JPH04108790A - チエノ〔２，３―ｂ〕インドリジン誘導体 - Google Patents
チエノ〔２，３―ｂ〕インドリジン誘導体Info
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- JPH04108790A JPH04108790A JP22861290A JP22861290A JPH04108790A JP H04108790 A JPH04108790 A JP H04108790A JP 22861290 A JP22861290 A JP 22861290A JP 22861290 A JP22861290 A JP 22861290A JP H04108790 A JPH04108790 A JP H04108790A
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は医薬品として有用な２，３−ジヒドロチエ／
Ｃ２，３−ｂ）インドリジン−３−オン誘導体１こ関す
るものである。
Ｃ２，３−ｂ）インドリジン−３−オン誘導体１こ関す
るものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は抗ヒト免疫不全ウィル
ス活性を有し、後天性免疫不全症候群（＾ｃｑｕｉｒｅ
ｄ １ｍｍｕｎｏ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒ
ｏｍｅ、以下ＡＩＤＳという）の予防および治療剤とし
て有用な、−数式 （式中のＲ１およびＲ２は同じでも異なってし）でもよ
く、それぞれ低級アルキル基であり、Ｒ″は低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルキニルまたは置換基
として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子またはニトロ基を有してし）てもよいフェニル基であ
り Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同じても異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子または低級アルキル基である）で
表わされる２、３−ジヒドロチエノ ［：２．３− ｂ
：］］インドリジンー３−オン誘導に関するものであ
る。
ス活性を有し、後天性免疫不全症候群（＾ｃｑｕｉｒｅ
ｄ １ｍｍｕｎｏ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒ
ｏｍｅ、以下ＡＩＤＳという）の予防および治療剤とし
て有用な、−数式 （式中のＲ１およびＲ２は同じでも異なってし）でもよ
く、それぞれ低級アルキル基であり、Ｒ″は低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルキニルまたは置換基
として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子またはニトロ基を有してし）てもよいフェニル基であ
り Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同じても異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子または低級アルキル基である）で
表わされる２、３−ジヒドロチエノ ［：２．３− ｂ
：］］インドリジンー３−オン誘導に関するものであ
る。
ＡＩＤＳは後天的に免疫不全をきたして、日和見感染、
カポジ肉腫、カリニ肺炎等を伴う疾患である。ＡＩＤＳ
の発症の原因となるウィルスは総称的にヒト免疫不全ウ
ィルス（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏ−ｄｅｆ １ｃｉｅ
ｎｃｙν１ｒｕｓ、 以下ＨＩＶという）と呼ばれ、
ＡＩＤｓの治療剤の一つとして、このウィルスの増殖を
抑制する薬剤が現在販売または開発されている。この種
の薬剤としては、アジドチミジンやインドリジン等が知
られているが、いまだ決定的な抑制作用を示す化合物は
見出されておらず、また安全性の面においても問題があ
る。
カポジ肉腫、カリニ肺炎等を伴う疾患である。ＡＩＤＳ
の発症の原因となるウィルスは総称的にヒト免疫不全ウ
ィルス（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏ−ｄｅｆ １ｃｉｅ
ｎｃｙν１ｒｕｓ、 以下ＨＩＶという）と呼ばれ、
ＡＩＤｓの治療剤の一つとして、このウィルスの増殖を
抑制する薬剤が現在販売または開発されている。この種
の薬剤としては、アジドチミジンやインドリジン等が知
られているが、いまだ決定的な抑制作用を示す化合物は
見出されておらず、また安全性の面においても問題があ
る。
これらの化合物は基本的にヌクレオシド骨格を有してお
り、本発明の化合物はこれらの化合物とは全く構造を異
にするものである。
り、本発明の化合物はこれらの化合物とは全く構造を異
にするものである。
本発明の目的は、抗ＨＩＶ作用を有し、ＡＩＤＳの予防
および治療剤として有用な２．３−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ 〕〕インドリジンー３−オン誘導を提供する
ことである。
および治療剤として有用な２．３−ジヒドロチエノ〔２
，３−ｂ 〕〕インドリジンー３−オン誘導を提供する
ことである。
本発明者らは、抗ＨＩＶ作用を有する新しし）化合物を
見出すべく鋭意研究した結果、ある種のチェノＣ２，３
−ｂ 〕インドリジン誘導体が所望するイ乍用を有し、
ＡＩＤＳの予防および治療剤として有用であることを見
出し、本発明を成す１こ至った。
見出すべく鋭意研究した結果、ある種のチェノＣ２，３
−ｂ 〕インドリジン誘導体が所望するイ乍用を有し、
ＡＩＤＳの予防および治療剤として有用であることを見
出し、本発明を成す１こ至った。
ここで本発明の一般式（１）で表わされる化合物におい
て、低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖状または枝
分かれ状のアルキル基を（、Ｎ （、Ｎ、低級アルケニ
ル基とは炭素数２〜６の直鎖状また（ま枝分かれ状のア
ルケニル基をいい、低級アルキニル基とは炭素数２〜６
の直鎖状または枝分かれ状のアルキニル基をいい、低級
アルコキシ基と（ま炭素数１〜６の直鎖状または枝分か
れ状のアルコキシ基をいい、／％ロゲン原子とはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子等をいう。
て、低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖状または枝
分かれ状のアルキル基を（、Ｎ （、Ｎ、低級アルケニ
ル基とは炭素数２〜６の直鎖状また（ま枝分かれ状のア
ルケニル基をいい、低級アルキニル基とは炭素数２〜６
の直鎖状または枝分かれ状のアルキニル基をいい、低級
アルコキシ基と（ま炭素数１〜６の直鎖状または枝分か
れ状のアルコキシ基をいい、／％ロゲン原子とはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子等をいう。
本発明の一般式（１）で表わされる２、３−ジヒドロチ
エノ［２，３−ｂ ）インドリジン−３−オン誘導体は
新規な化合物であり、以下のよう１こして製造すること
ができる。
エノ［２，３−ｂ ）インドリジン−３−オン誘導体は
新規な化合物であり、以下のよう１こして製造すること
ができる。
すなわち、−数式
（式中のＲ’、Ｒ”、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同
じ意味をもつ）で表わされるチェノ（２，３−ｂ ）イ
ンドリジン誘導体を、塩基の存在下で、−数式％式％（
） （式中のＸは／”ｔロゲン原子であり Ｒ３は前記と同
じ意味をもつ）で表わされる化合物と反応させることに
より製造することができる。
じ意味をもつ）で表わされるチェノ（２，３−ｂ ）イ
ンドリジン誘導体を、塩基の存在下で、−数式％式％（
） （式中のＸは／”ｔロゲン原子であり Ｒ３は前記と同
じ意味をもつ）で表わされる化合物と反応させることに
より製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物を製造する上
述の方法は、一般に不活性溶媒中で行われる。不活性溶
媒としては、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリル等を用いることが
できる。
述の方法は、一般に不活性溶媒中で行われる。不活性溶
媒としては、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリル等を用いることが
できる。
塩基としては、ｔ−ブトキシカリウム、トリフェニルメ
チルナトリウム、リチウムメチルアニリド、ソディウム
ビス（トリメチルンリル）アミド等の有機塩基、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等の
無機塩基を用いることができる。
チルナトリウム、リチウムメチルアニリド、ソディウム
ビス（トリメチルンリル）アミド等の有機塩基、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等の
無機塩基を用いることができる。
また、好ましくは一般式
（式中のＲＩＳＲ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同
じ意味をもつ）で表わされるインドリジン誘導体を出発
物質として、塩基の存在下、上述の方法と同様の条件下
で反応させ、−旦、前記一般式（ＩＩ）で表わされるチ
ェノＣ２，３−ｂ Ｅインドリジン誘導体を生成させ、
これを単離せずに連続して前記一般式（ＩＩＩ）で表わ
される化合物と反応させることによっても製造すること
ができる。
じ意味をもつ）で表わされるインドリジン誘導体を出発
物質として、塩基の存在下、上述の方法と同様の条件下
で反応させ、−旦、前記一般式（ＩＩ）で表わされるチ
ェノＣ２，３−ｂ Ｅインドリジン誘導体を生成させ、
これを単離せずに連続して前記一般式（ＩＩＩ）で表わ
される化合物と反応させることによっても製造すること
ができる。
出発物質として用いられる前記一般式（ＩＩ）および（
■）て表わされる化合物は、ケミストリーレターズ（Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ） 、２０４３−２
０４６ページ、１９８７年、プレチン オン ザ ケミ
カルソサイアティー オン ジャパン（Ｂｕｌｌ、 Ｃ
ｈｅｍ。
■）て表わされる化合物は、ケミストリーレターズ（Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ） 、２０４３−２
０４６ページ、１９８７年、プレチン オン ザ ケミ
カルソサイアティー オン ジャパン（Ｂｕｌｌ、 Ｃ
ｈｅｍ。
Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、）、６２巻、１１９〜１２７ ページ
、１９８９年の文献記載の方法またはそれと同様の方法
により得ることができる。
、１９８９年の文献記載の方法またはそれと同様の方法
により得ることができる。
本発明を好適に実施するには、前記一般式（ＩＶ）テ表
わされる化合物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは
ジメチルスルホキシド中、１〜２等量のｔブトキシカリ
ウムの存在下、室温から１００ｔで数分から３０分程反
応させ、続いて１〜１．５等量の前記一般式（ＩＩＩ）
で表わされる化合物を加え、室温で３０分から数時間反
応させることにより行うことができる。このようにして
得られた本発明の化合物は、カラムクロマトグラフィー
あるいは分別結晶等の通常の操作により容易に精製する
ことができる。
わされる化合物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは
ジメチルスルホキシド中、１〜２等量のｔブトキシカリ
ウムの存在下、室温から１００ｔで数分から３０分程反
応させ、続いて１〜１．５等量の前記一般式（ＩＩＩ）
で表わされる化合物を加え、室温で３０分から数時間反
応させることにより行うことができる。このようにして
得られた本発明の化合物は、カラムクロマトグラフィー
あるいは分別結晶等の通常の操作により容易に精製する
ことができる。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を１つ有しており、光
学異性体が存在するが、本発明はＲ体または８体のいず
れか一方に限定するものではなく、両者の混合物であっ
てもかまわない。
学異性体が存在するが、本発明はＲ体または８体のいず
れか一方に限定するものではなく、両者の混合物であっ
てもかまわない。
光学異性体の単離は、通常行われている光学分割の手法
を用いることにより容易に行うことができる。
を用いることにより容易に行うことができる。
本発明の前記一般式（１）で表わされる２、３−ジヒド
ロチエノ （２，３−ｂ ：］］インドリジンー３−オ
ン誘導は常法に従い医薬品組成物とすることができる。
ロチエノ （２，３−ｂ ：］］インドリジンー３−オ
ン誘導は常法に従い医薬品組成物とすることができる。
そのような医薬品組成物として、例えば、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、注射剤、貼付剤、坐剤等をあげることが
できる。
ル剤、顆粒剤、注射剤、貼付剤、坐剤等をあげることが
できる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる２、３−ジヒド
ロチエノ ［２，３−ｂ ）インドリジン−３−オン誘
導体を含有する医薬品組成物を治療に用いる場合、その
投与量は疾病の程度、患者の性、年齢、体重等により調
整されるが、経口投与では概ね成人１日当たり５■〜５
０００ｍｇ、非経ロ投与では１日当たり１ ｍｇ〜１０
００■の範囲内で投与することができる。
ロチエノ ［２，３−ｂ ）インドリジン−３−オン誘
導体を含有する医薬品組成物を治療に用いる場合、その
投与量は疾病の程度、患者の性、年齢、体重等により調
整されるが、経口投与では概ね成人１日当たり５■〜５
０００ｍｇ、非経ロ投与では１日当たり１ ｍｇ〜１０
００■の範囲内で投与することができる。
本発明の内容を以下の実施例でさらに詳細に説明する。
なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正である
。
。
実施例 １
ジエチル２−（エトキシカルボニルメチルチオ）１．３
−インドリジンカルホキシラー） ０．３７９ｇのＮ、
Ｎジメチルホルムアミド溶液２−にｔ−ブトキシカリウ
ム０．１６８ｇを室温で加えた。この溶液をミクロスパ
チニラでよく撹拌しながら６０〜８０℃の水浴上で１０
分程加熱した。室温まで冷やしたこの反応液にｐ−クロ
ロベンジルプロミド０．２４７ ｇ を加え、このまま
時々撹拌しながら６時間程反応させた。この反応液に希
塩酸水溶液と水を加え、析出した沈殿をろ別した後、得
られた沈殿をクロロホルム２０ｍ１に溶解した。このク
ロロホルム溶液を液相分離ろ紙を通すことによって脱水
した後、減圧下で濃縮した。この粗生成物をアルミナカ
ラムを通して精製し、０．３２９ｇの目的化合物を得た
。
−インドリジンカルホキシラー） ０．３７９ｇのＮ、
Ｎジメチルホルムアミド溶液２−にｔ−ブトキシカリウ
ム０．１６８ｇを室温で加えた。この溶液をミクロスパ
チニラでよく撹拌しながら６０〜８０℃の水浴上で１０
分程加熱した。室温まで冷やしたこの反応液にｐ−クロ
ロベンジルプロミド０．２４７ ｇ を加え、このまま
時々撹拌しながら６時間程反応させた。この反応液に希
塩酸水溶液と水を加え、析出した沈殿をろ別した後、得
られた沈殿をクロロホルム２０ｍ１に溶解した。このク
ロロホルム溶液を液相分離ろ紙を通すことによって脱水
した後、減圧下で濃縮した。この粗生成物をアルミナカ
ラムを通して精製し、０．３２９ｇの目的化合物を得た
。
融 点 ： １４５〜１４６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）＋ Ｉ’ＣＯ１６４１１７００，１
７２４ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｃ［］Ｃ］３） δ： １．２３（ｔ、 ３ｆｌ）、 １．３８（ｔ、
３Ｈ）、 ３．５９（ｓ。
７２４ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｃ［］Ｃ］３） δ： １．２３（ｔ、 ３ｆｌ）、 １．３８（ｔ、
３Ｈ）、 ３．５９（ｓ。
２Ｆｌ）、 ４．２２＜ｑ、 ２１（）、
４．３５（ｑ、 ２ｆｔ）、 ６．８〜１．
６Ｃｍ、６Ｈ）、 ８．１２（ｂｒ−ｄ Ｉ）ｌ）、
８８５（ｂｒ−ｄ、 ＩＮ） 元素分析値： （Ｃ２Ｊ２ｏＮＯｓＳＣＩとして）０
％ ６％ Ｎ％ 測定値 ６０．２８ ４．６０ ３．１０理論値
６０．３３ ４．４０ ３０６実施例２〜２３ 相当する誘導体を用いて、実施例１と同様に操作して、
以下の化合物を得た。なお、Ｏ−ＭｅＰｈは。
４．３５（ｑ、 ２ｆｔ）、 ６．８〜１．
６Ｃｍ、６Ｈ）、 ８．１２（ｂｒ−ｄ Ｉ）ｌ）、
８８５（ｂｒ−ｄ、 ＩＮ） 元素分析値： （Ｃ２Ｊ２ｏＮＯｓＳＣＩとして）０
％ ６％ Ｎ％ 測定値 ６０．２８ ４．６０ ３．１０理論値
６０．３３ ４．４０ ３０６実施例２〜２３ 相当する誘導体を用いて、実施例１と同様に操作して、
以下の化合物を得た。なお、Ｏ−ＭｅＰｈは。
トリル基を、ｍ−ＭｅＰｈはｍ−） リル基を、ｐ−Ｍ
ｅＰｈはｐトリル基を、ｆｆ１−ＣＩＰｈはｍ−クロロ
フェニル基を、ｐＣ］Ｐｈはｐ−クロロフェニル基を、
ｐ−ＢｒＰｈはｐ−ブロモフェニル基ヲ、ｐ−ＭｅＯＰ
ｈ はρ−メトキシフェニル基を、ｐ−ＮＯ□Ｐｈ は
ｐ−ニトロフェニル基をそれぞれ表す。
ｅＰｈはｐトリル基を、ｆｆ１−ＣＩＰｈはｍ−クロロ
フェニル基を、ｐＣ］Ｐｈはｐ−クロロフェニル基を、
ｐ−ＢｒＰｈはｐ−ブロモフェニル基ヲ、ｐ−ＭｅＯＰ
ｈ はρ−メトキシフェニル基を、ｐ−ＮＯ□Ｐｈ は
ｐ−ニトロフェニル基をそれぞれ表す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１およびＲ＾２は同じでも異なっていても
よく、それぞれ低級アルキル基であり、Ｒ＾３は低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または
置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子またはニトロ基を有していてもよいフェニル基
であり、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は同じでも異なっ
ていてもよく、それぞれ水素原子または低級アルキル基
である）で表わされる２，３−ジヒドロチエノ〔２，３
−ｂ〕インドリジン−３−オン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22861290A JPH04108790A (ja) | 1990-08-30 | 1990-08-30 | チエノ〔２，３―ｂ〕インドリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22861290A JPH04108790A (ja) | 1990-08-30 | 1990-08-30 | チエノ〔２，３―ｂ〕インドリジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04108790A true JPH04108790A (ja) | 1992-04-09 |
Family
ID=16879078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22861290A Pending JPH04108790A (ja) | 1990-08-30 | 1990-08-30 | チエノ〔２，３―ｂ〕インドリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04108790A (ja) |
-
1990
- 1990-08-30 JP JP22861290A patent/JPH04108790A/ja active Pending
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