EA013818B1

EA013818B1 - Полизамещённые селективные модуляторы рецептора андрогенов и способы их применения

Info

Publication number: EA013818B1
Application number: EA200401122A
Authority: EA
Inventors: Джеймс Т. Долтон; Дуэйн Д. Миллер; Митчелл С. Стейнер; Карен А. Веверка; Донг Дзин Хванг; Дзюн Чен
Original assignee: Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2010-08-30
Also published as: IL163744A; GEP20074209B; AU2003216153B2; MXPA04009460A; HRP20040830A2; CA2477737C; IL163744A0; EA200401122A1; TW200307661A; BR0308176A; CA2477737A1; WO2003074449A2; WO2003074449A3; AU2003216153A1; TWI338678B

Abstract

Настоящее изобретение обеспечивает агенты, направленные на рецептор андрогенов (ARTA). Агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются селективными модуляторами рецептора андрогенов (SARM). Соединения SARM представлены структурой формулы IVгде X представляет собой О; G представляет собой О или S; Т представляет собой ОН; R представляет собой (C-C)алкил, галоген(C-C)алкил, дигалоген(C-C)алкил, тригалоген(C-C)алкил, CHF, CHF, CF, CFCF, фенил, галоген, (С-C)алкенил или ОН; Rпредставляет собой CH; Rпредставляет собой F, Cl, Br, I, CN, NO, COR, СООН, CONHR, CF, Sn(R); Z представляет собой NOCN, COR, COOH или CONHR; Q представляет собой (C-C)алкил, галоген, CF, CN, C(R), Sn(R), N(R), NHCOCH, NHCOCF, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH, NHCSCF, NHCSR, NHSOCH, NHSOR, OH, OR, COR, OCOR, OSOR, SOR, SR; р' является целым числом, имеющим значение 1-4; и m является целым числом, имеющим значение 1-3, и/или являются изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или N-оксидом или любой их комбинацией. Было обнаружено, что некоторые из соединений SARM имеют неожиданную андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Было обнаружено, что другие соединения SARM имеют неожиданную антиандрогенную активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Соединения SARM сами по себе или в виде композиций, являются полезными для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормонально зависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогенов у пожилых мужчин (ADAM), таких как усталость, депрессия, понижение либидо, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, остеопороз, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения в настроении и узнавании и рак простаты, в) лечения состояний, связанных со снижением андрогенов у женщин (ADIF), таких как сексуальная дисфункция, пониженное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в узнавании и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичника; г) лечения и/или предупреждения острых и/или хронических состояний, потери мышечной массы; д) предупреждения и/или лечения сосотояний сухого глаза; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) уменьшения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты.

Description

Настоящее изобретение осуществлено полностью или частично при поддержке правительства с помощью гранта под номером К29 СА068096, предоставленного Национальным институтом рака, Национальным институтом здоровья и гранта под номером К15 ΗΌ35329, предоставленного Национальным институтом здоровья ребенка и развития человека, Национальным институтом здоровья. Правительство может иметь определенные права на изобретение.

Область техники, к которой относится изобретения

Настоящее изобретение относится к агентам, направленным на рецептор андрогенов (АКТА), которые демонстрируют андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются селективными модуляторами рецептора андрогенов (8АКМ), полезными для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормонально зависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогенов у пожилых мужчин (ΑΌΑΜ); в) лечения состояний, связанных со снижением андрогенов у женщин (АЭ1Р); г) лечения и/или профилактики острых и/или хронических состояний, связанных с атрофией мышц; д) профилактики и/или лечения состояний сухости глаз; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) снижения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты.

Сведения о предшествующем уровне техники

Рецептор андрогенов (АК) представляет собой активируемый лигандом транскрипционный регуляторный белок, который опосредует индукцию мужского полового развития и функции через взаимодействие с эндогенными андрогенами. Андрогены общеизвестны как мужские половые гормоны. Андрогенные гормоны являются стероидами, которые производятся в организме яичками и корой надпочечников или могут быть синтезированы в лаборатории. Андрогенные стероиды играют важную роль во многих физиологических процессах, включая развитие и поддержание мужских половых характеристик, таких как масса мышц и костей, рост простаты, сперматогенез и характер волосяного покрова у мужчин (Ма18ишо1о, Епбосгшо1. МеЕ С1ш. N. Ат. 23:857-75 (1994)). Эндогенные стероидные андрогены включают тестостерон и дигидротестостерон (ΌΗΤ). Тестостерон является основным стероидом, секретируемым яичками, и является первичным циркулирующим андрогеном, обнаруживаемым в плазме у мужчин. Тестостерон превращается в ΌΗΤ ферментом 5 альфа-редуктазой во многих периферийных тканях. ΌΗΤ, как предполагают, выступает в качестве внутриклеточного медиатора для большинства андрогенных активностей (ΖΙιοιι. и др., Мо1ес. Епбосппо1. 9:208-18 (1995)). Другие стероидные андрогены включают эфиры тестостерона, такие как ципионат, пропионат, фенилпропионат, циклопентилпропионат, изокапроат, энантат и деканоат и другие синтетические андрогены, такие как 7-метилнортестостерон (ΜΕΝΤ) и его ацетатный эфир (8ипбагаш и др., 7 А1р11а-Ме111у1-№г1е51о51егопе (ΜΕΝΤ): Тйе ОрДта1 Апбгодеп Рог Ма1е СоШгасербоп, Апп. Меб., 25:199-205 (1993) (8ипбагат)). Поскольку АК вовлечен в половое развитие и функцию у мужчин, АК является вероятной мишенью для осуществления мужской контрацепции или других форм гормонозаместительной терапии.

Всемирный прирост населения и социальное понимание планирования семьи стимулировали большое количество исследований в области контрацепции. Контрацепция является трудной задачей при любых обстоятельствах. Она чревата культурным и социальным аспектом, религиозными осложнениями и, наиболее важно, существенной озабоченностью здоровьем. Эта ситуация только усугубляется, когда предмет концентрируется на мужской контрацепции. Несмотря на доступность подходящих противозачаточных средств, исторически общество обратилось к женщинам, чтобы они были ответственными за осуществление контрацепции и за ее последствия. Хотя беспокойство о болезнях, передающихся половым путем, заставило мужчин больше развивать безопасные и ответственные сексуальные привычки, женщины все еще часто принимают главное решение при выборе противозачаточного средства. Женщины имеют большой выбор, начиная от временных механических устройств, таких как тампоны и диафрагмы до временных химических средств, таких как спермициды. Женщины также имеют в распоряжении более постоянные средства, такие как физические устройства, включая внутриматочные устройства (ΐυΌ) и противозачаточные колпачки, а также более постоянные химические методы обработки, такие как противозачаточные пилюли и подкожные имплантанты. Однако до настоящего времени единственными средствами, доступными для мужчин, являются те, которые включают применение презервативов, а также вазэктомия. Применение презерватива, однако, не одобрено многими мужчинами из-за потери половой чувствительности, прерывания половой спонтанности и существенной возможности наступления беременности из-за его разрыва или неправильного употребления. Вазоэктомия также не одобрена. Если бы мужчинам были бы доступны более удобные способы ограничения рождаемости, особенно долгосрочные способы, которые не требуют никакой подготовительной деятельности до полового акта, такие способы могли бы вероятно существенно повысить ответственность мужчин за контрацепцию.

Введение мужских половых стероидов (например, тестостерона и его производных) кажется особенно многообещающим в этом отношении благодаря объединению гонадотропинподавляющих и андрогензамещающих свойств этих соединений (81ешЬегдег и др., ЕГГес1 оГ Сйгошс АбттМгайоп оГ Τе8ΐο8(егопе Епап111а1е оп 8регт Ргобисбоп апб Р1а§та Τе8ΐο8ΐе^οηе, РоШс1е 8бти1абпд Иогтопе, апб ЕШейи/шд Иогтопе ЬеуеК А Ргейтшагу Еуа1иабоп оГ а РокыЫе тайе соШгасербуе, Регй1йу апб 81еп1йу 28:1320-28 (1977)). Хроническое введение больших доз тестостерона полностью прекращает выработку спермы

- 1 013818 (азооспермия) или уменьшает выработку до очень низкого уровня (олигоспермия). Степень сперматогенного подавления, необходимая для получения бесплодия, точно не известна. Однако недавний отчет Всемирной Организации Здравоохранения показал, что еженедельные внутримышечные введения энантата тестостерона приводят к азооспермии или сильной олигоспермии (т.е., менее 3 миллионов сперматозоидов в мл) и бесплодию у 98% мужчин, получающих терапию (\Уог1б Неа1111-Огдашха1юп Такк Рогсе оп Ме11юбк Апб ВедиШюп οί Ма1е РегШйу, СопйасерИуе ЕШсасу οί Те51о51егопе-1пйисеб Ахоокретиа апб О1щокрепша ίη Ыогта1 Меп, РегйШу апб 81ег1111у 65:821-29 (1996)).

Были разработаны разнообразные сложные эфиры тестостерона, которые более медленно поглощались после внутримышечного введения и, таким образом, приводили к большему андрогенному действию. Энантат тестостерона является наиболее широко используемым из этих сложных эфиров. Хотя энантат тестостерона оказался предпочтителен для применения в качестве гормональных агентов для мужской контрацепции, он имеет несколько недостатков, включая необходимость в еженедельных инъекциях и наличие сверхфизиологических пиковых уровней тестостерона непосредственно после внутримышечного введения (\Уи. ЕйесЦ οί Тек1ок1егопе ЕпаШНаЮ ш Ыогта1 Меп: Ехрепепсе Ргот а МиШсеШег СоЩгасерЦуе ЕШсасу 81ибу, Еег(П11у апб 81епШу 65:626-36 (1996)).

Стероидные лиганды, которые связываются с АВ и выступают в качестве андрогенов (например, энантат тестостерона) или в качестве антиандрогенов (например, ацетат ципротерона) были известны давно, и они используются клинически (\Уи 1988). Хотя нестероидные антиандрогены клинически применяют для лечения гормонозависимого рака простаты, о применении нестероидных андрогенов не сообщалось. По этой причине исследование в области мужских контрацептивов сосредоточилось исключительно на стероидных соединениях.

Рак простаты - одно из наиболее часто встречающихся раковых образований среди населения США, с сотнями тысяч новых случаев заболевания каждый год. К сожалению обнаружено, что более чем шестьдесят процентов из вновь диагностируемых случаев заболевания раком простаты являются патологически продвинутыми, без возможности лечения и с плохим прогнозом. Один из подходов к этой проблеме состоит в ранней диагностике рака простаты с помощью программ скрининга, что, таким образом, уменьшает число пациентов с продвинутым раком простаты. Другая стратегия, однако, заключается в разработке лекарственных средств для профилактики рака простаты. Одна треть всех людей в возрасте более 50 лет имеет латентную форму рака простаты, которая может быть активизирована в опасную для жизни клиническую форму рака простаты. Показано, что частота скрытых опухолей простаты существенно увеличивается с каждым десятилетием жизни, начиная с 50 лет (5,3-14%) до 90 лет (40-80%). Число людей со скрытым раком простаты является одинаковым для всех культур, этнических групп и рас, но все же частота клинически агрессивного рака заметно различается. Это предполагает, что факторы окружающей среды могут играть роль в активации латентного рака простаты. Таким образом, разработка стратегий лечения и профилактики рака простаты может иметь всеобъемлющее воздействие, как с медицинской, так и с экономической точки зрения.

Остеопороз - системная болезнь скелета, характеризующаяся низкой костной массой и ухудшением костной ткани, с последующим возрастанием хрупкости кости и предрасположенности к переломам. В США это состояние наблюдается у более чем 25 миллионов людей, что вызывает более 1,3 миллиона переломов каждый год, включая 500000 переломов позвоночника, 250000 переломов бедра и 240000 переломов запястья ежегодно. Переломы бедра являются наиболее серьезными последствиями остеопороза, 5-20% пациентов умирают в течение одного года и до 50% из оставшихся в живых делаются нетрудоспособными. Пожилые люди имеют наибольший риск остеопороза и, таким образом предсказывается, что проблема значительно возрастет при старении населения. Предсказано, что частота возникновения переломов увеличатся втрое через 60 следующих лет, и в результате одного исследования даже подсчитали, что в 2050 во всем мире будет 4,5 миллиона переломов бедер.

Женщины подвержены большему риску заболевания остеопорозом, чем мужчины. Женщины испытывают резкое ускорение процесса потери костной массы в течение пяти лет после менопаузы. Другие факторы, увеличивающие риск, включают курение, злоупотребление алкоголем, сидячий образ жизни и низкое потребление кальция. Однако остеопороз также часто возникает у мужчин. Однозначно установлено, что минеральная плотность костей мужчин с возрастом уменьшается. Пониженные величины минерального содержания в костях и плотности коррелируют с уменьшенной силой кости и предрасполагают к переломам. Молекулярные механизмы, лежащие в основе плеиотропных эффектов половых гормонов в нерепродуктивных тканях, только начинают исследоваться, но ясно, что физиологические концентрации андрогенов и эстрогенов играют важную роль в поддержании гомеостаза костей на всем протяжении жизни. Следовательно, когда возникает недостаток андрогена или эстрогена, происходит увеличение скорости процесса перестройки кости, которое нарушает баланс резорбции и формирования в пользу резорбции, что приводит к общей потере костной массы. У мужчин естественное снижение половых гормонов в зрелости (прямое снижение андрогенов, а также снижение уровней эстрогенов, происходящее из периферийной ароматизации андрогенов) связаны с непрочностью костей. Этот эффект также наблюдается у кастрированных мужчин.

Снижение андрогенов у мужчин при старении (АОАМ) относится к прогрессивному уменьшению

- 2 013818 выработки андрогена, обычно происходящему у мужчин старше среднего возраста. Синдром характеризуется изменениями в физических и интеллектуальных областях, которые коррелируют и могут быть скорректированы путем манипуляций с андрогеновой средой. ΑΌΑΜ характеризуется биохимическим уменьшением не только андрогенов в сыворотке, но также и других гормонов, таких как гормон роста, мелатонин и дегидроэпиандростерон. Клинические проявления включают усталость, депрессию, уменьшенное либидо, половую дисфункцию, эректильную дисфункцию, гипогонадизм, остеопороз, потерю волос, тучность, саркопению, остеопению, доброкачественную гиперплазию простаты, анемию, изменения настроения и восприятия и рак простаты.

Дефицит андрогенов у женщин (ΑΌΙΡ) относится к разнообразным гормонозависимым состояниям, включая обычные для женщин старше среднего возраста состояния. Синдром характеризуется половой дисфункцией, уменьшением полового либидо, гипогонадизмом, саркопенией, остеопенией, остеопорозом, изменениями в восприятии и настроении, анемией, депрессией, потерей волос, тучностью, эндометриозом, раком груди, раком матки и раком яичников.

Потеря мышечной массы относится к прогрессивной потере мышечной массы и/или к прогрессивному ослаблению и вырождению мышц, включая скелетные или произвольно сокращающиеся мышцы, которые управляют движением, сердечные мышцы, которые управляют сердцем (кардиомиопатия) и гладкие мышцы. Хроническая потеря мышц является хроническим состоянием (то есть сохраняющимся в течение длительного периода времени), характеризующимся прогрессивной потерей мышечной массы, ослаблением и дегенерацией мышц. Потеря мышечной массы, которая происходит в процессе атрофии мышц, может характеризоваться распадом или деградацией белков мышц. Деградация белка происходит из-за необычно высокой скорости деградации белка, необычно низкой скорости синтеза белка или комбинации обоих. Деградация белка, вызванная высокой скоростью деградации белка или низкой скоростью синтеза белка, приводит к уменьшению мышечной массы и к атрофии мышц. Атрофия мышц связана с хроническими, неврологическими, генетическими или инфекционными патологиями, болезнями, заболеваниями или состояниями. Они включают мышечные дистрофии, такие как мышечная дистрофия Дюшенна и миотоническая дистрофия; атрофия мышц, такая как постполиомиелитная атрофия мышц (РРМА); кахексии, такие как сердечная кахексия, кахексия при СПИДе и раковая кахексия, нарушение питания, проказа, диабеты, болезнь почек, хроническая обструктивная легочная болезнь (СОРИ), рак, последняя стадия почечной недостаточности, эмфизема, остеомалация, инфекция ВИЧ, СПИД и кардиомиопатия. Кроме того, другие обстоятельства и состояния связаны с атрофией мышц и могут вызывать атрофию. Они включают хроническую боль внизу спины, общее старение, травму центральной нервной системы (ЦНС), травму периферийного нерва, травму спинного мозга, химическую травму, повреждение центральной нервной системы (ЦНС), повреждение периферийного нерва, повреждение спинного мозга, химическое повреждение, ожоги, дезадаптацию от неиспользования, которая происходит при иммобилизации конечности, долгосрочную госпитализацию из-за болезни или травмы и алкоголизм. Атрофия мышц без лечения может иметь страшные последствия для здоровья. Например, изменения, которые происходят в процессе атрофии мышц, могут приводить к ослабленному физическому состоянию, которое является вредным для здоровья индивидуума, приводящему к увеличенной восприимчивости к инфекции, плохому рабочему состоянию и склонности к травме.

Срочно необходимы новые инновационные подходы как на уровне фундаментальной науки, так и на клиническом уровне для получения соединений, которые являются применимыми для а) мужской контрацепции; б) лечения разнообразных гормонозависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогена при старении мужчин (ΑΌΑΜ), таких как усталость, депрессия, уменьшенное либидо, половая дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, потеря волос, анемия, тучность, саркопения, остеопения, остеопороз, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения в настроении и восприятии и рак простаты; в) лечения состояний, связанных с ΑΌΙΡ, таких как половая дисфункция, уменьшенное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в восприятии и настроении, депрессия, анемия, потеря волос, тучность, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичников; г) лечения и/или профилактики острых и/или хронических состояний потери мышечной массы; д) профилактики и/или лечения состояния сухого глаза; е) оральной андрогензаместительной терапии и/или ж) уменьшения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты.

Сущность изобретения

В одном из воплощений, настоящее изобретение обеспечивает получение агентов, направленных на рецептор андрогенов (ΑΚΤΑ). Агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются селективными модуляторами рецептора андрогенов (8ΑΚΜ). Было обнаружено, что некоторые из соединений 8ΑΚΜ имеют неожиданную андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда рецептора андрогенов. Было обнаружено, что другие соединения 8ΑΒΜ имеют неожиданную антиандрогеновую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Соединения 8ΑΚΜ, или сами по себе, или в виде композиций, являются полезными для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормонально - зависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогенов у пожилых мужчин (ΑΌΑΜ), такие как усталость, депрессия, понижение либидо, сексуальная дисфункция, эрек

- 3 013818 тильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, остеопороз, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения в настроении и узнавании и рак простаты; в) лечения состояний, связанных со снижением андрогенов у женщин (ΆΌΙΕ), такие как сексуальная дисфункция, пониженное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в способности узнавания и настроении; депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичника; г) лечения и/или профилактики острых и/или хронических состояний потери мышечной массы; д) профилактики и/или лечения состояний сухого глаза; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) уменьшения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты.

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АВМ) формулы IV

представляет собой О или 8;

Т представляет собой ОН;

В представляет собой (С1-С₆)алкил, галоген(С1-С₆)алкил, дигалоген(С1-С₆)алкил, тригалоген(С1-С₆) алкил, СН₂Р, СНР₂, СР₃, СР₂СР₃, фенил, галоген, (С₂-С₆)алкенил или ОН;

В₁ представляет собой СН₃;

Вз представляет собой Р, С1, Вг, I, СЫ, ΝΟ2, СОВ, СООН, СОХНИ. СР3, 8п(В)з;

Ζ представляет собой ΝΟ₂, ΟΝ, СОВ, СООН или СОЫНВ;

О представляет собой (С₁-С₆)алкил, галоген, СР₃, СЫ, С(В)₃, 8п(В)₃, Ы(В)₂, ХНСОСН₃, ХНСОСР₃, ЫНСОВ, ЫНСОХНВ, ЫНСООВ, ОСОЫНВ, СОХ 11 В, ХНС8СН₃, ХНС8СР₃, ЫНС8В, ЫН8О₂СН₃, ЫН8О2В, ОН, ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О2В, 8О2В, 8В;

р' является целым числом, имеющим значение 1-4; и т является целым числом, имеющим значение 1-3.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечиваетизомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид соединения формулы IV или любую их комбинацию.

В одном из воплощений соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 1

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбина цию.

В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 2

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию.

В следующем воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 3

В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 4:

- 4 013818

В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 5

В следующем воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 7

В следующем воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 11

В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 12

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АКМ) формулы 6

В еще одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АКМ) формулы 8

В еще одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АКМ) формулы 9

- 5 013818

В одном из воплощений соединение 8ЛКМ настоящего изобретения представляет собой агонист рецептора андрогенов. В другом воплощении соединение 8ЛВМ любой из формул IV, 6, 8, 9 представляет собой антагонист рецептора андрогенов. В другом воплощении соединение 8ЛЯМ любой из формул IV, 6, 8, 9 связывается необратимо с рецептором андрогенов. В другом воплощении соединение 8ЛЯМ любой из формул IV, 6, 8, 9 связывается обратимо с рецептором андрогенов.

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение, селективный модулятор рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов, включающий стадию контактирования рецептора андрогенов с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ подавления сперматогенеза у субъекта, включающий контактирование рецептора андрогенов субъекта с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для подавления образования спермы.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ контрацепции у мужчин, включающий стадию введения субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для подавления образования спермы у субъекта, таким образом обеспечивая эффективную контрацепцию субъекта.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ гормональной терапии, включающий стадию контактирования рецептора андрогенов субъекта с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов по любому воплощению настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для осуществления изменения в андроген-зависимом состоянии.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ гормоно-заместительной терапии, включающий стадию контактирования рецептора андрогенов субъекта с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для осуществления изменения в андрогензависимом состоянии.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, имеющего гормонзависимое состояние, включающий стадию введения субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для осуществления изменения в андрогензависимом состоянии.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для лечения рака простаты у субъекта.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения рака простаты у субъекта, включающий стадию введения субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для предупреждения рака простаты у субъекта.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ приостановки развития рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для задержки развития рака простаты у субъекта.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения рецидива рака

- 6 013818 простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для предупреждения рецидива, рака простаты у субъекта.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для лечения рецидива рака простаты у субъекта.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния сухого глаза у субъекта, страдающего от состояния сухих глаз, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для лечения состояния сухих глаз у субъекта.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения состояния сухого глаза у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для предупреждения состояния сухих глаз у субъекта.

Новые соединения - селективные модуляторы рецептора андрогенов настоящего изобретения, или сами по себе, или в виде фармацевтической композиции, пригодны для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормонально зависимых состояний, например состояний, связанных с ΆΌΆΜ, таких как усталость, депрессия, понижение либидо, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, ожирение, саркопения, остеопения, доброкачественная гиперплазия простаты и изменения в настроении и узнавании; в) лечения состояний, связанных с ΆΌΙΡ, таких как сексуальная дисфункция, пониженное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в способности узнавания и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичника; г) лечения и/или профилактики острых и/или хронических состояний потери мышечной массы; д) профилактики и/или лечения состояний сухого глаза; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) уменьшения частоты возникновения, остановки или вызывания регрессии рака простаты.

Соединения - селективные модуляторы рецептора андрогенов настоящего изобретение имеют значительные преимущества по сравнению с лечением стероидными андрогенами, поскольку соединения селективные модуляторы рецептора андрогенов настоящего изобретения, как показали опыты ίη-νίνο, обладают андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Соответственно, соединения - селективные модуляторы рецептора андрогенов имеют андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов и не вызывают серьезных побочных эффектов, не имеют неудобных способов введения или высокой стоимости, но имеют преимущества, заключающиеся в оральной биодоступности, отсутствии кросс-реактивности с другими рецепторами стероидов и продолжительным биологическим периодом полураспада.

Перечень фигур

Настоящее изобретение будет понятно и оценено более полно, исходя из следующего детального описания, которое рассматривается вместе с рисунками, на которых демонстрируется следующее.

Фиг. 1 - андрогенная и анаболическая активность соединений 1 и 2 у крыс. Крыс оставляли необработанными (интактный контроль), кастрировали (кастрирование), обработанными дозой 1,0 мг/день соединения 1 или обработанными дозой 1,0 мг/день соединения III и определяли вес андрогенчувствительных тканей (простата, семенные пузырьки и поднимающая мышца ануса).

Фиг. 2 - андрогенная и анаболическая активность соединения 7 у крыс. Крыс кастрировали в день 0 и вводили ежедневно подкожно дозы (от 0,05 до 3 мг/день) соединения 7 в носителе ДМСО/ПЕГ. Крыс умерщвляли в последний день и определяли влажный вес андрогенных (простата и семенные пузырьки) и анаболических (поднимающая мышца) органов.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает агенты, направленные на рецептор андрогенов (АКТА). Агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются селективными модуляторами рецептора андрогенов (8АКМ). Было обнаружено, что несколько из соединений 8АКМ имеют неожиданную антиандрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Было обнаружено, что другие соединения 8АКМ имеют неожиданную антиандрогенную активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Соединения 8АКМ, или сами по себе или в виде композиций, пригодны для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормональнозависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогенов у пожилых мужчин (АЭАМ), таких как усталость, депрессия, понижение либидо, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, ос

- 7 013818 теопороз, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения в настроении и узнавании и рак простаты; в) лечения состояний, связанных со снижением андрогенов у женщин (ΆΌΙΕ), таких как сексуальная дисфункция, пониженное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в способности узнавания и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичника; г) лечения и/или профилактики острых и/или хронических состояний потери мышечной массы; д) профилактики и/или лечения состояний сухого глаза; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) уменьшения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты.

где X представляет собой О;

представляет собой О или 8;

Т представляет собой ОН;

В представляет собой (С₁-С₆)алкил, галоген(С₁-С₆)алкил, дигалоген(С₁-С₆)алкил, тригалоген(С₁-С₆) алкил, СН₂Е, СНЕ₂, СЕ₃, СЕ₂СЕ₃, фенил, галоген, (С₂-С₆)алкенил или ОН;

В₁ представляет собой СН₃;

Вз представляет собой Е, С1, Вг, I, СЫ, ΝΟ2, СОВ, СООН, СОХНИ. СЕ3, 8п(В)з;

О представляет собой (С₁-С₆)алкил, галоген, СЕ₃, СЫ, С(В)₃, 8п(В)₃, Ы(В)₂, ХНСОСН₃, ХНСОСЕ₃, ЫНСОВ, ХНСОЫНВ, ЫНСООВ, ОСОЫНВ, СОЫНВ, ХНС8СН₃, ХНС8СЕ₃, ЫНС8В, ЫН8О₂СН₃, ЫН8О₂В, ОН, ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О₂В, 8О₂В, 8В; р' является целым числом, имеющим значение 1-4; и т является целым числом, имеющим значение 1-3.

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IV, где р' имеет значение 1. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IV, где р' имеет значение 2. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IV, где р' имеет значение 3. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IV, где р' имеет значение 4.

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает изомер соединения формулы IV. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы IV. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает гидрат соединения формулы IV. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает Ν-оксид соединения формулы IV. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает комбинацию любого из изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида соединения формулы IV. В одном из воплощений соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В₃ представляет собой Е. В другом воплощении, соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В₃ представляет собой С1. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В₃ представляет собой Вг. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В₃ представляет собой I. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В₃ представляет собой СК В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В₃ представляет собой NΟ₂. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В₃ представляет собой СОВ. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В₃ представляет собой СООН. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В₃ представляет собой СОМНВ. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В₃представляет собой СЕ₃. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В₃ представляет собой 8пВ₃. В одном из воплощений соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где т имеет значение 1. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где т имеет значение 2. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где т имеет значение 3.

Заместитель В определен в настоящем изобретении как алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, СН₂Е, СНЕ₂, СЕ₃, СЕ₂СЕ₃; фенил, галоген, алкенил или гидроксил (ОН). В одном из воплощений соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 1

- 8 013818 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию.

В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 4

Р

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбина- 9 013818 цию.

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор

В еще одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (ЗАЕМ) формулы 8

В еще одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (ЗАЕМ) формулы 9

Алкильная группа относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая группы с прямой и разветвленной цепью и циклические алкильные группы. В одном из воплощений алкильная группа имеет 1-12 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-7 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-4 атомов углерода. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одной или большим числом групп, выбранных из галогена, гидрокси, алкоксикарбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксила, тио и тиоалкила.

Галогеналкильная группа относится к алкильной группе как определено выше, которая является замещенной одним или большим числом атомов галогена, например Р, С1, Вг или I.

Гидроксильная группа относится к ОН группе. Алкенильная группа относится к группе, имеющей по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. К галогенной группе относятся Р, С1, Вг или I.

Как предусмотрено в описании, настоящее изобретение относится к применению соединения ЗАЕМ и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, Ν-оксида или их комбинаций. В одном из воплощений изобретение относится к применению изомера соединения ЗАЕМ. В другом воплощении изобретение относится к применению фармацевтически приемлемой соли соединения ЗАЕМ. В другом воплощении изобретение относится к применению гидрата соединения ЗАЕМ. В другом воплощении изобретение относится к применению Ν-оксида соединения ЗАЕМ.

Как определено в настоящем изобретении, термин изомер включает, но без ограничения, оптические изомеры и аналоги, структурные изомеры и аналоги, конформационные изомеры и аналоги и им подобные.

В одном из воплощений настоящее изобретение охватывает применение различных оптических изомеров соединения ЗАЕМ. Как будет понятно средним специалистам в данной области, соединения ЗАЕМ настоящего изобретения содержат по меньшей мере один хиральный центр. Соответственно, соединения ЗАЕМ, используемые в способах настоящего изобретения, могут существовать в и быть выделены в оптически-активном или рацемическом виде. Некоторые соединения могут также демонстрировать полиморфизм. Понятно, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптическиактивную, полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, в случае, если форма обладает свойствами, полезными при лечении андрогензависимых состояний, описанных в настоящем изобретении. В одном из воплощений соединения ЗАЕМ являются чистыми (Е)-изомерами. В другом воплощении соединения ЗАЕМ являются чистыми (З)-изомерами. В другом воплощении соединения ЗАЕМ являются смесью (Е) и (З) изомеров. В другом воплощении соединения ЗАЕМ являются рацемической смесью, содержащей ровное количество (Е) и (З) изомеров. В данной области техники хорошо известно, как получить оптически-активные формы (например, путем разделения рацемической формы путем пе- 10 013818 рекристаллизации, синтеза из оптически-активных исходных материалов, хирального синтеза или путем хроматографического отделения, используя хиральную стационарную фазу).

Изобретение включает фармацевтически приемлемые соли аминозамещенных соединений с органическими и неорганическими кислотами, например, такими как лимонная кислота и соляная кислота. Изобретение также включает Я-оксиды аминозаместителей соединений, описанных в настоящем изобретении. Фармацевтически приемлемые соли могут также быть получены из фенольных соединений путем обработки неорганическими основаниями, например, гидроксидом натрия. Также, сложные эфиры фенольных соединений могут быть получены с алифатическими и ароматическими карбоновыми кислотами, например, сложные эфиры уксусной кислоты и бензойной кислоты.

В дополнение, настоящее изобретение, кроме того, включает гидраты соединений 8АВМ. Термин гидрат включает, но без ограничения, гемигидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат и им подобные.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов (8АВМ) формулы I

где X представляет собой О, ЯН, 8, 8е, РВ или ЯВ;

С представляет собой О или 8;

Т представляет собой ОН, ОВ, -ЯНСОСН₃ или ЯНСОВ;

В представляет собой алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, СН2Р, СНР2, СР3, СР2СР3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН;

В1 представляет собой СН3, СН2Р, СНР2, СР3, СН2СН3 или СР2СР3;

В₂ представляет собой Р, С1, Вг, I, СН₃, СР₃, ОН, СЯ, ЯО₂, ЯНСОСН₃, ЯНСОСР₃, ЯНСОВ, алкил, арилалкил, ОВ, ЯН₂, ЯНВ, ЯВ₂, 8В;

В₃ представляет собой Р, С1, Вг, I, СЯ, ЯО₂, СОВ, СООН, СОЯНВ, СР₃, 8пВ₃ или В₃ вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, образует конденсированную кольцевую систему, представленную структурой

Ζ представляет собой ΝΟ₂, ΟΝ, СОВ, СООН₃ или СОЯНВ;

Υ представляет собой СР₃, Р, Вг, С1, I, СЯ или 8пВ₃;

О представляет собой Н, алкил, галоген, СР₃, СЯ, СВ₃, 8пВ₃, ЯВ₂, ЯНСОСН₃, NΗСΟСР₃, ЯНСОВ, ЯНСОЯНВ, ЯНСООВ, ОСОЯНВ, СОХНИ, ЯНС8СН₃, ЯНС8СР₃, ЯНС8В, ЯН8О₂СН₃, ΝΗ8Ο₂Β, ОН, ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О₂В, 8О₂В, 8В; или О вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, представляет собой конденсированную кольцевую систему, представленную структурами А, В или С

η является целым числом, имеющим значение 1-4; и т является целым числом, имеющим значение 1-3; который включает стадию конденсации соединения формулы VII

где Ζ, Υ, С, В₁, Т, В₃ и т являются такими, как определено выше, и Ь представляет собой уходящую группу, с соединением формулы VIII

где О. X, В₂ и η являются такими, как определено выше.

В одном из воплощений стадию конденсации проводят в присутствии основания. В другом воплощении уходящая группа Ь представляет собой Вг. В другом воплощении, соединение формулы VII получают путем

- 11 013818

ί) получения соединения формулы IX путем раскрытия кольца циклического соединения формулы X

где Ь, К₁, С и Т являются такими, как определено выше, и Τι представляет собой О или ΝΗ; и ίί) реакцию амина формулы XI

где Υ, К₃ и т являются так как и определено выше, с соединением формулы IX, в присутствии конденсирующего реагента, чтобы получить соединение формулы VII

νπ

Среднему специалисту в данной области понятно, что когда Τι представляет собой О или ΝΗ, Т в соединении VIII представляет собой О или ΝΗ₂. Соответственно, когда Т в соединении I представляет собой ОК, процесс будет включать дополнительную стадию превращения ОН в ОК путем взаимодействия, например, с алкилгалоидом К-К. Когда Т в соединении I представляет собой ΝΗΟΌΚ. ΝΗίΌί.Ή₃. процесс будет включать дополнительную стадию превращения ΝΗ₂ в ΝΗΟΌΚ или ΝΗίΌί.Ή₃ путем взаимодействия, например, с соответствующим ацилхлоридом С1СОК или С1СОСЩ.

В одном из воплощений стадию (а) выполняют в присутствии ΗΒτ. В другом воплощении способ дополнительно включает стадию превращения соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов (8АКМ) в его изомер, фармацевтически приемлемую соль, Ν-оксид, гидрат или любую их комбинацию.

В одном из воплощений стадию конденсации, определенную выше, выполняют в присутствии основания. Любое подходящее основание, которое будет депротонировать водород из -ХН остатка (например, остатка фенола, когда X представляет собой О) и позволять провести конденсацию, может быть использовано. Неограничивающие примеры оснований представляют собой карбонаты, такие как щелочных металлов, например карбонат натрия (Ыа₂СО₃), карбонат калия (К₂СО₃) и карбонат цезия (С§₂СО₃); бикарбонаты, такие как бикарбонаты щелочного металла, например бикарбонат натрия (NаΗСО₃), бикарбонат калия (КПСО₃), гидриды щелочного металла, такие как гидрид натрия (ΝαΗ), гидрид калия (ΚΗ) и гидрид лития (ΟΗ) и им подобные.

Уходящая группа Ь определена в настоящем изобретении как любая удаляемая группа, обычно рассматриваемая для химических реакций, как будет известно среднему специалисту. Подходящими уходящими группами являются галогены, например Т, С1, Вг и I; алкилсульфонатные сложные эфиры (-О8О₂К), где К представляет собой алкильные группы, например метансульфонат (мезилат), трифторметансульфонат, этансульфонат, 2,2,2-трифторэтансульфонат, перфторбутансульфонат; арилсульфонатные сложные эфиры (-О8О₂Лт), где Аг представляет собой арильную группу, например п-толуолилсульфонат (тозилат), бензолсульфонат, которые могут быть незамещенными или замещенными с помощью метила, хлора, брома, нитро и им подобным; ЫО₃, ЫО₂ или сульфата, сульфита, фосфата, фосфита, карбоксилата, сложного иминоэфира, Ν₂ или карбамата.

Реакцию обычно выполняют в подходящем инертном растворителе или разбавителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, ароматические амины, такие как пиридин; алифатические и ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА) и диметилацетамид (ЭМАС). Реакцию удобно проводят при температуре в интервале, например, от -20 до 120°С, например при температуре окружающей среды или близкой к ней.

Конденсирующий реагент, определенный выше, представляет собой реагент, способный к превращению карбоновой кислоты/тиокарбоновой кислоты формулы X в их реакционноспособные производные, соответственно обеспечивая конденсацию с соответствующим амином, чтобы образовать амидную/ тиоамидную связь. Подходящее реакционноспособное производное карбоновой кислоты/тиокарбоновой кислоты представляет собой, например, ацилгалоид/тиоацилгалоид, например ацил-/тиоацилхлорид, образованные путем взаимодействия кислоты/тиокислоты и хлорангидрида неорганической кислоты, например тионилхлорида; смешанного ангидрида, например ангидрида, образованного путем взаимодействия кислоты и хлороформиата, такого как изобутилхлорформиат; активного сложного эфира/тиоэфира,

- 12 013818 например сложного эфира/тиоэфира, образованного путем взаимодействия кислоты/тиокислоты и фенола, сложного эфира/тиоэфира или спирта, такого как метанол, этанол, изопропанол, бутанол или Νгидроксибензотриазол; ацил-/тиоацилазид, например азид, образованный путем взаимодействия кислоты/тиокислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианида/тиоацилцианида, например цианида, образованного путем взаимодействия кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид; или продукт реакции кислоты/тиокислоты и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид.

Реакцию обычно выполняют в подходящем инертном растворителе или разбавителе, как описано выше, соответственно в присутствии основания, такого как триэтиламин, и при температуре в интервале, как описано выше.

Биологическая активность соединений - селективных модуляторов рецептора андрогенов

Соединения, обеспечиваемые настоящим изобретением, представляют собой соединения, которые являются селективными модуляторами рецептора андрогенов (8АКМ) и которые являются пригодными для оральной тестостероновой заместительной терапии, которые имеют неожиданную активность ίη νίνο в виде андрогенной и анаболической активности нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Кроме того, соответствующим образом замещенные соединения являются эффективными при лечении рака простаты и полезными для получения изображения рака простаты. Соединения 8АКМ демонстрируют ίη νίνο андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов.

Как предусмотрено в настоящем изобретении, соответствующе замещенные соединения 8АКМ настоящего изобретения являются пригодными для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормонально зависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогенов у пожилых мужчин (АЭАМ), таких как усталость, депрессия, понижение либидо, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, остеопороз, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения в настроении и узнавании и рак простаты; в) лечения состояний, связанных с АЭГР, таких как сексуальная дисфункция, пониженное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в способности узнавания и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичника; г) лечения и/или профилактика острых и/или хронических состояний потери мышечной массы; д) профилактики и/или лечения состояний сухого глаза; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) уменьшения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты.

Как используется в описании, рецепторы для внеклеточных сигнальных молекул обобщенно обозначаются как рецепторы клеточной передачи сигналов. Многие рецепторы клеточной передачи сигналов являются трансмембранными белками на клеточной поверхности; когда они связываются с внеклеточными сигнальными молекулами (то есть лигандом), они становятся активированными таким образом, что генерируется каскад внутриклеточных сигналов, которые изменяют поведение клетки. Напротив, в некоторых случаях рецепторы находятся внутри клетки, и сигнальный лиганд должен войти в клетку для их активирования; эти сигнальные молекулы поэтому должны быть достаточно маленькими и гидрофобными для проникновения через плазматическую мембрану клетки.

Стероидные гормоны являются одним из примеров маленьких гидрофобных молекул, которые проникают непосредственно через плазматическую мембрану клеток-мишеней и связываются с внутриклеточными рецепторами клеточной передачи сигналов. Эти рецепторы связаны структурно и составляют суперсемейство внутриклеточных рецепторов (или суперсемейство рецепторов стероидных гормонов). Рецепторы стероидных гормонов включают рецепторы прогестерона, рецепторы эстрогена, рецепторы андрогена, рецепторы глюкокортикоинов и рецепторы минералкортикоидов. Настоящее изобретение в особенности направлено на рецепторы андрогенов.

В дополнение к связыванию лиганда с рецепторами, рецепторы могут блокироваться для предотвращения связывания лиганда. Когда вещество связывается с рецептором, трехмерная структура вещества вписывается в пространство, образуемое трехмерной структурой рецептора в конфигурации корзины и шара. Чем лучше шар вписывается в корзину, тем прочнее он удерживается. Это явление называется сродством. Если сродство вещества больше, чем сродство природного гормона, оно конкурирует с гормоном и более часто связывается сайтом связывания. Если связывание произошло, сигналы могут посылаться через рецептор в клетки, заставляя клетку реагировать каким-либо образом. Это называется активацией. При активации активированный рецептор затем непосредственно регулирует транскрипцию определенных генов. Но вещество и рецептор могут иметь некоторые признаки, отличные от сродства, необходимые для активации клетки. Могут образовываться химические связи между атомами вещества и атомами рецепторов. В некоторых случаях это приводит к изменению конфигурации рецептора, которое достаточно для начала процесса активации (что называется трансдукцией сигнала).

В одном из воплощений настоящее изобретение направлено на соединения-селективные модуляторы рецептора андрогенов, которые являются соединениями-агонистами. Агонист рецептора представляет собой вещество, которое связывается с рецепторами и активизирует их. Соответственно, в одном из воплощений соединения 8АВМ настоящего изобретения являются полезными в связывании и активировании рецепторов стероидных гормонов. В одном из воплощений агонистическое соединение настоящего

- 13 013818 изобретения представляет собой агонист, который связывается с рецептором андрогенов. В другом воплощении соединение имеет высокое сродство к рецептору андрогенов. В другом воплощении соединение-агонист также имеет анаболическую активность. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения - селективные модуляторы рецептора андрогенов, которые имеют агонистическую и анаболическую активность нестероидного соединения для рецептора андрогенов.

В другом воплощении настоящее изобретение направлено на соединения - селективные модуляторы рецептора андрогенов, которые являются соединениями-антагонистами. Антагонист рецептора представляет собой вещество, которое связывается с рецепторами и инактивирует их. Соответственно, в одном из воплощений соединения 8АВМ настоящего изобретения являются полезными в связывании и инактивировании рецепторов стероидных гормонов. В одном из воплощений соединение-антагонист настоящего изобретения представляет собой антагонист, который связывается с рецептором андрогенов. В другом воплощении соединение имеет высокое сродство к рецептору андрогенов.

В еще другом воплощении соединения 8АВМ настоящего изобретения могут быть классифицированы как частичные АВ агонисты/антагонисты соединения. 8АВМ являются агонистами АВ в некоторых тканях, вызывая увеличение транскрипции АВ-респонсивных генов (например, мышечный анаболический эффект). В других тканях эти соединения служат в качестве ингибиторов АВ, предотвращая агонистические эффекты природных андрогенов.

Способы анализа для определения того, являются ли соединения настоящего изобретения агонистами или антагонистами АВ, известны специалисту в данной области техники. Например, АВагонистическая активность может быть определена с помощью регистрации способности соединений 8АВМ поддерживать и/или стимулировать рост содержащей АВ ткани, такой как простата и семенные пузырьки, что измеряется по весу. АВ-антагонистическая активность может быть определена с помощью регистрации способности соединений 8АВМ ингибировать рост содержащей АВ ткани.

Соединения настоящего изобретения связываются или обратимо, или необратимо с рецептором андрогенов. В одном из воплощений рецептор андрогенов представляет собой рецептор андрогенов млекопитающего. В другом воплощении рецептор андрогенов представляет собой рецептор андрогенов человека. В одном из воплощений соединения 8АВМ связываются обратимо с рецептором андрогенов млекопитающего, например человека. Обратимое связывание соединений с рецептором означает, что соединение может быть отделено от рецептора после связывания.

В другом воплощении соединения 8АВМ связываются необратимо с рецептором андрогенов млекопитающего, например человека, таким образом, в одном из воплощений соединения настоящего изобретения могут содержать функциональную группу (например, аффинную метку), которая позволяет осуществить алкилирование рецептора андрогенов (то есть образование ковалентной связи). Таким образом, в этом случае соединения являются алкилирующими агентами, которые связываются необратимо с рецептором и, соответственно, не могут быть замещены стероидом, таким как эндогенные лиганды ОНТ и тестостерон. Алкилирующий агент определен здесь как агент, который алкилирует (образует ковалентную связь) клеточный компонент, такой как ДНК, РНК или фермент. Он представляет собой высоко реакционноспособное химическое вещество, которое вводит алкильные радикалы в биологически активные молекулы и, таким образом, предотвращает их надлежащее функционирование. Алкилирующей группой является электрофильная группа, которая взаимодействует с нуклеофильными группами в клеточных компонентах.

В соответствии с одним из воплощений настоящего изобретения обеспечен способ связывания соединения 8АВМ настоящего изобретения с рецептором андрогенов путем контактирования рецептора с соединением 8АВМ и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинации, в условиях, эффективных, чтобы вызвать связывание соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов. Связывание соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов делает соединения настоящего изобретения пригодными в качестве мужского контрацептива и в ряде гормональных терапий. Агонистические соединения связываются и активируют рецептор андрогенов. Антагонистические соединения связываются с и инактивируют рецептор андрогенов. Связывание агонистических или антагонистических соединений является или обратимым, или необратимым.

В соответствии с одним из воплощений настоящего изобретения обеспечен способ подавления сперматогенеза у субъекта путем контактирования рецептора андрогенов субъекта с соединением 8АВМ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов и подавлении сперматогенеза.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ контрацепции у мужчин, включающий стадию введения субъекту соединения 8АВМ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для подавления продуцирования спермы у субъекта, таким образом обеспечивая эффективную контрацепцию субъекта.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ гормональной

- 14 013818 терапии у пациента (т. е. страдающего от андрогензависимого состояния), который включает контактирование рецептора андрогенов пациента с соединением 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинацией в количестве, эффективном для связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов и осуществление изменения в андрогензависимом состоянии.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ гормонзаместительной терапии у пациента (то есть страдающего от андрогензависимого состояния), который включает контактирование рецептора андрогенов пациента с соединением 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов и осуществление эффективного изменения в андрогензависимом состоянии.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ лечения субъекта, имеющего гормонзависимое состояние, включающий введение субъекту соединения 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для связывания соединения 8ΑΚΜ с рецептором андрогенов и осуществления изменения в андрогензависимом состоянии.

Андрогензависимое состояние, которое может лечится в соответствии с настоящим изобретением, включает такие состояния, которые связаны со старением, а именно гипогонадизм, саркопения, эритропоэз, остеопороз и любые другие состояния, позднее определенные как зависящие от низких уровней андрогена (например, тестостерона).

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ лечения субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения субъекту соединения 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для лечения рака простаты у субъекта.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ предупреждения рака простаты у субъекта, включающий стадию введения субъекту соединения 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для предупреждения рака простаты у субъекта.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ задержки развития рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения субъекту соединения 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном, чтобы задержать развитие рака простаты у субъекта.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ предупреждения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения субъекту соединения 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для предупреждения рецидива рака простаты у субъекта.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ лечения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения субъекту соединения 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для лечения рецидива рака простаты у субъекта.

Кроме того, стимулирование рецептора андрогенов стимулирует вырабатывание слез, и соответственно соединения 8ΑΚΜ настоящего изобретения могут быть использованы для лечения состояний сухого глаза. Поэтому в соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ лечения состояния сухого глаза у субъекта, страдающего от состояния сухих глаз, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов формул Ι-ΐν и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для лечения сухих глаз у субъекта.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ предупреждения состояния сухого глаза у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту соединения селективного модулятора рецептора андрогенов формул Ι-Ιν и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для предупреждения состояния сухих глаз у субъекта.

Как определено в описании, контактирование означает, что соединение 8ΑΚΜ настоящего изобретения вводят в образец, содержащий фермент, в пробирке, колбе, культуре ткани, чипе, матрице, плашке, микроплашке, капилляре или им подобным, и инкубируют при температуре и времени, достаточном для осуществления связывания 8ΑΚΜ с ферментом. Способы контактирования образцов с 8ΑΚΜ или другими специфическими связывающими компонентами известны специалисту в данной области техники и могут быть выбраны в зависимости от типа проводимого протокола испытания. Способы ин

- 15 013818 кубации также являются стандартными и известны специалисту в данной области техники.

В другом воплощении термин контактирование означает, что соединение 8АКМ настоящего изобретения вводят субъекту, подвергающемуся лечению, и соединению 8АКМ дают возможность вступить в контакт с рецептором андрогенов ίη νίνο.

Как используется в описании, термин лечение включает профилактическое, а также подавляющее болезнь лечение. Как используется в описании, термины подавление, снижение и ингибирование имеют их общепринятое значение уменьшения или понижения. Как используется в описании, термин развитие означает увеличение в объеме или в тяжести, распространение, возрастание или ухудшение состояния. Как используется в описании, термин рецидив означает возвращение болезни после ремиссии.

Как используется в описании, термин введение относится к приведению субъекта в контакт с соединением 8АКМ настоящего изобретения. Как используется в описании, введение может осуществляться ίη νίΐτο, т.е. в пробирке, или ίη νίνο, т.е. в клетках или тканях живых организмов, например человека. В одном воплощении настоящее изобретение охватывает введение соединений настоящего изобретения субъекту.

Термин либидо, как используется в описании, означает половое влечение.

Термин эректильная, как используется в описании, означает способность к эрекции. Эректильная ткань представляет собой ткань, которая способна к сильному расширению и затвердеванию при расширении многочисленных кровеносных сосудов, которые она содержит.

Гипогонадизм представляет собой состояние, появляющееся в результате ненормально уменьшенной функциональной активностью половых желез, с задержкой роста и полового развития.

Остеопения относится к сниженной кальцификации или плотности кости. Это термин, который охватывает все скелетные системы, в которых отмечается такое состояние.

Остеопороз относится к утоньшению костей с сокращением массы кости из-за истощения белка и кальция кости. Остеопороз предрасполагает человека к переломам, которые часто медленно излечиваются и плохо заживают. Неконтролируемый остеопороз может приводить к изменениям в походке, физическим нарушениям и уменьшению подвижности.

ВРН (доброкачественная гиперплазия простаты) является незлокачественным увеличением простаты, и является наиболее обычным незлокачественным пролиферативным нарушением, обнаруженным в любом внутреннем органе, которая является главной причиной заболеваемости у взрослых мужчин. ВРН встречается более чем у 75% людей старше 50-летнего возраста, достигая частоты встречаемости 88% к девяноста годам. ВРН часто приводит к постепенному сжатию части урерты, которая проходит через простату (простатическая урерта). Это заставляет пациентов испытывать частые позывы к мочеиспусканию из-за неполного опорожнения мочевого пузыря и позывам к мочеиспусканию. Задержка потока мочи может также приводить к общей потере контроля над мочеиспусканием, включая затруднения перед началом мочеиспускания при желании, а также затруднения в предотвращении потока мочи из-за неспособности опорожнить мочу из мочевого пузыря, состояние, известное как избыточное недержание мочи, которое может приводить к затруднению мочеиспускания и к нарушению мочеиспускания.

Восприятие относится к процессу познания, конкретно к способу познания, знания, размышления, изучения и оценки. Познание связано с областями психологии, лингвистики, информатики, нейронауки, математики, этологии и философии.

Термин настроение относится к характеру или состоянию ума. Как рассмотрено здесь, изменения означают любое изменение в положительную или отрицательную сторону в восприятии и/или настроении.

Термин депрессия относится к болезни, которая вовлекает тело, настроение и мысли и которая влияет на то, как человек ест, спит, и на то, как человек думает относительно себя и думает относительно вещей. Признаки и симптомы депрессии включают потерю интереса к деятельности, потерю аппетита или обжорство, потерю эмоционального выражения, плохое настроение, чувство безнадежности, пессимизм, чувство вины или беспомощности, социальное невосприятие, усталость, нарушение сна, проблемы в концентрации, запоминании или принятии решений, беспокойство, раздражительность, головные боли, пищеварительные нарушения или хроническую боль.

Термин потеря волос, в медицине известный как алопеция, относится к облысению как при самом обычном появлении лысины у мужчин. Облысение обычно начинается с потери волос отдельными участками на затылке и иногда прогрессирует до полного облысения и даже потери волос на теле. Потеря волос воздействует как на мужчин, так и на женщин.

Анемия относится к состоянию, которое определяет наличие в крови красных кровяных телец в количестве менее нормального или гемоглобина в количестве менее нормального. Таким образом, уменьшается способность крови переносить кислород. Люди с анемией могут легко утомляться и уставать, кажутся бледными, имеют учащенное сердцебиение и обычно имеют одышку. Анемия вызывается четырьмя основными факторами: а) кровоизлияние (кровоточение); б) гемолиз (чрезмерное разрушение красных кровяных телец); в) недостаточное производство красных кровяных телец и г) недостаточное количество нормального гемоглобина. Известны многие формы анемии, включая апластическую ане

- 16 013818 мию, отравление бензолом, анемию Фанкони, гемолитическую болезнь новорожденных, наследственный сфероцитоз, железодефицитную анемию, остеопетроз, пернициозную анемию, серповидноклеточную анемию, талассемию, миелодиспластический синдром и разнообразные болезни костного мозга. Как предусмотрено в описании, соединения 8АКМ настоящего изобретения полезны для профилактики и/или лечения любого или большинства из вышеупомянутых форм анемии.

Ожирение относится к состоянию избыточного веса. Традиционно люди считаются полными, если их вес на 20% превышает их идеальный вес. Ожирение было более точно определено Национальным институтом здоровья (Νοίίοηαΐ ИъЦЦПе о£ НеаИй) (ΝΙΗ) как индекс тела к массе (ВМ1) 30 или выше. Ожирение часто является многофакторным, основанным на генетических и поведенческих факторах. Излишек веса из-за ожирения вносит существенный вклад в проблемы здоровья. Оно увеличивает риск развития множества болезней, включая: диабеты типа 2 (начало во взрослом состоянии); высокое кровяное давление (гипертония); удар (инсульт или СУЛ); сердечный приступ (инфаркт миокарды или М1); остановка сердца (острая остановка сердца); рак (некоторые формы, такие как рак простаты и рак толстой кишки и прямой кишки); желчные камни и болезнь желчного пузыря (холецистит); подагра и подагрический артрит; остеоартрит (дегенеративный артрит) колен, бедер и нижней части спины; приступы апноэ во сне (нарушения дыхания в процессе сна, понижение кислорода в крови); и пикквикский синдром (ожирение, покраснение лица, гиповентиляция и сонливость). Как предусмотрено в описании, термин ожирение включает любое из указанных выше состояний и болезней, связанных с тучностью. Таким образом, соединения 8ЛКМ настоящего изобретения полезны для предупреждения и/или лечения ожирения и любого одного или нескольких из указанных выше состояний и болезней, связанных с тучностью.

Рак простаты является одним из наиболее часто встречающихся раковых образований среди населения США, с сотнями тысяч новых случаев возникновения ежегодно. Обнаружено, что более чем шестьдесят процентов из впервые диагностируемых случаев заболевания раком простаты является патологически продвинутыми с невозможностью лечения и плохим прогнозом. Треть всех людей в возрасте более 50 лет имеет латентную форму рака простаты, которая может быть активизирована в опасную для жизни клиническую форму рака простаты. Показано, что частота латентных опухолей простаты существенно увеличивается с каждым десятилетием жизни, начиная с 50 лет (5,3-14%) до 90 лет (40-80%). Число людей с латентным раком простаты является одинаковым для всех культур, этнических групп и рас, но все же частота клинически агрессивного рака заметно различна. Это предполагает, что факторы окружающей среды могут играть роль в формировании латентного рака простаты.

В одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения 8АКМ в виде единственного активного компонента. Однако в объем настоящего изобретения включены также способы гормональной терапии для лечения рака простаты, для задержки развития рака простаты и для предупреждения и/или лечения рецидива рака простаты, которые включают введение соединений 8АКМ в комбинации с одними или более терапевтическими агентами. Эти агенты включают, но не ограничиваются ими: аналоги ЬНКН, обратимые антиандрогены, антиэстрогены, лекарственные средства против рака, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, ингибиторы ароматазы, прогестины, агенты, действующие через другие ядерные рецепторы гормонов, селективные модуляторы рецептора эстрогенов (8ЕКМ), прогестерон, эстроген, ингибиторы ΡΌΕ5, апоморфин, бисфосфонат и один или несколько дополнительных 8АКМ.

Таким образом, в одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с аналогом ЬНКН. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с обратимым антиандрогеном. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с антиэстрогеном. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с лекарственным средством против рака. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с ингибитором 5-альфаредуктазы. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с ингибитором ароматазы. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с прогестином. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с агентом, действующим через другие ядерные рецепторы гормонов. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с селективными модуляторами рецептора эстрогенов (8ЕКМ). В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с прогестероном. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с эстрогеном. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного

- 17 013818 модулятора рецептора андрогенов в комбинации с ингибитором ΡΌΕ5. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с апоморфином. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с бисфосфонатом. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с одним или несколькими дополнительными ЗАЕМ.

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает композицию и фармацевтическую композицию, содержащую соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов любой из формул IV, 6, 8, 9 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию; и подходящие носитель или разбавитель.

Как используется в описании, фармацевтическая композиция означает терапевтически эффективные количества ЗАЕМ вместе с подходящими разбавителями, консервантами, солюбилизаторами, эмульсификаторами, адъювантом и/или носителями. Терапевтически эффективное количество, как используется в описании, относится к тому количеству, которое обеспечивает терапевтический эффект в отношении заданного состояния и режима введения. Такие композиции являются жидкими или лиофилизованными или высушенными иным способом составами и включают разбавители с содержанием различных буферов (например, Трис-НС1, ацетат, фосфат) различных рН и ионной силы, добавки, такие как альбумин или желатин для предотвращения абсорбции на поверхности, детергенты средства (например, Тетееи 20, Тетееи 80, ΡΙυΙοηίο Р68, соли желчных кислот), солюбилизирующие агенты (например, глицерин, полиэтиленглицерин), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия), консерванты (например, тимерозал, бензиловый спирт, парабены), объемные вещества или модификаторы тоничности (например, лактоза, маннит), ковалентное присоединение полимеров, таких как полиэтиленгликоль с белком, комплексообразование с ионами металлов или включение материала в или на дисперсных препаратах полимерных соединений, таких как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, гидрогели и т. д., или в липосомах, микроэмульсиях, мицеллах, однослойных или многослойных везикулах, тенях эритроцитов, или сферопластах. Такие композиции будут влиять на физическое состояние, растворимость, стабильность, скорость высвобождения ίη νίνο и скорость выведения ίη νίνο. Композиции с контролируемым или замедленным высвобождением включают состав в липофильных депо (например, жирные кислоты, воски, масла).

Также в соответствии с изобретением предлагаются дисперсионные композиции, покрытые полимерами (например, полоксамерами или полоксаминами). Другие воплощения композиций изобретения включают дисперсионные формы, защитные покрытия, ингибиторы протеаз или усилители проницаемости для различных способов введения, включая парентеральный, легочный, назальный и оральный. В одном воплощении фармацевтическая композиция вводится парентерально, параканцерально, трансмукозально, трансдермально, внутримышечно, внутривенно, интрадермально, подкожно, внутриматочно, внутрибрюшинно, интравентрикулярно, интракраниально и интратуморально.

Далее, как используется в описании фармацевтически приемлемые носители являются известными специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, 0,01-0,1М и предпочтительно 0,05М фосфатный буфер или 0,8% физраствор. Дополнительно, такими фармацевтически приемлемыми носителями могут быть водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и пригодные для инъекции органические эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают водные, водно-спиртовые растворы, эмульсии или суспензии, включая физрастворы и забуференные среды.

Парентеральные носители включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, растворы Рингера с лактозой и не летучие масла. Внутривенные носители включают восполнители жидкости и питательных веществ, восполнители электролитов, такие как восполнители, основанные на декстрозе Рингера, и т.п. Могут также присутствовать консерванты и другие добавки, такие как, например, противомикробные средства, антиоксиданты, объединяющие агенты, инертные газы и т. п.

Композиции с контролируемым и замедленным высвобождением включают состав в липофильных депо (например, жирные кислоты, воски, масла). Также в соответствии с изобретением предусмотрены дисперсионные композиции, покрытые полимерами (например, полоксамерами или полоксаминами) и соединения, связанные с антителами, направленными против тканеспецифических рецепторов, лигандов или антигенов, или связанные с лигандами тканеспецифических рецепторов.

Другие воплощения композиций по изобретению включают дисперсионные формы, защитные покрытия, ингибиторы протеаз или усилители проницаемости для различных способов введения, включая парентеральный, легочный, назальный и оральный.

Соединения, модифицированные ковалентным присоединением растворимых в воде полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеров полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы, декстрана, поливинилового спирта, поливинилпирролидона или полипролина, как известно, показывают существенно более длительное время полураспада в крови после внутривенного введения по сравнению с соответствующими немодифицированными соединениями (АЬисЬо^кк! и др., 1981; №\\

- 18 013818 тагк и др., 1982; и Ка1ге и др., 1987). Такие модификации могут также увеличивать растворимость соединения в водном растворе, устранять агрегацию, повышать физическую и химическую стабильность соединения и значительно уменьшать иммуногенность и реактивность соединения. В результате желательная биологическая активность ίη νίνο может быть достигнута введением таких аддуктов полимерсоединение менее часто или в более низких дозах по сравнению с немодифицированным соединением.

В еще другом воплощении фармацевтическая композиция может быть введена в системе контролируемого высвобождения. Например, агент может вводиться с помощью внутривенного вливания, имплантируемого осмотического насоса, трансдермального пластыря, липосом или другими способами введения. В одном воплощении может использоваться насос (см. Ьапдет, кирга; 8ейоп, СВС Сгб. Век. Вютеб. Епд. 14:201 (1987); Вискета1б и др., 8итдету 88:507 (1980); 8аибек и др., N. Епд1. 1. Меб. 321:574 (1989)). В другом воплощении могут использоваться полимерные материалы. В другом воплощении система контролируемого высвобождения может быть помещена в непосредственной близости к терапевтической мишени, т.е. к мозгу, что таким образом требует только часть системной дозы (см., например, Сообкоп, в Меб1са1 Аррйсайопк οί Соп1то11еб Ве1еаке, кирга, νο1. 2, рр. 115-138 (1984)). Другие системы контролируемого высвобождения обсуждаются в обзоре Ьапдет (8с1епсе 249:1527-1533 (1990)).

Фармацевтический состав может включать агент 8ЛКМ отдельно или может, кроме того, включать фармацевтически приемлемый носитель, и может находиться в твердой или жидкой форме, в виде таблеток, порошков, капсул, гранул, растворов, суспензий, эликсиров, эмульсий, гелей, кремов или свечей, включая ректальные и уретральные свечи. Фармацевтически приемлемые носители включают смолы, крахмалы, сахар, целлюлозные материалы и их смеси. Фармацевтический состав, содержащий агент 8ЛКМ, может вводиться субъекту, например, подкожной имплантацией гранулы; в одном воплощении гранула обеспечивает контролируемое высвобождение агента 8ЛКМ во времени. Состав может также вводиться внутривенно, внутриартериально или внутримышечно инъекцией жидкого состава, оральным введением жидкого или твердого состава или местным применением. Введение может также осуществляться с помощью ректальных свечей или уретральных свечей.

Фармацевтические составы изобретения могут быть получены известными способами растворения, смешивания, дробления или таблетирования. Для орального введения агенты 8ЛКМ или их физиологически допустимые производные, такие как соли, эфиры, Ν-оксиды и т.п. смешиваются с общепринятым для этой цели добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и преобразуются общепринятыми способами в подходящие формы для введения, такие как таблетки, покрытые таблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются обычные основы для таблеток, такие как лактоза, сахароза или кукурузный крахмал в комбинации со связующими веществами, такими как смола акации, кукурузный крахмал, желатин, с дезинтегрирующими агентами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота, или со скользящими агентами, такими как стеариновая кислота или стеарат магния.

Примерами подходящих масляных носителей или растворителей являются растительные или животные масла, такие как рыбий жир или подсолнечное масло. Составы могут быть получены в виде сухих и влажных гранул. Для парентерального введения (подкожного, внутривенного, внутриартериального или внутримышечного введения), агенты 8ЛКМ или их физиологически допустимые производные, такие как соли, эфиры, Ν-оксиды и т.п. превращают в раствор, суспензию или эмульсию, при необходимости с веществами, общепринятыми и подходящими для этой цели, например, солюбилизаторами или другими добавками. Примерами являются стерильные жидкости, такие как вода и масло, с добавлением или без добавления поверхностно-активного вещества и других фармацевтически приемлемых адъювантов. Примерами масел являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло или минеральное масло. Вообще, вода, физраствор, водная декстроза и аналогичные растворы сахаров, и гликоли, такие как пропиленгликоли или полиэтиленгликоли, являются предпочтительными жидкими носителями, особенно для инъекционных растворов.

Приготовление фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, хорошо известно из уровня техники. Обычно такие композиции готовят в виде аэрозолей полипептида, доставляемого в носоглотку, или в виде инъекций, в виде либо жидких растворов, или суспензий; однако, также могут быть получены твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидкости до введения. Состав может также быть эмульгирован. Активный терапевтический компонент часто смешивается с эксципиентами, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным компонентом. Подходящими эксципиентами являются, например, вода, физраствор, декстроза, глицерин/этанол или им подобные или любая их комбинация.

Кроме того, композиция может содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, рН-буферные агенты, которые повышают эффективность активного компонента.

Активный компонент может быть введен в композицию в виде нейтральных фармацевтически приемлемых солевых форм. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли (полученные со свободными аминогруппами молекулы полипептида или антитела), которые получают с

- 19 013818 неорганическими кислотами, такими как, например, соляная или фосфорная кислота, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и т. п. Соли, полученные из свободных карбоксильных групп, могут также быть получены из неорганических оснований, таких как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или закисного железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и им подобные.

Для местного нанесения на поверхность тела используют, например, кремы, гели, капли и т. п., агенты 8АКМ или их физиологически допустимые производные, такие как соли, эфиры, Ν-оксиды и т.п. готовят и наносят в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем или без него.

В другом воплощении активное соединение может доставляться в везикуле, в частности в липосоме (см. Ьапдег, 8с1епсе 249:1527-1533 (1990); Тгеа1 и др., ш Ырокотек т Не ТНегару οί Шесйоик Э|кеаке апб Сапсег, Ьорех-ВегеЧет апб Р1б1ег (ебк.), Ыкк, №\ν Уогк, рр. 353-365 (1989); Ьорех-Вегейет, там же, рр. 317-327; см. там же).

Для применения в медицине применяют соли 8АКМ, которые являются фармацевтически приемлемыми солями. Однако другие соли могут быть полезны для получения соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают кислотно-аддитивные соли, которые, например, могут быть получены смешиванием раствора соединения согласно изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота.

Следующие примеры представлены, чтобы более полно иллюстрировать предпочтительные воплощения изобретения. Они никоим образом не должны толковаться, однако, как ограничивающие широкие рамки изобретения.

Подробное описание экспериментальной части

Пример 1. Сродство связывания.

Сродство связывания определяли, как описано Не е1 а1. Еиг. 1. Меб. СНет. (2002), 619-634; и как описано МикНецее е1 а1. ХепоЫойса (1996), 26, 117-122.

ГО	Молекулярный вес	Структура	К1(нМ)	КВА (%)
1	Οι₇Η_Ι3Ρ₅Ν₂Ο₅ 420,29		3,410,56	17,6
2	С1₇Н₁₀1ШО₅ 474,26	° ^Ργ^Υ’^Ρ	1,37±0,34	13,3.
3	С\|₇Н\|2РбМО5 438,28	Χυ,Χ	11,3±1.1	3,1
4	СпНрЮДШ 418,3		6,010,7	5,8
5	С17Н₁₃Р₅К₂О5 420,29	Жд	3,210,3	10,9
6	С1₇Н₁₂Р₆Ы₂О₅ 438,28		9,110.6	3,4
7	СпНвСШдМзОз 436,74	уодж”	4,910.3	9,1
8	С1₇Н₁₃С1Р₄МО₅ 436,74		10,312,0	4,3
9	С_\|7Н₁₃С12Р₃МО5 453,2		1,010,09	20,2
10	СрНиРдМОз 402,3	ΧυχΛ³	3,410.34	5,9
11	С₁₇Н₁₂Р₃М₂О₅ 438,28		10,312,0	5,0
12	С1₇Н₁₀С1Р₇£Ш 490,71		ΝΑ

- 20 013818

Экспериментальные методики

Животные. Незрелые самцы крыс 8ргадие-ОаМеу, весящие от 90 до 100 г, закуплены у Наг1ап Βίο5С1Спес5 ДпФапароШ, ΓΝ). Животные поддерживались на 12-часовом цикле день-ночь с питанием и водой, доступными в режиме в свое удовольствие. Протокол с использованием животного был рассмотрен и одобрен Комитетом института по уходу и использованию лабораторных животных.

План исследования. Крысы были случайным образом распределены в группы обработки. В один из дней до начала фармакотерапии, животные были по отдельности удалены от клетки, взвешены и анестезированы внутрибрюшинной дозой кетамина/ксилазина (87/13 мг/кг; приблизительно 1 мл на кг веса). После проведения анестезирования (то есть отсутствие реакции на укол пальца ноги), уши животных были маркированы для целей идентификации. Животные затем были помещены на стерильную подушку и их брюшную полость и мошонку промыли бетадином и 70%-ым этиловым спиртом. Яички удаляли через надрез мошонки по срединной линии, причем использовали стерильный шов, чтобы соединить супратестикулярную ткань до хирургического удаления каждого яичка. Место хирургической раны закрыли стерильными зажимами из нержавеющей стали для ран и место раны промыли бетадином. Животным давали возможность придти в себя на стерильной подушке (пока они не могли стоять), а затем возвращали их в клетку.

Двадцать четыре часа спустя животные были повторно анестезированы кетамином/ксилазином и осмотический насос(ы) А1хе1 (модель 2002) был помещен подкожно в лопаточной области. В этом случае, лопаточная область была выбрита и очищена (бетадин и этиловый спирт) и сделан малый разрез (1 см), используя стерильный скальпель. Затем вставляли осмотический насос и рану зажимали стерильным зажимом из нержавеющей стали для ран. Животным давали возможность придти в себя и возвращали их в клетки. Осмотические насосы содержали соответствующий лечебный препарат, растворенный в полиэтиленгликоле 300 (РЕС300). Осмотические насосы были заполнены соответствующим раствором за день до имплантации. Животных ежедневно проверяли на симптомы острой токсичности к фармакотерапии (например, летаргия, взъерошенная шерсть).

После 14 дней фармакотерапии крысы были анестезированы кетамином/ксилазином. Животных затем умертвили обескровливанием под анастезией. Пробы крови были собраны венипункцией брюшной аорты и подвергнуты полному анализу крови. Часть крови была помещена в отдельную пробирку, отцентрифугирована при 12000 д в течение 1 мин и слой плазмы удален и заморожен при температуре -20°С. Вентральные простаты, семенные пузырьки, поднимающая мышца ануса, печень, почки, селезенка, легкие и сердце были удалены, очищены от периферической ткани, взвешены и помещены в сосуды, содержащие 10% нейтральный забуференный формалин. Сохраненные ткани посылали в ОТх, Оче для гистопатологического анализа.

Для анализа данных вес всех органов был нормализован по отношению к весу тела и проанализирован на статистически значимые различия с помощью однофакторного АNΟVА.

Веса простаты и семенных пузырьков использовались как индексы для оценки андрогенной активности, а вес поднимающей мышцы ануса использовался для оценки анаболической активности.

Результаты

Соединения 1 и 2.

Андрогенная и анаболическая активность соединений 1 и 2 были исследованы на модели кастрированных крыс после 14 дней после введения. Интактные контроли (некастрированные, необработанные) и кастрированные контроли (кастрированные, необработанные) использовались как контрольные группы.

Как показано в табл. 1 и фиг. 1, вес простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса у кастрированных крыс значительно уменьшился вследствие прекращения эндогенной продукции андрогенов. Обработка дозами 1 мг/день соединения 1 и 2 привела к увеличению весов простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса. Соединения 1 и 2 показали более низкую потенцию и присущую активность в увеличении весов простаты и семенных пузырьков, но большую потенцию и присущую активность в увеличении веса поднимающей мышцы ануса. В частности, соединение 1 было способно поддерживать вес поднимающей мышцы ануса у кастрированных животных на том же самом уровне, как у интактных животных. Таким образом, соединение 1 представляет собой мощный нестероидный анаболический агент. Это явилось значительным шагом по сравнению с предыдущими соединениями, в том, что это соединение селективно стимулирует рост мышцы и другие анаболические эффекты при наличии меньшего эффекта на простату и семенные пузырьки. Это может быть особенно важно для стареющих мужчин с проблемами, связанными с развитием или прогрессированием рака простаты.

Таблица 1

	Интактные	Кастрирован ные	Соединение 1 (насос)	Соединение 1 (ежедневная инъекция)	Соединение 2 (ежедневная инъекция)
Простата	100 ±14,3	6,2 ±2,5	40,3 + 10,0	33,1 ±8,5	7,2 ±1,4
Семенные пузырьки	101 ±26,8	8,1 ± 1,8	30,9 ± 5,7	23,6 ± 8,8	7,2 ± 0,9
Поднимающая мышца ануса	102 ±8,1	40,9 ± 9,4	122,5 ±10,4	112,8 ±9,4	55,83 ±2,84

- 21 013818 * Группа сравнения, которую обрабатывают соединением 1 1 мг/день через осмотический насос.

Соединение 7.

Андрогенная и анаболическая активность соединения 7 были исследованы на модели кастрированных крыс после 14 дней введения. Интактные контроли (некастрированные, необработанные) и кастрированные контроли (кастрированные, необработанные) использовались как контрольные группы. Крыс кастрировали в 0 день, после чего они получили ежедневно подкожные дозы (от 0,05 до 3 мг/день) соединения 7 в носителе ДМСО/ПЭГ. Крыс умерщвляли в заключительный день и затем определяли влажный вес андрогенных (простата и семенные пузырьки) и анаболических (поднимающая мышца ануса) органов.

Как показано на фиг. 2, обработка увеличивающимися дозами соединения 7 привела к увеличению простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса зависимым от дозы образом. Соединение 7 показало более низкую потенцию и присущую активность в увеличении веса простаты и семенного пузырька, но большую потенцию и присущую активность в увеличении веса поднимающей мышцы ануса.

Специалистом в данной области может быть оценено, что настоящее изобретение не ограничено тем, что показано конкретно и описано выше. Напротив, рамки изобретения определяются следующей формулой изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АВМ), представленное структурой формулы IV где X представляет собой О;

С представляет собой О или 8;

Т представляет собой ОН;

В представляет собой (С1-С₆)алкил, галоген(С1-С₆)алкил, дигалоген(С1-С₆)алкил, тригалоген(С1С₆)алкил, СН₂Р, СНР₂, СР₃, СР₂СР₃, фенил, галоген, (С₂-С₆)алкенил или ОН;

В1 представляет собой СН3;

Вз представляет собой Р, С1, Вг, I, СЯ, ЯО2, СОВ, СООН, СОЯНВ, СРз, 8п(В)з;

Ζ представляет собой ЯО2, СЯ, СОВ, СООН или СОЯНВ;

О представляет собой (С1-С₆)алкил, галоген, СР₃, СЯ, С(В)₃, 8п(В)₃, Я(В)₂, ЯНСОСН₃, ЯНСОСР₃, ЯНСОВ, ЯНСОЯНВ, ЯНСООВ, ОСОЯНВ, СОЯНВ, ЯНС8СН3, ЯНС8СР3, ЯНС8В, ЯН8О2СН3, ЯН8О2В, ОН, ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О2В, 8О2В, 8В;

р' является целым числом, имеющим значение 1-4; и т является целым числом, имеющим значение 1-3, и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Я-оксид или любая их комбинация.
2. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 1 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Я-оксид или любая их комбинация.
3. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 2 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Я-оксид или любая их комбинация.
4. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 3

- 22 013818 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбинация.
5. Соединение, представленное структурой формулы 4 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбинация.
6. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 5 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбинация.
7. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 7 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбинация.
8. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 11 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбинация.
9. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 12 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбинация.
10. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АКМ), представленное структурой формулы 6 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбина ция.
11. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АКМ), представленное структу- рой формулы 8 и/или его изомер, фармацевтически приемлема соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбинация.
12. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АКМ), представленное структурой формулы 9 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбина

- 23 013818 ция.
13. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов по пп.1-12, где указанное соединение представляет собой антагонист рецептора андрогенов.
14. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов по пп.1-12, где указанное соединение представляет собой агонист рецептора андрогенов.
15. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов по пп.1-12, где указанное соединение связывается необратимо с рецептором андрогенов.
16. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов по пп.1-12, где указанное соединение связывается обратимо с рецептором андрогенов.
17. Композиция, содержащая соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов по пп.112 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию; и подходящие носитель или разбавитель.
18. Способ связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов, включающий стадию контактирования рецептора андрогенов с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов.
19. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для подавления сперматогенеза у субъекта, где рецептор андрогенов субъекта приводят в контакт с указанным соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов в количестве, эффективном для подавления образования спермы у указанного субъекта.
20. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для контрацепции у субъекта-мужчины, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для контрацепции у указанного субъекта-мужчины.
21. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для гормональной терапии, где рецептор андрогенов субъекта приводят в контакт с указанным соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов в количестве, эффективном для осуществления изменения в андрогензависимом состоянии у указанного субъекта.
22. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для гормонзаместительной терапии, где рецептор андрогенов субъекта приводят в контакт с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов в количестве, эффективном для осуществления изменения в андрогензависимом состоянии у указанного субъекта.
23. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, имеющего гормонзависимое состояние, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для осуществления изменения в андрогензависимом состоянии у указанного субъекта.
24. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от рака простаты, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для лечения рака простаты у указанного субъекта.
25. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для предупреждения рака простаты у субъекта, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для предупреждения рака простаты у указанного субъекта.
26. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для задержки развития рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для задержки развития рака простаты у указанного субъекта.
27. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для предупреждения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор ре

- 24 013818 цептора андрогенов в количестве, эффективном для предупреждения рецидива рака простаты у указанного субъекта.
28. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для лечения рецидива рака простаты у указанного субъекта.
29. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения состояния сухого глаза у субъекта, страдающего от состояния сухих глаз, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для лечения состояния сухого глаза у указанного субъекта.