MXPA04007639A - Tratamiento de hiperplasia benigna de la prostata con un modulador de receptor de androgeno selectivo (sarm). - Google Patents

Abstract

La invencion provee un metodo para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de hiperplasia benigna de la prostata en un sujeto macho, administrando al sujeto un modulador de receptor de androgeno selectivo (SARM) y/o su analogo, derivado, isomero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmaceutico, hidrato, N-oxido, o cualquier combinacion de ellos, como se describe aqui. Esta invencion provee tambien un metodo para tratar un sujeto que sufre de perdida de cabello, que comprende al paso de administrar al sujeto una cantidad eficaz en terminos terapeuticos, de un inhibidor de la enzima 5-a reductasa tipo 1 y/o tipo 2; donde el inhibidor es un modulador de receptor de androgeno selectivo (SARM) y/o su analogo, derivado, isomero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmaceutico, hidrato, N-oxido, o cualquier combinacion de ellos, como se describe aqui. Esta invencion provee tambien un metodo para inhibir una enzima 5-a reductasa tipo 1 y/o tipo 2, que comprende poner en contacto la enzima con una cantidad inhibidora de 5-a reductasa, efectiva, de un modulador de receptor de androgeno selectivo (SARM) y/o su analogo, derivado, isomero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmaceutico, hidrato, N-oxido, o cualquier combinacion de ellos, como se describe aqui.

Description

* TRATAMIENTO DE HIPERPLASIA BENIGNA DE LA PRÓSTATA CON UN MODULADOR DE RECEPTOR DE ANDRÓGENO SELECTIVO (SARM) CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a la prevención y/o tratamiento de hiperplasia benigna de la próstata (BPH). Más particularmente, esta invención se refiere a un método para tratar, prevenir, suprimir, inhibir, o reducir la hiperplasia benigna de la próstata en un sujeto macho que padece de hiperplasia benigna de la próstata, comprendiendo administrar a dicho sujeto un modulador de receptor de andrógeno selectivo y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o mezclas de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hiperplasia benigna de la próstata (BPH) es un alargamiento no maligno de la glándula de próstata. BPH es la anormalidad proliferativa no maligna más común encontrada en cualquier órgano interno y la principal causa de morbidez en el macho adulto. El desarrollo inicial de BPH comienza a principios de 30 a 40 años de edad y la prevalencia es aproximadamente 10% para aquel grupo de edad. Con edad avanzada, la prevalencia de BPH aumenta progresivamente, BPH ocurre en más de 75% de hombres durante 50 años de edad, alcanzando 88% de prevalencia para la novena década. El envejecimiento general de la población de Estados Unidos, así como también las expectativas de vida en aumento, se anticipa para contribuir al crecimiento continuo en el número de personas que padecen BPH. BPH frecuentemente da como resultado una extracción por presión gradual de la parte de la uretra que atraviesa la próstata (uretra prostética). Esto origina que los pacientes experimenten un empuje frecuente para orinar debido al vaciado incompleto de la vesícula y una sensación de ardor o incomodidad similar durante la orina. La obstrucción de flujo urinario también puede conducir a una pérdida general de control durante la orina, incluyendo la dificultad para orinar cuando se desea, así como también la dificultad de retención urinaria debido a la obstrucción de salida de la vesícula y una continencia urinaria incontrolable debido a la orina residual, una condición conocida como incontinencia urinaria de sobre flujo. Existen dos componentes de BPH. El primer componente se debe al alargamiento de la glándula de próstata, que puede dar como resultado la compresión de la uretra y la obstrucción al flujo de orina de la vesícula. El segundo componente se debe al tono de músculo liso aumentado del cuello de la vesícula y la próstata por sí misma, que interfiere con el vaciado de la vesícula y se regula por receptores andrenérgicos a1 (a1-Ars). Los andrógenos testosterona y dihidrotestosterona (DHT) son factores contribuyentes en la producción de BPH en la próstata. La testosterona se convierte por 5-alfa-reductasa (5a-reductasa) a DHT, que es aproximadamente cinco veces más potente que la testosterona debido a su afinidad de unión mayor hacia el receptor de andrógeno. DHT se une a receptores citoplásmicos en la próstata, en donde inicia la síntesis de ADN y ARN. Esta acción, a su vez, induce la síntesis de proteína y el crecimiento anormal de la próstata. Existen dos isoformas de 5a reductasa en mamíferos, particularmente humanos. La isoenzima tipo 1 se expresa altamente en el hígado y la piel, tiene una afinidad inferior para la testosterona, y se comporta más parecido a un reactivo catabólico. En contraste, la isoenzima tipo 2 se expresa principalmente en tejidos objetivo de andrógeno, tiene afinidad mayor para la testosterona, y amplifica los efectos androgénicos de testosterona al convertirla en DHT. La privación de andrógeno puede reducir los síntomas obstructivos de BPH. Además, la evidencia clínica actual indica que la inhibición de 5<x-reductasa invierte los síntomas de BPH en humanos hombres (Strauch, G, et al., Eur. Urol., Vol. 26, pp. 247-252 (1994); Rhodes, L. et al., Prostate, Vol. 22, pp. 43-51 (1993). Además, la actividad de 5a-reductasa parece que es más alta en las células obtenidas de tejido BPH que el tejido de próstata normal. (Bone, K., The European Journal of Herbal Medicine, Vol. 4(1), pp. 15-24 (1998)). El conocimiento de cuánta 5oo-reductasa regula el crecimiento de la próstata ha dado como resultado el desarrollo de fármacos, tal como el inhibidor selectivo tipo 2 de 5a-reductasa, finasterida, para utilizarse en el control de los síntomas de BPH y en la prevención de retención urinaria. Finasterida (PROSCAR) bloquea la conversión de testosterona en DHT y se ha encontrado que reduce el tamaño de la próstata, conduciendo a un aumento en la velocidad de flujo urinario máxima y una reducción en síntomas (Strauch eí a/., 1994; Rhodes et al., 1993; Russel et al. (1994), Annu. Rev. Biochem. 63:25-61). Los pacientes diagnosticados con BPH generalmente tienen varias opciones para tratamiento, incluyendo espera en alerta, intervención quirúrgica, prostatectomía asistida por láser, terapias térmicas, y terapia de fármaco. La espera en alerta frecuentemente se selecciona por los hombres cuando no se encuentran molestos o al mínimo por los síntomas de BPH, e incluye las revisiones regulares y monitoreo para ver si la condición permanece tolerable. La intervención quirúrgica es el tratamiento actualmente aceptado para BPH y se reserva generalmente para pacientes con síntomas intolerables o aquellos con síntomas potenciales importantes si el tratamiento se retiene. Actualmente, de los pacientes que padecen de BPH, solamente una fracción muy pequeña (2-3%) se está tratando por cirugía. La terapia quirúrgica incluye la resección transuretral de la próstata (TURP), la incisión transuretral de la próstata (TUIP), y la cirugía abierta. Los procedimientos quirúrgicos, mientras que son eficaces en aminorar los síntomas de BPH, dan como resultado el daño sustancial que se ocasiona en la uretra prostática. La prostatectomía asistida por láser y las terapias de ablación de corazón, mientras que son menos invasoras, también originan el daño sustancial a la uretra prostática. Así también, el tratamiento quirúrgico de BPH se estima que cuesta más de un billón de dólares por año, con la expectativa de que estos costos se elevarán a medida que la población de hombres envejecidos aumenta. Los fármacos útiles para el tratamiento de BPH se diseñan para tratar el alargamiento de próstata, que caracteriza la BPH, al arrugar la próstata o al inhibir o disminuir el crecimiento de las células de próstata. La finasterida (Prosear. RTM., Merck) es tal terapia que se indica para el tratamiento de BPH sintomática. La finasterida es un inhibidor competitivo de la enzima 5a-reductasa tipo 2, que es responsable de la conversión de testosterona a dihidrotestosterona en la glándula de próstata. Otros fármacos se diseñan para relajar los músculos en la próstata y el cuello de vesícula para aliviar la obstrucción uretral. La terazosina (Hytrin, Abbott) es un agente bloqueador de receptor adrenérgico (bloqueadores a 1-AR) que actúa al reducir el tono de músculo liso dentro de la glándula de próstata, uretra y vesícula. BPH, si se deja sin abatir, puede tener consecuencias de salud terrible. BPH puede conducir para agudizar la retención urinaria (inhabilidad completa para orinar), las infecciones de tracto urinario amenazadoras de la vida serias y la urosepsis y vesícula permanente y daño de riñon. Los procedimientos innovadores son necesarios urgentemente tanto en la ciencia básica y niveles clínicos para tratar BPH. El desarrollo de nuevos procedimientos terapéuticos no invasores podrían dar como resultado el aumento sustancial en el número de pacientes de BPH que eligen recibir la terapia. La presente invención se dirige a satisfacer esta necesidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, esta invención se refiere a un método para tratar un sujeto macho que padece de hiperplasia benigna de la próstata, comprendiendo la etapa de administrar al sujeto un modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, esta invención se refiere a un método para prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de hiperplasia benigna de la próstata en un sujeto macho, comprendiendo la etapa de administrar al sujeto un modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, esta invención se refiere a un método para tratar un sujeto que padece de pérdida de cabello, comprendiendo la etapa de administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de enzima 5a-reductasa, en donde dicho inhibidor es un modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos. Esta invención además se refiere a un método para inhibir una enzima 5-a reductasa, comprendiendo contactar la enzima con una cantidad inhibidora de 5-a reductasa eficaz de un modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, el SARM que: a) tratar, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5-a reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno, es un compuesto representado por la estructura de la fórmula I. en donde G es O o S; X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; Q es alquilo, halógeno, CF3, CN SR3, SnR3, NR2) NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3> arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH; y RT es CH3, CH2F, CHF2, CF3) CH2CH3, o CF2CF3. En otra modalidad, el SARM que: a) trata, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5a-reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula II.

II en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se. PR, NO o NR; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; Q es alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH.

En otra modalidad, el SARM que: a) trata, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5a-reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula III: III en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; G es O o S; Ri es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; A es un anillo seleccionado de: B es un anillo seleccionado de: en donde A y B no pueden ser simultáneamente un anillo benceno; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3, o SnR3; y Q2 son independientemente entre sí un hidrógeno, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, Sn 3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR, Q3 y Q4 son independientemente entre sí un hidrógeno, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3l NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; W, es O, NH, NR, NO o S; y W2 es N o NO. En otra modalidad, el SARM que: a) trata, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5a-reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula IV.

IV en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; G es O o S; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH; R, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3 R3 junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido forma sistema de anillo fusionado representado por la estructura: Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCFs, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. En otra modalidad, el SARM que: a) trata, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5a-reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula V.

V en donde R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido forma un sistema de anillo fusionado representado por la estructura: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH; Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. En otra modalidad, el SARM que: a) trata, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5a-reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula VI.

En otra modalidad, el SARM que: a) trata, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5a- reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula VII.

En otra modalidad, el SARM que: a) trata, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5a- reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula VIII.

En otra modalidad, el SARM que: a) trata, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5a- reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula IX.

En otra moralidad, el SARM es un combatiente de receptor de andrógeno. En otra modalidad, el SARM es un antagonista de receptor de andrógeno. En otra modalidad, el SARM es un Inhibidor de enzima 5a-reductasa. En otra modalidad, el SARM es un inhibidor competitivo de enzima 5a-reductasa. En una modalidad, la enzima 5-oc reductasa es una enzima 5-a reductasa tipo 1. En otra modalidad, la enzima 5-a reductasa es una enzima de 5a-reductasa tipo 2. En otra modalidad, la enzima 5-a reductasa es una enzima 5-a reductasa de testosterona, es decir, la enzima que convierte la testosterona (T) en dihidrotestosterona (DHT). Esta invención proporciona en una modalidad, un método para bloquear la habilidad de DHT para inducir la hiperplasia comprendiendo contactar el Receptor de Andrógeno con cualquiera o más del Compuesto l-VI o una composición comprendiendo cualquiera o más de Compuesto I-VI, bloqueando de tal modo la habilidad de DHT para inducir la hiperplasia.

En una modalidad, el compuesto es Compuesto II. En otra modalidad, el compuesto es Compuesto VI. Esta invención proporciona en una modalidad un método para bloquear la habilidad de DHT para inducir la hiperplasia comprendiendo contactar el Receptor de Andrógeno con cualquiera o más de Compuesto I- VI o una composición comprendiendo cualquiera o más de Compuesto l-VI, bloqueando de tal modo la habilidad de DHT para inducir la hiperplasia. En una modalidad, el compuesto es Compuesto II. En otra modalidad, el compuesto es Compuesto VI. En una modalidad, el Compuesto l-VI es un combatiente parcial y combatiente selectivo que en el contacto con el Receptor de Andrógeno o por administración en un sujeto previene la acción mitogénica de Testosterona y DHT al bloquear la habilidad de los ligantes endógenos para unirse al receptor. En una modalidad, el compuesto es Compuesto II. En otra modalidad, el compuesto es Compuesto VI. En una modalidad, el Compuesto l-VI previene el reclutamiento de co-activadores o co-reguladores de ADN responsivo de andrógeno y previene el crecimiento de las células dependientes de AR (tal como epitelio glandular en la próstata). En una modalidad, el compuesto es Compuesto II. En otra modalidad, el compuesto es Compuesto VI. En una modalidad, el Compuesto l-VI previene el reclutamiento de co-represores de ADN responsivo de andrógeno y previene el crecimiento de células dependientes de AR (tal como el epitelio glandular en la próstata). En una modalidad, el compuesto es el Compuesto II. En otra modalidad, el compuesto es Compuesto VI. En una modalidad, el Compuesto l-VI previene la acción mitogénica de Testosterona y DHT al bloquear la habilidad de ligantes endógenos para unirse al receptor e induce la transcripción de otras hormonas y factores de crecimiento que se señalan en forma paracrina para inducir la proliferación de epitelio de próstata. En una modalidad, el compuesto es el Compuesto II. En otra modalidad, el compuesto es el Compuesto VI. En una modalidad, el Compuesto l-VI previene la acción mitogénica de Testosterona y DHT al bloquear la habilidad de ligantes endógenos para unirse al receptor e inducir la señalización molecular aguas abajo que induce la muerte celular programada de epitelio glandular. En una modalidad, el compuesto es el Compuesto II. En otra modalidad, el compuesto es el Compuesto VI. La presente invención proporciona un método eficaz y seguro para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de BPH y es particularmente útil en el tratamiento de sujetos macho que padecen de síntomas y señales de BPH.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1. Efectos del Compuesto VI, un SARM, sobre el metabolismo de testosterona por 5 -reductasa tipo 1 y tipo 2 (n=3). Los datos se normalizaron en las lecturas de absorción de UV obtenidas de un ensayo ß-galactosidasa. Figura 2. Efectos del Compuesto VI, sobre el tamaño de la próstata de vesículas seminales y músculo de ano levátor en ratas del estado hormonal variante. Figura 3. Efectos Farmacológicos de hidroxi-flutamida, el Compuesto II y finasterida sobre los pesos de próstata ventral en ratas macho intactas después de diferentes períodos de tratamiento (n = 5). Figura 4. Efectos Farmacológicos de hidroxi-flutamida, el Compuesto II y finasterida sobre los pesos de vesícula seminal en ratas macho intactas después de diferentes períodos de tratamiento (n=5). Figura 5. Efectos Farmacológicos de hidroxi-flutamida, el Compuesto II y finasterida sobre los pesos de músculo de ano levátor en ratas macho intactas después de diferentes períodos de tratamiento (n=5). Figura 6. El Compuesto II reduce la próstata en ratas Sprague-Dawley intactas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, esta invención proporciona un método para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de hiperplasia benigna de la próstata en un sujeto macho, al administrar al sujeto un modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM). En otra modalidad, el método incluye administrar un análogo del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un derivado del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un isómero del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un metabolito del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar la sal aceptable para uso en farmacia del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un hidrato del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un N-óxido del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un producto farmacéutico del SARM. Esta invención proporciona en una modalidad un método para bloquear la habilidad de DHT para inducir la hiperplasia comprendiendo contactar el Receptor de Andrógeno con cualquiera o más de Compuesto I-VI o una composición que comprende cualquiera o más de Compuesto l-VI, bloqueando de tal modo la habilidad de DHT para inducir la hiperplasia. En una modalidad, el compuesto es el Compuesto II. En otra modalidad, el compuesto es el Compuesto VI. Esta invención proporciona en una modalidad un método para bloquear la habilidad de DHT para inducir la hiperplasia comprendiendo contactar el Receptor de Andrógeno con cualquiera o más de Compuesto I-VI o una composición que comprende cualquiera o más de Compuesto l-VI , bloqueando de tal modo la habilidad de DHT para inducir la hiperplasia. En una modalidad, el compuesto es el Compuesto II. En otra modalidad, el compuesto es el Compuesto VI. En una modalidad, el Compuesto l-VI es un combatiente parcial y combatiente selectivo que en contacto con el Receptor de Andrógeno o por administración en un sujeto previene la acción mitogénica de Testosterona y DHT al bloquear la habilidad de los ligantes endógenos para unirse al receptor. En una modalidad, el compuesto es el Compuesto II. En otra modalidad, el compuesto es el Compuesto VI. En una modalidad, el Compuesto l-VI previene el reclutamiento de co-activadores o co-reguladores de ADN responsivo de andrógeno y previene el crecimiento de células dependientes de AR (tal como epitelio glandular en próstata). En una modalidad, el compuesto es el Compuesto II. En otra modalidad, el compuesto es el Compuesto VI. En una modalidad, el Compuesto l-VI previene el reclutamiento de co-represores de ADN responsivo de andrógeno y previene el crecimiento de células dependientes de AR (tal como epitelio glandular en próstata). En una modalidad, el compuesto es el Compuesto II. En otra modalidad, el compuesto es el Compuesto VI. En una modalidad, el Compuesto l-VI previene la acción mitogénica de Testosterona y DHT al bloquear la habilidad de ligantes endógenos para unirse al receptor e induce la transcripción de otras hormonas y factores de crecimiento que se señalan en una forma paracrina para inducir la proliferación de epitelio de próstata. En una modalidad, el compuesto es el Compuesto II. En otra modalidad, el compuesto es el Compuesto VI. En una modalidad, el Compuesto l-VI previene la acción mitogénica de Testosterona y DHT al bloquear la habilidad de ligantes endógenos para unirse al receptor e inducir la señalización molecular aguas abajo que inducen a la muerte celular programada de epitelio glandular. En una modalidad, el compuesto es el Compuesto II. En otra modalidad, el compuesto es el Compuesto VI. En una modalidad, los Compuesto l-VI es un combatiente selectivo en el músculo y un combatiente parcial en la próstata. La acción de andrógeno se media a través del Receptor de Andrógeno (AR). AR es un factor de transcripción dependiente de ligante que controla la expresión de genes de respuesta al andrógeno al unirse a elementos de respuesta al andrógeno en ADN. Los genes responsivos al andrógeno son responsables de la proliferación dependiente de andrógeno y también de la muerte celular dependiente de andrógeno. También, otros genes en las cascadas de señalización celular contribuyen a la proliferación celular o represión al señalizarse a través del AR y en secuencia con AR (actualizada por la interacción con ADN dependiente de AR, sin embargo, son mitogénicos a través del receptor alternativo incluido en la proliferación celular (es decir, IGF-1). La próstata es un tejido sensible al andrógeno; de esta manera la Testosterona y DHT mantienen la integridad funcional y estructural normal de próstata (por medio de AR). Sin embargo, T y DHT también son mitógenos potentes en la próstata y pueden conducir al crecimiento anormal de células dependientes de AR (tales como las células epiteliales glandulares prostéticas) con la última consecuencia siendo la enfermedad prostética similar al BPH y cáncer. La supresión del soporte andrógeno por castración o inhibición de ligantes endógenos para AR (tales como combatientes parciales tales como el Compuesto l-VI) previene los cambios metabólicos dependientes de la Testosterona y DHT. En otra modalidad, esta invención también proporciona un método para tratar un sujeto que padece de pérdida de cabello, comprendiendo la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de enzima 5a-reductasa tipo 1 y/o tipo 2, en donde el inhibidor es un modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM). En otra modalidad, el método incluye administrar un análogo del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un derivado del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un isómero del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un metabolito del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar una sal aceptable para uso en farmacia del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un hidrato del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un N-óxido del SARM.

En otra modalidad, esta invención también proporciona un método para inhibir una enzima 5oc-reductasa tipo 1 y tipo 2, comprendiendo contactar la enzima con una cantidad inhibidora de 5a-reductasa eficaz de un modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM). En otra modalidad, el método incluye administrar un análogo del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un derivado del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un isómero del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un metabolito del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar una sal aceptable para uso en farmacia del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un hidrato del SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un N-óxido del SARM. Los moduladores de receptor de andrógeno selectivo (SARMs) son una clase de agentes objetivo de receptor de andrógeno (ARTA), que demuestran la actividad anabólica y androgénica de un ligante no esferoidal para el receptor de andrógeno. Estos nuevos agentes son útiles en hombres y mujeres para el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas a la hormona, tales como hipogonadismo, sarcopenia, eritropoyesis, disfunción eréctil, falta de libido, osteoporosis e infertilidad. Además, los SARMs son útiles para la terapia de reemplazo de testosterona oral, tratamiento de cáncer de próstata, representación por imágenes de cáncer de próstata, y mantenimiento del deseo sexual en mujeres. En una modalidad, el SARM que: a) tratar, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5-a reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno, es un compuesto representado por la estructura de la fórmula I. en donde G es O o S; X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; Q es alquilo, halógeno, CF3, CN SR3) SnR3) NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH; y R, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3. En una modalidad, el SARM es un análogo del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, el SARM es un derivado del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, el SARM es un isómero del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, el SARM es un metabolito del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, el SARM es una sal aceptable para uso en farmacia del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, el SARM es un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, el SARM es un hidrato del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, el SARM es un N-óxido del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, el SARM es una combinación de cualquiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido del compuesto de la fórmula I. En una modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula I en donde X es O. En una modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula I en donde G es O. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula I en donde Z es N02. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula I en donde Z es CN. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula I en donde Y es CF3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula I en donde Q es NHCOCH3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula I en donde Q es F. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula I en donde T es OH. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula I en donde Ri es CH3. En otra modalidad, el SARM que: a) trata, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5a- reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula II.

II en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; Q es alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3) NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH. En una modalidad, el SARM es un análogo del compuesto de la fórmula II. En otra modalidad, el SARM es un derivado del compuesto de la fórmula II. En otra modalidad, el SARM es un isómero del compuesto de la fórmula II. En otra modalidad, el SARM es un metabolito del compuesto de la fórmula II. En otra modalidad, el SARM es una sal aceptable para uso en farmacia del compuesto de la fórmula II. En otra modalidad, el SARM es un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula II. En otra modalidad, el SARM es un hidrato del compuesto de la fórmula II. En otra modalidad, el SARM es un N-óxido del compuesto de la fórmula II. En otra modalidad, el SARM es una combinación de cualquiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido del compuesto de la fórmula II. En una modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula II en donde X es O. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula II en donde Z es N02. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula II en donde Z es CN. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula II en donde Y es CF3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula II en donde Q es NHCOCH3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula II en donde Q es F. En otra modalidad, el SARM que: a) trata, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5a-reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula III: en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; G es O o S; R, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, , CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; A es un anillo seleccionado de: B es un anillo seleccionado de: en donde A y B no pueden ser simultáneamente un anillo benceno; Z es N02l CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3, o SnR3; Q, y Q2 son independientemente entre sí un hidrógeno, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR, Q3 y Q4 son independientemente entre sí un hidrógeno, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; W, es O, NH, NR, NO o S; y W2 es N o NO. En una modalidad, el SARM es un análogo del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, el SARM es un derivado del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, el SARM es un isómero del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, el SARM es un metabolito del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, el SARM es una sal aceptable para uso en farmacia del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, el SARM es un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, el SARM es un hidrato del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, el SARM es un N-óxido del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, el SARM es una combinación de cualquiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido del compuesto de la fórmula III. En una modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula III en donde X es O. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula III en donde G es O. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula I en donde T es OH. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula III en donde es CH3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula III en donde Z es N02. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula III en donde Y es CF3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula III en donde O.! es NHCOCH3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula III en donde O.! es F. Los sustituyentes Z y Y pueden encontrarse en cualquier posición del anillo que lleva estos sustituyentes (de aquí en adelante, "anillo A"). En una modalidad, el sustituyente Z se encuentra en la posición para del anillo A. En otra modalidad, el sustituyente Y se encuentra en la posición meta del anillo A. En otra modalidad, el sustituyente Z se encuentra en la posición para del anillo A y el sustituyente Y se encuentra en la posición metal del anillo A. Los sustituyentes Q1 y Q2 pueden encontrarse en cualquier posición del anillo que lleva estos sustituyentes (de aquí en adelante, "anillo B"). En una modalidad, el sustituyente O.! se encuentra en la posición para del anillo B. En otra modalidad, el sustituyente es Q2 es H. En otra modalidad, el sustituyente Q1 se encuentra en la posición para del anillo B y el sustituyente es Q2 es H. En otra modalidad, el sustituyente O.! es NHCOCH3 y se encuentra en la posición para del anillo B, y el sustituyente es Q2 es H.

En otra modalidad, el SARM que: a) trata, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5a-reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula IV.

IV en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; G es O o S; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH; R, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3l o R3 junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido forma un sistema de anillo fusionado representado por la estructura: CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3, Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. En una modalidad, el SARM es un análogo del compuesto de la fórmula IV. En otra modalidad, el SARM es un derivado del compuesto de la fórmula IV. En otra modalidad, el SARM es un isómero del compuesto de la fórmula IV. En otra modalidad, el SARM es un metabolito del compuesto de la fórmula IV. En otra modalidad, el SARM es una sal aceptable para uso en farmacia del compuesto de la fórmula IV. En otra modalidad, el SARM es un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula IV. En otra modalidad, el SARM es un hidrato del compuesto de la fórmula IV. En otra modalidad, el SARM es un N-óxido del compuesto de la fórmula IV. En otra modalidad, el SARM es una combinación de cualquiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido del compuesto de la fórmula IV.

En una modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula IV en donde X es O. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula IV en donde G es O. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula IV en donde Z es N02. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula IV en donde Z es CN. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula IV en donde Y es CF3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula IV en donde Q es NHCOCH3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula IV en donde Q es F. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula IV en donde T es OH. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula IV en donde R1 es CH3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula IV en donde Q es F y R2 es CH3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de la fórmula IV en donde Q es F y R2 es Cl. Los sustituyentes Z, Y y R3 pueden encontrarse en cualquier posición del anillo que lleva estos sustituyentes (de aquí en adelante "Un anillo"). En una modalidad, el sustituyente Z se encuentra en la posición para del anillo A. En otra modalidad, el sustituyente Y se encuentra en la posición meta del anillo A. En otra modalidad, el sustituyente Z se encuentra en la posición para del anillo A y el sustituyente Y se encuentra en la posición meta del anillo A. Los sustituyentes Q y R2 pueden encontrarse en cualquier posición del anillo que lleva estos sustituyentes (de aquí en adelante, "anillo B"). En una modalidad, el sustituyente Q se encuentra en la posición para del anillo B. En otra modalidad, el sustituyente Q se encuentra en la posición para del anillo B. En otra modalidad, el sustituyente Q es NHCOCH3 y se encuentra en la posición para del anillo B. Según se contempla en la presente, cuando los enteros m y n son mayores que uno, los sustituyentes R2 y R3 no se limitan a un sustituyente en particular, y pueden ser cualquier combinación de los sustituyentes listados anteriormente. En otra modalidad, el SARM que: a) trata, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5a-reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula V.

V en donde R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido forma un sistema de anillo fusionado representado por la estructura: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3> arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH; Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. En una modalidad, el SARM es un análogo del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad, el SARM es un derivado del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad, el SARM es un isómero del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad, el SARM es un metabolito del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad, el SARM es una sal aceptable para uso en farmacia del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad, el SARM es un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad , el SARM es un hidrato del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad , el SARM es un N-óxido del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad , el SARM es u na combinación de cualq uiera de un a ná logo, derivado, metabolito, isómero, sal acepta ble para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad , el SARM es un compuesto de la fórmula V en donde Z es N02. En otra moda lidad , el SARM es un compuesto de la fórmula V en donde Z es CN . En otra modalidad , el SARM es un compuesto de la fórmula V en donde Y es CF3. En otra modal idad , el SARM es un compuesto de la fórmula V en donde Q es NHCOCH3. En otra modalidad , el SARM es un compuesto de la fórmula V en donde Q es F . En otra modalidad , el SARM es un compuesto de la fórmula V en donde Q es F y R2 es CH3. En otra modalidad, el SARM es un compuesto de la fórmula V en donde Q es F y R2 es Cl. Los sustituyentes Z, Y y R3 puede encontra rse en cualquier posición del ani llo A, y los sustituyentes Q y R2 pueden encontrarse en cualq uier posición del anillo B, seg ún se discute anteriormente para el compuesto IV. Además, según se discute anteriormente , cuando los enteros m y n con mayores a uno, los sustituyentes R2 y R3 no se l imitan a un sustituyente en particular, y pueden ser cualq uier combinación de los sustituyentes listados anteriormente . En otra modalidad , el SARM que: a) trata , previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inh ibe la enzima 5a-reductasa; y/o d ) antagoniza el receptor de and rógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula VI .

VI En una modalidad, el SARM es un análogo del compuesto de la fórmula VI. En otra modalidad, el SARM es un derivado del compuesto de la fórmula VI. En otra modalidad, el SARM es un isómero del compuesto de la fórmula VI. En otra modalidad, el SARM es un metabolito del compuesto de la fórmula VI. En otra modalidad, el SARM es una sal aceptable para uso en farmacia del compuesto de la fórmula VI. En otra modalidad, el SARM es un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula VI. En otra modalidad, el SARM es un hidrato del compuesto de la fórmula VI. En otra modalidad, el SARM es un N-óxido del compuesto de la fórmula VI. En otra modalidad, el SARM es una combinación de cualquiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido del compuesto de la fórmula VI. En otra modalidad, el SARM que: a) trata, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5a-reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula VII.

En una modalidad, el SARM es un análogo del compuesto de la fórmula VII. En otra modalidad, el SARM es un derivado del compuesto de la fórmula VII. En otra modalidad, el SARM es un isómero del compuesto de la fórmula VII. En otra modalidad, el SARM es un metabolito del compuesto de la fórmula VII. En otra modalidad, el SARM es una sal aceptable para uso en farmacia del compuesto de la fórmula VII. En otra modalidad, el SARM es un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula VII. En otra modalidad, el SARM es un hidrato del compuesto de la fórmula VII. En otra modalidad, el SARM es un N-óxido del compuesto de la fórmula VII. En otra modalidad, el SARM es una combinación de cualquiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido del compuesto de la fórmula VII. En una modalidad, el SARM que: a) trata, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5a-reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula VIII.

En una modalidad, el SARM es un análogo del compuesto de la fórmula VIII. En otra modalidad, el SARM es un derivado del compuesto de la fórmula VIII. En otra modalidad, el SARM es un isómero del compuesto de la fórmula VIII. En otra modalidad, el SARM es un metabolito del compuesto de la fórmula VIII. En otra modalidad, el SARM es una sal aceptable para uso en farmacia del compuesto de la fórmula VIII. En otra modalidad, el SARM es un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula VIII. En otra modalidad, el SARM es un hidrato del compuesto de la fórmula VIII. En otra modalidad, el SARM es un N-óxido del compuesto de la fórmula VIII. En otra modalidad, el SARM es una combinación de cualquiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido del compuesto de la fórmula VIII. En una modalidad, el SARM que: a) trata, previene, inhibe, o suprime BPH; y/o b) trata la pérdida de cabello; y/o c) inhibe la enzima 5a-reductasa; y/o d) antagoniza el receptor de andrógeno es un compuesto representado por la estructura de la fórmula IX.

En una modalidad, el SARM es un análogo del compuesto de la fórmula IX. En otra modalidad, el SARM es un derivado del compuesto de la fórmula IX. En otra modalidad, el SARM es un isómero del compuesto de la fórmula IX. En otra modalidad, el SARM es un metabolito del compuesto de la fórmula IX. En otra modalidad, el SARM es una sal aceptable para uso en farmacia del compuesto de la fórmula IX. En otra modalidad, el SARM es un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula IX. En otra modalidad, el SARM es un hidrato del compuesto de la fórmula IX. En otra modalidad, el SARM es un N-óxido del compuesto de la fórmula IV. En otra modalidad, el SARM es una combinación de cualquiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido del compuesto de la fórmula IX. El sustituyente R en los compuestos (I) y (II) se define en la presente como un alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH. Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado, incluyendo grupos alquilo cíclicos, de cadena ramificada y cadena recta. En una modalidad, el grupo alquilo tiene 1-12 carbonos. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene 1-7 carbonos. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene 1-6 carbonos. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene 1-4 carbonos. El grupo alquilo puede sustituirse o no sustituirse por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, carbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, tio y tioalquilo. Un grupo "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo no saturado, incluyendo grupos cíclicos, de cadena recta y de cadena ramificada que tienen uno o más enlaces dobles. El grupo alquenilo puede tener un enlace doble, dos enlaces dobles, tres enlaces dobles, etc. Los ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, propenilo, butenilo, ciclohexenilo, etc. El grupo alquenilo puede sustituirse o no sustituirse por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, carbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, tio y tioalquilo. Un grupo "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo según se define anteriormente, que se sustituye por uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, F, Cl, Br o I. Un grupo "arilo" se refiere a un grupo aromático que tiene al menos un grupo aromático carbocíclico o grupo aromático heterocíclico, que puede sustituirse o no sustituirse por uno o más grupos seleccionados de halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi carbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi o tio o tioalquilo. Los ejemplos no limitantes de anillos arilo son fenilo, naftilo, piranilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridinilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, imidazolilo, ¡soxazolilo, y lo similar. Un grupo "hidróxilo" se refiere a un grupo OH. Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo que tiene al menos un enlace doble de carbono a carbono. Un grupo halo se refiere a F, Cl, Br o I. Un grupo "arilalquilo" se refiere a un alquilo unido a un arilo, en donde el alquilo y arilo son según se definen anteriormente. Un ejemplo de un grupo arilalquilo es un grupo bencilo. Según se contempla en la presente, esta invención proporciona un método para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de hiperplasia benigna de la próstata en un sujeto macho, al administrar al sujeto un modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM). En otra modalidad, el método incluye administrar un análogo de dicho SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un derivado de dicho SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un isómero de dicho SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un metabolito de dicho SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar una sal aceptable para uso en farmacia de dicho SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un hidrato de dicho SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un N-óxido de dicho SARM. En otra modalidad, el método incluye administrar un producto farmacéutico de dicho SARM. Según se define en la presente, el término "isómero" incluye, pero no se limita a isómeros ópticos y análogos, isómeros estructurales y análogos, isómeros conformacionales y análogos, y lo similar. En una modalidad, esta invención comprende el uso de diferentes isómeros ópticos del compuesto SARM. Se apreciará por aquellos expertos en la materia que los SARMs de la presente invención contienen al menos un centro quiral. De acuerdo con lo anterior, los SARMs utilizados en los métodos de la presente invención pueden existir en, y aislarse en, formas racémicas u ópticamente activas. Algunos compuestos pueden también mostrar polimorfismo. Se entenderá que la presente invención comprende cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, o estereoisomérica, o cualquier combinación de las mismas, cuya forma posee propiedades útiles en el tratamiento de BPH descrito en la presente. En una modalidad, los SARMs son Jos (R)- isómeros puros. En otra modalidad, los SARMs son los (S)-isómeros puros. En otra modalidad, los SARMs son una mezcla de los isómeros (R) y (S). En otra modalidad, los SARMs son una mezcla racémica que comprenden una cantidad igual de los isómeros (R) y (S). Se conoce bien en la materia cómo preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis de materias primas ópticamente activas, mediante síntesis quiral, o mediante separación cromatográfica utilizando la fase estacionaria quiral). La invención incluye sales aceptables para uso en farmacia de compuestos sustituidos por amino con ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico y ácido hidroclórico. La invención también incluye N-óxidos de los sustituyentes amino de los compuestos descritos en la presente. Las sales aceptables para uso en farmacia también pueden prepararse de los compuestos fenólicos mediante el tratamiento con bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxido de sodio. También, los ésteres de los compuestos fenólicos pueden elaborarse con ácidos carboxílicos aromáticos y alifáticos, por ejemplo, ésteres de ácido benzoico y ácido acético. Esta invención además incluye los derivados de los compuestos SARM. El término "derivado" incluye pero no se limita a derivados de éter, derivados de ácido, derivados de amida, derivados ácidos, derivados de éster, y los similares. Además, esta invención incluye de manera adicional hidratos de los compuestos SARM. El término "hidrato" incluye pero no se limita a hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato y lo similar. Esta invención además incluye los metabolitos de los compuestos SARM. El término "metabolito" significa cualquier sustancia producida de otra sustancia mediante metabolismo o proceso metabólico. Esta invención además incluye productos farmacéuticos de los compuestos SARM. El término "producto farmacéutico" significa una composición adecuada para uso farmacéutico (composición farmacéutica), según se define en la presente.

Actividad Biológica de los Compuestos de Modulador de Andróqeno Selectivo Según se contempla en la presente, los SAR s que son útiles en la prevención y tratamiento de BPH se clasifican como combatientes de receptor de andrógeno (combatientes AR) o antagonistas de receptor de andrógeno (antagonistas AR). El AR es una proteína reguladora transcripcional activada por ligante que media la inducción del desarrollo sexual masculino y la función a través de su actividad con andrógenos endógenos (hormonas de sexo masculino). Las hormonas androgénicas son esteroides que se producen en el cuerpo por la testículo y la corteza de la glándula adrenal. Los esteroides androgénicos juegan un papel importante en varios procesos fisiológicos, incluyendo el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales masculinas tales como masa de hueso y músculo, crecimiento de próstata, espermatogénesis, y el modelo de vello masculino (Matsumoto, Endocrinol. et. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994). Los andrógenos esteroidales endógenos incluyen testosterona y dihidrotestosterona ("DHT"). Otros andrógenos esteroidales incluyen ésteres de testosterona, tales como el cipionato, propionato, fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato, y ésteres de decanoato, y otros andrógenos sintéticos tales como 7-Metil-Nortestosterona ("MENT") y su éster de acetato (Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram")). Un combatiente de receptor es una sustancia que une los receptores y los activa. Un antagonista de receptor es una sustancia que une los receptores y los inactiva. En una modalidad, los SARMs que son útiles en el tratamiento y prevención de BPH son combatientes AR, y, por lo tanto, son útiles en la unión y la activación del AR. En otra modalidad, los SARMs que son útiles en el tratamiento y prevención de BPH son antagonistas AR, y, por lo tanto, son útiles en la unión y la inactivación del AR. Los ensayos para determinar si los compuestos de la presente invención son antagonistas y combatientes AR se conocen bien por un experto en la materia. Por ejemplo, la actividad agonística de AR puede determinarse al monitorear la habilidad de los compuestos SARM para mantener y/o estimular el crecimiento de AR que contiene tejido tal como próstata y vesículas seminales, según se mide en peso. La actividad antagonística de AR puede determinarse al monitorear la habilidad de los compuestos SARM para inhibir el crecimiento de AR que contiene tejido. Todavía en otra modalidad, los compuestos SARM de la presente invención pueden clasificarse como combatiente/antagonistas AR.

Los SARMs son combatientes AR en algunos tejidos , para orig inar la transcripción aumentada de genes responsivos de AR (por ejemplo, efecto anabólico muscu lar). En otros tejidos , estos compuestos sirven como inhibidores competitivos de testosterona/DHT sobre el AR para prevenir efectos agon ísticos de los andrógenos nativos. Los compuestos de la presente i nvención se unen ya esa reversiblemente o irreversi blemente al receptor de andrógeno. En una modal idad , los compuesto SARM se unen reversiblemente al receptor de andrógeno. En otra modalidad, los compuestos SARM se unen irreversiblemente al receptor de and rógeno. Los compuestos de la presente invención pueden contener un grupo funcional (etiq ueta de afinidad) q ue permite la aquilacion del receptor de andrógeno (es decir, formación de e nlace covalente). De esta manera, en este caso, los compuestos se unen irreversiblemente al receptor y, de acuerdo con lo anterior, no pueden desplazarse por u n esferoide, tal como los ligantes endógenos DHT y testosterona. Según se demuestra en la presente, los compuestos SARM de la presente invención son i nhibidores potentes de una enzima 5a-red uctasa . De esta manera, en una modal idad , esta i nvención proporciona u n método para inh ibir una enzi ma 5a-reductasa , comprend iendo contactar la enzima con una cantidad in hibidora de 5a-reductasa eficaz de un modulador de receptor de and rógeno selectivo (SARM) y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia , producto farmacéutico, hid rato, N-óxido, o cualq uier combinación de los mismos, seg ún se describe en la presente. En u na modalidad, el compuesto SARM que se muestra que es un inhibidor potente de una enzima 5a-reductasa es un compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, el compuesto SARM que se muestra que es un inhibidor potente de una enzima 5ct-reductasa es un compuesto de la fórmula II. En otra modalidad, el compuesto SARM que se muestra que es un inhibidor potente de una enzima 5a-reductasa es un compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, el compuesto SARM que se muestra que es un inhibidor potente de una enzima 5a-reductasa es un compuesto de la fórmula IV. En otra modalidad, el compuesto SARM que se muestra que es un inhibidor potente de una enzima 5a-reductasa es un compuesto de la fórmula V. En otra modalidad, el compuesto SARM que se muestra que es un inhibidor potente de una enzima 5a-reductasa es un compuesto de la fórmula VI. En otra modalidad, el compuesto SARM que se muestra que es un inhibidor potente de una enzima 5a-reductasa es un compuesto de la fórmula VII.

En otra modalidad, el compuesto SARM que se muestra que es un inhibidor potente de una enzima 5 -reductasa es un compuesto de la fórmula VIII. En otra modalidad, el compuesto SARM que se muestra que es un inhibidor potente de una enzima 5a-reductasa es un compuesto de la fórmula IX. En una modalidad de la presente invención, la enzima 5a-reductasa es una enzima 5a-reductasa de testosterona. Una enzima 5a-reductasa de testosterona es una enzima que convierte la testosterona (T) en dihidrotestosterona (DHT). DHT, que se une con afinidad mayor de cinco pliegues al receptor de andrógeno humano, se considera que es el mediador de efectos de andrógeno en varios tejidos. DHT origina la proliferación del tejido prostético, y los niveles de DTH excesivos se acompañan por la proliferación celular excesiva, que a su vez se acompaña por el alargamiento de próstata. Por inhibición de 5cc-reductasa de testosterona con los compuestos SARM de la presente invención, la formación de DHT podría abreviarse y, si se espera, el alargamiento de próstata puede bloquearse. Existen dos isoformas de isozima 5a-reductasa tipo 1 expresada predominantemente en el hígado y la piel, y la isozima tipo 2 expresada predominantemente en la próstata. Según se demuestra en la presente, los SARMs de la presente invención son eficaces en la inhibición de 5-a reductasa tanto tipo 1 como tipo 2. De esta manera, en una modalidad, el compuesto SARM que se muestra que es un inhibidor potente de enzima 5-a reductasa es inhibidor potente de una enzima 5-a reductasa tipo 1. En otra modalidad, el compuesto SARM que se muestra que es un inhibidor potente de enzima 5-a reductasa es inhibidor potente de una enzima 5-a reductasa tipo 2. En otra modalidad, según se demuestra en la presente, el compuesto SARM que se muestra que es un inhibidor potente de enzima 5-a reductasa es un inhibidor competitivo de la enzima 5-a reductasa. Según se define en la presente, "contactar" significa que el compuesto SARM de la presente invención se introduce hacia una muestra que contiene la enzima en un tubo de prueba, matraz, cultivo de tejido, chip, plato, lámina, microlámina, capilar, o lo similar, y se incuba a una temperatura y tiempo suficiente para permitir la unión del SARM a la enzima. Los métodos para contactar las muestras con el SARM u otros componentes de unión específicos se conocen por aquellos expertos en la materia y pueden seleccionarse depend iendo del tipo de protocolo de ensayo a ejecutar. Los métodos de incubación también son estándares y se conocen por aquellos expertos en la materia . En otra modalidad, el término "contactar" sign ifica que el compuesto SARM de la presente invención se introd uce hacia un sujeto que recibe tratamiento, y el compuesto SARM se deja q ue entre en contacto con rece ptor de andrógeno in vivo. Seg ún se describe anteriormente , las hormonas and rogénicas tales como testosterona y DHT juega n u n papel i mportante en varios procesos fisiológicos , incluyendo el desarrollo y mantenimiento del modelo de ve llo masculi no. Según se demuestra en la presente, la inhi bición del inh ibidor de 5- reductasa por los compuestos SARM de la presente invención afecta la pérdida de cabello del hombre. Esta invención proporciona de esta manera un método para tratar un sujeto q ue padece de pérdida de cabello, comprendiendo la etapa de admin istrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor 5-a red uctasa, en donde d icho inhibidor es un modulador de receptor de and rógeno selectivo (SARM ) y/o su análogo, derivado, isómero , metabolito, sal acepta ble para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combi nación de los mismos según se describe en la presente. Según se utiliza en la presente , el término "tratar" incluye el tratamiento remitativo del desorden . Esta invención proporciona el uso de una composición y una composición farmacéutica para tratar, preveni r, suprimir, in hibi r o red ucir la incidencia de hiperplasia benigna de la próstata en un sujeto macho, la composición comprend iendo un modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, prod ucto farmacéutico, hid rato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos seg ún se describe en la presente, en una preparación farmacéutica comprendiendo además un veh ículo adecuado o diluyente. Esta invención además proporciona el uso de una composición y una composición farmacéutica para tratar un sujeto q ue padece de pérdida de cabello, la composición comprendiendo una ca ntidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor 5-a red uctasa, en donde el inh ibidor es un modulador de receptor d e andrógeno selectivo (SARM) y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato , N-óxido, o cualq u ier combinación de los mismos según se describe en la presente. La presente invención proporciona un método seg uro y eficaz para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la BPH y es particularmente útil para aminorar los síntomas y señales asociadas con BP H en u n sujeto que padece de BPH . La presente invención además proporciona un método seguro y eficaz para tratar la pérdida de ca bello en u n sujeto que padece de la pérdida de cabello. En una modalidad , el sujeto es un sujeto mamífero. En otra modalidad, el sujeto es un sujeto humano . En otra modalid ad , el sujeto es un sujeto macho.

Composiciones Farmacéuticas Según se utiliza en la presente, la "composición farmacéutica" significa una "cantidad terapéuticamente eficaz" del ingrediente activo, es decir, el compuesto SARM, junto con un diluyente o vehículo aceptable para uso en farmacia. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" según se utiliza en la presente se refiere a aquella cantidad que proporciona un efecto terapéutico para una condición dada y régimen de administración. Las composiciones farmacéuticas que contienen el agente SARM pueden administrarse a un sujeto mediante cualquier método conocido por un experto en la materia, tal como parenteralmente, paracanceralmente, transmucosalmente, transdérmicamente, intramuscularmente, intravenosamente, intradérmicamente, subcutáneamente, intraperitonealmente, intraventricularmente, intracranealmente, intravaginalmente, o intratumoralmente. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran oralmente, y se formulan de esta manera en una forma adecuada para la administración oral, es decir, como una preparación líquida o sólida. Las formulaciones orales sólidas adecuadas incluyen tabletas, cápsulas, pildoras, gránulos, pastillas y lo similar. Las formulaciones orales líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y lo similar. En una modalidad de la presente invención, los compuestos SARM se formulan en una cápsula. De acuerdo con esta modalidad, las composiciones de la presente invención comprenden además del compuesto activo SARM y el vehículo inerte o diluyente, una cápsula de gelíficación dura.

Además, en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran por inyección intravenosa, intraarterial, o intramuscular de una preparación líquida. Las formulaciones líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y lo similar. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran intravenosamente, y de esta manera se formulan en una forma adecuada para la administración intravenosa. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran ¡ntraarterialmente, y de esta manera se formulan en una forma adecuada para la administración intraarterial. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran intramuscularmente, y se formulan de esta manera en una forma adecuada para la administración intramuscular. Además, en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran localmente a las superficies del cuerpo, y de esta manera se formulan en una forma adecuada para la administración local. Las formulaciones locales adecuadas incluyen geles, ungüentos, cremas, lociones, gotas y lo similar. Para la administración local, los agentes SARM o sus derivados fisiológicamente tolerados tales como sales, ésteres, N-óxidos, y lo similar se preparan y se aplican como soluciones, suspensiones, o emulsiones en un diluyente fisiológicamente aceptable con o sin un vehículo farmacéutico. Además, en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran como un supositorio, por ejemplo, un supositorio rectal o un supositorio uretral. Además, en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran por implantación subcutánea de una pastilla.

En una modalidad adicional, la pastilla se proporciona para la liberación controlada de agente SARM durante un período de tiempo. En otra modalidad, el compuesto activo puede suministrarse en una vesícula, en particular un liposoma (ver Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treta et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Berestein and Fidler (eds). Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; ver generalmente ibid). Según se utiliza en la presente, los "diluyentes o vehículos aceptable para uso en farmacias" se conocen por aquellos expertos en la materia. El vehículo o diluyente puede ser un vehículo sólido o diluyente para formulaciones sólidas, un diluyente o vehículo líquido para formulaciones líquidas, o mezclas de los mismos. Los vehículos/diluyentes sólidos incluyen, pero no se limitan a, una goma, un almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón pregelificado), un azúcar (por ejemplo, lactosa, mannitol, sucrosa, dextrosa), un material celulósico (por ejemplo, celulosa microcristalina), un acrilato (por ejemplo, polimetilacrilato), carbonato de calcio, óxido de magnesio, o mezclas de los mismos. Para las formulaciones líquidas, los vehículos aceptables para uso en farmacia pueden ser soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones o aceites. Los ejemplos de solventes no acuosos son glicol de propiieno, glicol de polietileno, y ésteres orgánicos inyectables tales como acetato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen agua, soluciones alcohólicas/acuosas, emulsiones o suspensiones, incluyendo salina y medio regulado. Los ejemplos de aceites son aquellos de petróleo, animal, vegetal, u origen sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de girasol, y aceite de pescado-hígado. Los vehículos parenterales (para la inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial, o intramuscular) incluyen solución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, aceites fijos y de Ringer lactado. Los vehículos intravenosos incluyen abastecedores de nutrientes y de fluido, abastecedores de electrolitos tales como aquellos basados en dextrosa de Ringer, y lo similar. Los ejemplos son líquidos estériles tales como agua y aceites, con o sin la adición de un agente tensoactivo y otros adyuvantes aceptable para uso en farmacias. En general, agua, salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionada, y glicoles tales como glicoles de propileno o glicol de polietileno son vehículos líquidos preferidos, particularmente para las soluciones inyectables. Los ejemplos de aceites son aquellos de petróleo, animal, vegetal, u origen sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de girasol, y aceite de pescado-hígado. Además, las composiciones pueden además comprender aglutinantes (por ejemplo, acacia, almidón de maíz, gelatina, carbómero, celulosa de etilo, goma guar, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona), agentes desintegradores (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico, dióxido de silicona, sodio de croscarmelosa, crospovidona, goma guar, glicolato de almidón de sodio), reguladores (por ejemplo, Tris-HCI., acetato, fosfato) de varios pH y resistencia iónica, aditivos tales como albúmina o gelatina para prevenir la absorción a superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácido biliar), inhibidores de proteasa, agentes tensoactivos (por ejemplo, sulfato de laurilo de sodio), reforzadores de permeación, agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, glicerol de polietileno), anti-oxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, hidroxianisola butilada), estabilizadores (por ejemplo, celulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxipropilmetilo), agentes crecientes de viscosidad (por ejemplo, carbómero, dióxido de silicona coloidal, celulosa de etilo, goma guar), edulcorantes (por ejemplo, aspartame, ácido cítrico), conservadores (por ejemplo, Timerosal, alcohol bencílico, parabenos), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, glicol de polietileno, sulfato de laurilo de sodio), medios de flujo (por ejemplo, dióxido de silicona coloidal), plastificantes (por ejemplo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo), emulsificadores (por ejemplo, carbómero, celulosa de hidroxipropilo, sulfato de laurilo de sodio), revestimientos de polímero (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas), agentes formadores de película y revestimiento (por ejemplo, celulosa de etilo, acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente son composiciones de liberación controlada, es decir, composiciones en la cuales el compuesto SARM se libera durante un período de tiempo después de la administración. Las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen la formulación en depósitos lipofílicos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites). En otra modalidad, la composición es una composición de liberación inmediata, es decir, una composición en la cual todo el compuesto SARM se libera inmediatamente después de la administración. Todavía en otra modalidad, la composición farmacéutica puede suministrarse en un sistema de liberación controlada. Por ejemplo, el agente puede administrarse utilizando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas, u otros modos de administración. En una modalidad, una bomba puede utilizarse (ver Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek er al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). En otra modalidad, los materiales poliméricos pueden utilizarse. Todavía en otra modalidad, un sistema de liberación controlada puede colocarse en proximidad al agente terapéutico, es decir, el cerebro, requiriendo de esta manera solamente una fracción de la dosis sistémica (ver, por ejemplo, Goodson, in Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984). Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la revisión por Langer (Science 249:1527-1533 (1990). Las composiciones también pueden incluir la incorporación del material activo hacia o sobre las preparaciones particuladas de los compuestos poliméricos tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, hidrogeles, etc., o sobre liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas multilamelares o unilamerales, fantasmas de eritrocito, o esferoplastos). Tales composiciones influirán en el estado físico, solubilidad, estabilidad, velocidad de liberación in vivo, y velocidad de aclaración in vivo.

También se comprenden por la invención las composiciones particuladas revestidas con polímeros (por ejemplo, poloxameros o poloxaminas) y el compuesto acoplado a los anticuerpos dirigido contra los receptores específicos de tejido, ligantes o antígenos o acoplado a ligantes de receptores específicos de tejido. También se comprenden por la invención los compuestos modificados por la unión covalente de polímeros solubles en agua tales como glicoi de polietiieno, copolímeros de glicoi de polietiieno y glicoi de propileno, celulosa de carboximetilo, dextrano, alcohol polivinilo, polivinilpirrolidona o poliprolina. Los compuestos modificados se conocen por mostrar vidas medias sustancialmente más largas en la sangre siguiendo la inyección intravenosa que lo que lo hacen los compuestos no modificados correspondientes (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; y Katre et al., 1987). Tales modificaciones también pueden aumentar la solubilidad del compuesto en solución acuosa, eliminar la agregación, mejorar la estabilidad química y física del compuesto, y reducir mayormente la inmunogenicidad y reactividad del compuesto. Como resultado, la actividad biológica in vivo deseada puede lograrse por la administración de tales abductos de compuesto de polímero menos frecuentemente o en dosis inferiores que con el compuesto no modificado. La preparación de composiciones farmacéuticas que contienen un componente activo se entiende bien en la materia, por ejemplo, mediante procesos de mezclado, granulación, o formación de tabletas. El ingrediente terapéutico activo frecuentemente se mezcla con excipientes que son aceptables para uso en farmacia y compatibles con el ingrediente activo. Para la administración oral, los agentes SARM o sus derivados fisiológicamente tolerados tales como sales, ésteres, N-óxidos, y lo similar se mezclan con aditivos comunes para este propósito, tales como vehículos, estabilizadores, o diluyentes inertes, y se convierten por métodos comunes en formas adecuadas para la administración, tales como tabletas, tabletas revestidas, cápsulas de gelatina dura o suave, soluciones acuosas, alcohólicas o aceitosas. Para la administración parenteral, los agentes SARM o sus derivados fisiológicamente tolerados tales como sales, ésteres, N-óxidos, y lo similar se convierten en una solución, suspensión, o emulsión, si se desea con las sustancias comunes y adecuadas para este propósito, por ejemplo, solubilizadores u otros. Un componente activo puede formularse en la composición como formas de sal aceptable para uso en farmacia neutralizada. Las sales aceptables para uso en farmacia incluyen las sales de adición ácida (formadas con los grupos amino libres del polipéptido o molécula de anticuerpo), que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos fosfóricos o hidroclóricos, o tales ácidos orgánicos como acético, oxálico, tartárico, mandélico, y lo similar. Las sales formadas de los grupos carboxilo libre también pueden derivarse de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, amonio, calcio, o hidróxidos férricos, y tales bases orgánicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína y lo similar. Para utilizarse en la medicina, las sales del SARM serán sales aceptable para uso en farmacias. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo a la invención o de sus sales aceptable para uso en farmacias. Las sales aceptables para uso en farmacia adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición ácida que, por ejemplo, pueden formarse al mezclar una solución del compuesto de acuerdo a la invención con una solución de u n ácido aceptable para uso en farmacia tal como ácido h idroclórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxál ico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Seg ún se define en la presente, "contactar" sign ifica que el compuesto SARM de la presente i nvención se introd uce hacia una muestra q ue contiene la enzima en u n tubo de prueba , matraz, cultivo de tej ido, chip , plato, lámi na , microlámina, capilar, o lo similar, y se incuba a una temperatura y tiempo suficiente para permitir la unión del SARM a la enzima. Los métodos para contactar las muestras con el SARM u otros componentes de unión específicos se conocen por aquellos expertos en la materia y pueden seleccionarse dependiendo del tipo de protocolo de ensayo a ejecutar. Los métodos de incubación también son estándares y se conocen por aquel los expertos en la materia . En otra moda lidad , el térmi no "contactar" sig nifica q ue el compuesto SARM de la presente invención se introduce hacia u n sujeto que recibe tratamiento, y el compuesto SARM se deja que entre en contacto con receptor de andrógeno in vivo. Seg ún se uti liza en la presente, el término "tratar" incl uye e preventivo as í como también el tratamiento remitativo de desorden . Según se uti liza en la presente, los términos "reducir", "suprimir" e "inhibir" tiene su significado comúnmente entendido de disminución o reducción. Según se utiliza en la presente, el término "avance" significa aumentar en alcance o severidad, avanzar, crecer o llegar a ser peor. Según se utiliza en la presente, el término "recurrencia" significa el regreso de una enfermedad después de una remisión. Según se utiliza en la presente, el término "administrar" se refiere a traer a un sujeto en contacto con un compuesto SARM de la presente invención. Según se utiliza en la presente, la administración puede lograrse in vitro, es decir, en un tubo de prueba, o in vivo, es decir, en células o tejidos de organismos vivientes, por ejemplo, humanos. En una modalidad, la presente invención comprende administrar los compuestos de la presente invención a un sujeto. En una modalidad, los métodos de la presente invención comprenden administrar un compuesto SARM como el ingrediente activo único. Sin embargo, también se comprenden dentro del alcance de la presente invención los métodos para tratar BPH según se describe en la presente, los cuales comprenden administrar los compuesto SARM en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a: análogos LHRH, antiandrógenos reversibles, antiestrógenos, fármacos anticáncer, inhibidores de 5-alfa reductasa, inhibidores de aromatasa, progestinas, o agentes que actúan a través de otros receptores de hormona nuclear. En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de modulador de receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un análogo LHRH. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de modulador de receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un antiandrógeno reversible. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de modulador de receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un antiestrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de modulador de receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un fármaco anticáncer. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de modulador de receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un inhibidor 5-alfa reductasa. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de modulador receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un inhibidor de aromatasa. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto modulador de receptor de andrógeno selectivo, en combinación con una progestina. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de modulador de receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un agente que actúa a través de otros receptores de hormona nuclear. Los siguientes ejemplos se presentan a fin de ilustrar más completamente las modalidades preferidas de la invención. Sin embargo, en ninguna manera, se interpretarán como limitantes del alcance amplio de la invención.

SECCIÓN DE DETALLES EXPERIMENTALES EJEMPLO 1: Interacción entre el Compuesto VI y la 5a-Reductasa Humana La testosterona puede reducirse por la enzima 5a-reductasa a dihidrotestosterona (DHT). DHT se une con afinidad mayor de cinco pliegues al receptor de andrógeno humano y se cree que es el mediador de los efectos de andrógeno en varios tejidos. Ya que el Compuesto VI imita los efectos de testosterona en varios sistemas in vitro e ¡n vivo, el Compuesto VI se probó para determinar si éste interactúa con 5a- reductasa. Este estudio (1) determinó si el Compuesto VI es un sustrato para la 5a-reductasa, y (2) determinó si el Compuesto VI tiene cualquiera de los efectos sobre la conversión de testosterona en DHT por medio de 5a-reductasa. Métodos: Las células COS1 (Colección de Cultivo Tipo Americano, Manassas, VA) se laminaron en láminas de doce cavidades a un densidad de 60,000 células/cavidad y transitoriamente se transfectaron con vectores de expresión para la 5a-reductasa humana (obtenida de Dr. David W. Russell, Southwestern Medical Center, Dallas, TX). El reactivo LipofectAMINA PLUSTM (Invitrogen, Carlsbad, CA) se utilizó para la transfección. El plásmido pCMV-SPORT- gal (Invitrogen, Carlsbad, CA) se co-transfectó para monitorear la eficiencia de transfección. Cuarenta ocho horas después de la transfección, la testosterona (4 µ?) y/o Compuesto VI (2 o 200 µ?) se agregaron al medio y se incubaron a 37°C. Las alícuotas del medio de cultivo se removieron después de 2 horas y la reacción se detuvo por la adición de acetonitrilo frío (1:1, vol:vol). Las concentraciones d testosterona y el Compuesto VI en la incubadora se determinaron por HPLC utilizando una columna de fase inversa ^BondaPak C18, 3.9 x 300 mm, Waters Corporation, Milford, MA) y una fase móvil de 38% de acetonitrilo en agua desmineralizada a una velocidad de flujo de 1.5 ml/min. Los analitos se detectaron por absorción UV a 254 nm. Las curvas de calibración se prepararon utilizando las áreas de valor máximo para calcular la concentración de testosterona o Compuesto VI en la incubadora en el consumo de la reacción. Las células se destruyeron por Usinas después de la reacción y el sobrenadante celular se utilizó para determinar la actividad ß-galactosidasa y asegurar la eficiencia de transfección igual entre las cavidades. Resultados: La incubación del Compuesto VI (2 µ?) con 5a-reductasa tipo 1 o tipo 2 mostró que no se metaboliza por esta enzima (Figura 1). La concentración del Compuesto VI se deja sin cambiar durante el período de incubación de 2 horas, indicando que el Compuesto VI no es un sustrato para estas enzimas. La testosterona (4 µ ) se convirtió rápidamente en D HT cuando se incubó con 5a-red uctasa tipo 1 o tipo 2, red uciéndose por 34% y 35% , respectivamente, en la presencia de estas enzimas. La conversión de la testosterona en DHT se inh ibió por la presencia del Compuesto VI , con menos de 10% de reducciones en concentración de testosterona que se observa en la presencia del Compuesto VI (2 µ? o 200 µ?). Estos datos demuestran q ue el Compuesto VI es un i nhibidor competitivo de 5a-reductasa tipo 1 y tipo 2, teniendo de esta manera los efectos inhibidores de Compuesto VI sobre la próstata y el peso de vesícu la semi nal previamente observados por los Solicitantes en ani males hemi-orq uidectomizados e intactos. El Compuesto VI no es un sustrato pero actúa como u n in hibid or competitivo de 5a-red uctasa tipo 1 y tipo 2.

EJ EMPLO 2: Actividad Farmacológ ica v Selectividad de Tejido del Compuesto VI en Ratas de Estado Hormonal Variante Los moduladores de receptor de andrógeno selectivo (SARMs) tiene n u na amplia variedad de apl icaciones terapéuticas potenciales, incluyendo el hipogonadismo mascu lino, osteoporosis, enfermedades de desgaste muscular, libido sexual y contracepción . Los estudios previos por los Solicitantes demostraron que el Compuesto VI es un mod ulador de receptor de andrógeno selectivo eficaz (SARM) en ratas macho castradas. Los Solicitantes completaron un estudio precl ínico para comparar los efectos farmacológicos y la selectividad de tejido del Compuesto VI y el propionato de testosterona (TP) en ratas macho de estado hormonal variante. Las ratas macho con función testicular normal (es decir, intactas con la manipulación no quirúrgica) se incluyeron para examinar los efectos del Compuesto VI en animales con niveles de sangre normales de testosterona. Las ratas macho que recibieron la orquidectomia unilateral (es decir, remoción quirúrgica de un testículo) se incluyeron para examinar los efectos del Compuesto VI sobre animales con supresión de andrógeno ligera. Las ratas macho que recibieron orquidectomia bilateral (es decir, remoción quirúrgica de ambas pruebas) se incluyeron para examinar los efectos del Compuesto VI sobre animales deficientes de andrógeno. Métodos: El Compuesto VI se sintetizó y se caracterizó en el laboratorio de Dr. Duane Miller en la Universidad de Tennessee, Memphis, TN. Las ratas Sprague-Dawley macho se adquirieron de Harían Biosciences (Indianápolis, IN). Los animales se mantuvieron en un ciclo de 12 h de luz y oscuridad con alimentos y agua disponible ad libitum. Todos los estudios de animal se revisaron y se aprobaron por el Comité de Uso y Cuidado de Animales en la Universidad del Estado de Ohio, y se conformaron a los Principios del Laboratorio de Cuidado de Animal. Las ratas macho Sprague-Dawley que pesan 187 a 214 se distribuyeron al azar en 9 grupos de 5 animales. Un día después de iniciar el tratamiento de fármaco, los grupos 4 a 6 y grupo 7 a 9 recibieron orquidectomia bilateral o unilateral, respectivamente, por medio de la incisión escrotal de línea media. Los grupos 1 a 3 no se sometieron a cirugía. Todos los fármacos dados a los animales se prepararon frescamente como soluciones en glicol de polietileno 300 (PEG 300). Los grupos 4 y 7 recibieron tratamiento con vehículo solo (es decir, PEG 300). Los animales en los grupos 3, 6 y 9 recibieron propionato de testosterona (TP, 0.5 mg/día) por medio de implantación de bombas osmóticas subdémicas (Modelo 2002, Durrect Corporation, Palo Alto, CA). Los animales en los grupos 2, 5, y 8 revelaron el Compuesto VI (0.5 mg/día) por medio de la implantación de bombas osmóticas subdérmicas. Después de 14 días de tratamiento de fármaco, las ratas se pesaron, se anestesiaron, y se sacrificaron. Las muestras de sangre se colectaron por venipuntura de la aorta abdominal. Las muestras de plasma se analizaron para testosterona, FHS, LH y osteocalcina. Las concentraciones de testosterona se midieron por AniLytics Inc. (Gaithersburg, MD). Los niveles LH y FSH se midieron por el Programa Nacional de Peptido y Hormona (Dr. A F Parlow, UCLA, CA). Los niveles de osteocalcina de plasma se determinaron utilizando un equipo EIA de osteocalcina comercialmente disponible de Biomedical Technologies Inc. (Stoughton, MA). Las próstatas ventrales, vesículas seminales, y músculo de ano levátor se removieron y se pesaron. Las bombas osmóticas también se removieron de animales para revisarse para la operación de bomba correcta. Los pesos de todos los órganos se normalizaron a peso de cuerpo, y se analizaron para cualquiera de las diferencias estadísticamente importantes entre los grupos que utilizan ANOVA factor único con el valor alfa fijado a priori a p<0.05. Los pesos de las próstatas y las vesículas seminales se utilizaron como índices para evaluación de actividad androgénica, y el peso de músculo de ano levátor se utilizó para evaluar la actividad anabólica. Los análisis estadísticos de parámetros del conteo de sangre completo o configuración química de suero, cuando son aplicables, se realizaron por ANOVA de factor único con el valor alfa fijado a priori a p<0.05. Resultados: Los niveles de testosterona de plasma fueron significativamente inferiores en ratas castradas, sin considerar el grupo de tratamiento (Tabla 1 de abajo). La orquidectomía unilateral se condujo a una reducción ligera pero estadísticamente insignificante en concentraciones de testosterona de plasma. Las ratas macho castradas que recibieron TP exógeno (0.5 mg/día) tuvieron niveles de testosterona de plasma mayores a las tratadas por vehículo y controles tratados por Compuesto VI. Sin embargo, no hubo diferencias significantes en los niveles de testosterona de plasma entre los animales hemi-orquidectomizados en cualquiera de los grupos de tratamiento. El tratamiento del Compuesto VI no afectó los niveles de testosterona en ratas macho castradas, hemi-orquidectomizadas o intactas, demostrando que el Compuesto VI no tiene efecto sobre la producción de andrógeno endógeno en dosis farmacológicamente relevantes.

Tabla 1. Niveles de Testosterona de Plasma (ng/ml) en diferentes grupos de tratamiento (n=5). Control Compuesto VI TP (0.5 mg/d (0.5 mg/día) Intacta 2.674 + 1.476 1.830 + 0.510 1.482 + 0.416 Hemi- 1.740 + 1.049 1.404 + 0.810 2.366 + 1.232 orquidectomizada Castrada 0.036 + 0.075 † † 0.066 + 0.148 † † 0.258 + 0.103*† † * p<0.05 en comparación al grupo de control. † p<0.05 en comparación al grupo intacto † p<0.05 en comparación al grupo hemi-orquidectomizado.

Los niveles LH y FSH de plasma (Tabla 2 y 3 en la siguiente página) se aumentaron significativamente en animales que recibieron orquidectomía bilateral (es decir, controles castrados). Los niveles de FSH de plasma y los niveles LH en los animales hemi-orquidectomizados no fueron significativamente diferentes a los animales intactos, corroborando la observación de que la orquidectomía unilateral no tuvo efecto sobre los niveles de testosterona de plasma o las hormonas pituitarias que la regulan. El tratamiento con TP originó una reducción significante en niveles LH y FSH en ratas macho castradas, indicando que TP suprime la producción de hormona pituitaria. Sin embargo, el Compuesto VI no tuvo efecto sobre los niveles de LH y FSH de plasma. Estos datos indican que el Compuesto VI no tiene efecto sobre la producción de hormona pituitaria y por lo tanto es ventajoso para TP para utilizarse en animales intactos. No se observaron diferencias significantes en los niveles FSH o LH en animales hemi-orquidectomizados o intactos.

Tabla 2. Niveles de FSH de Plasma (ng/ml) en diferentes grupos de tratamiento (n=5). Control Compuesto VI TP (0.5 mg/día) (0.5 mg/día) Intacta 13.0 + 1.3 14.4 + 1.7 11.4 + 1.7 Hemi- 18.0 + 1.9 † 15.2 + 2.2 17.2 + 3.3 † orquidectomizada Castrada 68.6 + 6.3 † +. 69.6 + 11.7 † +. 58.0 + 6.9 *† † * p<0.05 en comparación al grupo de control. † p<0.05 en comparación al grupo intacto † p<0.05 en comparación al grupo hemi-orquidectomizado.

Tabla 3. Niveles de LH de Plasma (ng/ml) en diferentes grup tratamiento (n=5). Control Compuesto VI TP (0.5 mg/d (0.5 mg/día) Intacta 0.160 + 0.187 0.026 + 0.037 0.168 + 0.173 Hemi- 0.240 + 0.268 0.124 + 0.115 0.124 + 0.092 orquidectomizada Castrada 8.704 + 1.709 † 8.644 + 2.799 † t 6.702 + 1.513 *† t * p<0.05 en comparación al grupo de control. † p<0.05 en comparación al grupo intacto t p<0.05 en comparación al grupo hemi-orquidectomizado.

Los efectos de la orquidectomía unilateral, la orquidectomía bilateral, TP, y el Compuesto VI sobre niveles de osteocalcina de plasma (Tabla 4) se examinaron. La osteocalcina es un marcador osteoblástico específico que puede utilizarse para evaluar la velocidad de formación de hueso endógeno. No hubo diferencias significantes en niveles de osteocalcina entre los animales intactos, hemi-orquidectomizados y castrados en los animales tratados por vehículo (es decir, control). Sin embargo, el tratamiento con compuesto VI condujo a un aumento significante en los niveles de osteocalcina de plasma en animales castrados y hemi-orquidectomizados. TP no tuvo efecto sobre los niveles de osteocalcina de plasma. Estos datos demuestran que el Compuesto VI aumenta la velocidad de formación de hueso en animales macho sin efectos sobre las concentraciones de plasma de testosterona, FSH o LH.

Tabla 4. Niveles de osteocalcina de Plasma (ng/ml) en diferentes grupos de tratamiento (n=5). Control Compuesto VI TP (0.5 mg/día) (0.5 mg/día) Intacta 59.40 + 13.933 55.584 + 9.715 74.952 + 15.399 Hemi- 62.110 + 14.770 89.804 + 77.236 + 24.418 orqu id ectom izada 15.517*† Castrada 66:965 + 11.305 94.215 + 65.976 + 11.213 12.568*† * p<0.05 en comparación al grupo de control. † p<0.05 en comparación al grupo intacto t p<0.05 en comparación al grupo hemi-orquidectomizado.

En animales intactos, el Compuesto VI redujo el tamaño de la próstata a 79% de aquella observada en los animales de control, sin cambios estadísticamente significantes en el tamaño de las vesículas seminales o músculo de ano levátor (Tabla 5 de abajo y la Figura 2). Los efectos farmacológicos y la selectividad de tejido del Compuesto VI fueron más obvios en animales hemi-orquidectomizados. El Compuesto VI redujo el tamaño del próstata y las vesículas seminales a 75% y 79%, respectivamente, y se aumentó el tamaño del músculo de ano levátor a 108% de aquel observado en animales hemi-orquidectomizados sin tratar. Estas observaciones demuestran que el Compuesto VI actúa como un combatiente parcial en la próstata y vesículas seminales y como un combatiente completo en el músculo de ano levátor. No se observaron efectos farmacológicos adversos.

Tabla 5. Comparación de efectos anabólicos y androgénicos del Compuesto VI y TP en ratas intactas, hemi-orquidectomizadas y castradas (% de control intacto, n=5). Control COMPUESTO VI TP (0.5 mg/día) (0.5 mg/día) Intacta 100.00 + 3.13 79.41 + 9.32*† 97.45 + 10.82 Hemi- 86.42 + 19.52 74.69 + 8.44*† 98.57 + 7.98 orquidectomizada Castrada 7.19 + 1.25 32.55 + 11.65*† 76.78 + 10.43*† Intacta 100.00 + 18.84 90.54 + 12.10 103.95 + 13.23 Hemi- 102.93 + 7.47 78.55 + 13.58†† 114.19 + 23.81 orquidectomizada Castrada 8.97 + 1.23 16.47 + 5.21*†† 63.48 + 17.05*† Intacta 100.00 + 12.69 109.15 + 14.68 95.61 + 9.34 Hemi- 92.94 + 7.83 108.10 + 8.92† 98.63 + 10.47 orquidectomizada Castrada 42.74 + 5.22 100.65 + 10.86† 87.27 + 10.25† * p<0.05 en comparación al grupo de control intacto. † p<0.05 en comparación a TP del mismo estatus quirúrgico (es decir, intacto, hemi-orquidectomizado, o castrado). † p<0.05 en comparación al grupo de control del mismo estatus quirúrgico.

El Compuesto VI demostró los efectos farmacológicos selectivos de tejido y potentes en ratas macho intactas, hemi-orquidectomizadas y castradas. El Compuesto VI condujo a reducciones significantes en pesos de próstata en animales intactos y hemi-orquidectomizados, y fueron menos eficaces q ue TP en el au mento del peso de la próstata en animales castrados. Los efectos farmacológ icos similares se notaron en las vesículas seminales (otro órgano generalmente considerado como u n marcador de efectos androgén icos), con la excepción de q ue el Compuesto VI no tuvo efecto sobre e l peso de las ves ículas seminales en animales intactos . El tratamiento del Compuesto VI condujo a aumentos sig nificantes en el peso del músculo ano levátor en an imales castrados y hemi-orquidectomizados y a nimales castrados . Estos efectos fueron mayores a aquellos observados con TP. Estos datos demuestran los efectos farmacológ icos selectivos de tejido del Compuesto V I . Es importante señalar que estos efectos se observaron en la ausencia de cua lq uiera de los ca mbios significantes en las concentraciones de p lasma de FSH , LH y testosterona. El Compuesto VI aumentó las concentraciones de plasma de osteocalcina. En resumen, estos datos muestran que el Compuesto VI produce una configuración farmacológica óptima en animales macho, identificándolo como el primer miembro de u na nueva clase de SARMs selectivos de tejido y oralmente biodisponibles.

EJ EMPLO 3 Actividad Farmacológ ica en Selectividad de Tej ido del Compuesto I I. Hidroxi-flutamida y Finasterida en Ratas Macho I ntactas El Compuesto I I es u n modulad or de receptor de andrógeno selectivo (SARM) en ratas macho castradas. Se comportó como un combatiente en el tej ido anabólico mientras estaba u n combatiente parcial en tejido androgénico. Cuando éste se administra a ratas macho intactas en la escala de dosis de 0.5 mg/día, el Compuesto II redujo significativamente el peso de próstata a 63% de aquel observado en los animales intactos tratados por vehículo sin afectar el peso de músculo de ano levátor. El Compuesto II de la selectividad de tejido demostrado en las ratas macho intactas podría explicarse por dos mecanismos posibles: 1) en la presencia de testosterona endógena, el Compuesto II simplemente se comportó como un combatiente parcial en tejido androgénico dependiente de DHT; 2) el Compuesto II también es un inhibidor 5a-reductasa además de su actividad de combatiente parcial en tejidos androgénicos. Métodos: Las ratas macho Sprague-Dawley se adquirieron de Harían Biosciences (Indianápolis, IN). Los animales se mantuvieron en un ciclo de 12 h de luz y oscuridad con alimentos y agua disponible ad libitum. Las ratas macho Sprague-Dawley 189 a 266 g se distribuyeron al azar en grupos de 5 animales. Las ratas macho intactas se trataron con hidroxi-flutamida (0.5, 1, 5, 10, o 25 mg/kg), finasterida (5 mg/kg), Compuesto II (0.5, 1, 5, 10, 25 mg/kg) o vehículo por 3, 6, o 9 días. Los fármacos se disolvieron en DMSO:PEG300 (20:80, v:v) y se administraron por inyecciones subcutáneas diarias, y las dosis se ajustaron en base al peso del cuerpo del animal, que se midió en una base diaria. Un grupo de ratas castradas (n=5) también se incluyó como control para cada punto de tiempo. Al final de cada período de tratamiento, los animales se sacrificaron dentro de 8 horas después de la última dosis, los tejidos anabólicos y androgénicos (próstata ventral, vesícula seminal y músculo de ano levátor) se removieron y se pesaron, la próstata se congeló y se almacenó a -80°C para analizar las concentraciones de tejido de DHT y testosterona, y las muestras de sangre se colectaron y se utilizaron para la medición de marcadores de suero, incluyendo FSH, LH y testosterona. Los pesos del órgano se normalizaron con los pesos del cuerpo. Los cambios del porcentaje se determinaron por comparación a animales intactos. Los análisis estadísticos de todos los parámetros se realizaron por ANOVA de factor único con el valor alfa fijado a priori a p<0.05. Resultados: Las Figuras 3 a 5 muestran el cambio en los pesos del órgano en todos los grupos de tratamiento después de diferentes períodos de tratamiento. La hidroxiflutamida en todas las dosis (0.5, 1, 5, 10, 25 mg/kg), significativamente redujo el peso húmedo de la próstata, vesícula seminal y músculo de ano levátor dentro de tres días de tratamiento. Sin embargo, la relación de dosis de respuesta no típica se observó en cualquiera de estos órganos. Similar en todos los grupos de dosis, la próstata, la vesícula seminal y el músculo de ano levátor se redujeron significativamente a aproximadamente 60%, 50% y 85%, respectivamente. No hubo diferencia significativamente entre cualquiera de los dos de estos grupos de dosis. Al mismo punto de tiempo, la castración redujo significativamente la próstata, vesícula seminal y músculo de ano levátor a 45%, 30%, y 71%, respectivamente. En los grupos tratados de Compuesto II, no se observó la relación de dosis de respuesta típica ni, se observaron los resultados similares en la mayoría de los grupos de dosis (0.5, 1, 5, 10, 25 mg/kg) después de tres días de tratamiento. En general, el Compuesto II redujo los pesos de la vesícula seminal y la próstata a 80% y 70%, sin afectar el peso del músculo de ano levátor. En la misma etapa, la finasterida (5 mg/kg) significativamente redujo el peso de la vesícula seminal y la próstata a 59% y 38%, mientras que no muestra efecto sobre el peso de músculo de ano levátor. Seis días después de la castración, los pesos de la próstata, la vesícula seminal y músculo de ano levátor se redujeron más a 22%, 24% y 65% de los niveles normales. Sin embargo, los cambios en el peso del órgano en animales tratados por hidroxi-flutamida no siguieron el modelo observado después de tres días de tratamiento. En los grupos de dosis inferior (0.5, 1, 5, 10 mg/kg) de animales tratados por hidroxi-flutamida, no se observaron reducciones adicionales en ninguno de los pesos de órgano. Por el contrario, los pesos de órgano en estos grupos de dosis regresaron a los niveles observados en animales intactos. Solamente la dosis más alta (25 mg/kg) significativamente redujo la próstata, vesícula seminal y músculo de ano levátor a 54%, 41% y 65%, respectivamente. A pesar de que no se observó la relación de respuesta de dosis aparente en estos grupos tratados por hidroxi-flutamida, el grupo de dosis más altos inició para mostrar la diferencia significante de todos los grupos de dosis inferiores. En los animales tratados por el Compuesto II, los cambios en la próstata, vesícula seminal, y músculo de ano levátor fueron similares a aquellos observados después de tres días de tratamiento, no se observó la relación de respuesta de dosis típica. En las dosis más altas (5, 10, 25 mg/kg), las reducciones significantes en los pesos de la próstata y la vesícula seminal se observaron, variando de 70 a 80% para la próstata, y 45 a 68% para la vesícula seminal. De manera importante, ninguna de estas dosis originó ninguno de los cambios significantes en los pesos de músculo de ano levátor, demostrando la actividad farmacológica selectiva de tejido del Compuesto II y su valor potencial en el tratamiento de BPH. La finasterida (5 mg/kg) redujo significativamente los pesos de próstata, y vesícula seminal a 67% y 47%, y no se observaron cambios significantes en el peso de músculo de ano levátor. Nueve días después de la castración, los pesos de la próstata, vesícula seminal y músculo de ano levátor se redujeron aún más a 15%, 14% y 62%, respectivamente. Los cambios de peso de órgano observados en animales tratados por finasterida (5 mg/kg) fueron similares a aquellos observados después de tres o seis días de tratamiento. Los pesos de la vesícula seminal y próstata se redujeron a 55% y 29%, el peso de músculo de ano levátor no cambio significativamente. En los grupos tratados por el Compuesto II, los efectos crecientes en la reducción de los pesos de la próstata y la vesícula seminal se mostraron en grupos de dosis inferiores (0.5, 1, 5 mg/kg). Sin embargo, las reducciones en todas las dosis altas (5, 10, 25 mg/kg) no fueron dependientes de dosis, los pesos de vesícula seminal y próstata se redujeron significativamente a 50% y 45%, respectivamente. También, no se observaron cambios significantes en los pesos de músculo ano levátor en la mayoría de los grupos de dosis después de nueve días de tratamiento, excepto para aquel aumento significante (112%) que se observó en el grupo de dosis más alto (25 mg/kg). El tratamiento de hidroxi-flutamida finalmente mostró cierta relación de respuesta de dosis después de nueve días de tratamiento. Diferente de lo que se observó después de seis días de tratamiento, las reducciones moderadas se observaron en los pesos de próstata, vesícula seminal y músculo de ano levátor en dosis inferiores (0,5, 1, 5, 10 mg/kg) y todos los cambios fueron dependientes de dosis. La dosis de 25 mg/kg mantuvo sus efectos sobre todos los pesos del órgano a un nivel similar en comparación a aquel en puntos de tiempo previos. En resumen, la dosis alta (25 mg/kg) de hidroxi-flutamida significativamente redujo los pesos de órgano de la próstata, vesícula seminal y músculo de ano levátor después de 3, 6 o 9 días de tratamiento. Sin embargo, algunas fluctuaciones en los cambios se observaron en los grupos de dosis inferiores (0.5, 1, 5, 10 mg/mg), y no se observó la relación de respuesta de dosis típica hasta el final de los nueve días de tratamiento. Finasterida, en dosis de 5 mg/kg, redujo significativamente los pesos de la próstata y la vesícula seminal a grado similar después de 3, 6 o 9 días de tratamiento, mientras que ésta no afectó el peso del músculo de ano levátor. El compuesto II fue también capaz de reducir los pesos de vesícula seminal y próstata en animales intactos después de 3, 6 o 9 días de tratamiento, y no se observó la relación de respuesta de dosis típica en el día 3 y 6 de punto de tiempo, a pesar de que algunos cambios dependientes de dosis se observaron en dosis inferiores (0.5, 1, 5 mg/kg) después de 9 días de tratamiento. Sin embargo, el Compuesto II no redujo significativamente los pesos de músculo de ano levátor en ninguna de las dosis después de 3, 6 o 9 días de tratamiento, el tratamiento de dosis de 25 mg/kg aún aumentó el peso de músculo de ano levátor por 12% después de 9 días de tratamiento. Los efectos del compuesto II sobre los tejidos androgénicos fueron similares a aquellos de hidroxi-flutamida, mientras que su efecto sobre el músculo de ano levátor fue similar a aquel de finasterida.

EJEMPLO 4 Compuesto II reduce la próstata en ratas Spraque-Dawley intactas 20 ratas Sprague-Dawley macho intactas, pesando aproximadamente 100-175 gramos cada una, se colocaron al azar en 4 grupos de tratamiento de 5 animales/grupo. Los animales se trataron por alimentación por sonda oral con vehículo (10% de etanol y 90% de Glicol de Polietileno) o Compuesto II (disuelto en el vehículo) de acuerdo a los siguientes grupos de tratamiento: Grupo 1 = 0 mg/kg (vehículo solamente), Grupo 2 = Compuesto II, 30 mg/kg; Grupo 3 = Compuesto II, 100 mg/kg; Grupo 4 = Compuesto II, 300 mg/kg. Cada animal recibió dosis diarias una vez por siete días consecutivos. En el día 8, los animales se sacrificaron y la próstata ventral de cada animal se diseccionó y se pesó. Los pesos de la próstata (g) se normalizaron a peso de cuerpo (g), y los resultados se muestran en la Figura 6. Los animales tratados con 10 mg/kg del Compuesto II demostraron una proporción en peso de próstata-a-cuerpo notablemente reducida de 0.62% en relación a 0.128% en el grupo de control de 0 mg/kg (Grupo 1). En todos los grupos de tratamiento, el Compuesto II redujo dramáticamente el peso de la próstata (normalizado a peso de cuerpo) por más de 48.4% cuando se comparó al control de intacto (p<0.01). Además, aumentando la dosis de 100 pliegues arriba del día de 10 mg/kg no se aumentó significativamente la atrofia en la próstata (10 mg/kg en comparación a 1000 mg/kg). Los resultados demuestran en la presente que el Compuesto II será una intervención eficaz para reducir el tamaño de la próstata y por lo tanto minimizando los síntomas asociados con la hiperplasia benigna de la próstata en dosis farmacológicas relativamente bajas. Se apreciará por un experto en la materia que la presente invención no se limita por lo que se ha mostrado y descrito particularmente anteriormente.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para bloquear la habilidad de DHT para inducir la hiperplasia comprendiendo las etapas de contactar el receptor de andrógeno con cualquiera de uno de los compuestos SARM, bloqueando de tal modo la habilidad de DHT para inducir la hiperplasia. 2. Un método para inhibir la acción mitogénica de Testosterona y DHT, comprendiendo las etapas de contactar el receptor de andrógeno con cualquiera de un compuesto SARM, inhibiendo de tal modo la acción mitogénica de la Testosterona y DHT. 3. Un método para inhibir el reclutamiento de coactivadores o co-reguladores de ADN responsivo de andrógeno comprendiendo las etapas de contactar el receptor de andrógeno con cualquiera de un compuesto SARM, inhibiendo de tal modo el reclutamiento de los co-activadores o co-reguladores de ADN responsivo de andrógeno. 4. Un método para tratar un sujeto macho que padece de hiperplasia benigna de la próstata, dicho método comprendiendo la etapa de administrar a dicho sujeto un modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM). 5. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho método comprende administrar un análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido de dicho SARM, o cualquier combinación de los mismos. 6. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto SAR se representa por la estructura fórmula I: en donde G es O o S; X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; Q es alquilo, halógeno, CF3, CN SR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH; y R es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3. 7. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula II. II donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; Q es alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH. 8. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula III: III en donde X es un enlace, O, CH2> H, Se, PR, NO o NR; G es O o S; R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2) CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; A es un anillo seleccionado de: B es un anillo seleccionado de: en donde A y B no pueden ser simultáneamente un anillo benceno; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3, o SnR3; Qi y Q2 son independientemente entre sí un hidrógeno, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR, Q3 y Q4 son independientemente entre sí un hidrógeno, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; W, es O, NH, NR, NO o S; y W2 es N o NO. 9. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula IV. IV en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; G es O o S; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH; R, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido forma un sistema de anillo fusionado representado por la estructura: Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto SAR se representa por la estructura de la fórmula V. V en donde R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido forma un sistema de anillo fusionado representado por la estructura: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH; Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al cual encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. 11. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula VI. VI 12. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula VII. VII 13. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el SARM es un compuesto representado por la estructura de la fórmula VIII. VIII método según la reivindicación 1, caracterizado porque el SARM es un compuesto representado por la estructura de la fórmula IX. IX 15. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el SARM es un combatiente de receptor de andrógeno. 16. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el SARM es un antagonista de receptor de andrógeno. 17. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el SARM es un inhibidor de una enzima 5a-reductasa. 18. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el SARM es un inhibidor competitivo de una enzima 5a-reductasa. 19. El método según la reivindicación 18, caracterizado porque la enzima 5a-reductasa es una enzima 5-a reductasa tipo 1. 20. El método según la reivindicación 18, caracterizado porque la enzima 5a-reductasa es una enzima 5-a reductasa tipo 2. 21. El método según la reivindicación 18, caracterizado porque la enzima 5a-reductasa es una enzima 5-a reductasa de testosterona. 22. El método según la reivindicación 4, caracterizado porque dicha administración comprende inyectar intravenosamente, intraarterialmente, o intramuscularmente a dicho sujeto dicha preparación farmacéutica en forma líquida; subcutáneamente implantar en dicho sujeto una pastilla que contiene dicha preparación farmacéutica; oralmente administrar a dicho sujeto dicha preparación farmacéutica en una forma sólida o líquida; o aplicar localmente a la superficie de la piel de dicho sujeto dicha preparación farmacéutica. 23. Un método para prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de hiperplasia benigna de la próstata en un sujeto macho, dicho método comprendiendo la etapa de administrar a dicho sujeto un modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM). 24. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque dicho método comprende administrar un análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido de dicho SARM o cualquier combinación de los mismos. 25. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula I: G es O o S; X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; Q es alquilo, halógeno, CF3, CN SR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3l NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH; y R, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3. 26. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula II. II en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; Q es alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH. 27. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula III: III en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; G es O o S; R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, , CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; A es un anillo seleccionado de: B es un anillo seleccionado de: en donde A y B no pueden ser simultáneamente un anillo benceno; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3, o SnR3; Q: y Q2 son independientemente entre sí un hidrógeno, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR, Q3 y Q.4 son independientemente entre sí un hidrógeno, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3> SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; W, es O, NH, NR, NO o S; y W2 es N o NO. 28. El método según la reivindicación 22, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula IV. IV en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; G es O o S; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH; R, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3l OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; ¾ R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido forma un sistema de anillo fusionado representado por la estructura: Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. 29. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula V. donde R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido forma un sistema de anillo fusionado representado por la estructura: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH; Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. 30. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula VI. VI 31. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula VII. 32. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque el SARM es un compuesto representado por la estructura de la fórmula VIII. 33. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque el SARM es un compuesto representado por la estructura de la fórmula IX. porque el SARM es un antagonista de receptor de andrógeno. 35. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque el SARM es un inhibidor de una enzima 5a-reductasa. 36. El método según la reivindicación 22, caracterizado porque el SARM es un inhibidor competitivo de una enzima 5cc-reductasa. 37. El método según la reivindicación 36, caracterizado porque la enzima 5a-reductasa es una enzima 5-a reductasa tipo 1. 38. El método según la reivindicación 36, caracterizado porque la enzima 5ot-reductasa es una enzima 5-a reductasa tipo 2. 39. El método según la reivindicación 36, caracterizado porque la enzima 5a-reductasa es una enzima 5-a reductasa de testosterona. 40. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque dicha administración comprende inyectar intravenosamente, intraarterialmente, o intramuscularmente a dicho sujeto dicha preparación farmacéutica en forma líquida; subcutáneamente implantar en dicho sujeto una pastilla que contiene dicha preparación farmacéutica; oralmente administrar a dicho sujeto dicha preparación farmacéutica en una forma sólida o líquida; o aplicar localmente a la superficie de la piel de dicho sujeto dicha preparación farmacéutica. método para inhibir una enzima 5-oc reductasa comprendiendo contactar dicha enzima con una cantidad inhibidora de 5a-reductasa eficaz de un modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM). método según la reivindicación 41, caracterizado porque dicho método comprende administrar un análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido de dicho SARM o cualquier combinación de los mismos. método según la reivindicación 41, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula I: en donde G es O o S; X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; Q es alquilo, halógeno, CF3, CN SR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: R es alquilo, haloalquilo, di aloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH; y R, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3. 44. El método según la reivindicación 41, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula II. II en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 o SnR3; Q es alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH. 45. El método según la reivindicación 41, caracterizado porque dicho compuesto SAR se representa por la estructura de la fórmula III: III en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; G es O o S; R, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; A es un anillo seleccionado de: B es un anillo seleccionado de: en donde A y B no pueden ser simultáneamente un anillo benceno; Z es N02, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3> o SnR3; Q1 y Q2 son independientemente entre sí un hidrógeno, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3l NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR, Q3 y Q4 son independientemente entre sí un hidrógeno, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; W, es O, NH, NR, NO o S; y W2 es N o NO. 46. El método según la reivindicación 41, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula IV. IV en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; G es O o S; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquílo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH; RT es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido forma un sistema de anillo fusionado representado por la estructura: Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. 47. El método según la reivindicación 41, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula V. en donde R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2l SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con el anillo benceno al cual se encuentra unido forma un sistema de anillo fusionado representado por la estructura: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH; Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al cual se encuentra unido es un sistema de anillo fusionado representado por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. 48. El método según la reivindicación 41, caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula VI. VI 49. El método según la reivindicación 41 , caracterizado porque dicho compuesto SARM se representa por la estructura de la fórmula VI I . 50. El método según la reivindicación 41 , caracterizado porque el SARM es un compuesto representado por la estructura de la fórmula VII I . VIII 51 . El método según la reivindicación 41 , caracterizado porque el SARM es un compuesto representado por la estructura de la fórmula IX. 52. El método según la reivindicación 41 , caracterizado porque el SARM es un combatiente de receptor de andrógeno. 53. El método según la reivindicación 41 , caracterizado porque el SARM es un antagonista de receptor de andrógeno. 54. El método según la reivindicación 41, caracterizado porque el SARM es un inhibidor competitivo de la enzima 5<x-reductasa. 55. El método según la reivindicación 41, caracterizado porque la enzima 5oc-reductasa es una enzima 5-a reductasa tipo 1. 56. El método según la reivindicación 41, caracterizado porque la enzima 5a-reductasa es una enzima 5-a reductasa tipo 2. 57. El método según la reivindicación 41, caracterizado porque la enzima 5a-reductasa es una enzima 5-a reductasa de testosterona. 58. Un método para tratar un sujeto que padece de la pérdida de cabello, dicho método comprendiendo la etapa de administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de 5-a reductasa, en donde dicho inhibidor es un modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM). 59. El método según la reivindicación 58, caracterizado porque dicho método comprende administrar un análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido de dicho SARM o cualquier combinación de los mismos. > o - 106 - RESUMEN La invención provee un método para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de hiperplasia benigna de la próstata en un sujeto macho, administrando al sujeto un modulador de receptor de 5 andrógeno selectivo (SARM) y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato, N- óxido, o cualquier combinación de ellos, como se describe aquí. Esta invención provee también un método para tratar un sujeto que sufre de pérdida de cabello, que comprende el paso de administrar al sujeto una 10 cantidad eficaz en términos terapéuticos, de un inhibidor de la enzima 5-a reductasa tipo 1 y/o tipo 2; donde el inhibidor es un modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de ellos, como se describe aquí. 15 Esta invención provee también un método para inhibir una enzima 5-a reductasa tipo 1 y/o 2, que comprende poner en contacto la enzima con una cantidad inhibidora de 5-a reductasa, efectiva, de un modulador de receptor de andrógeno selectivo (SARM) y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal aceptable para uso en farmacia, producto 20 farmacéutico, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de ellos, como se describe aquí.