JPH0243754B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、５−置換９−シアンメチレン−ジチ
エノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン、この
化合物の製法、ならびにこの化合物を含有する鎮
静剤、催眠剤、精神安定剤、神経弛緩剤又は抗パ
ーキンソン病剤として用いられる治療剤に関す
る。 中央の複素７員環（場合により塩基性側鎖例え
ばＮ−メチルピペラジン残基を有する）に対しジ
ベンゾ構造を有する三環系化合物が、弛緩作用を
有することは公知である。この三環化合物の例
は、例えばシユムツツによるアルツナイミツテル
フオルシユング25巻712〜720頁（1975年）の綜説
に示されるように、ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
−ジアゼピン（クロザピン、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕−チアゼピン（クロチアピン）、ジベン
ゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕−オキサゼピン（ロキサピ
ン）又はモルフアントリジン（ペルラピン）のＮ
−メチルピペラジン誘導体である。 特願昭55−60784号明細書（特開昭55−151566
号公報参照）には、価値ある薬理作用を有する11
−アルキレン−モルフアントリジンが提案されて
いる。この出願の対象はジチエノ〔３，４−ｂ：
4′，3′−ｅ〕誘導体であつて、これは種々の薬理
活性を有する。 本発明者らは、一般式 〔式中R¹及びR²は水素原子又はハロゲン原子
特に塩素原子又は臭素原子、Ａはアミノ基−
NR³R⁴を意味し、R³及びR⁴はこれが結合する窒
素原子と一緒になつて５員ないし７員の飽和環
（これはさらに異種原子として窒素原子又は酸素
原子を含有してもよく、その場合追加して存在す
る窒素原子は１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル基により置換されていてもよい）を意味し、あ
るいはＡはR⁵が２〜７個の炭素原子を有するア
ミノアルキル基であるアミノ基−NHR⁵を意味
し、その場合アミノ窒素原子は１〜５個の窒素原
子を有するアルキル基により置換されていてもよ
く、あるいは５ないし７員の飽和環の成分で、こ
の環は他の異種原子として窒素原子又は酸素原子
を含有してもよく、その場合存在する窒素原子は
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基により置
換されている〕で表わされる５−置換９−シアン
メチレン−ジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕
アゼピン及びその生理的に容認される酸付加塩
が、価値ある薬理的性質を有することを見出し
た。 R¹及びR²として特に好ましいものは水素原子
及び塩素原子であり、特に優れた化合物はR¹が
水素原子、R²が水素原子又は塩素原子を意味す
るものである。 Ａのためのアミノ基−NR³R⁴の例は、ピペラ
ジニル基、ホモピペラジニル基、ピペラジニル基
及びモルホリニル基である。特に好ましい基−
NR³R⁴は、４−メチル−ピペラジニル基、４−
メチル−４−オキシ−ピペラジニル基、４−エチ
ル−ピペラジニル基及びＮ−メチル−ホモピペラ
ジニル基である。 アミノ基−NHR⁵におけるR⁵として好ましい
ものは２−ジメチルアミノ−エチル基及び２−ピ
ペリジン−１−イル−エチル基である。 式の本発明の化合物は、シス−トランス異性
体ａ及びｂ（次式）として存在する。 このシス−トランス異性体は、場合により例え
ば分別結晶によつて、あるいはカラムクロマトグ
ラフイによつて分離できる。 前記の意味によつて下記の化合物が特に優れて
おりそして有効なものとしてあげられる。シス，
トランス−９−シアンメチレン−５−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イル）−ジチエノ〔３，４
−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン シス−９−シアンメチレン−５−（４−メチル
−ピペラジン−１−イル）−ジチエノ〔３，４−
ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン トランス−９−シアンメチレン−５−（４−メ
チル−ピペラジン−１−イル）−ジチエノ〔３，
４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン シス，トランス−９−シアンメチレン−５−
（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イ
ル）−ジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼ
ピン シス，トランス−９−シアンメチレン−５−
（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ジチエノ
〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン シス，トランス−９−シアンメチレン−５−
（N′−メチル−ホモピペラジン−１−イル）−ジ
チエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン シス，トランス−３−クロル−９−シアンメチ
レン−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）
ジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン シス，トランス−９−シアンメチレン−５−
（ピペラジン−１−イル）−ジチエノ〔３，４−
ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン 実施例に示されるように、シス異性体及びトラ
ンス異性体への個々の分離は著しい出費を要しな
いで行われる。 式の本発明の化合物は、次式 （式中R₁及びR₂は式の意味を有し、Ｚは求
核性に脱離する基を意味する）で表わされる化合
物を求核性化合物AH（Ａは式の意味を有する）
と反応させ、場合により純粋なシス−及びトラン
ス異性体に分離し、そして／又は場合により得ら
れた化合物を所望によりＮ−オキシドに、そし
て／又は生理的に容認される酸の酸付加塩にする
ことによつて製造される。 Ｚのための求核性に離脱する基としては、ハロ
ゲン原子特に臭素原子又は塩素原子が用いられ
る。 反応は好ましくは過剰量の使用アミン又はアル
コールAH（これは同時に溶剤として、かつ場合
により酸結合剤として役立つ）の存在下に行われ
る。場合によつて不活性溶剤の存在下に操作する
こともでき、その例は下記のものである。環状飽
和エーテル特にテトラヒドロフラン又はジオキサ
ン、ベンゾール又はベンゾール系炭化水素例えば
トルオール、キシロール、メシチレン又はデカヒ
ドロナフタリン、又は中性極性溶剤例えばジメチ
ルホルムアミド。反応は普通は80〜150℃好まし
くは90〜120℃の温度で行われ、一般に３〜10時
間で終了する。場合によつては空気酸素の遮断、
ならびに不活性ガス例えば窒素中での操作も好ま
しい。 反応に際して求核性化合物AHは、２倍モルな
いし20モルの過剰で使用することが好ましい。 生理的に容認される酸付加塩への変換も、常法
により行われる。 式の出発化合物は、次式 （式中R¹及びR²は式の場合と同じ意味を有
する）の９−シアンメチレン−ジチエノ〔３，４
−ｂ：4′，3′−ｅ〕−４，５−ジヒドロ−アゼピ
ン−５−オンを、常法により過剰のハロゲン化
剤、特にオキシ塩化燐又は三臭化燐と共に場合に
より溶剤及び場合により触媒量のＮ，Ｎ−ジメチ
ルアニリンの存在化に、還流温度又は120℃まで
の温度で３〜５時間加熱し、そして得られたイミ
ノクロリド又はイミノブロミドを、過剰のハロゲ
ン化燐を留去したのち、水性二相系で塩素化炭化
水素例えばクロロホルム又は塩化メチレンを用い
て抽出して単離することにより得られる。 式の新規な９−シアンメチレン−ジチエノ
〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕−４，５−ジヒドロ−
アゼピン−５−オン（R¹及びR²は式の場合と
同じ意味を有する〕は、次式、 のジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕−４，５
−ジヒドロ−アゼピン−５，９−ジオンを、次式 （式中Ｒは１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル基を意味するの燐酸エステルと、ウイツテイヒ
ーホルナー反応の条件下で、不活性溶剤特に好ま
しくはジメチルホルムアミドの中で、当モルの塩
基好ましくはナトリウムアルコラート、水素化ナ
トリウム又はナトリウムアミドの存在下に、20〜
80℃の温度で反応させるか、あるいは次式 （式中Phはフエニル基を意味する）のホスホ
ニウム塩と、古典的ウイツテイヒ反応の条件下
で、中性有機溶剤特に飽和脂肪族又は飽和環状の
エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン又はジオキサン、あるいは好ましくはジ
メチルホルムアミドの中で、当モルの塩基特にア
ルカリアルコラート好ましくはナトリウムメチラ
ート又はナトリウムエチラート、あるいは水素化
ナトリウム、ナトリウムアミド又は金属有機化合
物例えばブチルリチウムの存在下に、20〜100℃
の温度で反応させることにより得られる。 必要な場合は式の化合物（R¹及び／又はR²
は塩素原子又は臭素原子を意味する）に変えるた
め、当量の塩素又は臭素を用いて、不活性有機溶
剤好ましくはハロゲン化炭化水素例えば四塩化炭
素、クロロホルム又は塩化メチレンの中で、室温
でハロゲン化する。このハロゲン化は、実施例に
示すように、好ましくは目的物質すなわち式の
化合物についても同様に行われる。 新規な式のジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−
ｅ〕−４，５−ジヒドロ−アゼピン−５，９−ジ
オン（R¹及びR²は式の場合と同じ意味を有す
る）は、 次式 の４，８−ジヒドロ−ベンゾ〔１，２−ｃ：４，
５−c′〕ジチオフエン−４，８−ジオンからシユ
ミツトの環拡大反応により製造される。 その場合は常法により、４，８−ジヒドロ−ベ
ンゾ〔１，２−ｃ：４，５−c′〕ジチオフエン−
４，８−ジオンを、塩素化炭化水素好ましくは塩
化メチレンと濃硫酸の混合物（混合割合１：２〜
１：１容量部）の中に入れ、そして０〜30℃で少
量ずつよく撹拌しながら１モル当量のナトリウム
アジドと混合する。 ジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕−４，５
−ジヒドロ−アゼピン−５，９−ジオン（）の
ハロゲン化誘導体は、有機溶剤好ましくはハロゲ
ン化炭化水素の中で０〜80℃の温度で直接ハロゲ
ン化することにより製造できる。 出発物質である式の４，８−ジヒドロ−ベン
ゾ〔１，２−ｃ：４，５−c′〕ジチオフエン−
４，８−ジオンは文献公知である（ドーウエル及
びウイソワテイによるジヤーナル・オブ・オーガ
ニツク・ケミストリー37巻1712頁、1972年）。 実施例に示す化合物のほか、下記の例があげら
れる。 シス，トランス−３−ブロム−９−シアンメチ
レン−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）
−ジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピ
ン。 式の本発明の化合物は、普通は淡黄色ないし
黄色の結晶として得られ、そして普通の有機溶剤
好ましくは低級アルコール例えばエタノールから
の再結晶あるいはカラムクロマトグラフイにより
精製することができる。 必要な場合は、塩素化炭化水素好ましくは塩化
メチレン、低級一価アルコール好ましくはメタノ
ールもしくはエタノール又は飽和脂環族炭化水素
好ましくはシクロヘキサンからの分別結晶によ
り、あるいは特に混合比99：１ないし85：15（容
量部）の塩化メチレン及びメタノールからの混合
物によるカラムクロマトグラフイにより、個々の
シス異性体及びトランス異性体への分別を行う。 式の遊離の５−置換９−シアンメチレン−ジ
チエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピンは、
常法により好ましくは当量の対応酸の溶液を混和
することにより、生理的に容認される酸の酸付加
塩に変えることができる。製剤上好都合な酸の例
は塩酸、マレイン酸及びメタンスルホン酸であ
る。 本発明の化合物は価値ある薬理作用を有し、こ
れは鎮静剤、催眠剤、精神安定剤、神経弛緩剤又
は抗パーキンソン病剤として用いられる。本発明
の化合物は前記作用の２種以上を併有しうる。多
くの場合に異性体分別をして得られた単一の純粋
な異性体が優れた作用を有する。 薬理実験の結果によれば、本発明の物質はその
鎮静−精神安定作用、筋弛緩作用、抗モノアミン
作用及び中枢性抗コリン作用によつて鎮静−催
眠、小及び大精神安定剤ならびに抗パーキンソン
病剤として適する。 有効性の分析には下記の方法が用いられた。 １ 鎮静作用 各３匹の雌性NMRI−マウスの４〜８群に物
質を経口投与した。新しい環境により起こされた
見当識運動過剰症の光電気的測定を、物質投与の
30分後に30分間行つた。 ED₅₀として、偽薬処理した対照と比較して見
当識運動過剰を50％だけ減少する用量を定めた。 ２ 筋弛緩作用 この測定は、家兎の腓腸筋における強直性伸展
反射の定量に基づいている（テツシエンドルフら
著、Arch.Pharmacol.exp.Path.266巻462頁1970
年参照）。家兎を、足が足関節において一定のか
つ再現可能な様式で曲げられるようにした特殊装
置に固定し、曲げることによつて腓腸筋系に強直
性伸展反射を起こさせた。筋の電気的活性を収縮
の間記録し、個々のインパルスを数えた。伸展
（５秒間）を１分間隔で繰り返した。一定のイン
パルス数（対照値）に達したのち、供試物質を静
脈内投与した。投与後のインパルス数を先の値と
比較した。 ３ 抗メタムフエタミン作用 メタムフエタミン塩酸塩（2.5mg／Kg静脈内）
はラツトに通常は下記の症状、すなわち動的不
安、探索運動、皮膚の毛を逆立てること及びふる
えを起こす（ヤンセンら著、アルツナイミツテ
ル・フオルシユング／Drug Res.13巻205頁1963
年；ランドラツプら著、フイジコフアルマコロギ
ア11巻300頁1967年参照）。供試物質をメタムフエ
タミンの30分前に腹腔内投与した。物質の効果の
判断は、メタムフエタミン注射後の５分の観察期
間において嗅ぎ回り運動の起こらないことによ
る。平均抑制用量（ED₅₀）として、プロビツト
分析により動物の半分において症状が抑制される
用量を定めた。 ４ 中枢性抗コリン作用 中枢性抗コリン作用を試験するため、ピロカル
ピンによりコリン性刺激を起こさせる。ラツトは
ピロカルピン塩酸塩（50mg／Kgの静脈内注射後直
ちに、後足の交代性引つかきを示し、さらに中枢
性誘発症状として顎運動及びふるえを示した。末
梢性の過剰興奮の症候として、唾液分泌及び着色
流涙も観察された（クライスコツト著、Arch.
exp.Path.Pharmak.247巻317頁1964年参照）。供
試物質をピロカルピン投与の30分前に腹腔内投与
した。物質の効果の判断は、ピロカルピン注射後
の２分間に引つかきが起こらないことによる。平
均抑制用量（ED₅₀）として、フインニイによる
プロビツト分析により動物の半分において引つか
き運動が抑制される用量を定めた。 この実験において（第１表参照）、本発明の化
合物の鎮静−催眠作用が明らかに証明され、これ
は比較物質クロザピンとほぼ同程度に強力であ
る。筋弛緩作用も認められ、これはクロザピンよ
りやや弱いが、パーラピンと同程度である。 神経弛緩性のパラメーターとしては、抗モノア
ミン作用（メタムフエタミン−拮抗作用）が評価
される。比較物質であるクロザピン及びパーラピ
ンと比較して、作用の強さは同等か又は７倍まで
優れている。 さらに本化合物は興味ある中枢性抗コリン作用
を有し、これは一部のものでは比較物質より明ら
かに強力である。この性質によつて新規物質は抗
パーキンソン病剤としての使用に適する。そのほ
かこの中枢性抗コリン性によつて、本化合物を神
経弛緩剤として使用する場合に、錘体外路の運動
障害が避けられる。この関係はクロザピンにもあ
てはまるが、本発明の化合物では特に有利に作用
する。

【表】 したがつて本発明はさらに、式の化合物又は
その生理的に容認される酸付加塩を有効物質とし
て含有し、そのほか普通の賦形剤及び希釈剤を含
有しうる治療剤に関する。 普通の賦形剤又は希釈剤及び普通に用いられる
製剤上の補助物質を含有する本治療剤は、希望の
適用法に応じ、かつ適当な使用量で、常法により
製造される。成人における使用量は１回につき10
〜100mgである。 新化合物は普通の固形又は液状のガレヌス製剤
形、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖
衣錠又は液剤として用いられ、これは常法により
製造される。その場合有効物質は、普通のガレヌ
ス助剤例えばタルク、アラビアゴム、しよ糖、乳
糖、穀類殿粉、とうもろこし殿粉、じやがいも
粉、ステアリン酸マグネシウム、アルギン酸塩、
トラガントゴム、カラギーナ、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、水性又は非水性の
賦形剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤及び／又は保存
剤を用いて加工される（グツドマン及びギルマン
著ザ・フアーマコロジカル・ベーシス・オブ・セ
ラポイテイクス参照）。こうして得られる製品は、
普通は有効物質を0.001〜99重量％の量で含有す
る。 好ましい製剤は経口投与に適する内服用形態の
ものである。そのような内服用形態の例は錠剤、
薄膜錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、溶
液剤、懸濁剤又はデポー剤である。非経口用製剤
例えば注射液も用いられる。さらに製剤の例とし
ては坐剤もあげられる。 錠剤は、例えば有効物質を公知の補助物質例え
ば不活性希釈剤、例えばぶどう糖、しよ糖、ソル
ビツト、マンニツト、ポリビニルピロリドン、炭
酸カルシウム、燐酸カルシウム又は乳糖、崩壊剤
例えばとうもろこし殿粉又はアルギン酸、結合剤
例えば殿粉又はゼラチン、滑剤例えばステアリン
酸マグネシウム又はタルク及び／又はデポー効果
を与える薬剤例えばカルボキシポリメチレン、カ
ルボキシメチルセルロース、セルロースアセテー
トフタレート又はポリ酢酸ビニルと混合すること
により得られる。錠剤は多層構造であつてもよ
い。 糖衣錠は、錠剤と同様にして製造された心粒子
を、普通に糖衣に用いられる剤、例えばコリドン
又はシエラツク、アラビアゴム、タルク、二酸化
チタン又はしよ糖を用いて被覆することにより製
造される。糖衣被膜は多層であつてもよく、その
場合上層には錠剤について説明した補助物質を使
用することができる。 本発明の有効物質の溶液又は懸濁液は、さらに
矯味剤例えばワニリン又はオレンジエキスを含有
しうる。そのほかこれは懸濁剤例えばナトリウム
カルボキシメチルセルロース、又は保存剤例えば
パラオキシ安息香酸エステルを含有しうる。有効
物質を含有するカプセル剤は、例えば有効物質を
不活性賦形剤例えば乳糖又はソルビツトと混合
し、これをゼラチンカプセルに封入することによ
り製造される。坐剤は、例えば有効物質をこれに
適する賦形剤例えば中性脂肪又はポリエチレング
リコールもしくはその誘導体と混合することによ
つて製造できる。 製造例 １ シス−及びトランス−９−シアンメチレン−５
−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ジチ
エノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン ａ ９−シアンメチレン−４，５−ジヒドロ−ジ
チエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン−
５−オン（シス，トランス−異性体混合物）
14.0ｇ（54mM）に、オキシ塩化燐140ml及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン1.5mlを添加し、窒
素雰囲気で１時間還流加熱する。オイルポンプ
真空で過剰のオキシ塩化燐及びジメチルアニリ
ンを全部留去したのち、残査を塩化メチレン及
び水の間に分配し、水相を塩化メチレンを用い
て２回抽出し、一緒にした有機相を希塩酸及び
水を用いてよく洗浄する。有機相を乾燥しそし
て蒸発乾固すると、５−クロル−９−シアンメ
チレン−ジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕
アゼピンが14.4ｇ（96％）得られ、これは次の
反応に不足のない純度を有する。 ５−クロル−９−シアンメチレン−ジチエノ
〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン14.4ｇ
（52mM）にＮ−メチル−ピペラジン50mlを添
加し、窒素中110℃で２〜３時間撹拌する。暗
色均質の反応混合物を氷水上に注加して冷却
し、そして淡黄色の粗生成物である９−シアン
メチレン−５−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−ジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕
アゼピンを吸引過する。真空乾燥箱中で乾燥
したのち、粗生成物を活性炭を添加してエタノ
ールからの再結晶により、あるいはカラムクロ
マトグラフイ（シリカゲル、展開剤塩化メチレ
ン／メタノール95／５）により精製する。淡黄
色の９−シアンメチレン−５−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−ジチエノ〔３，４−
ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピンが、融点148〜151℃
のシス，トランス異性体混合物の形で13.6ｇ
（85％）得られる。 ｂ シス，トランス−異性体を分割するため、こ
の混合物をエタノールから再結晶する。第一分
画として黄色結晶6.5ｇが分離され、これは薄
層クロマトグラム（シリカゲル、展開剤トルオ
ール／メタノール85／15）によれば、主として
非極性のシス−異性体（ａ）から成る。 液を蒸発濃縮したのち、残査を沸騰シクロ
ヘキサン80ml中で浸出し、不溶部分を熱時吸引
過する。少量のシクロヘキサンで洗つたの
ち、黄色結晶が2.1ｇ得られ、これは薄層クロ
マトグラム（シリカゲル、展開剤トルオール／
メタノール85／15）によれば、主として極性の
トランス−異性体（ｂ）から成る。 この濃化生成物をエタノール及びシクロヘキ
サンからさらに結晶化することによつて、シス
−異性体及びトランス−異性体が実際上純粋に
得られる。 製造例 ２ シス，トランス−３−クロル−９−シアンメチ
レン−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−ジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕ア
ゼピン ９−シアンメチレン−５−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−イル）−ジチエノ〔３，４−ｂ：4′，
3′−ｅ〕アゼピン（シス，トランス−異性体混合
物）4.8ｇ（14mM）を、塩化メチレン160mlに溶
解する。次いでよく撹拌しながら０〜５℃で塩素
1.0ｇ（14mM）を徐々に導入する（微細結晶状
の固形物が析出する）。さらに室温で２時間撹拌
したのち、混合物を氷水上に添加する。苛性ソー
ダ液で塩基性にしたのち、有機相を分離し、水相
を塩化メチレンで数回抽出し、一緒にした有機相
を常法により乾燥する。蒸発乾固したのち、粗生
成物を少量の沸騰エタノールに溶解し、活性炭を
添加し、熱時過し、溶液を少量になるまで蒸発
濃縮する。冷時結晶化して、融点208〜211℃のシ
ス，トランス−３−クロル−９−シアンメチレン
−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ジ
チエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピンが45
％得られる。 製造例 ３ シス，トランス−９−シアンメチレン−４，５
−ジヒドロ−ジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−
ｅ〕アゼピン−５−オン 前生成物である９−シアンメチレン−４，５−
ジヒドロ−ジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕
アゼピン−５−オンを製造するため、４，５−ジ
ヒドロ−ジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕ア
ゼピン−５，９−ジオンのカルボニル−オレフイ
ン化を、ウイツテイヒーホルナー反応により、あ
るいは古典的ウイツテイヒ合成法により行う。 ４，５−ジヒドロ−ジチエノ〔３，４−ｂ：
4′，3′−ｅ〕アゼピン−５，９−ジオン26.4ｇ
（12mM）を、ジメチルホルムアミド300mlに加熱
溶解し、窒素雰囲気で撹拌する。次いで同時に、
ジエチル−シアンメチルホスホナート24.8ｇ
（140mM）及びジメチルホルムアミド30mlに溶解
したナトリウムメチラート24.6ｇ（140mM）の
溶液（30％）を徐々に滴加する（色が濃くなり、
そして温度の上昇することが、ウイツテイヒ反応
の開始を示す）。室温で12時間撹拌したのち、反
応生成物を氷水上に注加し、そして沈殿した粗生
成物を吸引過する。水でよく洗つたのち粗生成
物を乾燥し、そしてエタノールから再結晶する。
融点253℃（分解）の無色結晶として、９−シア
ンメチレン−４，５−ジヒドロ−ジチエノ〔３，
４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン−５−オンが26.5
ｇ（92％）得られる。 古典的ウイツテイヒ方法：トリフエニル−シア
ンメチル−ホスホニウムクロリドをジメチルホル
ムアミド中に用意し、30％ナトリウムメチラート
溶液の１モル当量を滴加し、あるいは水素化ナト
リウムの１モル当量を添加し、最後にジメチルホ
ルムアミド中の４，５−ジヒドロ−ジチエノ
〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン−５，９−
ジオンを添加する。反応混合物を50〜80℃で５〜
８時間撹拌したのち、氷水上に注加し、塩化メチ
レンで数回抽出する。有機相を乾燥及び蒸発濃縮
したのち、粗生成物をエタノールから再結晶する
と、分解点251〜253℃の無色結晶が61％の収率で
得られる。 製造例 ４ ４，５−ジヒドロ−ジチエノ〔３，４−ｂ：
4′，3′−ｅ〕アゼピン−５，９−ジオン 前生成物である４，５−ジヒドロ−ジチエノ
〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン−５，９−
ジオンを製造するため、シユミツトの環拡大反応
を行う。 ４，８−ジヒドロ−ベンゾ〔１，２−ｃ：４，
５−c′〕ジチオフエン−４，８−ジオン30.4ｇ
（138mM）を塩化メチレン200mlに懸濁し、冷却
及び撹拌下に濃硫酸280mlを滴加する。次いで反
応混合物によく撹拌しながら０℃で、ナトリウム
アジド合計13.0ｇ（200mM）を滴加し、室温で
８〜10時間撹拌する。反応混合物を注意して撹拌
しながら氷水３に注入し、短時間後に沈殿した
固形物を吸引過する。多量の水で中性になるま
で洗浄したのち、粗生成物を真空中50℃で乾燥す
る。融点267〜270℃の淡色固形物が28.0ｇ（86
％）得られ、これは次の反応に不足のない純度を
有する。 製造例 ５ シス，トランス−９−シアンメチレン−５−
（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−
イル）−ジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕
アゼピン・2H₂O シス，トランス−９−シアンメチレン−５−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ジチエノ
〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン3.5ｇ
（11mM）を熱エタノール100mlに溶解し、30％過
酸化水素1.5mlを添加する。５時間還流加熱した
のち、過剰の過酸化水素を、小さい白金片を反応
混合物に投入して２時間還流加熱することにより
分解する。過したのち反応混合物を蒸発濃縮
し、得られたＮ−オキシドをカラムクロマトグラ
フイ（シリカゲル、展開剤塩化メチレン／メタノ
ール95／５）により精製する。融点137〜140℃の
黄色結晶が1.8ｇ（50％）得られる。 製造例 ６ シス，トランス−９−シアンメチレン−５−
（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ジチエ
ノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン 製造例1aと同様にしてＮ−エチルピペラジン
を使用して合成を行う。カラムクロマトグラフイ
（シリカゲル、展開剤塩化メチレン／メタノール
95／５）により、融点118〜121℃の黄色結晶が得
られる。 製造例 ７ シス，トランス−９−シアンメチレン−５−
（N′−メチル−ホモピペラジン−１−イル）−
ジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピ
ン・H₂O 製造例1aと同様にしてＮ−メチル−ホモピペ
ラジンを使用して合成を行う。カラムクロマトグ
ラフイ（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
95／５）により精製すると、融点124〜126℃の黄
色結晶が得られる。 製造例 ８ シス，トランス−９−シアンメチレン−５−
〔２−（ピペリジン−１−イル）−エチルアミノ〕
−ジチエノ〔３，４−ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピ
ン・１／2H₂O 製造例1aと同様にして２−ピペリジン−１−
イル−エチルアミンを使用して合成を行う。カラ
ムクロマトグラフイ（シリカゲル、塩化メチレ
ン／メタノール95／５）により精製すると、融点
112〜114℃の黄色結晶が得られる。 製造例 ９ シス，トランス−９−シアンメチレン−５−ピ
ペラジン−１−イル）−ジチエノ〔３，４−
ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン 製造例1aと同様にして、ピペラジン５モル当
量を使用しそしてアミノ分解の温度を140℃に高
めて合成を行う。反応混合物を冷却したのち塩化
メチレン中に移し、有機相を水で３回よく洗浄
し、粗生成物をカラムクロマトグラフイ（シリカ
ゲル、塩化メチレン／メタノール95／５）により
精製すると、融点94〜96℃の黄色結晶が得られ
る。 製剤例 １ 錠剤 式の有効物質 10mg 乳 糖 200mg メチルセルロース 15mg とうもろこし殿粉 50mg タルク 11mg ステアリン酸マグネシウム ４mg ２ 錠剤 式の有効物質 20mg 乳 糖 178mg アビセル 80mg ポリワツクス6000 20mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ３ 錠剤 式の有効物質 50mg ポリビニルピロリドン 170mg （平均分子量25000） ポリエチレングリコール 14mg （平均分子量4000） ヒドロキシプロピルメチルセルロース 40mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 有効物質を10％水溶液のポリビニルピロリドン
で湿らせ、内径目幅1.0mmのふるいを通過させ、
50℃で乾燥する。この顆粒をポリエチレングリコ
ール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タ
ルク及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧
搾して１錠280mgの錠剤とする。 ４ 糖衣錠 式の有効物質 60mg 乳 糖 90mg とうもろこし殿粉 60mg ポリビニルピロリドン ６mg ステアリン酸マグネシウム １mg 有効物質と乳糖及びとうもろこし殿粉との混合
物をポリビニルピロリドンの８％水溶液と共に
1.5mmのふるいを通して顆粒となし、50℃で乾燥
し、さら1.0mmのふるいを通す。こうして得られ
た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、圧
搾して糖衣錠の心粒子とする。得られた心粒子を
常法により本質的にしよ糖及びタルクから成る被
膜で被覆する。 ５ カプセル剤処方 式の有効物質 ５mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 乳 糖 19.3mg ６ 注射液 式の有効物質 10mg 塩化ナトリウム ９mg 蒸留水を加えて1.0mlとする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹及びR²は水素原子又はハロゲン原子、
   Ａはアミノ基−NR³R⁴を意味し、R³及びR⁴はこ
   れが結合する窒素原子と一緒になつて５員ないし
   ７員の飽和環（これはさらに異種原子として窒素
   原子又は酸素原子を含有してもよく、その場合追
   加して存在する窒素原子は１〜３個の炭素原子を
   有するアルキル基により置換されていてもよく、）
   を意味し、あるいはＡはR⁵が２〜７個の炭素原
   子を有するアミノアルキル基であるアミノ基−
   NHR⁵を意味し、その場合アミノ窒素原子は１〜
   ５個の窒素原子を有するアルキル基により置換さ
   れていてもよく、あるいは５ないし７員の飽和環
   の成分であり、この環は他の異種原子として窒素
   原子又は酸素原子を含有してもよく、その場合存
   在する窒素原子は１〜３個の炭素原子を有するア
   ルキル基により置換されている〕で表わされる５
   −置換９−シアンメチレン−ジチエノ〔３，４−
   ｂ：4′，3′−ｅ〕アゼピン及びその生理的に容認
   される酸付加塩。