TWI338678B - Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof - Google Patents
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Description
Γ338678. <f--—……------ —i :‘第遊21蚜23?誠專利肀讀鳥^ 中文說成書#4頁Τΐόΐ车今肖)岵马r—— - (18) ———缺一 一… | [發明說明繚頁 患投予本發明之選擇性雄激素受體調節劑化合物及/或其 - 類似物、衍生物、異構物、新陳代謝產物、藥學上可接受 - 之鹽、醫藥產物、水合物或Ν-氧化物或其任何組合,其量 可在病患中有效治療乾眼。 於另一項具體實施例中,本發明係提供一種在病患中預 防乾眼症狀之方法,其包括以下步驟,對該病患投予本發 明之選擇性雄激素受體調節劑化合物及/或其類似物、衍生 物、異構物、新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、醫藥產 # 物、水合物或Ν-氧化物或其任何組合,其量可在病患中有 效預防乾眼。 於另一項具體實施例中,本發明係提供製備選擇性雄激 素受體調節劑(SARM)化合物之方法,該化合物係以式I結構
其中 X為 0、NH、S、Se、PR4NR; G為0或S ; T 為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; R為烧基、崮烧基、二έ烧基、三齒烧基、CH2 F、 CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、烯基或0Η; R】為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ; 83940-1010928.doc •25- 1338678. (20) las細
發明說明績頁 νπ 其中2、丫、0、&、丁、113及111均如上文定義,且1^為脫 離基,與式VIII化合物偶合:
其中Q、X、R_2及η均如上文定義。 於一項具體實施例中,偶合步驟係於鹼存在下進行。於 另一項具體實施例中,脫離基L為Br。於另一項具體實施 例中,式VII化合物係以下述方式製成 a)藉由式X環狀化合物之開環作用,製備式IX化合物
其中L'R】、G及T均如上文定義,且丁丨為。或NH;及 b)使式XI胺:
83940-1010928.doc -27-
XI (21) (21) 莖0月說明績頁 其中Z、Y、R3及m均如上文定義,於偶合試劑存在下 與式IX化合物反應’以製造式VII化合物。
於一項具體實施例中,步驟(a)係於ΗΒΓ存在下進行。於另 一項具體實施例中’此方法進一步包括使選擇性雄激素受 體調節劑(SARM)化合物轉化成其類似物、異構物、新陳代 謝產物、衍生物、藥學上可接受之鹽、醫藥產物、Ν_氧化 物、水合物或其任何組合之步驟。 本發明之新穎選擇性雄激素受體調節劑化合物,無論是 單獨或作成醫藥組合物,可用於a)男性避孕;b)治療多種 激素相關之症狀,例如與ADAM有關聯之症狀,譬如疲勞 、抑鬱、性慾減退、性機能障礙、勃起機能障礙、性腺機 能減退、骨質疏鬆症、毛髮掉落、肥胖、少肌症、骨質缺 乏、良性前列腺增生及於心情與認知力上之改變;c)治療 與ADIF有關聯之症狀,譬如性機能障礙、性懲減退、性腺 機能減退、少肌症、骨質缺乏、骨質疏鬆症、於認知力與 心情上之改變、抑鬱、貧血 '毛髮掉落、肥胖、子宮内膜 組織異位形成、乳癌、子宮癌及卵巢癌;d)治療及/或預防 急性及/或慢性肌肉消耗症狀;e)預防及/或治療乾眼症狀; f) 口服雄激素替補療法;及/或g)降低前列腺癌之發生率, 使其停止或造成其復原° 83940-1010928.doc -28- 1338678. (23) ρΤσ9ΣΓϋ4237號專利申請案 命說席書峰頃am'雜黃|)攻日 iit- 1 1*--— . 1. ' 發明說明績頁 質疏鬆症、於認知力與心情上之改變、抑鬱、貧血、毛髮 掉落、肥胖 '子宮内膜組織異位形成、乳癌、子宮癌及卵 巢癌;d)治療及/或預防急性及/或慢性肌肉消耗症狀;e)預 防及/或治療乾眼症狀;〇 口服雄激素替補療法;及/或g)降 低前列腺癌之發生率,使其停止或造成其復原。 於一項具體實施例中,本發明係提供一種選擇性雄激素 受體調節劑(SARM)化合物,以式I結構表示:
其中 X 為一個鍵結、0 ' CH2、NH、Se、PR、NO 或 NR ; G為0或S ; T 為 OH、OR、-NHCOCH3 或 NHCOR ; R為烷基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、CH2F、 CHF2、CF3、CF2 CF3 ;芳基、苯基、鹵素、烯基或OH ; φ R!為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ; R2 為 F、cn、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、N〇2、NHCOCH3 、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR 、NR〗、SR ; R3 為 F、Cl、Br、I、CN、N02、COR、COOH、CONHR . 、CF3、SnR3,或R3與其所連接之苯環一起形成一個稠 合環系統,以下列結構表示: 83940-1010928.doc -30- 1338678. (26)
2Γ04237號專利申 §明說明績頁 之對位上。於另一項具體實施例中,取代基Q係在B環之對 位上。於另一項具體實施例中’取代基Q係為nhcoch3,且 係在B環之對位上。 正如意欲涵蓋於本文中者,當整數m與η大於一時,取代 基R2與R_3並不限於一種特定取代基,且可為上文列示取代 基之任何組合。
於另一項具體實施例中’本發明係提供一種選擇性雄激 素受體調節劑(SARM)化合物,以式II結構表示:
其中p為2-5之整數,且其餘取代基均如上文關於化合 物I之定義。 於一項具體實施例中’本發明係提供式Π化合物,其中p 為2。於一項具體實施例中,本發明係提供式π化合物,其 • 中Ρ為3。於一項具體實施例中,本發明係提供式π化合物 ,其中Ρ為4。於一項具體實施例中,本發明係提供式η化 合物,其中ρ為5。 於一項具體實施例中,本發明係提供式η化合物之類似 物。於另一項具體實施例中’本發明係提供式π化合物之 衍生物。於另一項具體實施例中,本發明係提供式Η化合 物之異構物。於另一項具體實施例中,本發明係提供式II 化合物之新陳代謝產物。於另一項具體實施例中,本發明 83940-1010928.doc -33· (29)1338678. 焚利姆良 中支說明書替換頁(101年卞 係提供式III化合物之藥學上可接受之鹽。於另一項具體實 施例中’本發明係提供式ΠΙ化合物之醫藥產物。於另一項 具體實施例中’本發明係提供式ΙΠ化合物之水合物。於另 一項具體實施例中,本發明係提供式ηι化合物之Ν·氧化物 。於另一項具體實施例中,本發明係提供式ΠΙ化合物之任 何類似物、衍生物、新陳代謝產物、異構物、藥學上可接 受之鹽、醫藥產物、水合物或Ν-氧化物之組合。 於一項具體實施例中,本發明係提供式ΙΠ化合物,其中
X為0。於另一項具體實施例中,本發明係提供G為〇之式 III化合物《於另一項具體實施例中,本發明係提供Ζ為ν〇2 之化合物III。於另一項具體實施例中,本發明係提供Ζ為 CN之式III化合物。於另一項具體實施例中,本發明係提供 Y為CF3之式III化合物。於另一項具體實施例中,本發明係 提供Q為NHC0CH3之式III化合物。於另一項具體實施例中,
¥明說明績頁I Q為F。於另一項具體實施例中,本發明係提供T為OH之式 III化合物。於另一項具體實施例中,本發明係提供心為ch3 之式III化合物。於另一項具體實施例中,q為f,且r2為ch3 。於另一項具體實施例中,本發明係提供Q為F,且R2為Cl 之式III化合物。 於另一項具體實施例中’本發明係提供一種選擇性雄激 素受體調節劑(SARM)化合物,以式IV結構表示:
IV 83940-1010928.doc •36, 1338678. 第.09210423:7號專利申讒氟5 . fi嬈明書—#4頁_(i0il¥m)^0 | 一…―^一一”一 ·· a 發明說明績頁, 素受體調節劑(SARM)化合物,以式VI結構表示: Υ η
其中ρ·為1-4之整數,且其餘取代基均如上文關於化合物V 之定義。於一項具體實施例中,本發明係提供式VI化合物 ,其中f為1。於一項具體實施例中,本發明係提供式VI 化合物,其中ρ'為2。於一項具體實施例中,本發明係提供 ® 式VI化合物,其中ρ’為3。於一項具體實施例中,本發明係 提供式VI化合物,其中ρ'為4»
於一項具體實施例中,本發明係提供式VI化合物之類似 物。於另一項具體實施例中,本發明係提供式VI化合物之 衍生物。於另一項具體實施例中,本發明係提供式VI化合 物之異構物。於另一項具體實施例中’本發明係提供式VI 化合物之新陳代謝產物。於另一項具體實施例中,本發明 係提供式VI化合物之藥學上可接受之鹽。於另一項具體實 鲁 施例中,本發明係提供式VI化合物之醫藥產物。於另一項 具體實施例中’本發明係提供式VI化合物之水合物。於另 一項具體實施例中,本發明係提供式VI化合物之Ν-氧化物 。於另一項具體實施例中,本發明係提供式VI化合物之任 何類似物、衍生物、新陳代謝產物、異構物、藥學上可接 受之鹽、醫藥產物、水合物或Ν-氧化物之組合。 於一項具體實施例中,SARM化合物為任何式ι_νι化合物 83940-1010928.doc • 40· 丄桃678 f-笫O92TCT4237·號專利 _辟轉明:書赚頁j月)抑一~-_ (36) 」'.缺,-…
何式I-VI化合物,其中m為2。於另一項具體實施例中,SARM 化合物為任何式I-VI化合物,其中m為3。於一項具體實施 例中,SARM化合物為任何式I-VI化合物,其中η為1。於另 項具體實施例中,SARM化合物為任何式I-VI化合物,其
η為2。於另一項具體實施例中,SARM化合物為任何式μ VI 化合物,其中η為3。於另一項具體實施例中,SARM化合物 為任何式I-VI化合物,其中η為4。
於另一項具體實施例中,SARM係以下列結構表示
於另一項具體實施例中,SARM係以下列結構表示
於另一項具體實施例中,SARM係以下列結構表示 取代基R在本文中係被定義為烷基、齒烷基、二齒烷基 、三鹵烷基、CH2F、chf2、CF3、CF2CF3 ;芳基、苯基、鹵 素、烯基或羥基(OH)。 "烷基"係指飽和脂族烴,包括直鏈、分枝鏈及環烷基。 於一項具體實施例中,烷基具有M2個碳。於另一項具體 實施例中,烷基具有1-7個碳。於另一項具體實施例中,烷 基具有1-6個碳。於另一項具體實施例中,烷基具有i_4個 •43- 83940-1010928.doc 1338678 (39)
Ί〇9Ίΐ04237號專S申每案J 中1說一書眷接每- - 一 . ^JL . - 發明說明籟頁 &从物質合成’藉由對掌性合成或使用對掌固定相藉 活性起郊 層析分離)。 本發明包括胺基取代之化合物與有機及無機酸(例如擰 趟酸)之藥學上可接受鹽°本發明亦包括本文中所 樣酸與> 述化合物之胺基取代基之Ν-氧化物。藥學上可接受之鹽亦 由以無機驗例如氫氧化鈉處理,而製自酚性化合物。 可,**良 化合物之酯類,亦可以脂族與芳族羧酸類例如醋酸與 苯甲酸酿類製成。
本發明進一步包括SARM化合物之衍生物。”衍生物"一詞 包括但不限於醚衍生物、酸衍生物、醯胺衍生物、酯衍生 物等。此外’本發明進一步包括SARM化合物之水合物。" 水合物"一詞包括但不限於半水合物、單水合物、二水合 物、三水合物等。 本發明進一步包括SARM化合物之新陳代謝產物。"新陳 代謝產物"一詞,係意謂藉由新陳代謝作用或代謝程序, 由另一種物質產生之任何物質。
本發明進一步包括SARM化合物之醫藥產物。"醫藥產物” 一詞,係意謂適合如本文中定義之醫藥用途之乡且合物(醫 藥組合物)。 於另一項具體實施例中,本發明係提供製備選擇性雄激 素受體調節劑(SARM)化合物之方法,該化合物係以式〖好構 表示:
8394〇.l〇i〇928.doc 1338678. 一第092104237號蓴初申I青案_ 把文說明書替無炱⑽使華9¾)对召[―..... - (41) ^ |發明說明蕹頁1
η為1-4之整數;及 m為1-3之整數; 此方法包括以下步驟,使式VII化合物:
νπ 其中2、丫、0、111、丁、113及111均如上文定義,且1^為脫 離基,與式VIII化合物偶合:
其中Q、X、R2及η均如上文定義。 於一項具體實施例中,偶合步驟係於鹼存在下進行。於 另一項具體實施例中,脫離基L為Br。於另一項具體實施 例中,式VII化合物係以下述方式製成 a)藉由式X環狀化合物之開環作用,製備式IX化合物
X K 83940-1010928.doc -48- 1338678 . 第 091104237 號專# 申 p 中%說响書替备資^油’年管月说<3 ....._...: (42) 餐--. 丨發明說品績頁 其中L、!^、G及T均如上文定義,且丁丨為0或1^;及 b)使式XI胺:
其中Z、Y、R3及m均如上文定義,於偶合試劑存在下, 與式IX化合物反應,以製造式VII化合物。
νπ
熟諳此藝者應明瞭的是,當1為Ο或ΝΗ時,化合物VIII中 之Τ為Ο或ΝΗ2。因此,當化合物I中之Τ為OR時,反應將涉 及經由與例如烷基齒化物R-X反應,而使OH轉化成OR之另 一個步驟。當化合物I中之T為NHCOR、NHCOCH3時,反應將 涉及經由與例如其相應之氣化醯C1COR或C1C0CH3反應,而 使NH2轉化成NHCOR或NHCOCH3之另一個步驟。 於一項具體實施例中,步驟⑻係於HBr存在下進行。於另 一項具體實施例中,此方法進一步包括使選擇性雄激素受 體調節劑(SARM)化合物轉化成其類似物、異構物、新陳代 謝產物、衍生物、藥學上可接受之鹽、醫藥產物、N-氧化 物、水合物或其任何組合之步驟。 83940-1010928.doc -49- 1338678 . <第仰2104237號專利申請案 ㈣ 赚 、醋酸、苯曱酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。 實施方式 提出下述實例,以更充分地說明本發明之較佳具體實施 例。但是,絕不應將其解釋為限制本發明之廣義範圍。 實驗細節段落 實例1-結合親和力 結合親和力係按He等人,Eur.J.Med.Chem. (2002),619-634中所 述;與按 Mukherjee 等人,Xenobiotica(1996),26,l 17-122 中所述測得。 識別 玟 分子重量 结構 Kl (nM) RBA (%) 1 Cl7HuF3NA 420*29 3.4±0.56 17.6 2 CnHi〇F|Na〇3 47426 1.37±0.34 13.3 3 CnHuFeNaOj 438.28 11.3±U 3.1 4 C17H16F4N2O3 418.3 H3C °h CHs 6.0±0.7 5.8 5 CnHnFiN203 420二9 3.2±0.3 10.9 6 CnHuF^O, 438^8 9.1±0,6 3.4 7 C17H13C1F4N203 436.74 4.9±0.3 9.1 8 \- C„Hi3C1F4N205 436.74 :X>2cXX 10·3±2·0 4.3
-71 - 83940-1010928.doc 1338678 . 、第092104237號專利申請案 隶文說明書聲捧齊(|〇f #Θ »3 (65)
9 C|7H13C12F3N2Os 453·2 1.0±0.09 202 10 C17H14F4N2O3 402.3 H3C OH F 3.4±0J4 5.9 11 Cl7HI2F5N203 438.28 10.3±2.0 5.0 12 Cj7Hj〇C]F7NjOj 490.71 NA 實驗方法
動物· 未長成之雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大白鼠, 體重90至100克,係購自Harlan生物科技(Indianapolis, IN)。將動 物保持在12小時亮-暗循環中,而食物與水可無限制地取用 。此動物擬案係由公共團體實驗室動物保護與使用委員會 所回顧與核准。 部龙設診·將大白鼠隨機地分配成數個治療組群。在藥物 治療開始之前一天,將動物個別移離籠子,稱重,並以腹 膜腔内劑量之氯胺酮/曱苯嘍啡(87/13毫克/公斤;每公斤大 約1毫升)使其麻醉。在適當麻醉(意即對腳趾捏擰沒有回 應)時,將動物之耳朵作記號以供識別之目的。然後,將 動物置於無菌墊片上,並將其腹部與陰囊以貝達汀(betadine) 及70%醇洗滌。經由中線陰囊切開術移除睪丸,其中係在 手術移除各睪丸之前,使用無菌縫合線以結紮上睪 83940-1010928.doc •72· 1338678 .
年9月)
拾、申讀皋利範iP 1. 一種選擇性雄激素受體調節劑(SARM)化合物,其係以式I V 結構表7F .
其中X為0 ; G為0 ; T為0H或OR ; 心為 CH3、CH2F ' CHF2、CF3、CH2CH3 或 CF2CF3 ;
R3 為 F、Cl、Br、I、CN、N〇2、COR、COOH、CONHR CF3 或 Sn(R)3 ; Z 為 N02、CN、COR、COOH 或 CONHR ; Q 為 H、1-7 個碳之 烷基、齒素、CF3、CN、C(R)3、Sn(R)3、N(R)2、NHCOCH3、
NHCOCF3 ' NHCOR 、(:OR 或 OCOR ;
、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR
R為1-7個碳之烷基、1-7個碳之鹵烷基、1-7個碳之二鹵 烷基、1-7個碳之三鹵烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、苯 基、鹵素、1-7個碳之烯基或OH ; ρ·為1-4之整數;及 m為1。 2.根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑化合 物,其中T為OH。 83940-1010928.doc 1338678
3. 根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑化合 物,其中心為CH3。 4. 根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑化合 物,其中Z為N02。 5. 根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑化合 物,其中Z為CN。 6. 根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑化合 物,其中Q為nhcoch3。 7. 根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑化合 物,其中Q為F。 8. 根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑化合 物,其係以下列結構表示:
9. 根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑化合 物,其中p為4。 10. 根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑化合 物,其係以下列結構表示:
11. 根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑化合 物,其中該化合物為雄激素受體拮抗劑。 12. 根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑化合 83940-1010928.doc 1338678 . 申W專利載幽績寘. 物,其中該化合物為雄激素受體催動劑.。 13. 根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑化合 物,其中該化合物係不可逆地結合至雄激素受體。 14. 根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑化合 物,其中該化合物係可逆地結合至雄激素受體。 15. 根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑化合 物,其中該化合物係其異構物或藥學上可接受之鹽。 16. —種醫藥組合物,其包含有效量之根據申請專利範圍第1項 之選擇性雄激素受體調節劑化合物,及/或其異構物或藥學 上可接受之鹽;及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或鹽。 17. —種根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑 化合物及/或其異構物或藥學上可接受之鹽於製備抑制個體 精子發生之藥物之用途。
18. —種根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑 化合物及/或其異構物或藥學上可接受之鹽於製備使男性個 體避孕之藥物之用途。 19. 一種根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑 化合物及/或其異構物或藥學上可接受之鹽於製備激素治療 之藥物之用途。 20. —種根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑 化合物及/或其異構物或藥學上可接受之鹽於製備激素替補 治療之藥物之用途。 21. —種根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑 化合物及/或其異構物或藥學上可接受之鹽於製備治療具有 83940-1010928.doc 1338678 Βΐ»ιιη 激素相關症狀之個體之藥物之用途。 22. —種根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑 化合物及/或其異構物或藥學上可接受之鹽於製備治療患有 前列腺癌之個體之藥物之用途。 23. —種根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑 化合物及/或其異構物或藥學上可接受之鹽於製備預防個體 前列腺癌之藥物之用途。 24. —種根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑 化合物及/或其異構物或藥學上可接受之鹽於製備延遲患有 前列腺癌個體之前列腺癌進展之藥物之用途。 25. —種根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑 化合物及/或其異構物或藥學上可接受之鹽於製僙預防患有 前列腺癌個體之前列腺癌再發生之藥物之用途。 26. —種根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑 化合物及/或其異構物或藥學上可接受之鹽於製備治療患有 前列腺癌個體之前列腺癌再發生之藥物之用途。 27. —種根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑 化合物及/或其異構物或藥學上可接受之鹽於製備治療患有 乾眼個體之乾眼症狀之藥物之用途。 28. —種根據申請專利範圍第1項之選擇性雄激素受體調節劑 化合物及/或其異構物或藥學上可接受之鹽於製備預防個體 乾眼症狀之藥物之用途。 29. —種選擇性雄激素受體調節劑(SARM)化合物,其係以下列 結構表示: 83940-1010928.doc 1338678.
[申請惠对範國'猶頁·
30. —種選擇性雄激素受體調節劑(SARM)化合物,其係以下列 結構表示:
F 31. —種選擇性雄激素受體調節劑(SARM)化合物,其係以下列 結構表示:
83940-1010928.doc 1338678 % 4 -圖: 陸資$)本案指袁代表圖:為::第-_ (二)、本代表圖之元件代表符號簡單說明: _、:未桊若有化學劣時,請痛示臬錐顧示發祸轉的_擧式&: ·--·-.:··:·· * * - ;,: , y · · ' - ' ·····. . T · - ·· :. - ·'«. ' ^ / . -··.·>· 83940-1010928.doc
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