JPS61151177A - 新規ヒドラジド誘導体およびそれらを有効成分として含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なヒドラジド誘導体、およびそれらの少く
とも一種を有効成分として含有する抗炎症、抗アレルギ
ー用医薬に関する。

さらに詳しく言えば、本発明は 一般式 ％式％（） 〔式中、Ａｒはチェニル基、フリル基、ピリジル基、２
−メチル−１−プロペニル基、低級）耐−フルオロアル
キル基、もしくは基 Ｒ”　−Ｘ−ＣＨ−（ＣＨ２）ａ− （式中、Ｘはイオウ原子、酸素原子、もしくは基−（Ｃ
Ｈａ）ｂ　　（式中、ｂはＯまたは１め整数である）を
表わし、ａは０または１の整数であシ、Ｒ１は炭素原子
数１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜４のアルケニル
基、もしくは炭素原子数１〜３のクロルアルキル基を表
わすか、もしくは未置換のフェニル基、あるいは置換基
として、ベンゾイル基、低級アルキル基、フルオロ基、
フェニル基から選択された１個またはそれ以上の置換基
を有するフェニル基を表わし、Ｒ２は水素原子、あるい
はメチル基を表わすか、あるいはＲ”−Ｘ−とＲ２は一
緒になって 基　　−（ＣＨ２）ｄ− （式中、ｄは２〜５の整数を表わす）を形成していても
よ＜、Ｈｅｔは、未置換の７タラジニル基もしくは置換
基としてノ・ロゲン原子、ジメチルアミノ基より選ばれ
た１個またはそれ以上の置換基を有するフタラジニル基
、またはピリダジニル基を表わす〕で表わされるヒドラ
ジド誘導体、およびこれらの少くとも一種を有効成分と
して含有することを特徴とする抗炎症、抗アレルギー用
医薬に関するものである。

本発明者らは上記式（［）で表わされる各種の新規なヒ
ドラジド化合物を合成し、その抗炎症作用、遅反応アナ
フィラキシ−物質（ＳＲ８−Ａ　）の遊離抑制作用につ
いて検討したところ、前記一般式（【）で表わされるヒ
ドラジド化合物が、カラデニンで誘導した足踏浮腫モデ
ルにおいて、後掲の表１に示した如く、浮腫抑制作用を
有し、また後掲の表２に示した如く感作モルモット肺の
刺激によるＳＲ８−Ａの遊離を抑制する作用を有してい
ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づくもの
である。本発明に係る新規化合物は、抗炎症作用、抗ア
レルギー作用を有する特徴ある物質として、例えばリュ
ーマチ、関節症などの各種炎症性疾患、喘息などのアレ
ルギー疾患に対し、その予防用ならびに治療用の医業と
して有用であることが見出された。

一般式（［）で表わされるヒドラジド化合物は、本発明
者らによって＃！ｌ　厄された新規化合物であリ、もち
ろんこれらの化合物が抗炎症作用、抗アレルギー作用を
有することは知られておらず、かかる知見は、本発明者
らによって初めて得られたものである。

次に本発明に係る化合物の製造方法について述べる。

前記の一般式（［）で表わされる化合物は一般式（■） ＨＩ３　ｔ−ＮＨＮＨ２（ＩＩ） （式中、Ｈｅｔは前述の定義を有する）で表わされる化
合物と一般式（４） ％式％ （式中、Ｘはハロゲン原子又は１−イミダゾリル基を表
わし、Ａｒは前述の定義を有する）もしくは一般式− （式中、Ａｒは前述の定義を有する） で表わされる化合物とを、不活性溶媒中で、塩基の存在
下もしくは非存在下で、反応させることにより製造する
ことができる。

上記の溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、１
．２−：）クロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶
媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、エチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
系溶媒ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基溶媒等
を挙げることができる。これらの溶媒は単独で用いても
あるいは２種以上の混合溶媒として用いてもよい。

前述の塩基の例としては、トリエチルアミン、２．６−
シメチルピリ：）／、ピリジン等の有機塩基を挙げるこ
とができる。特にピリジンは塩基性溶媒として上記の反
応を行うには好適な溶媒である。

通常、上記の反応は、加熱あるいは冷却などの温度制御
を特に必要とせず、室温で、行わせることができる。こ
の反応を行なうのに適当な上記一般式（ｎ）、ＩＩＩ）
、閏で表わされる各化合物は、公知であるか、あるいは
公知の方法で製造することができる物質である。

前記一般式（Ｉ）の化合物は、化合物自体をそのまま人
間を含む哺乳動物に投与することもできるが、一般には
医薬として許容されうる種々の製剤組成物として、経口
的あるいは非経口的に投与することができる。

処方にあたっては、前記一般式（［）の化合物を、薬学
的に許容し得る塩の形で用いることができる。これらの
化合物は、それを単独で、もしくは二種以上を適宜組み
合せて、用いることができる。これらの化合物は、また
、他の医薬活性成分と配合して用いてもよい。

経口での投与形態としては、上記化合物を適当な添加剤
、例えば、乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、
バレイショデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、セル
ロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、バ
レイショデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン鍍マグネシウム等
の滑沢剤等々と適当に組み合せることによシ錠剤、散剤
、カプセル剤とすることができる。

非経口投与の形態としては、ワセリン、パラ、フィン、
プラスチベース、単軟膏、親水軟膏、親水ワセリン、親
水プラスチベース等と組み合せて軟膏とするか、乳剤性
基剤あるいは水溶性基剤と混和して坐剤とすることもで
きる。

投与量は年令、症状、治療効果、投与方法、投与期間に
よシ異なるが、通常、経口あるいは直腸内投与の場合に
は０．５〜１５＃／ｍ／日の投与範囲で１日１回〜３回
の範囲で投与するのが好適である。

以下に、実施例ならびに得られた化合物の生物活性デー
タを掲げて本発明に係る化合物に関し、具体的に詳述す
るが、本発明はこれら実施例によシ限定されるものでは
ない。

実施例　ｌ Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）インブチロヒ
ｒラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジン２１０■をピリ
ジン６　ａｔに溶かし、室温、攪拌のもと、これに、１
，２−ジクロロエタン４　ｍｌに溶かしたブチリルクロ
リドをゆっくり滴下した。滴下終了（資）分径、７０チ
飽和食塩水４０　ｒｚｌ中に注ぎ、酢酸エチル４０Ｒ１
！にて抽出ののち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸
ナトリウムを戸去した。溶液を減圧濃縮後、残留物を再
結晶して無色結晶のＮ’−（６−クロロ−３−ピリダジ
ニル）イソブチロヒドラジド１８０〜を得た。

収率：５４チ 融点：　１７０．７〜１７０．８℃（酢酸エチル−エタ
ノール） Ｍａｓｓ　スペクトル：　ｍ／ｅ　＝　２１６．２１４
．１７３．１７１゜１４６、１４４゜ 実施例　２ Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）ブチロヒドラ
ジド ３−りａａ−５−ヒドラジノピリダジンとブチリルクロ
リドとを用い実施例１に準拠した方法により、Ｎ’−（
６−クロロ−３−ピリダジニル）ブチロヒドラジドを得
た。

収率：３６％ 融点：　１６５．６〜１６５．７°Ｃ（エタノール−ヘ
キサＭａｓ　ｓスペクトル＋　ｍ／ｅ　＝　２１６．２
１４．１７１．１６８゜１４６、１４４゜ 実施例　３ Ｎ’−（１−７タラジニル）ブチロヒドラジド１−ヒド
ラシッフタラ：）／とブチリルクロリドとを用い実施例
１に準拠した方法によ−ｙ　Ｎ／　−（ｌ−フタラジニ
ル）ブチロヒドラジドを得た。

収率：４８％ 融点：　１５１．８〜１５１．９°Ｇ（エタノール）Ｍ
ａｓｓス認クトルり　ｍ／　ｅ　＝　２３０．１９７．
１８７．１８５゜１８３、１５９．１５８゜ 実施例　４ Ｎ’−（４−クロロ−１−フタラジニル）ブチロヒドラ
ジド １−クロロ−４−辷ドラジノフタラジンとブチリルクロ
リドとを用い実施例１に準拠した方法によ）、Ｎ’−（
４−クロロ−１−７タラジニル）ブチロヒドラジドを得
だ。

収率：４９％ 融点：　１２４．５〜１２５．２°Ｃ（エタノール−ヘ
キサン）Ｍａｓｓスペクトル：　ｃｎ／ｅ　＝　２６６
、２６４．２２０．２１８゜１９６．１９４゜ 実施例　５ Ｎ’−（６−クロロ−３−ピ’）ｆジニル）フランカル
ボヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラシノピリダジ／と７ランカルボ
ニルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法によりＮ
’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）フランカルボヒ
ドラジドを得た。

収率：６３％ 融点：　１８５．４〜１８５．５℃（分解）（酢酸エチ
ルーヘキサ／） Ｍａｓｓスペクトル：　ｍ／　ｅ　＝　２４０．２３８
．１４５．１４３゜９５゜ 実施例　６ Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）チオフエ７カ
ルポヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとチオフェンカ
ルボニルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法によ
ＪＮ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）チオフェア
カルボヒドラジドを得た。

収率：４８チ 融点：　１７７．７〜１７８．４℃（分解）Ｍａｓｓス
ペクトル：　ｍ／　ｅ　＝　２５６　、２５４　、１１
１゜実施例　７ Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）フェノキシア
セトヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとフェノキシア
セチルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法によ＃
）Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）フェノキシ
アセトヒドラジドを得た。

収率：６３％ 融点：　１５９．５〜１５９．７°Ｇ（酢酸エチル）Ｍ
ａｓｓスペクトル：　ｍ／　ｅ　＝　２８０．２７８．
１８５．１７３　。

１７１、１５９．１５７゜ 実施例　８ Ｎ’−（６−１０ロー３−　ヒ！ｊ　ｆ　）ニル）シク
ロヘキサンカルボヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと７クロヘキサ
ンカルボニルクロリドとを用い実施例ＩＫ準拠した方法
により　Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）シク
ロヘキサンカルボヒドラジドを得た。

収率：４６チ 融点：　１８１．０〜１８１．１℃（酢酸エチル−エタ
ノール） Ｍａｓｓス滅クトルり　ｍ／　ｅ　＝　２５６．２５４
．１７３．１７１　。

１４６．１４４，１１１゜ 実施例　９ Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）イソバレロヒ
ドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとインバレリル
クロリドとを用い実施例１に準拠した方法によシＮ’−
（６−クロロ−３−ピリダジニル）イソパレロヒドラジ
ドを得た。

収率ニア１％ 融点：　１７５．７〜１７５．８℃（酢酸エチル）Ｍａ
ｓｓスペクトル：　ｍ／ｅ　＝　２３０．２２８．１４
６．１４４゜実施例　ＩＯ Ｎ’−（６−１０ロー３−４’）ｆジニル）クロロアセ
トヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとクロロアセチ
ルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法によ、！７
　Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）クロロアセ
トヒドラジドを得た。

収率：１２ｑｂ 融点：　１３１．４〜１３１．５°Ｃ（分解）Ｍａ　ｓ
　ｓスペクトル：　ｍ／ｅ　＝　２２４．２２２．２２
０．１７３゜１７１、１４６．１４５．１４４゜ １４３゜ 実施例　１１ Ｎ’−（６−ｐ口ｏ−３−ピリｆ）ニル）フェニルアセ
トヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとフェニルアセ
チルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法によりＮ
’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）フェニルアセト
ヒドラジドを侍た。

収率：２９％ 融点：　１５６．１〜１５６．５°Ｃ（酢酸エチル−ヘ
キサン） Ｍａｓｓスペクトル：　ｍ／　ｅ　＝、　２６４．２６
２．２０９．１７３゜１７１、１４６．１４４゜ 実施例　１２ Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）メトキシアセ
トヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとメトキシアセ
チルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法によりシ
ー（６−クロロ−３−ピリダジニル）メトキシアセトヒ
ドラジドを得た。

収率：２２チ 融点：　１３０．０〜１３１．０℃（酢酸エチル−エタ
ノール−ヘキサン） Ｍａｓ　ｓスペクトル：　ｍ／ｅ　＝　２１８．２１６
．１７３．１７１゜実施例　」３ Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３，３−ジ
メチルアクリロヒドラジド ３−クロｏ−５−ヒドラジノピリダジンと３．３−ジメ
チルアクリロイルクロリドとを用い実施例１に準拠した
方法によりＮ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−
３，３−ジメチルアクリロヒドラジドを得た。

収率：３９チ 融点：　１６４．３〜１６４．７°Ｃ（酢酸エチル−エ
タノール） Ｍａｓｓスペクトル：　ｍ／ｅ　＝　２１３．２１１．
１４６．１４４゜８３、５５゜ 実施例　１４′ Ｎ’−（６−りａａ−３−ピリダジニル）−４−クロロ
ブチロヒドラジｒ ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと４−クロロブ
チリルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法によシ
Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−クロロ
ブチロヒドラジドを得た。

収率：４９チ 融点：　１２２．６ん１２３．０°Ｃ（酢酸エチル）Ｍ
ａｓｓス滅クトルり　ｍ／ｅ　＝　２５０．２４８．１
７０．１６８゜１４６、１４４．１０５゜ 実施例　１５ Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２−（２−
フルオロ−４−ビフェニルイル）フロピオノヒドラジド ３−クロロ−６−ヒｒラジノビリダジンと２−（２−フ
ルオロ−４−ヒフェニルイル〕プロピオニルクロリドと
を用い実施例１に準拠した方法によりＮ’−（６−クロ
ロ−３−ピリダジニル）−２−（２−フルオロ−４−ビ
フェニルイル）プロビオノヒドラジドを得た。

収率：４４チ 融点＋　１７４．７〜１７４．９℃（エタノール）Ｍａ
ｓｓスペクトル：　ｍ／ｅ　＝　３７２．３７０．３５
４．３５２゜３３９、３３７．３１７．２２７゜ １９９、１７３．１７１０ 実施例　１６ Ｗ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２−（４−１
ツブチルフエニル）プロピオノヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラシノピリダ：）／と２−（４−
１ツブチルフエニル）′″ｆｆロピオニルクロリド用い
実施例１に準拠した方法によりＮ’−（６−クロロ−３
−ピリダジニル）−２−（４−インブチルフェニル）プ
ロピオノヒドラジドを得た。

収率：５０％ 融点：　１４１．７〜１４２．５°Ｃ（分解）Ｍａｓｓ
スペクトル：　ｍ／　ｅ　＝　３３４．３３２．１８８
．１７３゜１７１、１６１゜ 実施例　１７ Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２−（３−
ベンゾイルフェニル）プロピオノヒＰラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと２−（３−ベ
ンゾイルフェニル）フロピオニルクロリドとを用い実施
例１に準拠した方法によシＮ’−（６−クロロ−３−ピ
リダジニル）−２＝（３−ペンソイルフェニル）プロピ
オノヒドラジドを得た。

収率：５８チ 一点：　１７２．６〜１７２．７℃（分解）Ｍａｓｓス
ペクトル：　ｍ／　ｅ　＝　３８２．３８０．２１０．
２０９゜１７３．１７１，１０７゜ 実施例　１８ Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３−メチル
チオプロビオノヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと３−メチルチ
オプロピオニルクロリドとを用い実施例１に準拠した方
法によ！７　Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
−３−メチルチオプロピオノヒドラジドを得た。

収率：５０チ 融点：　１２４．５〜１２５．７℃（酢酸エチル）Ｍａ
ｓ８ス滅クトル：　ｍ／　ｅ　＝　２４８．２４６．２
３３．２３１゜１７３、１７１．１４６．１４４゜ 実施例　１９ Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）フロピオノヒ
ドラジド リ ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとプロピオニル
クロリドとを用い実施例１に準拠した方法によシＮ’−
（６−クロロ−３−ピリダジニル）プロピオノヒドラジ
ドを得た。

収率：３１４ 融点：　１５４．７〜１５４．８℃（酢酸エチル）Ｍａ
ｓ　８ス滅クトル：　ｍ／ｅ　＝　２０２．２００．１
７３．１７１゜１４６、１４４．５７゜ 実施例　加 Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）オクタノヒド
ラジド ３−クロロ−３−ヒドラジノピリダジンとオクタノイル
クロリドとを用い実施例１に準拠した方法によシＮ’−
（６−クロロ−３−ピリダジニル）オクタノヒドラジド
を得た。

収率ニア０チ 融点：　１２７．９〜１２８．４℃（酢酸エチル）Ｍａ
ｓｓスペクトル：　ｍ／　ｅ　＝　２７２．２７０．２
００　、１８６　。

１８１　、１７０．１６８．１５８゜ １４６、１４４．１２７゜ 実施例　２１ Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）フェニルチオ
アセトヒドラ：）ｒ ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとフェニルチオ
アセチルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法によ
りシー（６−クロロ−３−ピリダジニル）フェニルチオ
アセトヒドラジドを得た。

収率：５１％ 融点：　１５４．１−１５４．２℃（エタノール）Ｍａ
ｓｓスペクトル：　ｍ／　ｅ　＝　２９６．２９４．２
７８．２７６゜２４１．１７３，１７１，１６９゜ １６７．１４７，１４６，１４５゜ １４４．１２４，１２３゜ 実施例　ｎ Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３−ヘキセ
ノヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンと３−ヘキセノ
イルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法によ！７
Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３−ヘキセ
ノヒドラジドを得だ。

収率：２５チ 融点：１２８〜１３０℃（酢酸エチル−ヘキサン）Ｍａ
ｓｓスペクトル：　ｍ／　ｅ　＝　２４２．２４０．１
９９．１９７゜１７３、１７１．１４６．１４４゜ ９７、６９゜ 実施例　ｎ Ｎ’−（６−１０ロー３−ヒ＋）！ｆ’）ニル）へキサ
ノヒドラジド ３−り゛クロー６−ヒドラジノピリダジンとヘキサノイ
ルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法によｐＮ’
−（６−クロロ−３−ピリダジニル）ヘキサノヒドラジ
ドを得た。

収率：６６％ 融点：　１４７．８〜１４８．５°Ｃ（酢酸エチル）Ｍ
ａｓｓスペクトル：　ｍ／ｅ　＝　２４４．２４２．１
４６．１４４゜１３０、９９．７１゜ 実施例　Ｕ Ｎ’−（１−７タラジニル）−３−メ、チルチオプロピ
オノヒドラ：）ｔｙ ＮＨＮＨＣＣＨｒａＣｋｋ　ｋ３［：絢１−ヒドラジノ
フタラジンと３−メチルチオプロピオニルクロリドとを
用い実施例１に準拠した方法によ、！７Ｎ’−（１−フ
タラジニル）−３−メチルチオプロピオノヒドラジドを
得た。

収率：５６チ 融点：　１３１．２〜１３１．６℃（酢酸エチル−エタ
ノール） Ｍａｓｓスペクトル：　ｍ／　ｅ　＝　２６２．２４７
．２４４．２２９゜２１６、１９８．１９７．１８７゜ １８３、１６０．１５９゜ 実施例　５ Ｎ’−（１−フタラジニル）プロビオノヒド２：）ド １−ヒドラジノフタラジンとプロピオニルクロリドとを
用い実施例１に準拠した方法によシＮ’−（１−７タラ
ジニル）プロビオノヒドラジドを得た。

収率：５０チ 融点：　１２１．０〜１２１．２℃（酢ばエチル）Ｍ１
１８ＢスＡクトル：　ｍ／ｅ　＝　２１６．１９８．１
９７．１８７゜１８３、１６０．１５９゜ 実施例　に Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）シクロプロパ
ンカルボヒドラジド ３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジンとシクロプロノ
ｑノカルボニルクロリドとを用い実施例１に準拠した方
法によ、９Ｎ’−（６−クロロ−３−ピ＋）ｌｌ’）ニ
ル）シクロプロパンカルボヒドラジドを得た。

収率：１２％ 融点：　１６６．２〜１６７．３℃（分＃）Ｍａｓｓス
ペクトル：　ｍ／　ｅ　＝　２１４．２１２．１４６．
１４４゜実施例　が Ｎ’−（１−７タラジニル）ヘキサノヒドラジド１−ヒ
ドラジノフタラジンとヘキサノイルクロリドとを用い実
施例１に準拠した方法によりＮ’−（１−フタラジニル
）ヘキサノヒドラジドを得た。

収率：４４チ 融点：　１１６．９〜１１７．５℃（酢酸エチル）Ｍａ
ｓｓスペクトル：　ｍ／　ｅ　＝　２５８．２４０．２
１１　、１９８゜１９７、１８４゜ 実施例　昂 Ｎ’−（１−７タラジノ）イソブチロヒドラジドＮＨＮ
ＨＣＣＨ（Ｃ）Ｌｓ　）２ １−ヒドラジノフタラジンとイソブチリルクロリドとを
用い実施例１に準拠した方法によりＮ’−（１−フタラ
ジン）イソブチロヒドラジドを得た。

収率：２４係 融点：２０２〜２０４°Ｃ（酢酸エチル−メタノール）
Ｍａｓｓス認クトルり　ｍ／　ｅ　＝　２３０．２１２
．１９７．１８７゜１６０、１５９．１０３゜ 実施例　四 Ｎ’−（１−７タラジノ）−３，３−ジメチルアクリロ
ヒドラジド １−ヒドラジノ７タラジンと３，３−ジメチルアクリロ
イルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法によ＃）
Ｎ’−（１−フタラジン）−３，３−ジメチルアクリロ
ヒドラジドを得た。

収率：５２％ 融点：　１７６．１〜１７６．２°Ｇ（酢酸エチル−メ
タノール） Ｍａｓｓスペクトル：　ｍ／ｅ　＝　２４２．１６０．
１５９．１０３゜８３゜ 実施例　（９） Ｎ’−（３，４−：）クロロ−５−ピリダジニル）ブチ
ロヒドラジド ＣＡ’ ３．４−：）クロロ−５−ヒドラジノピリダジンとブチ
リルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法によ、Ｄ
　Ｎ’−（３，４−ジクロロ−４−ピリダジニル）ブチ
ロヒドラジドを得た。

収率：４６チ 融点：１３８〜１３９℃（分解） Ｍａｓｓスペクトル：　ｍ／ｅ　＝　２５１．２４８．
１８０．１７８゜実施例　３１ Ｎ’−（３，４−ジクロロ−５−ピリダジニル）ヘキサ
ノヒドラジド ３．４−ジクロロ−５−ヒドラジノピリダジンとヘキサ
ノイルクロリドとを用い実施例１に準拠した方法により
Ｎ’−（３，４−ジクロロ−５−ピリダジニル）ヘキサ
ノヒドラジドを得た。

収率：３４％ 融点＝１９３℃（分解） Ｍａ　ｓ　ｓスペクトル：　ｍ／　ｅ　＝　２７８．２
７６、１８０．１７８゜９９．７１゜ 実施例　３２ Ｎ’−（６−１０ロー３−　ヒＩＪ　ｆ　）ニル）イソ
ニコチノヒドラジド ピリジン６　ｍｌに、３−クロロ−６−ヒドラジノピリ
ダジン２８４キを溶かし、室温、攪拌のもと、それにイ
ソニコチノイルクロリド塩酸塩３６０■を少量づつ添加
した。添加終了後、ひきつづき２時間攪拌した。次りで
、この反応混合物を７０チ飽和食塩水４０ｄ中に注ぎ、
酢酸エチル４０　ｍｌにて抽出した。得られた有機層を
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残留物を酢酸エチル−エタノールで再結晶すると、融点
１４２．２〜１４２．９　（分解）のＮ’−（６−クロ
ロ−３−ピリダジニル）インニコチノヒドラジド１１６
■が無色結晶として得られた（収率２４チ）。

Ｍａｓｓスペクトル：　ｍｌ　ｅ　＝　２５１．２４９
．２３３．２３１゜１４５、１４３．１０６゜ 実施例　あ Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）トリフルオロ
アセトヒドラジド 室温、攪拌のもとに、ピリジン８罰に、３−クロロ−６
−ヒドラジノピリダジン２８７■を浴かし、Ｘ、Ｚ−：
）クロロエタン２罰に浴かした無水トリフルオロ酢酸４
２２■を滴下した。滴下終了後、ひきつづき１．５時間
攪拌した後、これを５０％飽和食塩水４０　ｗｔｌに注
ぎ、酢酸エチル４０ｄにて抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２
００）に付し、酢酸エチルより晶出した融点１７９．４
℃の黄色結晶のシー（６−クロロ−３−ピリダジニル）
トリフルオロアセトヒドラジド１８８■（収率４０％）
を得た。

Ｍａｓｓス啄クトルり　ｍｌ　ｅ　＝　２４２．２４０
．２２４．２２３゜２２２、２２１　、１７３．１７１
　。

１４５、１４３゜ 実施例　あ Ｎ’−（６−シメチルアミノー３−ピリダジニル）ブチ
ロヒドラジド 実施例２で得られ九Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジ
ニル）ブチロヒドラジド２１５　ｍｑをジメチルホルム
アミド４ｍｌ、ピリジ７Ｌ１ｄに溶かし、８０℃で１６
時間攪拌した後、これを飽和食塩水４〇−に注ぎ、酢酸
エチル４０　ｍｌにて抽出した。有機層を無水硫酸す）
　ＩＪウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２
００）に付したのち、酢酸エチル−エタノールで再結晶
し、融点２２２〜２２５℃の無色結晶であるＮ’−（６
−シメチルアミノー３−ピリダジニル）ブチロヒドラジ
ド５１〜（収率２１優）を得た。

Ｍａｓｓスペクトル：　ｍｌ　ｅ　＝　２２１　、２０
６．１９３．１７７゜実施例　語 Ｎ’−（６−クロロ−３−ヒＩＪ　ｆ　）ニル）へブタ
フルオロブチロヒドラジド 室温、攪拌のもとに、ピリジン４−に３−クロロ−６−
ヒドラジノピリダジン２１０ηを溶かし、これに、１，
２−’ｊジクロロタン４−に溶かしたＮ−（ヘプタフル
オロブチリル）イミダゾール４１０　ｍｑをゆっくり滴
下した。滴下終了後、ひきつづき３時間攪拌したのち、
溶媒を減圧留去し、酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶し
、融点１３２．１−１３３．０℃の橙色結晶のＮ’−（
６−クロロ−３−ピリダジニル）へブタフルオロブチロ
ヒドラジド２１９〜（収率４４俤）を得た。

Ｍａｓｓスペクトル：　ｍｌｅ　＝　３４２．３４０．
１７３．１７１０実施例　％　。

Ｎ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３，３−ジ
メチルアクリロヒドラジド５ｏＩ、結晶セルロース１５
　Ｆ　、乳糖１４．５．！９および乾燥馬鈴薯殿粉１８
９の混合物を水１２．９とヒドロキシプロピルセルロー
ス２１１とｍ合Ｌ；ｔのチ、１６メッシュを通して押し
だし、４０℃で乾燥して顆粒化した。

次いでこれをステアリン酸マグネシウム０．５１と均一
に混合し、常法により打錠して、１錠２００■中１００
■のＮ’−（６−クロロ−３−ピリダジニル）　−３，
３−’）メチルアクリロヒドラジドを含む錠剤としだ。

実施例　３７ Ｎ’−（１−７タラジニル）ｉロピオノヒドラ：）ドと
微結晶セルロース３０ｇとを充分混和したのち、トウモ
ロコシデンプン２０ｆＩを加え、さらに、混和し、５号
篩で篩遇したのち、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム２Ｐ５　Ｆおよびステアリン酸マグネシウム５Ｉと
混合しカプセル剤とした。

本発′明に係る前記一般式（【）で表わされる新規化合
物は、抗炎症作用、抗アレルギー作用を有するものであ
るが、抗炎症作用については、カラゲニン足跡浮腫抑制
作用により、また抗アレルギー作用については、５Ｒ８
−Ａ遊離抑制試験により確認された。

以下に、カラデニン足ｍ（し浮腫抑制作用、および５Ｒ
３−Ａ遊離抑制作用に関する試験例ならびに急性毒性試
験例−を掲げる。

１）カラゲニン足跡浮腫抑制作用 実験は、ウィスター系雄性ラット（体重１１０〜１５０
　ｇ′）を用い、１群６匹として行った。被検化合物を
、５チアラビアゴム水溶液に懸濁したものを、０．５　
ｙｔｔｌ／　１００１体重の割合で経口投与した。１時
間後、１％力ラうニンを一側後肢足陣皮下に０．１ｍ／
注射し、起炎した。起炎３時間後、後肢足部浮腫容積を
測定し、下記の式より抑制率を求めた。

表　　１ カラゲニン足跡浮腫の抑制率 投与量：被検化合物、イブプロフェンとも２５　ｍ’ｉ
／ｋｇ経口投与 ａ）！意差検定（＋ｐ＜０．０５、−ｘ斧ｐ　＜　０．
０１　）２）ＳＲ８−ｐ、遊離抑制作用 モルモット耳静脈に、抗卵白アルブミンウサギ血清を投
与して感作させ、Ｕ時間後、放血致死せしめ、肺を摘出
し、２ｕ以下に細切した。

２５０　”Ｐの肺切片をタイロード液２．３７５ｍ１中
に入れ、所要濃度の被検化合物５μｌを加えて３７℃に
て１５分間インキュベーションののチ、ｌｏ■／罰の卵
白アルブミン０．１　、ｔ／を加え、同温度にてさらに
１５分間インキュベーション後、直ちに水冷して反応を
停止し、ガーゼ濾過をおこないろ液を得た。この涙液中
のＳＲ８−Ａ遊離抑制率は、アトロピン及びピリラミン
存在下、マグヌス法による回腸収縮を測定し、算出した
。なお、この試験においては、５Ｒ８−Ａの特異的拮抗
薬ＦＰＬ　５５７１２を用いた試験により回腸収縮が抑
制されることを確認した。

表　　２ ＳＲ８−Ａ遊離抑制率 ３）急性毒性 ｄｄＮ系雄性マウスを用い、Ｎ’−（１−フタラジン）
−３，３−ジメチルアクリロヒドラジド、Ｎ’−（６−
クロロ−３−ピリダジニル）−３，３＝ジメチルアクリ
ロヒドラジド、Ｎ’−（１−フタラジニル）−３−メチ
ルチオプロピオノヒドラジド各化合物について、５％ア
ラビアゴム水溶液に懸濁し、これを５００キ／に９の用
量で経口投与した後、１６８時間後まで観察した。いず
れの化合物においても死亡例は認められなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒはチエニル基、フリル基、ピリジル基、２
   −メチル−１−プロペニル基、低級パーフルオロアルキ
   ル基、クロロメチル基もしくは基▲数式、化学式、表等
   があります▼ （式中、Ｘはイオウ原子、酸素原子、もしくは基−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｂ−（式中、ｂは０または１の整数である。 ）を表わし、ａは０または１の整数であり、Ｒ＾１は炭
   素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜４のアル
   ケニル基、もしくは炭素原子数１〜３のクロロアルキル
   基を表わすか、もしくは未置換のフェニル基、あるいは
   置換基として、ベンゾイル基、低級アルキル基、フルオ
   ロ基、フェニル基から選択された１個またはそれ以上の
   置換基を有するフェニル基を表わし、Ｒ＾２は水素原子
   、あるいはメチル基を表わすか、あるいはＲ＾１−Ｘ−
   とＲ＾２は一緒になって、 基−（ＣＨ＿２）＿ｄ− （式中、ｄは２〜５の整数を表わす）を形成していても
   よく、Ｈｅｔは未置換のフタラジニル基、もしくは置換
   基としてハロゲン原子、ジメチルアミノ基より選ばれた
   １個またはそれ以上の置換基を有するフタラジニル基ま
   たはピリダジニル基を表わす〕で表わされるヒドラジド
   誘導体。 ２、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒはチエニル基、フリル基、ピリジル基、２
   −メチル−１−プロペニル基、低級パーフルオロアルキ
   ル基、クロロメチル基もしくは基▲数式、化学式、表等
   があります▼ ｛式中、Ｘはイオウ原子、酸素原子、もしくは基−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｂ−（式中、ｂは０または１の整数である。 ）を表わし、ａは０または１の整数であり、Ｒ＾１は炭
   素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜４のアル
   ケニル基、もしくは炭素原子数１〜３のクロロアルキル
   基を表わすか、もしくは未置換のフェニル基、あるいは
   置換基として、ベンゾイル基、低級アルキル基、フルオ
   ロ基、フェニル基から選択された１個またはそれ以上の
   置換基を有するフェニル基を表わし、Ｒ＾２は水素原子
   、あるいはメチル基を表わすか、あるいはＲ＾１−Ｘ−
   とＲ＾２は一緒になって、 基−（ＣＨ＿２）＿ｄ− （式中、ｄは２〜５の整数を表わす）を形成していても
   よく、Ｈｅｔは、未置換のフタラジニル基もしくは置換
   基としてハロゲン原子、ジメチルアミノ基より選ばれた
   １個またはそれ以上の置換基を有するフタラジニル基ま
   たはピリダジニル基を表わす〕で表わされるヒドラジド
   誘導体の少くとも１種を有効成分として含有することを
   特徴とする抗炎症、抗アレルギー用医薬。