NL8100745A - Bloeddrukverlagende aminen. - Google Patents
Bloeddrukverlagende aminen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8100745A NL8100745A NL8100745A NL8100745A NL8100745A NL 8100745 A NL8100745 A NL 8100745A NL 8100745 A NL8100745 A NL 8100745A NL 8100745 A NL8100745 A NL 8100745A NL 8100745 A NL8100745 A NL 8100745A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- alkyl
- compound according
- group
- carbon atoms
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
3? ^ Λ vo ι6ι4 3etr.: Bloeddrukverlagende aminen.
De uitvinding betreft nieuwe bloeddrukverlagende aminen en meer in het bijzonder nieuwe gesubstitueerde 1,4-dihydropyridinen met bruikbare bloeddrukverlagende activiteit.
Gesubstitueerde 1,4-dihydropyridinen zijn bekend en beschreven 5 in de literatuur als vaatverwijdende middelen. 1,4-dihydropyridinen met vaatverwi jdende activiteit zijn gekenmerkt door de aanwezigheid van alfcylsubstituenten op de 2- en 6-plaatsen van de pyridinering en carbalkoxygroepen op de 3-5-plaatsen, gewoonlijk met een substituent, meestal een al of niet gesubstitueerde fenylsubstituent^op de 4-plaats.
10 Om de oplosbaarheid irwater van deze verbindingen te verbeteren is in Chem. Fharm. Bull. 27 (6) ltóö-UO (1979) het effect beschreven van een H-substitutie van het-stikstofatoom van de pyridinering met o.m. amino- alkyleengroepen, zoals pyrrolidinoëthyl en dimethylaminoethyl. Zo konden > , .
proeven omtrent de wateroplosbaarheid worden uitgevoerd met verbindingen 15 als diëthyl 1, 4-&ihydro-4- (3-nitrofenyl) -2,6-dimethyl-l (2-pyrrolidino- ethyl)-aminoëtbyl, evenals de activiteit daarvan bepaald ais vaatverwijdend middel, maar deze verbindingen bleken een lagere activiteit te bezitten dan bekende verbindingen, zoals de overeenkomstige 1-ethoxy-methylver-binding.
20 'Dê Japanse octrooiheschrijving JOjèj/jè beschrijft als bloed drukverlagende en vaatverwi jdende middelen 1,4-dihydropyridinen met de formule 1 van het formuleblad, waarin R alkyl, P gesubstitueerd (mono of di-)fenyl, pyridyl, furyl of thiënyl, waarbij de substituenten waterstof, halogeen, -CN, -NOg, -Mg, -HiCH^g, carboxyl, methoxy, ethoxy, 25 butoxy, sulfonyl, methylsulfonyl of acetyl; R' alkyl, aralkyl, methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, ethoxyethyl, benzyl, fenethyl, of 4-methoxy-benzyl; A is alkyleen en R” en R' ’' elk alkyl voorstellen en indien te-zamengencmen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een pyrrolidinering vormen.
30 Amerikaans octrooi schrift Ho. 3.441.648 beschrijft bloeddruk verlagende 1,4-dihydropyridinen met de formule 2, waarin R^ en Rg alkyl met 1-6 koolstof atomen, R^ fenyl, halofenyl, dihalofenyl, alkylfenyl, dialkylfenyl, tri alkylfenyl, alkoxyfenyl, dialkoxyfenyl, tri alkoxyf enyl, trifluormethylfenyl, benzyl, styryl, furyl, thiënyl, pyridyl of pyrro-35 lidyl, waarbij de alkyl- en alkoxygroepen 1-4 koolstof atomen tellen en 81 00 74 5 -2- R^ waterstof of alkyl met 1-6 koolstof atomen voorstellen.
De onderhavige verbindingen zijn R-morfolinoalkyldihydropyri-dinen met de formule 3 van het formuleblad, waarin Ar heteroaryl, cycloalkyl met 3-7 koolstofatomen, naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydro-5 naftyl of een groep met de formule U is, waarin R^, Rg en Rj onafhankelijk waterstof, alkyl, aryl, halogeen, alkoxy, nitro, amino, alkyl-mercapto, cyaan, carboxy, carbalkoxy, sulfamyl, trifluormethyl, hydroxy, acyloxy, methaansulfonyl, 'alkylamino of acylamino voorstellen en R^ en Rg tezamen ook een methyleendioxygroep kunnen vormen; Z een alkyleen-10 groep met 1-tot ca. 5 koolstofatomen in de hoofdketen en elke groep R^ onafhankelijk waterstof, alkyl of alkoxyalkyl voorstellen, met dien verstande, dat slechts een R^ waterstof is; R^ alkyl is, R^ en R^ onafhankelijk waterstof of alkyl voorstellen; alsmede hun farmaceutisch geschikte zuuradditiezouten.
15 Het totale aantal koolstofatomen in elk van de aJkyl-,acyl-of alkoxy groepen kan variëren tot ca. 10 en bij voorkeur tot 6 koolstofatomen. De substituent-.Z bevat tot 5 koolstofatomen in de hoofdketen, d.w.z. de rechte koolstofketen tussen de uiteindelijke aanhechtingspunten, maar kan ook vertakt zijn met methyl- en ethylsubstituenten. Zo kan 20 de alkyleehketen Z een totaal aantal koolstofatomen van meer dan 5, maar liefst niet meer dan 8 bevatten.
Heteroaryl betekent een heterocyclische structuur, waarin tenminste een van de heteroatamen 0, S of R aanwezig is. Dit begrip crnvat thiofeen, furan, pyridine, thiazool, pyrimidine, pyrrool, benzofuran, 25 chinoline, benzothiofeen en gesubstitueerde heteroringen.
De voorkeursverbindingen zijn die, waarin de koolwaterst of groepen ten hoogste 7 koolstofatomen tellen wanneer ze alifatisch zijn en ten hoogste 10 koolstof atomen wanneer ze arcmatisch zijn, b.v. fenyl, tolyl of naftyl.
30 Bijzondere voorkeur genieten verbindingen waarin Z is -CHgCHg- en Ar een trifluormethylfenylgroep is, speciaal 2-trifluormethylfenyl.
De nieuwe onderhavige verbindingen kunnen op een op zichzelf - - bekende wijze worden bereid uit uitgangsmaterialen die b.v. reeds in de literatuur zijn beschreven. De reactie volgens schema A van het 35 formuleblad is bijzonder geschikt gebleken. Deze reactie kan worden 8100745 φ * + -3- uitgevoerd in een oplosmiddel en "bij aanwezigheid van natriumhydride of een ander alkalimetaalhyciride of alkoxide, dat gewoonlijk hij dit soort condensatiereacties wordt gebruikt. De reactie verloopt in twee trappen, eerst een metallisatie met de alkalimetaalverbinding en ver-5 volgens een condensatie met de halogenide, X,houdende verbinding, gewoonlijk een chloride. De hydriden zijn bijzonder geschikt omdat het verloop van de metallisatiereactie kan worden gevolgd door de waterstof ontwikkeling. De met'allisatietrap wordt gewoonlijk uitgevoerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt hierna langzaam verhit, 10 b.v. op ca. 100°C, afhankelijk van het kookpunt van het gekozen oplosmiddel, waarna het halogenide wordt toegevoegd, gewoonlijk in kleine hoeveelheden of druppelsgewijs, terwijl na afloop van deze toevoeging het reactiemengsel nog enige tijd op een verhoogde temperatuur wordt gehouden.
15 Het produkt wordt vervolgens op een gebruikelijke wijze ver kregen door te koelen, waardoor een neerslag optreedt of door indampen, waarna het produkt als residu wordt verkregen.
Een andere methode voor het bereiden van de onderhavige verbindingen cnrvat een condensatie van H- (amino alkyl )morf oline met .Ar CEO 20 en een carbonylverbinding waarbij de rest van de dihydropyridinering met de formule I^COCEL wordt gevormd. 2 mol van de carbonylverbinding reageren met 1 mol van elk van het morf oline en Ar CEO-uitgangsmateriaal. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel, liefst een met water mengbaar oplosmiddel, zoals een alcohol als 25 ethanol, methanol of propanol, bij voorkeur bij de kOoktemperatuur.
De reactie is gewoonlijk afgelopen na 6-2b uur, waarbij 8-15 uur de voorkeur genieten.
Het produkt wordt verkregen door verwijdering van het oplosmiddel, b.v. door af te destilleren of ook door te verdunnen met water.
30 Eet gewoonlijk olievormige produkt wordt hierna geëxtraheerd met een passend oDlosmiddel, zoals ethylacetaat en uit het extract op een ge-* j bruikelijke wijze gewonnen.
Volgens deze procedure kan een reeks nieuwe N-morfolinoalkyl 1,^-dihydropyridinen met de formule 5 worden bereid.
35 8100745 ’ - X Z i?2 R5 Hg jr - ’ -if- CHCH3 CH3 C2H5 h h h CHCH3 CH3 C2H5 H CK3 h
5 CH2CH2 CH3 C2H5 H H H
CH(CH3)CH2 C2Hs C2H5 h H Cl
CH2CH2 CH3 i_C3H7 H CN H
CH2CH2 CH3 C2Hs h h no2
Ciï2CH2 ch3 C2H5 h oh h CH,CH, C,H_ CH, Η H CF, 10 2 2 3 7 3 3
ch(ch3) c4h9 c2h5 h och3 H
(CH2)3 C6H13 C2Hs H COOH H
ch2ch2 i-c4Hg ch3 och3 H E
CH2CH2 CH3 C'2H5 h och3 och3 15 (CH235 CH3 C2H5 h ch3 ch3 CH2CH2 CH3 C2Hs H H CH2C6H5 • CH2CH2 CH3 C2H5 H H C(CH3)3 CH(CH3)CH2 . CH3 CzH5 H H CgH5
CH9CH2 . 03^ H' Η H
20 CH2CH2 CH3 C2H5 Cl Cl Cl CH2CH2 CH3 C2H5 Cl H Cl.
CH2CH2 CH3 C2H5 Cl H Cl CH2CH2 CH3 C2H3 OCH3 H CH2=CH-CH2 CH2CH2 CH3 C2H5 h H H ·
__ CH.CE, CH, C,H= H CH, H
2^22 2 25 2
CH2CH7 CH3 CjHg Η Η H
CH2C.H2 . CH3 C2H3 h h h CH2CH2 CH3 C2H5 h ch3 h CH2CH2 . CH3 C2H5 h ch3 ch3
30 CH2CH2 CH, C2Hs Η H . H
CH2CH2 ch3 C2H5 h h h ch2ch2 CH3 C2Hs h ch3 h 8100745 5” · -5- - 1 2 R1 R2 Rs R6 R7 CH2CH2 CH3 C2Hs H H Cl CH2CH2 CH3 C2H5 h cn h
i- CH2CH2 CH3 C2Hs N02 Η H
CH2CH2 CH3 C2H5 h oh h CH2CH2 CH3 C2Hs h cf3 h CH2CH2 CH3 C2Hs h och3 h CH2CH2 CH3 C2H5 h cooh h 10 CH2CH2 CH3 C2Hs 0CH3 h h CH2CH2 ch3 C2H5 H OCH3 OCH3 CH2CH2 ch3 c2h5 h h och3 CH2CH2 CH3 C2Hs och3 h CH2=CH-CH2- CH2CH2 ch3 C2Hs h h cooch3 2$ CH2CH2 CH3 C2Hs OCH3 H COOCH3 CK2CH2 CH3 C2H5 h h -(CH2)4- ch2ch2 CH3 C2Hs h h NH2
De onderhavige verbindingen hebben een sterk bloeddrukverlagend effect zonder enig neveneffect. B.v. gaven giftigheidsbepalingen bij muizen LD^-waarden van 320 mg/kg (intraperitoneaal) voor diethyl 20 ls4-dihydro-U-(2-trifluormethylf enyl)-2,6-dimethyl-l- (morf clinoëihyl) -3»5-pyridinedicarboxylaat> terwijl de overeenkomstige 1-(2-pyrrolinoëthyl) verbinding een LD^q had van mg/kg intraperitoneaal. De eerste verbinding vertoonde geen tachycardie bij muizen in een dosis van 30 mg/kg per os, terwijl de laatste reeds tachycardie (gewenning) veroorzaakte 25 bij 1 mg/kg intraperitoneaal.
De onderhavige nieuwe heterocyclische verbindingen zijn therapeutisch bruikbaar en kunnen als zodanig worden gebruikt in de vorm van zouten in verband met hun basisch karakter. Zo vormen deze verbindingen zouten met een groot aantal zuren, zowel anorganisch als organisch, 30 welke zouten in het bijzonder de oplosbaarheid in water verbeteren.
De zouten kunnen odk worden gebruikt bij de isolatie en zuivering van de onderhavige verbindingen.
Vooral zouten met farmaceutisch geschikte zuren zijn waardevol voor de therapie. Deze zouten zijn b.v. de hydrochloriden, hydrojodiden, 35 hydrobrcmiden, fosfaten, metafosfaten, nitraten, sulfaten, tartraten, 8100745 -6- acetaten, citraten, malaten, benzoaten, amigdalaten, glycolaten, gluconaten, succinaten, nicotinaten, arylsulfonaten, zoals, p-tolueen-sulfonaten e.d.. Farmaceutisch minder geschikte zuur additie zouten, die in het "bijzonder geschikt zijn voor isolatie en zuiveringsdoeleinden 5 zijn "b.v. de hydrofluoriden en perchloraten. Vooral de hydrofluoriden zijn "bruikbaar voor het bereiden van andere farmaceutisch vel geschikte zouten, b.v. de hydrochloriden, terwijl de perchloraten speciaal bruikbaar zijn voor een zuivering door een kristallisatie.
De onderhavige verbindingen zijn minder giftig en hebben minder 10 last van tachycardie dan. de meest verwante bekende verbindingen.
Als therapeutics zijn de onderhavige verbindingen bijzonder bruikbaar als bloeddrukverlagende middelen. De onderhavige therapeutics kunnen op zichzelf of in combinatie met. farmaceutisch geschikte dragers worden toegediend, de hoeveelheid van deze laatste wordt bepaald, door 15 de oplosbaarheid en de chemische aard van de verbinding, de gekozen wijze van toediening en standaard farmaceutische practijk. B.v. kunnen ze oraal worden toegediend in de vorm van tabletten of capsules met daarin als excipiêntia zetmeel, melksuiker, bepaalde kleisoorten enz.
Ze kunnen ook oraal in de vorm van oplossingen worden toegediend, welke 20 diverse kleur en smaakgevende middelen kunnen bevatten^ maar ze kunnen ook parenter aal worden toegediend, d.v.z. intramusculair, intraveneus of subcutaan. Voor parenterale toediening worden ze liefst gebruikt in de vorm van steriele oplossingen met bepaalde oplosmiddelen, b.v. fysiologische zout- of glucoseoplossingen, welke liefst isotonisch zijn. 25 De arts bepaalt de dosis van de therapeutica en ook de wijze van toediening die voor elke specifieke verbinding het meest geëigend is. Dit kan vanpatiënt tot patiënt variëren. Gewoanlijk wordt de behandeling aangevangen met kleine doseringen, die aanmerkelijk lager liggen dan de optimale dosis; deze dosering wordt langzamerhand ver-30 hoogd tot het optimale effect onder de omstandigheden is bereikt. Gewoonlijk zal worden gezien, dat bij orale toediëning grotere hoeveelheden actieve verbinding nodig zijn voor eenzelfde effect dan bij parenterale toediening. De onderhavige verbindingen zijn op dezelfde wijze bruikbaar als andere bloeddrukverlagende middelen en het doserings-35 niveau ligt in dezelfde orde van grootte als gewoonlijk voor dit soort 8100745 » -7- therapeutica -wordt gebruikt. De therapeutische dosis zal dus gewoonlijk liggen tussen 10 en 750 mg/dag of hoger, hoewel deze hoeveelheden meestal woéden toegediend in verschillende doseringseenheden. Tabletten met daarin 10 tot 250 mg actief middel verdienen de voorkeur. De volgende 5 voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
Voorbeeld I:
Diëthyl 1,-i^-dihydr o-lw (2-trifluormethylfenyl) -2,6-dimethyl-l- (2-mor- ... ... f olinoëthyl )-3,5 -pyridinedicarboxylaat_
Aan een suspensie van 2,6 g, 55 mmol4natriumhydride in een 50
O
10 %'s oliedispersie in watervrij gedestilleerd DMF (50 cmJ) onder een stikstofatmosfeer werd een oplossing van 19,9 g (50 mmol) diëthyl 1,^- dihydro-lw( 2-trif luormethylf enyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylaat g in 125 cm DMF toegevoegd. Nadat de waters t of ontwikkeling was afgelopen werd het reactiemengsel een half uur op een waterbad verwarmd O ' 15 en 200 cnr van een tolueenoplossing van 8,1 g (60 mmol) N-(2-chloor-ethyl)-morfoline druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog k uren bij 110-H5°C geroerd.
Vervolgens werd dit mengsel af gekoeld, in vacuo gefiltreerd en het filtraat in vacuo geconcentreerd. De verkregen bruine pasta 20 werd opgenomen in kokend hexaan en hieruit gekristalliseerd. Herkris-tallisatie uit hexaan leverde een beige vast materiaal in een opbrengst van it,3 g-Voorbeeld II:
Diëthyl 1, it-dïhy dr o-h- (2-tr i f luormethylf enyl) -2,6-dimethyl-l- (2-25 morfolinoëthyl)-3,5-pyridinedicarboxylaat._ 3
In een rondbodem van 100 cm werd 17,5 mmol o-trifluormethyl-benzaldehyde (13,0 g) en 5 cm ethylacetoacetaat (39 mmol) gebracht.
Dit mengsel werd enige tijd geroerd en daarna 20 cm ethanol toegevoegd. Aan dit geroerde mengsel werd riog 2,86 g N-(2-aminoëthyl)-morfoline 30 toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens een nacht onder stikstof gekookt.
Het reactiemengsel werd als volgt opgewerkt: Het gekoelde reactiemengsel werd uitgegoten in een overmaat 1 molair citroenzuuroplossing en geëxtraheerd in ethylacetaat. De ethylacetaatfase werd afgescheiden, kruiselings gewassen met 1 mol natriumbicarbonaatoplossing en tenslotte 35 met een pekeloplossing. De ethylacetaatfase werd afgescheiden, met 8100745 •t ... ....
-8- magaesiuinsulfaat gedroogd en geklaard, waarna werd geconcentreerd tot een olie. Deze olie werd over silicagel gechraaatografeercE, waarbij het gewenste produkt werd verkregen.
j 8 1 0 0 7 4 5
Claims (10)
1. Verbindingen met de formule 3 van het formuleblad, -waarin Ar heteroaryl, cycloalkyl met 3-7 koolstof at amen, naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl of een groep met de formule k voorstelt, waarin elk van de groepen B^, Eg en Βγ onafhankelijk waterstof, alkyl, aryl, 5 halogeen, alkoxy, nitro, amino, alkylmercapto, cyaan, carboxy, carbal-koxy, sulfamyl, trifluormethyl, hydroxy, acyloxy, methaansulfcnyl, alkylamino of. aeylamino voorstellen; en B^ en Eg tezamen ook een me-thyleendioxygroep kunnen-vormen; Z een alkyleengroep met 1 tot ca. 5 koolstof atomen in de hoofdketen; elke groep E^ onafhankelijk waterstof, 10 alkyl of alkoxyalkyl met dien verstande, dat slechts e'en E^ .water-• stof mag zijn; E^ alkyl en E^ en E^ onafhankelijk waterstof of alkyl voorstellen; waarbij de alkyl, alkoxy- en acylgroepen hooguit 10 koolstof atomen tellen, alsmede hun zuuradditiezouten.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de alkyl-, 15 alkoxy- en acylgroepen ten hoogste 6 koolstof atomen bevatten.
3. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij Ar een mono-gesubsti-tueerde fenylgroep is en Z is -CHg-CHg-. U. Verbinding volgens conclusie 1-,- waarbij heteroaryl: thienyl, furyl, thiazolyl, pyridyl of chinolinyl voorstelt. 20 5« Verbinding volgens conclusie 2, waarbij Ar een trifluormethyl- fenylgrcep is.
6. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij Ar een trifluormethyl-fenylgroep is en Z is -CEg-CHg-.
7. Diethyl 1, U-dihydr o-U- (2-trif luormethylfenyl) -2,6-dimethyl-25 l-(2-morfolinoëthyl)-3,5-pyridinecarboxylaat.
8. Farmaceutisch geschikt zuuradditiezout van de verbinding volgens conclusie J.
9. Bloeddrukverlagend geneesmiddel met daarin een verbinding volgens conclusie 1.
10. Bloeddrukverlagende verbinding met de formule 6 van het for muleblad, waarin B,- waterstof, alkyl, aryl, halogeen, alkoxy, nitro, amino, alkylmercapto, cyaan, carboxy, carbalkoxy, sulfamyl, trifluormethyl, hydroxy, acyloxy, methaansulfonyl, alkylamino of aeylamino en elke groep E1 en B2 alkyl is, waarbij de alkyl-, alkoxy- en acylgroepen 35 ten hoogste 10 koolstofatcmen tellen en de niet giftige farmaceutisch 8100745 -10- ge schikte zuuradditiezouten daarvan.
11. Verbinding volgens conclusie 10, waarbij is ethyl en Rg is methyl, R^ en R^ zijn waterstof en R^ is trifluormethyl.
12. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 3, 5 met. het kenmerk, dat men de verbindingen volgens schema A van het formuleblad laat reageren onder voorwaarden die op zichzelf bekend zijn, danwel een W-(aminoalkyl)morfoline condenseert met een aldehyde, ArCHO en een carbonylverbinding RgCOCB^C^R, waarbij Ar, R en Rg de bovenweergegeven betekenis bezitten, en wel onder voorwaarden 10 die op zichzelf bekend zijn. 8 1 00 74 5 ?3 1 2 p -H JL ' R2OCC--COOR2 i T Ri-k,>-Ri __^R' ' ^4 A-NCT^ ^•R' ' 1 ^ R2 VMJ *2 R3 r / „!r=êp’ ,—fr\ \ \ / R1°2C-^Jv^^C02R1 6 l ε2-^ν^-κ2 ©k, * l-o C02R1 R/^N^\r2 / V h!C—CH2 J A Ar r3 RO2C___^^\^C02R f V u I + X Z—N Q 5- βΛνΛη \ / L ÏÏSV Pharmaceutical Corporation 81 00 74 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/139,367 US4258042A (en) | 1980-04-11 | 1980-04-11 | Antihypertensive pyridines and compositions |
| US13936780 | 1980-04-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8100745A true NL8100745A (nl) | 1981-11-02 |
Family
ID=22486280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8100745A NL8100745A (nl) | 1980-04-11 | 1981-02-16 | Bloeddrukverlagende aminen. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4258042A (nl) |
| JP (1) | JPS56158762A (nl) |
| AR (2) | AR227306A1 (nl) |
| AU (1) | AU6941181A (nl) |
| BE (1) | BE888327A (nl) |
| CA (1) | CA1175825A (nl) |
| CH (1) | CH647519A5 (nl) |
| DE (1) | DE3109794A1 (nl) |
| DK (1) | DK162581A (nl) |
| ES (1) | ES499667A0 (nl) |
| FI (1) | FI810981L (nl) |
| FR (1) | FR2480284A1 (nl) |
| GB (1) | GB2073739B (nl) |
| IL (1) | IL62362A (nl) |
| IT (1) | IT1137539B (nl) |
| LU (1) | LU83293A1 (nl) |
| NL (1) | NL8100745A (nl) |
| NO (1) | NO811240L (nl) |
| NZ (1) | NZ196787A (nl) |
| PH (1) | PH15278A (nl) |
| SE (1) | SE8101211L (nl) |
| ZA (1) | ZA81802B (nl) |
| ZW (1) | ZW8281A1 (nl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
| US4435395A (en) | 1983-03-03 | 1984-03-06 | Usv Pharmaceutical Corporation | N-Substituted 1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical compositions |
| US4491582A (en) * | 1983-03-03 | 1985-01-01 | Usv Pharmaceutical Corporation | N-(substituted piperazino)-1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid |
| US4500528A (en) * | 1983-03-03 | 1985-02-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | N-Substituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions |
| US4503223A (en) * | 1983-08-11 | 1985-03-05 | Usv Pharmaceutical Corporation | Process for the purification of N-morpholinoalkyl dihydropyridines |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| US4757071A (en) * | 1984-12-14 | 1988-07-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases |
| US4833150A (en) * | 1985-03-14 | 1989-05-23 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| US4659717A (en) * | 1985-08-21 | 1987-04-21 | Eli Lilly And Company | Dihydropyridines useful in the treatment of angina and stroke |
| DE3544211A1 (de) * | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4780538A (en) * | 1986-02-12 | 1988-10-25 | Merck & Co., Inc. | Process for 1,4-dihydropyridine compounds using a titanamine catalyst |
| US4849436A (en) * | 1986-03-11 | 1989-07-18 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5170767A (en) * | 1974-12-17 | 1976-06-18 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Shinki nn chikan 1*44 jihidoropirijinjudotaino goseiho |
-
1980
- 1980-04-11 US US06/139,367 patent/US4258042A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-06 ZA ZA00810802A patent/ZA81802B/xx unknown
- 1981-02-11 CA CA000370606A patent/CA1175825A/en not_active Expired
- 1981-02-13 PH PH25222A patent/PH15278A/en unknown
- 1981-02-16 NL NL8100745A patent/NL8100745A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-02-18 GB GB8105030A patent/GB2073739B/en not_active Expired
- 1981-02-20 ES ES499667A patent/ES499667A0/es active Granted
- 1981-02-24 SE SE8101211A patent/SE8101211L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-03-03 FR FR8104214A patent/FR2480284A1/fr active Granted
- 1981-03-13 DE DE19813109794 patent/DE3109794A1/de not_active Withdrawn
- 1981-03-13 IL IL62362A patent/IL62362A/xx unknown
- 1981-03-30 FI FI810981A patent/FI810981L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-04-07 JP JP5127681A patent/JPS56158762A/ja active Pending
- 1981-04-08 BE BE0/204411A patent/BE888327A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-09 AR AR284913A patent/AR227306A1/es active
- 1981-04-10 LU LU83293A patent/LU83293A1/fr unknown
- 1981-04-10 NZ NZ196787A patent/NZ196787A/en unknown
- 1981-04-10 NO NO811240A patent/NO811240L/no unknown
- 1981-04-10 CH CH2409/81A patent/CH647519A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-10 ZW ZW82/81A patent/ZW8281A1/xx unknown
- 1981-04-10 DK DK162581A patent/DK162581A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-04-10 AU AU69411/81A patent/AU6941181A/en not_active Abandoned
- 1981-04-10 IT IT21078/81A patent/IT1137539B/it active
-
1982
- 1982-09-24 AR AR290756A patent/AR229435A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1175825A (en) | 1984-10-09 |
| IL62362A (en) | 1984-12-31 |
| IL62362A0 (en) | 1981-05-20 |
| ZW8281A1 (en) | 1981-07-01 |
| AR229435A1 (es) | 1983-08-15 |
| ES8202001A1 (es) | 1982-02-01 |
| GB2073739B (en) | 1984-07-11 |
| JPS56158762A (en) | 1981-12-07 |
| GB2073739A (en) | 1981-10-21 |
| AU6941181A (en) | 1981-10-15 |
| FR2480284B1 (nl) | 1984-01-06 |
| DE3109794A1 (de) | 1982-01-28 |
| CH647519A5 (de) | 1985-01-31 |
| PH15278A (en) | 1982-11-02 |
| LU83293A1 (fr) | 1981-12-02 |
| DK162581A (da) | 1981-10-12 |
| FI810981L (fi) | 1981-10-12 |
| IT8121078A0 (it) | 1981-04-10 |
| ZA81802B (en) | 1982-02-24 |
| FR2480284A1 (fr) | 1981-10-16 |
| SE8101211L (sv) | 1981-10-12 |
| BE888327A (fr) | 1981-10-08 |
| US4258042A (en) | 1981-03-24 |
| ES499667A0 (es) | 1982-02-01 |
| IT1137539B (it) | 1986-09-10 |
| AR227306A1 (es) | 1982-10-15 |
| NZ196787A (en) | 1984-04-27 |
| NO811240L (no) | 1981-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880002357B1 (ko) | 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| NL8100745A (nl) | Bloeddrukverlagende aminen. | |
| JP4634560B2 (ja) | 光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| PL131190B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine | |
| PL140278B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine | |
| CA1320204C (en) | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters | |
| JPH0524917B2 (nl) | ||
| EP0260491B1 (en) | 9-deazaguanines | |
| CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| RU98115533A (ru) | Новые производные бензоилгуанидина, способ их получения и их применение при получении лекарственных средств | |
| FI62085B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)pyrimidinderivat | |
| US4988702A (en) | Novel 9-deazaguanines | |
| FR2650591A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト | |
| JP3712529B2 (ja) | ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩 | |
| US4520131A (en) | Antihypertensive N-substituted 1,4-dihydropyridines | |
| US3378564A (en) | Certain pyridyl tetrazole derivatives | |
| US4500528A (en) | N-Substituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions | |
| HUT52055A (en) | Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4500532A (en) | 1-(Substituted aminoalkyl)-1,4-dihydropyridines | |
| US5061707A (en) | 9-deazaguanines to treat psoriasis | |
| Birnberg et al. | The synthesis of 5‐arylpyrrolo [3, 2‐b] pyridines and 7‐arylpyrrolo [3, 2‐b] pyridines: Addition of 3‐aminopyrroles to aryl enaminones | |
| NL8502899A (nl) | 6-fenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en therapeutische preparaten die zij bevatten. | |
| EP0025965A2 (en) | Organogermanium compounds, a method for producing them and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US4543354A (en) | Anti-hypertensive 9-aminomethyl-benzo[f]quinoline-3,10-dione derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |