JPS61106578A - ４Ｈ‐ジオキシノ‐（４，５‐ｃ）‐ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
４Ｈ‐ジオキシノ‐（４，５‐ｃ）‐ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物Info
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- JPS61106578A JPS61106578A JP60235511A JP23551185A JPS61106578A JP S61106578 A JPS61106578 A JP S61106578A JP 60235511 A JP60235511 A JP 60235511A JP 23551185 A JP23551185 A JP 23551185A JP S61106578 A JPS61106578 A JP S61106578A
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なａＨ−ジオキシノー（４Ａ、ｒ−Ｃ）−
ピリジン誘導体、その製造法及びそｆ’ｌを有効取分と
して含有する医薬組成物に関する。
ピリジン誘導体、その製造法及びそｆ’ｌを有効取分と
して含有する医薬組成物に関する。
更に詳しく言えば、本発明は次式（■）：（式中ｎは４
〜夕の整数であり、Ｒ４は炭素原子数１個以下の直鎖又
は分枝鎖低級アルキル基であり、Ｒ２は２個又は３個の
メトキシ基である）の！−（ｌ−シアノ−ｌ−アルキル
−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアノネチルノーアルキル了
ミノ−２，２゜ｒ−トリメチル−μＨ−ジオキシノー（
４ｔ、ｔ−Ｃ）ピリジンｉ導体及びこれの製薬上許容し
得る塩に関する。
〜夕の整数であり、Ｒ４は炭素原子数１個以下の直鎖又
は分枝鎖低級アルキル基であり、Ｒ２は２個又は３個の
メトキシ基である）の！−（ｌ−シアノ−ｌ−アルキル
−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアノネチルノーアルキル了
ミノ−２，２゜ｒ−トリメチル−μＨ−ジオキシノー（
４ｔ、ｔ−Ｃ）ピリジンｉ導体及びこれの製薬上許容し
得る塩に関する。
こｎらの化付物及びその製薬上許容し得る塩はカルシウ
ム拮抗剤として有効な医薬組成物に用いるのに有効成分
として有用である。毒物学的な研究でｈｌ；ｊ、口投与
及び腹腔同投与Ｋ・よりラット及びマイスについて有利
なＬＤ５ｏ僅全本完全本発明化付物た。
ム拮抗剤として有効な医薬組成物に用いるのに有効成分
として有用である。毒物学的な研究でｈｌ；ｊ、口投与
及び腹腔同投与Ｋ・よりラット及びマイスについて有利
なＬＤ５ｏ僅全本完全本発明化付物た。
本発明の４！Ｈ−ジオキシノー（μｔ ’ −ｅ ）ピ
リジン誘導体ハｒヒ学量論量の水素化ナトリウムの存在
下に／ｊ−Ａｊ℃の温間でジメチルスルホキＨ３ （式中ｎ及びＲ２は前明の如くであるλの適当な（Ｎ−
メチル−Ｎ−（メトキシフェネチルノーω−アルキルク
ロライドに対して次式（Ｉｒｌ ：（式中Ｒ，ｆｌ前記
の如くであるノの対応の！−（／−シアノーｌ−フルキ
ルノーメチルーコ、λ、ｒ−トリメチルーａＨ−ジオキ
シノー（ｕ、ｒ−ｃ）ピリジンを化学量論的開会で反応
させることにより容易に製造し得る。
リジン誘導体ハｒヒ学量論量の水素化ナトリウムの存在
下に／ｊ−Ａｊ℃の温間でジメチルスルホキＨ３ （式中ｎ及びＲ２は前明の如くであるλの適当な（Ｎ−
メチル−Ｎ−（メトキシフェネチルノーω−アルキルク
ロライドに対して次式（Ｉｒｌ ：（式中Ｒ，ｆｌ前記
の如くであるノの対応の！−（／−シアノーｌ−フルキ
ルノーメチルーコ、λ、ｒ−トリメチルーａＨ−ジオキ
シノー（ｕ、ｒ−ｃ）ピリジンを化学量論的開会で反応
させることにより容易に製造し得る。
前記化せ物（ＩＴ）ｔ−調製するＶＣは、原料化付物と
して日本国特許第７１り、３タタ号に記載さｆｔ ７Ｃ
ｒ −ヒ１７０キシメチルーコ、コ、ｊ−トリメチル−
μＦ■〜ジオキシノー（４ｔ、！−Ｃ）ピ１１ジンを用
い、こｒｔを更に５ｏＣ２２により塩素化しく！−りａ
ロメチル鰐導体が得られるノ、Ｋ ＯＮ ＴＭ！ｊ ４
ｔさせ（ｊ−シアノメチル誘導体が得らｎる）：従って
前記化置物（ＩＩ）即チ！−（／−シアノ−ｔ−アルキ
ル誘導体は前記の式（Ｉｆｆ及び［相］の化合物から式
（Ｔ）の化せ物を得るのに以下に記載し罠のと同じ方法
により！−シアノメチル誘導体ｆ ＲＩＢｒ又ｆｌＲ１
Ｏ２で処理することにより得らする。
して日本国特許第７１り、３タタ号に記載さｆｔ ７Ｃ
ｒ −ヒ１７０キシメチルーコ、コ、ｊ−トリメチル−
μＦ■〜ジオキシノー（４ｔ、！−Ｃ）ピ１１ジンを用
い、こｒｔを更に５ｏＣ２２により塩素化しく！−りａ
ロメチル鰐導体が得られるノ、Ｋ ＯＮ ＴＭ！ｊ ４
ｔさせ（ｊ−シアノメチル誘導体が得らｎる）：従って
前記化置物（ＩＩ）即チ！−（／−シアノ−ｔ−アルキ
ル誘導体は前記の式（Ｉｆｆ及び［相］の化合物から式
（Ｔ）の化せ物を得るのに以下に記載し罠のと同じ方法
により！−シアノメチル誘導体ｆ ＲＩＢｒ又ｆｌＲ１
Ｏ２で処理することにより得らする。
本発明はまた適当な希釈剤又は担体と共に有効成分とし
て前記式（■）の化合物の少くとも７つを含有して成る
医薬組放物に関する。
て前記式（■）の化合物の少くとも７つを含有して成る
医薬組放物に関する。
本発明を次の実施例により説明する。
実施例１
ｎ＝２．Ｒ１＝メチル、 Ｒ２＝ （ＯＣＨ３） ２冷
却、加温及び攪拌手段金偏え？ｔ、／ｌの反応器に、（
≠電の窒素清浄化後に）油に入ｆしたりＯｃＳ水素化ナ
トリウムμ、９ ｆ （０，１モルノ及びジメチ（、ル
スルホキシｑｔｏｏｔｔｙｐ装入し、該混せ物全攪拌（
、，１ｒｏｙｔｔｏジメチルスルホキシドに溶かしたよ
−（ｌ−シアノンエチル−２１コ、を−トリメチル−ａ
Ｈ−ジオキシノー（μ、ｒ−ｃ）−ピリジン２ Ｊ、２
ｆ （０，１モルノの溶液を徐々に滴下して加える。
却、加温及び攪拌手段金偏え？ｔ、／ｌの反応器に、（
≠電の窒素清浄化後に）油に入ｆしたりＯｃＳ水素化ナ
トリウムμ、９ ｆ （０，１モルノ及びジメチ（、ル
スルホキシｑｔｏｏｔｔｙｐ装入し、該混せ物全攪拌（
、，１ｒｏｙｔｔｏジメチルスルホキシドに溶かしたよ
−（ｌ−シアノンエチル−２１コ、を−トリメチル−ａ
Ｈ−ジオキシノー（μ、ｒ−ｃ）−ピリジン２ Ｊ、２
ｆ （０，１モルノの溶液を徐々に滴下して加える。
反応混せ物は暗色化し温室は３０℃に上昇する。
攪拌を３０分間維持し、１ｏｏ−の・クメチルスルホキ
シドに溶かし罠［Ｎ−メチル−１’Ｊ−（Ｊ、４Ｃ−ジ
メトキシ７エネチルノ〕−コーアミノエチルクロライド
−ｒ、ｔ ｔ （ｏ、ｉモルノを徐々に加える。
シドに溶かし罠［Ｎ−メチル−１’Ｊ−（Ｊ、４Ｃ−ジ
メトキシ７エネチルノ〕−コーアミノエチルクロライド
−ｒ、ｔ ｔ （ｏ、ｉモルノを徐々に加える。
反応混せ物２ｒｏ℃に加温し、≠時間攪拌し、氷水に七
＼ぎ、ジクロロメチレンで抽出する。次いで有機相を水
洗し、分離し、乾燥し、カーゼンブラックで処理１．、
濾過し、濃縮乾固する。残渣をかくして／ ００ ｍｌ
のアセトンに入へたシュウ酸で処理すると黄色沈澱物が
得られ、こ；ｒｔ′ｆ：分離し、洗浄シ、メチルエチル
ケトンで再結晶する。収量ｊ ！、Ａ ｙ （７を係〕
の黄色結晶生成物全書、こｎは／Ａ４４℃（トラ） １
１法ノで溶融し、その分析では式０２６Ｈ３５Ｎ３０４
・０□Ｈ２Ｏ４と完全に一致し罠。
＼ぎ、ジクロロメチレンで抽出する。次いで有機相を水
洗し、分離し、乾燥し、カーゼンブラックで処理１．、
濾過し、濃縮乾固する。残渣をかくして／ ００ ｍｌ
のアセトンに入へたシュウ酸で処理すると黄色沈澱物が
得られ、こ；ｒｔ′ｆ：分離し、洗浄シ、メチルエチル
ケトンで再結晶する。収量ｊ ！、Ａ ｙ （７を係〕
の黄色結晶生成物全書、こｎは／Ａ４４℃（トラ） １
１法ノで溶融し、その分析では式０２６Ｈ３５Ｎ３０４
・０□Ｈ２Ｏ４と完全に一致し罠。
実施例コ
ター〔ｌ−シアノ−／−Ｑ−プロピル−Ｎ−メＣ）ピリ
ジン ｎ；λ＊ Ｒ１＝ｎ−プロピル、 Ｒ２＝ （ＯＣＨ，
）３実施例１の方法を反復するが、但しμＯ℃で！−（
／−シアノノーｎ−プロルーコ、λ、ｒ−トリメチル−
ａＨ−ジオキシノー（蓼、ｒ−ｃ）−ピリジンと〔Ｎ−
メチル−Ｎ−（ｊ、４’、ｊ−トリメトキシフェネチル
＞）−−２−７ミノエチルクロライドとを原料として用
い、塩酸での処理を行う。かくしてコ０４ｔＣＣトラト
リ法ノで溶融する淡黄色粉末３コ、ｒ ｆ （ｊり係）
を得、こｔＮを分析すると次式＝０２．Ｈ４１Ｎ３０５
・Ｈｏｔと良好に一致した。
ジン ｎ；λ＊ Ｒ１＝ｎ−プロピル、 Ｒ２＝ （ＯＣＨ，
）３実施例１の方法を反復するが、但しμＯ℃で！−（
／−シアノノーｎ−プロルーコ、λ、ｒ−トリメチル−
ａＨ−ジオキシノー（蓼、ｒ−ｃ）−ピリジンと〔Ｎ−
メチル−Ｎ−（ｊ、４’、ｊ−トリメトキシフェネチル
＞）−−２−７ミノエチルクロライドとを原料として用
い、塩酸での処理を行う。かくしてコ０４ｔＣＣトラト
リ法ノで溶融する淡黄色粉末３コ、ｒ ｆ （ｊり係）
を得、こｔＮを分析すると次式＝０２．Ｈ４１Ｎ３０５
・Ｈｏｔと良好に一致した。
実施例３
ｎ＝Ｊ、Ｒ，＝メ°チル、Ｒ２＝（ＯＣＨす２同じピリ
ジン誘導体を用いて実施例３の方法を反復するが、但し
ｒｒ℃で［”Ｎ−％チルーＮ−（’ ｒ ”−ジメトキ
シ７エネチルＪ）−Ｊ−アミノ−ｎ−プロピルクロライ
ド全周い、最後の駿処理は省略する。かくして／７６〜
１７ｒ℃（トラトリ法）で溶融する白色生成物λり、り
ｆ（６３憾）を得、こｆ′Ｌを分析すると次式” ２７
Ｈ３７Ｎ３０ａと完全に一致した。
ジン誘導体を用いて実施例３の方法を反復するが、但し
ｒｒ℃で［”Ｎ−％チルーＮ−（’ ｒ ”−ジメトキ
シ７エネチルＪ）−Ｊ−アミノ−ｎ−プロピルクロライ
ド全周い、最後の駿処理は省略する。かくして／７６〜
１７ｒ℃（トラトリ法）で溶融する白色生成物λり、り
ｆ（６３憾）を得、こｆ′Ｌを分析すると次式” ２７
Ｈ３７Ｎ３０ａと完全に一致した。
実施例弘
、 ＝ ３ 、３１＝ｚチル、 Ｒ２＝ （０ＣｊＨ５
） ２！Ｏ℃でｊ−（１−シアノノーｎ−プロピル−２
，２，ｔ−トリメチル−４１Ｈ−ジオキシノー（４ｔ、
ｊ−ｃｊピリジンを用いる以外は実施例３の方法を反復
する。かくして／Ｐ７〜２００℃（トラ） １１法ノで
溶融する白色粉末２１２ ｔ（５１％）ｋ得、こｆ’Ｌ
’ｉ分析すると次式”２８Ｈ３９Ｎ３０４と良好に一致
した。
） ２！Ｏ℃でｊ−（１−シアノノーｎ−プロピル−２
，２，ｔ−トリメチル−４１Ｈ−ジオキシノー（４ｔ、
ｊ−ｃｊピリジンを用いる以外は実施例３の方法を反復
する。かくして／Ｐ７〜２００℃（トラ） １１法ノで
溶融する白色粉末２１２ ｔ（５１％）ｋ得、こｆ’Ｌ
’ｉ分析すると次式”２８Ｈ３９Ｎ３０４と良好に一致
した。
実施例！
ｎ＝３．ＦＬ１＝インプロピル、Ｒ２＝＝（ＯＣＨす２
。
。
実施例３の方法を反復するが、但し！−（／−シアノミ
コーメチルノーｎ−プロピル−２，λ。
コーメチルノーｎ−プロピル−２，λ。
を−トリメチル−ａＨ−ジオキシノー（４ｔ、ターＣノ
ーピリジンと同じアミンクロライドと金り０℃で用いし
かも更にシュウ酸での酸処理を行う。
ーピリジンと同じアミンクロライドと金り０℃で用いし
かも更にシュウ酸での酸処理を行う。
かくしてｔｒり〜ｌｒｔ℃（トラトリ法フで溶融する白
色結晶粉末ａ Ｏ，、ｒ ｔ （＋りｅｓ）を得、こｎ
を分析すると、次式”２９Ｈ４１Ｎ５０４・Ｃ２Ｈ２０
４と完全に一致した。
色結晶粉末ａ Ｏ，、ｒ ｔ （＋りｅｓ）を得、こｎ
を分析すると、次式”２９Ｈ４１Ｎ５０４・Ｃ２Ｈ２０
４と完全に一致した。
実施例６
ネチルノ］−ｎ−ブチルアミノ−２，Ｊ、Ｉ−ピリジン
ｎ＝３ 、Ｒ１＝イソプロピル、 Ｒ２＝（ｏＯＨ３Ｊ
３実施例ｔの方法を反復するが但し弘！℃で〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（Ｊ、μ、！−トリメトキシフェネチル）〕−
〕３−アミノプロピルクロライを用い、更にシュウ酸で
の酸処理を行う。かくして７７０〜／７Ｊ℃（ドツト１
１法）で溶融する白色結晶粉末４ｔｊｌ（７Ｊ４Ｊ金得
、こｔＮヲ分析すると次式：Ｃ３ｏＨ４３Ｎ３０５・Ｃ
２Ｈ２０４と完全に一致した。
３実施例ｔの方法を反復するが但し弘！℃で〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（Ｊ、μ、！−トリメトキシフェネチル）〕−
〕３−アミノプロピルクロライを用い、更にシュウ酸で
の酸処理を行う。かくして７７０〜／７Ｊ℃（ドツト１
１法）で溶融する白色結晶粉末４ｔｊｌ（７Ｊ４Ｊ金得
、こｔＮヲ分析すると次式：Ｃ３ｏＨ４３Ｎ３０５・Ｃ
２Ｈ２０４と完全に一致した。
実施例７
リジン
ｎ ＝Ｊ 、 Ｒ１＝ｎ −ブチル、 Ｒ２＝ Ｃ０Ｏ
Ｈ，）３実施例乙の方法を反復するが但し１０℃で！−
（ｌ−シアノ）−ｎ−ペン手ルー２，２．ｒ−トリメチ
ル−４ＬＨ−ジオキシノー（仏、 ｒ−ｃ ）ピ１１ジ
ンと同じ、アミンクロライＦとを用いる。かくして１ｇ
ｇ〜１４ｔｆｃ（トラトリ法）で溶融する白色結晶生成
物３夕、７ｆ（１７％）ｆ得、とｆｉを分析すると次式
” ３１’４５Ｎ３０５・Ｃ２Ｈ２０４と良好に一致し
罠。
Ｈ，）３実施例乙の方法を反復するが但し１０℃で！−
（ｌ−シアノ）−ｎ−ペン手ルー２，２．ｒ−トリメチ
ル−４ＬＨ−ジオキシノー（仏、 ｒ−ｃ ）ピ１１ジ
ンと同じ、アミンクロライＦとを用いる。かくして１ｇ
ｇ〜１４ｔｆｃ（トラトリ法）で溶融する白色結晶生成
物３夕、７ｆ（１７％）ｆ得、とｆｉを分析すると次式
” ３１’４５Ｎ３０５・Ｃ２Ｈ２０４と良好に一致し
罠。
実施例ｔ
ｎ ＝４’ 、 Ｒ１”メチル、ＦＬ２＝（００Ｈ３）
２同じピリジン誘導体を用いて実施例３の方法を反復す
るが但し４ｔ℃で〔Ｎ−′″メチルーＮ−Ｊ。
２同じピリジン誘導体を用いて実施例３の方法を反復す
るが但し４ｔ℃で〔Ｎ−′″メチルーＮ−Ｊ。
μｍジメトキシ７エネチルノ〕−μｍアミノ−ｎ−ブチ
ルクロライ１′ヲ用いる。ｌ！α〜ｌ！夕℃（ドツト１
１法）で溶融する白色生成物３０．ｒ ｆ（ｔａ４）２
得、とｆｉを分析すると次式：Ｃ２８Ｈ３，Ｎ３０４と
良好に一致した。
ルクロライ１′ヲ用いる。ｌ！α〜ｌ！夕℃（ドツト１
１法）で溶融する白色生成物３０．ｒ ｆ（ｔａ４）２
得、とｆｉを分析すると次式：Ｃ２８Ｈ３，Ｎ３０４と
良好に一致した。
実施例り
ター〔ｌ−シアノ−”／ −ｉ−ペンチル−Ｎ−メ乙
ｎ＝＝ ４’ 、 Ｒ１＝ｎ−ペンチル、 Ｒ２＝ （
０ＯＨ３） ２実施例ｒの方法を反復するが但しａｒ℃
でｊ−（ｌ−シアノツーｎ−へキシルーコ、コ、！−ト
１１メチル−４ｔＨ−ジオキシノー（ＱＬ、ｊ−ｅノビ
リジンと同じアミンクロライＰとを用いし力１もＨｏｔ
での最後の酸処理を行う。かくしてｔ４７〜／Ａり’Ｃ
（）ットリ法ノで溶融する白色粉末コタ、７？（ｔ２％
）を得、こｆ′Ｌｔ−分析すると次式・；Ｃ３□Ｈ４７
Ｎ３０４・Ｈｃｔと良好に一致し罠。
０ＯＨ３） ２実施例ｒの方法を反復するが但しａｒ℃
でｊ−（ｌ−シアノツーｎ−へキシルーコ、コ、！−ト
１１メチル−４ｔＨ−ジオキシノー（ＱＬ、ｊ−ｅノビ
リジンと同じアミンクロライＰとを用いし力１もＨｏｔ
での最後の酸処理を行う。かくしてｔ４７〜／Ａり’Ｃ
（）ットリ法ノで溶融する白色粉末コタ、７？（ｔ２％
）を得、こｆ′Ｌｔ−分析すると次式・；Ｃ３□Ｈ４７
Ｎ３０４・Ｈｃｔと良好に一致し罠。
実施例ｌ０
ｎ＝＝ｒ、Ｒ１＝エチル、 Ｒ２＝（ＯＯＨ３Ｊ、２３
ｔ℃で同じ゛ピｉ」ジン誘導体と〔Ｎ−メチル−Ｎ−（
ｊ、４ｔ−ジメトキシフェネチル）〕−〕１−−アミノ
ーｎ−ペンチルクロライＰとを用いて実施例μの方法を
反復する。／り３〜１２７℃（トラトリ法）で溶融する
淡黄色土放物コＪ、２ ｆ （４ＬＡ壬）全書、こｔ”
Ｌｆ分析すると次式” ３０Ｈ４３Ｎ！１０４と良好に
一致した。
ｔ℃で同じ゛ピｉ」ジン誘導体と〔Ｎ−メチル−Ｎ−（
ｊ、４ｔ−ジメトキシフェネチル）〕−〕１−−アミノ
ーｎ−ペンチルクロライＰとを用いて実施例μの方法を
反復する。／り３〜１２７℃（トラトリ法）で溶融する
淡黄色土放物コＪ、２ ｆ （４ＬＡ壬）全書、こｔ”
Ｌｆ分析すると次式” ３０Ｈ４３Ｎ！１０４と良好に
一致した。
実施例／／
ヱ
ｎ＝夕、Ｒ１＝イソプロピル、 Ｒ２＝ （ＯＣＨ３）
２実施例１０の方法を反復するが但し３０℃で！−（／
−シアノ−１−メチルノーｎ−プロピル−λ、２．！−
トリメチルー４ｃＨ−ジオキシノー（ｇ、ｊ−ｃ）ピリ
ジンと同じアミンクロライドとを用いしかもシュウ酸に
よる別の酸処理７行う。
２実施例１０の方法を反復するが但し３０℃で！−（／
−シアノ−１−メチルノーｎ−プロピル−λ、２．！−
トリメチルー４ｃＨ−ジオキシノー（ｇ、ｊ−ｃ）ピリ
ジンと同じアミンクロライドとを用いしかもシュウ酸に
よる別の酸処理７行う。
）ｉ′７、＜ Ｌ−Ｃ／ ｔｔｕｃ （ｈ ７ ） １
１＠ＪＴ＃ＭｆＭｅＱ結晶生成物３りｊ ｆ （７タ係
）を得、とｆ’Ｌを分析すると次式＝０３．Ｈ４５Ｎ３
０４・０２Ｈ２０４ときわめて良好に一致した。
１＠ＪＴ＃ＭｆＭｅＱ結晶生成物３りｊ ｆ （７タ係
）を得、とｆ’Ｌを分析すると次式＝０３．Ｈ４５Ｎ３
０４・０２Ｈ２０４ときわめて良好に一致した。
実施例１２
”ｎ−へキシルアミノーコ、２．ｔ−ｈリメチルーμＨ
−ジオキシフ＝（弘、！−Ｃ）ピリジンｎ ” ！ 、
Ｒ１＝ ｎ−ブチル、Ｒ２＝（ＯＯＴ（す５実施例７
の方法を反復するが但しｌ０℃で〔Ｎ−メチル−Ｎ ”
（’ ｒ ” ＊タートリメトキシ７エネチルノ〕−
ツーアミノ−ｎ−ペンチルクロライ１′ヲ用いしかもシ
ュウ酸での別の酸処理全行う。
−ジオキシフ＝（弘、！−Ｃ）ピリジンｎ ” ！ 、
Ｒ１＝ ｎ−ブチル、Ｒ２＝（ＯＯＴ（す５実施例７
の方法を反復するが但しｌ０℃で〔Ｎ−メチル−Ｎ ”
（’ ｒ ” ＊タートリメトキシ７エネチルノ〕−
ツーアミノ−ｎ−ペンチルクロライ１′ヲ用いしかもシ
ュウ酸での別の酸処理全行う。
かくして１３１℃（トラ） １７法ノで溶融する白色結
晶生放物Ｊｌ、／ｆ（１１％）ｆ得、こｔ″Ｌｔ−分析
すると次式” ３３Ｈ４９Ｎ３０５・Ｃ２Ｈ２０４とき
わめて良好に一致し罠。
晶生放物Ｊｌ、／ｆ（１１％）ｆ得、こｔ″Ｌｔ−分析
すると次式” ３３Ｈ４９Ｎ３０５・Ｃ２Ｈ２０４とき
わめて良好に一致し罠。
毒性試験
！イスについて測定した本発明の化せ物の経口毒性（Ｌ
Ｄ５ＱＪは４１ ｒ ＯＮＩ／ｋｇ以上である。比較の
目的で・対照化置物のベラ／ソミルＣＤ０Ｔ）ｕ／１０
グ／ｋｆ のＬＤ５ｏ全５ｏ全有麻酔した犬について心
臓毒性ばｊ Ｗ／ｋｆ （静脈内投与）で開始し然るに
ペラノぞミルはｌキΔで心臓毒性となる。
Ｄ５ＱＪは４１ ｒ ＯＮＩ／ｋｇ以上である。比較の
目的で・対照化置物のベラ／ソミルＣＤ０Ｔ）ｕ／１０
グ／ｋｆ のＬＤ５ｏ全５ｏ全有麻酔した犬について心
臓毒性ばｊ Ｗ／ｋｆ （静脈内投与）で開始し然るに
ペラノぞミルはｌキΔで心臓毒性となる。
薬理試験
本発明の比付物の有用性は種々の試験により明示される
。
。
Ａ）種々の拘縮剤により処理し罠ラビットの単離大動脈
片 この実験はＦｔ７ＲＯＨＧＯＴＴ’ Ｌ Ｐ、及びＲＨ
ＡＤＲＡＫＯＭＳ、により記載さ九た方法、エピネフリ
ン、イソプロピルアルテレノール、亜硝酸ナトリウム及
び他の薬剤に対するラビットの大動脈片の反応：ジャー
ナルオブファーマコロジーアンドエクスペＩＩメンタル
テラペウチックス（Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ。
片 この実験はＦｔ７ＲＯＨＧＯＴＴ’ Ｌ Ｐ、及びＲＨ
ＡＤＲＡＫＯＭＳ、により記載さ九た方法、エピネフリ
ン、イソプロピルアルテレノール、亜硝酸ナトリウム及
び他の薬剤に対するラビットの大動脈片の反応：ジャー
ナルオブファーマコロジーアンドエクスペＩＩメンタル
テラペウチックス（Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ。
Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒａｐｅｕｌ、バ／９夕３）、ヨＴｒ
、／２９〜／ ４ｔＪ ： ＶｋＮ ＲＯ３ＳＵＭ Ｊ
、 Ｍ、 、アーチブス インターナショナルデ７アー
マコダイナミーエトデテラピ−（Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、 Ｔｈｅｒ、 。
、／２９〜／ ４ｔＪ ： ＶｋＮ ＲＯ３ＳＵＭ Ｊ
、 Ｍ、 、アーチブス インターナショナルデ７アー
マコダイナミーエトデテラピ−（Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、 Ｔｈｅｒ、 。
ＣＩ？ｔＪ）、を五１．λタタ〜ＪＪＯ及び苦悶剤（ａ
ｇｏｎｉｓｔｓＪ としてノルエピネフリン（ＮＥＪ。
ｇｏｎｉｓｔｓＪ としてノルエピネフリン（ＮＥＪ。
セロトニン（ターＨＴ］、ヒスタミン（Ｆ（ＩＳＴＪ。
ＫＯｚ及びアンギオテンシンを用いてのＡＲＵＮＬＡＫ
ｆ９［（ＡＮＡ 、 ｏ、及び５ｏｔ（ｒＬｎ、 Ｈ，
０，（／り！タフブリティッシュ ・ジャーナルオブフ
ァーマコロジー アンピケモテラビー（Ｒｒｉｔ、 Ｊ
、 Ｐｈａｒｍａｃ、ノｔａ、４ｔｔ−＋ｓｒにより行
う。
ｆ９［（ＡＮＡ 、 ｏ、及び５ｏｔ（ｒＬｎ、 Ｈ，
０，（／り！タフブリティッシュ ・ジャーナルオブフ
ァーマコロジー アンピケモテラビー（Ｒｒｉｔ、 Ｊ
、 Ｐｈａｒｍａｃ、ノｔａ、４ｔｔ−＋ｓｒにより行
う。
本発明のｆヒ置物をこｎらの苦悶剤についてベラパミル
と比較し、ＰＡ２（ＮＥ 、ターｆ−ＴＴ及びＨＩ８Ｔ
にライて２又Ｆｉ ｒｃ５ｏ（ＫＯｚ 又にアンギオ
テンシンについてノの有異で一般に匹敵し得る値を有し
て同様な範囲の作用を示したが、本発明の化せ物はｔ−
ＨＴに対して夕〜１０倍活性である（本発明の化せ物の
平均値： ／、／ Ｘ ／ ０−８及びベラパミルにつ
いて７． Ｘ ／ ０−８）。こｎらの化せ物はｒ−Ｈ
Ｔ受容体の鏡付的な拮抗剤である。
と比較し、ＰＡ２（ＮＥ 、ターｆ−ＴＴ及びＨＩ８Ｔ
にライて２又Ｆｉ ｒｃ５ｏ（ＫＯｚ 又にアンギオ
テンシンについてノの有異で一般に匹敵し得る値を有し
て同様な範囲の作用を示したが、本発明の化せ物はｔ−
ＨＴに対して夕〜１０倍活性である（本発明の化せ物の
平均値： ／、／ Ｘ ／ ０−８及びベラパミルにつ
いて７． Ｘ ／ ０−８）。こｎらの化せ物はｒ−Ｈ
Ｔ受容体の鏡付的な拮抗剤である。
８ノ ジマプＩＩ トにより誘起さする実験的な潰瘍各
々を匹のスプラーグダウレー（Ｓｐｒａｕｇｕｅｌ）ａ
ｖｌｅｙＪ雄ラット（体Ｍ／夕０−２００ｆ）よりなる
７５群を次の如く処理する： ／、／、２群：これらの群の各々のラットに、／ｄの生
理血清剤に懸濁させπ本発明の化せ物の〆つ１ｆｒコタ
シ〜で経口投与する。
々を匹のスプラーグダウレー（Ｓｐｒａｕｇｕｅｌ）ａ
ｖｌｅｙＪ雄ラット（体Ｍ／夕０−２００ｆ）よりなる
７５群を次の如く処理する： ／、／、２群：これらの群の各々のラットに、／ｄの生
理血清剤に懸濁させπ本発明の化せ物の〆つ１ｆｒコタ
シ〜で経口投与する。
１３及び１４を群：こ九らの群のラットに生理血清剤／
ｍｌを投与する。
ｍｌを投与する。
７１群：この群のラットには、／ｍｌの生理血清剤に懸
濁させ罵対照化曾物としてのラミチジンを２！ｙｌ／ｋ
ｆで投与する。
濁させ罵対照化曾物としてのラミチジンを２！ｙｌ／ｋ
ｆで投与する。
この投与から３Ｑ分後に１３群以外の全ての群に７７！
岬／陽のジマプリトＣ（ＮＨ２−（ＯＮＨＪ−（○Ｈ２
＋、−Ｎ（ＯＨ３ノ、〕を腹腹腔内耳する。
岬／陽のジマプリトＣ（ＮＨ２−（ＯＮＨＪ−（○Ｈ２
＋、−Ｎ（ＯＨ３ノ、〕を腹腹腔内耳する。
この処置から≠時間後に、供試動物を層殺し、潰瘍数音
計算する。１３群は盲検対照であり、７ｇ群は１１１Ｉ
瘍化対照である。結果はｆｉ瘍電化対照比較して保護率
で与える。ラミチジンによる保護率は３２憾であり然る
に本発明の化せ物による保Ｍ率はＪＰ−、，４ｔｉｒ憾
である。
計算する。１３群は盲検対照であり、７ｇ群は１１１Ｉ
瘍化対照である。結果はｆｉ瘍電化対照比較して保護率
で与える。ラミチジンによる保護率は３２憾であり然る
に本発明の化せ物による保Ｍ率はＪＰ−、，４ｔｉｒ憾
である。
使用形態−薬量
経口用途には本発明の化せ物は錠剤、ゼラチンカプセル
又は懸濁物として、適当な希釈剤又は担体と組合せ７？
：ｊｌ１７岬の投薬単位で使用できる。
又は懸濁物として、適当な希釈剤又は担体と組合せ７？
：ｊｌ１７岬の投薬単位で使用できる。
静脈内投与には、アンプルは１０ｑの活性化音物を含有
し、薬ｆは１日当ｒ）７個又は２個のアンプルである。
し、薬ｆは１日当ｒ）７個又は２個のアンプルである。
処方例はアンギナ、血管痙傘及び頭痛である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは２〜５の整数であり、Ｒ＿１は炭素原子数５
個以下の直鎖又は分枝鎖低級アルキル基であり、Ｒ＿２
は２個又は３個のメトキシ基である）の５−（１−シア
ノ−１−アルキル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシフエネチ
ル）−アルキルアミノ−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−ジオキシノ−（４，５−ｃ）ピリジン誘導体及びこれ
の製薬上許容し得る塩。 ２、化学量論量の水素化ナトリウムの存在下に１５〜６
５℃の温度で有機溶剤中で次式（III）：▲数式、化学
式、表等があります▼ III （式中ｎ及びＲ＿２は後記の如くである）の適当な〔Ｎ
−メチル−Ｎ−（メトキシフエネチル）−ω−アルキル
クロライドに対して次式（II）：▲数式、化学式、表等
があります▼ II （式中Ｒ＿１は後記の如くである）の対応の５−（１−
シアノ−１−アルキル）−メチル−２，２，８−トリメ
チル−４Ｈ−ジオキシノ−（４，５−ｃ）ピリジンを化
学量論的割合で反応させることを特徴とする、次式（
I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中ｎは２〜５の整数であり、Ｒ＿１は炭素原子数５
個以下の直鎖又は分枝鎖低級アルキル基であり、Ｒ＿２
は２個又は３個のメトキシ基である）の５−（１−シア
ノ−１−アルキル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシフエネチ
ル）−アルキルアミノ−２，２，８−トリメチル−４Ｈ
−ジオキシノ−（４，５−ｃ）ピリジン誘導体の製造法
。 ３、適当な希釈剤又は担体と共に有効成分として次式（
I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは２〜５の整数であり、Ｒ＿１は炭素原子数５
個以下の直鎖又は分枝鎖低級アルキル基であり、Ｒ＿２
は２個又は３個のメトキシ基である）の５−（１−シア
ノ−１−アルキル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシフエネチ
ル−アルキルアミノ−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−
ジオキシノ−（４，５−ｃ）ピリジン誘導体又はその製
薬上許容し得る塩を含有していることを特徴とするカル
シウム拮抗剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848426738A GB8426738D0 (en) | 1984-10-23 | 1984-10-23 | Pyridine derivatives |
| GB8426738 | 1984-10-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61106578A true JPS61106578A (ja) | 1986-05-24 |
| JPS638114B2 JPS638114B2 (ja) | 1988-02-19 |
Family
ID=10568592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60235511A Granted JPS61106578A (ja) | 1984-10-23 | 1985-10-23 | ４Ｈ‐ジオキシノ‐（４，５‐ｃ）‐ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4610990A (ja) |
| JP (1) | JPS61106578A (ja) |
| AR (1) | AR240942A1 (ja) |
| AT (1) | AT393682B (ja) |
| BE (1) | BE903403A (ja) |
| CA (1) | CA1286300C (ja) |
| CH (1) | CH665842A5 (ja) |
| DE (1) | DE3537715A1 (ja) |
| DK (1) | DK159319C (ja) |
| DZ (1) | DZ851A1 (ja) |
| ES (1) | ES8609329A1 (ja) |
| FI (1) | FI82249C (ja) |
| FR (2) | FR2571965B1 (ja) |
| GB (2) | GB8426738D0 (ja) |
| HK (1) | HK44388A (ja) |
| IE (1) | IE58499B1 (ja) |
| IT (1) | IT1190409B (ja) |
| LU (1) | LU86117A1 (ja) |
| MA (1) | MA20559A1 (ja) |
| MY (1) | MY102281A (ja) |
| NL (1) | NL8502788A (ja) |
| NO (1) | NO163777C (ja) |
| OA (1) | OA08125A (ja) |
| PT (1) | PT81351B (ja) |
| SE (1) | SE460904B (ja) |
| ZA (1) | ZA857650B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPH02102810U (ja) * | 1989-01-31 | 1990-08-15 | ||
| GB8904182D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Glaxo Canada | Pharmaceutical compositions |
| JPH02141516U (ja) * | 1989-04-25 | 1990-11-28 | ||
| US5395939A (en) * | 1993-11-30 | 1995-03-07 | North Carolina State University | Method of making asymmetric de ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-10-23 GB GB848426738A patent/GB8426738D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-03 ZA ZA857650A patent/ZA857650B/xx unknown
- 1985-10-03 US US06/783,946 patent/US4610990A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-07 GB GB08524709A patent/GB2165845B/en not_active Expired
- 1985-10-09 BE BE0/215703A patent/BE903403A/fr not_active IP Right Cessation
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- 1985-10-11 NL NL8502788A patent/NL8502788A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-10-15 LU LU86117A patent/LU86117A1/xx unknown
- 1985-10-16 SE SE8504825A patent/SE460904B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-20 DZ DZ850233A patent/DZ851A1/fr active
- 1985-10-21 FI FI854088A patent/FI82249C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 CA CA000493578A patent/CA1286300C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-22 MA MA20783A patent/MA20559A1/fr unknown
- 1985-10-22 ES ES548108A patent/ES8609329A1/es not_active Expired
- 1985-10-22 NO NO854206A patent/NO163777C/no unknown
- 1985-10-22 IE IE260985A patent/IE58499B1/en not_active IP Right Cessation
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- 1985-10-23 IT IT22597/85A patent/IT1190409B/it active
- 1985-10-23 AT AT0305785A patent/AT393682B/de active
- 1985-10-23 JP JP60235511A patent/JPS61106578A/ja active Granted
- 1985-10-23 DE DE19853537715 patent/DE3537715A1/de active Granted
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- 1985-10-23 FR FR8515710A patent/FR2572075B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-12-24 MY MYPI87003248A patent/MY102281A/en unknown
-
1988
- 1988-06-09 HK HK443/88A patent/HK44388A/xx not_active IP Right Cessation
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