NO163777B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dioksino-(4,5-c)-pyridin-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dioksino-(4,5-c)-pyridin-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO163777B NO163777B NO854206A NO854206A NO163777B NO 163777 B NO163777 B NO 163777B NO 854206 A NO854206 A NO 854206A NO 854206 A NO854206 A NO 854206A NO 163777 B NO163777 B NO 163777B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dioxino
- methyl
- pyridine
- trimethyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 6
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- -1 amine chloride Chemical class 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av nye derivater av 4H-dioksino-[4,5-c]-pyridin.
Mer spesielt angår oppfinnelsen fremstilling av 5-(l-cyano-1-alkyl-N-metyl-N-metoksy-fenetyl)-alkylamino-2,2,8-trimetyl-4H-dioksino-[4,5-c]-pyridinderivater med formelen
hvor n er et helt tall fra 2 til 5, R^ betyr lineær eller for-grenet lavere-alkyl med opp til C5, og R2 betyr to eller tre OCH3-grupper, og terapeutisk godtagbare salter av disse forbindelser.
Disse forbindelser og deres terapeutisk godtagbare salter
er av interesse som aktive bestanddeler for anvendelse i terapeu-tiske preparater som er aktive som kalsium-antagonister. En toksikologisk undersøkelse har vist gunstige LD50-verdier for rotter og mus pr. os og I.P.
I henhold til oppfinnelsen kan disse derivater lett fremstilles ved omsetning, i støkiometriske mengder, av det.tilsvarende 5- (l-cyano-l-RiL) -metyl-2 ,2 ,8-trimetyl-4H-dioksino-[4,5-c]-pyridin med formel II
hvor R;l er som ovenfor angitt, med det passende [N-metyl-N-(metoksy-fenetyl)]-w-alkylklorid med formel III
hvor n og R2 er som ovenfor angitt, i nærvær av en støkiometrisk mengde av natriumhydrid, i dimetylsulfoksyd, ved en temperatur mellom 15 og 65°C.
For å oppnå forbindelsene med formel II var utgangsmaterialet forbindelsen 5-hydroksymetyl-2,2,8-trimetyl-4H-dioksino-[4,5-c]-pyridin beskrevet i britisk patent 1 286 161, som ble klorert med S0C12 (som ga 5-klormetyl) og kondensert med KCN (som ga 5-cyanometyl); utgangsmaterialet II, dvs. 5-(1-cyano)-alkyl ble oppnådd ved behandling av 5-cyanometyl-derivatet med R-^r eller Rj^Cl ved samme fremgangsmåte som beskrevet nedenfor for å oppnå I fra II og III.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
5- ri- cyano- l- metyl- N- metyl- N-( 3. 4- dimetoksy- fenetyl)]- propyl-amino- 2. 2. 8- trimetvl- 4H- dioksino- r 4, 5- cl- pyridin
I en 1 liters reaktor utstyrt med kjøle-, oppvarmnings- og omrøringsanordninger, ble innført (efter nitrogen-rengjøring av apparatet) 4,9 g (0,1 mol) 50 % natriumhydrid i olje og 100 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen ble omrørt, og det ble langsomt tilsatt dråpevis en oppløsning av 23,2 g (0,1 mol) 5-(l-cyano)-etyl-2,2,8-trimetyl-4H-dioksino-[4,5-c]-pyridin oppløst i 150 ml dimetylsulfoksyd.
Reaksjonsblandingen ble mørkere, og temperaturen steg opp til 30°C. Omrøring ble opprettholdt i 30 minutter, og det ble langsomt tilsatt 25,8 g (0,1 mol) [N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)]-2-aminoetylklorid oppløst i 100 ml dimetylsulfoksyd.
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C, omrørt i
4 timer, helt i isvann og ekstrahert med diklormetylen. Den
organiske fase ble derefter vasket med vann, separert, tørket, behandlet med kjønrøk, filtrert og konsentrert til tørrhet. Residuet ble behandlet med oksalsyre i 100 ml aceton som ga et gult bunnfall som ble fraskilt, vasket og omkrysallisert fra metyletylketon. Utbytte 38,6 g (71 %) av et gult, krystallinsk produkt med smeltepunkt 164°C (Tottoli), og analysen av dette viste en nøyaktig overensstemmelse med formelen C26<H>35<N>3°4, <C>2H2<0>4. Eksempel 2 5- r1- cvano- l- n- propyl- N- metyl- N-( 3. 4. 5- trimetoksy- fenetyl)]- n-propvlamino- 2. 2. 8- trimetyl- 4H- dioksino- r4. 5- c]- pyridin Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt, men idet man startet med 5-(1-cyano)-n-butyl-2,2,8-trimetyl-4H-dioksino-[4,5-c]-pyridin og [N-metyl-N-(3,4,5-trimetoksy-fenetyl)]-2-aminoetylklorid med 40°C, og behandlingen var med saltsyre. Man fikk således 3 2,5 g (59 %) av et blekgult pulver med et smeltepunkt 204°C (Tottoli), og analysen av dette viste en god overensstemmelse med formelen C29<H>43.<N>3O5, HC1-Eksempel 3 5- r1- cyano- l- metvl- N- metvl- N-( 3. 4- dimetoksy- fenetyl) 1- n- butyl-amino- 2. 2. 8- trimetyl- 4H- dioksino- f 4. 5- cl- pyridin
Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt med det samme pyridin-derivat, men med [N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)]-3-amino-n-propylklorid ved 55°C, og den siste syrebehandling ble utelatt. Man fikk således 29,5 g (63 %) av et hvitt produkt med et smeltepunkt 176-178°C (Tottoli), og analysen av dette viste en perfekt overensstemmelse med formelen C27H37N3O4.
Eksempel 4
5-[ l- cyanc— l- etyl- N- metyl- N-( 3. 4- dimetoksy- fenetyl)1-n-butyl-amino- 2. 2. 8- trimetyl- 4H- dioksino- f4. 5- cl- pyridin
Fremgangsmåten ifølge eksempel 3 ble gjentatt, men med 5-(l-cyano)-n-propyl-2,2,8-trimetyl-4H-dioksino-[4,5-c]-pyridin, ved 50°C. Man fikk således 25,2 g (52 %) av et hvitt pulver som smeltet ved 197-200°C (Tottoli), og analyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C28<H>39N3O4.
Eksempel 5
5-\ 1- cyan- l- isopropyl- N- metyl- N-( 3, 4- dimetoksy- fenetyl) 1- n-butylamino- 2. 2. 8- trimetyl- 4H- dioksino-[ 4. 5- cl- pyridin
Fremgangsmåten ifølge eksempel 3 ble gjentatt, men med 5-(l-cyano-2-metyl)-n-proyl-2,2,8-trimetyl-4H-dioksino-[4,5-c]-pyridin og det samme aminklorid, ved 4 0°C med en ytterligere syrebehandling med oksalsyre. Man fikk således 40,5 g (69 %) av et hvitt, krystallinsk pulver som smeltet ved 185-186°C (Tottoli), og analyse av dette viste perfekt overensstemmelse med formelen 029*143^304, C2H204.
Eksempel 6
5- f1- cyano- l- isopropvl- N- metyl- N-( 3. 4. 5- trimetoksv- fenetyl) 1- n-butvlamino- 2. 2. 8- trimetyl- 4H- dioksino- f4. 5- cl- pyridin
Fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ble gjentatt, men med [N-metyl-N-(3,4,5-trimetoksy-fenetyl)]-3-aminopropylklorid ved 45°C med en ytterligere syrebehandling med oksalsyre. Man fikk således 45 g (73 %) av et hvitt, krystallinsk pulver som smeltet ved 170-173°C (Tottoli), og analyse av dette viste en perfekt overensstemmelse med formelen C30<H>43N3O5, C2H204.
Eksempel 7
5- r1- cvano- l- n- butvl- N- metYl- N-( 3. 4. 5- trimetoksy- fenetvl) 1- n-butvlamino- 2. 2. 8- trimetyl- 4H- dioksino-[ 4. 5- cl- pyridin
Fremgangsmåten ifølge eksempel 6 ble gjentatt, men med 5-(l-cyano)-n-pentyl-2,2,8-trimetyl-4H-dioksino-[4,5-c]-pyridin og det samme aminklorid, ved 60°C. Man fikk således 35,7 g (57 %) av et hvitt, krystallinsk produkt som smeltet ved 144-146°C (Tottoli), og analyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C31<H>45<N>3<O>5, C2H204.
Eksempel 8
5- r1- cvano- l- metyl- N- metyl- N-( 3. 4- dimetoksy- fenetvl)]- n- pentvl-amino- 2. 2. 8- trimetvl- 4H- dioksino- f4. 5- cl- pyridin
Fremgangsmåten ifølge eksempel 3 ble gjentatt med det samme pyridin-derivat, men med [N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)]-4-amino-n-butylklorid ved 65°C. Utbyttet var 30,8 g (64 %) av et hvitt produkt som smeltet ved 154-155°C (Tottoli), og analyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C28H39N3O4.
Eksempel 9
5- r1- cvano- l- n- pentyl- N- metyl- N-( 3. 4- dimetoksy- fenetyl) 1- n-pentylamino- 2. 2. 8- trimetvl- 4H- dioksino- r 4. 5- cl- pyridin
Fremgangsmåten ifølge eksempel 8 ble gjentatt, men med 5-(l-cyano)-n-heksyl-2,2,8-trimetyl-4H-dioksino-[4,5-c]-pyridin og det samme aminklorid, men ved 45°C og med en sluttelig syrebehandling med HC1. Man fikk således 29,7 g (52 %) av et hvitt pulver som smeltet ved 167-169°C (Tottoli), og analyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C32H47N3O4, HCl. Eksempel 10 5- fl- cyano- 1- etyl- N- metyl- N-( 3. 4- dimetoksv- fenetyl)]- n- heksyl-amino- 2. 2. 8- trimetyl- 4H- dioksino- r4. 5- cl- pyridin
Fremgangsmåten ifølge eksempel 4 ble gjentatt med det samme pyridin-derivat, men med [N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)]-6-amino-n-pentylklorid ved 35°C. Utbyttet var 23,2 g (46 %) av et blekgult produkt som smeltet ved 193-197°C (Tottoli) , og analyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C30H43<N>3O4.
Eksempel 11
5-[ l- cyano- l- isopropyl- N- metyl- N-( 3. 4- dimetoksy- fenetyl) 1- n-heksylamino- 2, 2, 8- trimetyl- 4H- dioksino-[ 4. 5- c]- pyridin
Fremgangsmåten ifølge eksemepl 10 ble gjentatt, men med 5-(l-cyano-2-metyl-)-n-propyl-2,2,8-trimetyl-4H-dioksino-[4,5-c]-pyridin og det samme aminklorid ved 30°C, med en ytterligere syrebehandling med oksalsyre. Det ble således oppnådd 39,6 g (65 %) av et hvitt, krystallinsk produkt som smeltet ved 144°C (Tottoli), og analyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen 033^45^<0>4, C2H204.
Eksempel 12
5- f1- cyano- l- n- butyl- N- metvl- N-( 3, 4. 5- trimetoksy- fenetyl) 1- n-heksylamino- 2. 2. 8- trimetyl- 4H- dioksino- r4. 5- cl- pyridin
Fremgangsmåten ifølge eksempel 7 ble gjentatt, men med [N-metyl-N-(3,4,5-trimetoksy-fenetyl)]-6-amino-n-pentylklorid ved 40°C, med en ytterligere syrebehandling med oksalsyre. Man fikk således 38,1 g (58 %) av et hvitt, krystallinsk produkt som smeltet ved 131°C (Tottoli), og analyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen C33H49N3O5, C2H204.
TOKSISITET
Pr. os LD50 for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, bestemt på mus, er fra 450 mg/kg og over. Som sammenligning har sammenligningsforbindelsen Verapamil (5-[(3,4-dimetoksyfenetyl)-metylamino]-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-isopropylvaleronitril) en LD50 på 150 mg/kg. Kardiotoksisitet på bedøvede hunder starter ved 3 mg/kg IV, mens Verapamil er kardiotoksisk ved 1 mg/kg.
FARMAKOLOGI
Virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er illustrert ved forskjellige undersøkelser. A) Isolerte kanin aorta-strimler behandlet med forskjellige kontraksj onsmidler.
Dette forsøk ble utført i henhold til metodene beskrevet av FURCHGOTT R.F. and BHADRAKOM S. Reaksjoner av strimler av kanin aorta på epinefrin, isopropylarterenol, natriumnitritt og andre midler. J. Pharmac. Exp. Therapeut., 1953, 108, 129-143, VAN ROSSUM J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1963, 143, 299-330 og ARUNLAKSHANA, O. and SCHILD, H.O., 1959, Brit. J. Pharmac. 14, 48-58, under anvendelse av noradrenalin (NE), serotonin (5-HT), histamin (HIST), KC1 og angiotensin II som agonister.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble sammenlignet med Verapamil overfor disse agonister og viste et lignende virkningsområde,' med betydelige og generelt sammenlignbare verdier av PA2 (for NE, 5-HT og HIST) eller av IC50 (for KC1 eller angiotensin); men de var imidlertid 5 til 10 ganger mer aktive overfor 5-HT (gjennomsnittlig verdi for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen: 1,1 x 10~<8> og 7,0 x 10~<8> for Verapamil). Disse forbindelser er konkurrende antagonister for 5-HT-reseptoren.
B) Eksperimentell ulcer fremkalt av dimapritt.
15 grupper på hver 5 Sprague Dawley hannrotter (150-200 g) ble behandlet som følger: Grupper 1-12: Rottene i hver av disse grupper fikk 25 mg/kg pr. os av en av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, suspendert i 1 ml fysiologisk serum;
Grupper 13 og 14: Rottene i disse grupper fikk 1 ml fysiologisk serum.
Gruppe 15: Rottene i denne gruppe fikk 25 mg/kg ranitidin, som referanse-forbindelse, suspendert i 1 ml fysiologisk serum. 30 minutter efter denne administrering fikk alle grupper, unntatt gruppe 13, 175 mg/kg dimapritt (NH2-(CNH)-(CH2)3 - N(CH3)2) IP.
Fire timer efter denne behandling ble dyrene avlivet og sårene ble tellet. Gruppe 13 var en blindkontrollprøve, og gruppe 14 sår-kontroll. Resultatene ble gitt i prosent beskyttelse sammenlignet med sår-kontrollen. Beskyttelsen med ranitidin var 39 %, mens beskyttelsen med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen var mellom 39 og 46,5 %.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-(1-cyano-l-alkyl-N-metyl-N-metoksy-fenetyl)-alkyl-amino-2,2,8-trimetyl-4H-dioksino-[4,5-c]-pyridin-derivater med formelenhvor n er et helt tall fra 2 til 5, R-± betyr en lineær eller for-grenet lavere-alkyl med opp til C5, og R2 betyr to eller tre OCH3-grupper, og terapeutisk godtagbare salter derav, karakterisert ved omsetning, i støkiometriske mengder, av det tilsvarende 5-(l-cyano-l-R^-metyl-2,2,8-tri-metyl-4H-dioksino-[4,5-c]-pyridin med formelenhvor Ri er som ovenfor angitt, med det passende [N-metyl-N-(met-oksy-fenatyl) ]-co-alkylklorid med formelenhvor n og R2 er som ovenfor angitt, i nærvær av en støkiometrisk mengde av natriumhydrid, i dimetylsulfoksyd, ved en temperatur mellom 15 og 65°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848426738A GB8426738D0 (en) | 1984-10-23 | 1984-10-23 | Pyridine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854206L NO854206L (no) | 1986-04-24 |
| NO163777B true NO163777B (no) | 1990-04-09 |
| NO163777C NO163777C (no) | 1990-07-18 |
Family
ID=10568592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO854206A NO163777C (no) | 1984-10-23 | 1985-10-22 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dioksino-(4,5-c)-pyridin-derivater. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4610990A (no) |
| JP (1) | JPS61106578A (no) |
| AR (1) | AR240942A1 (no) |
| AT (1) | AT393682B (no) |
| BE (1) | BE903403A (no) |
| CA (1) | CA1286300C (no) |
| CH (1) | CH665842A5 (no) |
| DE (1) | DE3537715A1 (no) |
| DK (1) | DK159319C (no) |
| DZ (1) | DZ851A1 (no) |
| ES (1) | ES8609329A1 (no) |
| FI (1) | FI82249C (no) |
| FR (2) | FR2572075B1 (no) |
| GB (2) | GB8426738D0 (no) |
| HK (1) | HK44388A (no) |
| IE (1) | IE58499B1 (no) |
| IT (1) | IT1190409B (no) |
| LU (1) | LU86117A1 (no) |
| MA (1) | MA20559A1 (no) |
| MY (1) | MY102281A (no) |
| NL (1) | NL8502788A (no) |
| NO (1) | NO163777C (no) |
| OA (1) | OA08125A (no) |
| PT (1) | PT81351B (no) |
| SE (1) | SE460904B (no) |
| ZA (1) | ZA857650B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPH02102810U (no) * | 1989-01-31 | 1990-08-15 | ||
| GB8904182D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Glaxo Canada | Pharmaceutical compositions |
| JPH02141516U (no) * | 1989-04-25 | 1990-11-28 | ||
| US5395939A (en) * | 1993-11-30 | 1995-03-07 | North Carolina State University | Method of making asymmetric de ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-10-23 GB GB848426738A patent/GB8426738D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-03 US US06/783,946 patent/US4610990A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-03 ZA ZA857650A patent/ZA857650B/xx unknown
- 1985-10-07 GB GB08524709A patent/GB2165845B/en not_active Expired
- 1985-10-09 BE BE0/215703A patent/BE903403A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 AR AR301909A patent/AR240942A1/es active
- 1985-10-11 NL NL8502788A patent/NL8502788A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-10-11 CH CH4402/85A patent/CH665842A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 LU LU86117A patent/LU86117A1/xx unknown
- 1985-10-16 SE SE8504825A patent/SE460904B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-20 DZ DZ850233A patent/DZ851A1/fr active
- 1985-10-21 FI FI854088A patent/FI82249C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 PT PT81351A patent/PT81351B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 CA CA000493578A patent/CA1286300C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-22 NO NO854206A patent/NO163777C/no unknown
- 1985-10-22 MA MA20783A patent/MA20559A1/fr unknown
- 1985-10-22 DK DK483185A patent/DK159319C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 IE IE260985A patent/IE58499B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 ES ES548108A patent/ES8609329A1/es not_active Expired
- 1985-10-23 IT IT22597/85A patent/IT1190409B/it active
- 1985-10-23 AT AT0305785A patent/AT393682B/de active
- 1985-10-23 DE DE19853537715 patent/DE3537715A1/de active Granted
- 1985-10-23 JP JP60235511A patent/JPS61106578A/ja active Granted
- 1985-10-23 OA OA58710A patent/OA08125A/xx unknown
- 1985-10-23 FR FR8515710A patent/FR2572075B1/fr not_active Expired
- 1985-10-23 FR FR858515711A patent/FR2571965B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-24 MY MYPI87003248A patent/MY102281A/en unknown
-
1988
- 1988-06-09 HK HK443/88A patent/HK44388A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2265617C3 (de) | 5-Chlor-2- [3-(aminomethyl)-5-methyl-4H-1.2.4-triazol-4-yl]-benzophenone | |
| DE3887615T2 (de) | Alpha,alpha-disubstituierte Aromaten und Heteroaromaten als wahrnehmungssteigernde Mittel. | |
| US4581362A (en) | 6-substituted furo-(3,4-c)-pyridine derivatives and anti-depressant compositions containing the same | |
| US4997954A (en) | Process for preparing substituted isoindolinone derivatives | |
| IE58097B1 (en) | 7-Carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| PL78370B1 (no) | ||
| CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| PL108413B1 (en) | Method of producing new thiazolo/3,4-b/isoquinoline derivatives | |
| NO163777B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dioksino-(4,5-c)-pyridin-derivater. | |
| US5952504A (en) | 4-amino-3-acylnaphthyridine derivatives | |
| US4086353A (en) | Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles | |
| JPS6036436B2 (ja) | １０‐〔ω‐（ベンゾイルピペリジニル）アルキル〕フエノチアジアジンおよびその酸付加塩ならびにそれらの製造法 | |
| US4591589A (en) | 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones | |
| DE1695961A1 (de) | Neue Azepin-indole und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| NO780202L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin | |
| NO162191B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 6-fenetyl-amino-alkyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater. | |
| EP0972767A1 (en) | CYCLOALKA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND DRUGS CONTAINING THE SAME | |
| Kagabu et al. | Effects of halogen introduction at the C5 position of the imidacloprid pyridine ring upon insecticidal activity | |
| DK150158B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| CZ177892A3 (en) | AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS | |
| FI84477C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla diazin-etenylfenyloxamsyror. | |
| CA1138864A (en) | 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions | |
| JPS584034B2 (ja) | ６−フエニル−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，３，４〕ベンゾトリアゼピン類の製造法 | |
| DK156651B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridoxinderivater |