DK152289B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 9-cyanmethylen-dithieno(3,4-b:4`,3`-e)azepiner eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

DK 152289B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte i 5-stillingen substituerede 9-cyanomethy-len-dithieno[3,4-b:4',3'-e]-azepiner eller syreadditionssalte deraf, der er lægemidler, der skal anvendes som seda-5 tiva, hypnotica, tranquilizers, neuroleptica eller anti- parkinsonmidler.

Det er velkendt, at tricycliske ringsystemer med en dibenzo-struktur, der støder op til en central heterocyclisk 7-ring, der eventuelt indeholder en basisk sidekæde som f.eks. en 10 N-methylpiperazingruppe, kan fremvise neuroleptiske virkninger. Sådanne tricycliske forbindelser er f.eks. N-methyl-piperazinderivater af dibenzo[b,e][l,4]-diazepiner (cloza-pin), eller morphantridiner (perlapin), således som det for eksempel fremgår af sammendraget af J. Schmutz i Arznei-15 mittelforschung 25, 712-720 (1975).

De her omhandlede dithieno[3,4-b:41,31-e]-derivater fremviser en anden farmakologisk virkningsprofil (se tabel I) og er frem for alt med hensyn til den methamphetaminanta-gonistiske og centralanticholinerge virkning betydeligt 20 bedre end de nævnte kendte forbindelser.

Det har nemlig nu vist sig, at de her omhandlede 5-substi-tuerede 9-cyanomethylen-dithieno[3,4-b:41,3'-e]-azepiner med den almene formel I

I9

CN

hvori R betegner et hydrogen- eller chloratom, og A beteg-25 ner en 4-methyl eller 4-ethylpiperazin -1-ylgruppe eller de fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf, udviser 2

DK 152289B

værdifulde farmakologiske egenskaber, idet de kan anvendes som sedativa/hypnotika, minor- eller major-tranquilizers, neuroleptica samt som antiparkinsonmidler.

Det skal påpeges, at de omhandlede forbindelser med formel 5 I foreligger som cis- og trans-isomere la og Ib.

A R f R / λ /

\N

s/t) I S s"| I S

H' CN NC^ H

la Ib

Cis-trans-isomerene kan f.eks. eventuelt adskilles ved hjælp af fraktioneret krystallisation eller ved hjælp af søjlechromatografi.

Således som det fremgår af udførelseseksemplerne, kan ad-10 skillelsen i det enkelte tilfælde foretages i cis- og transisomerene uden for meget besvær.

De omhandlede forbindelser med formel I eller syreadditionssalte deraf fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med 15 formlen II

11 3

DK 152289B

hvori R har de formel I angivne betydninger, og Z betegner en nucleofugal fraspaltningsgruppe, med en nucleofil forbindelse AH, hvori A har de for formel I angivne betydninger, og om ønsket behandler en fremstillet forbin-5 delse med formel I, hvori R betegner hydrogen, med chlor i et organisk opløsningsmiddel ved 0-80 °C til dannelse af en forbindelse med formel I, hvori R betegner chlor, og eventuelt adskiller i de rene cis- og transisomere og/eller overfører den fremstillede forbindelse til syre-10 additionssaltet deraf med en fysiologisk acceptabel syre.

Som nucleofugale fraspaltningsgrupper for Z kommer halogenatomer, specielt chlor eller brom på tale.

Omsætningen sker hensigtmæssigt i nærværelse af et overskud af den anvendte amin AH, der samtidig tjener som op-15 løsningsmiddel og eventuelt som syrebindende middel. Eventuelt kan der arbejdes i nærværelse af et inert opløsningsmiddel som f.eks. cyclisk mættet ether, specielt tetra-hydrofuran eller dioxan, i benzen eller et benzencarbon-20 hydrid som toluen, xylen, mesitylen eller decahydronaphta-lin eller i et aprotisk polært opløsningsmiddel, som di-methylformamid. Omsætningen foretages som regel ved temperaturer fra 80-150°C, fortrinsvis ved 90-120° C, og er sædvanligvis løbet til ende i løbet af fra 3 til 10 timer.

25 Eventuelt er udelukkelse af luftens oxygen og oparbejdning under inertgas som f.eks. nitrogen en fordel.

Ved omsætningen anvendes den nucleofile forbindelse AH fordelagtigt i mindst det dobbelte overskud til 20 gange det molære overskud.

30 Overførslen til syreadditionssaltet af en fysiologisk acceptabel syre sker på sædvanlig måde.

Udgangs forbindelserne med Formel II kan opnås ved, at man 4

DK 152289B

f.eks. opvarmer en 9-cyanmethylen-dithieno[3,4-b:41,3'-e]-

4.5- dihydroazepin-5-on med formel III

\ HJ

Kr" V\ l^s in ! hvori R har de i formel II angivne betydninger, på i og for sig kendt måde med et overskud af et halogeneringsmid-5 del, specielt phosphoroxychlorid eller phosphortribromid, eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af en katalytisk mængde N-,N-dimethylanilin i 3-5 timer til tilbagesvalingstemperaturen eller temperaturer indtil 120° C, og at man isolerer det fremstillede imi-10 nochlorid eller -bromid efter afdestillation af overskuddet af phosphorhalogenidet og oparbejdning i et vandigt tofaset system ved hjælp af ekstraktion med en chloreret carbonhy-drid, som f.eks. chloroform eller methylenchlorid.

Den hidtil ukendte 9-cyanmethylen-dithieno[3,4-b:41,3'-e ] -15 4,5-dihydroazepin-5-on med formel III, hvori R har den i formel I angivne betydning kan fremstilles ved carbonyl-olefinering, idet man omsætter en dithieno[3,4-b:4',3'-e]-

4.5- dihydroazepin-5,9-dion med formel IV

u 0 R I// ¢¢0 - a o 5

DK 152289B

med et phosphonat med formel Ua RO 0 ^P-CI-LCN Va

/ 2 RO

5 hvori R betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, under betingelser ved en Wittig-Horner-reaktion i et inert opløsningsmiddel, specielt fortinsvis dimethyl formamid, i nærværelse af et mol ækvivalent af en base, fortrinsvis na-triumalkoholat, natriumhydrid eller natriumamid, ved tem-10 peraturer fra 20-80° C eller omsætter med et phosphonium- salt med formel Ub

Ph ' Cl0

Ph-P+-CH?CN Ub, 15 Ph hvori Ph betegner en phenylgruppe, under betingelserne ved en klassisk Wittig-reaktion i et aprotisk organisk opløsningsmiddel, specielt i en mættet alifatisk eller mættet cyclisk ether som f.eks. diethylether, tetrahydrofuran 20 eller dioxan, eller fortrinsvis i dimethyl formamid, i nær værelse af et mol ækvivalent af en base, specielt et al-kalialkoholat, fortrinsvis natriummethylat eller natrium-ethylat eller natriumhydrid, natriumamid eller en metalorganisk forbindelse såsom butyllithium ved temperaturer 25 fra 20-100° C.

Dersom det er nødvendigt, chlorerer man herefter til overførsel i en forbindelse med formel III, hvori R betegner et chloratom med den dertil nødvendige ækvivalente mængde chlor i et inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i en halo-30 gencarbonhydrid, carbontetrachlorid, chloroform eller methy- lenchlorid ved stuetemperatur.

DK 152289B

έ

Denne chlorering kan imidlertid også ske på samme måde som beskrevet i eksemplerne med fordel på sluttrinet, dvs. af en forbindelse med formel I.

Den hidtil ukendte dithieno[3,4-b:4',3'-e]-4,5-dihydro-5 azepin-5,9-dion med formel IV, hvori R har de i formel I

angivne betydninger, fremstilles ved hjælp af Schmidt-ringudvidelsen af 4,8-dihydrobenzo[l,2-c:4,5-c']dithiophen- 4.8- dionen med formel VI.

€¢0

O

Til dette formål optages på i og for sig kendt måde 10 4,8-dihydrobenzo[1,2-c:4,5-c']dithiophen-4,8-dionen i en blanding af en chloreret carbonhydrid, fortrinsvis methylenchlorid, og koncentreret svovlsyre (blandingsforhold 1:2 til 1:1 rumfangsdele), og der tilsættes portionsvis ved temperaturer fra 0-30° C under kraftig om-15 røring et mol ækvivalent natriumazid.

De chlorerede derivater af dithieno[3,4-b:4',3'-e]-4,5-dihydroazepin-5,9-dioner med formel IV kan fremstilles ved direkte chlorering i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i en halogencarbonhydrid ved temperaturer 20 mellem 0 og 80° C.

Udgangsmaterialet 4,8-dihydrobenzo[l,2-c:4,5-c']dithiophen- 4.8- dion med formel VI er kendt fra litteraturen (D.W.H.

Mac Douiell og J.C. Wisom/aty, J. Org. Chem. 37, 1712 (1971)).

7

DK 152289B

De omhandlede forbindelser med formlen I fås som regel i form af gullige til gule krystaller, og de kan renses ved omkrystallisation med sædvanlige organiske opløsningsmidler fortrinsvis i en lavere alkohol som ethanol eller 5 ved hjælp af søjlechromatografi.

Dersom det ønskes, sker adskillelsen i de enkelte cis- og transisomere ved hjælp af fraktioneret krystallisation i en chloreret carbonhydrid, fortrinsvis i methylenchlorid, i en lavere monovalent alkohol fortrinsvis methanol eller 10 ethanol eller i en mættet cycloalifatisk carbonhydrid for trinsvis cylohexan eller ved hjælp af søjlechromatografi, specielt i methylenchlorid og methanol i forholdet 9:1 til 85:15 rumfangsdele.

De frie 5-substituerede 9-cyanmethylen-dithieno[3,4-b:41, 15 3'-ejazepiner med formel I kan på sædvanlig måde overføres til syreadditionssaltet af en farmakologisk acceptabel syre, fortrinsvis ved tilsætning af en opløsning, af et ækvivalent af den tilsvarende syre. Farmaceutisk acceptable syrer er f.eks. saltsyre, maleinsyre.og methansulfon-20 syre.

De omhandlede forbindelser udviser som nævnt værdifulde farmakologiske egenskaber. På grund af deres sedativ-tranquiliserende, muskelafslappende, antimonaminsyre og centralcholinerge virkning kan de anvendes som sedativ/ 25 hypnotica, minor- eller ma jor-tranquilizer-, neuroleptica samt som antiparkinsonmidler.

For at undersøge virkningen anvendtes følgende metoder: 1. Seditativ virkning 4-8 grupper på hver 3 hun NMRI-mus fik indgivet forbindel-30 serne peroralt. Den fotoelektriske bestemmelse af den på

DK 152289B

e grund af nye omgivelser inducerede orienteringshyper-motilitet skete 30 minutter efter forbindelsernes indgift i et tidsrum på 30 minutter.

Som bestemtes den dosis, som i forhold til placebo- 3 behandlede kontroldyr bevirker en nedgang af orienterings- hypermotiliteten på 50¾.

2. Muskelafslappende virkning Målingen beror på kvantificeringen af den toniske strækningsrefleks af gastrocnemius hos kaninunger (Teschen-10 dorf et al., Arch. Pharmacol, exp. Path. 266, 462, 1970).

Kaninungen fikseres i et specielt apparatur, som muliggør, at poten kan bøjes i en fjeder på defineret og reproducerbar måde. På grund af bøjningen udløses i lægmuskulaturen en tonisk strækningsrefleks. Den elektriske aktivitet af 15 musklen registreres under kontraktionen, og enkeltimpulsen tælles. Strækning (varighed 5 sekunder) gentages med visse minutters mellemrum. Efter at et konstant impulstal (kontrolværdi) er nået, indgives forsøgsforbindelsen intravenøst. Impulstallene beregnes efter indgiften i forhold 20 til de først opnåede værdier.

3. Antimethamphetaminvirkning

Methamphetamin, HC1 (2,5 mg/kg intravenøst) fremkalder hos rotter regelmæssigt følgende symptomer: Motorisk uro, snuse-og snøftebevægelser, at pelsen rejser sig samt tremor (Jans-25 sen et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 13, 205, 1963, Ran- drup et al., Psychopharmacologia 11, 300, 1967). Forsøgs-forbindelserne indgives 30 minutter intraperitonealt inden methamphetamin. Kriterium for, at en forsøgsforbindelse er aktiv, er udebliven af snøftebevægelserne inden for en 5 30 minutters iagttagelsesperiode efter methamphetamininjektion.

Som middelhæmmende dosis (ED^g) bestemmes ved hjælp af 9

DK 152289B

probitanalyse den dosis, som forhindrer symptomet hos halvdelen af dyrene.

4. Central-anticholinerg-virkning

For at efterprøve den centrale anticholinerge virkning ud-5 løses ved hjælp af pilocarpin en cholinerg stimulering.

Rotter udviser efter hurtig intravenøs injektion af pilocarpin, HC1 (50 mg/kg) alternerende kradsebevægelser med bagpoterne; yderligere centraludløste symptomer er kæbebevægelse og tremor. Som tegn på perifer overstimula-10 tion kan ses savlen og chromodakryorrhoe (Kreiskott, Arch, exp. Path. Pharmak. 247, 317 1964). Forsøgsforbindelserne indgives intraperitonealt 30 minutter inden pilocarpin. Kriterium for en forsøgsforbindelse er udebliven af kradsen inden for 2 minutter efter pilocarpininjektion. For dette 15 symptom bestemmes som middelhæmmende dosis (ED^g) ved hjælp af probitanalyse ifølge Finney den dosis af forbindelsen, som undertrykker kradsebevægelserne hos halvdelen af dyrene.

I disse forsøg (se tabel 1) sås tydelig sedativ hypnotisk 20 virkning af de omhandlede forbindelser, som er næsten lige så udprægede som hos kontrolforbindelsen clozapin. Ligeledes ses en muskelafslappende virkning, der er noget svagere end virkningen af clozapin, men som når perlapins virkning.

Som parameter for en neuroleptisk kvalitet kan anvendes 25 den antimonaminerge virkning (methamphetamin-antagonisme).

Sammenligningsforbindelserne clozapin og perlapin nås med hensyn til aktivitet eller overgås tydeligt, indtil 7 gange.

Yderligere udviser de omhandlede forbindelser en interes-30 sant central-anticholinerg virkning, der til dels er betydelig stærkere end virkningen referenceforbindelserne.

10

DK 152289B

Denne evne taler for en anvendelse af de omhandlede forbindelser som antiparkinsonmidler. Ved behandlingen med neuroleptika er en udbredt bivirkning extrapyramidale forstyrrelser. Disse kan behandles med anti-cholinerg virken-5 de forbindelser. For en forbindelse som den i eksempel 1 nævnte, der ud over neuroleptisk virkning også er i besiddelse af en anti-cholinerg virkning, kan man forvente, at der slet ikke forekommer extrapyramidale forstyrrelser ved en neuroleptisk behandling. Et eksempel på en forbindelse, 10 hvor denne sammenhæng overhovedet ikke forekommer, er clo- zapin, hvor man kan iagttage extrapyramidale forstyrrelser.

11

DK 152289B

• -=r cm

I 15 pH OJ CM O OJ

τΗ « Λ Λ Λ J J Λ »>

-P (X Η ΙΛ O Ή O

g d 60 _ I £4 tn pH Φ G ~ ~' d G -j . Λ

ίι Ή C

P H ^ O CO VO rHO ™ G o p in - « ^ -Oi'HP CM O OO I I OO -f ®

UO >W rH M 'O

*H . - —--- ’ “ X!

G

i LO CM CO CO o

II · (\1 S -3· CO O OJ ‘P

4J o 3: ·*«*·*!«*»>** ω

<ΰ isO · C"~- VO O O rH rH

X d Cd G

P<P . Ή S G fi d d Φ —--- O1 X G g -η ih 4J ri B Ή (1) cd S ή o h in GQj S d G IXv * ^ Q) £ O in in s i w n η ε <u ft! C— 3 CO OO ε ra

nj A

____________________________ Μ Φ

ra O O

,Η . VO LO ITS

Π) · CO rH AT” VO 1—I OJ Ω Ω

øj js oooiOinojO-=r WH

a é a A Λ Λ ** Λ

ioCCOOOOOrHO

ιΗ! V

Μ 14-|-- t!

(Π G

Η νο φ m 3· OJ CO ΟΙ ·=Γ Η ·Η ^ Ο ι—I ΟΙ Ο Ο ΟΙ Ο »—I ρ m LO ^ λ λ η ·» « λ Ο GQOOrHOOOO > S W Λ - a:

_ II

a P

+ dj + 3 a- οι σ\ 3 -=r ο M3 O CM 3 3 O CM ·Η J5 *S A A A ** A Λ ^

• Ο Ο Ο Ο O <-h 01 ,H

K V -P

a: g -------—- * T-f

P

d >

Ό + P" Ο IO VO VO E— rH -H

¢) Qaaaaaaa -P

co in sinnmOTCM d

O 01 rH H

W λ 0 Λ_ u

II

μ a bO

m C G C A · Φ a d ·η *h \ ts ο, ή g P. ft fcO ·

pH S op dd S K

<0 S N rH

χι ω . d xs x og

Cv3 Γ; rHrHr-iOJrOfHCD +

Eh M g______O Ph + + 12

DK 152289B

Terapeutiske præparater med sædvanlige bærerstoffer eller fortyndingsmidler og sædvanligt anvendte tekniske hjælpestoffer kan fremstilles svarende til den ønskede indgiftsmåde og i en dosisenhed, der svarer til anvendelsen, på i 5 og for sig kendt måde. Som enkeltdoser til mennesker kom mer 10-100 mg på tale.

De omhandlede forbindelser kan anvendes i sædvanlige ga-leniske indgiftsformer, som faste eller flydende, i tabletter, kapsler, pulvere, granulater, drageer eller op-10 løsninger. De fremstilles på sædvanlig måde. De aktive for bindelser kan til dette formål blandes med sædvanlige gale-niske hjælpemidler som talkum, gummiarabicum, saccharose, lactose, korn- eller majsstivelse, kartoffelmel, magnesium-stearat, alginater, tragacanthgummi, carraghenater, poly-15 vinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, vandige eller ikke van dige bærermidler, befugtningsmidler, dispergeringsmidler, emulgatorer og/eller konserveringsmidler. De således fremstillede præparater indeholder sædvanligvis den aktive forbindelse i en mængde på fra 0,001 og 99 vægt-%.

20 De foretrukne præparater består i administreringsformer, der er velegnede til peroral administrering. Sådanne administreringsformer er f.eks. tabletter, filmtabletter, drageer, kapsler, piller, pulvere, opløsninger, suspensioner eller depotformer. Også parenterale præparater som for 25 eksempel injektionsopløsninger kan anvendes. Yderligere kan som præparater også nævnes suppositorier.

Tabletter kan f.eks. fås ved blanding af den aktive forbindelse med velkendte hjælpestoffer, inerte fortyndings-midler som dextrose, sukker, sorbit, mannit, polyvinyl-30 pyrrolidon, calciumcarbonat, calciumphosphat eller mælke sukker, med henfaldsmidler som majsstivelse eller algin-syre, med bindemidler som stivelse eller gelatine, med gli-demidler som f.eks. magnesiumstearat eller talkum og/eller 13

DK 152289B

midler til opnåelse af en depotvirkning som f.eks. carboxy-polymethylen, carboxymethylcellulose, celluloseacetat-phthalat eller polyvinylacetat. Tabletterne kan også bestå af flere lag. Tilsvarende kan drageer fås ved overtræk af 5 kerner, der er fremstillet analogt med tabletterne, med sædvanlige drageeovertræk, som f.eks. kollidon eller shellak, gummiarabicum, talkum, titandioxid eller sukker. Dra-geeovertrækkene kan også bestå af flere lag, idet der kan anvendes de under tabletterne nævnte hjælpestoffer.

10 Opløsninger eller suspensioner med de omhandlede forbindelser kan yderligere indeholde smags forbedrende midler som vanilin eller orangeekstrakt. Herudover kan de også indeholde suspensionsstoffer som natriumcarboxymethylcellulose eller konserveringsmidler som p-hydroxybenzoat. Kapsler, 15 der indeholder de aktive forbindelser, kan f.eks. fremstil les ved, at man blander den aktive forbindelse med et inert bærestof som mælkesukker eller sorbit og indkapsler i gelatine-kapsler. Velegnede suppositorier kan f.eks. fremstilles ved blanding af de til dette formål almindeligt an-20 vendte bærermidler som neutralfedt eller polyethylenglycol eller derivater heraf.

Følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere: EKSEMPEL 1 cis- og trans-9-cyanmethylen-5-(4-methy1-piperazin-l-y1)-25 dithieno[3,4-b:4',3'-ejazepin a) 14,0 g (54 mmol) 9-cyanmethylen-4,5-dihydrodithieno-[3,4-b:4',3'-e]azepin-5-on (cis,trans-isomerblanding) tilsættes 140 ml phosphoroxychlorid og 1,5 ml N,N-dimethyl-anilin og koges med tilbagesvaling i 1 time i en nitrogen-30 atmosfære. Efter fuldstændig afdestillation af det 14

DK 152289B

overskydende phosphoroxychlorid og dimethylanilin ved hjælp af oliepumpevacuum udryster man remanensen mellem nuethylenchlorid og vand, den vandige fase ekstraheres und-φ nu 2 gange med methylenchlorid, og de forende organiske 5 faser vaskes grundigt med fortyndet HC1 og vand. Tørring og inddampning af den organiske fase giver 14,4 g (96%) 5-chlor-9-cyanmethylen-dithieno[3,4-b:4',3'-e]-azepin, der er tilstrækkeligt rent til den videre omsætning.

14,4 g (52 mmol) 5-chlor-9-cyanmethylen-dithieno[3,4-b: 10 4',3'-e]azepin tilsættes 50 ml N-methylpiperazin, og der omrøres 2-3 timer under nitrogen ved 110° C. Den mørke homogene reaktionsblanding udhælder man efter afkøling i isvand, og det gullige råprodukt 9-cyanmethylen-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-dithieno[3,4-b:4',3'-e]azepin fra-15 suges. Efter tørring i vacuumtørreskab omkrystallerer man råproduktet med ethanol under tilsætning af aktivt kul, og der renses ved søjlechromatografi (kiselgel, eluerings-middel methylenchlorid/methanol 95/5). Man får 13,6 g (85?0 gulligt 9-cyanmethylen-5-(4-methylpiperazin-l-yl) 20 dithieno[3,4-b:4',3'-e]azepin i form af en cis,trans- isomerblanding med smeltepunkt 148-151° C.

b) For at adskille cis,trans-isomerene omkrystalliserer man isomerblandingen fraktioneret med ethanol. Man isolerer som første fraktion 6,5 g gule krystaller, der ved 25 tyndtlagschromatografi (kiselgel, elueringsmiddel toluen/ methanol 85/15) især viser sig at bestå af den upolære eis-isomer a.

Efter inddampning af filtratet digererer man remanensen i ca. 80 ml kogende cyclohexan, og man frasuger den uopløse-30 lige del varmt. Efter efterbehandling med lidt cyclohexan får man 2,1 g gule krystaller, der ved tyndtlagschromato-grafi (kiselgel, elueringsmiddel toluen/methanol 85/15) viser sig især at bestå af den polære transisomer b.

15

DK 152289B

Ued efterfølgende krystallisation af de berigede forbindelser udfælder den cis- og trans-isomere næsten rent af ethanol og cyclohexan.

Smeltepunkt: cis-isomere 200-201° C, trans 197-198° C.

CH- CH_ 0 0 C0D cco ^CN NC's' cis trans 5 cis,trans-9-cyanmethylen-4,5-dihydrodithieno[3,4-b: 4' ,3'-e]azepin-5-on

For at fremstille forbindelsen 9-cyanmethylen-4,5-dihy-drodithieno[3,4-b:4',3'-e]azepin-5-on gennemfører man en carbonylolefinering af 4,5-dihydrodithieno[3,4-b:4',3'-e] 10 azepin-5,9-dionen ved hjælp af en Wittig-Horner-reaktion eller via den klassiske Wittig-syntese: 26,4 g (112 mmol) 4,5-dihydrodithieno[3,4-b:41,3'-e]-azepin-5,9-dion opløses i 300 ml dimethyl formamid under opvarmning, og der omrøres under nitrogen. Herefter til-15 drypper man samtidig langsomt 24,8 g (140 mmol) diethyl- cyanmethylphosphonat og 24,6 g (140 mmol) natriumethylat (30?ί) opløst i 30 ml dimethylformamid (farveforekomst og temperaturforøgelse viser starten af Wittig-reaktionen).

16

DK 152289B

Efter 12 timers yderligere omrøring ved stuetemperatur udhælder man reaktionsproduktet i isvand, og det faste materiale frasuges. Efter grundig eftervask med vand tørres råproduktet, og der omkrystalliseres med ethanol. Udbytte: 5 26,5 g (92?i) 9-cyanmethylen-4,5-dihydrodithieno[3,4-b:4', 3'-e]azepin-5-on som farveløse krystaller med smeltepunkt 253° C (dekomponering).

Den klassiske Wittig-metode: Man anbringer triphenylcyan-methylphosphoniumchlorid i dimethylformamid, tildrypper 10 herefter 1 mol ækvivalent af en 30¾ natriummethyllatopløs- ning og tilsætter 1 mol ækvivalent natriumhydrid, og herefter tilsættes til sidst 1 mol ækvivalent af en opløsning af 4,5-dihydrodithieno[3,4-b:4',31-e]azepin-5,9-dion i di-methylformamid. Man omrører reaktionsblandingen yderligere 15 5-8 timer ved 50-80° C, udhælder herefter i isvand og eks- traherer flere gange med methylenchlorid. Efter tørring og inddampning af den organiske fase omkrystalliserer råforbindelsen med ethanol. Udbytte: 61¾ farveløse krystaller med dekomponering ved 251-253° C.

20 4,5-dihydro-dithieno[3,4-b:4',3'-e]azepin-5,9-dion

For at fremstille forbindelsen 4,5-dihydrodithieno[3,4-b: 4 ' , 3'-e]azepin-5,9-dion gennemfører man en Schmidt-ringud-videlse: 30,4 g (138 mmol) 4,8-dihydrobenzo[1,2-c:4,5-c1]dithiophen-25 4,8-dion opslæmmes i 200 ml methylenchlorid, og under isaf køling og omrøring tildrypper man herefter 280 ml koncentreret svovlsyre. Til den kraftigt omrørte reaktionsblanding sætter man herefter portionsvis ved 0° C i løbet af 2 timer i alt 13,0 g (200 mmol) natriumazid. Herefter omrører man 30 yderligere 8-10 timer ved stuetemperatur. Man udhælder for sigtigt reaktionsblandingen under kraftig omrøring i 3 liter isvand, og efter korts tids forløb frasuger man det .7

DK 152289B

17 faste materiale. Man vasker med rigeligt vand indtil neutral reaktion, og herefter tørres råproduktet i vacuum ved 50° C.

Der isoleres 28,0 g (86%) materiale med smeltepunkt 267-5 270° C, der er tilstrækkeligt rent til den videre omsæt ning.

EKSEMPEL 2 cis,trans-3-chlor-9-cyanmethylen-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-dithieno[3,4-b:4' ,3'-e]azepin 4,8 g (14 mmol) 9-cyanmethylen-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-10 dithieno[3,4-b:4',3'-e]azepin (cis,trans-isomerblanding) opløses i 160 ml methylenchlorid. Herefter tilleder man langsomt under kraftig omrøring ved 0-5° C 1,0 g (14 mmol) chlor (der udfælder finkrystallinske faste bestanddele).

Man omrører yderligere 2 timer ved stuetemperatur, hvor-15 efter man udhælder reaktionsblandingen i isvand. Herefter indstiller man til basisk reaktion med natriumhydroxid, den organiske fase fraskilles, den vandige fase ekstraheres flere gange med methylenchlorid, og de forenede organiske faser tørres på sædvanlig måde. Efter inddampning opløser 20 råproduktet i lidt kogende ethanol, det tilsættes aktivt kul og filtreres varmt, og opløsningen inddampes til et ringe rumfang. I kulden udkrystalliserer i et udbytte på 45% cis,trans-3-chlor-9-cyanmethylen-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-dithieno[3,4-b:4',3'-e]azepin med smeltepunkt 208-25 211° C.

EKSEMPEL 3 cis,trans-9-cyanmethylen-5-(4-ethylpiperazin-l-yl)-dithieno[3,4-b:4',3'-e]azepin

DK 152289 B

18

Syntesen foregår analogt som beskrevet i eksempel la under anvendelse af N-ethylpiperazin. Efter søjlechromatografi (kiselgel, elueringsmiddel methylenchlorid/methanol 95/5) fås gule krystaller med smeltepunkt 118-121° C.

Claims (2)

1. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af 5-substitue- rede 9-cyanmethylen-dithieno[3,4-b:4',3'-e]azepiner med den almene formel I ^ hvori R betegner et hydrogen- eller chloratom, og A beteg-5 ner en 4-methyl- eller 4-ethylpiperazin-l-ylgruppe, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formel II, hvori R har de i formel I angivne betydninger, og Z beteg-10 ner en nucleofugal fraspaltningsgruppe, med en nucleofil forbindelse AH, hvor A har de i formel I angivne betydninger, og, om ønsket, behandler en fremstillet forbindelse med formel I, hvori R betegner hydrogen, med chlor i et organisk opløsningsmiddel ved 0°-80° C til dannelse af en 15 forbindelse med formel I, hvori R betegner chlor, og even tuelt adskiller den fremstillede forbindelse med formel I i de cis- og transisomere og/eller overfører til syreadditionssaltet deraf med en fysiologisk acceptabel syre.

2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 20 net ved, at R betegner et hydrogenatom, og A betegner 4-methyl-piperazin-l-yl.