KR101032661B1 - 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 양성 전립선과형성증의 치료 방법 - Google Patents

선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 양성 전립선과형성증의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 본원에서 제시한 바와 같은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체에게 투여함으로써, 남성 개체의 양성 전립선 과형성증을 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 5α-리덕타아제 효소 타입 1 및/또는 타입 2의 저해제를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 탈모증 개체의 치료 방법을 제공하며, 상기 저해제는 본원에서 제시한 바와 같은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물이다. 본 발명은 또한, 5α-리덕타아제를 저해하는 유효량의 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물과 5α-리덕타아제 타입 1 및/또는 타입 2 효소를 접촉시키는 단계를 포함하는, 5α-리덕타아제 타입 1 및/또는 타입 2 효소의 저해 방법을 제공한다.
선택적 안드로겐 수용체 조절자, 양성 전립선 과형성증, 리덕타아제, 이화작용, 동화작용

Description

선택적 안드로겐 수용체 조절자를 이용한 양성 전립선 과형성증의 치료 방법 {TREATING BENIGN PROSTATE HYPERPLASIA WITH SARMS}
본 발명은 양성 전립선 과형성증(benign prostate hyperplasia; BPH)의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(selective androgen receptor modulator; SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 혼합물을 양성 전립선 과형성증 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 양성 전립선 과형성증 개체에서의 양성 전립선 과형성증의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소 방법에 관한 것이다.
양성 전립선 과형성증(BPH)은 전립선의 비악성 비대(nonmalignant enlargement) 증상이다. BPH는 성인 남성에 있어서의 이환(morbidity)의 주요 원인이며, 임의의 내부 기관에서 발견되는 가장 보편적인 비악성의 증식성 이상이다. BPH의 초기 발병은 30 내지 40대의 조기 연령에서 시작되며, 유병율(prevalence)은 상기 연령 그룹에 대해 대략 10%이다. 연령이 높아짐에 따라, BPH의 유병율도 점진적으로 증가한다. BPH는 50세 이상의 남성의 경우 75% 이상에서 발생하며, 90대까지 88%의 유병율에 도달한다. 미국 인구의 전반적인 노령화 및 예상 수명의 연 장은 BPH 환자수의 지속적인 증대를 예기한다.
BPH는 흔히 전립선을 통과하는 요도 부분(전립선 요도)의 점진적인 압착을 초래한다. 이는 환자로 하여금 방광의 불완전한 공동화로 인한 빈번한 배뇨 충동 및 배뇨 시 통각 또는 유사한 불편감을 경험하게 한다. 요로의 폐색은 또한, 방광 출구 폐색으로 인해 원하는 때에 배뇨를 개시하기 곤란하게 할 뿐 아니라, 범람 요실금(overflow urinary incontinence)이라 알려진 증상인 잔뇨로 인한 통제 불가능한 배뇨욕을 포함하는 배뇨에 대한 전반적인 통제 결핍을 초래할 수 있다.
BPH는 2종의 요소로 구성된다. 제1 요소는 배뇨 압축 및 방광으로부터의 요로 폐색을 초래할 수 있는 전립선 비대에 기인한다. 제2 요소는, 방광 공동화를 간섭하며, α1 아드레날린 수용체(α1-Ars)에 의해 조절되는 방광목(bladder neck) 및 전립선 자체의 증가된 평활근 긴장에 기인한다.
안드로겐 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론(DHT)은 전립선 내 BPH 생산에 기여하는 인자이다. 테스토스테론은 5-알파-리덕타아제(5α-리덕타아제)에 의하여 DHT로 전환되며, 이는 안드로겐 수용체에 대한 막대한 결합 친화성으로 인하여 테스토스테론보다 약 5배 더 효과적이다. DHT는 RNA 및 DNA 합성을 개시하는 전립선 내 세포질 수용체에 결합한다. 이 작용은, 교대로 전립선의 비정상적인 성장 및 단백질 합성을 유도한다. 포유류, 특히 인간 내에는 5α 리덕타아제의 2종의 이성체가 존재한다. 타입 1 이소엔자임(isoenzyme)은 간 및 피부에서 고도로 발현되며, 테스토스테론에 대해 친화성이 낮고, 이화작용 반응제와 보다 유사하게 작용한다. 반면, 타입 2 이소엔자임은 안드로겐 표적 조직 내에서 주로 발현되며, 테스토스테론에 대해 보다 큰 친화성을 가지며, DHT로의 전환에 의하여 테스토스테론의 안드로겐 효과를 증폭시킨다.
안드로겐 상실은 BPH의 폐색 증후을 감소시킨다. 또한, 현재 임상 사례는 5α-리덕타아제를 저해하는 것이 인간 남성에게 있어 BPH 증후(symptom)를 역전시킨다(Strauch, C. et al., Eur. Urol., VOL 26, pp. 247-252 (1994); Rhodes, L. et al., Prostate, Vol. 22, pp. 43-51 (1993)). 나아가, 5α-리덕타아제 활성은 정상 전립선 조직보다 BPH로부터 얻어지는 세포에서가 높은 것으로 나타난다(Bone, K., The European Journal of Herbal Medicine, Vol. 4(1), pp. 15-24 (1998)).
5α-리덕타아제가 전립선 성장을 조절하는 방식을 이해하게 됨으로써, BPH 증후의 조절 및 폐뇨(urinary retention) 예방에 사용하기 위한, 5α-리덕타이제 타입 2의 선택적 저해제인 피나스테라이드(finasteride)와 같은 약물 개발이 이루어지게 되었다. 피나스테라이드(PROSCAR)는 테스토스테론의 DHT로의 전환을 차단하며, 전립선의 크기를 감소시켜, 피크의 요 유량의 증가 및 증후의 감소를 초래하는 것으로 밝혀졌다(Strauch et al. 1994; Rhodes et al. 1993; Russel et al (1994), Annu. Rev. Biochem. 63:25-61).
BPH라 진단 받은 환자는 일반적으로 주의 깊은 기다림, 외과적 개입, 레이저를 이용한 전립선 절제, 열 요법, 및 약물 요법을 포함하는 여러 가지 치료 방법을 선택한다. BPH 증후를 귀찮아하거나 BPH 증후가 극미한 남성들은 흔히 주의 깊은 기다림을 선택하며, 이는 증상이 참을 수 있는 정도로 유지되는 경우 정기적인 건강진단 및 관찰을 포함한다. 외과적 개입은 BPH의 치료를 위하여 현재 채택되고 있는 치료 방법으로서, 일반적으로 참을 수 있는 정도의 증후를 가지는 환자 또는 치료가 보류된 경우 유의한 잠재 증후를 가지는 환자의 경우 유보된다. 현재, BPH 환자의 단지 극소수(2-3%)만이 외과적 수술로 치료되고 있다. 외과적 요법은 전립선의 요도경유 절제(TURP), 전립선의 요도경유 절개(TUIP), 및 전립선 개방을 포함한다. 외과적 절차는, BPH 증후의 경감에 있어서는 효과적이나, 전립선 요도 상에 가해지는 후속의 손상을 초래한다. 레이저를 이용한 전립선 절제 및 심장 절제 요법은 침습성이 덜하기는 하나, 이 역시 전립선 요도에 실질적인 손상을 초래한다. 게다가, BPH의 외과적 치료에는 연간 10억 달러 이상의 비용이 소요되는 것으로 추정되며, 고령 남성의 인구수가 증가함에 따라 해당 비용의 기대치도 상승할 것이다.
BPH의 치료에 유용한 약물은, 전립선 축소 또는 전립선 세포의 성장을 저해 또는 저속화하여, BPH의 특징인 전립선 비대를 치료하도록 설계된다. 피나스테라이드(Proscar, RTM., Merck)는 BPH 증후를 치료하기 위한 용도로 지정된 요법 중 하나이다. 피나스테라이드는 전립선 내에서 테스토스테론의 디하이드로테스토스테론으로의 전환을 담당하는 5α-리덕타아제 타입 2 효소의 경쟁적 저해제이다. 기타 약물은 전립선 및 방광목 내의 근육을 이완시켜, 요도 폐색을 완화시키도록 설계된다. 테라조신(Hytrin, Abbott)은 전립선, 요도 및 방광 내에서 평활근 긴장을 감소시키는 아드레날린 수용체 차단제(α1-AR 차단제)이다.
BPH가, 약화되지 않은 상태로 유지되는 경우에는 무서운 건강상의 결과가 뒤따를 수 있다. BPH는 급성 폐뇨(완전한 배뇨 불능), 생명을 위협하는 심각한 요도 감염, 및 요도 폐혈증(urosepsis) 및 영구적인 방광 및 신장 손상을 초래할 수 있다. BPH를 치료하기 위해서는 기초 과학 및 임상 수준의 혁신적인 접근 방법이 절실히 요구된다. 새로운 비침습성 치료 방법의 개발은 치료받기를 선택하는 BPH 환자의 수를 실질적으로 증가시킬 수 있다.
발명의 개요
일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 양성 전립선 과형성증 남성 개체의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 남성 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 남성 개체에 있어서의 양성 전립선 과형성증 발병의 예방, 억제, 저해, 또는 감소 방법에 관한 것이다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 치료학적 유효량의 5α-리덕타아제 효소 저해제를 탈모증(hair loss) 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 저해제가 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물인 것을 특징으로 하는, 탈모증 개체의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 5α-리덕타아제를 저해하는 유효량의 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물과 5α-리덕타아제 효소를 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 5α-리덕타아제 효소의 저해 방법에 관한 것이다.
일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(I)으로 나타내지는 화합물이다:
Figure 112004035294753-pct00001
상기 식에서,
G는 O 또는 S이고;
X는 결합, 0, CH2, NH, Se, PR, NO, 또는 NR이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl CN, CR3 또는 SnR3이고;
Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템(fused ring system)을 형성하고:
Figure 112004035294753-pct00002
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이다.
다른 일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(II)으로 나타내지는 화합물이다:
Figure 112004035294753-pct00003
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO, 또는 NR이고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
Figure 112004035294753-pct00004
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이다.
다른 일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(III)으로 나타내지는 화합물이 다:
Figure 112004035294753-pct00005
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO, 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
A는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
Figure 112004035294753-pct00006
Figure 112004035294753-pct00007
및
Figure 112004035294753-pct00008
B는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
Figure 112004035294753-pct00009
Figure 112004035294753-pct00010
및
Figure 112004035294753-pct00011
여기서, A 및 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없으며;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
Q1 및 Q2는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2 R, SR,
Figure 112004035294753-pct00012
또는
Figure 112004035294753-pct00013
이고;
Q3 및 Q4는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2 R, 또는 SR이고;
W1은 O, NH, NR, NO, 또는 S이고;
W2는 N 또는 NO이다.
또 다른 일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(IV)으로 나타내지는 화합물이다:
Figure 112004035294753-pct00014
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO, 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
R2는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, NR2, 또는 SR이고;
R3은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, 또는 SnR3 이거나, 또는 R3은 R3이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
Figure 112004035294753-pct00015
또는
Figure 112004035294753-pct00016
Z는 NO2, CN, COR, COOH, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 SnR3이고;
Q는 H, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
Figure 112004035294753-pct00017
n은 1-4의 정수이고;
m은 1-3의 정수임.
다른 일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(V)으로 나타내지는 화합물이다:
Figure 112004035294753-pct00018
상기 식에서,
R2는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, NR2, 또는 SR이고;
R3은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, 또는 SnR3 이거나, 또는 R3은 R3이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
Figure 112004035294753-pct00019
또는
Figure 112004035294753-pct00020
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 SnR3이고;
Q는 H, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
Figure 112004035294753-pct00021
n은 1-4의 정수이고;
m은 1-3의 정수이다.
또 다른 일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(VI)으로 나타내지는 화합물 이다:
Figure 112004035294753-pct00022
또 다른 일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(VII)으로 나타내지는 화합물이다:
Figure 112004035294753-pct00023
또 다른 일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(VIII)으로 나타내지는 화합 물이다:
Figure 112004035294753-pct00024
다른 일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(IX)으로 나타내지는 화합물이다:
Figure 112004035294753-pct00025
다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 안드로겐 수용체 작용제(agonist)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 안드로겐 수용체 길항제(antagonist)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 5α-리덕타아제 효소이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 5α-리덕타아제 효소의 경쟁적 저해제이다.
또 다른 일면에 있어서, 상기 5α-리덕타아제 효소는 타입 1 5α-리덕타아제 효소이다. 다른 일면에 있어서, 상기 5α-리덕타아제 효소는 타입 2 5α-리덕타아제 효소이다. 다른 일면에 있어서, 상기 5α-리덕타아제 효소는 테스토스테론 5α-리덕타아제 효소, 즉 테스토스테론(T)을 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환시 키는 효소이다.
본 발명은, 일면에 있어서, 화합물(I-VI)의 1종 이상 또는 화합물(I-VI)의 1종 이상을 포함하는 조성물과 안드로겐 수용체를 접촉시킴으로써 과형성증을 유발하는 DHT의 능력을 차단하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 과형성증을 유발하는 DHT 능력의 차단 방법을 제공한다. 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(II)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(VI)이다.
본 발명은, 일면에 있어서, 화합물(I-VI)의 1종 이상 또는 화합물(I-VI)의 1종 이상을 포함하는 조성물과 안드로겐 수용체를 접촉시킴으로써 과형성증을 유발하는 DHT의 능력을 차단하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 과형성증을 유발하는 DHT 능력의 차단 방법을 제공한다. 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(II)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(VI)이다.
일면에 있어서, 화합물(I-VI)은 안드로겐 수용체와의 접촉 또는 개체내 투여에 의하여 상기 수용체에 결합하는 내인성 리간드의 능력을 차단함으로써 테스토스테론 및 DHT의 분열촉진 작용을 방해하는 부분 작용제 및 선택적 작용제이다. 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(II)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(VI)이다.
일면에 있어서, 상기 화합물(I-VI)은 안드로겐-반응성 DNA의 공활성자(co-activator) 또는 공조절자(co-regulator)의 점증(recruitment)을 방해하며, AR-의존성 세포(예컨대, 전립선 내의 선 상피)의 성장을 방해한다. 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(II)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(VI)이 다.
일면에 있어서, 상기 화합물(I-VI)은 안드로겐-반응성 DNA의 공억제자의 점증 및 AR-의존성 세포(예컨대, 전립선 내의 선 상피)의 성장을 방해한다. 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(II)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(VI)이다.
일면에 있어서, 상기 화합물(I-VI)은, 상기 수용체에 결합하는 내인성 리간드의 능력을 차단함으로써 테스토스테론 및 DHT의 분열촉진 작용을 방해하며, 전립선 상피의 증식을 유발하는 파라크린(paracrine) 방식으로 신호화하는 기타 호르몬 및 성장 인자의 전사를 유도한다. 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(II)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(VI)이다.
일면에 있어서, 상기 화합물(I-VI)은, 상기 수용체에 결합하여, 선 상피의 프로그램된 세포 사망을 유발하는 다운스트림 분자 신호화를 유발하는 내인성 리간드의 능력을 차단함으로써 테스토스테론 및 DHT의 분열촉진 작용을 방해한다. 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(II)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(VI)이다.
본 발명은 BPH를 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소시키는 안전하고 효과적인 방법을 제공하며, 특히 BPH의 증후 및 징후를 가지는 남성 개체의 치료에 유용하다.
발명의 상세한 설명
일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)를 남성 개 체에게 투여하는 단계를 포함하는, 남성 개체에 있어서의 양성 전립선 과형성증 발병의 예방, 억제, 저해, 또는 감소 방법을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 유도체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 이성체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 대사산물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 N-산화물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 약학적 산물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은, 일면에 있어서, 화합물(I-VI)의 1종 이상 또는 화합물(I-VI)의 1종 이상을 포함하는 조성물과 안드로겐 수용체를 접촉시킴으로써 과형성증을 유발하는 DHT의 능력을 차단하는 단계를 포함하는, 과형성증을 유발하는 DHT 능력의 차단 방법을 제공한다. 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(II)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(VI)이다.
본 발명은, 일면에 있어서, 화합물(I-VI)의 1종 이상 또는 화합물(I-VI)의 1종 이상을 포함하는 조성물과 안드로겐 수용체를 접촉시킴으로써 과형성증을 유발하는 DHT의 능력을 차단하는 단계를 포함하는, 과형성증을 유발하는 DHT 능력의 차단 방법을 제공한다. 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(II)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(VI)이다.
일면에 있어서, 화합물(I-VI)은, 안드로겐 수용체와의 접촉 시 또는 개체내 투여에 의하여, 상기 수용체에 결합하는 내인성 리간드의 능력을 차단함으로써 테스토스테론 및 DHT의 분열촉진 작용을 방해하는 부분 작용제 및 선택적 작용제이다. 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(II)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(VI)이다.
일면에 있어서, 상기 화합물(I-VI)은 안드로겐-반응성 DNA의 공활성자 또는 공조절자의 점증을 방해하며, AR-의존성 세포(예컨대, 전립선 내의 선 상피)의 성장을 방해한다. 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(II)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(VI)이다.
일면에 있어서, 상기 화합물(I-VI)은 안드로겐-반응성 DNA의 공억제자의 점증 및 AR-의존성 세포(예컨대, 전립선 내의 선 상피)의 성장을 방해한다. 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(II)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(VI)이다.
일면에 있어서, 상기 화합물(I-VI)은, 상기 수용체에 결합하는 내인성 리간드의 능력을 차단함으로써 테스토스테론 및 DHT의 분열촉진 작용을 방해하며, 전립선 상피의 증식을 유발하는 파라크린 방식으로 신호화하는 기타 호르몬 및 성장 인자의 전사를 유도한다. 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(II)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(VI)이다.
일면에 있어서, 상기 화합물(I-VI)은, 상기 수용체에 결합하여, 선 상피의 프로그램된 세포 사망을 유발하는 다운스트림 분자 신호화를 유발하는 내인성 리간 드의 능력을 차단함으로써 테스토스테론 및 DHT의 분열촉진 작용을 방해한다. 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(II)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 화합물은 화합물(VI)이다.
일면에 있어서, 상기 화합물(I-VI)은 근육 내에서는 선택적 작용제이고, 전립선 내에서는 부분 작용제이다. 안드로겐 작용은 안드로겐 수용체(AR) 전반에 걸쳐 매개된다. AR은, DNA 내의 안드로겐-반응성 요소에 결합함으로써 안드로겐-반응성 유전자의 발현을 조절하는 리간드-의존성 전사 인자이다. 안드로겐-반응성 유전자는 안드로겐-의존성 증식 및 안드로겐-의존성 세포 사망을 담당한다. 또한, 세포 신호화 케스케이드 내의 다른 유전자는, AR 및 AR을 가지는 서열 내의 신호화에 의하여 세포 증식 또는 억제에 기여한다(AR-의존성 DNA와의 상호작용에 의하여 상향조절되나, 세포 증식에 관여하는 다른 수용체(즉, IGF-I)에 대해서는 분열촉진성임). 전립선은 안드로겐-감수성 조직이며, 따라서 테스토스테론 및 DHT는 (AR을 통해) 전립선의 정상적인 구조적 및 기능적 무결성(integrity)을 유지한다. 그러나, T 및 DHT는 또한 전립선 내에서 유력한 분열촉진물질로서, AR-의존성 세포(예컨대, 전립선 상피 세포)의 비정상적인 성장을 초래할 수 있으며, 궁극적으로는 BPH 및 암과 같은 전립선 질환을 초래한다. 거세 또는 AR에 대한 내인성 리간드의 저해에 의한 안드로겐 지지물질(예컨대, 화합물(I-VI)과 같은 부분 작용제)의 고갈은 테스토스테론 및 DHT에 의존하는 대사적 변화를 방해한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 5α 리덕타아제 타입 1 및/또는 타입 2 효소 저해제를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 탈모 개체 의 치료 방법을 제공하며, 상기 저해제는 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)이다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 유도체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 이성체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 대사산물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 N-산화물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 또한, 5α 리덕타아제를 저해하는 유효량의 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)와 상기 효소를 접촉시키는 단계를 포함하는 5α 리덕타아제 타입 1 및/또는 타입 2 효소를 저해하는 방법을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 유도체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 이성체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 대사산물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 방법은 SARM의 N-산화물을 투여하는 단계를 포함한다.
선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)는 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드의 안드로겐 및 동화작용 활성을 나타내는 안드로겐 수용체 표적제(ARTA)의 한 부류이다. 이들 신규한 제제는 남성 및 여성에 있어, 생식샘 저하증(hypogonadism), 사르코페니아, 적혈구 생성증(erythropoiesis), 발기 기능장애, 성욕 결핍, 골다공증, 및 불임과 같은 각종 호르몬 관련 증상의 치료에 유용하다. 나아가, SARM은 여성에 있어서는 경구 테스토스테론 대체 요법, 전립선암 치료 및 촬영, 및 성욕 유지에 유용하다.
일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(I)으로 나타내지는 화합물이다:
Figure 112004035294753-pct00026
상기 식에서,
G는 O 또는 S이고;
X는 결합, 0, CH2, NH, Se, PR, NO, 또는 NR이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl CN, CR3 또는 SnR3이고;
Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템(fused ring system)을 형성하고:
Figure 112004035294753-pct00027
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이다.
일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 유사체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 유도체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 대사산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 약학적 산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식 (I)의 화합물의 수화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 N-산화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(I)의 화합물의 유사체, 유도체, 대사산물, 이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합물이다.
일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X가 O인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 G가 O인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 CN인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q가 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q가 F인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 T가 OH인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 R1이 CH3인 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물이다.
다른 일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드 로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(II)으로 나타내지는 화합물이다:
Figure 112004035294753-pct00028
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO, 또는 NR이고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
Figure 112004035294753-pct00029
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이다.
일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 유사체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 유도체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 대사산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 약학적 산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 수화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 N-산화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(II)의 화합물의 유사체, 유도체, 대사산물, 이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합물이다.
일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X가 O인 것을 특징으로 하는 구조식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 구조식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 CN인 것을 특징으로 하는 구조식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 구조식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q가 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 구조식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q가 F인 것을 특징으로 하는 구조식(II)의 화합물이다.
다른 일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(III)으로 나타내지는 화합물이다:
Figure 112004035294753-pct00030
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO, 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
A는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
Figure 112004035294753-pct00031
Figure 112004035294753-pct00032
및
Figure 112004035294753-pct00033
B는 하기 식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리이고:
Figure 112004035294753-pct00034
Figure 112004035294753-pct00035
및
Figure 112004035294753-pct00036
여기서, A 및 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없으며;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
Q1 및 Q2는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2 R, SR,
Figure 112004035294753-pct00037
또는
Figure 112004035294753-pct00038
이고;
Q3 및 Q4는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3 , SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF 3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2 R, 또는 SR이고;
W1은 O, NH, NR, NO, 또는 S이고;
W2는 N 또는 NO이다.
일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 유사체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 유도체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 대사산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 약학적 산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 수화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 N-산화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(III)의 화합물의 유사체, 유도체, 대사산물, 이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합물이다.
일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X가 O인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 G가 O인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 T가 OH인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 R1이 CH3인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 CN인 것을 특징으로 하 는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q1이 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q1이 F인 것을 특징으로 하는 구조식(III)의 화합물이다.
치환기 Z 및 Y는 이들 치환기를 함유하는 고리(이하 "A 고리")의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 일면에 있어서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 존재하고, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 존재한다.
치환기 Q1 및 Q2는 이들 치환기를 함유하는 고리(이하 "B 고리")의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 일면에 있어서, 치환기 Q1은 B 고리의 파라 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Q2는 H이다. 또 다른 일면에 있어서, 치환기 Q1은 B 고리의 파라 위치에 존재하고, 치환기 Q2는 H이다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Q1은 NHCOCH3이면서 B 고리의 파라 위치에 존재하며, 치환기 Q2는 H이다.
또 다른 일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(IV)으로 나타내지는 화합물 이다:
Figure 112004035294753-pct00039
상기 식에서,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR, NO, 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH 3, 또는 CF2CF3이고;
R2는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, NR2, 또는 SR이고;
R3은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, 또는 SnR3 이거나, 또는 R3은 R3이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
Figure 112004035294753-pct00040
또는
Figure 112004035294753-pct00041
Z는 NO2, CN, COR, COOH, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 SnR3이고;
Q는 H, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
Figure 112004035294753-pct00042
n은 1-4의 정수이고;
m은 1-3의 정수이다.
일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 유사체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 유도체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 은 구조식(IV)의 화합물의 대사산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 약학적 산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 수화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 N-산화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IV)의 화합물의 유사체, 유도체, 대사산물, 이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합물이다.
일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 X가 O인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 G가 O인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Z가 CN인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q가 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q가 F인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 T가 OH인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 R1이 CH3인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일 면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q는 F이고, R2는 CH3인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 Q는 F이고, R2는 Cl인 것을 특징으로 하는 구조식(IV)의 화합물이다.
치환기 Z, Y, 및 R3은 이들 치환기를 함유하는 고리(이하 "A 고리")의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 일면에 있어서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 존재하고, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 존재한다.
치환기 Q 및 R2는 이들 치환기를 함유하는 고리(이하 "B 고리")의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 일면에 있어서, 치환기 Q는 B 고리의 파라 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Q는 B 고리의 파라 위치에 존재한다. 다른 일면에 있어서, 치환기 Q는 NHCOCH3이면서 B 고리의 파라 위치에 존재한다.
본원에서 고려되는 바와 같이, 정수 m 및 n이 1 이상인 경우, 치환기 R2 및 R3은 하나의 특정 치환기로 제한되지 않으며, 상술한 치환기들의 임의의 조합체일 수 있다.
다른 일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드 로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(V)으로 나타내지는 화합물이다:
Figure 112004035294753-pct00043
상기 식에서,
R2는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, NR2, 또는 SR이고;
R3은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, 또는 SnR3 이거나, 또는 R3은 R3이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
Figure 112004035294753-pct00044
또는
Figure 112004035294753-pct00045
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF 2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH, 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 SnR3이고;
Q는 H, 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3 , NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3 , NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나; 또는 Q는 Q가 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 하기 구조식(A, B 또는 C)으로 나타내지는 융합 고리 시스템을 형성하고:
Figure 112004035294753-pct00046
n은 1-4의 정수이고;
m은 1-3의 정수이다.
일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 유사체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 유도체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 대사산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 약학적 산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 수화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 N-산화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(V)의 화합물의 유사 체, 유도체, 대사산물, 이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합물이다.
다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 Z가 NO2인 것을 특징으로 하는 구조식(V)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 Z가 CN인 것을 특징으로 하는 구조식(V)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 Y가 CF3인 것을 특징으로 하는 구조식(V)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 Q가 NHCOCH3인 것을 특징으로 하는 구조식(V)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 Q가 F인 것을 특징으로 하는 구조식(V)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 Q는 F이고, R2는 CH3인 것을 특징으로 하는 구조식(V)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 Q는 F이고, R2는 Cl인 것을 특징으로 하는 구조식(V)의 화합물이다.
화합물(IV)에 대해 상술한 바와 같이, 치환기 Z, Y, 및 R3은 A 고리의 어느 위치에나 존재할 수 있고, 치환기 Q 및 R2는 B고리의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 또한, 상술한 바와 같이, m 및 n이 1 이상인 경우, 치환기 R2 및 R3은 하나의 특정 치환기로 제한되지 않으며, 상술한 치환기들의 임의의 조합체일 수 있다.
다른 일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드 로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(VI)으로 나타내지는 화합물이다:
Figure 112004035294753-pct00047
일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VI)의 화합물의 유사체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VI)의 화합물의 유도체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VI)의 화합물의 이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VI)의 화합물의 대사산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VI)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VI)의 화합물의 약학적 산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VI)의 화합물의 수화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VI)의 화합물의 N-산화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VI)의 화합물의 유사체, 유도체, 대사산물, 이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합물이다.
다른 일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(VII)으로 나타내지는 화합물이 다:
Figure 112004035294753-pct00048
일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VII)의 화합물의 유사체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VII)의 화합물의 유도체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VII)의 화합물의 이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VII)의 화합물의 대사산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VII)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VII)의 화합물의 약학적 산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VII)의 화합물의 수화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VII)의 화합물의 N-산화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VII)의 화합물의 유사체, 유도체, 대사산물, 이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합물이다.
일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(VIII)으로 나타내지는 화합물이다:
Figure 112004035294753-pct00049
일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VIII)의 화합물의 유사체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VIII)의 화합물의 유도체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VIII)의 화합물의 이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VIII)의 화합물의 대사산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VIII)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VIII)의 화합물의 약학적 산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VIII)의 화합물의 수화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VIII)의 화합물의 N-산화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(VIII)의 화합물의 유사체, 유도체, 대사산물, 이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합물이다.
일면에 있어서, a) BPH를 치료, 예방, 저해 또는 억제하고; 및/또는 b) 탈모증을 치료하며; 및/또는 c) 5α-리덕타아제 효소를 저해하며; 및/또는 d) 안드로겐 수용체를 길항하는 상기 SARM은 하기 구조식(IX)으로 나타내지는 화합물이다:
Figure 112004035294753-pct00050
일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IX)의 화합물의 유사체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IX)의 화합물의 유도체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IX)의 화합물의 이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IX)의 화합물의 대사산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IX)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IX)의 화합물의 약학적 산물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IX)의 화합물의 수화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IX)의 화합물의 N-산화물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 구조식(IX)의 화합물의 유사체, 유도체, 대사산물, 이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, 또는 N-산화물의 임의의 조합물이다.
본원에서, 화합물(I) 및 화합물(II)의 치환기 R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐, 또는 OH로 정의된다.
"알킬" 기란 직쇄, 분지쇄, 및 환형 알킬기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 일면에 있어서, 알킬기는 1-12개의 탄소를 함유한다. 다른 일면 에 있어서, 알킬기는 1-7개의 탄소를 함유한다. 다른 일면에 있어서, 알킬기는 1-6개의 탄소를 함유한다. 다른 일면에 있어서, 알킬기는 1-4개의 탄소를 함유한다. 알킬기는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오 및 티오알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다.
"알케닐" 기란 하나 이상의 이중결합을 가지는 직쇄, 분지쇄, 및 환형 기를 포함하는 불포화 탄화수소를 의미한다. 알케닐기는 이중결합을 1개, 2개, 3개, 또는 그 외의 개수로 함유할 수 있다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로헥세닐 등이 있다. 알케닐기는 할로겐, 하이드록시, 알콕시 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오 및 티오알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다.
"할로알킬" 기란 하나 이상의 할로겐 원자, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I에 의해 치환된, 상술한 알킬기를 의미한다.
"아릴" 기란 적어도 하나의 카르보사이클릭(carbocyclic) 방향족 기 또는 헤테로사이클릭 방향족 기를 가지는 방향족 기를 의미하는 것으로서, 이는 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 및 티오 또는 티오알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수도 있고 치환되지 않 을 수도 있다. 아릴 고리의 비제한적인 예로는, 페닐, 나프틸, 피라닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 퓨라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 등이 있다.
"하이드록실" 기란 OH기를 의미한다. "알킬렌" 기란 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가지는 기를 의미한다. 할로기란 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
"아릴알킬" 기란 아릴에 결합된 알킬을 의미하는 것으로서, 이때 알킬 및 아릴은 상기에 정의된 바와 같다. 아릴알킬기의 예로는 벤질기가 있다.
본원에서 고려되는 바와 같이, 본 발명은, 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 남성 대상에 있어서의 양성 전립선 과형성증의 발병을 치료, 예방, 억제, 저해 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 상기 SARM의 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 상기 SARM의 유도체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 상기 SARM의 이성체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 상기 SARM의 대사산물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 상기 SARM의 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 상기 SARM의 N-산화물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 상기 SARM의 약학적 산물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서, "이성체"란 용어는, 이들로 제한되지는 않으나, 광학(optical) 이 성체 및 유사체, 구조(structural) 이성체 및 유사체, 배위(conformational) 이성체 및 유사체 등을 포함한다.
일면에 있어서, 본 발명은 SARM 화합물의 상이한 광학 이성체의 사용을 포함한다. 당업자라면, 본 발명의 SARM 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심(chiral center)을 갖는다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용되는 SARM은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있고, 분리될 수 있다. 일부 화합물들은 동질이상(polymorphism) 형태로도 나타난다. 본 발명은 라세미형, 광학 활성형, 동질이상형, 또는 입체이성형(stereoisomeric), 또는 이들의 임의의 조합 형태를 포함하는 것으로 이해되며, 이들 형태는 본원에 기재된 BPH의 치료에 유용한 특성을 갖는다. 일면에 있어서, 상기 SARM은 순수한 (R)-이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 순수한 (S)-이성체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 (R)-이성체와 (S)-이성체의 혼합물이다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM은 (R)-이성체 및 (S)-이성체를 등량으로 포함하는 라세미 혼합물이다. 광학 활성형을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다(예컨대, 재결정화 기법에 의한 라세미형의 분리, 광학 활성 출발물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 분리).
본 발명은 아미노-치환 화합물과 유기산 및 무기산, 예컨대 시트르산 및 염산의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 아미노 치환기의 N-산화물을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 페놀계 화합물로부터, 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨의 처리에 의해 제조될 수 있다. 또한, 페놀계 화합물의 에스테르는 지방족 및 방향족 카르복시산, 예컨대, 아세트산 및 벤조산 에스테르를 이용해 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 SARM 화합물의 유도체를 포함한다. "유도체"란 용어는, 이들로 제한되지는 않으나, 에테르 유도체, 산 유도체, 아미드 유도체, 산 유도체, 에스테르 유도체 등을 포함한다. 또한, 본 발명은 SARM 화합물의 수화물을 포함한다. "수화물"이란 용어는, 이들로 제한되지는 않으나, 반수화물(hemihydrate), 일수화물(monohydrate), 이수화물(dihydrate), 삼수화물(trihydrate) 등을 포함한다.
본 발명은 또한 SARM 화합물의 대사산물을 포함한다. "대사산물"이란 용어는 대사 또는 대사과정에 의해 다른 물질로부터 생성된 임의의 물질을 의미한다.
본 발명은 또한 SARM 화합물의 약학적 산물을 포함한다. "약학적 산물"이란 용어는 본원에 정의된 바와 같은 약학적 용도에 적합한 조성물(약학적 조성물)을 의미한다.
선택적 안드로겐 조절자 화합물의 생물학적 활성
본원에서 고려되는 바와 같이, BPH의 예방 및 치료에 유용한 상기 SARM은 안드로겐 수용체 작용제(AR 작용제) 또는 안드로겐 수용체 길항제(AR 길항제)로 분류된다.
AR은 내인성 안드로겐(남성 호르몬)과의 활성을 통해 남성 발달 및 기능의 유도을 매개하는 리간드-활성화된 전사 조절 단백질이다. 안드로겐 호르몬은 고환 및 부신(adrenal gland) 피질에 의해 체내에서 생성되는 스테로이드이다. 안드로겐 스테로이드는 근육 및 골질량, 전립선 성장, 정자발생(spermatogenesis), 및 남 성 모발 패턴과 같은 남성 성징의 발달 및 유지를 포함하는 많은 생리학적 과정에서 중요한 역할을 담당한다(Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)). 상기 내인성 스테로이드성 안드로겐은 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론("DHT")을 포함한다. 기타 스테로이드성 안드로겐은 사이피오네이트(cypionate), 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 사이클로페틸프로피오네이트, 이소카르포레이트, 에난테이트(enanthate), 및 데카노에이트 에스테르와 같은 테스토스테론의 에스테르, 및 7-메틸-노르테스토스테론(MENT) 및 그의 아세테이트 에스테르와 같은 기타 합성 안드로겐을 포함한다(Sundaram et al., 7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgene For Male Contraception, Ann. Med., 25:199-205 (1993) (Sundaram)).
수용체 작용제는 수용체에 결합하여, 이들 수용체를 활성화하는 물질이다. 수용체 길항제는 수용체에 결합하여, 이들 수용체를 불활성화하는 물질이다. 일면에 있어서, BPH의 치료 및 예방에 유용한 상기 SARM은 AR 작용제이고, 따라서 AR에 결합하여 이를 활성화는 데 유용하다. 다른 일면에 있어서, BPH의 치료 및 예방에 유용한 상기 SARM은 AR 길항제이고, 따라서 AR에 결합하여 이를 불활성화하는 데에 유용하다. 본 발명의 화합물이 AR 작용제인지 길항제인지의 여부를 결정하는 분석 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예컨대, AR 작용제 활성은, 전립선 및 정낭과 같은 AR 함유 조직의 성장을 유지 및/또는 자극하는 SARM 화합물의 능력을, 중량 측정 등을 통하여 모니터링함으로써 측정할 수 있다. AR 길항제 활성은 AR 함유 조직의 성장을 저해하는 SARM 화합물의 능력을 모니터링함으로써 측정할 수 있다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명의 SARM 화합물은 부분 AR 작용제/길항제로 분류될 수 있다. 상기 SARM은 일부 조직 내에서는 AR 작용제로서, AR-반응성 유전자의 전사 증대를 유발한다(예컨대, 근육 이화작용 효과). 다른 조직에서, 이들 화합물은 고유(native) 안드로겐의 작용제 효과를 방해하는 AR에 대한 테스토스테론/DHT의 경쟁적 저해제로서 제공된다.
본 발명의 화합물은 가역적으로 혹은 비가역적으로 안드로겐 수용체에 결합한다. 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 안드로겐 수용체에 가역적으로 결합한다. 다른 일면에 있어서, 상기 SARM 안드로겐 수용체에 비가역적으로 결합한다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체의 알킬화(즉, 공유결합 형성)를 허용하는 작용기(친화성 라벨(affinity label))를 함유할 수 있다. 따라서, 이 경우, 상기 화합물은 수용체에 비가역적으로 결합하며, 따라서 내인성 리간드 DHT 및 테스토스테론과 같은 스테로이드로 대체될 수 없다.
본원에서 고려되는 바와 같이, 본 발명의 SARM 화합물은 5α 리덕타아제 효소의 유효한 저해제이다. 따라서, 일면에 있어서, 본 발명은 본원에 개시한 바와 같은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물의 5α 리덕타아제를 저해하는 유효량과 상기 효소를 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 5α 리덕타아제 효소의 저해 방법을 제공한다. 일면에 있어서, 5α 리덕타아제 효소의 유효한 저해제로서 제시된 상기 SARM 화합물은 구조식(I)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 5α 리덕타아제 효소의 유효한 저해제로서 제시된 상기 SARM 화합물은 구조식(II)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 5α 리덕타아제 효소의 유효한 저해제로서 제시된 상기 SARM 화합물은 구조식(III)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 5α 리덕타아제 효소의 유효한 저해제로서 제시된 상기 SARM 화합물은 구조식(IV)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 5α 리덕타아제 효소의 유효한 저해제로서 제시된 상기 SARM 화합물은 구조식(V)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 5α 리덕타아제 효소의 유효한 저해제로서 제시된 상기 SARM 화합물은 구조식(VI)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 5α 리덕타아제 효소의 유효한 저해제로서 제시된 상기 SARM 화합물은 구조식(VII)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 5α 리덕타아제 효소의 유효한 저해제로서 제시된 상기 SARM 화합물은 구조식(VIII)의 화합물이다. 다른 일면에 있어서, 5α 리덕타아제 효소의 유효한 저해제로서 제시된 상기 SARM 화합물은 구조식(IX)의 화합물이다.
본 발명의 일면에 있어서, 상기 5α 리덕타아제 효소는 테스토스테론 5α 리덕타아제 효소이다. 테스토스테론 5α 리덕타아제 효소는 테스토스테론(T)을 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환시키는 효소이다. 인간 안드로겐 수용체에 대하여 5배 이상의 친화성을 가지고 결합하는 DHT는 많은 조직 내에서 안드로겐 작용의 매개자(mediator)인 것으로 여겨진다. DHT는 전립선 조직의 증식을 유발하며, 과도한 수준의 DHT는 과도한 세포 증식을 수반하며, 이러한 과도한 세포 증식에는 전립선 비대가 수반된다. 본 발명의 SARM 화합물을 이용해 테스토스테론 5α 리덕타아제를 저해하면, DHT의 형성이 감소될 수 있으며, 이렇게 되면 전립선 비대가 차 단될 수 있을 것으로 기대된다.
간 및 피부에서 우세하게 발현되는 5-α 리덕타아제의 타입 1, 및 전립선에서 우세하게 발현되는 타입 2 이소엔자임의 2종의 이소형(isoform)이 존재한다. 본원에서 입증되는 바와 같이, 본 발명의 SARM은 타입 1 및 타입 2 5α 리덕타아제 모두를 저해하는 데 효과적이다. 따라서, 일면에 있어서, 5α 리덕타아제 효소의 유효한 저해제로서 제시된 상기 SARM 화합물은 5α 리덕타아제 효소 타입 1의 유효한 저해제이다. 다른 일면에 있어서, 5α 리덕타아제 효소의 유효한 저해제로서 제시된 상기 SARM 화합물은 5α 리덕타아제 효소 타입 2의 유효한 저해제이다.
다른 일면에 있어서, 본원에서 입증되는 바와 같이, 5α 리덕타아제 효소의 유효한 저해제로서 제시된 상기 SARM 화합물은 5α 리덕타아제 효소 타입 1의 경쟁적 저해제이다.
본원에서, "접촉(contacting)"은 본 발명의 SARM 화합물이 테스트 튜브, 플라스크, 조직 배양액, 칩, 어레이, 플레이트, 마이크로플레이트, 모세관 등의 내에 효소를 함유하는 샘플로 도입되고, SARM으로 하여금 상기 효소에 결합되도록 하기에 충분한 시간 및 온도에서 배양되는 것을 의미한다. 샘플을 SARM 또는 기타 특정 결합 성분과 접촉시키는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 실시하고자 하는 분석 프로토콜 유형에 따라 선택될 수 있다. 배양 방법 또한 표준적인 것으로서 당업계에 공지되어 있다.
다른 일면에 있어서, "접촉"이란 용어는 본 발명의 SARM 화합물이 치료를 받는 개체에게 도입되고, 상기 SARM 화합물이 생체 내에서 안드로겐 수용체와 접촉되 는 것을 의미한다.
상술한 바와 같이, 테스토스테론 및 DHT와 같은 안드로겐 호르몬은 남성 모발 패턴의 발생 및 유지를 포함하는 많은 생리학적 과정에서 중요한 역할을 담당한다. 본원에서 입증되는 바와 같이, 본 발명의 SARM 화합물에 의한 5α-리덕타아제 저해제의 저해는 남성 탈모에 영향을 준다. 따라서, 본 발명은 치료학적 유효량의 5α-리덕타아제 저해제를 탈모 남성에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 탈모 남성의 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 저해제는, 상술한 바와 같은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물이다.
본원에서, "치료(treating)"란 용어는 이상 완화 치료(disorder remitative treatment)를 포함한다.
본 발명은, 남성 개체에 있어서의 양성 전립선 과형성증의 발병을 치료, 예방, 억제 또는 감소시키기 위한 조성물 및 약학적 조성물의 용도를 제공하며, 상기 조성물은 상술한 바와 같은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하며, 약학적 제제는 적합한 담체 또는 희석제를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 5α 리덕타아제 저해제를 포함하는, 탈모 개체를 치료하기 위한 조성물 및 약학적 조성물의 용도를 제공하며, 상기 저해제는 상술한 바와 같은 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
본 발명은 BPH를 치료, 예방, 억제, 저해 또는 감소시키는 안전하고 효과적인 방법을 제공하며, 특히 BPH 개체 내에서 BPH와 관련된 증후 및 징후를 경감시키는 데 유용하다. 본 발명은 또한 탈모 개체에서 탈모증을 치료하기 위한 안전하고 효과적인 방법을 제공한다. 일면에 있어서, 상기 개체는 포유류 개체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 개체는 인간 개체이다. 다른 일면에 있어서, 상기 개체는 남성 개체이다.
약학적 조성물
본원에서, "약학적 조성물"이란 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께, "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"의 활성 성분, 즉 상기 SARM 화합물을 의미한다. 본원에서 "치료학적 유효량"이란 주어진 증상 및 투여 계획에 대하여 치료학적 효과를 제공하는 양을 의미한다.
상기 SARM 제제를 함유하는 약학적 조성물은, 비경구(parenterally), 암 근처(paracancerally), 경점막(transmucosally), 경피(transdemally), 근육내(intramuscularly), 정맥내(intravenously), 피부내(intradermally), 피하(subcutaneously), 복막내(intraperiotonealy), 심실내(intraventricularly), 두개내(intracranially), 질내(intravaginally), 또는 종양내(intratumorally)와 같은, 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 개체에게 투여될 수 있다.
일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여되며, 따라서 경구 투여에 적합한 형태, 즉, 고형 또는 액상 제제로서 제형화된다. 적합한 고형 경구 제형은 정제, 캡슐, 환약, 과립, 펠릿 등을 포함한다. 적합한 액상 경구 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼 등을 포함한다. 본 발명의 일면에 있어서, 상기 SARM 화합물은 캡슐로 제형화된다. 이러한 일면에 따르면, 본 발명의 조성물은 SARM 활성 화합물 및 불활성 담체 또는 희석제 외에도, 경질 겔라틴화 캡슐을 포함한다.
또한, 다른 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 액상 제제의 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사에 의하여 투여된다. 적합한 액상 제제는 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 정맥내 투여되며, 따라서 정맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 다른 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 동맥내 투여되며, 따라서 동맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 다른 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 근육내 투여되며, 따라서 근육내 투여에 적합한 형태로 제형화된다.
또한, 다른 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 신체 표면에 국소 투여되며, 따라서 국소 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 적합한 국소용 제형은 겔, 연고, 크림, 로션, 드롭 등을 포함한다. 국소 투여의 경우에는, SARM 제제 또는 그의 염, 에스테르, N-산화물 등과 같은 생리학적 내성 유도체를 제조하여, 약학적 담체를 함유하거나 함유하지 않는 생리학적으로 허용 가능한 희석제 중의 용액, 현탁액, 또는 에멀젼으로서 적용한다.
또한, 다른 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 좌약, 예컨대 직장용 (rectal) 좌약 또는 요도용(urethral) 좌약으로서 투여된다. 또한, 다른 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 펠릿의 피하 삽입에 의해 투여된다. 다른 일면에 있어서, 상기 펠릿은 시간에 걸쳐 SARM 제제의 조절 방출을 제공한다.
다른 일면에 있어서, 상기 활성 화합물은 소포(vesicle), 특히 리포솜에 함유된 형태로 전달될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533(1990); Treat et al., in Liposomes in teh Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler(eds.), Liss, New York, pp. 353-365(1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327 참조; 일반적으로 상기 문헌 참조).
본원에서 "약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제"는 당업자에게 공지되어 있다. 상기 담체 또는 희석제는 고체 제형용 희석제 또는 고형 담체, 액상 제형용 희석제 또는 액상 담체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
고형 담체/희석제는, 이들로 제한되지는 않으나, 검, 전분(예컨대, 옥수수 전분, 사전-젤라틴화 전분), 당(예컨대, 락토오스, 만니톨, 수크로오스, 덱스트로오스), 셀룰로오스계 물질(예컨대, 미세결정형 셀룰로오스), 아크릴레이트(예컨대, 폴리메틸아크릴레이트), 탄산칼슘, 산화마그네슘, 탈크, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
액상 제형의 경우, 약학적으로 허용 가능한 담체는 수계 또는 비-수계 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일일 수 있다. 비-수계 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르가 있다. 수계 담체는 식염수 및 완충 매질을 포함하는 물, 알코올계/수계 용액, 에멀 젼 또는 현탁액을 포함한다. 오일의 예로는 석유, 동물성, 식물성, 또는 합성 기원의 오일, 예컨대, 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 올리브유, 해바라기유, 및 생선 간유가 포함된다.
비경구 비히클(피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사용)은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로오스, 덱트스로오스 및 염화나트륨, 락테이트화 링거 오일 및 고정된 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 링거 덱스트로오스 등을 기본으로 하는 것과 같은 전해질 공급원, 유체 및 영양소 공급원을 포함한다. 그 예로는 계면활성제 및 기타 약학적으로 허용 가능한 보조제(adjuvant)가 첨가되거나 첨가되지 않은, 물 및 오일과 같은 멸균 액체가 있다. 일반적으로 물, 식염수, 수계 덱스트로오스, 및 관련 당 용액, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜은 특히 주사 가능한 용액용으로 바람직한 액상 담체이다. 오일의 예로는 석유, 동물성, 식물성, 또는 합성 기원의 오일, 예컨대, 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 올리브유, 해바라기유, 및 생선 간유가 포함된다.
또한, 상기 조성물은 결합제(binder)(예컨대, 아카시아, 옥수수 전분, 젤라틴, 카르보머, 에틸 셀룰로오스, 구아검, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 포비돈), 붕괴제(예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 이산화규소, 크로스카르멜로오스(croscarmelose) 소듐, 크로스포비돈(crospovidone), 구아검, 소듐 스타치 글리콜레이트), 다양한 pH 및 이온 강도의 완충액(예컨대, Tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트), 알부민 또는 젤라틴과 같은 표면 흡착을 방지하기 위한 첨가제, 세제(예컨대, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, 담즙산 염), 프로테아제 저해제, 계면활성제(예컨대, 소듐 라우릴 설페이트), 투과 향상제, 가용화제(예컨대, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 항산화제(예컨대, 아스코르브산, 소듐 메타바이설파이트, 부틸화된 하이드록시아니솔), 안정화제(예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 점도 상승제(예컨대, 카르보머(carbomer), 콜로이드성 이산화규소, 에틸 셀룰로오스, 구아검), 감미제(예컨대, 아스파르탐, 시트르산), 방부제(예컨대, 티메로살(Thimerosal), 벤질 알코올, 파라벤(parabens)), 윤활제(예컨대, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트), 유동 산(flow-acid)(예컨대, 콜로이드성 이산화규소), 가소제(예컨대, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 유화제(예컨대, 카르보머, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 라우릴 설페이트), 폴리머 코팅(예컨대, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 필름 형성제(예컨대, 에틸 셀룰로오스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트) 및/또는 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
일면에 있어서, 본원에서 제공되는 약학적 조성물은 조절-방출형 조성물, 즉, SARM 화합물이 투여 후 시간에 걸쳐 방출되는 조성물이다. 조절-방출형 또는 서방형 조성물은 친지성 저장소(depot)(예컨대, 지방산, 왁스, 오일) 내 제형을 포함한다. 다른 일면에 있어서, 상기 조성물은 속방형(immediate-release) 조성물, 즉 SARM 화합물이 투여 직후 방출되는 조성물이다.
또 다른 일면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 조절 방출형 시스템에 함유된 상태로 전달될 수 있다. 예컨대, 상기 제제는 정맥내 주입, 삽입 가능한 삼투 펌 프, 경피 패치, 리포솜, 또는 기타 투여 방식을 이용하여 투여될 수 있다. 일면에 있어서, 펌프가 사용될 수 있다(Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989) 참조). 다른 일면에 있어서, 폴리머 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 일면에 있어서, 조절 방출형 시스템은 치료 표적 근처, 즉, 뇌 근처에 배치될 수 있으며, 따라서 전신 용량(systemic dose)의 단지 일부만을 필요로 할 수 있다(예컨대, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, p. 115-138 (1984) 참조). 다른 조절 방출형 시스템은 Langer에 의한 리뷰 논문에 제시되어 있다(Science 249:1527-1533 (1990)).
상기 조성물은 또한 폴리락트산, 폴리글리콜산, 하이드로겔 등과 같은 폴리머 화합물의 미립 제형 내로 또는 상으로 활성물질을 혼입시킨 것, 또는 리포솜, 마이크로에멀젼, 미셀, 유니라멜라 또는 멀티라멜라 소포, 적혈구 고스트(erythrocyte ghost), 또는 스페로플라스트(spheroplast) 상으로 활성물질을 혼입시킨 것을 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 물리적 상태, 가용성, 안정성, 생체내 방출 속도, 및 생체내 제거 속도에 영향을 미칠 것이다.
또한, 본 발명에는 폴리머(예컨대, 폴록사머 또는 폴로사민)로 코팅된 미립 조성물, 및 조직-특이성 수용체, 리간드 또는 항원에 대항해 유도되는 항체에 커플링된 화합물, 또는 조직-특이성 수용체의 리간드에 커플링된 화합물이 포함된다.
또한, 본 발명에는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코 올, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리프롤린의 코폴리머의 공유결합성 부착에 의하여 변형된 화합물이 포함된다. 상기 변형된 화합물들은 정맥내 주사 후 혈액 내에서 비변형된 해당 화합물보다 실질적으로 더 긴 반감기를 나타내는 것으로 알려져 있다(Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; 및 Katre et al., 1987). 그러한 변형은 또한 화합물의 수용액내 용해도를 증가시키고, 응집을 제거하며, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성을 향상시키며, 화합물의 면역원성 및 반응성을 크게 감소시킨다. 그 결과, 그러한 폴리머-화합물을 비변형 화합물보다 낮은 빈도 또는 낮은 용량으로 투여함으로써도, 요구되는 생체내 생물학적 활성을 얻을 수 있다.
활성 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 제법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 혼합, 과립화, 또는 정제-형성 공정에 의할 수 있다. 상기 활성 치료 성분은 흔히 약학적으로 허용 가능하며 활성 성분과 혼화 가능한 부형제와 혼합된다. 경구 투여의 경우, SARM 제제 또는 그의 염, 에스테르, N-산화물 등과 같은 그들의 생리학적 내성 유도체는, 소포제, 안정화제, 또는 불활성 희석제와 같은 이러한 목적용의 통상적인 첨가제와 혼합되어, 통상적인 방법에 의해, 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수용액, 알코올 또는 오일 용액과 같은 투여에 적합한 형태로 전환된다. 비경구 투여의 경우, SARM 제제 또는 그의 염, 에스테르, N-산화물 등과 같은 그들의 생리학적 내성 유도체는, 원하는 경우 이러한 목적용으로 통상적인 적합한 물질, 예를 들어 가용화제 등과 함께, 용액, 현탁액, 또는 에멀젼으로 전환된다.
활성 성분은 중화된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로서 조성물로 제형화 될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염(폴리펩타이드 또는 항체 분자의 유리된 아미노기와 함께 형성됨)을 포함하며, 이는 예컨대 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 함께 형성된다. 유리된 카르복실기로부터 형성된 염은 또한, 예컨대 수산화나트튬, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 또는 수산화철과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
의약 용도의 경우, SARM의 염은 약학적으로 허용 가능한 염일 것이다. 그러나, 그 밖의 염 또한 본 발명에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예컨대 본 발명의 화합물을 염산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 카르본산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용 가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다.
본원에서, "접촉"은 본 발명의 SARM 화합물이 테스트 튜브, 플라스크, 조직 배양액, 칩, 어레이, 플레이트, 마이크로플레이트, 모세관 등의 내에 효소를 함유하는 샘플로 도입되고, SARM로 하여금 상기 효소에 결합되도록 하기에 충분한 시간 및 온도에서 배양되는 것을 의미한다. 샘플을 SARM 또는 기타 특정 결합 성분과 접촉시키는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 실시하고자 하는 분석 프로토콜 유형에 따라 선택될 수 있다. 배양 방법 또한 표준적인 것으로서 당업계에 공지되어 있다.
다른 일면에 있어서, "접촉"이란 용어는 본 발명의 SARM 화합물이 치료를 받는 개체에게 도입되고, 상기 SARM 화합물이 생체 내에서 안드로겐 수용체와 접촉되는 것을 의미한다.
본원에서, "치료"란 용어는 예방 및 이상 완화 치료를 포함한다. 본원에서, "감소(reducing)", "억제(suppressiing)" 및 "저해(inhibiting)"란 용어는 통상적으로 이해되는 경감 또는 축소의 의미를 갖는다. 본원에서, "진행(progression)"이란 용어는 정도 또는 경중에 있어서의 증가, 진전, 성장 또는 악화를 의미한다. 본원에서, "재발(recurrence)"이란 용어는 진정 후 질병이 복귀되는 것을 의미한다.
본원에서, "투여(administration)"란 용어는 본 발명의 SARM 화합물을 개체와 접촉시키는 것을 의미한다. 본원에서, 투여는 시험관내, 즉, 테스트 튜브내, 또는 생체내, 즉 살아있는 유기체, 예컨대 인간의 세포 또는 조직내에서 실시될 수 있다. 일면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
일면에 있어서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을 단독 활성 성분으로서 투여하는 것을 포함한다. 그러나, SARM 화합물을 1종 이상의 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, BPH의 치료 방법 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이들 제제는, 이들로 제한되지는 않으나, LHRH 유사체, 가역성 항안드로겐, 항에스트로겐, 항암제, 5-알파 리덕타아제 저해제, 아로마타아제 저해제, 프로게스틴 (progestin), 또는 기타 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 제제들을 포함한다.
따라서, 일면에 있어서, 본 발명의 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 LHRH 유사체와 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 가역성 항안드로겐과 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 SERM 화합물과 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 항암제와 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 5-알파 리덕타아제 저해제와 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 아로마타아제 저해제와 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 프로게스틴과 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 다른 핵 호르몬 수용체를 통하여 작용하는 제제와 조합하여 포함하는 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다.
도 1: 5α-리덕타아제 효소 타입 1 및 타입 2에 의한 테스토스테론 대사에 대한 SARM 화합물(VI)의 효과(n=3). 데이터는 β-갈락토시다아제 분석으로부터 얻 은 UV 흡광도 판독값으로 표준화함.
도 2: 다양한 호르몬 상태의 래트에서의 항문 기근 및 정낭의 전립선 크기에 대한 화합물(VI)의 효과.
도 3: 상이한 치료 기간 이후 온전한 수컷 래트에서의 복부 전립선 중량에 대한 하이드록시-플루타미드, 화합물(II), 및 피나스테라이드의 약리학적 효과(n=5).
도 4: 상이한 치료 기간 이후 온전한 수컷 래트에서의 정낭 중량에 대한 하이드록시-플루타미드, 화합물(II), 및 피나스테라이드의 약리학적 효과(n=5).
도 5: 상이한 치료 기간 이후 온전한 수컷 래트에서의 항문 기근 중량에 대한 하이드록시-플루타미드, 화합물(II), 및 피나스테라이드의 약리학적 효과(n=5).
도 6: 화합물(II)은 온전한 Sprague-Dawley 래트에서 전립선을 감소시킴.
하기 실시예들은 본 발명의 바람직한 일면을 보다 자세히 예시하기 위하여 제시된다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
실시예 1
화합물(VI)과 인간 5α-리덕타아제 사이의 상호작용
Figure 112004035294753-pct00051
테스토스테론은, 효소 5α-리덕타아제에 의하여 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 환원될 수 있다. DHT는 인간 안드로겐 수용체에 대하여 5배 이상의 친화성을 가지고 결합하며, 많은 조직 내에서 안드로겐 작용의 매개자인 것으로 여겨진다. 화합물(VI)은 많은 시험관내 및 생체내 시스템에서 테스토스테론의 작용을 모방하므로, 화합물(VI)이 5α-리덕타아제와 상호작용하는 지의 여부를 결정하기 위하여 테스트하였다. 이 연구를 통해, (1) 화합물(VI)이 5α-리덕타아제에 대한 기질인지의 여부를 측정하였으며, (2) 화합물(VI)이 5α-리덕타아제를 통해 테스토스테론이 DHT로 전환되는 데 어떠한 작용을 하는지를 측정하였다.
방법: COS1(American Type Culture Collection, Manassas, VA) 세포를 60,000 세포/웰의 밀도로 12웰 플레이트에 배치하고, 인간 5α-리덕타아제에 대한 발현 벡터(입수: Dr. David W. Russell, Southwestern Medical Center, Dallas, TX)를 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션에는 LipofectAMlNE PLUSTM 반응제(Invitrogen, Carlsbad, CA)를 이용하였다. pCMVㆍSPORT-βgal 플라스미드(Invitrogen, Carlsbad, CA)를 공-트랜스펙션시켜 트랜스펙션 효율을 모니터링하였 다. 트랜스펙션 48시간 후, 테스토스테론(4 μM) 및/또는 화합물(VI)(2 또는 200 μM)을 상기 배지에 첨가하고, 37℃에서 배양하였다. 2시간 후, 배지의 일부를 제거하고, 차가운 아세토니트릴을 첨가해 반응을 중단시켰다(1:1 vol:vol). 역상 칼럼(μBondaPak C18, 3.9 × 300 mm, Waters Corporation, Milford, MA) 및 1.5 ㎖/분 유속의 탈이온수 내의 38% 아세토니트릴 이동상을 이용한 HPLC를 통해, 배양물(incubate) 내의 테스토스테론 및 화합물(VI) 농도를 측정하였다. 254nm에서의 UV 흡광도에 의하여 분석물을 검출하였다. 피크 면적(peak area)을 이용해, 반응 완료 시 배양물 내의 테스토스테론 또는 화합물(VI)의 농도를 보정하여 보정 곡선(Calibration curve)을 제작하였다. 상기 반응 후, 세포를 용해시키고, 세포 상청액을 사용해 β-갈락토시다아제 활성을 측정한 바, 웰들 사이에서 동등한 트랜스펙션 효율이 확인되었다.
결과: 5α-리덕타아제 타입 1 또는 타입 2와 함께 화합물(VI)(2 μM)을 배양한 결과, 이들 화합물은 상기 효소에 의하여 대사되지 않는 것으로 나타났다(도 1). 화합물(VI)의 농도는 2시간의 배양 기간에 걸쳐 불변하였으며, 이는 화합물(VI)이 이들 효소에 대한 기질이 아님을 의미한다. 5α-리덕타아제 타입 1 및 2와 함께 배양 시, 테스토스테론(4 μM)은 신속하게 DHT로 전환되었으며, 이들 효소의 존재 하에 각각 34% 및 35% 감소하였다. 테스토스테론의 DHT로의 전환은 화합물(VI)의 존재에 의하여 저해되었으며, 화합물(VI)(2 μM 또는 200 μM)의 존재 하에, 테스토스테론 농도는 10% 미만 감소한 것으로 관찰되었다. 이들 데이터는 화합물(VI)이 5α-리덕타아제 타입 1 및 2의 경쟁적 저해제이며, 따라서, 화합물(VI) 이 본 출원인에 의하여 온전한 및 반거세된 동물에서 이전에 관찰된 전립선 및 정낭 중량에 대해 저해 효과를 가짐을 나타낸다.
화합물(VI)은 5α-리덕타아제 타입 1 및 타입 2의 기질이 아니라, 5α-리덕타아제 타입 1 및 타입 2의 경쟁적 저해제로서 작용한다.
실시예 2
다양한 호르몬 상태의 래트에서의
화합물(VI)의 약리학적 활성 및 조직 선택성
선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)는 생식샘 저하증, 골다공증, 근소모성 질환, 성욕 및 피임을 포함하는 다양한 잠재된 치료 용도를 갖는다. 본 출원인은 이전의 연구에서, 화합물(VI)이 거세된 수컷 래트에 대하여 유력하고 효과적인 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)임을 입증한 바 있다. 본 출원인은, 가변적인 호르몬 상태의 수컷 래트에서의 화합물(VI) 및 테스토스테론 프로피오네이트(TP)의 약리학적 효과 및 조직-선택성을 비교하는 사전-임상 연구를 완료하였다. 정상 고환 기능을 가지는 수컷 래트(즉, 외과적 조작을 가하지 않은 온전한 래트)는, 테스토스테론의 정상 혈액 수준을 가지는 동물에 대한 화합물(VI)의 효과를 조사하기 위하여 포함시켰다. 한쪽 고환을 절제시술한(즉, 한쪽 고환을 외과적으로 제거한) 수컷 래트는, 다소의 안드로겐 고갈증을 가지는 동물에 대한 화합물(VI)의 효과를 조사하기 위하여 포함시켰다. 양쪽 고환을 절제시술한(즉, 외과적으로 양쪽 고환을 제거한) 수컷 래트는, 안드로겐-결핍 동물에 대한 화합물(VI)의 효과를 조사하기 위하여 포함시켰다.
방법: 화합물(VI)은 테네시주 멤피스 소재의 University of Tennessee의 Dr. Duane Miller 실험실에서 합성 및 특성화되었다. Sprague-Dawley 수컷 래트는 Harlan Biosciences(Indianapolis, IN)로부터 구입하였다. 상기 동물들을, 사료 및 물을 자유로이 섭취할 수 있도록 한 상태에서, 12시간의 명암 주기로 유지시켰다. 모든 동물 연구는 Animal Care and Use Committee of The Ohio State University로부터 검열 및 허가를 받았고, Principles of Laboratory Animal Care에 준하여 실시하였다. 187g 내지 214g 중량의 미성숙 수컷 Sprague-Dawley 래트를 무작위적으로 5마리를 1그룹으로 하여 9개의 그룹으로 나누었다. 약물 처리를 개시하기 하루 전에, 4그룹에서 6그룹 및 7그룹에서 9그룹에는 중심선 음낭 절개를 통해 각각 한쪽 고환 절제 또는 양쪽 고환 절제시술을 실시하였다. 그룹 1에서 3에는 외과적 시술을 가하지 않았다. 동물에게 수여되는 모든 약물은 폴리에틸렌 글리콜 300(PEG 300)에 용해된 용액으로서 새로이 제조하였다. 그룹 4 및 7에는 비히클(즉, PEG 300) 단독 처리를 실시하였다. 그룹 3, 6, 및 9의 동물들에게는, 피부하 삼투압 펌프(Model 20O2, Durect Corporation, Palo Alto, CA) 삽입을 통해 테스토스테론 프로피오네이트(TP, 0.5 mg/day)를 수여하였다. 그룹 2, 5, 및 8의 동물들에게는, 피부하 삼투압 펌프 삽입을 통해 화합물(VI)(0.5 mg/day)을 수여하였다. 약물 처리 14일 후, 래트의 체중을 측정하고, 마취시킨 뒤, 희생시켰다. 복부 대동맥의 정맥 천자(venipuncture)에 의해 혈액 샘플을 수집하였다. 혈장 샘플을 테스토스테론, FSH, LH 및 오스테오칼신(osteocalcin)에 대하여 분석하였다. 테스토스테론 농도는 AniLytics Inc.(Gaithersburg, MD)에 의하여 측정하였다. FSH 및 LH 수준은 National Hormone and Peptide Program(Dr. A F Parlow, UCLA, CA)에 의하여 측정하였다. 혈장 오스테오칼신 수준은 Biomedical Technologies Inc.(Stoughton, MA)로부터 상업적으로 입수 가능한 래트 오스테오칼신 EIA 키트를 이용해 측정하였다. 복부 전립선, 정낭, 및 항문 기근을 제거하여 중량을 측정하였다. 삼투압 펌프 또한 동물로부터 제거하여, 정확한 펌프 수술에 대하여 체크하였다. 모든 기관의 중량을 체중에 대하여 표준화하고, 선험적으로 p < 0.05의 알파값으로 설정된 단일 인자 ANOVA를 이용하여, 그룹간 통계학적으로 유의한 차이에 대하여 분석하였다. 전립선 및 정낭의 중량은 안드로겐 활성을 평가하기 위한 지침으로 이용하고, 항문 기근의 중량은 이화작용 활성을 평가하는 데 사용하였다. 선험적으로 p < 0.05의 알파값으로 설정된 단일 인자 ANOVA를 이용하여, 완전한 혈구 계측(blood count) 또는 혈청 화학적 프로필(serum chemical profiling)로부터의 매개변수들의 통계학적 분석을 실시하였다.
결과: 혈장 테스토스테론 수준은, 처리 그룹에 관계없이 거세된 래트에서 유의하게 낮았다(하기 표 1). 한쪽 고환 절제시술은 혈장 테스토스테론 농도를 다소, 그러나 통계학적으로는 유의하지 않은 수준으로 감소시켰다. 외인성 TP(0.5 mg/day)가 수여된 거세된 수컷 래트는 비히클 처리 및 화합물(VI) 처리된 대조군보다 높은 혈장 테스토스테론 수준을 가졌다. 그러나, 어떠한 처리 그룹에서도, 반고환 절제된 동물 사이에 혈장 테스토스테론 수준에 있어서의 유의한 차이는 없었다. 화합물(VI) 처리는 온전한, 반고환 절제시술된, 또는 거세된 수컷 래트에서 테스토스테론 수준에 영향을 주지 않았으며, 이는 화합물(VI)이 약학적으로 적절한 용량에서 내인성 안드로겐 생산에 대하여 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않음을 입증한다.
표 1. 상이한 처리 그룹에서의 혈장 테스토스테론 수준(ng/㎖)(n=5)
대조군 화합물(VI)
(0.5 mg/day)		 TP
(0.5 mg/day)
온전한 2.674±1.476 1.830±0.510 1.482±0.416
반고환
절제시술된		 1.740±1.049 1.404±0.810 2.366±1.232
거세된 0.036±0.075 †‡ 0.066±0.148 †‡ 0.258±0.103 *†‡
* 대조군에 비교된 p < 0.05
† 온전한 그룹에 비교된 p < 0.05
‡ 반고환 절제시술된 그룹에 비교된 p < 0.05
혈장 FSH 및 LH 수준(하기 표 2 및 3)은 양쪽 고환 절제시술된 동물(즉, 거세된 대조군)에서 유의하게 증가하였다. 반고환 절제시술된 동물에서 혈장 FSH 수준 및 LH 수준은 온전한 동물에 비해 유의하게 차이나지 않았으며, 이는 한쪽 고환 절제시술이 혈장 테스토스테론 수준, 또는 이를 조절하는 뇌하수체 호르몬에 대해 작용하지 않음을 확실히 입증한다. TP 처리는 거세된 수컷 래트에서 FSH 및 LH 수준을 유의하게 감소시켰으며, 이는 TP가 뇌하수체 호르몬 생산을 억제함을 의미한다. 그러나, 화합물(VI)은 혈장 FSH 및 LH 수준에 대해서는 효과를 갖지 않는다. 이들 데이터는, 화합물(VI)이 뇌하수체 호르몬 생산에 대해 효과가 없으므로, TP가 온전한 동물에 사용하기 유익함을 시사한다. 온전한 또는 반고환 절제시술된 동물에서 FSH 또는 LH 수준에 있어서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
표 2. 상이한 처리 그룹에서의 혈장 FSH 수준(ng/㎖)(n=5)
대조군 화합물(VI)
(0.5 mg/day)		 TP
(0.5 mg/day)
온전한 13.0±1.3 14.4±1.7 11.4±1.7
반고환
절제시술된		 18.0±1.9 † 15.2±2.2 17.2±3.3 †
거세된 68.6±6.3 †‡ 69.6±11.7 †‡ 58.0±6.9 *†‡
* 대조군에 비교된 p < 0.05
† 온전한 그룹에 비교된 p < 0.05
‡ 반고환 절제시술된 그룹에 비교된 p < 0.05
표 3. 상이한 처리 그룹에서의 혈장 LH 수준(ng/㎖)(n=5)
대조군 화합물(VI)
(0.5 mg/day)		 TP
(0.5 mg/day)
온전한 0.160±0.187 0.026±0.037 0.168±0.173
반고환
절제시술된		 0.240±0.268 0.124±0.115 0.124±0.092
거세된 8.704±1.709 †‡ 8.644±2.799 †‡ 6.702±1.513 *†‡
* 대조군에 비교된 p < 0.05
† 온전한 그룹에 비교된 p < 0.05
‡ 반고환 절제시술된 그룹에 비교된 p < 0.05
혈장 오스테오칼신 수준에 대한 한쪽 고환 절제시술, 양쪽 고환 절제시술, TP, 및 화합물(VI)의 효과를 조사하였다(표 4). 오스테오칼신은 내인성 골형성 속도를 평가하는 데 사용할 수 있는 특이적인 골모세포(osteoblastic) 마커이다. 비히클 처리된(즉, 대조군) 동물 중 온전한, 반고환 절제시술된, 및 거세된 동물에서 오스테오칼신 수준에 있어 유의한 차이는 없었다. 그러나, 화합물(VI) 처리는 반고환 절제시술된 및 거세된 동물에서 혈장 오스테오칼신 수준을 유의하게 증가시켰다. TP는 혈장 오스테오칼신 수준에 대해 효과가 전혀 없었다. 이들 데이터는, 테스토스테론, FSH, 또는 LH의 혈장 농도에 대한 효과 없이, 수컷 동물에서 골형성 속도를 증가시킴을 입증한다.
표 4. 상이한 처리 그룹에서의 혈장 오스테오칼신 수준(ng/㎖)(n=5)
대조군 화합물(VI)
(0.5 mg/day)		 TP
(0.5 mg/day)
온전한 59.403±13.933 55.584±9.715 74.952±15.399
반고환
절제시술된		 62.110±14.770 89.804±15.517 *† 77.236±24.418
거세된 66.965±11.305 94.215±12.568 *† 65.976±11.213
* 대조군에 비교된 p < 0.05
† 온전한 그룹에 비교된 p < 0.05
‡ 반고환 절제시술된 그룹에 비교된 p < 0.05
온전한 동물에서, 화합물(VI)은, 정낭 또는 항문 기근의 크기는 유의하게 변화시키지 않고, 전립선 크기를 대조군 동물에서 관찰된 값의 79%까지 감소시켰다(하기 표 5 및 도 2). 화합물(VI)의 약리학적 효과 및 조직 선택성은 반-고환 절제시술된 동물에서가 보다 명확하였다. 화합물(VI)은, 비처리 반-고환 절제시술된 동물에 비하여, 전립선 및 정낭의 크기를 각각 75% 및 79%로 감소시켰고, 항문 기근의 크기는 108%로 증가시켰다. 이러한 관찰 결과는, 화합물(VI)이 전립선 및 정낭 내에서는 부분적인 작용제로서 작용하며, 항문 기근 내에서는 완전한 작용제로 작용함을 입증한다. 반대되는 약리학적 효과는 전혀 관찰되지 않았다.
표 5. 온전한 래트, 반-고환 절제시술된 래트, 및 거세된 래트에 대한 화합물(VI) 및 TP의 안드로겐 및 이화작용 효과의 비교(온전한 대조군의 %, n=5)
기관 대조군 화합물(VI)
(0.5 mg/day)		 TP
(0.5 mg/day)
전립선 온전한
반거세된
거세된		 100.00±13.13
86.42±19.52
7.17±1.25		 79.41±9.32 *†
74.69±8.44 *†
32.55±11.65 *†‡		 97.45±10.82
98.57±7.98
76.78±10.43 *‡
정낭 온전한
반거세된
거세된		 100.00±18.84
102.93±7.47
8.97±1.23		 90.54±12.10
78.55±13.58 †‡
16.47±5.21 *†‡		 103.95±13.23
114.19±23.81
63.48±17.05 *‡
항문
기근		 온전한
반거세된
거세된		 100.00±12.69
92.94±7.83
42.74±5.22		 109.15±14.68
108.10±8.92 ‡
100.65±10.86 ‡		 95.61±9.34
98.63±10.47
87.27±10.25 ‡
* 온전한 대조군에 비교된 p < 0.05
† 동일한 외과적 시술 상태(즉, 온전한 래트, 반-고환 절제시술된 래트, 및 거세된 래트)의 TP에 비교된 p < 0.05
‡ 동일한 외과적 시술 상태의 대조군에 비교된 p < 0.05
화합물(VI)은 온전한 래트, 반-고환 절제시술된 래트, 및 거세된 래트에서 유력하고 조직-선택적인 약리학적 효과를 나타내었다. 화합물(VI)은 온전한 동물 및 반-고환 절제시술된 동물에서는 전립선 중량을 유의하게 감소시켰으며, 거세된 동물에서는 전립선 중량의 증가에 있어 TP에 비하여 덜 효과적이었다. 정낭(일반적으로 안드로겐 효과에 대한 마커로서 여겨지는 또 다른 기관)에서도 유사한 약리학적 효과가 확인되었으며, 화합물(VI)은 온전한 동물에서는 정낭 중량에 대하여 효과가 전혀 없었다. 화합물(VI) 처리는 반-고환 절제시술된 및 거세된 동물에서 항문 기근의 중량을 유의하게 증가시켰다. 그 효과는 TP에서 관찰된 것보다 컸다. 이러한 데이터는 화합물(VI)의 조직-선택적인 약리학적 효과를 입증해 준다. 이러한 효과는 FSH, LH 및 테스토스테론의 혈장 농도에 있어 유의한 변화가 없는 상태에서 관찰되었음을 유의한다. 화합물(VI)은 오스테오칼신의 혈장 농도를 증가시켰 다. 요컨대, 이상의 데이터는 화합물(VI)이 수컷 동물에서 최적의 약리학적 프로필을 도출함을 나타내고, 이는 경구 생체 이용 가능하며 조직-선택적 SARM의 새로운 부류의 최초 일원으로서 확인되었다.
실시예 3
온전한 래트에서의 화합물(VII), 하이드록시-플루타미드 및
피나스테라이드의 약리학적 활성 및 조직-선택성
상기에서 설명한 구조식(VII)로 표현된 화합물, 즉, 화합물(VII)은 거세된 수컷 래트 내에서 선택적 안드로겐 수용체 조절자 (SARM)이다. 이는 동화작용 조직 내에서는 작용제로서 작용하고, 안드로겐 조직 내에서는 부분 작용제로서 작용한다. 0.5 mg/day의 용량 비율로 온전한 수컷 래트에 투여되는 경우, 화합물(VII)은, 항문 기근 중량에는 영향을 주지 않고, 전립선 중량을 비히클-처리된 온전한 동물에서 관찰되는 것의 63%까지 유의하게 감소시켰다. 온전한 수컷 래트에서 나타나는 화합물(VII)의 조직 선택성은 다음과 같은 2가지 가능한 메커니즘으로 설명될 수 있다: 1) 내인성 테스토스테론의 존재 하에, 화합물(VII)은 단순히 DHT-의존성 안드로겐 조직 내에서 부분 작용제로서 작용하며; 2) 화합물(VII)은 안드로겐 조직 내에서 부분 작용제 활성 외에도 5α-리덕타아제 저해제이다.
Sprague-Dawley 수컷 래트는 Harlan Biosciences(Indianapolis, IN)로부터 구입하였다. 상기 동물들을 사료 및 물은 자유로이 섭취할 수 있도록 한 상태에서, 12시간의 명암 주기로 유지시켰다. 189g 내지 226g 중량의 Sprague-Dawley 래트를 무작위적으로 5마리를 1그룹으로 하여 나누었다. 온전한 수컷 래트에게는, 하이드록시-플루타미드(0.5, 1, 5, 10 또는 25 mg/kg), 피나스테라이드(5mg/kg), 화합물(II)(0.5, 1, 5, 10, 25mg/kg) 또는 비히클을 3, 6, 또는 9일 동안 처리하였다. 상기 약물을 DMSO:PEG300(20:80 v:v)에 용해시키고, 피하 주사를 통해 매일 투여하고, 동물의 체중을 기준으로 용량을 조절하였다. 이때 동물의 체중은 일 단위 기준으로 측정하였다. 거세된 래트 그룹(n=5) 또한 각 시점에 대한 대조군으로서 포함시켰다. 각각의 처리 기간 종료 시, 최종 투여 후 8시간 뒤에 동물들을 희생시키고, 안드로겐 및 동화작용 조직(복부 전립선, 정낭 및 항문 기근)을 제거하여 중량을 측정하고, 전립선은 DHT 및 테스토스테론의 조직 농도를 분석하기 위하여 -80℃에서 냉동 보관하고, FSH, LH 및 테스토스테론을 포함하는 혈액 샘플은 수집하여 혈청 마커의 측정에 사용하였다. 기관 중량을 체중으로 표준화하였다. 온전한 동물에 비교하여 변화율을 측정하였다. 선험적으로 p < 0.05의 알파값으로 설정된 단일 인자 ANOVA를 이용하여 모든 매개변수들의 통계학적 분석을 실시하였다.
결과: 도 3 내지 5는 상이한 처리 기간 후 모든 처리 그룹에서의 기관 중량의 변화 나타낸다. 하이드록시플루타미드는 모든 용량(0.5, 1, 5, 10, 25 mg/kg)에서, 처리 3일 이내에 전립선, 정낭 및 항문 기근의 습윤 중량을 유의하게 감소시켰다. 그러나, 이들 기관 중 어느 것에서도 전형적인 용량-반응 관계는 관찰되지 않았다. 모든 용량 그룹에서와 유사하게, 전립선, 정낭, 및 항문 기근은 각각 대략 60%, 50% 및 85%로 유의하게 감소하였다. 이들 두 용량 그룹 사이에서 유의한 차이는 없었다. 동일 시점에, 거세된 동물은 전립선, 정낭 및 항문 기근의 중량이 각각 45%, 30% 및 71%로 유의하게 감소하였다. 화합물(VII) 처리된 그룹에서, 전형적인 용량-반응 관계는 관찰되지 않았으며, 처리 3일 후, 용량 그룹(0.5, 1, 5, 10, 25 mg/kg) 대부분에서 유사한 결과가 관찰되었다. 일반적으로, 화합물(VII)은, 항문 기근의 중량에는 영향을 주지 않고, 전립선 및 정낭 중량을 80% 및 70%로 감소시켰다. 동일 상태에서, 피나스테라이드(5mg/kg)는 전립선 및 정낭 중량을 59% 및 38%로 유의하게 감소시켰으며, 항문 기근 중량에는 영향을 주지 않는 것으로 나타났다.
거세 6일 후, 전립선, 정낭 및 항문 기근 중량은 정상 수준의 22%, 24%, 및 65%로 추가 감소하였다. 그러나, 하이드록시-플루타미드 처리된 동물에서 상기 기관 중량의 변화는 처리 3일 후 관찰된 패턴을 따르지 않았다. 하이드록시-플루타미드 처리된 동물의 낮은 용량 그룹(0.5, 1, 5, 10 mg/kg)에서, 어떠한 기관 중량에 있어서도 추가의 감소는 관찰되지 않았다. 반면, 이들 용량 그룹에서 상기 기관 중량은 온전한 동물에서 관찰된 수준으로 복귀하였다. 단지 최고 용량(25 mg/kg)만이 전립선, 정낭 및 항문 기근의 중량을 각각 54%, 41% 및 65%로 유의하게 감소시켰다. 이들 하이드록시-플루타미드 처리된 그룹에서는 명확한 용량-반응 관계는 관찰되지 않았으나, 최고 용량 그룹은 저용량 그룹과 유의한 차이를 나타내기 시작하였다. 화합물(VII) 처리된 동물에서, 전립선, 정낭, 및 항문 기근에서의 변화는 처리 3일 후 관찰된 것과 유사하였고, 전형적인 용량-반응 관계는 관찰되지 않았다. 고용량(5, 10, 25 mg/kg)에서, 전립선 및 정낭 중량에서, 전립선의 경우에는 70 내지 80% 범위, 정낭의 경우에는 45 내지 68% 범위의 유의한 감소가 관찰되었다. 중요한 점은, 이들 용량 중 어느 것도 항문 기근 중량에 있어서는 어떠한 유의한 변화도 유발하지 않았으며, 이는 화합물(VII)의 조직-선택적 약리학적 활성, 및 BPH의 치료에 있어서의 그의 잠재된 가치를 입증한다. 피나스테라이드(5mg/kg)는 전립선 및 정낭 중량을 각각 67% 및 47%로 유의하게 감소시켰으며, 항문 기근 중량에 있어서는 어떠한 유의한 변화도 나타나지 않았다.
거세 9일 후, 전립선, 정낭 및 항문 기근 중량은 각각 15%, 14%, 및 62%로 훨씬 더 감소하였다. 피나스테라이드(5 mg/kg) 처리된 동물에서 관찰된 기관 중량 변화는 처리 3일 또는 6일 후에 관찰된 것과 유사하였다. 전립선 및 정낭 중량은 55% 및 29%로 감소하였으며, 항문 기근 중량은 유의하게 변화하지 않았다. 화합물(VII) 처리된 그룹에서, 전립선 및 정낭 중량 감소에 있어서의 증가 효과는 저용량 그룹(0.5, 1, 5 mg/kg)에서 관찰되었다. 그러나, 모든 고용량 그룹(5, 10, 25 mg/kg)이 용량-의존성인 것은 아니었으며, 전립선 및 정낭 중량은 각각 50% 및 45%로 유의하게 감소하였다. 또한, 처리 9일 후, 최고 용량 그룹(25 mg/kg)에서 유의한 증가(112%)가 관찰된 것을 제외하고, 용량 그룹 대부분에서, 항문 기근 중량에서는 유의한 변화가 전혀 관찰되지 않았다. 하이드록시-플루타미드 처리는 최종적으로 처리 9일 후에 일부 용량-반응 관계를 나타내었다. 처리 6일 후에 관찰된 것과의 차이, 적당한 감소가 저용량(0.5, 1, 5, 10 mg/kg)에서 전립선, 정낭 및 항문 기근 중량에서 나타났으며, 상기 변화는 용량-의존성이었다. 25 mg/kg 용량은 이전 시점의 것과 비교하여 유사한 수준에서 모든 기관 중량에 대하여 그의 효과를 유지하였다.
요컨대, 고용량(25 mg/kg)의 하이드록시-플루타미드는 전립선, 정낭 및 항문 기근의 기관 중량을 유의하게 감소시켰다. 그러나, 저용량 그룹(0.5, 1, 5, 10 mg/kg)에서는 그러한 변화에 있어 일부의 변동을 나타났으며, 전형적인 용량-반응 관계는 처리 9일 종료 시까지 관찰되지 않았다. 피나스테라이드는 5 mg/kg 용량에서, 전립선 및 정낭 중량을 처리 3일, 6일, 또는 9일 후의 값과 유사한 값으로 유의하게 감소시켰으나, 항문 기근 중량에는 영향을 주지 않았다. 화합물(VII)은 또한 온전한 동물에서, 처리 3일, 6일, 또는 9일 후, 전립선 및 정낭 중량을 감소시킬 수 있었으며, 3일 및 6일 시점에 전형적인 용량-반응 관계는 관찰되지 않았나, 저용량(0.5, 1, 5 mg/kg)에서는 일부의 용량-의존성 변화가 나타났다. 그러나, 화합물(VII)은 처리 3일, 6일, 또는 9일 후 어떠한 용량에서도 항문 기근 중량을 유의하게 감소시키지 않았으며, 25 mg/kg 용량 처리는 처리 9일 후 심지어 항문 기근 중량을 12% 증가시켰다. 안드로겐 조직에 대한 화합물(VII)의 효과는 하이드록시플루타미드의 효과와 유사하였으나, 항문 기근에 대한 효과는 피나스테라이드의 효과와 유사하였다.
실시예 4
화합물(VII)은 온전한 Sprague-Dawley 래트에서 전립선을 감소시킴
대략 100-175 g 중량의 온전한 수컷 Sprague-Dawley 래트 20마리를 5 동물/그룹의 4개의 처리 그룹으로 무작위하게 나누었다. 동물들에게 경구 가비지(gavage)를 통해, 다음과 같은 처리 그룹에 따라 비히클 (10% 에탄올 및 90% 폴리에틸렌 글릴콜) 또는 화합물(VII)(비히클에 용해된)을 처리하였다: 그룹 1 = 0 mg/kg (비히클 단독), 그룹 2 = 화합물(VII), 30 mg/kg; 그룹 3 = 화합물(VII), 100 mg/kg; 그룹 4 = 화합물(VII), 300 mg/kg. 각각의 동물에게 7일 동안 연속하여 1일 1회 용량을 수여하였다. 8일째, 상기 동물들을 희생시키고, 각각의 동물들로부터 복부 전립선을 절개하여 중량을 측정하였다. 전립선 중량(g)을 체중(g)으로 표준화하고, 결과를 도 6에 나타내었다. 10 mg/kg의 화합물(VII)로 처리된 동물은 전립선 중량:체중 비율이 0 mg/kg의 대조군(그룹 1)에서의 0.128%에 비하여 0.62% 현저하게 감소한 것으로 나타났다. 모든 처리 그룹에서, 화합물(VII)은 전립선 중량(체중으로 표준화함)을 온전한 대조군에 비하여 48.4% 이상 현저히 감소시켰다(p<0.O1). 또한, 용량을 10 mg/kg의 100배 증가시키면, 전립선 위축(10 mg/kg에 비교하여 1000 mg/kg)이 유의하게 증가하지 않았다. 이상의 결과들은, 화합물(VII)이 전립선 크기의 감소에 효과적으로 관여하며, 따라서 양성 전립선 과형성증과 관련된 증후를 비교적 낮은 약리학적 용량에서 최소화할 것임을 입증한다.
당업자는, 본 발명이 본원에 구체적으로 예시 및 기재된 것에 제한되지 않음을 이해할 것이다.

Claims (59)

  1. 하기 구조식(IX)로 표현되는 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 조합:
    Figure 112011000075907-pct00141
    .
  2. 제1항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 전립선 비대증(BPH), 탈모, 생식샘저하증, 근 수척(muscle wasting), 사르코페니아(sarcopenia), 적혈구생성증, 발기기능장애, 성욕결핍, 골다공증, 불임, 여성에서의 감소된 성적 욕구, 및 전립선암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 증상 발생의 치료, 예방, 억제, 저해, 또는 감소를 위한 약학 조성물.
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