NL8502899A

NL8502899A - 6-fenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en therapeutische preparaten die zij bevatten.

Info

Publication number: NL8502899A
Application number: NL8502899A
Authority: NL
Original assignee: Scras
Priority date: 1984-10-27
Filing date: 1985-10-23
Publication date: 1986-05-16
Also published as: HK6289A; BE903438A; DK160049B; MA20558A1; SE463154B; FI82248B; GB8525939D0; CA1300151C; FI854180L; PT81365B; DK490385D0; IE59475B1; ES548209A0; JPH0344075B2; FR2572405A1; DZ850A1; NO854277L; AR242212A1; OA08128A; DK490385A

Description

I» * 6- Fenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en therapeutische preparaten die zij bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 6-fenethylaminoalkyl- 7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten^op een werkwijze voor hun bereiding en op therapeutische preparaten die zij bevatten.

De uitvinding verschaft 1,3-dihydro-6- [i-cyaan-1-isopropy1-5 N-fenethyl-N-methyl- cü^aminoalkylJ-7-hydroxy-furo(3,4-c)-pyridine-derivaten met de algemene 1, waarin, elk van de substituenten A^ en A^, onafhankelijk van elkaar., een waterstofatoom, een al of niet verzadigde kool waterstof groep met .rechte keten en 1-5 koolstofatomen, een heterocyclische groep met maximaal 6 atomen in 10 de ring, een carbomonocyclische groep, een fenylalkylgroep of een fenylalkenylgroep voorstelt, waarbij elk van de door A^ en A^ weergegeven substituenten ongesubstitueerd zijn of door één of een aantal chloor—en/of fluoratomen, trifluormethylgroepen, alkyl-groepen met 1-5 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-5 koolstof-15 atomen, alkylthiogroepen met 1-5 koolstofatomen, dialkylamino- groepen, waarin elke alkylgroep 1-5 koolstofatomen bevat, di-alkylaminoalkoxygroepen, waarin elk van de twee alkylgroepen en de alkoxygroep 1-5 koolstofatomen bevat, en/of a- of β-alkoxy-N-pyrrolidinylgroepen, waarin de alkoxygroep 1-5 koolstofatomen 20 bevat, is gesubstitueerd, R 1-3 methoxygroepen weergeeft, n = 2,3,4 of 5 en X een waterstof- of chlooratoom voorstelt, alsmede de farmaceutische aanvaardbare zouten van deze verbindingen.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn van belang wegens hun therapeutische werking, voornamelijk op het gebied van 25 calciumantagonisme en serotoninerische receptoren en selectieve milde diurese.

De uitvinding verschaft eveneens een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding, welke werkwijze omvat de reactie, bij een temperatuur tussen 15 en 65°C in .«1 ·* “v

Γ I

- 2 - dimethylsulfoxide, van 6-(1-cyaan-2-methy1-propyl) -7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten met de algemene formule 2, waarin A , en X die hiervoor aangegeven betekenissen hebben, met een N-methyl-N-fenethyl- ω -aminoalkylchloride met de algemene 5 formule 3, waarin R en n die hiervoor aangegeven betekenissen hebben.

De 6-(1-cyaan -2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten met formule 2 kunnen uit de overeenkomstige 6-methyl-7-hydroxyderivaten met de algemene formule 4 worden 10- verkregen, zoals beschreven is in de oudere octrooiaanvragen 8200180, 8401013 en 8403181 van aanvraagster. Zie het reactie-schema, waarin en X de hiervoor aangegeven betekenissen hebben.

Het bereiden van slechts één van de uitgangsmaterialen 15 met formule 2, 1,3-dihydro-3-methyl-6-(l-cyaan-2-methyl-propyl)-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine, zal nu uitvoeriger worden beschreven, waarbij wordt opgemerkt dat andere uitgangsmaterialen· op dezelfde wijze kunnen worden verkregen.

a) In een reactor van 1 liter, uitgerust met roer-, 20 verwarmings- en koelorganen, werden 18,2 g (0,11 mol) 1,3- dihydro-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine in aanwezigheid van 300 ml methyleen-dichloride bij 0°C behandeld met 22,5 g m-chloorperoxybenzoëzuur, dat langzaam werd toegevoegd. Na een nacht roeren bij kamertemperatuur werden.150 ml van een 10%-ige 25 natriumsulfaatoplossing toegevoegd. Na roeren en decanteren werd het produkt gewassen met dezelfde hoeveelheid van de natriumsulfaatoplossing, twee malen met 150 ml van een natriumbicarbonaatoplossing en drie malen met 100 ml water en daarna boven water-vrije natrium-sulfaat gedroogd. Door droogdampen verkreeg men een beige neerslag 30 dat werd gewassen met petroleumether en hexaan, vervolgens werd gefiltreerd en gedroogd. Opbrengst! 18,9 g (95%) 1,3-dihydro-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine-N-oxyde.

':,i 5 -*) ^ Λ v :κ ij ö iy $ « » - 3 - b) In dezelfde reactor als hiervoor beschreven werden aan 18,9 g van de verbinding verkregen bij de voorgaande stap bij een temperatuur tussen 0 en 5°C en in aanwezigheid van 175 ml methyleendichloride onder roeren 5 ml trifluorazijnzuuranhydride 5 toegedruppeld. Men liet het mengsel een nacht bij kamertemperatuur roeren, koelde het af en druppelde hieraan 110 ml methanol toe.

Na droogdampen werd het residu opgenomen in 350 ml chloroform, twee malen gewassen met 100 ml van een 10%-ige natriumbicarbonaat-oplossing en drie malen met 150 ml water en gedroogd boven 10 watervrije natriumsulfaat. De chloroform werd afgedestilleerd en het residu werd gewassen met diethylether en onder verminderde druk gedroogd. Opbrengst: 18 g (95%) l,3-dihydro-3-methyl-6-hydroxymethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine.

15 c) ..In.een reactor van 2 liter, die op de hiervoor beschreven wijze was uitgerust, werden onder inleiden van stikstof de 18 g van de hiervoor verkregen verbinding geroerd met 350 ml droge benzeen. Langzaam werden onder roeren en bij kamertemperatuur 6 ml thionylchloride toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 20 één uur verwarmd op 70°C, waardoor een geel neerslag ontstond.

Dit werd afgescheiden, eerst gewassen, met benzeen en daarna met diethylether en opgelost in 400 ml methyleendichloride. De oplossing werd gewassen met een 10%-ige natriumbicarbonaatoplossing totdat de pH 8 was, gewassen met water en behandeld met houtskool, 25 gefiltreerd en geconcentreerd totdat kristallisatie optrad. Het produkt werd afgescheiden, twee malen gewassen met diethylether en gedroogd, waardoor 19,2 g (opbrengst 96%) 1,0-dihydro^-methyl- ö-chloormethyl^-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridine werden verkregen.

30 d) De 19,2 g van de verbinding verkregen bij de voorgaande stap werden in een reactor van 2 liter in aanwezigheid van 0,8 liter methanol bij een temperatuur tussen 28 en 30°C onder terugvloeiing 18 uren behandeld met 6,6 g kaliumcyanide. Na afscheiden, filtreren i*3 λ* *s.

v ' ' , { V. ! v-i • jjp ti·» v ^ - i' - 4 - en wassen met chloroform werd de oplossing drooggedampd en het residu behandeld met pentaan. Aldus werden 17,5 g (95%) 1,3-dihydro-3-methyl-6-cyaanmethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine verkregen.

5 e) In dezelfde reactor als hiervoor beschreven werden, onder inleiden van stikstof, 4,27 g (0,09 mol) 50%-ige natrium-hydride ...·. in olie gegoten,, waarna in situ werd gewassen met hexaan. Vervolgens werden 50 ml droge dimethylsulfoxyde toegevoegd en daarna werden, onder roeren, de 17,5 g van de verbinding van 10 de voorgaande stap toegedruppeld, waarna het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur werd geroerd en vervolgens langzaam, onder roeren, 9,5 ml (0,12 mol) isopropylbromide werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uren geroerd bij kamertemperatuur en volgens langzaam uitgegoten in ijswater. Na extraheren met methyleendtchloride 15 en wassen met water verkreeg men na filtreren en concentreren een residu, dat uit diethylether werd herkristalliseerd en werd gedroogd. De opbrengst bedroeg 16,2 g (74%) van de verbinding met formule 2, waarin de methylgroep en A^ een waterstofatoom voorstellen.

De uitvinding verschaft verder therapeutische preparaten 20 die één of een aantal 1,3- dihydro-6-(1-cyaan-1-isopropyl-N- fenethyl-N-methyl- ω -aminoalkyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine-derivaten met de hiervoor gedefinieerde algemene formule 1, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, desgewenst met een therapeutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager, bevatten. 25

Voorbeeld I

1,3-dihydro-3-methyl-6- p. ~cya.an-l-isopropyl-3-N-(m, P-dimethoxy -fenethyl-N-methyl-3-aminopropylJ-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine

30 R = (OCH3)2 n = 2 X = H A1 = CH3 A£ = H

In dezelfde reactor als bij dé hiervoor beschreven stap (e) en onder rondleiden van stikstof, werden 4,8 g (0,1 mol) .. 1, Λ

'·' . _ y __u zs > J

* ί1" - 5 - 50%-ige natriumhydride-. In olie gegoten, waarna in situ werd gewassen met hexaan. Daarna werden 150 mi: droge dimethylsulfoxyde in de reactor gegoten, gevolgd door, langzaam en onder roeren, 21,8 g (0,1 mol) 1,3-dihydro-3-methyl-6- (l-cyaan-2-methyl-propyl)-5 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna werden langzaam en onder roeren 26 g (0,10 mol) N-(3,4-dimethoxy-fenethyl)-N-methyl-2-aminoethylchloride opgelost in 100 ml droge dimethylsulfoxyde toegevoegd. Het reactiemengselwerd 2 uren geroerd bij kamertempera-10 tuur en daarna langzaam uitgegoten op ijswater. Na extraheren met methyleendichloride, wassen met water en behandelen met water-stofchloride, werd na filtreren en concentreren een residu verkregen, dat uit diethylether werd herkristalliseerd en gedroogd. Opbrengst: 23 g (47%) van een wit, kristallijn poeder, dat bij 15 167°C (Tottoli) smolt, en waarvan de elementair^.analyse zeer goed overeen-kwam met formule ' HC^-·

Voorbeeld II

1.3- dihydro-3-fenyl-4-chloor-6- Q-cyaan-l-isopropyl-N- (m,p-20 dimethoxy-fenethyl)-N-methyl-3-aminopropyr -7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridine

R = (0CH3) n = 2 X -Cl A - C6H5 A2 - H

25 De methode van voorbeeld I werd herhaald met 1,3-dihydro- 3-fenyl-4-chloor-6-(l-cyaan-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine en hetzelfde 2-aminoethylchloride bij een temperatuur tussen 35 en 40°C. De opbrengst bedroeg 31,5 g (54%) van een wit poeder, dat bij 187-190°C (Tottoli) smolt en waarvan 30 de elementair_analyse goed overeen kwam met formule C^^g^O^l» S3··

Voorbeeld III

1.3- dihydro-3-methyl-3- α -furyl-6-Cl-cyaan-l-isopropyl-N-(m,p- * ··> - - · '·: j ! ^ - * — * "+S '·' - v τ - 6 - dimethoxy-fenethyl) -N-methyl-3-aminopropyll-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine R = (OCH.)„ n = 2 X = H A = CH A = α furyl 3 2 1 3 2 2 5

De methode van voorbeeld I werd herhaald met 1,3-dihydro-3-methyl-3- α -furyl-6- (l-cyaan-2-methyl-propyl)-7-hydroxy- t furo-(3,4-c)-pyridine en hetzelfde 2-aminoethylchloride bij kamertemperatuur. De opbrengst bedroeg 22 g (39,5%) van een wit 10 produkt, dat bij 173-175°C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair^ analyse zeer goed overeenkwam met formule C^qH^N^Q,- , HC1.

Voorbeeld IV

1.3- dihydro-3-propyl-4-chloor-6- Q -cyaan-1 -isopropyl-N- (m,p-dime~: 15 thoxy-fenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl -7-hydroxy-furo-(3,4-c)- pyridine.

R = (OCH^^ n- = 3 X = Cl A1 ~ A2 = H

20 De methode van voorbeeld I werd herhaald, doch nu met 1.3- dihydro-3-propyl-4-chloor-6-(l-cyaan-2-methyl-propyl) -7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine en N-(3,4-dimethoxy-fenethyl-N-methyl-3-aminopropylchloride bij 50°C, doch zonder de uiteindelijke behandeling met vuur. De opbrengst bedroeg 30,7 g (58%) van 25 een wit produkt, dat bij 144°C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair-analyse uitstekend overeen kwam met formule C29H40N3°4C1·

Voorbeeld V

30 1,3-dihydro-3-fenyl-6-Il-cyaan-l-isopropyl-N- (m,p-dimethoxy- fenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl" -7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine

R « (°cH3)2 n = 3 X = H Aj » fenyl A2 = H

'5 ··’ ·> ’x Λ A

v) } -.-. 0 J J

« » - 7 -

De methode van voorbeeld IV werd herhaald, doch nu met

1,3-dihydro-3-fenyl-6-(1-cyaan-2-methy1-propy1)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine en hetzelfde 3-aminopropylchloride bij 65 °C en de zuureindbehandeling plaats vond met oxaalzuur. De opbrengst 5 bedroeg 26 g (42%) van een geel poeder, dat bij 186-190°C

(Tottoli) smolt en waarvan de elementair-analyse zeer goed overeen kwam met formule C32 H3gN3°4' C2H2°4'

Voorbeeld VI

10 1,3-dihydro-3-p-fluorfenyl-6-IjL-cyaan-l-isopropyl-N- (m,p- dimethoxy-fenethyl-N-methyl-4-aminobutyl, -7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine

R = (QCH^)2 n = 3 X = H A^ = p-fluorfenyl = H

15

De methode van voorbeeld V werd herhaald, waarbij de enige verandering was dat het eerste uitgangsmateriaal 1,3-dihydro-3- p-fluorfenyl-6-(l-cyaan-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo(3,4-c)- pyridine vas. De opbrengst bedroeg 40 g (63%) van een wit poeder, 20 dat bij 182°C Tottoli) smolt en waarvan de elementair»analyse zeer goed overeen kwam met formule C H N O F, C H 0 .

32 3o 34 224

Voorbeeld VII

l,3-dihvdro-3-p-trifluormethylfenyl-4-chloor-6-Cl-cyaan-l-isopropyl-25 N- (m,m,p-trimethoxy-fenethyl) -N-methyl-4-aminobuty 1, -7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridine

R = (OCH3)3 n = 3 X = Cl At = p-CF3-fenyl A2 = H

30 De methode van voorbeeld I werd herhaald, doch nu werd uitgegaan van l,3-dihydro-3-p-trifluormethylfenyl-4-chloor-6-(l-cyaan- 2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine en N-(3,4,5-trimethoxy-fenethyl)-N-methyl-3-aminopropylchloride bij een . , - 8 - temperatuur van 35°C. De opbrengst bedroeg 34^7 g (51%) van een geelachtig produkt, dat bij 204-207°C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair.analyse zeer goed overeen kwam met formule C Η N 0 C1F , HC1.

34 39 3 4 3 5

Voorbeeld VIII

1.3- dihydro-3-p-methoxyf enyl-6- £ΐ-cyaan-1-isopropyl-N- (m,p-dimethoxy-fenethyl-N-methyl-4-aminobutylj-7-hydroxy-furo- (3 ,4-c) -pyridine.

10

R - (OCH^) 2 n = 3 X = H = p-methoxfenyl = H

De methode van voorbeeld IV werd herhaald, doch nu werd uitgegaan van 1,3-dihydro-3-p-methoxy-fenyl-6-(l-cyaan-2-methyl-15 propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine en hetzelfde 3-aminopropyl-chloride bij een temperatuur van 60°C. De opbrengst bedroeg 20 g (36%) van een wit poeder, dat bij 214-217°C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair—analyse goed overeenkwam met formule C33H41N3°5‘ 20

Voorbeeld IX

1.3- dihydro-3- (p- £ a-methoxy-N-pyrrolidinyl-fenyl) -6- fl-cyaan- 1-isopropyl-N- (m,p-dimethoxy-fenethyl) -N-methyl-4-aminobutyi}-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine 25

R = (OCH )2 n = 3 X = H

A^ = p—( α-methoxy-N-pyrrolidinyl)-fenyl A^ = H

30 De methode van voorbeeld V werd herhaald, doch nu werd uitgegaan van l,3-dihydro-3-(p-£ α -methoxy-N-pyrrolidinyl]-fenyl- 6-(1-cyaan-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine en hetzelfde 3-aminopropylchloride bij een temperatuur van 45°C.

p O O Λ, ·· ') ** -ö? V Ba <J ö -j - 9 -

De opbrengst was 33 g (46%) van een licht beige poeder, dat bij 169-171°C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair-analyse zeer goed overeen kwam met formule ^37^43^^5 * C2H2°4*

5 Voorbeeld X

1.3- dihydro-3-methyl-3-butyl-6- fl-cyaan-l-isopropyl-N- (m,p- dimethoxy-fenethy 1) -N-nethyl-4-amiTiobutyl - 7-hydroxy-rfuro- (3,4-c) -pyridine 10 R = (OCH3).2 n = 3 X = H A1 = CH3 A2 = butyl

De methode van voorbeeld V werd herhaald, doch nu met 1.3- dihydro-3-methyl-3-butyl-6-(l-cyaan-2-methyl-propyl)-7-hydroxy -furo-(3,4-c)-pyridine en hetzelfde 3-aminopropylchloride bij 30°C.

15 De opbrengst bedroeg 27 g (44%) van een wit poeder, dat bij 158°C (Tottolo) smolt en waarvan de elementair-analyse zeer goed overeen kwam met formule ^-3^45^()4, C2H20^.

Voorbeeld XI

20 1,3-dihydro-3-methyi-3-f enyl-6- j*l -cyaan-1-isopropyl-N- (n ,m, p-trimethoxy-fenethyl)-N-methyl-4-aminobutyl -7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine R = (0CH3) n = 3 X = H ^ = CS^ A2 = fenyl 25

De methode van voorbeeld VII werd herhaald, doch nu met 1.3- dihydro-3-methyl-3-feny1-6-(l-cyaan-2-methyl-propyl)-7-hydroxy -furo-(3,4-c)-pyridine en hetzelfde 3-aminopropylchloride bij kamertemperatuur. De opbrengst bedroeg 40 g (66%) van een geel- 30 achtig produkt, dat bij 188-189°C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair-analyse zeer goed overeen kwam met formule HC1.

36 43 3 5 - ,** Λ Λ Λ Λ ‘ ·· Vp .«.· ν' ν - 10 -

Voorbeeld XII

1.3- dihydro-3-methyl-3- a -thienyl-6-[jL~cyaan-l-isopiopy3rN- * (m/p-dimethoxy-fenet±iyl-N-methyl-4-aminobutylJ-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine 5 R = (OCH3) 2 n - 3 X = H AJ = CH3 A2 = a "thienyl

De methode van voorbeeld VIII werd herhaald, doch nu werd uitgegaan van 1,3-dihydro-3-methyl-3- α -thienyl-6-(1-cyaan-10 2-methyl-propyl) -7-hydro.xy-furo-(3,4-c) -pyridine en hetzelfde 3-aminopropylchloride bij 55°C. De opbrengst bedroeg 29,1 g (53%) van een wit poeder, dat bij 147-149°C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair»analyse goed overeen! kwam met formule C31H39N3°4S * 15

Voorbeeld XIII

1.3- dihydro-3-vinyl-3-(p-methylthio-fenyl)-4-chloor-6-£l-cyaan-l-isopropyl-N- (m,m,p-trimethoxy-fenethyl) -N-methyl -4-aminobutyl. -7-hydroxy-furo-: (3,4-c) -pyridine 20 R = (0CH3)3 n = 3 X = Cl A1 = vinyl A2 = p-methylthio-fenyl

De methode van voorbeeld VII werd herhaald, doch nu werd 25 uitgegaan van 1,3-dihydro-3-vinyl-3- (p-methylthio-fenyl) -4- chloor-6- (1 -cyaan-2-methyl-propyl) -7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine en hetzelfde 3-aminopropylchloride bij 60°C. De opbrengst bedroeg 40^7 g (58%) van een licht geel produkt dat bij 176-178°C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair-analyse zeer goed overeen 30 kwam met formule C„H. ^N.O.SCl, HC1.

36 44 3 5

Voorbeeld XIV

1.3- dihydro-3-fenyl-3-.(p-diethylaminoethoxy-feny.l) -6- Q-cyaan-1-

- -tP V f«S» V;/ Kt.· ‘iV

- 11.- isopropyl-N- (m,p-dimethoxy-f enethyl) -N-methyl-4-aminobutyi|-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine R = (OCH3)2 η = 3 X = H AJ= fenyl 5 A2 = p-diethylaminoeöio3iy-feny1

De methode van voorbeeld V werd herhaald, doch nu met 1.3- dlhydro-3-fenyl-3-(p - diethylaminoethoxy - fenyl)-6-fl-cyaan- 2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridine en hetzelfde 10 3-aminopropylchloride bij 40°C, doch de behandeling met zuur geschiedde met waterstofchloride. De opbrengst bedroeg 30,5 g (41%) van een wit poeder, dat bij 143-146°C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair_analyse goed overeen kwam met formule C.HCL.

43 54 4 5 15

Voorbeeld XV

1.3- dihydro-3-ethyl-4-chloor-6- jj. -cyaan-1-isopropyl-N- (m,p-dimethoxy-fenethyl)-N-methyl-5-aminopentyl. -7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine 20

R - (OCH ) n = 4 X = Η A, = ethyl A = H

ó 2 \ 2

De methode van voorbeeld I werd herhaald, doch nu met 1.3- dihydro-3-ethyl - 4 - chloor-6-(l-cyaan-2-methyl-propyl)- 25 7-hydroxy-f uro-(3,4-c) - pyridine en N - (3,4 - dimethoxy - fenethyl)-N-methyl-4-aminobutylchloride bij 55°C. De opbrengst bedroeg 26 g (46%) van een licht geel poeder dat 218°C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair—analyse goed overeen kwam met formule c2gH40N3O4C;L' HCl· 30

Voorbeeld XVI

1.3- dihydro-3,3-difenyl-4-chloor-6- [i-cyaan-l-isopropyl-N-, (m, m,p-trimethoxy-f enethyl) -N-methyl-5-aminopenty 1 -7-hydroxy-f uro- ,> λ r*\ u ’ ’ ö ' * ' V Ί ' O' Λ - 12 - (3,4-c)-pyridine R = (OCH^)2 η = 4 X = Cl Al = A2 = feny1 5 De methode van voorbeeld XV werd herhaald, doch nu met 1.3- dihydro-3,3-difenyl-4-chloor-6-(1-cyaan-2-methyl-propyl)- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine en N-(3,4,5-trimethoxy-fenethyl)-N-methyl-4-aminobutylchloride bij 65 °C. De opbrengst bedroeg 44,6 g (62%) van een geel poeder dat bij 169°C (Tottoli) smolt" 10 en waarvan de elementair_analyse goed overeen kwam met formule C40H46N3°5C1' aC1·

Voorbeeld XVII

1.3- dihydro-3,3-di (p-chloorf enyl) -6- Q-cyaan-l-isopropyl-N-, 15 (m.p-dimethoxy-f en ethyl) -N-methyl-5-aminopentyl_ -7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridine R = (OCH^) £ n = 4 X = H Ρ“σ^ΟΟΓ^βη^·*·* 20 De methode van voorbeeld XV werd herhaald, doch nu met 1.3- dihydro-3,3-di(p-chloorfenyl)-6-(l-cyaan-2-methyl-propyl)- 7-hydroxy-rfuro-(3,4-c)-pyridine en hetzelfde 4-aminobutylchloride bij 25°C. De opbrengst bedroeg 39,2 g (54%) van een wit produkt, dat bij 200-202°C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair-analyse 25 goed overeen kwam met formule C3gH43N3°4C12*

Voorbeeld XVIII

1.3- dihydro-3-methyl-6-]~l~cyaan-l-methyl-N-(m,m,p-trimethoxy -fenetyl)-N-methyl-6-aminohexyl. -7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine 30

R = (0CH3)3 n = 5 X = H A1 = methyl A2 = H

'J J

* - 13 -

De methode van voorbeeld IV werd herhaald, doch nu met 1.3- dihydro-3-methyl-6-(1-cyaan-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-f uro -(3,4-c)-pyridine en N-(3,4,5-trimethoxy-fenethyl)-N-methy1-5-aminopentylchloride bij 40°C. De opbrengst bedroeg 35,7 g (68%) 5 van een licht geel produkt dat bij 213-215°C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair, analyse goed overeen kwam met formule

C30H43N3°5-Voorbeeld XIX

10 1,3-dihydro-3- g -furyl-6- jj.-cyaan-1-isopropyl-N-(m,p-dimethoxy -fenethyl)-N-methyl-6-aminohexyl -7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine

R = (OCH3) n = 5 X = H A1 = α-furyl A2 = H

15 De methode van voorbeeld V werd herhaald, doch nu met 1.3- dihydro-3- α -furyl-6-(l-cyaan-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridine en N-(3,4-dimethoxy-fenethyl)-N-methyl -5-aminopentylchloride bij 30°C. De opbrengst bedroeg 26 g (41%) van een wit produkt, dat smolt bij 154-155°C (Tottoli) en 20 waarvan de elementair_analyse in goede overeenstemming was met formule c32h41k3o5, c^.

Voorbeeld XX

1.3- dihydro-3,3-dimethyl-6- Cl -cyaan-1 -isopropyl-N- (m,p-dimethoxy- 25 fenethyl)-N-methy1-6-aminohexyl -7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine R = (0CH3)2 n = 5 X - H Ai = A2 = CH3

De methode van voorbeeld XIX werd herhaald, doch nu met 30 1,3-dihydro-3,3-dimethyl-6-(1-cyaan-2-methyl-propyl)-7-hydroxy- furo- (3, 4-c) -pyridine en hetzelfde 5-aminopentylchloride bij 50°C. De opbrengst bedroeg 36 g (60%) van een wit, kristallijn produkt, dat bij 189-191°C smelt en waarvan de elementair,analyse in zeer 7 7 Λ * Λ ;* J - * v' a - 14 - goede overeenstemming is met formule C^qH^N^O^ , .

TOXICITEIT

De acute toxiciteit werd onderzocht, per os.op ratten en 5 muizen. Uit inleidende proeven bleek dat geen LD^-waarde lager dan 650 mg/kg was.

FARMACOLOGIE

Het belang van de verbindingen volgens de uitvinding is 10 aangetoond met behulp van verschillende proeven.

A) Geïsoleerde aortastroken van konijnen werden behandeld met verschillencfe'samen·trekkende, middelen.

15 Deze proef werd uitgevoerd volgens de lijnen van de methoden beschreven door FURCHGOTT R.F. en BHADRAKOM S. - Reactions of strips of rabbit aorta to epinephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J. Pharmac. Exp. Therapeut., 1953, 1087 129-143, VAN ROSSUM J.M., Arch. Int. Pharmacodyn.

20 Ther., 1963, 143, 299-330 and ARUNLAKSHANA, 0. and SCHILD, H.O., 1959, Brit. J. Pharmac. .14, 48-58, using noradrenaline (NE), serotonine (5_HT), histamine (HIST), KC1 and angiotensine II as agonists -

De verbindingen volgens de uitvinding werden vergeleken 25 met verapamil op deze agonisten en vertoonden een overeenkomstig werkingstraject, met significante en in het algemeen vergelijkbare waarden van PA^ (voor NE, 5-HT en Hist) of van IcgQ (voor KC1 of angiotensine, doch zij schijnen 5 tot 10 malen aktiever te zijn op 5-HT (de gemiddelde waarde voor de verbindingen volgens —8 —8 30 de uitvinding; 1,35 x 10 en 7, x 10 voor verapamil). Deze verbindingen .zijn competitieve antagonisten voor de 5-HT receptor.

' · J*! - 15 - B) Experimentele zweren geïnduceerd .door dimaprit.

23 Groepen van elk 5 mannelijke Sprague Dawley ratten (150-200 g) werden als volgt behandeld: 5 De groepen I-XX: De ratten van elk van deze groepen ontvingen 25 mg/kg per os van één van de verbindingen volgens de uitvinding, gesuspendeerd in 1 ml fysiologisch serum.

De groepen XXI en XXII: De ratten van deze groepen ontvingen 1 ml fysiologisch serum.

10 Groep XXIH: De ratten van deze groep ontvingen 25 mg/kg ranitidine, als referentieverbinding, gesuspendeerd in 1 ml fysiologisch serum.

30 minuten na deze toediening ontvingen alle groepen, behalve groep XXIII I.P, 175 mg/kg dimaprit (NH^-(CNH)-(CH^) 15 N(CH3)2).

Vier uren na deze behandeling werden de dieren gedood en de zweren geteld. Groep XXI was een blanco controle en groep XXII de controle voor de zweren. De resultaten zijn uitgedrukt in het percentage bescherming vergeleken met de controle voor de 20 zweren. De bescherming door ranitidine bedroeg 39%, terwijl de bescherming voor de verbindingen volgens de uitvinding tussen 37 en 52,4% lag.

C) Diurese bij ratten.

25

De diuretische werking werd onderzocht op ratten vergeleken met een bekend diureticum, furosemide, verapamil en een controlej *4· diurese, eliminatie van Na , K en van urinezuur werden bepaald van de verbindingen volgens de voorbeelden.

30 Deze proef werd uitgevoerd op groepen van elk 8 Wistar // mannetjes ratten (180-200 g) waaraan 16 uren voor de proef en gedurende de proef voedsel en drank werd onthouden.

Op het tijdstip nul ontving elk dier oraal, in 2,5 ml/100 g -s ·% «** '» ''I ' ·’ * ' 'j ^ f!» - 16 - fysiologisch serum/ 50 mg/kg van het te onderzoeken verbinding.

De ratten werden in afzonderlijke, metabolische kooien geplaatst en de geproduceerde urine werd gedurende zes uren verzameld.

Na K en urinezuur werden volgens gebruikelijke methoden 5 gedoseerd. Eén groep werd als controle (slechts fysiologisch serum), één voor furosemide in een hoeveelheid van 20 mg/kg, één voor verapamil en één voor elk van de te onderzoeken verbindingen, alle in een hoeveelheid van 50 mg/kg, gebruikt. De resultaten zijn weergegeven in de volgende tabel, waaruit duide-10 lijk blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding milde: diuretica met een K+ retentie en een goede Na+ eliminatie zijn.

Voor urinezuur is de eliminatie beter dan van furosemide.

In de tabel is V het volume van de in zes uren (in ml) 15 verzamelde urine, terwijl Na+ en K+ zijn uitgedrukt in mEq/6 uren en urinezuur in mMiL/5' ujaa. De vaarden zijn de gemiddelde waarden van de dieren voor elke groep. De percentages die in de kolom zijn opgenomen hebben de controle als referentie. De onderzochte verbindingen zijn aangeduid door het nummer van het overeenkomstige 20 voorbeeld. ..

PRESENTATIE-DOSERING.

Voor orale toepassing kunnen de verbindingen volgens de 25 uitvinding worden aangeboden in doseringseenheden van 50 mg, tezamen met een geschikt verdunningsmiddel of drager, in een tablet, gelatinecapsule of in een suspensie. De dosering -bedraagt 1 of 2 eenheden per dag.

Voor de IV route bevatten de flesjes 10 mg aktieve 30 verbinding en de dosering is 1 of 2 flesjes per dag.

Ί ,7. /1 “?> o r\ ' f‘- -...a : ! y

A

-η - 4* VERBINDING V K Na Urinezuur mMmnnro - 0,52 74,4 116,5 1,56

CONTROLE 37 7 J

FÜROSEMIDE 2,.86 138,1 455,6 2,01 (+ 450 %) (+ 85.6 %) (+ 291 %) . (+ 28,8 %) .

VERAPAMIL 0^68 86,5 193,3 2,13 (+ 31 %) (+ 16,3 %) (+ 65,9 %} (+ 36,5 %) 1,32 76,5 309,8 2,05 1 (+ 154 %) (- 8,4 %) (+ 94' %) (+ 32,3 %) 0,85 69,7 225,8 2,08 7' (+ 63,5 %) (- 6,3 %) (+ 93,8 %) (+ 33,5 %) 0,60 34,4 200,1 1.71 71 (+ 15,4 %) (- 53,8 %) (+ 72,5 %) (+ 9 %) 0,56 74,5 150,1 1,77 IX (+ 7,7 %) (0 %) (+ 28,8 %) (+ 13,5 %) 0,71 68,3 160 1,89 XI1 (+ 36,5 %) (- 8,2 %) (+ 37,3 %) (+ 21 %) 0,82 76,6 236,5 1,83 V“tr (+ 58,4 %) (+ 3 %) (+103 %) (+ 17,5 %) 1,49 72 311,7 2,20 XVIII (+187,2 %) (- 3,2 %) (+167,6 %) (+ 41,1 %) 0,95 49,5 195,5 1,85 XIX (+ 82,5 %) (- 33,4 %) (+ 67,8 %) (+ 18,4 %) 3 - ft 9 3 1 3 y ty «y 'J 'y

Claims

2. Werkwijze voor het bereiden van een heterocyclische 20 verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding zoals gedefinieerd in conclusie 1 bereidt, door in stoichiometrische hoeveelheden en bij een temperatuur tussen 15 en 65°C en in methylsulfoxyde een 6-(l-cyaan-2-methyl-propyl)-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine- derivaat met de algemene formule 2, waarin A , .A„ en X de hiervoor 25 aangegeven betekenissen hebben, te laten reageren met een N-methyl-N-fenetyl- ω -aminoalkylchloride met formule 3, waarin R en n .de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben.
3. Therapeutisch preparaat dat één of een aantal verbindingen volgens conclusie 1, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 30 daarvan., desgewenst tezamen met een geschikt verdunningsmiddel en/of drager bevat.
4. Verbindingen en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. /ff Π ‘Π Λ