PT1753417E - Um modulador selectivo de receptor de androgénio e as suas utilizações medicinais - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"UM MODULADOR SELECTIVO DE RECEPTOR DE ANDROGÉNIO E AS SUAS UTILIZAÇÕES MEDICINAIS"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 receptor de androgénio ("AR") é uma proteína reguladora da transcrição activada por ligandos que media a indução do desenvolvimento e da função sexual masculinos através da sua actividade com androgénios endógenos. Os androgénios são em geral conhecidos como hormonas sexuais masculinas. As hormonas androgénicas são esteróides que são produzidas no corpo pelos testículos e pelo córtex das glândulas supra-renais, ou podem ser sintetizadas no laboratório. Os esteróides androgénicos desempenham um papel importante em muitos processos fisiológicos, incluindo o desenvolvimento e a manutenção das caracterís-ticas sexuais masculinas, tais como a massa muscular e óssea, o crescimento da próstata, a espermatogénese, e o padrão capilar masculino (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. : 23: 857-75 (1994)). Os androgénios esteroidais

endógenos incluem a testosterona e a dihidrotestosterona ("DHT"). A testosterona é o principal esteróide segregado pelos testículos, e é o principal androgénio circulante localizado no plasma dos indivíduos do sexo masculino. A 2 ΡΕ1753417 testosterona é transformada em DHT pelo enzima 5 alfa-reductase, em muitos tecidos periféricos. Crê-se portanto que a DHT sirva como mediador intracelular para a maior parte das actividades do androgénio (Zhou, et al.r Molec. Endocrinol. 9: 208-18 (1995)). Incluem-se em outros androgénios esteroidais os ésteres da testosterona, tais como o cipionato, propionato, fenilpropionato, ciclopen-tilpropionato, isocarproato, enantato, e o decanoato, e outros androgénios de sintese tais como a 7-metil-nortestosterona ("MENT') e o seu éster acetato (Sundaram et al., "7-Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT) : The Optimal Androgen For Male Contraception", Ann. Med., 25: 199-205 (1993) ("Sundaram"). Uma vez que o AR está envolvido nos desenvolvimento e nas funções sexuais dos indivíduos do sexo masculino, o AR é um alvo plausível para se conseguir uma contracepção masculina ou para outras formas de terapia de substituição hormonal. A BMD (densidade mineral óssea) diminui com o aumento da idade, tanto nos indivíduos do sexo feminino como do masculino. Quantidades menores de conteúdo mineral ósseo (BMC) e a BMD estão correlacionados com uma diminuição da resistência óssea e predispõem os pacientes para fracturas. A osteoporose é uma doença esqueletal sistémica, caracterizada por uma pequena massa óssea e por uma deterioração do tecido ósseo, com um aumento consequente da fragilidade dos ossos e da susceptibilidade às fracturas. 3 ΡΕ1753417

Nos E.U.A., este estado afecta mais do que 25 milhões de pessoas e provoca mais do que 1,3 milhões de fracturas anuais, incluindo 500.000 fracturas da espinha, 250.000 da anca e 240.000 do pulso, ao ano. As fracturas da anca são as consequências mais perigosas da osteoporose, uma vez que 5-20 % dos pacientes morrem menos de um ano volvido, e mais do que 50 % dos sobreviventes ficam incapacitados. Os idosos apresentam o maior risco de osteoporose, e portanto prevê-se que este problema aumente de modo significativo à medida que a população envelhece. Prevê-se que a incidência mundial de fracturas aumente para o triplo nos próximos 60 anos, e num estudo estimou-se que se verificarão 4,5 milhões de fracturas da anca, mundialmente, em 2050.

As mulheres estão em maior risco de osteoporose do que os homens. As mulheres sofrem uma forte aceleração da perda óssea durante os cinco anos que se seguem à sua menopausa. Outros factores que aumentam o risco incluem fumar, abuso do álcool, um estilo de vida sedentário e um pequeno teor de ingestão de cálcio. No entanto, a osteoporose também ocorre frequentemente nos indivíduos do sexo masculino. Foi bem comprovado que a densidade mineral óssea decresce com o aumento de idade em homens. Uma diminuição do conteúdo mineral dos ossos, e da densidade, correlacionam-se com a diminuição da resistência dos ossos, e predispõem para a fractura. Os mecanismos moleculares em que se baseiam os efeitos pleiotrópicos das hormonas sexuais nos tecidos não produtores estão hoje em dia a começar a ser entendidos, mas é claro que as concentrações 4 ΡΕ1753417 fisiológicas dos androgénios e dos estrogénios desempenham papéis importantes na manutenção da homeostase óssea ao longo de todo o ciclo vital. Em consequência, quando ocorrer privação de androgénios ou de estrogénios, gera-se um aumento resultante da taxa de remodelação dos ossos que modifica o equilíbrio entre a resorção dos ossos e a sua formação, a favor da resorção, e que contribui para a perda liquida de massa óssea. Nos indivíduos do sexo masculino, o declínio natural das hormonas sexuais aquando da maturidade (declínio directo nos androgénios bem como menores teores dos estrogénios derivados da aromatização periférica dos androgénios) está associado à fragilidade dos ossos, também se observa este efeito nos indivíduos do sexo masculino que hajam sido castrados. A perda de massa muscular refere-se à diminuição progressiva da massa muscular e/ou ao enfraquecimento e degeneração progressivos dos músculos, incluindo os músculos esqueletais ou voluntários, que controlam o movimento, os músculos cardíacos, que controlam o coração (cardiomiopatias) , e os músculos lisos. A perda crónica de massa muscular é um estado crónico (isto é, que persiste ao longo de um extenso período de tempo), caracterizada pela diminuição progressiva de massa muscular, e pelo enfraquecimento e degeneração do músculo. A perda de massa muscular que ocorre durante a diminuição de massa muscular pode ser caracterizada por uma degradação da proteína muscular através do catabolismo. 0 5 ΡΕ1753417 catabolisno proteico ocorre por causa de uma taxa invulgarmente elevada de degradação proteica, de uma taxa invulgarmente lenta de sintese proteica, ou de uma combinação de ambas. 0 catabolismo da proteina muscular, quer seja provocado por um forte grau de degradação proteica, quer por um pequeno grau de sintese proteica, leva a uma diminuição da massa muscular e à perda de massa muscular. A perda de massa muscular está associada a patologias, doenças ou estados crónicos, neurológicos, genéticos ou infecciosos. Nestes se incluem as Distrofias Musculares tais como a Distrofia Muscular de Duchenne e a Distrofia miotónica; Atrofia Musculares tais como a atrofia Muscular após a Poliomielite (PPMA); as Caquexias tais como a Caquexia Cardíaca, a caquexia da SIDA e a Caquexia do Cancro, a malnutrição, a Lepra, a Diabetes, a Doença Renal, a Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (COPD) , o Cancro, o estádio final da falha Renal, a Sarcopenia, o Enfisema, a Osteomalacia, a Infecção pelo HIV, a SIDA, e a Cardio-miopatia.

Além disto, outras circunstâncias e estados podem estar ligados a, e provocar, a perda de massa muscular. Nestes se incluem a lombalgia crónica, a idade avançada, lesões do sistema nervoso central (SNC), lesões dos nervos periféricos, lesões da medula espinal, lesões químicas, danos no sistema nervoso central (SNC) , danos nos nervos periféricos, danos na medula espinal, danos quimicos, queimaduras, o descondicionamento devido à inactividade que 6 ΡΕ1753417 ocorre quando um membro é imobilizado, a hospitalização a longo prazo devido a doença ou a lesões, e o alcoolismo. É crucial para o desenvolvimento adequado dos músculos esqueletais um caminho de sinalização do receptor androgénico (AR) . Além disto, um caminho de sinalização intacto do AR aumenta a massa muscular magra, a força muscular e a sintese de proteína muscular. A perda de massa muscular, caso se deixe ocorrer sem tomar medidas contra ela, pode ter consequências graves para a saúde. Por exemplo, as alterações que ocorrem durante a perda de massa muscular podem levara um estado físico enfraquecido que é prejudicial para a saúde do indivíduo, resultando numa maior susceptibilidade ao enfarte e num estado de menor desempenho. Além disto, a perda de massa muscular é um elemento forte na previsão da morbilidade e da mortalidade em pacientes que sofram de caquexia e de SIDA. São urgentemente necessárias novas vias de actuação, tanto a nível da ciência de base como das actuações medicinais, para evitar e para tratar a osteoporose e outras patologias relacionadas com os ossos e a perda de massa muscular, em especial a perda crónica de massa muscular, isto é, outros moduladores selectivos de receptor de androgénios. A invenção presente diz respeito à satisfação desta necessidade, alternativa aos compostos SARM já conhecidos atento o WO 03/065.992. 7 ΡΕ1753417

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção presente proporciona um composto modulador selectivo de receptor de androgénios (SARM) representado por uma estrutura com a fórmula (III) :

0 composto modulador selectivo de receptor de androgénios (SARM) de acordo com a invenção presente pode ser um isómero óptico, um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, um N-óxido ou um hidrato do composto representado pela estrutura com a fórmula (III), ou qualquer combinação destes.

Numa concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que inclui os compostos SARM com a fórmula (III) e um veiculo ou um diluente apropriados. 0 composto com a fórmula (III), ou uma composição que o contenha, podem ser utilizados para tratar um sujeito portador de uma patologia relacionada com os ossos. 0 composto com a fórmula (III) ou uma composição que o contenha, podem ser utilizados para aumentar a resistência de, ou a massa de, ossos de um sujeito, ou para promover a formação de osso num sujeito. ΡΕ1753417 0 composto com a fórmula (III) pode ser utilizado para tratar, para evitar, para suprimir, para inibir ou para diminuir a incidência de uma patologia de perda de massa muscular num sujeito.

Pode utilizar-se o composto com a fórmula (III) para aumentar o desempenho muscular, a dimensão dos músculos, a força muscular, ou qualquer combinação destas, num sujeito.

Pode utilizar-se o composto com a fórmula (III), ou uma composição que o contenha, para tratar a obesidade ou a diabetes associados à sindrome metabólica num sujeito.

Pode utilizar-se o composto com a fórmula (III), ou uma composição que o contenha, para promover ou para acelerar a recuperação após um procedimento cirúrgico.

Pode utilizar-se o composto com a fórmula (III), ou uma composição que o contenha, para promover ou para suprimir a espermatogénese num sujeito do sexo masculino.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Fig 1: Efeito dos SARM, de DHT e de PTH sobre a Diferenciação de Células da Medula Óssea do Rato na Linhagem dos Osteoblastos. ΡΕ1753417 9

Fig 2: Efeito dos SARM, da DHT e da PTH sobre os Osteoclastos Multinucleados Positivos para TRAP.

Fig 3: Carga máxima femural determinada por dobragem do fémur, de 3 pontos.

Fig 4: Densidade mineral óssea trabecular determinada por análise pQCT do fémur distai.

Fig. 5: Farmacologia do composto III em ratos intactos.

Fig 6: Massas de órgãos de ratos castrados tratados com composto III, apresentada como percentagem da do controlo intacto. * valor de P < 0,05 em relação aos controlos intactos.

Fig 7: Curva de dose-resposta para a manutenção das massas dos órgãos face ao composto III, em ratos castrados. Obtiveram-se os valores de Emax e de ED50 para o elevador do ânus (triângulos a cheio), próstata (círculos em aberto), e vesículas seminais (quadrados a cheio), por análise de regressão não linear utilizando o modelo sigmóide para Emax no WinNonlin®.

Fig 8: Massas de órgãos de ratos castrados tratados com Composto III apresentadas em percentagem das do controlo intacto. * valor de P < 0,05 em relação aos controlos intactos. ΡΕ1753417 10

Fig 9: Curvas de dose-resposta para a massa de órgãos que voltaram a crescer, em ratos castrados tratados com composto III. Obtiveram-se os valores de Emax e de ED50 para o elevador do ânus (triângulos a cheio), próstata (circulos em aberto), e vesículas seminais (quadrados a cheio), por análise de regressão não linear utilizando o modelo sigmóide para Emax no WinNonlin®.

Fig 10: Perfil de concentração no plasma ao longo do tempo para o composto III doseado por via oral em PEG300, em voluntários humanos do sexo masculino.

Fig 11: Perfil de concentração no plasma ao longo do tempo para o composto III em solução, em relação a formas de dosagem sólidas.

Fig 12: Perfil de concentração no plasma ao longo do tempo para diversas formas de dosagem do composto III, a 30 mg.

Fig 13: Dose em relação à AUCo-inf para soluções orais (G100401)

Fig 14: Dose em relação à Cmax, para soluções orais. ΡΕ1753417 11

Fiq 15: Diminuição do colesterol pelo composto III, em ratos.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO PRESENTE

Na descrição pormenorizada que se segue, descrevem-se numerosos pormenores específicos para se proporcionar uma compreensão aprofundada da invenção. No entanto, os especialistas da técnica entenderão que a invenção presente pode ser praticada sem estes pormenores específicos. Noutros casos, não se descreveram em pormenor métodos, procedimentos e componentes que são bem conhecidos, para não obscurecer a invenção presente.

Numa concretização, a invenção proporciona um composto modulador selectivo do receptor de androgénios (SARM) representado por uma estrutura com a fórmula (III):

0 composto modulador selectivo de receptor de androgénios (SARM) de acordo com a invenção presente pode ser um isómero óptico, um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, um N-óxido ou um hidrato do composto representado pela estrutura com a fórmula (III), ou qualquer combinação destes. 12 ΡΕ1753417

Numa concretização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que inclui os compostos SARM com a fórmula (III), ou um seu isómero óptico, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, um seu N-óxido ou um seu hidrato, ou qualquer combinação destes, e um veiculo ou um diluente apropriados.

Numa concretização, esta invenção proporciona um composto SARM, representado por uma estrutura com a fórmula (III), e/ou um seu isómero óptico, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, um seu N-óxido ou um seu hidrato, ou combinações destes. Noutra concretização, esta invenção proporciona um isómero óptico do composto SARM. Noutra concretização, esta invenção proporciona um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico do composto SARM. Noutra concretização, esta invenção proporciona um hidrato do composto SARM. Noutra concretização, esta invenção proporciona um N-óxido do composto SARM. Noutra concretização, esta invenção proporciona uma composição incluindo um composto SARM, tal como se descreve neste documento, ou, noutra concretização, uma combinação de um isómero óptico, isómero, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, hidrato, N-óxido, dos compostos SARM da invenção presente. 0 SARM da invenção presente pode ser isolado de uma mistura dos isómeros (R) e (S), ou de uma mistura racémica constituída por quantidades iguais dos isómeros (R) e (S) . Sabe-se bem na técnica como preparar uma forma opticamente activa com a estrutura (III) (por exemplo, por resolução da 13 ΡΕ1753417 forma racémica por técnicas de recristalização, por síntese a partir de matérias-primas opticamente activas, por síntese quiral, ou por separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral). A invenção inclui "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" do SARM desta invenção, que se podem produzir, numa concretização, utilizando um SARM substituído com amino com a estrutura (III) e um ácido orgânico e inorgânico, por exemplo, ácido cítrico e clorídrico. Podem produzir-se os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico a partir de compostos fenólicos, noutras concretizações, por tratamento com bases inorgânicas, por exemplo, hidróxido de sódio. Noutra concretização, podem fabricar-se ésteres de compostos fenólicos com ácidos carboxílicos, tanto alifáticos como aromáticos, por exemplo ésteres do ácido acético e do ácido benzóico. A invenção também inclui N-óxidos dos substi-tuintes amino do SARM da invenção presente. Noutra concretização, esta invenção inclui também hidratos com composto SARM com a estrutura (III) . Numa concretização, "hidrato" inclui hemi-hidrato, mono-hidrato, di-hidrato ou tri-hidrato.

Moduladores Selectivos do Receptor de Androgénio (SARM) selectivos

Os moduladores de receptor de 14 ΡΕ1753417 androgénios (SARM) são uma classe de agentes que alvejam os receptores de androgénio (ARTA), que demonstram a actividade androgénica e anabólica de um ligando não esteroidal para o receptor de androgénio. Este novo agente com a estrutura (III) é útil em indivíduos do sexo masculino para o tratamento de uma diversidade de estados relacionados com hormonas, tais como a disfunção sexual, a diminuição da libido sexual, a disfunção eréctil, o hipogonadismo, a sarcopenia, a osteopenia, a osteoporose, as alterações do conhecimento e do temperamento, a depressão, a anemia, a perda de cabelo, a obesidade, a hiperplasia benigna da próstata e/ou o cancro da próstata. Além disto, os SARM são úteis na terapia se substituição da testosterona por via oral, e para se obterem imagens do cancro da próstata. Além disto, os SARM são úteis em indivíduos do sexo feminino para o tratamento de uma série de estados incluindo os relacionados com hormonas, tais como a disfunção sexual, a diminuição da libido sexual, o hipogonadismo, a sarcopenia, a osteopenia, a osteoporose, as alterações do conhecimento e do temperamento, a depressão, a anemia, a perda de cabelo, a obesidade, a endometriose, o cancro da mama, o cancro uterino e o cancro dos ovários.

Tal como se contempla neste documento, esta invenção proporciona um composto Modulador Selectivo de Receptor de Androgénio (SARM). Os compostos SARM, que são úteis na prevenção e no tratamento das patologias de perda de massa muscular e de doenças relacionadas com os ossos, 15 ΡΕ1753417 são classificados como agonistas do receptor de androgénios (agonistas de AR) , agonistas parciais ou antagonistas do receptor de androgénio (antagonistas de AR).

Um agonista de um receptor é uma substância que se liga a receptores e os activa. Um agonista parcial de um receptor é uma substância que se liga a um receptor e o activa parcialmente. Um antagonista de um receptor é uma substância que se liga a receptores e os inactiva. Tal como se demonstra neste documento, os compostos SARM podem possuir um efeito selectivo para tecidos, no qual, por exemplo, um único agente é uma agonista, um agonista parcial e/ou um antagonista, consoante o tecido no qual se centra expresso o receptor. Por exemplo, os compostos SARM podem estimular o tecido muscular e em simultâneo inibir o tecido da próstata. Os SARM que são úteis no tratamento e na prevenção das patologias de perda de massa muscular são agonistas de AR, e são, portanto, úteis na ligação a, e na activação de, AR. Os SARM que são antagonistas de AR são úteis na ligação a, e na inactivação do AR. Os especialistas da técnica conhecem bem os ensaios para se determinar se um composto SARM é um agonista ou um antagonista de AR. Por exemplo, a actividade agonista de AR pode ser determinada monitorizando a capacidade dos compostos SARM para manterem e/ou estimularem o crescimento de tecido que contenha AR, tal como o da próstata e das vesículas seminais, tal como se pode determinar através do seu peso. Pode determinar-se a actividade antagonista de AR monitorizando a capacidade dos compostos SARM para inibirem o crescimento de tecidos contendo AR. 16 ΡΕ1753417

Podem classificar-se os compostos SARM como agonistas/antagonistas parciais de AR. Os SARM são agonistas de AR em alguns tecidos, provocando um aumento da transcrição dos genes que reagem a AR (por exemplo no efeito anabólico sobre o músculo). Noutros tecidos, estes compostos servem como inibidores competitivos de testoste-rona/DHT junto do AR, para evitarem os efeitos agonistas dos androgénios nativos. 0 termo SARM, ou modulador selectivo de receptor de androgénios refere-se a um composto que modula a actividade receptora de androgénio.

Num caso, o SARM terá uma actividade antagonista numa gónada de um sujeito, e uma actividade agonista perifericamente, tal como, por exemplo, no músculo. Demonstrou-se esta actividade neste documento, em termos dos efeitos sobre o tecido da próstata em comparação com a actividade sobre o tecido do músculo elevador do ânus, tal como se exemplifica nas Figuras 3, 4 ou 5.

Num caso, os compostos SARM ligam-se reversivel-mente ou, noutro caso, irreversivelmente, ao receptor de androgénios. Num caso, os compostos SARM ligam-se rever-sivelmente ao receptor de androgénios. Noutro caso, os compostos SARM ligam-se irreversivelmente ao receptor de androgénios. Os compostos SARM podem conter um grupo funcional (marcador de afinidade) que permite uma alquila-ção do receptor de androgénios (isto é, a formação de uma ligação covalente). Assim, neste caso, os compostos ligam- 17 ΡΕ1753417 se irreversivelmente ao receptor e, portanto, não podem ser substituídos por um esteróide, tal como os ligandos endógenos DHI e a testosterona. A modulação do receptor de androgénios refere-se à capacidade do composto para estimular ou incrementar a sinalização através do receptor, e qualquer um ou todos os efeitos a jusante da transdução do sinal do receptor. A modulação do receptor de androgénios também se pode referir à capacidade do composto para diminuir ou impedir a sinalização através do receptor, e qualquer um ou todos os efeitos a jusante da transdução do sinal do receptor.

Noutro caso, um SARM pode interactuar com um homólogo de um receptor de androgénios. Num caso, o termo "homólogo de um receptor de androgénios" refere-se a receptores estruturalmente ou, noutros casos, funcionalmente relacionados, cuja regulação se pretenda. Num caso, os SARM podem interactuar com receptores de estrogénio, ou, noutro caso, com outras moléculas da superfície celular que estejam envolvidas em caminhos anabólicos, ou noutro caso em caminhos esteroidogénicos, ou noutro caso em, caminhos metabólicos.

Numa concretização, esta invenção também proporciona uma composição contendo o SARM desta invenção. 18 ΡΕ1753417

Numa concretização, a composição é uma composição farmacêutica, que, noutra concretização é uma pastilha, um comprimido, uma cápsula, uma cápsula micronizada e não micronizada, uma solução, uma suspensão, uma emulsão, um elixir, um gel, um creme, um supositório ou uma formulação parentérica.

Numa concretização, as cápsulas micronizadas incluem partículas contendo o SARM desta invenção, em que o termo "micronizado" que se utiliza neste documento se refere a partículas com uma dimensão de partícula inferior a 100 mícron, ou noutra concretização, inferior a 50 mícron, ou noutra concretização, inferior a 35 mícron, ou noutra concretização, inferior a 15 mícron, ou noutra concretização, inferior a 10 mícron, ou noutra concretização, inferior a 5 mícron.

As composições farmacêuticas podem ser administradas de qualquer um modo conveniente incluindo, por exemplo, uma administração intravascular (i.v.), intramuscular (i.m.), intranasal (i.n.), subcutânea (s.c.), sublingual, oral, rectal, intravaginal, ou qualquer meio no qual se consiga entregar no tecido o vírus recombinan-te/composição (por exemplo, com uma agulha ou um cateter). Em alternativa, pode ser pretendida uma administração tópica para aplicação a células de mucosa, para aplicação sobre a pele ou ocular, outro método de administração é por aspiração ou em formulação de aerossol. 19 ΡΕ1753417

Para administração a mamíferos, e em especial a seres humanos, espera-se que o médico determine o valor actual da dosagem e da duração do tratamento, do que será mais adequado para um indivíduo e que pode variar consoante a idade, a massa corporal e a reacção específica de cada indivíduo.

Numa concretização, as composições para administração podem ser soluções estéreis, ou noutras concretizações, podem ser suspensões ou soluções, de base aquosa ou não aquosa. Numa concretização, as composições podem incluir propilenoglicol, polietilenoglicol, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo oleato de etilo, ou ciclodex-trinas. Noutra concretização, as composições também podem incluir agentes molhantes, emulsionantes e/ou dispersantes. Noutra concretização, as composições podem também incluir água estéril ou outro meio estéril injectável.

Numa concretização, as composições desta invenção incluem o SARM desta invenção ou qualquer combinação destes, em conjunto com um ou mais excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Numa concretização, "composição farmacêutica" pode significar uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico do composto da invenção presente, em conjunto com excipientes e/ou veículos aceitáveis, úteis nos métodos desta invenção. Numa concretização, as composições incluirão uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico do 20 ΡΕ1753417 SARM desta invenção. Numa concretização, o termo "quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" pode referir aquela quantidade que proporciona um efeito terapêutico para um determinado estado sob um determinado regime de administração. Numa concretização, podem administrar-se essas composições por qualquer método conhecido na técnica.

Numa concretização, as composições da invenção presente são formuladas sob formas de dosaqem oral ou parenteral, tais como comprimidos não revestidos, comprimidos revestidos, pílulas, cápsulas, pós, granulados, dispersões ou suspensões. Noutra concretização, as composições da invenção presente são formuladas para administração endovenosa. Noutra concretização, formulam-se os compostos da invenção presente sob a forma de unguentos, cremes ou geles para administração transdérmica. Noutra concretização, formulam-se os compostos da invenção presente sob a forma de um aerossol ou de uma aspersão para aplicação nasal. Noutra concretização, as composições da invenção presente são formuladas sob formas de dosagem líquidas. Incluem-se nos exemplos de formas de dosagem líquidas adequadas as soluções ou as suspensões em água, em óleos e gorduras aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em álcoois ou noutros solventes orgânicos, incluindo ésteres, as emulsões, os xaropes ou os elixires, as soluções e/ou as suspensões.

Os excipientes e veículos aceitáveis podem ser, de acordo com as concretizações da invenção, sólidos ou 21 ΡΕ1753417 líquidos, e o tipo é em geral seleccionado com base no tipo de administração que se estará a utilizar. Também se podem utilizar lipossomas para veicular a composição. Incluem-se nos exemplos dos veículos sólidos adequados a lactose, a sacarose, a gelatina e o agar. As formas de dosagem para via oral podem conter aglomerantes, lubrificantes, dilu-entes, agentes desintegrantes, agentes corantes, agentes de sabor, agentes indutores do fluxo, e agentes fundentes apropriados. As formas de dosagem líquidas podem conter, por exemplo, solventes, conservantes, agentes emulsionan-tes, agentes de suspensão, diluentes, edulcorantes, espes-santes, e agentes fundentes apropriados. As formas para administração parenteral e endovenosa também poderão incluir minerais e outros materiais para torná-las compatíveis com o tipo de injecção ou de sistema veicular utilizado. Podem evidentemente também utilizar-se outros excipientes. 0 SARM desta invenção pode ser administrado a diversas dosagens. Numa concretização, administra-se o SARM a uma dosagem de 0, 1 - 200 mg ao dia. Numa concretização, administra-se o SARM a uma dose de 0,1 - 10 mg, ou noutra concretização, a 0,1-25 mg, ou noutra concretização, a 0,1 - 50 mg, ou noutra concretização, a 0,3 - 15 mg, ou noutra concretização, a 0,3 - 30 mg, ou noutra concretização, a 0,5 - 25 mg, ou noutra concretização, a 0,5 - 50 mg, ou noutra concretização, a 0,75 - 15 mg, ou noutra concretização, a 0,75 - 60 mg, ou noutra concretização, a 1 - 5 mg, ou noutra concretização, a 1 - 20 mg, ou noutra 22 ΡΕ1753417 concretização, a 3 -15 mg, ou noutra concretização, a 30 -50 mg, ou noutra concretização, a 30 - 75 mg, ou noutra concretização, a 100 - 2000 mg.

Pode administrar-se o SARM desta invenção a diversas dosagens. Numa concretização, SARM a uma dosagem de 1 mg. Noutra concretização, administra-se o SARM a uma dosagem de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg ou 100 mg.

Numa concretização, podem utilizar-se os compostos e as composições desta invenção para qualquer um dos métodos desta invenção, tal como se descreve neste documento. Numa concretização, a utilização do SARM ou de uma composição que o contenha, terá utilidade para inibir, suprimir, incrementar ou estimular uma reacção pretendida num sujeito, tal como o entenderá um especialista da técnica. Noutra concretização, as composições podem também conter ingredientes activos adicionais, cuja actividade é útil para a aplicação especifica que motiva a administração do composto SARM.

Esta descrição proporciona a utilização de um composto SARM desta invenção, ou de um seu isómero óptico, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, N-óxido, hidrato, ou de qualquer combinação destes, para 1) tratar uma patologia relacionada com os ossos; 2) evitar uma patologia relacionada com os ossos; 3) suprimir uma 23 ΡΕ1753417 patologia relacionada com os ossos; 4) inibir uma patologia relacionada com os ossos;5) aumentar a resistência óssea num sujeito; 5) incrementar a massa óssea num sujeito; 6) inibição da osteoclastogénese. 0 composto SARM é um composto com a fórmula III, tal como se descreve neste documento.

Num caso, a patologia óssea é uma patologia genética, ou noutro caso, ela é induzida em resultado de um regime de tratamento para uma determinada doença. Por exemplo, e num caso, o SARM desta invenção é útil para tratar uma patologia relacionada com os ossos que provém de uma terapia de privação de androgénios, administrada a um sujeito como reacção à carcinogénese da próstata.

Num caso, a descrição presente proporciona a utilização de um composto SARM para evitar uma patologia relacionada com os ossos, num sujeito. Noutro caso, a descrição presente proporciona a utilização de um composto SARM para suprimir uma patologia relacionada com os ossos num sujeito. Noutro caso, a descrição presente proporciona a utilização de um composto SARM para inibir uma patologia relacionada com os ossos num sujeito. Numa concretização, o composto SARM tem a fórmula (III). Noutra concretização, o composto SARM tem a fórmula (III) ou a do seu isómero óptico, de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, de um seu N-óxido, hidrato, ou as de uma qualquer combinação destes. - 24 - ΡΕ1753417

Num caso, a patologia relacionada com os ossos é a osteoporose. Noutro caso, a patologia relacionada com os ossos é a osteopenia. Noutro caso, a patologia relacionada com os ossos é um aumento da resorção óssea. Noutro caso, a patologia relacionada com os ossos é a fractura óssea. Noutro caso, a patologia relacionada com os ossos é a fragilidade dos ossos. Noutro caso, a patologia relacionada com os ossos é a diminuição da BMD. Noutro caso, a patologia relacionada com os ossos é qualquer combinação de osteoporose, osteopenia, incremento da resorção óssea, fractura óssea, fragilidade dos ossos e diminuição da BMD. "Osteoporose" refere-se, num caso, a um 'emagrecimento' dos ossos com diminuição da massa óssea devido à diminuição do cálcio e da proteína no osso. Noutro caso, a osteoporose é uma doença sistémica do esqueleto, caracterizada por uma pequena massa óssea e por uma deterioração do tecido ósseo, com o consequente aumento da fragilidade dos ossos e da sua susceptibilidade à fractura. Nos pacientes com osteoporose, a resistência óssea é anormal, num caso, disto resultando o aumento do risco de fractura. Noutro caso, a osteoporose diminui tanto o teor em cálcio como o da proteína colagénio que se encontra normalmente nos ossos, e num caso, resulta quer numa qualidade anormal dos ossos, quer numa menor densidade óssea. Noutro caso, os ossos que são afectados pela osteoporose podem sofrer fracturas em consequência de uma pequena queda apenas, ou lesão, que normalmente não provocaria uma fractura óssea. A fractura pode assumir, num 25 ΡΕ1753417 caso, quer a forma de uma fissuração (tal como na fractura da anca) , quer ainda de um colapso (tal como na factura espinal por compressão). A espinha, as ancas, e os pulsos, são as áreas mais comuns das fracturas ósseas induzidas na osteoporose, embora também possam ocorrer fracturas noutras áreas do esqueleto. Uma osteoporose não detectada pode levar, noutro caso, a alterações da postura, a anormalidade física, e a uma diminuição da mobilidade.

Num caso, a osteoporose resulta da privação de androgénios. Noutro caso, a osteoporose segue-se a uma privação de androgénios. Noutro caso, a osteoporose é principalmente osteoporose. Noutro caso, a osteoporose é uma osteoporose secundária. Noutro caso, a osteoporose é uma osteoporose após a menopausa. Noutro caso, a osteoporose é uma osteoporose juvenil. Noutro caso, a osteoporose é osteoporose idiopática. Noutro caso, a osteoporose é osteoporose senil.

Noutro caso, a osteoporose primária é osteoporose primária do Tipo I. Noutro caso, a osteoporose primária é osteoporose primária do Tipo II. A osteoporose e a osteopenia são, noutro caso, doenças esqueletais sistémicas caracterizadas por uma pequena massa óssea e uma deterioração da microarquitectura do tecido ósseo. "Deterioração da microarquitectura" refere, num caso, à diminuição da espessura das trabéculas (definidas adiante) e à perda de ligações entre as 26 ΡΕ1753417 trabéculas no osso. Noutra concretização, "osteoporose" é definida como correspondendo a uma BMD que seja 2,5 desvios padrões (DP) ou mais, inferior à sua média para o adulto jovem. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma BMC que seja 2,5 DP ou mais menor do que a média para o adulto jovem. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma BMD que seja 2,0 DP ou mais inferior à média para o jovem adulto. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma BMD que seja 3,0 DP ou mais inferior ao seu valor médio para o adulto jovem. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma BMC que seja 3,0 DP ou mais inferior ao seu valor médio para o adulto jovem. Cada uma das definições de osteoporose ou de osteopenia representa um caso separado da invenção presente.

Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma BMD que seja 2,5 DP inferior ao valor médio para o jovem adulto. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma BMC que seja 2,5 DP inferior ao valor médio para o jovem adulto. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma BMD que seja 2,0 DP inferior ao valor médio para o jovem adulto. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma BMC que seja 2,0 DP inferior ao valor médio para o jovem adulto. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma BMD que seja 3,0 DP inferior ao valor médio para o jovem adulto. Noutro caso, define-se 27 ΡΕ1753417 "osteoporose" como correspondendo a uma BMC que seja 3,0 DP inferior ao valor médio para o jovem adulto. São bem conhecidos na técnica meios para se avaliar a osteoporose e a osteopenia. Por exemplo, num caso, compara-se o valor de BMD de um paciente, medido por densitometria e expresso em g/cm2, com um "valor normal", que é o valor médio de BMD para adultos jovens do mesmo sexo quando apresentam o seu pico de massa óssea, obtendo-se uma "classificação T". Noutro compara-se a classificação Z, quantidade da perda óssea num paciente, com a perda esperada para os indivíduos com a mesma idade e do mesmo sexo. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma classificação T que seja 2,5 DP ou mais inferior ao valor médio para o adulto jovem. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma classificação Z que seja 2,5 DP ou mais inferior ao valor médio para o adulto jovem. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma classificação T que seja 2,0 DP ou mais inferior ao valor médio para o adulto jovem. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma classificação Z que seja 2,0 DP ou mais inferior ao valor médio para o adulto jovem. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma classificação T que seja 3,0 DP ou mais inferior ao valor médio para o adulto jovem. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma classificação Z que seja 3,0 DP ou mais inferior ao valor médio para o adulto jovem. 28 ΡΕ1753417

Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma classificação T que seja 2,5 DP ou mais inferior ao valor médio para o adulto jovem. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma classificação Z que seja 2,5 DP ou mais inferior ao valor médio para o adulto jovem. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma classificação T que seja 2,0 DP ou mais inferior ao valor médio para o adulto jovem. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma classificação Z que seja 2,0 DP ou mais inferior ao valor médio para o adulto jovem. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma classificação T que seja 3,0 DP ou mais inferior ao valor médio para o adulto jovem. Noutro caso, define-se "osteoporose" como correspondendo a uma classificação Z que seja 3,0 DP ou mais inferior ao valor médio para o adulto jovem. Cada uma das definições de osteoporose representa um caso em separado da invenção presente. O termo "BMD" é, num caso, um cálculo proveniente de medidas da massa verdadeira de osso. A quantidade absoluta de osso tal como medida pela BMD correlaciona-se em geral com a resistência dos ossos e com a sua capacidade para suportar pesos. Medindo o BMD, é possível prever o risco de fracturas do mesmo modo que a medição da tensão sanguíneas pode ajudar a prever o risco da apoplexia. A BMD, num caso, pode ser medida por técnicas 29 ΡΕ1753417 conhecidas de mapeamento da BMD. Num caso, pode medir-se a densidade óssea da anca, da espinha, do pulso, ou do calcâneo por uma série de técnicas. 0 método preferido para medir a BMD é a densitometria de raios-x a energia dual (DEXA). A BMD da anca, a antero-posterior (AP) da espinha, a lateral da espinha, e a do pulso, podem ser medidas utilizando esta tecnologia. Uma medição em qualquer um dos locais permite prever o risco geral de fractura, mas a informação sobre um local especifico é o melhor elemento de previsão de uma fractura nesse local. Também se utiliza a tomografia computadorizada quantitativa (QCT) para se medir o BMD da espinha. Veja-se, por exemplo, "Nuclear Medicine:

Quantitative Procedures" por Wahner H W, et al., publicado por Toronto Little, Brown & Co., 1983, páginas 107-132; "Assessment of Bone Mineral Part 1" J. Nucl. Medicine, páginas 1134-1141 (1984); e "Bone Mineral Density of The Radius" J. Nucl. Medicine, 26: 13-39 (1985). "Osteopenia" refere-se, num caso, a que a BMD ou a BMC sejam entre 1 e 2,5 DP inferiores ao valor médio para adultos jovens. Noutro caso, "osteopenia" refere-se a um decréscimo na calcificação ou da densidade dos ossos. Este termo inclui, num caso, todos os sistemas esqueletais nos quais se detectar um tal estado.

Num caso, o termo "fractura óssea" refere-se a uma quebra de ossos, e inclui tanto fracturas nas vértebras como noutros ossos. 0 termo "fragilidade óssea" refere-se, num caso, a um estado enfraquecido dos ossos que os predispõe para fracturas. 30 ΡΕ1753417

Num caso, a patologia relacionada com ossos é tratada com um composto SARM desta invenção, ou com uma combinação deles. Noutro caso, podem proporcionar-se outros compostos estimuladores dos ossos a um sujeito, antes de, em simultâneo com, ou depois da administração de um ou mais SARM desta invenção. Num caso, podem incluir-se nos referidos compostos estimuladores dos ossos materiais naturais ou de síntese.

Num caso, o composto estimulador dos ossos pode incluir proteína morfogenética dos ossos (BMP), um factor de crescimento, tal como factor de crescimento epidérmico (EGF) , um factor de crescimento dos fibroblastos (FGF), um factor de crescimento transformante (TGF-α ou TGF-β), um factor de crescimento de insulina (IGF), um factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), proteínas ouriço-cacheiro tais como as sonic, indian e desert, uma hormona tal como a hormona estimulante dos folículos, hormona da paratiróide, péptido relacionado com a hormona da paratiróide, activinas, inibinas, proteínas frizzled, frzb ou enfraquecidas, proteínas de ligação de BMP tais como a cordina e a fetuina, uma citoquina tal como IL-3, IL-7, GM-CSF, uma quimioquina, tal como a eotaxina, um colagénio, osteocalcina ou osteonectina.

Noutro caso, as composições para utilização num tratamento de uma patologia óssea desta invenção podem incluir um ou mais SARM desta invenção, um composto 31 ΡΕ1753417 adicional estimulante dos ossos, ou compostos, e células osteogénicas. Num caso, uma célula osteogénica pode ser uma célula estaminal ou progenitora, que pode ser induzida de modo a diferenciar-se a um osteoblasto. Noutro caso, a célula pode ser um osteoblasto.

Noutro caso, podem administrar-se ao sujeito ácidos nucleicos que codifiquem para compostos estimuladores dos ossos, e isto deve ser considerado como integrando esta invenção.

Num caso, a osteoporose, osteopenia, resorção óssea incrementada, fractura óssea, fragilidade óssea ou diminuição de BMD são provocadas por uma patologia, um desequilíbrio ou uma disfunção hormonal. Noutro caso, estes estados ocorrem independentemente de uma patologia, um desequilíbrio ou uma disfunção hormonal. Qualquer uma destas possibilidades representa um caso em separado da invenção presente.

Num caso, a patologia, desequilíbrio ou disfunção hormonal inclui um excesso de uma hormona. Noutro caso, a patologia, desequilíbrio ou disfunção hormonal inclui uma deficiência de uma hormona. Num caso, a hormona é uma hormona esteróide. Noutro caso, a hormona é um estrogénio. Noutro caso, a hormona é um androgénio. Noutro caso, a hormona é um glucocorticóide. Noutro caso, a hormona é um corticosteróide. Noutro caso, a hormona é hormona luteinizante (LH) . Noutro caso, a hormona é Hormona de 32 ΡΕ1753417 estimulação dos Folículos (FSH). Noutro caso, a patologia, desequilíbrio ou disfunção hormonal está associada à menopausa. Noutro caso, a deficiência hormonal é um resultado de uma manipulação especifica, tal como quando se trata de um produto colateral do tratamento de uma doença ou patologia de um sujeito. Por exemplo, a deficiência hormonal pode provir de uma grande diminuição dos androgénios num sujeito, induzida como terapia do cancro da próstata nesse sujeito.

Num caso, a descrição presente proporciona uma utilização do composto SARM com a estrutura (III) para incrementar a resistência dos ossos de um sujeito. Noutra concretização, o composto SARM tem a fórmula (III) ou é um seu isómero óptico, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, N-óxido, hidrato ou uma combinação destes. Deste modo, incrementa a resistências dos ossos de um sujeito.

Noutro caso, o sujeito tem uma osteoporose. Noutro caso, a osteoporose foi hormonalmente induzida.

Num caso, a descrição presente proporciona uma utilização do composto SARM com a fórmula (III) para aumentar a massa óssea de um sujeito. Noutra concretização, o composto SARM tem a fórmula (III) ou é um seu isómero óptico, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, ou é uma composição que os contenha. 33 ΡΕ1753417

Noutro caso, o sujeito tem osteoporose. Noutro caso a osteoporose é induzida hormonalmente. Noutro caso o sujeito tem sarcopenia ou caquexia. Noutro caso a descrição presente proporciona um aumento de massa óssea no sujeito, que é a massa óssea cortical. Noutro caso a massa óssea é a massa óssea trabecular. Noutro caso a massa óssea é a massa óssea esponjosa.

Num caso, a descrição presente proporciona a utilização de um composto SARM com a fórmula (III) para promover a formação de ossos. Noutra concretização, o composto SARM tem a fórmula (III) ou é o seu isómero óptico, um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, um N-óxido, um hidrato ou qualquer combinação de todos estes, ou uma composição que os contenha.

Noutro caso, o composto SARM com a fórmula (III) estimula ou incrementa a osteoblastogénese. Noutro caso, o referido composto SARM inibe a proliferação de osteoblas-tos.

Num caso, a descrição presente proporciona a formação de ossos por estimulação dos osteoblastos ou por uma sua proliferação incrementada. Num caso, o termo "osteoblasto" refere-se a uma célula que participa na formação dos ossos. Num caso, o envolvimento dos osteoblastos na formação dos ossos pode ser a da formação de ossos e do depósito de minerais neles, proporcionando 34 ΡΕ1753417 aos ossos a sua resistência. Noutro caso, a descrição presente proporciona a formação de ossos por supressão da indução de osteoclastos, ou noutro caso, da sua actividade. Num caso, o termo "osteoclasto" refere-se a uma célula que participa na remodelação dos ossos, e em especial na resorção óssea.

Num caso, as doenças ou as patologias dos ossos são tratadas pelos métodos da descrição presente por estimulação da formação dos ossos. Noutro caso, os tratamentos da descrição presente proporcionam a manutenção da massa óssea. A massa óssea é mantida através de um equilíbrio da actividade dos osteoblastos que formam os ossos e a dos osteoclastos que os desfazem. Num caso, os compostos e os métodos da descrição presente proporcionam um meio por intermédio do qual se mantém o equilíbrio referido.

As Figuras 1-2 demonstram que o composto SARM III induz uma diferenciação das células da medula óssea em osteoblastos, no entanto inibe a indução de osteoclastos, indicando efeitos directos de SARM tanto sobre os osteoblastos como sobre os osteoclastos, o que pode ser útil no aumento da massa óssea em pacientes com osteo-porose.

Num caso, a descrição presente proporciona a utilização do composto SARM desta invenção, ou do seu isómero óptico, do seu sal aceitável do ponto de vista 35 ΡΕ1753417 farmacêutico, do seu N-óxido, hidrato ou de qualquer combinação destes, para 1) se tratar uma patologia de perda de massa muscular, 2) se evitar uma patologia de perda de massa muscular, 3) se tratar, evitar, suprimir, inibir ou diminuir a perda de massa muscular devida a uma patologia de perda de massa muscular, 4) se tratar, evitar, suprimir, inibir ou diminuir a perda de massa muscular devida a uma patologia de perda de massa muscular, e/ou 5) se tratar, evitar, suprimir, inibir ou diminuir o catabolismo da proteina muscular devida a uma patologia de perda de massa muscular. Numa concretização, o composto SARM é um composto com a fórmula (III) tal como se descreve neste documento. Noutra concretização, a invenção proporciona uma composição que inclua o composto SARM III para utilização nos métodos tais como se descrevem neste documento.

Num caso, a descrição presente proporciona uma utilização do composto III SARM para tratar um sujeito que sofre de uma patologia de perda muscular. Noutra concretização, o composto SARM tem a fórmula III ou é o seu isómero óptico, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, um seu N-óxido, hidrato, ou qualquer combinação de todos estes, ou uma composição que inclua os mesmos. Deste modo, tratando um sujeito que sofra de uma patologia de perda de massa muscular.

Noutro caso, a utilização de um composto SARM para tratar um sujeito que sofra de uma patologia de perda de massa muscular inclui administrar-se uma composição 36 ΡΕ1753417 farmacêutica incluindo o composto SARM. Noutro caso, o passo de administração inclui injectar-se por via endovenosa, intra-arterial, ou intramuscular, no sujeito referido, a composição farmacêutica referida sob uma forma liquida; implantar-se por via subcutânea no sujeito referido uma pérola contendo a composição farmacêutica referida; administrar-se por via oral ao sujeito referido a composição farmacêutica referida, sob uma forma sólida ou liquida; ou aplicar-se por via tópica sobre a superfície da pele do sujeito referido, a composição farmacêutica referida.

Um músculo é um tecido corporal que funciona em primeiro lugar como fonte de energia. Existem três tipos de músculos no corpo: a) os músculos do esqueleto - músculos responsáveis pela movimentação da extremidades e das áreas externas dos corpos; b) o músculo cardíaco - músculo do coração; e c) os músculos lisos - músculos que se encontram nas paredes das artérias e dos intestinos.

Define-se neste documento um estado ou uma patologia de perda de massa muscular como sendo um estado ou uma patologia caracterizada, pelo menos parcialmente, por uma perda progressiva, anormal, de massa corporal, dos órgãos ou dos tecidos. Uma situação de perda pode ocorrer em resultado de uma patologia tal como, por exemplo, cancro, ou uma infecção, ou pode ser devida a um estado fisiológico ou metabólico, tal como o descondicionamento devido à falta de utilização que pode ocorrer, por exemplo, 37 ΡΕ1753417 devido a uma estadia acamada prolongada ou na imobilização de um membro, tal como com um gesso. Também pode ocorrer um estado de perda associado com a idade. A perda de massa corporal que ocorre durante um estado de perda pode ser caracterizada por uma perda de massa corporal total, ou uma perda de massa de órgãos, tal como de ossos ou de músculo, devida a uma diminuição da proteina dos tecidos.

Num caso, "perda de músculo" ou "perda muscular", utilizados neste documento de modo intercambiável, referem a perda progressiva de massa muscular e/ou o enfraquecimento e degeneração progressivos dos músculos, incluindo os músculos esqueletais ou voluntários que controlam os movimentos, os músculos cardíacos que controlam o coração, e os músculos lisos. Num caso, o estado ou patologia de perda muscular é um estado crónico ou patologia de perda muscular. "Perda muscular crónica" é definida neste documento como sendo uma perda progressiva (isto é, que persiste ao longo de um período de tempo longo) da massa muscular e/ou ao enfraquecimento e degeneração crónicos e progressivos dos músculos. A diminuição da massa muscular que ocorre durante a perda muscular pode ser caracterizada por uma destruição ou degradação da proteína dos músculos, pelo catabolismo da proteína muscular. 0 catabolismo proteico ocorre por causa de uma taxa anormalmente elevada da degradação proteica, de uma taxa anormalmente pequena de síntese proteica, ou de uma combinação de ambas. 0 catabolismo ou desaparecimento 38 ΡΕ1753417 proteico, quer provocado por um grau elevado de degradação proteica, quer por um grau pequeno de síntese proteica, leva a uma diminuição da massa dos músculos e à perda de massa muscular. 0 termo "catabolismo" tem como significado habitualmente conhecido na técnica, especificamente o de uma forma de metabolismo responsável pela utilização de energia. A perda muscular pode ocorrer quer em resultado de uma patologia, doença, estado ou disfunção. Numa concretização, a patologia, doença, maleita ou estado é crónico. Noutra concretização, a patologia, doença, maleita ou estado é genética. Noutra concretização, a patologia, doença, maleita ou estado é neurológica. Noutra concretização, a patologia, doença, maleita ou estado é infecciosa. Tal como se descreve neste documento, as patologias, doenças, estados ou disfunções para as quais os compostos e as composições da invenção presente são administrados são as que directa ou indirectamente levam a uma perda (isto é, a uma diminuição) da massa muscular, isto é, patologias de perda de massa muscular.

Num caso, a perda de massa muscular num sujeito é resultado de uma distrofia muscular no sujeito; de uma atrofia muscular; de uma atrofia muscular bulbar-espinal ligada a X (SBMA), de caquexia; de malnutrição, de tuberculose, de lepra, de diabetes, de doença renal, de doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), de cancro, de estádio final de falha renal, de sarcopenia, de enfisema, osteomalacia, ou cardiomiopatia. 39 ΡΕ1753417

Noutro caso, a patologia de perda de massa muscular é devida a uma infecção com enterovírus, vírus de Epstein-Barr, herpes zoster, HIV, tripanossomas, gripe, vírus coxsackie, riquétsias, triquinelas, esquistossomas ou micobactérias.

As distrofias musculares são doenças genéticas caracterizadas pelo enfraquecimento progressivo e pela degeneração dos músculos esqueletais e voluntários que controlam o movimento. Os músculos do coração e alguns outros músculos involuntários também são afectados em algumas formas de distrofia muscular. As principais formas de distrofia muscular (MD) são: distrofia muscular de Duchenne, distrofia miotónica, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular músculo-cinta, distrofia muscular congénita, distrofia muscular oculofaríngica, distrofia muscular distai e distrofia muscular de Emery-Dreifuss. A distrofia muscular pode afectar pessoas de todas as idades. Embora algumas formas sejam aparentes inicialmente na infância ou em criança, outras podem não aparecer até à meia-idade ou mais tarde. A DM de Duchenne é a forma mais habitual, afectando tipicamente crianças. A distrofia miotónica é a mais habitual destas doenças nos adultos. A atrofia muscular (AM) é caracterizada por uma 40 ΡΕ1753417 perda ou diminuição do músculo e uma diminuição da massa muscular. Por exemplo, a AM após a poliomielite é uma perda de massa muscular que ocorre internado a sindrome de após a poliomielite (PPS). A atrofia inclui enfraquecimento, fadiga muscular, e dor.

Outro tipo de AMA é a atrofia muscular espina-bulbar ligada a X (SBMA - também conhecida como Doença de Kennedy) . Esta doença provém de um defeito no gene do receptor de androgénios no cromossoma X, apenas afecta os machos, e aparece na idade adulta. Uma vez que a causa principal da doença é uma mutação no receptor de androgénios, a substituição com androgénios não é uma estratégia terapêutica corrente. Existem alguns trabalhos de investigação em que se administra propionato de testosterona exógeno para aumentar os teores em androgénio esperando ultrapassar deste modo a falta de sensibilidade ao androgénio e talvez proporcionar um efeito anabólico. No entanto, a utilização de teores em testosterona superiores aos fisiológicos, a titulo de suplementos, terá limitações e outras complicações potencialmente graves. A caquexia é uma fraqueza e uma perda de massa corporal provocada por uma doença ou como efeito colateral de uma doença. A caquexia cardíaca, isto é, a perda de proteína muscular tanto nos músculos cardíacos como nos esqueletais, é uma característica da falha cardíaca congestiva. A caquexia do cancro é uma sindrome que ocorre em pacientes com tumores sólidos e com lesões malignas no 41 ΡΕ1753417 sangue, e manifesta-se através de uma diminuição da massa corporal com perda acentuada tanto do tecido adiposo como da massa muscular magra.

Também se manifesta caquexia na sindrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), na miopatia associada ao vírus imunodeficiência humana (HIV), e/ou a fraqueza muscular e perda de massa muscular é um sintoma clínico habitual da SIDA. Os indivíduos com miopatia associada a HIV ou com fraqueza muscular ou perda de massa muscular frequentemente sofrem uma diminuição acentuada de massa corporal, fraqueza muscular generalizada ou proximal, dores musculares, e atrofia muscular. A sarcopenia é uma doença debilitante que aflige os idosos e os pacientes com doenças crónicas e se caracteriza por uma perda de massa e de função muscular. Além disto, o aumento da massa corporal magra está associado a uma menor morbilidade e mortalidade em diversas patologias de perda de massa muscular. Além disto, outras circunstâncias e estados estão ligados a, e podem provocar, patologias de perda de massa muscular. Por exemplo, foi demonstrado em estudos que em casos severos de lombalgia crónica, existe perda de massa muscular paraespinal. A perda de massa muscular também está associada à idade avançada. Crê-se que a fraqueza generalizada na idade avançada seja devida a perda de massa muscular. À medida que o corpo envelhece, uma porção crescente do músculo 42 ΡΕ1753417 esqueletal é substituída por tecido fibroso. 0 resultado é uma diminuição significativa da potência muscular, do seu desempenho e da sua resistência. A hospitalização a longo prazo devida a doenças ou a lesões, ou o desacondicionamento devido á falta de utilização que ocorre, por exemplo, quando um membro é imobilizado, também podem levar à perda de massa muscular. Demonstrou-se em estudos que nos pacientes que sofrem de lesões, doenças crónicas, queimaduras, traumatismos ou cancro, que são hospitalizados durante períodos longos de tempo, existe uma perda unilateral de longa duração de massa muscular, com a consequente diminuição da massa corporal.

As lesões ou danos no sistema nervoso central (SNC) também estão associadas às patologias de perda de massa muscular. As lesões ou danos no SNC podem ser, por exemplo, provocadas por doenças, traumatismos ou produtos químicos. São exemplos as lesões ou os danos em nervos centrais, as lesões ou os danos em nervos periféricos, ou as lesões ou os danos em na medula espinal.

Noutro caso, a perda de massa muscular pode ser resultado de alcoolismo, e pode tratar-se com os compostos e as composições da invenção.

Num caso, a descrição presente proporciona uma utilização do composto SARM com a fórmula (III) para evitar 43 ΡΕ1753417 uma patologia de perda de massa muscular num sujeito. 0 composto SARM tem a fórmula (III) ou é o seu isómero óptico, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico um seu N-óxido, hidrato, ou qualquer combinação de todos estes. Noutro caso, a administração inclui administrar-se uma composição farmacêutica que inclua o referido SARM e/ou o eu isómero óptico, metabolito, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação de todos estes, e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. Deste modo, evitando uma patologia de perda de massa muscular num sujeito.

Num caso, a invenção proporciona uma utilização de um composto SARM com a fórmula (III) para tratar estados de perda de massa muscular associados a doenças crónicas. 0 composto SARM tem a fórmula (III) ou é o seu isómero óptico, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico um seu N-óxido, hidrato, ou qualquer combinação de todos estes, ou ainda recorre-se a uma composição que os contenha. Noutro caso, a utilização do referido composto SARM é por administração oral ao sujeito referido.

Num caso, a descrição presente proporciona uma utilização dos compostos III SARM para evitar uma patologia de perda de massa muscular num sujeito, noutro caso, para suprimir uma patologia de perda de massa muscular num sujeito, noutro caso para inibir uma patologia de perda de massa muscular num sujeito, noutro caso para diminuir a 44 ΡΕ1753417 incidência de uma patologia de perda de massa muscular num sujeito. 0 composto SARM tem a fórmula (III) ou é o seu isómero óptico, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico um seu N-óxido, hidrato, ou qualquer combinação de todos estes, ou ainda recorre-se a uma composição que os contenha.

Noutro caso, a descrição presente proporciona a utilização do composto SARM desta invenção, ou do seu isómero óptico, de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, N-óxido, hidrato ou de uma qualquer combinação destes, ou mesmo de uma composição que os contenha, para o tratamento, para evitar, para suprimir, para inibir ou para diminuir a incidência de uma patologia de diminuição de massa muscular num sujeito.

Noutro caso, a descrição presente proporciona utilização do SARM desta invenção, ou do seu isómero óptico, de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, N-óxido, hidrato ou de uma qualquer combinação destes, ou mesmo de uma composição que os contenha, para aumentar o desempenho muscular, as dimensões dos músculos, a força muscular, ou qualquer combinação destas, num sujeito.

Noutro caso, o SARM a as composições desta invenção são úteis para promover ou tornar mais rápida a recuperação a seguir a um procedimento cirúrgico. 45 ΡΕ1753417

Num caso, a descrição presente proporciona uma utilização do SARM, composto III para diminuir a massa gorda num sujeito. 0 composto SARM tem a fórmula (III) ou a do seu isómero óptico, de um seu derivado, de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, de um produto farmacêutico, de um seu polimorfo, de um seu cristal, de uma sua impureza, um seu N-óxido, hidrato ou de qualquer combinação destes, ou ainda de uma composição que os contenha.

Noutro caso, a descrição presente proporciona a utilização do composto SARM desta invenção, correspondendo à estrutura com a fórmula (III), ou do seu isómero óptico, de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, de um seu N-óxido, hidrato, ou de uma qualquer combinação destes, ou ainda de uma composição que os contenha, no tratamento da obesidade ou da diabetes associada à sindrome metabólica num sujeito

Noutro caso, o sujeito apresenta um desequilíbrio hormonal, uma disfunção hormonal ou uma doença hormonal. Noutro caso o sujeito sofre de menopausa.

Num caso, a descrição presente proporciona uma utilização do composto III, SARM, para aumentar a massa magra de um sujeito. 0 composto SARM tem a fórmula III ou a do seu isómero óptico, de um seu metabolito, derivado, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, N-óxido, hidrato, ou qualquer combinação destes. Aumentando, deste modo, a massa magra de um sujeito. 46 ΡΕ1753417

Noutro caso, o sujeito apresenta um desequilíbrio hormonal, uma disfunção ou uma doença hormonal. Noutro caso, o sujeito sofre de menopausa.

As Figuras 3-7 demonstram que o Composto III é anabólico mas minimamente androgénico, e portanto que estes compostos podem ser úteis no tratamento de grupos de pacientes para os quais os androgénios eram no passado contra-indicados. Mostrou-se que o composto III estimulava o crescimento dos músculos, tanto na presença como na ausência de testosterona, enquanto exercia efeitos anti-proliferativos na próstata, e portanto, num caso, o SARM desta invenção restaurava massa muscular perdida em pacientes com sarcopenia ou com caquexia.

Num caso, administra-se o SARM desta invenção por via endovenosa, através da injecção da composição farmacêutica sob forma líquida ao sujeito. Noutro caso, administra-se o SARM desta invenção por via intra-arterial, através da injecção da composição farmacêutica sob forma líquida ao sujeito. Noutro caso, administra-se o SARM desta invenção através da injecção da composição farmacêutica sob forma líquida ao sujeito. Noutro caso, administra-se o SARM desta invenção por via subcutânea, implantando uma pérola que contenha a composição farmacêutica no sujeito. Noutro caso, administram-se os SARM desta invenção por via oral, administrando a composição farmacêutica sob uma forma líquida ou sólida ao sujeito. Noutro caso, administram-se 47 ΡΕ1753417 os SARM desta invenção por via tópica, aplicando a composição farmacêutica sobre a superfície da pele do sujeito. A descrição presente proporciona, num caso, a utilização do composto III num método seguro e eficaz de tratar, evitar, suprimir, inibir ou diminuir a perda muscular e/ou o catabolismo de proteína muscular devido à perda de massa muscular. A invenção é útil, noutro caso, para tratar um sujeito que sofra de uma patologia com perda de massa muscular, ou noutro caso para tratar uma patologia relacionada com os ossos. Numa concretização, o sujeito é um sujeito mamífero.

Noutro caso, a descrição presente diz respeito à utilização do composto III, um SARM, num método de evitar, suprimir, inibir ou diminuir a incidência de obesidade num sujeito, que inclua o passo de se administrar ao sujeito o modulador selectivo de receptor de androgénios (SARM) desta invenção e/ou o seu isómero óptico, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação de todos estes, numa quantidade eficaz para evitar, suprimir, inibir ou diminuir a incidência da obesidade no sujeito.

Num caso, o SARM, composto da invenção presente, altera os teores em leptina num sujeito. Noutro caso, o composto SARM diminui os teores em leptina. Noutra concretização, o composto SARM da invenção presente aumenta 48 ΡΕ1753417 os teores em leptina num sujeito. Sabe-se que a leptina tem um efeito sobre o apetite, na perda de peso em murganhos obesos, e ela tem portanto sido implicada na obesidade. 0 SARM desta invenção, num caso, afecta a circulação da, ou noutro caso, os teores teciduais, em leptina. Num caso, o termo 'teor (es) em leptina' refere o valor da leptina no soro. Tal como se contempla neste documento, o composto SARM da invenção presente apresenta um efeito sobre a leptina in vitro e in vitro. Podem medir-se os teores em leptina por métodos conhecidos dos especialistas da técnica, por exemplo utilizando estojos de ELISA comercialmente disponíveis. Além disto, podem determinar-se os teores em leptina em ensaios in-vitro, ou em ensaios in vivo, por qualquer método conhecido de um especialista da técnica.

Uma vez que a leptina se encontra implicada no controlo do apetite, da perda de massa, do consumo de alimentos, e da energia que se gasta, modular e/ou controlar os teores em leptina é uma via terapêutica útil no tratamento, na prevenção, na inibição ou na diminuição da incidência da obesidade em sujeitos que sofram de obesidade. Modular o teor em leptina pode resultar numa perda de apetite, numa diminuição do alimento consumido, e num aumento dos gastos energéticos do sujeito, e pode portanto contribuir para o controlo e para o tratamento da obesidade. 49 ΡΕ1753417

Define-se o termo "obesidade", num caso, como um aumento da massa corporal para além dos limites correspondentes às necessidades do esqueleto e fisicos, em resultado de acumulação excessiva de gordura no corpo. 0 termo "patologia metabólica associada à obesidade" refere-se, num caso, a uma patologia que resulta de, é uma consequência de, é exacerbada por ou é secundária em relação à obesidade. Incluem-se nos exemplos não limitativos de uma tal patologia a osteoartrite, a diabetes mellitus de Tipo II, uma tensão sanguínea elevada, a apoplexia, e as doenças cardíacas. 0 termo "osteoartrite" refere-se, noutro caso, a uma doença não inflamatória degenerativa das articulações que ocorre sobretudo nos indivíduos mais idosos, caracterizada pela degeneração da cartilagem articular, hipertrofia dos ossos e das margens e alterações da membrana sinovial. Ela é acompanhada, noutros casos, por dor e rigidez, em especial após uma actividade prolongada. 0 termo "diabetes", num caso, refere-se a uma falta relativa ou absoluta de insulina, levando a uma falta de controlo do metabolismo dos hidratos de carbono. A maior parte dos pacientes podem ser classificados do ponto de vista clínico coo tendo quer diabetes mellitus dependente da insulina (IDDM ou diabetes do Tipo I), quer diabetes mellitus não dependente da insulina (NIDDM ou diabetes do Tipo II). 50 ΡΕ1753417 O termo "tensão sanguínea elevada" ou "hipertensão" refere-se, noutros casos, a uma tensão sanguínea repetidamente elevada acima de 140 sobre 90 mm de Hg. Uma tensão sanguínea cronicamente elevada pode provocar alterações dos vasos sanguíneos na parte traseira dos olhos, um espessamento do músculo cardíaco, falha renal, e lesões cerebrais. O termo "apoplexia" refere-se, noutros casos, a lesões nas células nervosas do cérebro devidas a um afluxo insuficiente de sangue amiúde provocado por um rebentamento de um vaso sanguíneo ou por um coágulo sanguíneo. O termo "doença cardíaca", refere-se noutros casos a uma alteração da função e actividade cardíaca normal, incluindo uma congestão cardíaca.

Além disto, demonstrou-se recentemente que os androgénios estão envolvidos no comprometimento de células pluripotentes mesenquimais de linhagem miogénica, e no bloqueio da diferenciação na linhagem adipogénica (Singh et al., Endocrinology, 2003, de 24 de Julho). Portanto, os compostos moduladores selectivos do receptor de androgénios podem ser úteis em métodos de bloquear a adipogénese, e/ou para alterar a diferenciação de células estaminais, tal como se descreve neste documento.

Noutro caso, a descrição presente diz respeito à utilização do composto SARM, III, num método de promover, 51 ΡΕ1753417 incrementar ou facilitar a perda de massa corporal num sujeito, o qual inclui o passo de se administrar ao sujeito o modulador selectivo do receptor de androgénios (SARM) desta invenção e/ou o seu isómero óptico, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para promover, incrementar ou facilitar a perda de massa corporal pior parte do sujeito.

Noutro caso, a descrição presente diz respeito á utilização do composto III num método para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o apetite de um sujeito, que inclui o passo de se administrar ao sujeito o modulador selectivo de receptor de androgénios (SARM) desta invenção e/ou o seu isómero óptico, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o apetite do sujeito.

Noutro caso, a descrição presente diz respeito à utilização do SARM, composto III, num método para alterar a composição corporal de um sujeito, que inclua o passo de se administrar ao sujeito o modulador selectivo de receptor de androgénios (SARM) desta invenção e/ou do seu isómero óptico, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou de qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para alterar a composição corporal do sujeito. Num caso, alterara a composição corporal inclui alterara a massa corporal magra, a massa corporal isenta de gordura do sujeito, ou uma combinação destas. 52 ΡΕ1753417

Noutro caso, a descrição presente diz respeito à utilização do SARM, composto III, num método de alterar a massa corporal magra de um sujeito, incluindo o passo de se administrar ao sujeito o modulador selectivo do receptor de androgénios (SARM) desta invenção e/ou o seu isómero, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para alterar a massa corporal magra ou a massa corporal isenta de gordura, do sujeito.

Noutro caso, a descrição presente diz respeito à utilização do SARM, composto III, num método para transformar a gordura em músculo magro num sujeito, incluindo o passo de se administrar ao sujeito o modulador selectivo do receptor de androgénios (SARM) desta invenção e/ou o seu isómero óptico, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou de qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para transformar a gordura em massa muscular magra no sujeito.

Noutro caso, a descrição presente diz respeito à utilização do SARM, composto III, num método de tratar uma patologia metabólica associada à obesidade num sujeito, incluindo o passo de se administrar ao sujeito o modulador selectivo do receptor de androgénios (SARM) desta invenção e/ou o seu isómero óptico, metabolito, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para tratar a patologia metabólica associada à obesidade no sujeito. 53 ΡΕ1753417

Noutro caso, a descrição presente diz respeito à utilização do SARM, composto III, num método para evitar, suprimir, inibir ou reduzir uma patologia metabólica associada à obesidade num sujeito, que inclua o passo de se administrar ao sujeito o modulador selectivo do receptor de androgénios (SARM) desta invenção e/ou o seu isómero, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para evitar, suprimir, inibir ou reduzir a patologia metabólica associada à obesidade no sujeito.

Num caso, a patologia metabólica associada à obesidade é a hipertensão. Noutro caso, a patologia é a osteoartrite. Noutro caso, a patologia é diabetes mellitus de Tipo II. Noutro caso, a patologia é uma tensão sanguínea elevada. Noutro caso, a patologia é a apoplexia. Noutra concretização, a patologia é uma doença cardiaca.

Noutro caso, a descrição presente diz respeito à utilização do SARM, composto III, num método de diminuir, suprimir, inibir ou reduzir a adipogénese num sujeito, incluindo o passo de se administrar ao sujeito o modulador selectivo do receptor de androgénios (SARM) desta invenção e/ou o seu isómero óptico, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir a adipogénese no sujeito. 54 ΡΕ1753417

Noutro caso, a descrição presente diz respeito à utilização do SARM, composto III, num método de alterar a diferenciação das células estaminais num sujeito, incluindo o passo de se administrar ao sujeito um modulador selectivo do receptor de androgénios (SARM) desta invenção e/ou do seu isómero óptico, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou de qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para alterar a diferenciação de células estaminais no sujeito.

Noutro caso, a descrição presente diz respeito à utilização do SARM, composto III, num método de alterar o teor em leptina num sujeito, incluindo o passo de se administrar ao sujeito um modulador selectivo do receptor de androgénios (SARM) desta invenção e/ou do seu isómero óptico, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou de qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para alterar o teor em leptina no sujeito. Numa concretização, a alteração do teor em leptina inclui diminuir o teor em leptina no sujeito.

Noutro caso, a descrição presente diz respeito à utilização do SARM, composto III, num método de diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o teor em leptina num sujeito, incluindo o passo de se administrar ao sujeito o modulador selectivo do receptor de androgénios (SARM) desta invenção e/ou o seu isómero óptico, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o teor em leptina no sujeito. 55 ΡΕ1753417

Num caso, o SARM que é útil para a) tratar, evitar, suprimir, inibir, ou reduzir a obesidade; b) promover, aumentar ou facilitar a perda de massa; c) diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o apetite; d) alterar a composição corporal; e) alterara a massa corporal magra ou a massa corporal isenta de gordura; f) transformar a gordura em músculo magro; g) tratar, evitar, suprimir, inibir, ou reduzir uma patologia metabólica associada à obesidade, por exemplo hipertensão, osteoartrite, diabetes mellitus do Tipo II, tensão sanguínea elevada, apoplexia, ou doença cardíaca; h) diminuir, suprimir, inibir ou reduzir a adipogénese; i) alterar a diferenciação das células estaminais; e/ou j) alterar o teor em leptina, é um composto representado pela estrutura com a fórmula (III).

Num caso, o SARM desta invenção apresenta utilidade para tratar ou para estancar a progressão de, ou para tratar os sintomas de diabetes. Noutro caso, o SARM desta invenção é útil para tratar co-morbilidades associadas com a diabetes. Estes estados incluem: hipertensão, doença cerebrovascular, doença arterial coronária aterosclerótica, degeneração macular, retinopatia diabética (doença ocular) e cegueira, cataratas-inflamação sistémica (caracterizada pelo aumento dos marcadores da inflamação tais como a taxa de sedimentação dos eritrócitos ou a proteína C-reactiva), defeitos à nascença, diabetes relacionado com a gravidez, pre-eclampsia e hipertensão na gravidez, doença dos rins (insuficiência renal e falha 56 ΡΕ1753417 renal), doença nervosa (neuropatia diabética) , infecções fúngicas superficiais e sistémicas, falha cardíaca congestiva, gota/hiperuricémia, obesidade, hipertrigliceride-mia, hipercolesterolemia, doença de fígado gordo (esteato-hepatite não alcoólica, ou NASH) , e doenças da pele relacionadas com a diabetes, tais como Necrobiosis Lipoidica Diabeticorum (NLD), bolhas da diabetes (Bullosis Diabeti-corum), xantomatose eruptiva, esclerose digital, Granuloma anular disseminado, e Acanthosis Nigricans.

Num caso, a descrição presente proporciona a utilização do SARM, composto III, num método para a) tratar, evitar, suprimir, inibir a aterosclerose; b) tratar, evitar, suprimir, inibir lesões hepáticas devido a depósitos de gordura, que inclua o passo de se administrar ao sujeito o modulador selectivo do receptor de androgénios (SARM) desta invenção e/ou o seu isómero óptico, sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação de todos estes, ou uma composição que os contenha, numa quantidade eficaz para tratar, evitar ou inibir a aterosclerose e as lesões hepáticas devidas aos depósitos de gordura.

Num caso, o SARM é útil para a) tratar, evitar, suprimir, inibir, ou reduzir a aterosclerose; b) tratar, evitar, suprimir, inibir as lesões hepáticas devidas aos depósitos de gordura.

Num caso, a aterosclerose refere-se a uma doença 57 ΡΕ1753417 lenta, complexa, que pode iniciar-se com lesões à camada mais interna da artéria. Noutro caso, as causas das lesões na parede arterial podem incluir a) teores elevados em colesterol e no sangue; b) tensão sanguínea elevada; c) fumo de tabaco; d) diabetes. Noutro caso, pode tratar-se este estado num fumador, apesar do facto de que o fumo do tabaco pode piorar muito a aterosclerose e tornar mais rápido o seu crescimento nas artérias coronárias, na aorta e nas artérias das pernas. De uma forma semelhante, noutro caso, a descrição do composto com a fórmula (III) pode ser útil para tratar sujeitos com um historial familiar de doenças cardiovasculares prematuras, que apresentem um risco aumentado de aterosclerose.

Num caso, as lesões hepáticas devidas a depósitos de gordura referem-se ao aumento de gordura nas células do fígado formando um Fígado Gordo que pode estar associado com, ou levar a, uma inflamação do fígado. Isto pode provocar o aparecimento de cicatrizes e o endurecimento do fígado. Quando as cicatrizes são extensas, denominam-se cirrose. Noutro caso a gordura acumula-se no fígado como obesidade. Noutro caso o fígado gordo também está associado à diabetes mellitus, a teores elevados de triglicéridos no sangue, e à utilização de muito álcool. Noutro caso pode ocorrer fígado gordo em determinadas doenças tais como a tuberculose e a malnutrição, na cirurgia de atalho intestinal para a obesidade, com o excesso de vitamina A no corpo, ou aquando da utilização de determinados medica- 58 ΡΕ1753417 mentos tais como o ácido valpróico (nomes comerciais: Depakene/Depakote) e os corticosteróides (cortisona, pre-dnisona). Por vezes o figado gordo ocorre como complicação da gravidez.

Num caso, os métodos de utilização no tratamento de um sujeito aplicam-se quando o sujeito é um ser humano, e noutro caso, quando o sujeito é do sexo masculino, ou noutro caso, quando o sujeito é do sexo feminino.

Noutro caso, a descrição presente proporciona a utilização do SARM desta invenção, ou de uma composição que o contenha, para promover ou para suprimir a esperma-togénese num sujeito do sexo masculino. Alguns SARM exibem, entre outras, uma actividade androgénica, que por seu lado estimula a espermatogénese. Noutro caso, os SARM exibem uma actividade antagonista nas gónadas de um sujeito, o que por seu lado pode suprimir a espermatogénese. Num caso, o SARM pode portanto ser utilizado como contraceptivo.

Os exemplos que se seguem são apresentados para ilustrar mais profundamente as caracteristicas dos modu-ladores selectivos do receptor de androgénios (SARM), composto com a fórmula III, e as concretizações preferidas da invenção. Eles não devem no entanto em caso algum ser interpretados como constituindo qualquer limitação do largo espectro da invenção. ΡΕ1753417 59

EXEMPLOS EXEMPLO 1:

Efeitos do Modulador Selectivo do Receptor de Androgénios (SARM), composto III, sobre a Diferenciação das Células Progenitoras a Osteoblastos e a Osteoclastos.

Materiais e Métodos:

Produtos Químicos

Prepararam-se o Composto III, o THT e o PTH a concentrações de entre 1 nM e 1 μΜ.

Animais

Sacrificaram-se ratos fêmeas com quatro meses de idade por eutanásia, e retiraram-se os fémures dos animais, limparam-se os fémures de todo o músculo remanescente bem como de tecido conjuntivo, e armazenaram-se sobre gelo em Meio Essencial Minimo (MEM) com penicilina, Estreptomicina e Fungizona, até se cultivarem as células.

Cultura de Células de Medula Óssea

Todos os materiais para a cultura de células foram obtidos junto da Invitrogen (Carlsbad, CA). Lavaram-se os fémures em primeiro ligar com 7 0 % de etanol e 60 ΡΕ1753417 lavaram-se três vezes com 5 mL de cada uma de entre penicilina e estreptomicina. Cortaram-se ambas as extremidades dos fémures e arrastaram-se as células da medula óssea com 15 mL de MEM com penicilina, estreptomicina e Fungizona para um tubo cónico de 50 mL, e armazenaram-se sobre gelo. Levou-se a cabo o mesmo procedimento para todos os fémures. Misturaram-se as células de medula óssea e centrifugou-se a 1.000 rpm durante 5 minutos numa centrífuga clinica. Voltaram a suspender-se as células em MEM sem vermelho de fenol e com um suplemento de soro passado por carvão a 10 %, penicilina, estreptomicina e fungizona. Trituraram-se as células através de uma agulha 22g, contaram-se ao microscópio e plaquearam-se a 1,5 milhões de células por poço de uma placa de 6 poços, em MEM sem vermelho de fenol com suplemento de soro passado por 15 % de carvão, com penicilina e estreptomicina, 300 ng/mL de fungizona, 0,28 mM em ácido ascórbico e 10 mM em β-glicerofosfato, para se diferenciar a favor das linhagens de fibroblastos/osteoblastos, e a 2,5 milhões por célula de uma placa de 24 poços em MEM sem vermelho de fenol suplementado com soro passado por carvão a 10 %, penicilina e estreptomicina, e com 300 ng/ml de fungizona, para se diferenciar a favor de linhagens de osteoclastos. Mudou-se o meio no dia 2 e trataram-se as células com a hormona indicada. As culturas de osteoclastos foram conseguidas na presença de 50 ng de Ligando RANK e 10 ng de GM-CSF para induzir a osteoclastogénese. Mudou-se por completo o meio de três em três dias para as culturas de osteoclastos. Para as culturas de fibroblastos, mudou-se metade do meio de 61 ΡΕ1753417 três em três dias para se deixarem os factores de crescimento segregados pelas células.

Contrastação das Células

No final dos 12 dias, fixaram-se as células em formalina a 10 % tamponizada para fibroblastos em cultura e em 4 % de formaldeido em PBS para culturas de osteoclastos. Contrastaram-se os fibroblastos para actividade da fosfatase alcalina e mediu-se a D.O. a 405 nm utilizando um espectrofotómetro tal como se descreveu acima.

Contrastaram-se os osteoclastos para a actividade de Fosfatase Ácida Resistente a Tartarato (TRAP), e contaram-se as células contendo 2 ou mais núcleos ao microscópio, representando-se tal como se indicou acima.

Resultados

Os SARM são indutores potentes de diferenciação das células da medula óssea para linhagens de osteoblastos e de osteoclastos

Os androgénios exercem efeitos anabólicos sobre os ossos e a falta de androgénios em condições tais como as de terapia de privação de androgénios no cancro da próstata e em idade avançada têm indicado claramente os benefícios dos androgénios como hormonas protectoras dos ossos. No entanto, a utilização de androgénios ectópicos é limitada devido aos seus efeitos colaterais e também devido ao risco de transformação dos androgénios em estrogénios. 62 ΡΕ1753417

Para se determinar se um SARM pode ser utilizado em terapêutica obviando no entanto aos efeitos colaterais acima, avaliaram-se diversos moduladores selectivos do receptor de androgénios (SARM) em termos da sua capacidade para demonstrarem efeitos protectores dos ossos, com menores efeitos colaterais, tal como se tornam evidentes com a hormona aparentada. A eficácia da di-hidrotestos-terona (DHT) e a da hormona paratiróide (PTH) foram comparadas com um SARM, o Composto III, em termos da sua capacidade para diferenciar células primárias de medula óssea de rato às linhagens de osteoblastos e de osteoclastos (Figuras 1 e 2) . Cultivaram-se células da medula óssea de ratos na presença ou na ausência das hormonas indicadas acima durante 12 dias em meio de cultura, e avaliaram-se em termos da diferenciação a linhagens de osteoblastos ou de osteoclastos. A DHT e o Composto III aumentaram ambas a diferenciação de células primárias da medula óssea de ratos à linhagem de osteoblastos tal como se mediu através da actividade da fosfatase alcalina (ALP) das células (Fig. 1). A uma concentração de 1 μΜ, a DHT e o SARM induziram a actividade de ALP de forma comparável, enquanto a menores concentrações, de 100 nM e de 10 nM, o Composto III demonstrava melhor indução do que a DHT. A PTH, outra hormona anabólica óssea induzia a contrastação da ALP apenas a concentrações superiores mas não às concentrações inferiores. 63 ΡΕ1753417 A Fig. 2 mostra um claro aumento do número osteoclastos multinucleados positivos para TRAP, quando as células eram incubadas na presença de ligando RANK e de GM-CSF. 0 tratamento de células com DHT ou com SARM inibia de forma significativo a proliferação de osteoclastos multinucleados induzida pelo ligando RANK e por GM-CSF. A PTH inibia a indução a concentrações superiores, no entanto, a PTH aumentava o número de osteoclastos positivos para TRAP. 0 estradiol inibia a osteoclastogénese, a qualquer uma das dosagens avaliadas. EXEMPLO 2:

EFEITOS DE SARM POR SI SÓ E EM COMBINAÇÃO COM O ANGENTE CONTRA A RESORÇÃO, ALENDRONATO, SOBRE OS OSSOS

Materiais e Métodos:

Obtiveram-se sessenta ratos fêmea virgens, intactos, Sprague-Dawley, junto dos Charles River Laboratories (Wilmington, MA) e deixaram-se crescer até 's 23 semanas. Alojaram-se os animais a 2-3 por jaula e aclimataram-se a uma alternância de 12 h de luz/escuridao. Proporcionou-se-lhes alimento (Dieta Esterilizável 7012C LM-485 para Murganho/Rato, Harlan Teklad, Madison, WI) e a água ad libitum. A Comissão Institucional de Cuidados e Utilização de Animais da Universidade do Tennessee reviu e aprovou o protocolo animal para este estudo. 64 ΡΕ1753417

Levaram-se a cabo falsas cirurgias ou ovariec-tomias no Dia 0. 0 estudo incluiu seis grupos em tratamento, como se segue: (1) intacto + veiculo, (2) intacto + COMPOSTO III, (3) OVX + veiculo, (4) OVX + COMPOSTO III, (5) OVX + alendronato (6) OVX + alendronato + COMPOSTO III. Administraram-se as doses (200 μύ) diariamente por via oral (alimentação forçada) num veiculo de DMSO:PEG300 (a 10:90) a partir do Dia 1. Sacrificaram-se os animais no Dia 45 do estudo. Removeram-se os fémures, limparam-se retirando-lhes os tecidos moles, e armazenaram-se em gaze embebida em soro salino a -20°C até à análise. Nove animais morreram no decurso do estudo. Atribuiram-se estas mortes a complicações cirúrgicas provenientes das ovariectomias e a erros técnicos durante o doseamento por via oral (isto é, solução de doseamento derramada nos pulmões). Listam-se os grupos por dosagem na Tabela 1.

Tabela 1. Grupos de tratamento

Grupo Estado Gonadal Tratamento Dose Animai s/grupo 1 Intacto Veiculo N/A 9 2 Intacto COMPOSTO III 3 mg/dia 9 3 OVX Veiculo N/A 7 4 OVX COMPOSTO III 3 mg/dia 8 5 OVX Alendronato 1 mg/dia 10 Alendronato + 1 mg/dia 6 OVX COMPOSTO III + 3 mg/dia 8 65 ΡΕ1753417

Enviaram-se os fémures esquerdos para a SkeleTech Inc. (Bothell, WA) para determinação da resistência mecânica (dobragem de três pontos) e análise pQCT. utilizou-se um Stratec XCT RM e os programas associados (Stratec Medizintechnik GmbH, Pforzheim, Alemanha. Versão dos programas 5.40 C) para a análise pQCT. Analisou-se o fémur tanto a meio do eixo como na região distai. Levou-se a cabo a análise a meio do eixo a 50 % do comprimento do fémur. Levou-se a cabo a análise distai na região a 20 % do comprimento do fémur a partir da extremidade distai. Utilizou-se para análise uma lâmina com 0,5 mm de altura, perpendicular ao eixo comprido do fémur. Determinaram-se no meio do eixo do fémur, o conteúdo mineral total em osso, a área total de osso, a densidade mineral total do osso, o conteúdo mineral do osso cortical, a área do osso cortical, a densidade mineral do osso cortical, a espessura cortical, o perímetro periósseo (circunferência) e o perímetro endósseo. No fémur distai determinaram-se, o conteúdo mineral total em osso, a área total de osso, a densidade mineral total do osso, o conteúdo mineral do osso trabecular, a área do osso trabecular e a densidade mineral do osso trabecular. Depois da análise pQCT determinou-se a resistência do fémur por um teste de dobragem de três pontos. Mediu-se o diâmetro antero-posterior (APD) (unidade: mm) no ponto médio do eixo do fémur, com uma craveira electrónica. Colocou-se o fémur sobre os suportes inferiores de um dispositivo para dobragem de três pontos com o lado anterior do fémur virado para baixo numa Máquina 66 ΡΕ1753417

Instron de Testes Mecânicos (uma Instron 4465 adaptada a uma 5500) (Camon, MA) . Ajustou-se a 14 mm o comprimento (L)entre os suportes anteriores. Alinhou-se o dispositivo superior de carga com o centro do eixo femural. Aplicou-se a carga a uma taxa de deslocamento constante de 6 mm/minuto até o fémur partir. A máguina de testes mecânicos media directamente a carga máxima (Fn) (unidade: N) , a rigidez (S) (unidade: N/mm), e a energia absorvida (W) (unidade: mJ) . O momento de inércia da área axial (I) (unidade: mm) foi calculado pelo programa durante a análise pQCT do eixo médio do fémur. Calcularam-se a tensão (o) (unidades: N/mm2), o módulo elástico (E) (unidade: Mpa), e a resistência (T) (unidades: mJ/m3) utilizando as seguintes fórmulas: tensão: σ = (Fn*L*(a/2))/ (4*1); módulo elástico: B = S*LJ/(48*1); e resistência: T = 3*W*(APD/2)2/(L*I).

Empregou-se uma análise estatística através do teste t de Student. Consideraram-se valores de P inferiores a 0,05 como constituindo diferenças com significado estatístico.

Resultados:

Determinou-se a carga máxima do fémur por dobragem de 3 pontos do fémur. Ilustram-se os resultados na Figura 3. Não se observaram quaisquer diferenças entre os grupos de controlo a veículo intacto (210 N) e a veículo OVX (212 N) . Observaram-se tendências nos grupos tratados com composto III, aumentando a carga máxima para 224 e para 67 ΡΕ1753417 233 Newton respectivamente nos grupos intacto e OVX. Os grupos a alendronato (213 N) e a alendronato + COMPOSTO III (207 N) não eram diferentes dos controlos.

Analisou-se a densidade mineral do osso trabe- cular por pQCT no fémur distai. Ilustram- se os resultados na Figura 4. Observaram-se perdas de osso trabecular significativas após OVX. A densidade do osso trabecular diminuiu de 379 para 215 mg/mm3, respectivamente, nos grupos de controlo intacto e OVX veiculo. Em animais intactos tratados com COMPOSTO III, observou-se um pequeno aumento da densidade de osso trabecular para 398 mg/mm3. Nos animais OVX tratados com COMPOSTO III, observou-se um aumento significativo em relação ao grupo de controlo OVX veiculo, para 406 mg/mm3. O alendronato aumentava a densidade do osso trabecular para 480 mg/mm3. A terapia de combinação com Alendronato e COMPOSTO III denotava efeitos aditivos, aumentando a densidade do osso trabecular para 552 mg/mm3. EXEMPLO 3:

Actividade Androgénica & Anabólica em Ratos Intactos e ORX

Materiais e Métodos:

Adquiriram-se ratos machos Sprague-Dawley pesando cerca de 200 g junto da Harlan Bioproducts for Science 68 ΡΕ1753417 (Indianapolis, IN). Mantiveram-se os animais sob um ciclo de alternância de 12 h de luz/escuridão, com alimentos (Dieta Esterilizável para Murganho/Rato 7012C LM-485, Harlan Teldad, Madison, WI) e água acessíveis ad libitum. 0 protocolo animal foi revisto e aprovado pela Comissão Institucional de Cuidados e Utilização de Animais da Universidade do Tennessee. Avaliou-se a actividade anabólica e androgénica do Composto III em animais intactos, bem como a dose-resposta em animais orquidectomizados (ORX). Também se avaliaram os efeitos regeneradores do Composto III em ratos cronicamente (9 dias) ORX.

Pesou-se o composto e dissolveu-se em DMSO a 10 % (Fisher) diluido com PEG 300 (Acros Organics, NJ) para a preparação das concentrações apropriadas de dosagens. Alojaram-se os animais em grupos de 2 a 3 animais por jaula. Distribuiram-se os animais intactos e ORX aleatoriamente por sete grupos constituídos por 4 a 5 animais por grupo. Administrou-se diariamente veículo aos grupos de controlo (intactos e ORX). Administrou-se o composto III por alimentação forçada, via oral, a doses de 0,01, 0,03, 0, 1, 0,3, 0,75, e 1 mg/dia tanto a grupos intactos como ORX.

Distribuíram-se os animais castrados (no dia um do estudo) aleatoriamente por grupos de dose (4-5 animais/grupo) de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, e 1 mg/dia, para avaliação da dose-resposta. Iniciou-se o doseamento 69 ΡΕ1753417 nove dias depois da ORX e ele era administrado diariamente por alimentação forçada, via oral, durante catorze dias. Sacrificaram-se os animais sob anestesia (cetami-na/xilazina, a 87:13 mg/kg) no final do regime de doseamento de 14 dias, e mediram-se as massas corporais. Além disto, removeu-se-lhes a próstata ventral, as vesículas seminais, e o músculo elevador do ânus, que se pesaram individualmente, normalizou-se face à massa corporal, e exprimiu-se em percentagem face ao controlo intacto. Utilizou-se o teste T de Student para comparar os grupos de dose individuais com o grupo de controlo intacto. Definiu-se a priori a significância como sendo um valor de P < 0,05. A título de medida da actividade androgénica, avaliaram-se as massas da próstata ventral e das vesículas seminais, enquanto se avaliou a massa do músculo elevador do ânus a título de medida da actividade anabólica. Recolheu-se o sangue da aorta abdominal, centrifugou-se, e congelaram-se os soros a -80°C antes de se determinarem os teores hormonais no soro. Determinaram-se as concentrações em hormona luteinizante no soro (LH) e em hormona estimulantes dos folículos (FSH) no 'Center for Research in Reproduction Ligand Assay and Analysis Core' da universidade da Virgínia (NICHD (SCCPRR) Bolsa U54-HD28934).

Resultados:

As massas das próstatas após tratamento com Composto III eram de 111 % ± 21 %, 88 % ± 15 %, 77 % ± 17 70 ΡΕ1753417 %, 71 % ± 16 %, 71 % ± 10 %, e 87 % ± 13 % das dos controlos intactos, respectivamente para as dosagens de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, e 1 mg/dia, (Figura 5). de uma forma semelhante, as massas das vesículas seminais diminuíram para 94 % ± 9 %, 77 % ± 11 %, 80 % ± 9 %, 73 % ± 12 %, 77 % ± 10 %, e 88 % ± 14 % das dos controlos intactos após tratamentos, respectivamente, com doses de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, e 1 mg/dia. Observaram-se aumentos significativos nas massas dos músculos elevadores do ânus dos animais falsamente operados, no entanto, em todos os grupos de dose, quando comparados com os dos controlos intactos. As massas dos músculos elevadores do ânus eram de 120 % ± 12 %, 116 % ± 7 %, 128 % ± 7 %, 134 % ± 7 %, 125 % ± 9 %, e 146 % ± 17 % das dos controlos intactos, correspondendo respectivamente aos grupos de dos de 0,01, 0,03, 0, 1, 0,3, 0,75, e 1,0 mg/dia. Apresentam-se graficamente os resultados na Figura 5. O composto III mantinha parcialmente a massa da próstata após orquidectomia. As massas das próstatas dos controlos ORX tratados com veículo diminuiu para 5 % ± 1 % das dos controlos intactos. A doses de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, e 1,0 mg/dia, o composto III mantinha as massas das próstatas respectivamente a 8 % ± 2 %, 20 % ± 5 %, 51 % ± 19 %, 56 % ± 9 %, 80 % ± 28 %, e 74 ± 12,5 % das dos controlos intactos. Nos controlos castrados, a massa das vesículas seminais diminuiu para 13 % ± 2 % da dos controlos intactos. O composto III mantinha parcialmente as 71 ΡΕ1753417 massas das vesículas seminais dos animais ORX. As massas das vesículas seminais dos animais tratados com o fármaco eram, respectivamente 12 % ± 4 %, 17 % ± 5 %, 35 % ± 10 %, 61 % ± 15 %, 70 % ± 14 %, and 80 % ± 6 % das dos controlos intactos, após doses respectivamente de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, and 1,0 mg/dia. Nos controlos ORX o músculo elevador do ânus diminuiu de massa para 55 % ± 7 % do dos controlos intactos. Observou-se um efeito anabólico no músculo elevador do ânus dos animais tratados com o composto III. O composto III mantinha completamente as massas dos músculos elevadores do ânus a doses > 0,1 mg/dia. As doses > 0,1 mg/dia originavam aumentos significativos do músculo elevador do ânus, em comparação com o que se observou nos controlos intactos. As massas dos músculos elevadores do ânus em percentagem das dos controlos intactos eram de 59 % ± 6 o o r 85 % ± 9 %, 112 2- + -o T 10 %, 122 % ± 16 %, 127 ± 12 0. 0 r e 129, 66 ± 2 o O f respectivamente para os grupos a doses de O \—1 o o 03, 0 rir 0,3, 0,75, e 1,0 mg/dia. Apresentam-se graficamente os resultados na Figura 6. Determinaram-se os valores de Emax e ED50 em cada tecido por análise de regressão não linear no WinNonlin® e apresentam-se na Figura 7. Os valores de Emax foram de 83 % í 25 %, 85 % 1 11 %, e 131 % 1 2 % respectivamente para a próstata, as vesículas seminais, e o elevador do ânus. O ED5o para a próstata, as vesículas seminais, e o elevador do ânus era respectivamente de 0,09 ± 0,07, 0,17 ± 0,05, and 0,02 ± 0,01 mg/dia. ΡΕ1753417 72

Análise das Hormonas do Soro

Apresentam-se na Tabela 1 dados acerca da LH e da FSH do soro para os animais. A LH decresceu de um modo dependente da dose tanto em animais intactos como nos castrados. Após doses > 0,1 mg/dia, os teores em LH eram inferiores ao limite de quantificação (0,07 ng/mL). A dose de 0,1 mg/dia em animais ORX proporcionou teores de LH de retorno aos exibidos pelos controlos intactos. Observaram-se efeitos semelhantes com a FSH. Em animais intactos, observou-se uma diminuição significativa dos teores em FSH para as doses de 0,75 e 1 mg/dia. Nos animais ORX, observou-se uma diminuição dependente da dose dos teores em FSH. A administração de doses do composto III > 0,1 mg/dia nos animais ORX proporcionava teores em FSH semelhantes aos dos controlos intactos.

Tabela 1. Teores em LH e em FSH no soro nos animais dos Arm 1 e Arm 2. aP<0,05 em relação aos Controlos Intactos. bP<0,05 em relação aos Controlos ORX.

Hormona Luteinizante Hormona Estimulante dos Folículos Composto III Intactos ORX Intactos ORX (mg/dia) (ng/mL) (ng/mL) (ng/mL) (ng/mL) Veículo 0,281 ± 0,126b 9,66 ± 1,13a 6,40 ± 1 58b 43,45 ± 4,97a 0.01 0,195 ± 0,106b 8,45 ± 2,44a 5 81 ± 031b 36,23 ± 7 75a 0.03 0,176 ± 0,092b 4,71 ± 1, 72a,b 5 74 ± 0,78b 40,15 ± 3,33a 0.1 0,177 ± 0,058b 0,778 ± 0,479b 6,60 ±1, 06b 20,69 ± 3,52a,b 0 3 < LOQ < LOQ 5,32 ± 1,80b 8,73 ± 2,25b 0.75 < LOQ < LOQ 4 30 ± 0,62a,b 7,19 ± l,llb 1 < LOQ < LOQ 4,38 ± 042a,b 6 33 ± 0,70b 73 ΡΕ1753417

Actividades Androgénica & Anabólica Após Dosea-mento a Termo 0 composto III restaurou parcialmente as massas tanto da próstata como das vesículas seminais nos animais ORX. As próstatas foram restauradas em 9 % ± 3 %, 11 % ± 3 %, 23 % ± 5 %, 50 % ± 13 %, 62 % ± 12 %, e 71 % ± 5 %, enquanto as vesículas seminais foram restauradas em 7 % ± 1 %, 9 % ± 1 %, 23 % ± 8 %, 49 % ± 5 %, 67 % ± 12 %, e 67 % ± 11 % dos controlos intactos, respectivamente para os grupos de dose de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75, e 1,0 mg/dia. O composto III restaurou por completo a massa do músculo elevador do ânus a doses > 0,1 mg/dia. As massas dos músculos elevadores do ânus foram restauradas em 56 % ± 7 %, 82 % ± 9 %, 103 % ± 11 %, 113 % ± 11 %, 121 % ± 7 %, e 120 % ± 7 % correspondendo respectivamente a doses de 0,01, 0,03, 0, 1, 0,3, 0,75, e 1,0 mg/dia. Apresentam-se graficamente os resultados na Figura 8.Determinaram-se os valores de Emax e de ED5o em cada um dos tecidos por análise de regressão não linear no WinNonlin®, e apresentam-se na Figura 9. Os valores de Emax foram de 75 % ± 8 %, 73 % ± 3 %, e 126 % ± 4 %, respectivamente para as massas da próstata, das vesículas seminais, e do elevador do ânus. Os valores de ED50, respectivamente para a próstata, as vesículas seminais e o elevador do ânus eram de 0,22 ± 0,05, 0,21 ± 0,02, and 0,013 ± 0,01 mg/dia. ΡΕ1753417 - 74 - EXEMPLO 4:

Caracterização farmacocinética do novo composto anabólico oral SARM, III: A primeira análise em voluntários saudáveis do sexo masculino

Materiais e Métodos

Dosearam-se grupos de, no máximo, 12 voluntários saudáveis do sexo masculino, a cada um dos teores de dose (9 activos, 3 placebos) num estudo concebido como duplamente cego e aleatorizado. Recrutaram-se oito grupos (com idades de 18-45 anos) e cada grupo recebeu uma única dose oral correspondendo a quer 1, 3, 10, 30 ou 100 mg de composto III (ou um placebo com igual volume de PEG300) em solução, ou 3 ou 30 mg em cápsulas experimentais. O efeito da micronização (isto é, da diminuição das dimensões das partículas) sobre as farmacocinéticas do composto III foi investigado para a forma de dosagem oral de 30 mg de sólido. As amostras para a avaliação farmacocinética do fármaco em estudo foram tomadas até 72 horas após 0 doseamento.

Resultados

As doses de composto III em soluções baseadas em PEG300 a 1, 3, 10, 30 e 100 mg foram rapidamente absorvidas a partir do tracto gastrointestinal. Todos os teores de dose originaram concentrações de composto III no plasma que eram quantificáveis até ao último ponto temporal examinado 75 ΡΕ1753417 (72 horas) (Figuras 10-12) . A exposição (Cmax e AUC) ao composto III aumentava à medida que aumentava a dose e era linear para as soluções ao longo da gama de doses de 1 a 100 mg. Registou-se o Tmax a entre 0,8 e 2,3 horas (valor da mediana = 1,0 horas) para o composto III em solução, e a entre 3,2 e 3,9 horas após ingestão das formulações orais sólidas (Figuras 13 & 14) . A vida média de eliminação terminal variava entre 19 e 22 horas (valor da mediana = 20 horas) para as soluções com 1-100 mg e para a cápsula com 3 mg, e aumentava para as cápsulas de 30 mg, para 27 e 31 horas, respectivamente para micronizados e para não micronizados, embora de um modo não significativo (p>0,l). O periodo de depuração oral estava associado de forma inversa com a vida média, exibindo a cápsula de 30 mg com material não micronizado a vida média mais longa e o menor periodo de depuração, em comparação com as outras formas e quantidades de dosagem. A cápsula de 3 mg não micronizada e as soluções exibiam igual biodisponibilidade, mas na dose maior (30 mg), a micronização melhorava a bioadisponibilidade oral (p<0,05) (Figura 12). Tal como é sugerido por um segundo pico consistente ao longo da fase de eliminação do fármaco, é possivel que a recirculação entero-hepática através do sistema hepato-biliar desempenhe um papel na redistribuição do fármaco original. EXEMPLO 5 (de comparação)

ACTIVIDADE ANABÓLICA E ANDROGÉNICA DOS SARM

Materiais. Sintetizam-se os SARM essencialmente 76 ΡΕ1753417 de acordo com métodos tais como os descritos na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos Número 2004/0014.975 AI. Adquirem-se as bombas domóticas Alzet (modelo 2002) junto da Alza Corp. (Paio Alto, CA).

Os SARM testados incluirão os seguintes:

e

NHCOCH3 F H3C- o2n E a sua actividade será comparada com a de:

e ch3

77 ΡΕ1753417

Concepção do Estudo. Repartem-se aleatoriamente ratos machos imaturos Sprague-Dawley, pesando entre 90 e 100 g, por grupos, contendo pelo menos 5 animais em cada grupo. Um dia antes de se iniciar o tratamento com o fármaco, removeram-se os animais individualmente da jaula, pesaram-se e anestesiaram-se com uma dose intraperitoneal de cetamina/xilazina (a 87/13 mg/kg; cerca de 1 mL por kg). Quando estavam adequadamente anestesiados (isto é, sem resposta a um beliscão na orelha), marcaram-se as orelhas dos animais para poderem ser identificados. Colocam-se então os animais sobre uma base estéril e lavaram-se-lhes o escroto e o abdómen com betadine e com álcool a 70 %. Removeram-se-lhes os testículos após uma incisão sobre a linha média do escroto, utilizando-se uma sutura estéril para coser o tecido supra-testicular antes de se remover cada testículo. Fecha-se a ferida cirúrgica com agrafos estéreis em aço inoxidável, e limpa-se o local com betadine. Deixam-se os animais recuperar sobre uma esteira estéril (até conseguirem pôr-se de pé) e depois colocam-se de novo na jaula.

Vinte e quatro horas mais tarde, anestesiam-se de novo os animais com cetamina/xilazina, e coloca-se-lhes uma bomba osmótica Alzet (modelo 2002) contendo o composto SARM subcutaneamente na zona escapular. As bombas osmóticas contêm o tratamento apropriado (tal como descrito no Exemplo 3) dissolvido em polietilenoglicol 300 (PEG300). Enchem-se as bombas osmóticas com a solução apropriada um dia antes da sua implantação. Monitorizam-se diariamente os animais para detectar sinais de toxicidade aguda devida ao 78 ΡΕ1753417 tratamento com o fármaco (por exemplo letargia, pelo eriçado).

Passados 14 dias de tratamento com o fármaco, anestesiam-se os ratos com cetamina/xilazina. Sacrificam-se os animais retirando-se-lhes o sangue sob anestesia. Obtém-se uma amostra de sangue perfurando a aorta abdominal, a qual se submete a uma análise completa das células do sangue. Coloca-se parte do sangue num tubo em separado, centrifuga-se a 12.000 g durante 1 minuto, e remove-se a fase de plasma que se congela a -20°C. Obtêm-se as próstatas ventrais, as vesículas seminais, os músculos elevadores do ânus, os fígados, os rins, os baços, os pulmões, e os corações, limpam-se de tecidos circundantes, pesam-se, e colocam-se em tubos contendo formalina a 10 %, tamponizada neutra. Analisam-se histopatologicamente os tecidos conservados.

Para análise dos dados, normalizam-se as massas de todos os órgãos à massa corporal, e analisam-se quaisquer diferenças estatisticamente significativas por ANOVA de factor singelo. Utilizam-se as massas das próstatas e das vesículas seminais como indices para avaliação da actividade androgénica, e a massa dos músculos elevadores do ânus para avaliar a actividade anabólica.

Utilizam-se doses crescentes de propionato de testosterona (TP), como controlo positivo para os efeitos anabólico e androgénico. Podem assim comparar-se os efeitos de compostos específicos com os do TP. 79 ΡΕ1753417

Espera-se que as massas da próstata, vesícula seminal, e músculo elevador do ânus decresçam em animais castrados, tratados com veículo, devido à ablação da produção endógena de androgénios. Espera-se que a administração exógena de propionato de testosterona, um esteróide androgénico e anabólico, aumente as massas da próstata, da vesícula seminal e do músculo elevador do ânus em ratos castrados, de um modo dependente da dose. Os SARM serão avaliados em comparação quanto ao seu efeito sobre as massas da próstata, da vesícula seminal e do músculo elevador do ânus de ratos castrados. Os compostos que exibam menor potência e actividade intrínseca no aumento das massas da próstata e da vesícula seminal, mas uma maior potência e actividade intrínseca aumentando a massa do músculo elevador do ânus, serão considerados como pouco androgénicos e representam compostos que poderiam ser úteis, por exemplo na terapia de cancro da próstata, ou para tratar os efeitos colaterais associados às terapias correntes do cancro da próstata, tais como, por exemplo, a terapia de privação de androgénios. EXEMPLO 6

DIMINUIÇÃO DOS TEORES EM COLESTEROL PELOS SARM

Materiais e Métodos

Repartiram-se cem ratos Sprague Dawley (50 machos 80 ΡΕ1753417 e 50 fêmeas) em cinco grupos (n=10 por género e por grupo), representando apenas veículo (PEG300:40 % de Cavasol® [a 75/25 (em volume) ] ) , e quatro grupos de dose do Composto III. Administrou-se aos animais o Composto III uma vez ao dia por alimentação forçada, consoante o valor mais recente da sua massa corporal, com doses de quer 0, 3, 10, 30 ou 100 mg/kg. Durante o período do estudo, os ratos tinham acesso a água e a uma dieta laboratorial padrão de Ração para Roedores Harlan Taldad, ad libitum. Passados 28 dias consecutivos de doseamento, jejuaram-se os animais de um dia para o outro, obtiveram-se amostras de sangue deles que se processaram para se obterem amostras de soro. Determinaram-se os teores totais de colesterol no soro utilizando um método automatizado de análise laboratorial.

Resultados

Os ratos machos e fêmeas do grupo tratado apenas com veículo (0 mg/kg) apresentavam valores de colesterol total no soro de respectivamente 92±13,5 e 102±13 mg/dL. Consideram-se estes valores como integrando a gama histórica normal para o laboratório dos testes. Dosagens diárias do Composto III a 3 mg/kg ou mais provocavam uma diminuição significativa dos teores em colesterol total tanto nos ratos machos como nas fêmeas. A 3 mg/kg, em comparação com os animais controlo, observou-se uma diminuição de cerca de 30 % no colesterol total obtendo-se respectivamente para os machos e as fêmeas valores de 63±17,4 e de 74±14,2 mg/dL. Embora se notasse um efeito 81 ΡΕ1753417 ligeiramente mais pronunciado para o grupo com a dose maior (100 mg/kg por dia), em geral, não se observou uma relação dose-resposta na diminuição dos teores em colesterol total para ratos Sprague Dawley. Apresentam-se graficamente os resultados na Figura 15. O efeito dos SARM causando toxicidade aguda, tal como avaliados por testes diagnósticos de hematologia e pelo exame visual dos animais que recebiam os tratamentos será avaliado, tal como a supressão da hormona luteinizante (LH) ou da hormona de estimulação dos foliculos (FSH) , tal como se descreveu no Exemplo 4 acima neste documento.

Lisboa, 29 de Junho de 2012

Claims (4)

1. ΡΕ1753417 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto modulador selectivo do receptor de androgénios (SARM), representado por uma estrutura com a fórmula (III):
2. 2. 0 composto modulador selectivo do receptor de androgénios (SARM) de acordo com a reivindicação 1, em que o composto referido seja o seu isómero óptico, um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, um seu N-óxido, um seu hidrato, ou qualquer combinação destes.
3. 3. Uma composição farmacêutica que inclua o composto SARM da reivindicação 1 ou da 2 e um veículo ou diluente apropriado.
4. 4. A composição da reivindicação 3, incluindo também alendronato. Lisboa, 29 de Junho de 2012