JPS638114B2 - - Google Patents
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- JPS638114B2 JPS638114B2 JP60235511A JP23551185A JPS638114B2 JP S638114 B2 JPS638114 B2 JP S638114B2 JP 60235511 A JP60235511 A JP 60235511A JP 23551185 A JP23551185 A JP 23551185A JP S638114 B2 JPS638114 B2 JP S638114B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な4H−ジオキシノ−（４・５−
ｃ）−ピリジン誘導体、その製造法及びそれを有
効成分として含有する医薬組成物に関する。
ｃ）−ピリジン誘導体、その製造法及びそれを有
効成分として含有する医薬組成物に関する。
更に詳しく言えば、本発明は次式（）：
（式中ｎは２〜５の整数であり、R1は炭素原子
数５個以下の直鎖又は分枝鎖低級アルキル基であ
り、R2は２個又は３個のメトキシ基である）の
５−（１−シアノ−１−アルキル−Ｎ−メチル−
Ｎ−メトキシフエネチル）−アルキルアミノ−
２・２・８−トリメチル−4H−ジオキシノ−
（４・５−ｃ）ピリジン誘導体及びこれの製薬上
許容し得る塩に関する。
数５個以下の直鎖又は分枝鎖低級アルキル基であ
り、R2は２個又は３個のメトキシ基である）の
５−（１−シアノ−１−アルキル−Ｎ−メチル−
Ｎ−メトキシフエネチル）−アルキルアミノ−
２・２・８−トリメチル−4H−ジオキシノ−
（４・５−ｃ）ピリジン誘導体及びこれの製薬上
許容し得る塩に関する。
これらの化合物及びその製薬上許容し得る塩は
カルシウム拮抗剤として有効な医薬組成物に用い
るのに有効成分として有用である。毒物学的な研
究では経口投与及び腹腔内投与によりラツト及び
マイスについて有利なLD50値を本発明化合物は
示した。
カルシウム拮抗剤として有効な医薬組成物に用い
るのに有効成分として有用である。毒物学的な研
究では経口投与及び腹腔内投与によりラツト及び
マイスについて有利なLD50値を本発明化合物は
示した。
本発明の4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリ
ジン誘導体は化学量論量の水素化ナトリウムの存
在下に15〜65℃の温度でジメチルスルホキシドの
如き有機溶剤中で次式（）： （式中ｎ及びR2は前明の如くである）の適当な
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（メトキシフエネチル）−ω−
アルキルクロライドに対して次式（）： （式中R1は前記の如くである）の対応の５−（１
−シアノ−１−アルキル）−メチル−２・２・８
−トリメチル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）
ピリジンを化学量論的割合で反応させることによ
り容易に製造し得る。
ジン誘導体は化学量論量の水素化ナトリウムの存
在下に15〜65℃の温度でジメチルスルホキシドの
如き有機溶剤中で次式（）： （式中ｎ及びR2は前明の如くである）の適当な
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（メトキシフエネチル）−ω−
アルキルクロライドに対して次式（）： （式中R1は前記の如くである）の対応の５−（１
−シアノ−１−アルキル）−メチル−２・２・８
−トリメチル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）
ピリジンを化学量論的割合で反応させることによ
り容易に製造し得る。
前記化合物（）を調製するには、原料化合物
として日本国特許第719399号に記載された５−ヒ
ドロキシメチル−２・２・８−トリメチル−４−
Ｈ−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジンを用い、
これを更にSOCl2により塩素化し（５−クロロメ
チル誘導体が得られる）、KCNで縮合させ（５−
シアノメチル誘導体が得られる）：従つて前記化
合物（）即ち５−（１−シアノ−１−アルキル
誘導体は前記の式（）及び（）の化合物から
式（）の化合物を得るのに以下に記載したのと
同じ方法により５−シアノメチル誘導体をR1Br
又はR1Clで処理することにより得られる。
として日本国特許第719399号に記載された５−ヒ
ドロキシメチル−２・２・８−トリメチル−４−
Ｈ−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジンを用い、
これを更にSOCl2により塩素化し（５−クロロメ
チル誘導体が得られる）、KCNで縮合させ（５−
シアノメチル誘導体が得られる）：従つて前記化
合物（）即ち５−（１−シアノ−１−アルキル
誘導体は前記の式（）及び（）の化合物から
式（）の化合物を得るのに以下に記載したのと
同じ方法により５−シアノメチル誘導体をR1Br
又はR1Clで処理することにより得られる。
本発明はまた適当な希釈剤又は担体と共に有効
成分として前記式（）の化合物の少くとも１つ
を含有して成る医薬組成物に関する。
成分として前記式（）の化合物の少くとも１つ
を含有して成る医薬組成物に関する。
本発明を次の実施例により説明する。
実施例 １
５−〔１−シアノ−１−メチル−Ｎ−メチル−
Ｎ−（３・４−ジメトキシ−フエネチル）〕プロ
ピルアミノ−２・２・８−トリメチル−4H−
ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジン ｎ＝２、R1＝メチル、R2＝（OCH3）2 冷却、加温及び撹拌手段を備えた１の反応器
に、（装置の窒素清浄化後に）油に入れた50％水
素化ナトリウム4.9ｇ（0.1モル）及びジメチルス
ルホキシド100mlを装入し、該混合物を撹拌し、
150mlのジメチルスルホキシドに溶かした５−（１
−シアノ）エチル−２・２・８−トリメチル−
4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）−ピリジン23.2
ｇ（0.1モル）の溶液を徐々に滴下して加える。
Ｎ−（３・４−ジメトキシ−フエネチル）〕プロ
ピルアミノ−２・２・８−トリメチル−4H−
ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジン ｎ＝２、R1＝メチル、R2＝（OCH3）2 冷却、加温及び撹拌手段を備えた１の反応器
に、（装置の窒素清浄化後に）油に入れた50％水
素化ナトリウム4.9ｇ（0.1モル）及びジメチルス
ルホキシド100mlを装入し、該混合物を撹拌し、
150mlのジメチルスルホキシドに溶かした５−（１
−シアノ）エチル−２・２・８−トリメチル−
4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）−ピリジン23.2
ｇ（0.1モル）の溶液を徐々に滴下して加える。
反応混合物は暗色化し温度は30℃に上昇する。
撹拌を30分間維持し、100mlのジメチルスルホキ
シドに溶かした〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３・４−ジ
メトキシフエネチル）〕−２−アミノエチルクロラ
イド25.8ｇ（0.1モル）を徐々に加える。
撹拌を30分間維持し、100mlのジメチルスルホキ
シドに溶かした〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３・４−ジ
メトキシフエネチル）〕−２−アミノエチルクロラ
イド25.8ｇ（0.1モル）を徐々に加える。
反応混合物を50℃に加温し、４時間撹拌し、氷
水にそゝぎ、ジクロロメチレンで抽出する。次い
で有機相を水洗し、分離し、乾燥し、カーボンブ
ラツクで処理し、過し、濃縮乾固する。残渣を
かくして100mlのアセトンに入れたシユウ酸で処
理すると黄色沈澱物が得られ、これを分離し、洗
浄し、メチルエチルケトンで再結晶する。収量
38.6ｇ（71％）の黄色結晶生成物を得、これは
164℃（トツトリ法）で溶融し、その分析では式
C26H35N3O4・C2H2O4と完全に一致した。
水にそゝぎ、ジクロロメチレンで抽出する。次い
で有機相を水洗し、分離し、乾燥し、カーボンブ
ラツクで処理し、過し、濃縮乾固する。残渣を
かくして100mlのアセトンに入れたシユウ酸で処
理すると黄色沈澱物が得られ、これを分離し、洗
浄し、メチルエチルケトンで再結晶する。収量
38.6ｇ（71％）の黄色結晶生成物を得、これは
164℃（トツトリ法）で溶融し、その分析では式
C26H35N3O4・C2H2O4と完全に一致した。
実施例 ２
５−〔１−シアノ−１−ｎ−プロピル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３・４・５−トリメトキシ−フエ
ネチル）〕−ｎ−プロピルアミノ−２・２・８−
トリメチル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）
ピリジン ｎ＝２、R1＝ｎ−プロピル、R2＝（OCH3）3 実施例１の方法を反復するが、但し40℃で５−
（１−シアノ）−ｎ−ブチル−２・２・８−トリメ
チル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）−ピリジ
ンと〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３・４・５−トリメト
キシフエネチル）〕−２−アミノエチルクロライド
とを原料として用い、塩酸での処理を行う。かく
して204℃（トツトリ法）で溶融する淡黄色粉末
32.5ｇ（59％）を得、これを分析すると次式：
C29H41N3O5・HClと良好に一致した。
チル−Ｎ−（３・４・５−トリメトキシ−フエ
ネチル）〕−ｎ−プロピルアミノ−２・２・８−
トリメチル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）
ピリジン ｎ＝２、R1＝ｎ−プロピル、R2＝（OCH3）3 実施例１の方法を反復するが、但し40℃で５−
（１−シアノ）−ｎ−ブチル−２・２・８−トリメ
チル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）−ピリジ
ンと〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３・４・５−トリメト
キシフエネチル）〕−２−アミノエチルクロライド
とを原料として用い、塩酸での処理を行う。かく
して204℃（トツトリ法）で溶融する淡黄色粉末
32.5ｇ（59％）を得、これを分析すると次式：
C29H41N3O5・HClと良好に一致した。
実施例 ３
５−〔１−シアノ−１−メチル−Ｎ−メチル−
Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕−ｎ−
ブチルアミノ−２・２・８−トリメチル−4H
−ジオキシノ−（４・５−ｃ）−ピリジン ｎ＝３、R1＝メチル、R2＝（OCH3）2 同じピリジン誘導体を用いて実施例３の方法を
反復するが、但し55℃で〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（３・４−ジメトキシフエネチル）〕−３−アミノ
−ｎ−プロピルクロライドを用い、最終の酸処理
は省略する。かくして176〜178℃（トツトリ法）
で溶融する白色生成物29.5ｇ（63％）を得、これ
を分析すると次式：C27H37N3O4と完全に一致し
た。
Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕−ｎ−
ブチルアミノ−２・２・８−トリメチル−4H
−ジオキシノ−（４・５−ｃ）−ピリジン ｎ＝３、R1＝メチル、R2＝（OCH3）2 同じピリジン誘導体を用いて実施例３の方法を
反復するが、但し55℃で〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（３・４−ジメトキシフエネチル）〕−３−アミノ
−ｎ−プロピルクロライドを用い、最終の酸処理
は省略する。かくして176〜178℃（トツトリ法）
で溶融する白色生成物29.5ｇ（63％）を得、これ
を分析すると次式：C27H37N3O4と完全に一致し
た。
実施例 ５
５−〔１−シアノ−１−エチル−Ｎ−メチル−
Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕−ｎ−
ブチルアミノ−２・２・８−トリメチル−4H
−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジン ｎ＝３、R1＝エチル、R2＝（OCH3）2 50℃で５−（１−シアノ）−ｎ−プロピル−２・
２・８−トリメチル−4H−ジオキシノ−（４・８
−ｃ）ピリジンを用いる以外は実施例３の方法を
反復する。かくして197〜200℃（トツトリ法）で
溶融する白色粉末25.2ｇ（52％）を得、これを分
析すると次式：C28H39N3O4と良好に一致した。
Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕−ｎ−
ブチルアミノ−２・２・８−トリメチル−4H
−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジン ｎ＝３、R1＝エチル、R2＝（OCH3）2 50℃で５−（１−シアノ）−ｎ−プロピル−２・
２・８−トリメチル−4H−ジオキシノ−（４・８
−ｃ）ピリジンを用いる以外は実施例３の方法を
反復する。かくして197〜200℃（トツトリ法）で
溶融する白色粉末25.2ｇ（52％）を得、これを分
析すると次式：C28H39N3O4と良好に一致した。
実施例 ５
５−〔１−シアノ−１−イソプロピル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕
−ｎ−ブチルアミノ−２・２・８−トリメチル
−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジン ｎ＝３、R1＝イソプロピル、R2＝（OCH3）2 実施例３の方法を反復するが、但し５−（１−
シアノ−２−メチル）−ｎ−プロピル−２・２・
８−トリメチル−4H−ジオキシノ−（４・５−
ｃ）−ピリジンと同じアミンクロライドとを40℃
で用いしかも更にシユウ酸での酸処理を行う。か
くして185〜186℃（トツトリ法）で溶融する白色
結晶粉末40.5ｇ（69％）を得、これを分析する
と、次式：C29H41N3O4・C2H2O4と完全に一致し
た。
チル−Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕
−ｎ−ブチルアミノ−２・２・８−トリメチル
−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジン ｎ＝３、R1＝イソプロピル、R2＝（OCH3）2 実施例３の方法を反復するが、但し５−（１−
シアノ−２−メチル）−ｎ−プロピル−２・２・
８−トリメチル−4H−ジオキシノ−（４・５−
ｃ）−ピリジンと同じアミンクロライドとを40℃
で用いしかも更にシユウ酸での酸処理を行う。か
くして185〜186℃（トツトリ法）で溶融する白色
結晶粉末40.5ｇ（69％）を得、これを分析する
と、次式：C29H41N3O4・C2H2O4と完全に一致し
た。
実施例 ６
５−〔１−シアノ−１−イソプロピル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３・４・５−トリメトキシ−フエ
ネチル）〕−ｎ−ブチルアミノ−２・２・８−ト
リメチル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピ
リジン ｎ＝３、R1＝イソプロピル、R2＝（OCH3）3 実施例５の方法を反復するが但し45℃で〔Ｎ−
メチル−Ｎ−（３・４・５−トリメトキシフエネ
チル）〕−３−アミノプロピルクロライドを用い、
更にシユウ酸での酸処理を行う。かくして170〜
173℃（トツトリ法）で溶融する白色結晶粉末45
ｇ（73％）を得、これを分析すると次式：
C30H43N3O5・C2H2O4と完全に一致した。
チル−Ｎ−（３・４・５−トリメトキシ−フエ
ネチル）〕−ｎ−ブチルアミノ−２・２・８−ト
リメチル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピ
リジン ｎ＝３、R1＝イソプロピル、R2＝（OCH3）3 実施例５の方法を反復するが但し45℃で〔Ｎ−
メチル−Ｎ−（３・４・５−トリメトキシフエネ
チル）〕−３−アミノプロピルクロライドを用い、
更にシユウ酸での酸処理を行う。かくして170〜
173℃（トツトリ法）で溶融する白色結晶粉末45
ｇ（73％）を得、これを分析すると次式：
C30H43N3O5・C2H2O4と完全に一致した。
実施例 ７
５−〔１−シアノ−１−ｎ−ブチル−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（３・４・５−トリメトキシフエネチ
ル）〕−ｎ−ブチルアミノ−２・２・８−トリメ
チル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジ
ン ｎ＝３、R1＝ｎ−ブチル、R2＝（OCH3）3 実施例６の方法を反復するが但し60℃で５−
（１−シアノ）−ｎ−ペンチル−２・２・８−トリ
メチル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジ
ンと同じアミンクロライドとを用いる。かくして
144〜146℃（トツトリ法）で溶融する白色結晶生
成物35.7ｇ（57％）を得、これを分析すると次
式：C31H45N3O5・C2H2O4と良好に一致した。
ル−Ｎ−（３・４・５−トリメトキシフエネチ
ル）〕−ｎ−ブチルアミノ−２・２・８−トリメ
チル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジ
ン ｎ＝３、R1＝ｎ−ブチル、R2＝（OCH3）3 実施例６の方法を反復するが但し60℃で５−
（１−シアノ）−ｎ−ペンチル−２・２・８−トリ
メチル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジ
ンと同じアミンクロライドとを用いる。かくして
144〜146℃（トツトリ法）で溶融する白色結晶生
成物35.7ｇ（57％）を得、これを分析すると次
式：C31H45N3O5・C2H2O4と良好に一致した。
実施例 ８
５−〔１−シアノ−１−メチル−Ｎ−メチル−
Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕−ｎ−
ペンチルアミノ−２・２・８−トリメチル−
4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジン ｎ＝４、R1＝メチル、R2＝（OCH3）2 同じピリジン誘導体を用いて実施例３の方法を
反復するが但し65℃で〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３・
４−ジメトキシフエネチル）〕−４−アミノ−ｎ−
ブチルクロライドを用いる。154〜155℃（トツト
リ法）で溶融する白色生成物30.8ｇ（64％）を
得、これを分析すると次式：C28H39N3O4と良好
に一致した。
Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕−ｎ−
ペンチルアミノ−２・２・８−トリメチル−
4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジン ｎ＝４、R1＝メチル、R2＝（OCH3）2 同じピリジン誘導体を用いて実施例３の方法を
反復するが但し65℃で〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３・
４−ジメトキシフエネチル）〕−４−アミノ−ｎ−
ブチルクロライドを用いる。154〜155℃（トツト
リ法）で溶融する白色生成物30.8ｇ（64％）を
得、これを分析すると次式：C28H39N3O4と良好
に一致した。
実施例 ９
５−〔１−シアノ−１−ｎ−ペンチル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕
−ｎ−ペンチルアミノ−２・２・８−トリメチ
ル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジン ｎ＝４、R1＝ｎ−ペンチル、R2＝（OCH3）2 実施例８の方法を反復するが但し45℃で５−
（１−シアノ）−ｎ−ヘキシル−２・２・８−トリ
メチル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジ
ンと同じアミンクロライドとを用いしかもHClで
の最後の酸処理を行う。かくして167〜169℃（ト
ツトリ法）で溶融する白色粉末29.7ｇ（52％）を
得、これを分析すると次式：C32H47N3O4・HCl
と良好に一致した。
チル−Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕
−ｎ−ペンチルアミノ−２・２・８−トリメチ
ル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジン ｎ＝４、R1＝ｎ−ペンチル、R2＝（OCH3）2 実施例８の方法を反復するが但し45℃で５−
（１−シアノ）−ｎ−ヘキシル−２・２・８−トリ
メチル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジ
ンと同じアミンクロライドとを用いしかもHClで
の最後の酸処理を行う。かくして167〜169℃（ト
ツトリ法）で溶融する白色粉末29.7ｇ（52％）を
得、これを分析すると次式：C32H47N3O4・HCl
と良好に一致した。
実施例 10
５−〔１−シアノ−１−エチル−Ｎ−メチル−
Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕−ｎ−
ヘキシルアミノ−２・２・８−トリメチル−
4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジン ｎ＝５、R1＝エチル、R2＝（OCH3）2 35℃で同じピリジン誘導体と〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕−６−アミ
ノ−ｎ−ペンチルクロライドとを用いて実施例４
の方法を反復する。193〜197℃（トツトリ法）で
溶融する淡黄色生成物23.2ｇ（46％）を得、これ
を分析すると次式：C30H43N3O4と良好に一致し
た。
Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕−ｎ−
ヘキシルアミノ−２・２・８−トリメチル−
4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジン ｎ＝５、R1＝エチル、R2＝（OCH3）2 35℃で同じピリジン誘導体と〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕−６−アミ
ノ−ｎ−ペンチルクロライドとを用いて実施例４
の方法を反復する。193〜197℃（トツトリ法）で
溶融する淡黄色生成物23.2ｇ（46％）を得、これ
を分析すると次式：C30H43N3O4と良好に一致し
た。
実施例 11
５−〔１−シアノ−１−イソプロピル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕
−ｎ−ヘキシルアミノ−２・２・８−トリメチ
ル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジン ｎ＝５、R1＝イソプロピル、R2＝（OCH3）2 実施例10の方法を反復するが但し30℃で５−
（１−シアノ−２−メチル）−ｎ−プロピル−２・
２・８−トリメチル−4H−ジオキシノ−（４・５
−ｃ）ピリジンと同じアミンクロライドとを用い
しかもシユウ酸による別の酸処理を行う。かくし
て144℃（トツトリ法）で溶融する白色結晶生成
物39.6ｇ（65％）を得、これを分析すると次式：
C31H45N3O4・C2H2O4ときわめて良好に一致し
た。
チル−Ｎ−（３・４−ジメトキシフエネチル）〕
−ｎ−ヘキシルアミノ−２・２・８−トリメチ
ル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）ピリジン ｎ＝５、R1＝イソプロピル、R2＝（OCH3）2 実施例10の方法を反復するが但し30℃で５−
（１−シアノ−２−メチル）−ｎ−プロピル−２・
２・８−トリメチル−4H−ジオキシノ−（４・５
−ｃ）ピリジンと同じアミンクロライドとを用い
しかもシユウ酸による別の酸処理を行う。かくし
て144℃（トツトリ法）で溶融する白色結晶生成
物39.6ｇ（65％）を得、これを分析すると次式：
C31H45N3O4・C2H2O4ときわめて良好に一致し
た。
実施例 12
５−〔１−シアノ−１−ｎ−ブチル−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（３・４・５−トリメチルメトキシフ
エネチル）〕−ｎ−ヘキシルアミノ−２・２・８
−トリメチル−4H−ジオキシ）−（４・５−ｃ）
ピリジン ｎ＝５、R1＝ｎ−ブチル、R2＝（OCH3）3 実施例７の方法を反復するが但し40℃で〔Ｎ−
メチル−Ｎ−〔３・４・５−トリメトキシフエネ
チル）〕−６−アミノ−ｎ−ペンチルクロライドを
用いしかもシユウ酸での別の酸処理を行う。かく
して131℃（トツトリ法）で溶融する白色結晶生
成物38.1ｇ（58％）を得、これを分析すると次
式：C33H49N3O5・C2H2O4ときわめて良好に一致
した。
ル−Ｎ−（３・４・５−トリメチルメトキシフ
エネチル）〕−ｎ−ヘキシルアミノ−２・２・８
−トリメチル−4H−ジオキシ）−（４・５−ｃ）
ピリジン ｎ＝５、R1＝ｎ−ブチル、R2＝（OCH3）3 実施例７の方法を反復するが但し40℃で〔Ｎ−
メチル−Ｎ−〔３・４・５−トリメトキシフエネ
チル）〕−６−アミノ−ｎ−ペンチルクロライドを
用いしかもシユウ酸での別の酸処理を行う。かく
して131℃（トツトリ法）で溶融する白色結晶生
成物38.1ｇ（58％）を得、これを分析すると次
式：C33H49N3O5・C2H2O4ときわめて良好に一致
した。
毒性試験
マイスについて測定した本発明の化合物の経口
毒性（LD50）は450mg／Kg以上である。比較の目
的で対照化合物のベラパミル（DCI）は150mg／
KgのLD50を有する。麻酔した犬について心臓毒
性は３mg／Kg（静脈内投与）で開始し然るにベラ
パミルは１mg／Kgで心臓毒性となる。
毒性（LD50）は450mg／Kg以上である。比較の目
的で対照化合物のベラパミル（DCI）は150mg／
KgのLD50を有する。麻酔した犬について心臓毒
性は３mg／Kg（静脈内投与）で開始し然るにベラ
パミルは１mg／Kgで心臓毒性となる。
薬理試験
本発明の化合物の有用性は種々の試験により明
示される。
示される。
(A) 種々の拘縮剤により処理したラビツトの単離
大動脈片 この実験はFURCHGOTT R.F.及び
BHADRAKOMS.により記載された方法、エ
ピネフリン、イソプロピルアルテレノール、亜
硝酸ナトリウム及び他の薬剤に対するラビツト
の大動脈片の反応：ジヤーナル オブ フアー
マコロジー アンド エクスペリメンタル テ
ラペウチツクス（J.Pharmac.Exp.Therapeut.）
（1953）、108、129〜143：VAN ROSSUM J.
M.、アーチブス インターナシヨナル デ
フアーマコダイナミー エト デ テラピー
（Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.、（1963）、143、
299〜330及び苦悶剤（agonists）としてノルエ
ピネフリン（NE）、セロトニン（５−HT）、
ヒスタミン（HIST）、KCl及びアンギオテン
シンを用いてのARUNLAKSHANA.O.及び
SCHILD.H.O.（1959）ブリテイツシユ ジヤー
ナル オブ フアーマコロジー アンド ケモ
テラピー（Brit.J.Pharmac.）14、48〜58によ
り行う。
大動脈片 この実験はFURCHGOTT R.F.及び
BHADRAKOMS.により記載された方法、エ
ピネフリン、イソプロピルアルテレノール、亜
硝酸ナトリウム及び他の薬剤に対するラビツト
の大動脈片の反応：ジヤーナル オブ フアー
マコロジー アンド エクスペリメンタル テ
ラペウチツクス（J.Pharmac.Exp.Therapeut.）
（1953）、108、129〜143：VAN ROSSUM J.
M.、アーチブス インターナシヨナル デ
フアーマコダイナミー エト デ テラピー
（Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.、（1963）、143、
299〜330及び苦悶剤（agonists）としてノルエ
ピネフリン（NE）、セロトニン（５−HT）、
ヒスタミン（HIST）、KCl及びアンギオテン
シンを用いてのARUNLAKSHANA.O.及び
SCHILD.H.O.（1959）ブリテイツシユ ジヤー
ナル オブ フアーマコロジー アンド ケモ
テラピー（Brit.J.Pharmac.）14、48〜58によ
り行う。
本発明の化合物をこれらの苦悶剤についてベ
ラパミルと比較し、PA2（NE、５−HT及び
HISTについて）又はIC50（KCl又はアンギオテ
ンシンについて）の有異で一般に匹敵し得る値
を有して同様な範囲の作用を示したが、本発明
の化合物は５−HTに対して５〜10倍活性であ
る（本発明の化合物の平均値：1.1×10-8及び
ベラパミルについて７×10-8）。これらの化合
物は５−HT受容体の競合的な拮抗剤である。
ラパミルと比較し、PA2（NE、５−HT及び
HISTについて）又はIC50（KCl又はアンギオテ
ンシンについて）の有異で一般に匹敵し得る値
を有して同様な範囲の作用を示したが、本発明
の化合物は５−HTに対して５〜10倍活性であ
る（本発明の化合物の平均値：1.1×10-8及び
ベラパミルについて７×10-8）。これらの化合
物は５−HT受容体の競合的な拮抗剤である。
(B) ジマプリトにより誘起される実験的な潰瘍
各々５匹のスプラーグ ダウレー（Spraugue
Dawley）雄ラツト（体重150〜200ｇ）よりな
る15群を次の如く処理する。： １〜12群：これらの群の各々のラツトに、１mlの
生理血清剤に懸濁させた本発明の化合物の１つ
を25mg／Kgで経口投与する。
各々５匹のスプラーグ ダウレー（Spraugue
Dawley）雄ラツト（体重150〜200ｇ）よりな
る15群を次の如く処理する。： １〜12群：これらの群の各々のラツトに、１mlの
生理血清剤に懸濁させた本発明の化合物の１つ
を25mg／Kgで経口投与する。
13及び14群：これらの群のラツトに生理血清剤１
mlを投与する。
mlを投与する。
15群：この群のラツトには、１mlの生理血清剤に
懸濁させた対照化合物としてのラミチジンを25
mg／Kgで投与する。
懸濁させた対照化合物としてのラミチジンを25
mg／Kgで投与する。
この投与から30分後に13群以外の全ての群に
175mg／Kgのジマプリト〔（NH2−（CNH）−
（CH2）3−Ｎ（CH3）2〕を腹腔内投与する。
175mg／Kgのジマプリト〔（NH2−（CNH）−
（CH2）3−Ｎ（CH3）2〕を腹腔内投与する。
この処置から４時間後に、供試動物を屠殺し、
潰瘍数を計算する。13群は盲検対照であり、14群
は潰瘍化対照である。結果は潰瘍化対照と比較し
て保護率で与える。ラミチジンによる保護率は39
％であり然るに本発明の化合物による保護率は39
〜46.5％である。
潰瘍数を計算する。13群は盲検対照であり、14群
は潰瘍化対照である。結果は潰瘍化対照と比較し
て保護率で与える。ラミチジンによる保護率は39
％であり然るに本発明の化合物による保護率は39
〜46.5％である。
使用形態−薬量
経口用途には本発明の化合物は錠剤、ゼラチン
カプセル又は懸濁物として、適当な希釈剤又は担
体と組合せた50mgの投薬単位で使用できる。
カプセル又は懸濁物として、適当な希釈剤又は担
体と組合せた50mgの投薬単位で使用できる。
静脈内投与には、アンプルは10mgの活性化合物
を含有し、薬量は１日当り１個又は２個のアンプ
ルである。
を含有し、薬量は１日当り１個又は２個のアンプ
ルである。
処方例はアンギナ、血管痙攣及び頭痛である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式（）： （式中ｎは２〜５の整数であり、R1は炭素原子
数５個以下の直鎖又は分枝鎖低級アルキル基であ
り、R2は２個又は３個のメトキシ基である）の
５−（１−シアノ−１−アルキル−Ｎ−メチル−
Ｎ−メトキシフエネチル）−アルキルアミノ−
２・２・８−トリメチル−4H−ジオキシノ−
（４・５−ｃ）ピリジン誘導体及びこれの製薬上
許容し得る塩。 ２ 化学量論量の水素化ナトリウムの存在下に15
〜65℃の温度で有機溶剤中で次式（）： （式中ｎ及びR2は後記の如くである）の適当な
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（メトキシフエネチル）−ω−
アルキルクロライドに対して次式（）： （式中R1は後記の如くである）の対応の５−（１
−シアノ−１−アルキル）−メチル−２・２・８
−トリメチル−4H−ジオキシノ−（４・５−ｃ）
ピリジンを化学量論的割合で反応させることを特
徴とする、次式（）： （式中ｎは２〜５の整数であり、R1は炭素原子
数５個以下の直鎖又は分枝鎖低級アルキル基であ
り、R2は２個又は３個のメトキシ基である）の
５−（１−シアノ−１−アルキル−Ｎ−メチル−
Ｎ−メトキシフエネチル）−アルキルアミノ−
２・２・８−トリメチル−4H−ジオキシノ−
（４・５−ｃ）ピリジン誘導体の製造法。 ３ 適当な希釈剤又は担体と共に有効成分として
次式（）： （式中ｎは２〜５の整数であり、R1は炭素原子
数５個以下の直鎖又は分枝鎖低級アルキル基であ
り、R2は２個又は３個のメトキシ基である）の
５−（１−シアノ−１−アルキル−Ｎ−メチル−
Ｎ−メトキシフエネチル）−アルキルアミノ−
２・２・８−トリメチル−4H−ジオキシノ−
（４・５−ｃ）ピリジン誘導体又はその製薬上許
容し得る塩を含有していることを特徴とするカル
シウム拮抗剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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