）　Ｋ、オキシ
塩化燐５ＱＲ１及びＮ、Ｎ’−ジメチルホルムｙ　Ｑ、
３ｍｌを加え、窒素中で１．５時間還流煮沸する。過剰
のオキシ塩化燐及びジメチルアニリンを油圧ポンプ減圧
中で完全に留去したのち、残留物を塩化メチレン及び水
に分配し、水相を塩化メチレンで２回抽出し、−緒にし
た有機相を希塩酸及び水でよく洗浄する。有機相を乾燥
して蒸発濃縮すると、５−クロル−１０−シアノメチレ
ン−チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピンが１０．２
ｇ（９９％）得られる。このものは次の反応のために充
分純粋である。

５−クロル−１０−シアノメチレン−チェノＩｊ、４−
！：）ｍｌベンゾ−アゼピン１０．２９Ｃ５７ｍＭ）を
ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｎ　−メチル−ピペラ
ジン１０ｍＪ（９０ｍＭ）を加え（強い発熱反応）、窒
素中で２〜６時間１００℃で攪拌する。溶剤を真空中で
除去したのち、残留物を氷／水３００ｍ／！に移し、少
量の２Ｎ−苛性ソーダ液でアルカリ性となし、冷却下に
１時間攪拌し、淡褐色の粗生成物をよく水洗しながら吸
引濾過する。次いで粗生成物を塩化メチレン及び水に分
配し、有機相を常法で乾燥及び蒸発濃縮により仕上げ処
理し、カラムクロマトグラフィにより精製する（シリカ
ゲル、溶出剤：塩化メチレン／メタノール９５１５　）
。融点１４６〜１５０℃の（Ｅ）　、　（Ｚ）−異性体
混合物ノ形ノ淡黄色の１０−シアノメチレン−４−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（３，４−
ｂ）ベンゾ−アゼピンが８−０９　（６６％）得られる
。

（１：＋）　　（Ｅ）＃（Ｚ）−異性体を分離するため
、異性体混合物をドルオール／エタノール（３／１）４
０ゴ中で源振し、１時間後に不溶性結晶を吸引濾過する
。

第１分画として黄色結晶が１．２　ＩＩ得られ、このも
のは薄層クロマトグラフィ（シリカゲル、展開剤：トル
オール／メタノール８５／１５）によれば主として極性
の（Ｚ）−異性体から成る。

Ｆ液から、この溶液を蒸発濃縮して若干濃厚にしたのち
、徐々に黄色結晶１．６ｇが結晶化する。このものは薄
層クロマトグラフィ（シリカゲル、展開剤：トルオール
／メタノール８５／１５）によれば主として非極性の（
Ｅ）−異性体ａから成る。

母液を蒸発濃縮し、残留物をエタノールから再結晶する
と、富化された極性の（Ｚ）−異性体すがさらに０．５
ｇ得られる。

次いで富化された生成物ａ及びｂをエタノールから１〜
２回結晶化すると、それぞれ純粋な（Ｅ）−及び（Ｚ）
−異性体が得られる。

融点：（Ｅ）−異性体ａ　　　　　　　（Ｚ）−異性体
ｂ１５４〜１５６℃　　　　　１７２〜１７Ｓ℃ａ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｂ実施例２ （Ｅ）ｓ（Ｚ）　　１０　　ｙアノメチＬ／７−５−（
４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−チ
ェノ（３，４−ｂ）ペンゾーアゼビ／−２Ｈ，０シス、
トランス−１０−シアノメチレン−５−メチル−４−（
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（３，４
−ｂ）ベンゾ−アゼピン（実施例１参照）３．３ｇ（１
０ｍＭ）を塩化メチレン１００ｍ／に溶解し、３−クロ
ルパーオキシ安息香酸２．２．！ｉ’（１０ｍＭ）を加
える。室温で１時間攪拌したのち、混合物を蒸発濃縮し
、得られたＮ−オキシドをカラムクロマトグラフィによ
り精製する（シリカゲル、展開剤：塩化メチレン／メタ
ノール１：１）。融点１０５〜１０８℃（分解）の黄色
結晶が２．８．９（８０％）得られる。

相当する置換された出発物質を用いて実施例１及び２と
同様に操作すると、下記の化合物が得られる。

ｓ、　（Ｅ）、（ｚ）　−１，ｓ−ジクロル−１０−シ
アノメチレン−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イ
ル）−チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピン ４、　（ＥＬ（Ｚ）　−７，８’−ジクロル−１０−シ
アノメチレン−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピン ５ａ　（Ｅ）　−７−クロル−１０−シアノメチレン−
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（
３，４−ｅ）ペンシーアゼピン化合物５ａの製造は、ｍ
−クロルフタル酸無水物を用いて実施例Ｉ　Ａ（ａ）及
び１Ｂと同様にして行われるので、７−クロル誘導体の
ほかに８−クロル誘導体も得られる。カラムクロマトグ
ラフィ（シリカゲル、溶出剤：トルオール／エタノール
８５／１５　）により分離すると、５ａの（Ｅ）−異性
体、融点１５７〜１５９℃（エタノール）（非極性成分
）　（”Ｃ−ＮＭＲｌｑ　ＯＭＨ２、（ＤＭＳＯＤａ）
δ４５．７３　（Ｎ−ＣＨ，）　；４７．２２及び５４
゜１９（ピペラジンＣＨ，）　；　　９８．０６　（＝
ＣＨ−ＣＮ）　；　１１５．３６（３−Ｃ）；１１６．
９９にトリル）；１２２．３３（６−Ｃ）　；　１２９
．５０　（９−Ｃ）　；　１２９．８５（１−Ｃ）；１
３１−５４　（８Ｃ）　ｐ　１３４−７２　（１０ａ　
　Ｃ）　ｐ　１３５−８３（７−Ｃ）；１３６．５６（
９ａ−Ｃ）；１４３．７３（１０−Ｃ）；１５４．３８
（５ａ−Ｃ）；１５６．８９（５−Ｃ）］及び（Ｚ）−
異性体、融点２３４〜２３６℃（エタノール）（極性成
分）、ならびに ５　ｂ−（Ｅ）　＃　（Ｚ）　　８−クロル−１０−シ
アノメチレン−５−（４−メチルピペラジン−１−イル
）−チェノ（３，４−ｂ）ベンゾ−アゼピン ６、　　（Ｅ）、（Ｚ）　−１０−−ｚ　７ノメチｖン
−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ
（３，４−１）ベンゾ−アゼピン ７、　　（Ｅ）、（Ｚ）−１０−シアノメチレン−５−
（２−ピペリジン−１−イル）−エチルアミノ−チェノ
Ｃ３，４−ｂ：Ｉベンゾーアゼピン８、　　（Ｅ）、（
Ｚ）−１０−シアノメチレン−（２−ジメチルアミノ−
エチルアミノ）−チェノ〔３゜４−ｂ〕ベンゾ−アゼピ
ン 実施例９ 打錠機を用いて常法により下記組成の錠剤を打錠する。

実施例１の有効物質（Ｅ）　　　　　　　　４０■と、
うもろこし殿粉　　　　　　　　　１２０ダゼラチン　
　　　　　　　　　　１＆５■乳糖　　　　　　４５１
ｎ９ 化学的に純粋な珪酸） ばれいしょ殿粉　　　　　　　　　６．７５■（６％の
りとして） 実施例１０ 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。

実施例１の有効物質（Ｅ）　　　　　　　　２０Ｈｇ心
物質　　　　　　　　　　　　６０ＷＩ９糖衣物質　　
　　　　　　　　　６０１！１９心物質はとうもろこし
殿粉９部、乳糖３部及びルビスコールＶＡ６４　（ビニ
ルピロリドン−酢酸ビニルの６０：４０の共重合体、Ｐ
ｈａｒｍ。

Ｉｎｄ、　１９６２．５８６頁参照）１部から成る。

糖衣物質は粗糖５部、とうもろこし殿粉２部、炭酸カル
シウム２部及びタルク１部から成る。

次いでこうして製造された糖衣錠に耐胃液性被覆を施す
。

実施例１１ 実施例１の有効物質（Ｅ）　１０　ｆｉを水ｓｏｏｏｍ
Ａ！にＮａＣ１を加えて溶解し、０．　Ｉ　Ｎ　−Ｎａ
ＯＨ液でｐＨ６，０にすると、血液等張液が得られる。

この溶液を５ｄずつアンプルに充填して滅菌する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は水素原子、ハロゲン
   原子又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味
   し、Ａはアミノ基−ＮＲ＾４Ｒ＾５を意味し、ここにＲ
   ＾４及びＲ＾５はそれらが結合する窒素原子と一緒にな
   つて５〜７員の飽和環を形成し、この環は他の異種原子
   としての窒素原子又は酸素原子を含有していてもよく、
   その際追加存在する窒素原子は１〜３個の炭素原子を有
   するアルキル基、２〜３個の炭素原子を有するヒドロキ
   シアルキル基、アルキル基及びアルコキシ基中に１〜３
   個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、シクロア
   ルキル環中に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ
   ル基又はシクロアルキルメチル基、２〜５個の炭素原子
   を有するアルキニル基により置換されていてもよく、さ
   らにＮ−オキシドの形の酸素原子により置換されていて
   もよく、あるいはＡはアミノ基−ＮＨＲ＾６を意味し、
   ここにＲ＾６は２〜７個の炭素原子を有するアミノアル
   キル基を意味し、そのアミノ窒素原子は１〜５個の炭素
   原子を有するアルキル基により置換されていてもよく、
   又は他の異種原子として窒素原子又は酸素原子を含有し
   ていてもよい５〜７員の飽和環の構成員であつてもよく
   、その際存在する窒素原子は１〜３個の炭素原子を有す
   るアルキル基又は２〜３個の炭素原子を有するヒドロキ
   シアルキル基により置換されていてもよい〕で表わされ
   る４−置換−１０−シアノメチレン−チエノ〔３，４−
   ｂ〕ベンゾ−アゼピン又はその生理的に容認される酸付
   加塩。 ２、Ｒが水素原子、塩素原子又は弗素原子、Ａがピペリ
   ジノ基、ピペラジノ基又はホモピペラジノ基を意味し、
   これらの基は場合により存在する環窒素原子においてメ
   チル基、エチル基、β−ヒドロキシエチル基、シクロプ
   ロピル基もしくはプロピニル基により置換されていても
   よく、そして／又はＮ−オキシドの形で存在してもよい
   、第１請求項に記載の式 I の化合物。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　II （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は第１請求項の式 I
   の場合と同じ意味を有し、Ｚは求核性脱離基を意味する
   ）で表わされる化合物をアミンＡＨ（Ａは第１請求項の
   式 I の場合と同じ意味を有する）と反応させ、そして
   所望により得られた化合物をＮ−オキシド及び／又は生
   理的に容認される酸の酸付加塩に導くことを特徴とする
   、第１請求項に記載の式 I の化合物又はその生理的に
   容認される酸付加塩の製法。 ４、第１請求項に記載の式 I の化合物又はその生理的
   に容認される酸付加塩を有効成分として含有することを
   特徴とする医薬。