KR102592801B1 - 에플로르니틴의 투여를 위한 제형 - Google Patents

에플로르니틴의 투여를 위한 제형 Download PDF

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Abstract

에플로르니틴은 신경교종, 특히 WHO 등급 II의 신경교종 또는 역형성 신경교종과 같은 등급 III의 신경 교종을 치료하는 데 사용될 수 있는 제제이다. 에플로르니틴은 신경 교종을 더 높은 등급으로 진행시킬 수 있는 신경 교종의 돌연변이를 억제하거나 예방할 수 있다. 본 발명은 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 유사체, 또는 전구약물을 함유하는 약제학적 조성물을 기술한다. 약제학적 조성물은 다수의 제형으로 제조될 수 있고, 또 다른 치료학적 활성제 또는 에플로르니틴 또는 그의 유도체, 유사체, 또는 전구약물의 치료학적 활성을 강화시키는 제제를 함유할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제형을 포함하는 키트를 기술한다.

Description

에플로르니틴의 투여를 위한 제형{FORMULATIONS FOR ADMINISTRATION OF EFLORNITHINE}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016. 10. 6.에 출원된 V.A. Levin 등에 의한 "에플로르니틴의 투여를 위한 제형"의 제목을 가진 미국 가출원 번호 62/404,981의 이익을 주장하고, 그 내용은 그 전체가 참고문헌으로 본원에서 인용된다.
본 발명은 특히 신경교종의 치료를 위한, 항신생물성 제제 에플로르니틴의 투여를 위한 제형에 관한 것이다.
신경교종은 뇌종양의 가장 흔하고 심각한 형태의 하나이다. 신경교종은 세포 형태, 등급 및 위치에 의해 분류된다. 신경교종은 일반적으로 조직학적 특징을 공유하는 특정 유형의 세포에 따라 명명된다. 이들은 반드시 상기 신경교종이 유래하는 세포 유형인 것은 아니다. 신경교종의 주요 유형은 뇌실막세포종(뇌실막 세포), 성상세포종(성상세포), 핍지교종(핍지교세포), 뇌간신경교종(뇌간), 시신경교종(시신경 내부 또는 둘레의 세포), 및 혼합 신경교종(상이한 유형의 교세포로부터의 세포)이다. 신경교종은 이들의 등급, 일반적으로 WHO 분류에 따라 기술되는 등급에 따라 추가로 특징지워진다. 등급 I은 질환이 최소한으로 진행되고 최적의 예후를 갖는 가장 낮은 등급이고, 등급 I 신경교종은 일반적으로 양성으로 간주된다. 상기 WHO 분류의 등급 II는 그 다음으로 낮은 등급이다. 등급 II의 신경교종은 고분화되었지만 역형성은 아니다. 이들이 양성 추세를 나타내고 바람직한 예후와 관련이 있을 수도 있지만, 이들은 재발되고 등급이 높아져서 시간 경과에 따라 증증이 되는 경향이 있다. 높은 등급 신경교종, 즉 WHO 등급에서 등급 III 및 IV는 미분화 또는 역형성이며 명백하게 악성이다. 이들 등급은 최악의 예후를 수반한다. 신경교종은 또한 이들의 위치에 따라, 특정하게는 이들이 뇌에서의 막, 즉 천막의 상부 또는 하부에 있는 지에 따라 분류될 수 있다. 상기 천막은 대뇌를 소뇌로부터 분리한다. 천막상 신경교종은 성인에서 더 흔한 반면, 천막하 신경교종은 아동에서 더 흔하다. 뇌실막하세포종 또는 청소년모양세포성 성상세포종(JPA)과 같은 특정 유형의 신경교종은 비침해성이거나 침해성이 훨씬 적은 경향이 있다.
신경교종의 증상은 일반적으로 중추신경계의 어느 부분이 영향을 받는지에 달려 있다. 뇌 내의 신경교종은 두통, 구토, 발작, 초점 약화, 새로운 기억을 형성하는 문제, 언어능력 문제, 및 종양 성장의 결과로서의 뇌신경 장애를 야기할 수 있다. 시신경의 신경교종은 시각장애 또는 시력 손실을 야기할 수 있다. 척수의 신경교종은 통증, 약화, 또는 사지 중의 하나 이상에서의 무감각을 야기할 수 있다. 일반적으로, 신경교종은 혈류를 통해 전이되지 않지만, 뇌척수액을 통해 퍼질 수 있고 척수에서 드랍 전이(drop metastases)를 야기할 수 있다.
신경교종의 정확한 원인은 알려져 있지 않다. 1형 또는 2형 신경섬유종증 또는 결절성 경화증과 같은 특정한 유전적인 유전자 장애가 이들의 진행에 취약할 수 있다. 다수의 종양유전자가 신경교종 발병 및 진행과 연관될 수 있다. 다수의 신경교종이 거대세포바이러스로 감염되는데, 상기 거대세포바이러스는 신경교종의 진행을 촉진시킬 수 있다. 상기 DNA 수선 유전자 ERCC1, ERCC2(XPD) 및 XRCC1의 생식-계열(유전된) 다형성은 신경교종의 위험을 증가시킬 수 있다. 이는 DNA 손상의 변형되거나 결핍된 수선이 신경교종의 형성에 기여할 수 있음을 지시한다. 과도한 DNA 손상은 병변간 합성을 통해 돌연변이를 야기할 수 있다. 또한, 불완전한 DNA 수선은 후성적 변형 또는 후성변이를 야기할 수 있다. 이러한 돌연변이 및 후성변이는 이후 자연적인 선택 과정에 의해 암으로의 진행을 유도할 수 있는 증식적 이점을 갖는 세포를 제공할 수 있다. DNA 수선 유전자의 후성적 억압이 산발성 교모세포종의 진행에서 종종 발견된다. 예를 들면, 상기 DNA 수선 유전자 MGMT 프로모터의 메틸화는 교모세포종의 상당 분획에서 관찰되었다. 추가로, 일부 교모세포종에서, 상기 MGMT 단백질은 후성적 변형의 또 다른 유형으로 인해 결핍된다. MGMT 단백질 발현은 또한 상기 MGMT 단백질을 생성하기 위한 상기 MGMT 메신저 RNA의 능력을 억제하는 마이크로 RNA의 농도 증가로 인해 감소될 수도 있다. 메틸화 MGMT 프로모터가 없는 교모세포종에서 마이크로RNA miR-181d의 농도는 MGMT의 단백질 발현과 역상관관계라는 점과 miR-181d의 직접 표적이 상기 MGMT mRNA 3'UTR이라는 점이 밝혀졌다. 또 다른 DNA 수선 단백질, ERCC1의 발현에서 후성적 감소는 다수의 신경교종에서 발견되었으며, 일부 경우 상기 감소는 감소되거나 부재하는 ERCC1 단백질 발현이 감소하거나 부재함으로 인한 것이다. 다른 경우, 상기 감소는 상기 ERCC1 프로모터의 메틸화로 인한 것이다. 소수의 경우, 상기 감소는 ERCC1 발현에 영향을 주는 마이크로RNA에서의 후성적 변현으로 인한 것일 수 있다. DNA 수선 유전자의 발현이 감소하는 경우, DNA 손상은 증가된 농도에서 세포 중에 축적될 수 있다. 신경교종에서, 돌연변이는 이소시트레이트 디하이드로게나제 유전자 IDH1 및 IDH2에서 종종 발생한다. 이들 돌연변이는 과량의 대사 중간체 2-히드록시루타레이트를 생성시킬 수 있는데, 이는 히스톤 및 DNA 프로모터 메틸화를 변경시키는데 중요한 주요 효소에서 촉매적 위치에 결합한다. 이는 프로모터 과메틸화 및 종양 억제 유전자(예: DNA 수선 유전자 MGMT 및 ERCC1)의 동반 침묵을 야기할 수 있는 DNA CpG 섬 메틸화제 표현형(CIMP)을 초래할 수 있다. 추가로, IDH1 및 IDH2에서의 돌연변이는 산화 스트레스 증가를 야기하여 DNA에 대한 산화적 손상 증가를 개시할 수 있다.
몇 가지 후천성 유전자 돌연변이는 p53 및 PTEN 중의 돌연변이를 포함하여 신경교종에서 흔히 발견되고; 유전자인코딩 PTEN은 또한 손실될 수 있다. 이들 돌연변이는 EGFR의 과발현을 유도할 수 있다. 그러나, 신경교종과 관련된 과돌연변이는 특정 위치에 한정되지 않는다.
높은 등급 신경교종은 고도의 혈관 종양이고 침윤 경향을 갖는다. 이들은 광범위한 괴사 및 저산소증 영역을 갖는다. 종종, 종양 성장은 종양 부근의 혈뇌 장벽의 분해를 야기한다. 원칙상, 높은 등급 신경교종은 완전한 외과적 절개 후에조차 거의 항상 다시 성장하므로, 흔히 재발성 뇌암으로 지칭된다. 반면, 비교적 낮은 등급의 신경교종은 전형적으로 비교적 느리게 성장하며 이들이 성장하거나 증상을 일으키지 않는 한 공격적 치료를 필요로 하지 않으면서 지켜볼 수 있다.
신경교종에 대한 치료는 악성 종양의 위치, 세포 유형 및 등급에 달려 있다. 외과적 절제, 방사선 요법 및 화학요법을 포함하는 복합적 접근법이 흔히 사용된다. 흔히 사용되는 한 가지 치료제는 테모졸로미드이고, 이는 혈뇌 장벽을 통과할 수 있으며 높은 등급 신경교종의 치료에 흔히 사용된다. 상기 혈관형성 차단제 베박시주마브, 단일클론 항체가 또한 흔히 사용된다. 그러나, 테모졸로미드의 사용 자체가 환자들의 상당 부분에서 돌연변이 및 악화된 예후를 유도할 수 있다는 증거가 늘어나고 있다(BE Johnson et al, "Mutational Analysis Reveals the Origin and Therapy-Driven Evolution of Recurrent Glioma," Science 343: 189-193 (2014); 상기 문헌은 본원에 참조로 인용된다). 테모졸로미드의 잠재적 돌연변이 유발 효과는 신경교종의 치료 코스를 계획함에 있어 고려해야만 한다.
신경교종은 난치성이다. 높은 등급 신경교종을 가진 환자들에 대한 예후는 일반적으로 불량하며, 특히 고령의 환자의 경우 불량하다. 악성 신경교종을 갖는 것으로 매년 진단받는 10,000명의 미국인 중에서 CBTRUS(표 23, 2015년 에디션)를 근거로, 약 57%가 진단 1년 후 생존하며, 41%가 2년 후 생존하고, 31%만이 5년째에 생존한다. 역형성 성상세포종을 갖는 이들은 2년째에 약 44%가 생존하며 28%가 5년째에 생존한다. 다형성 교모세포종은 진단 후 1년 생존율이 37%이고 2년 후 15%인 더 나쁜 예후를 갖는다. 낮은 등급 신경교종의 경우, 상기 예후는 다소 낙관적이지만, 이러한 환자들조차 연령을 고려할 때 일반적인 집단에 비해 훨씬 더 높은 사망률을 갖는다.
그러므로, 신경교종에 대한 개선된 치료법이 실질적으로 요구된다. 또한, 테모졸로미드와 같은 흔히 사용되는 항신생물제의 잠재적 돌연변이 유발 효과를 피하거나 대응할 수 있는 치료법을 제공하는 것이 특별히 요구된다. 하기 상세하게 나타낸 바와 같이, 암이 전형적으로 신생물 세포의 돌연변이에 의해 특징지워지므로, 본 발명에서 제공되는 치료 원리는 일반적으로 악성 종양에도 적용될 수 있다.
Shaked 등의 미국 특허 제6,277,411호는 암의 치료를 위한 에플로르니틴을 함유하는 약제학적 제형을 개시한다. Alberts 등의 미국 특허 제5,851,537호는 피부암의 예방을 위한 에플로르니틴의 국소 적용을 위한 제형을 개시한다. Shaked 등유럽 공개 특허 EP0886519호는 에플로르니틴을 함유하는 서방성 제형을 개시한다.
아래 기술한 바와 같이, 신경 교종 및 기타 악성 종양에 대한 하나의 유망한 치료법은 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 투여이다. 따라서, 특히, 적절한 용량, 특히 추가의 치료학적 제제를 수반하는 개별화된 투약 요법 또는 투약 요법을 전달할 수 있는 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 개선된 제형에 대한 필요가 있다. 또한, 특히, 적절한 구배를 가능하게 하는 혈장 농도를 생성함으로써 혈액-뇌 장벽을 넘어설 수 있는 에플로르니틴의 개선된 제형에 대한 필요가 있다. 또한, 뇌 종양 치료를 위한 에플로르니틴의 정확한 전달을 위한 투약 장치에 대한 필요가 있다.
또한, 환자의 체표면적(BSA) 또는 항-신생물 치료학적 제제에 대한 최적의 투여량을 결정하는데 사용되는 다른 파라미터에 따라 개별화된 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 큰 용량을 전달하는 도전을 해결하기 위한 조성물 및 전달방법을 제공하는 필요가 있다.
본 발명은 특히 악성 종양, 예컨대 신경교종의 치료를 위한, 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 투여를 위한 제형을 제공한다. 특히, 유효성분 또는 이들 제형 내 성분, 특히 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물은 신경교종으로부터 고통받는 대상체에 투여될 때 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태는 하기를 포함하는 약제학적 조성물이다:
(1) 치료학적으로 유효한 양의 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물; 및
(2) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제:
(a) 보존제;
(b) 감미제;
(c) 증점제;
(d) 버퍼;
(e) 액체 담체;
(f) 등장화제;
(g) 습윤제, 가용화제 또는 유화제;
(h) 산성화제;
(i) 항산화제;
(j) 알칼리화제;
(k) 운반제(carrying agent);
(l) 킬레이팅제;
(m) 착색제;
(n) 착화제;
(o) 용매;
(p) 현탁화제 및/또는 점도증가제(viscosity-increasing agent);
(q) 향료 또는 향수;
(r) 오일;
(s) 침투 증강제(penetration enhancer);
(t) 중합체;
(u) 경화제;
(v) 단백질;
(w) 탄수화물;
(x) 벌킹제(bulking agent); 및
(y) 윤활제.
하나의 대안에서, 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물은 에플로르니틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 대안들에서, 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물은 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물이다.
약제학적 조성물은 신경교종의 치료를 위해 제형화될 수 있다. 또다른 대안들에서, 조성물이 신경교종으로부터 고통받는 대상체에 투여될 때, 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있다. 또다른 대안들에서, 조성물은 제형화되어 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물이 환자의 BSA에 따라 개별적으로 조정될 수 있는 1.4 g/m2 또는 그 이상, 최대 2.8 g/m2 또는 그 이상인 용량으로 완전히 용해된 형태로 전달된다. 2.8 g/m2 의 용량이 일반적으로 최적이다.
약제학적 조성물은 경구 투여 또는 주사에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물과 혼화되는 적어도 하나의 추가적인 치료학적 제제의 치료학적으로 유효한 양을 포함할 수 있다. 다른 대안들에서, 약제학적 조성물을 하기를 더 포함한다 : 폴리아민 수송 또는 폴리아민 합성의 억제제; S-아데노실메티오닌 디카르복실라제 억제제; 레티노이드, 시르박틴(syrbactin) 화합물, 사이클로옥시게나제-2 억제제; 비-스테로이드성 항-염증제, 카스타노스페르민(castanospermine) 또는 카스타노스페르민 에스테르, 아지리디닐 퓨트레신 화합물, 인터페론 또는 인터페론 인듀서(inducer); 아릴 치환된 자일로피라노시드 유도체, 혈액 글루타메이트 수치를 낮추고 뇌로부터 혈액으로의 글루타메이트 유출을 증진시키는 제제, 키토산 또는 키토산 유도체 및 유사체, 2,4-디설포닐 페닐 tert-부틸 니트론, 3-(4-아미노-1-옥소 -1,3-디히이드로-이소인돌-2-일)- 피페리딘-2,6-디온, 탈리도마이드, N-2-피리디닐 -2-피리딘카보티오아미드, 캄벤다졸, 또는 히스톤 데메틸라제의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제. 또다른 대안에서, 조성물은 혈액-뇌 장벽을 통과하도록 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 능력을 증가시키는 제제의 분량을 더 포함하고, 여기서 혈액-뇌 장벽을 통과하도록 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 능력을 증가시키는 제제의 양은 중추 신경 시스템의 조직에 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 치료학적으로 유효한 용량을 제공하기에 충분한 것이다. 여전히 또다른 대안에서, 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 조절제제의 치료학적으로 유효한 양을 더 포함한다: (a) IL-15; (b) 항-PD1 항체; (c) 항-B7-H1 항체; (d) IL-12; (e) QS-21; (f) CD-40; (g) CD40 작용제(agonist)로 작용하는 항-CD40 항체; (h) CD40L; (i) IL-7; (j) CpG; (k) 1-메틸트립토판; (l) 항-CD137 항체; (m) 항-TGF-β 항체; (n) 항-IL10 항체; (o) 항-ILR10R 항체; (p) Flt3L; (q) 항-GITR; (r) CCL21 또는 CCL21을 코딩하는 핵산; (s) 모노포스포릴 리피드 A; (t) 폴리 I:C; (u) 폴리 ICLC; (v) 항-OX40 항체; (w) 항-B7-H4 항체; (x) 레스퀴모드; N-[4-(4- 아미노-2-에틸이미드아조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]메탄술폰아미드); 이미퀴모드; 2-에톡시메틸)-1H-이미드아조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 2-프로필티아졸로[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 이사토리빈; ANA975, ANA-773; 및 GS-9620로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 반응 조절제 (y) LIGHT 또는 LIGHT를 코딩하는 핵산; (z) LAG-3에 대한 항체; 및 (aa) CTLA4에 대한 항체. 여전히 또다른 대안에서, 조성물은 EGFR 억제제의 치료학적으로 유효한 양을 더 포함한다.
일반적으로, 조성물은 용액, 현탁액, 겔, 속용해 분말(rapidly dissolving powders), 속용해 정제(rapidly dissolving tablets), 캡슐, 정제, 다중 캡슐(multiple capsule), 다중 정제(multiple tablet), 츄어블(chewables) 및 바(bars)를 포함한다. 조성물은 당업계에 알려진바와 같은 또다른 물리적 형태일 수 있다. 다양한 부형제의 조합은 이들 물리적 형태의 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 양상은 분말, 캡슐 및 정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 제형에서 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 두 개 이상의 제형을 포함하는 키트이다. 두 개 이상 제형은 패키징되어 각각 제형이 키트의 사용자에 의해 분리되어 접근될 수 있다. 두 개 이상의 제형은 동일하거나 다르다. 고체 제형은 추가적인 성분을 선택적으로 포함할 수 있다. 또 다른 대안에서, 키트는 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물; 및 적어도 하나의 추가적인 성분을 포함하는 적어도 하나의 제형을 포함할 수 있다. 제형은 블리스터 팩 내 혼입될 수 있다. 키트의 또 다른 대안에서, 키트는 본 발명에 따른 적어도 하나의 약제학적 조성물과 투여 또는 투약 장치를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 신경교종을 치료하기 위해, 예를 들어, 역형성 신경교종 (특히 역형성 성상세포종)의 더욱 악성인 표현형, 예컨대 교모세포종으로의 진행으로부터 보호함으로써 치료하기 위해 투여될 수 있다. 이들 조성물은 내성이 좋고, 심각한 부작용을 일으키지 않으며, 다른 항-신생물 제제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적 조성물로서, 특히 신경교종의 치료에 대한 산업 적용성을 갖는다.
일부 상황에서, 본 발명의 조성물 청구항은 기존의 약물을 사용하는 새로운 방법에 관한 것이다.
본원에 예시적으로 기술된 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은, 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들이 없는 경우에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는 (comprising)", "포함하는 (including)", "함유하는" 등은 광대하고 제한없이 읽힐 것이다. 또한, 본원에서 사용된 용어 "포함하는 (comprising)"은 배제되지 않는 한, 용어 "본질적으로 이루어지는 (consisting essentially of)" 및 " 본질적으로 이루어지는 (consisting essentially of)"를 또한 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에서 사용된 용어 및 표현은 설명의 용어로서 사용되었고 제한이 없으며, 그러한 용어 및 표현의 사용에서 도시되고 기술된 임의의 등가물 또는 그 일부를 배제하려는 의도는 없으며, 청구된 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인정된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시예들 및 선택적 특징들에 의해 구체적으로 개시되었을 지라도, 본원에 개시된 본 발명의 수정 및 변형이 당업자에 의해 의존될 수 있고, 그러한 수정들 및 변형들이 본원에 개시된 발명의 범위 내로 간주된다. 본 발명은 본원에서 광범위하고 일반적으로 기술되었다. 포괄적인 개시의 범위에 속하는 더 좁은 종 및 하위 그룹의 각각은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이는 삭제된 물질이 그안에서 구체적으로 존재하는지 여부에 관계없이, 속으로부터 어떤 대상을 제거하는 단서 또는 부정적 제한이 있는 각 발명의 일반적인 설명을 포함한다.
또한, 마쿠쉬 그룹의 관점에서 발명의 특징이나 양상이 기술되는 경우, 당해 분야의 사람들은 발명이 이로 인해 마쿠쉬 그룹의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위 그룹의 관점에서 또한 기술되었다는 것을 인식할 것이다. 또한, 상기 설명은 예시적인 것이며 제한적이 아닌 것으로 의도되었다는 것이 이해되어야 한다. 많은 실시양태들은 상기 설명을 검토할 때 당업자에게 명백할 것이다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조하지 않고 결정되어야 하며, 대신 그러한 청구 범위가 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께, 첨부된 청구 범위를 참조하여 결정되어야 한다. 특허 공보를 포함하는 모든 논문 및 참고 문헌의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 이들 및 다른 특징, 양상 및 장점은 다음의 설명, 첨부된 청구범위 및 첨부된 도면을 참조하여 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 실시예 4에서 제형 (formulation)을 시딩(seed)하기 위해 사용된 에플로르니틴을 예시한 것이다 (0.003g).
도 2는 실시예 4에서 제형 테스트 과정을 나타내는 개략도이다.
도 3은 시딩된 에플로르니틴 제형에서 동결 추세 분석 결과를 보여주는 그래프이다.
본 발명의 일 양상은 하기를 포함하는 약제학적 조성물이다:
(1) 치료학적으로 유효한 양의 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물; 및
(2) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제:
(a) 보존제;
(b) 감미제;
(c) 증점제;
(d) 버퍼;
(e) 액체 담체;
(f) 등장화제;
(g) 습윤제, 가용화제 또는 유화제;
(h) 산성화제;
(i) 항산화제;
(j) 알칼리화제;
(k) 운반제(carrying agent);
(l) 킬레이팅제;
(m) 착색제;
(n) 착화제;
(o) 용매;
(p) 현탁화제 및/또는 점도증가제(viscosity-increasing agent);
(q) 향료 또는 향수;
(r) 오일;
(s) 침투 증강제(penetration enhancer);
(t) 중합체;
(u) 경화제;
(v) 단백질;
(w) 탄수화물;
(x) 벌킹제(bulking agent); 및
(y) 윤활제.
에플로르니틴은 두 개의 거울상 이성질체 형태이다: D-에플로르니틴 및 L-에플로르니틴. D-에플로르니틴은 하기 화학식(Ia), L-에플로르니틴은 하기 화학식 (Ib)로 나타내어진다 :
(Ia); 및
(Ib).
일반적으로, 에플로르니틴은 D-에플로르니틴 및 L-에플로르니틴의 라세믹 혼합물로 투여된다. 그러나, 에플로르니틴은 D-에플로르니틴이 L-에플로르니틴에 비해 상대적으로 풍부하거나 D-에플로르니틴의 순수 또는 실질적으로 순수한 제제인 혼합물로 또한 투여될 수 있다. 또 다른 대안에서, 에플로르니틴은 L-에플로르니틴이 D-에플로르니틴에 비해 상대적으로 풍부하거나 L-에플로르니틴의 순수 또는 실질적으로 순수한 제제인 혼합물로 또한 투여될 수 있다.
에플로르니틴은 하기 화학식 (II)로 나타내어지는 L-오르니틴 아미노산의 구조적 동족체이다
(II).
다양한 에플로르니틴의 유도체 및 동족체는 당업계에 알려져 있으며 아래 더 기술된다.
Bey 등의 미국 특허 제5,614,557호는 화학식 (III)의 에플로르니틴의 동족체를 개시한다:
(III),
여기서, (1) Y 는 FCH2-, F2CH-, 또는 F3C- 이며;
(2) Ra 및 Rb는, 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬카보닐, 또는 화학식 (III(a))의 기이며
(III(a));
화학식 (III(a))에서, R2는 수소, (C1-C4)알킬, 벤질, 또는 p-히드록시벤질이고;
(3) R1은 히드록실, (C1-C8)알콕시, -NR4R5이고, R4 및 R5는 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 또는 화학식 (III(b))기이고,
(III(b),
화학식 (III(b)에서, R3은 수소, (C1-C4)알킬, 또는 p-히드록시벤질이다.
Bowlin 등의 미국특허 제5,002,879호는 화학식 (IV) 및(V)의 추가적인 오르니틴 데카르복실라제 억제제를 개시한다:
(IV); 및
(V),
여기서, (1) X는 -CHF2 또는 -CH2F이며;
(2) R은 수소 또는 -COR1이며; 및
(3) R1은 -OH 또는 (C1-C6)알콕시이다.
폴리양이온성 탄수화물(키토산, 수용성 키토산 유도체, 또는 이의 염) 또는 폴리아미노산, 폴리아민, 폴리펩티드, 염기성 중합체, 또는 4급 암모늄 화합물과 같은 폴리양이온과의 에플로르니틴의 수용성 염이 허버트(Hebert)의 미국 특허공개 공보 제2002/0019338호에 기재되어 있다. 에플로르니틴 및 에플로르니틴의 유도체, 동족체 및 전구약물의 모든 약제학적으로 허용되는 염 형태, 수화물 및 용매화물이 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다.
에플로르니틴의 추가의 유도체, 동족체 및 전구약물은 당 분야에 공지되어 있다. 슈(Xu)의 미국 특허 공보 제2010/0120727호는 에플로르니틴, 또는 에플로르니틴의 유도체, 동족체 또는 전구약물인 제1 모이어티가 비-스테로이드성 소염제(NSAID)인 제2 모이어티에 공유결합된 컨쥬게이트를 기재한다. NSAID는, 예를 들면, 아스피린, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 아목시프린, 암피론, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 콜린 및 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 셀레콕시브, 클로페존, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 나트륨, 미소프로스톨과의 디클로페낙 나트륨, 디플루니살, 드록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 에텐자미드, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 파이슬라민, 플루르비프로펜, 플루페남산, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 알미노프로펜, 카프로펜, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 펜부펜, 플루녹사프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 케부존, 록소프로펜, 마그네슘 살리실레이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메타미졸, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페나존, 설핀피라존, 메페남산, 멜록시캄, 메틸 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 나트륨, 네부메톤, 옥사프로진, 옥사메타신, 페닐부타존, 프로글루메타신, 피록시캄, 피르프로펜, 수프로펜, 로페콕시브, 살사레이트, 살리실 살리실레이트, 살리실아미드, 나트륨 살리실레이트, 설린닥, 티아프로펜산, 톨페남산, 톨메틴 나트륨, 및 발데콕시브일 수 있다. 제1 모이어티 및 제2 모이어티는 에스테르 결합, 아미드 결합, 이민 결합, 카바메이트 결합, 카보네이트 결합, 티오에스테르 결합, 아실옥시카바메이트 결합, 아실옥시카보네이트 결합, 아실옥시티오카바메이트, 포스페이트 결합, 포스포르아미데이트 및 아실옥시포스페이트 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 공유결합을 통해 연결될 수 있다.
쥬(Zhu) 등의 미국 특허공개 공보 제2015/0306241호는 화학식 A-B-C의 공중합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기재하며, 여기서 A는 수용성 중합체를 포함하고, B는 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)-분해 가능한 폴리펩티드를 포함하며, C는 화학요법 약물 또는 이의 유도체이고, A는 제1 공유결합 또는 제1 연결 모이어티를 통해 제1 말단에서 B에 연결되고, B는 제2 공유결합 또는 제2 연결 모이어티를 통해 제2 말단에서 C에 연결되며, 상기 공중합체는 가교결합되지 않는다. 전형적으로, 상기 공중합체에서, 상기 화학요법 약물은 에플로르니틴과 같은 아미노 함유 치료 약물이다.
쉐이크드(Shaked) 등의 미국 특허공개 공보 제2002/0110590호는 속방성 DFMO 함유 과립 및 서방성 과립을 갖는 코어 및 pH 반응성 코팅을 포함하는 상기 코어를 둘러싼 외부층을 포함하는 에플로르니틴 투여 제형을 기재한다.
Wong 등의 미국 특허 제7,718,764호는 항신생물제로서 사용하기 위한, VAPEEHPTLLTEAPLNPK(서열번호 1) 및 이의 분획 및 유도체를 포함하는 펩티드와의 에플로르니틴의 컨쥬게이트를 개시한다.
에플로르니틴의 전구약물은 당 분야에 또한 공지되어 있다. 이러한 에플로르니틴의 전구약물은 Xu의 미국 공개특허 제2010/0120727에 개시되어 있다. 이러한 전구약물은 화학식 (EP-I) 및 (EP-II)의 화합물을 포함한다:
(EP-I);
(EP-II),
여기서, (1) R23은 수소, R24C(O)-, R24OC(O)-, R24C(S)-, R24SC(O)-, (R24O)(R24O)P(O)-, 및 하부 화학식 (EP-I(a)), (EP-I(b)), (EP-I(c)), 또는 (EP-I(d))의 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되고
(EP-I(a)), (EP-I(b)), (EP-I(c)), 또는 (EP-I(d));
(2) R1 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(3) R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카바모일, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알콕시카보닐, 치환된 사이클로알콕시카보닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(4) R15는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카바모일, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알콕시카보닐, 치환된 사이클로알콕시카보닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(5) R24 및 R25 는 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알콕시카보닐, 치환된 사이클로알콕시카보닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
(6) W 는 -O― 또는 -NH-이다.
에플로르니틴 전구약물의 일 대안에서, 포스포르아미데이트(phosphoramidate)기가 에플로르니틴 전구약물의 생체 내(in vivo) 투여 후 절단되고, 생체 내에서 에플로르니틴의 활성 형태를 방출한다. 에플로르니틴 전구약물로부터 방출되는 포스포르아미데이트 기는 에플로르니틴 전구약물이 치료학적으로 유효한 용량으로 포유류에 투여될 때 일반적으로 비-독성이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "전구약물"은 개시된 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태를 생산하기 위해 생체 내에서 변형되는 화합물을 언급한다. 일부 실시양태에서, 전구약물은 본원에 개시된 바와 같은 생물학적 활성 화합물로 가용매분해에 의해 생리 조건 하에 변환될 수 있는 화합물이다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약제학적으로 허용가능한 생물학적 활성 화합물의 전구체를 언급한다. 전구약물은 대상체에 투여되었을때 비활성일 수 있으나, 예를 들어, 가수분해(예컨대, 혈액 또는 조직 내 가수분해)에 의해 활성 화합물로 생체 내에서 변형된다. 특정 경우에서, 전구약물은 전구약물이 유도되는 모 화합물을 넘는 개선된 물리적 및/또는 전달적 특성을 가진다. 전구 약물은 종종 포유류 개체에서 용해도, 조직적합성, 지연방출의 이점을 제공한다, 본원에서 참고로 포함된 (H. Bundgard, Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam, 1988), pp. 7-9, 21-24). 전구약물의 논의는 둘다 본원에서 참고로 포함되는 T. Higuchi et al., "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series, Vol. 14 및 E.B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (American Pharmaceutical Association & Pergamon Press, 1987)에 제공된다. 전구약물의 예시적인 이점은 이에 제한되지 않으나, 예컨대 모 화합물과 비교하여 생리적 pH에서 비경구 투여를 위한 개선된 수용해도, 소화관으로부터의 향상된 흡수 또는 장기 보존을 위한 향상된 약물 안정성과 같은 이의 물리적 특성을 포함할 수 있다.
용어 "전구약물"은 또한 전구약물이 대상체에 투여될 때 생체 내에서 활성 화합물이 방출되는 임의의 공유적으로 결합된 담체를 포함하는 것을 의미할 수 있다. 본원에서 기술한 바와 같이, 치료학적으로 활성 화합물의 전구약물은 변형이 치료학적으로 모 활성 화합물을 생산하도록 통상적인 조작 또는 생체 내에서 절단되는 방식으로 치료학적으로 활성 화합물에 존재하는 하나 이상의 기능기를 변형함으로써 제조될 수 있다. 전구 약물은 화합물을 포함하고, 히드록시, 아미노 또는 머캅토 기가 활성 화합물의 전구약물이 대상체에 투여될 때 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기를 형성하도록 절단하는 임의의 기와 공유적으로 결합된다. 전구약물의 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 알코올 또는 아세트아미드의 포르메이트 또는 벤조에이트 유도체, 반응에 이용가능한 아민 기능기를 소유하는 치료학적 활성 제제의 포름아미드 또는 벤즈아미드 유도체 등을 포함한다.
예를 들어, 만약 치료학적 활성제제 또는 치료학적 활성 제제의 약제학적으로 허용가능한 형태가 카복실산 기능기를 함유하면, 전구약물은 C1-8 알킬, C2-12 알카노일옥시메틸, 4 내지 9 탄소 원자를 가지는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10 탄소 원자를 가지는 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 3 내지 6 탄소 원자를 가지는 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7 탄소 원자를 가지는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8 탄소 원자를 가지는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9 탄소 원자 가지는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10 탄소 원자를 가지는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐(crotonolactonyl), γ-부티락톤-4-일, 디-N,N(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대, (3-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르포리노(C2-C3)알킬과 같은 그룹으로 카복실산 기의 수소 원자를 치환함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 만약 개시된 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태가 알코올 기능기를 함유하면, 전구 약물은 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6))알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸 (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기로 알코올기의 수소 원자가 치환되어 형성될 수 있고, 여기서 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 자연발생하는 L-아미노 산, P(O)(OH)2, P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록시기의 제거로부터 야기된 라디칼)로부터 선택된다.
만약 개시된 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태가 아민 기능기를 포함하면, 전구약물은 R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐 (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질) 또는 R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연α-아미노아실, C(OH)C(O)OY1 이고 (여기서 Y1 는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질) C(OY2)Y3 (여기서 Y2는 (C1-C4)알킬 및 Y3는 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N 또는 디-N,N(C1-C6)알킬아미노알킬) C(Y4)Y5 (여기서 Y4 는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N 또는 디-N,N(C1-C6)알킬아미노, 모노포리노, 피페리딘-1--일 또는 피롤리딘-1-일)과 같은 기로 아민 기 내 수소원자의 치환에 의해 형성될 수 있다.
전구약물 시스템의 사용은 T. Jarvinen et al., "Design and Pharmaceutical Applications of Prodrugs" in Drug Discovery Handbook (S.C. Gad, ed., Wiley-Interscience, Hoboken, NJ, 2005), ch. 17, pp. 733-796에 기술되어 있고, 참조로 본원 명세서에 통합된다.
다른 에플로르니틴의 전구약물 또는 에플로르니틴의 전구체 또는 동족체의 전구약물은 당업계에 알려져 있고 본 발명의 범위 내이다.
따라서, 본 발명의 일 양상은 하기를 포함하는 신경교종의 치료를 위한 제형화된 약제학적 조성물이다 :
(1) 치료학적으로 유효한 양의 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물; 및
(2) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제;
여기서 약제학적 조성물은 신경교종 또는 다른 악성 종양의 치료를 위해 제형화된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명에 따라 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물, 또는 약제학적 조성물로 혼입되는 또다른 치료학적 제제에 적용되는 바처럼 용어 "치료학적으로 유효한 양"은 임상적으로 검출가능한 반응을 생산하는 양이다. 임상적으로 검출가능한 반응은 이에 제한되지 않으나, 종양 크기에서 감소, 통증의 감소, 중추 신경 시스템 기능에서 개선, 발작 또는 두통과 같은 징후의 감소, Karnofsky Performance Score의 향상, 종양 퍼짐 또는 전이 발생의 감소를 포함하는 신경교종 또는 다른 악성 종양과 관련된 하나 이상의 임상적 파라미터에서 개선이고, 임상적 파라미터 및 이와 관련된 개선은 객관적 또는 주관적일 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 부형제로 적용되는 바와 같이 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물과 상용되고, 조성물 내 혼입되는 임의의 다른 치료학적으로 활성 제제와 상용되는 것으로 정의되고, 약제학적 조성물이 투여되는 대상체에 의해 견딜 수 있는 것이다.
일반적으로, 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물은 에플로르니틴이다. 앞서 기술한바와 같이, 에플로르니틴은 D-에플로르니틴 및 L-에플로르니틴, D-에플로르니틴, 또는 L-에플로르니틴이다.
또 다른 대안에서, 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물은 앞서 기술한 바와 같이 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물이고, 하기를 포함한다 :
(A) 화학식 (III)의 에플로르니틴의 동족체
(III),
여기서, (1) Y 는 FCH2-, F2CH-, 또는 F3C-;
(2) Ra 및 Rb는, 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬카보닐, 또는 화학식 (III(a))의 군이며
(III(a));
화학식 (III(a))에서, R2는 수소, (C1-C4)알킬, 벤질, 또는 p-히드록시벤질이고;
(3) R1은 히드록실, (C1-C8)알콕시, -NR4R5이고, R4 및 R5는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 또는 화학식 (III(b)) 그룹이고,
(III(b),
화학식 (III(b)에서, R3은 수소, (C1-C4)알킬, 또는 p-히드록시벤질이다.
(B) 화학식 (IV) 또는 (V)의 에플로르니틴의 동족체:
(IV); 및
(V),
여기서, (1) X는 -CHF2 또는 -CH2F이며;
(2) R은 수소 또는 -COR1이며; 및
(3) R1은 -OH 또는 (C1-C6)알콕시이다.
(C) (i) 키토산, 수용성 키토산 유도체, 또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리양이온성 탄수화물; (ii) 폴리아미노산; (iii)폴리아민; (iv) 폴리펩티드; (v) 염기성 중합체, 및 (vi) 4급 암모늄 화합물로부터 선택되는 폴리양이온과의 에플로르니틴의 수용성 염;
(D) 아스피린(aspirin), 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemethacin), 알클로페낙(alclofenac), 아목시프린(amoxiprin), 암피론(ampyrone), 아자프로파존(azapropazone), 베노릴레이트(benorylate), 브롬페낙(bromfenac), 클로린 및 마그네슘 살리실레이트(choline 및 magnesium salicylates), 콜린 살리실레이트(choline salicylate), 셀렉콕시브(celecoxib), 클로페존(clofezone), 디클로페낙 포타슘(diclofenac potasium), 디클로로페낙 소듐(diclofenac sodium), 미소프로스톨을 가진 디클로로페낙 소듐(diclofenac sodium with misoprostol), 디플루니살(diflunisal), 드록시캄(droxicam), 로르노시캄(lornoxicam), 멜로시캄(meloxicam), 테노시캄(tenoxicam), 에텐자미드(ethenzamide), 에토도락(etodolac), 페노프로펜 칼슘(fenoprofen calcium), 파이슬아민(faislamine), 플루비프로펜(flurbiprofen), 플루페나믹 산(flufenamic acid), 이부로펜(ibuprofen), 이부프록삼(ibuproxam), 인도프로펜(indoprofen), 알미노프로펜(alminoprofen), 카프로펜(carprofen), 데시부프로펜(dexibuprofen), 데시케토프로펜(dexketoprofen), 펜부펜(fenbufen), 플루노사프로펜(flunoxaprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토로락(ketorolac), 케부존(kebuzone), 록소프로펜(loxoprofen), 마그네슘 살리실레이트(magnesium salicylate), 메크로페나메이트 소듐(meclofenamate sodium), 메타미졸(metamizole), 모페부타존(mofebutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 펜아존(phenazone), 설핀피라존(sulfinpyrazone), 메페나믹 산(mefenamic acid), 메록시캄(meloxicam), 메틸 살리실레이트(methyl salicylate), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 나프록센 소듐(naproxen sodium), 네부메톤(nebumetone), 옥사프로진(oxaprozin), 옥사메타신(oxametacin), 페닐부타존(phenylbutazone), 프로글루메타신(proglumetacin), 피록시캄(piroxicam), 피르프로펜(pirprofen), 수프로펜(suprofen), 로페콕시브(rofecoxib), 살사레이트(salsalate), 살리실 살리실레이트(salicyl salicylate), 살리실아미드(salicylamide), 소듐 살리실레이트(sodium salicylate), 술린닥(sulindac), 티아프로펜익 산(tiaprofenic acid), 톨페나믹 산(tolfenamic acid), 톨메틴 소듐(tolmetin sodium) 및 발데콕시브(valdecoxib)로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-스테로이드성 항-염증 약물인 제2 모이어티와 공유적으로 연결된 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물을 포함하는 제1 모이어티를 포함하는 컨쥬게이트, 여기서 제1 및 제2 모이어티는 에스테르 결합, 아미드 결합, 이민 결합, 카바메이트 결합, 카보네이트 결합, 티오에스테르 결합, 아실옥시카바메이트 결합, 아실옥시카보네이트 결합, 아실옥시 티오카바메이트, 포스페이트 결합, 포스포아미데이트 및 아실옥시포스페이트 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 공유결합을 통해 연결된다;
(E) 화학식 A-B-C의 공중합체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 A는 수용성 폴리머를 포함하며; B는 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)-분해 가능한 폴리펩티드를 포함하며, C는 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물이고, A는 제1 공유결합 또는 제1 연결 모이어티를 통해 제1 말단에서 B에 연결되고, B는 제2 공유결합 또는 제2 연결 모이어티를 통해 제2 말단에서 C에 연결되며, 상기 공중합체는 가교결합되지 않는다;
(F) (i) 서열 VAPEEHPTLLTEAPLNPK(서열번호 1)의 펩티드; (ii) 서열번호 1의 펩티드의 절편; 및 (iii) 서열번호 1의 펩티드의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드와 에플로르리틴 또는 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 컨쥬게이트; 및
(G) 오르니틴 데카르복실라제 억제제이고 일치환된 유도체, 이치환된 유도체, 삼치환된 유도체, 에틸 에스테르 유도체 및 δ-아미드 유도체로부터 선택되는 에플로르니틴의 유도체이다.
일 대안에서, 본 발명에 따른 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
또 다른 대안에서, 본 발명에 따른 조성물은 주사에 의해 투여되도록 제형화된다. 통상적으로, 조성물이 주사에 의해 투여되도록 제형화될 때, 주사의 경로는 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 및 피하 투여로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 대안에서, 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물은 환자 BSA에 따라 개별적으로 조정될 수 있는 1.4 g/m2 또는 그 이상 용량, 최대 2.8 g/m2 또는 이상의 용량으로 완전히 용해된 형태에서 전달된다. 2.8 g/m2 의 용량은 통상적으로 최적이다.
일반적으로, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 액체 담체; 등장화제; 습윤제, 가용화제 또는 유화제; 보존제; 버퍼; 산성화제; 항산화제; 알칼리화제; 운반제(carrying agent); 킬레이팅제; 착색제; 착화제; 용매; 현탁화제 및/또는 점도-증강제; 향료 또는 향수; 오일; 침투 강화제; 중합체; 경화제; 증점제; 감미제; 단백질; 탄수화물; 벌킹제; 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 제조의 용이, 안정성 증가, 방출 조절, 제품 특성 증진, 생물학적 이용성, 약물 흡수 또는 용해도 증진, 다른 약동학적 고려사항 최적화, 투여의 경로를 위한 약제학적 제형의 최적화, 환자 수용성 증진, 또는 약제학적 조성물의 제조, 저장 또는 사용과 관련된 또다른 이유를 위해 첨가될 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 약제학적 조성물에서 사용된 부형제는 활성제제 또는 약제학적 조성물 내 포함된 제제와 혼화되고, 약제학적 조성물 내 포함된 다른 부형제와 혼화되고, 및 약제학적 조성물이 투여되는 임의의 환자에 해롭지 않고 허여된다.
약제학적 제형 분야에서 일반적으로 알려진 바와 같이, 특정한 부형제는 부형제의 농도, 조성물 내 다른 부형제, 조성물의 물리적 형태, 조성물 내 활성제의 농도, 조성물의 투여의 의도된 경로 및 다른 요소에 따라 특정 약제학적 조성물에서 하나 이상의 이들 기능을 이행할 수 있다. 아래 카테고리 내 특정 부형제의 설명은 또다른 카테고리 또는 카테고리들 내 부형제의 가능한 사용을 제외하는 것으로 의도되지 않는다.
일반적으로, 액체 담체는 이에 제한되는 것은 아니나, 식염수, 인산 완충 식염수, 글리세롤 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 액체 담체일 수 있다.
일반적으로, 등장화제는 이에 제한되는 것은 아니나, 만니톨 및 솔비톨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리알코올, 염화나트륨, 및 염화칼륨일 수 있다.
일반적으로, 습윤 또는 유화제는 계면활성제이다. 일반적으로 계면활성제는 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도큐세이트 나트륨, 노녹시놀 9, 노녹시놀 10, 옥토시놀 9(octoxynol 9), 폴록사머, 폴리옥실 35 캐스터 오일, 폴리옥실 40, 하이드로제네이트 캐스터 오일, 폴리옥실 50 스테아레이트, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 20, 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 설페이트, 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노올레이트, 솔비탄 모노팔미테이트, 솔비탄 모노스테아레이트, 틸록사폴, 아카시아, 콜레스테롤, 디에탄올아민, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 알코올, 레시틴, 모노- 및 디-글리세라이드, 모노에탄올아민 (부가물), 올레산 (부가물), 올레일 알코올(안정화제), 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 폴리옥실 35 캐스터 오일, 폴리옥실 40 하이드로제네이트 캐스터 오일, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아레이트, 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노올레이트, 솔비탄 모노팔미테이트, 솔비탄 모노스테라레이트, 스테아르산, 트리에탄올아민, 유화 왁스, 세토마크로골, 및 세틸 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 보존제는 벤잘코늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드 용액, 벤제토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 부틸파라벤, 세틸피리디늄 글로라이드, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 크레졸, 디하이드로아세트산, 디아졸리디닐 우레아, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 메틸파라벤 소듐, 페놀, 페닐에틸 알코올, 아세트산 페닐 수은, 질산 페닐수은, 벤조산 칼륨, 포타슘 솔베이트, 프로필파라벤, 프로필파라벤 소듐, 소듐 벤조에이트, 소듐 디하이드로아세테이트, 소듐 프로피오네이트, 소르브산, 티메로살 및 티몰로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일반적으로, 버퍼는 아세트 산, 암모니움 카보네이트, 암모니움 포스페이트, 붕산, 시트르산, 락트 산, 인산, 포타슘 시트레이트, 포타슘 메타포스페이트, 포타슘 포스페이트 일염기, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 소듐 락테이트 용액, 이염기 소듐 포스페이트, 일염기 소듐 포스페이트, 소듐 비카보네이트, 트리스 (트리스(히드록시메틸)아미노메탄), MOPS (3-(N-모르폴리노)프로판술폰 산), HEPES (N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술폰 산), ACES (2-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄술폰 산), ADA (N-(2-아세트아미도)2-이미노디아세트 산), AMPSO (3-[(1,1-디메틸-1,2-히드록시에틸아미노]-2-프로판술폰 산), BES (N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄술폰 산, 비신 (N,N-비스(2-히드록시에틸글리신), 비스-트리스 (비스-(2-히드록시에틸)이미노-트리스(히드록시메틸)메탄, CAPS (3-(사이클로헥실아미노)-1-프로판술폰 산) , CAPSO (3-(사이클로헥실아미노)-2-히드록시-1-프로판술폰 산), CHES (2-(N-사이클로헥실아미노)에탄술폰 산), DIPSO (3-[N,N-비스(2-히드록시에틸아미노]-2-히드록시-프로판술폰 산), HEPPS (N-(2-히드록시에틸피페라진)-N'-(3-프로판술폰 산), HEPPSO (N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-히드록시프로판술폰 산), MES (2-(N-모르폴리노)에탄술폰 산), 트리에탄올아민, 이미다졸, 글리신, 에탄올아민, 포스페이트, MOPSO (3-(N-모르폴리노)-2-히드록시프로판술폰 산), PIPES (피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰 산), POPSO (피페라진-N,N'-비스(2-히드록시프로판술폰 산), TAPS (N-트리스[히드록시메틸)메틸-3-아미노프로판술폰 산), TAPSO (3-[N-트리스(히드록시메틸)메틸아미노]-2-히드록시-프로판술폰 산), TES (N-트리스(히드록시메틸)메틸-2-아미노에탄술폰 산), 트리신 (N-트리스(히드록시메틸)메틸글리신), 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 산성화제는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 묽은 염산, 말산, 질산, 인산, 묽은 인산, 술폰산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로 항산화제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸레이트 히드록시아니솔, 부틸레이트 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 비설파이트, 소듐 포름알데히드 술폭시레이트, 소듐 메타비설파이트, 소듐 티오설페이트, 이산화황 및 토코페롤로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 알칼리화제는 강 암모니아 용액, 암모니움 카보네이트, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 수산화칼륨, 소듐 비카보네이트, 소듐 보레이트, 소듐 카보네이트, 수산화나트륨 및 트롤아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 운반제는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘리시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참께 오일, 주사를 위한 정균성 염화나트륨 및 정균성 주사 용수로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로 킬레이팅제는 에데테이트 디소듐, 에틸렌디아민테트라아세트산, 시트르산, 및 살리실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 착색제는 빨간색, 노란색, 검적색, 또는 혼합(blend) 산화제2철(ferric oxides), FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, 및 약제학적 용도에 적합한 염료로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로 착화제는 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌디아민테트라아세트산의 염, 겐티신산 에탄올아미드, 및 옥시퀴놀린 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로 용매는 아세톤, 에탄올, 희석 알코올, 아밀렌 수화물, 벤질 벤조에이트, 부틸 알코올, 사염화탄소, 클로로포름, 옥수수 오일, 면실유, 에틸 아세테이트, 글리세롤, 헥실렌 글리콜, 이소프로필 알코올, 메틸 이소부틸케톤, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜, 참깨 오일, 주사 용수, 주사용 멸균수, 관개용 살균수 및 정제수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일반적으로 현탁화제 및/또는 점도증가제(viscosity-increasing agent)는 아카시아, 아가, 알긴산, 알루미늄 모노스테아레이트, 벤토나이트, 정제된 벤토나이트, 마그마 벤토나이트, 카르보머, 카르보머 934p, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 카르복시메틸셀룰로스 소듐 12, 카라기난, 미결정 및 카르복시메틸셀룰로스 소듐 셀룰로스, 덱스트린, 젤라틴, 구아검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 펙틴, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 소듐 알기네이트, 트라가칸스, 비검 및 잔탄검으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로 향료 또는 향수는 아니스 오일, 시나몬 오일, 멘톨, 아네톨, 벤즈알데히드, 에틸 바닐린, 멘톨, 메틸 살리실레이트, 모노소듐 글루타메이트, 오렌지 꽃 오일, 페퍼민트, 페퍼민트 오일, 페퍼민트 스피릿, 장미 오일, 강한 장미수, 티몰, 톨루 발삼 팅크, 바닐라, 바닐라 팅크(tincture) 및 바닐린으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일반적으로, 오일은 땅콩 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 면실 오일, 홍화 오일, 옥수수 오일 및 콩 오일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일반적으로 침투 증강제는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알코올, 단가 또는 다가 알코올, 포화된 또는 비포화된 지방 알코올, 포화된 또는 비포화된 지방 에스테르, 포화된 또는 비포화된 디카복실산, 정유, 포스파티딜 유도체, 세파린, 터르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일반적으로, 중합체는 셀룰로스 아세테이트, 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 아크릴 중합체 및 공중합체, 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 및 다가무수물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일반적으로, 경화제는 하이드로제네이트 캐스터 오일, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 경지(hard fat), 파라핀, 폴리에틸렌 부형제, 스테아릴 알코올, 유화 왁스, 백랍 및 황랍으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일반적으로, 감미제는 아스파탐, 덱스트레이트(dextrate), 덱스트로스, 부형제 덱스트로스, 프럭토스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린, 칼슘 사카린, 소듐 사카린, 솔비톨, 솔비톨 용액, 수크로스, 압축당(compressible sugar), 컨펙셔너 당(confectioner's sugar) 및 시럽으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 단백질은 소 혈청 알부민, 인간 혈청 알부민(HSA), 재조합 인간 알부민(rHA), 젤라틴 및 카제인으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 탄수화물은 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스, 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨, 솔비톨, 및 미오이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 벌킹제는 폴리펩티드 및 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 대안에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 신경 교종의 치료를 위해 제형화된다. 일반적으로 신경 교종은 WHO 등급 I, II, III 또는 등급 IV 신경 교종이다. 신경 교종은 역형성 신경교종, 역형성 핍지교종, 및 혼합 역형성 핍지교성상세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 대안에서, 조성물은 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물이 용량으로 완전히 용해된 형태로 전달되도록 제형화된다. 또 다른 대안에서, 조성물은 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물이 환자 BSA에 따라 개별적으로 조정될 수 있는 1.4 g/m2 또는 그 이상, 최대 2.8 g/m2 또는 그 이상, 최대 3.6 g/m2의 용량으로 완전히 용해된 형태로 전달되도록 제형화된다. 2.8 g/m2은 일반적으로 최적이며, 그러나 일부 대안에서 최적 용량은 3.6 g/m2일 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 신경 교종을 가진 대상체에 투여될 때, 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물이 알킬화제의 투여 관련하여 신경교종의 변이의 수준을 감소시킨다.
일 대안에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 또 다른 대안에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 주사에 의해 투여되도록 제형화된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 위한 부형제는 이들이 약제학적 조성물 내 포함되는 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 활성을 간섭하지 않도록 선택된다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 위한 부형제는 다른 부형제의 활성을 간섭하지 않고 조성물 내에서 상 분리를 유발하지 않도록 또한 선택된다. 일반적으로, 오일과 같은 소수성 부형제가 조성물 내 포함될 때, 계면활성제, 습윤제, 또는 유화제는 또한 상분리가 일어나지 않고 조성물이 안정하고 균일하게 유지하는 것을 보장하도록 조성물에 포함된다. 본 발명에 따라 조성물 내 포함되는 임의의 부형제의 양은 조성물의 적절한 물리적 특성을 보장하고 조성물 내 포함되는 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 적절한 약동학을 보장하도록 당업자에 의해 결정될 수 있다.
경구 제형은 고체, 겔, 또는 액체이다. 고체 제형은 정제, 캡슐, 과립, 및 벌크 분말이다. 경구 정제의 유형은 압축, 츄잉 로렌제(chewable lozenges) 및 장용 코팅, 당-코팅 또는 필름 코팅될 수 있는 정제이다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 과립 및 분말은 당업자에게 공지된 다른 성분의 조합과 함께 비-발포성 또는 발포성 형태로 제공될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제형은 고체 제형, 예컨대, 예를 들어, 캡슐 또는 정제이다. 정제, 알약(pill), 캡슐, 트로키(troche) 등은 하나 이상의 하기 성분 또는 유사한 특성의 화합물을 함유한다: 바인더; 윤활제; 희석제; 활택제; 붕해제; 착색제; 감미제; 착향료; 습윤제; 장용 코팅; 및 필름 코팅. 결합제의 예시는 미결정 셀룰로오스, 트라가칸스(tragacanth) 검, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 당밀, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 크로스포비돈, 수크로스 및 전분 페이스트를 포함한다. 윤활제는 탈크, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 리코포디움(lycopodium), 스테아르산을 포함한다. 희석제는 예를 들어 락토스, 수크로스, 전분, 카오린, 염, 만니톨 및 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 활택제는 이에 제한되지 않으나 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 붕해제는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리코레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 아가, 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 착색제는 예를 들어 임의의 승인된 인증된 수용성 FD 및 C 염료, 이들의 혼합물; 및 알루미나 수화물에 현탁된 불용성 FD 및 C 염료를 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 사카린과 같은 인공 감미제, 및 임의의 분무 건조 향미료를 포함한다. 착향료는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미료 및 이에 제한되지 않으나 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 쾌적한 감각을 생산하는 화합물의 인공적 조합을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올레이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르를 포함한다. 장용 코팅은 지방산, 지방, 왁스, 셸랙, 암모니에이트 셸랙 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물은 위의 산성 환경으로부터 이를 보호하는 조성물 내 제공될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 위에서 이의 완전성을 유지하고 장 내 활성 화합물을 방출하는 장용 코팅 내 제형화될 수 있다. 조성물은 제산제 또는 다른 이러한 성분과 조합되어 또한 제형화될 수 있다.
단위 용량 제형이 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 물질에 더하여, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 단위 용량 제형은 투약 단위의 물리적 형태를 변경하는 다양한 다른 물질, 예를 들어 당의 코팅 및 다른 장용제를 함유할 수 있다. 화합물은 또한 엘리시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉검 등의 구성성분으로 투여될 수 있다. 시럽은 또한 유효성분에 더하여 감미제로 수크로즈와 특정 보존제, 염료, 착색제 및 향미료를 함유할 수 있다.
활성 물질, 예컨대 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물은 원하는 작용을 손상하지 않는 다른 활성물질, 또는 원하는 작용을 보충하는 물질과 또한 혼합될 수 있다. 유효 성분은 본원에서 기술되는 바와 같이 화합물 또는 이의 허용가능한 유도체이다. 유효 성분의 중량으로 더 높은 농도, 최대 약 98%가 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 모든 실시양태에서, 정제 및 캡슐 제형은 유효성분의 용해를 변경 또는 유지하기 위해 당업자의 지식에 의해 코팅될 수도 있다. 따라서, 예를 들어, 이들은 예컨대, 페닐 살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트와 같은 통상적인 장내 소화용 코팅으로 코팅될 수 있다.
액체 경구 제형은 수성 용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 비-발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다. 수성 제형은 예를 들어 엘리시르 및 시럽을 포함한다. 에멀젼은 유-중-수 또는 수-중-유이다.
엘리시르는 맑고, 달고 수알콜성인 제제이다. 엘리시르 내 사용되는 비히클은 용매를 포함한다. 시럽은 당, 예를 들어 수크로스의 농축된 수성 용액이고, 보존제를 함유할 수 있다. 에멀젼은 하나의 액체가 또다른 액체를 통해 작은 소구체의 형태 내 분산되는 2-상 시스템이다. 에멀젼 내 사용되는 비히클은 비-수용성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액은 현탁제 및 보존제를 사용한다. 비-발포성 과립에 사용되는 물질은 액체 경구 투여 제형으로 재구성되도록 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 발포성 과립으로 사용되는 물질은 액체 경구 제형으로 재구성되도록 유기 산 및 이산화탄소 공급원을 포함한다. 착색제 및 향미료가 상기 모든 제형에서 사용된다.
용매는 글리세린, 솔비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 보존제의 예시는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 소듐 벤조에이트 및 알코올을 포함한다. 에멀젼에 활용되는 비-수용성 액체의 예시는 미네랄 오일 및 면실유를 포함한다. 유화제의 예시는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸스, 벤토나이트 및 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트 같은 계면활성제를 포함한다. 현탁제는 소듐 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸스, 비검 및 아카시아를 포함한다. 감미제는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 사카린과 같은 인공 감미제를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올레이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 유기 산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 소듐 비카보네이트 및 소듐 카보네이트를 포함한다. 착색제는 임의의 승인되고 인증된 수용성 FD 및 C 염료 및 이들의 혼합물을 포함한다. 향미제는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향, 및 쾌적한 맛 감각을 생성하는 화합물의 인공적 배합을 포함한다.
고체 제형에 대하여, 예를 들어 프로필렌 카보네이트 식물성 오일 또는 트리글리세라이드 내 용액 또는 현탁액은 일부 실시양태에서 젤라틴 캡슐 내 캡슐화된다. 이러한 용액, 제제 및 이의 캡슐화는 미국특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 개시된다. 액체 제형에 대하여, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 내 용액은 투여를 위해 용이하게 측정되도록 액체 비히클, 예를 들어, 물의 충분한 양으로 희석될 수 있다.
대안적으로, 액체 또는 반-고체 경구 제형은 식물성 오일, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르(예를 들어, 프로필렌 카보네이트) 및 다른 이러한 담체 내 활성 화합물 또는 염을 용해하거나 분산하고 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 쉘에서 이들 용액 또는 현탁액을 캡슐화하여 제조될 수 있다. 다른 유용한 제형은 미국 특허 RE28,819 및 제4,358,603호에 기재된 것들을 포함한다. 간략하게, 이러한 제형은 이에 제한되지 않으나 본원에서 제공되는 화합물, 이에 제한되지 않으나 1,2-디메톡시에탄, 디글림(diglyme), 트리글림(triglyme), 테트라글림(tetraglyme), 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하는 디알킬레이트 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 여기서 350, 550 및 750 은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 나타내고, 하나 이상의 항산화제, 예컨대 부틸레이트 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸레이트 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세파린, 아스코브산, 말산, 솔비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 이의 에스터, 및 디티오카바메이트를 함유하는 것을 포함한다.
다른 제형은 이에 제한되지 않으나 아세탈을 포함하는 수성 알코올 용액을 포함한다. 이러한 제형에서 사용되는 알코올은 이에 제한되지 않으나 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하는 하나 이상의 히드록시기를 가지는 임의의 물 혼화성 용매이다. 아세탈은 이에 제한되지 않으나 저가 알킬 알데히드의 디(저가 알킬)아세탈, 예컨대 아세탈알데히드 디에틸 아세탈을 포함한다.
또 다른 대안에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물과 혼화가능한 적어도 하나의 추가적인 치료제의 치료학적으로 유효한 양을 포함할 수 있다. 일반적으로, 추가적인 치료제는 항-종양 치료제이다. 바람직하게, 항-종양 치료제인 추가적인 치료제는 신경 교종의 치료를 위해 사용된다. 일반적으로 신경 교종의 치료를 위해 사용되는 항-종양 약물은 알킬화제, 항대사제, 항-혈관신생제, EGFR 억제제, 백금 함유제, 토포이소머라제 억제제, 및 다른 항-종양제의 계열로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 이에 제한되지 않으나 이들 제제는 로무스틴 (CCNU), 카무스틴 (BCNU), 테모졸로미드, 프로카바진, 빈크리스틴, PCV(로무스틴, 프로카바진 및 빈크리스틴의 배합물), 카보플라틴, 카보플라틴＋티미딘, 카무스틴＋테모졸로미드, 에리오티니브, 카보플라틴＋에리오티니브, 클로레타진, 로무스틴＋클로레타진, 이마티니브, 히드록시우레아, 히드록시우레아＋이마티니브, 이리노테칸, 탈리도미드, 테모졸로미드＋탈리도미드, 릴로투무마브, 실렝지티드, 시스-레티노산, 셀레콕시브, 시스-레티노산＋셀레콕시브, 엔자스타우린, 시롤리무스, 에리오티니브＋시롤리무스, 펜레티나이드, 게피티니브, 라파티니브, 템시롤리무스, 티피파르니브, 보리노스타트, 디아지쿠온, 메토트렉세이트, 멜팔란, 티오구아닌, TPDCV (티오구아닌, 프로카바진, 디브로모둘시톨, 로무스틴, 빈크리스틴); 질소 머스타드, 빈크리스틴 및 프로카바진의 배합물; 테노포사이드, 및 카보플라틴＋테노포사이드를 포함할 수 있다. 다른 제제 및 제제의 조합은 당업계에 알려져 있고 본 발명에 따른 약제학적 조성물 내 추가적인 항-종양제 또는 제제의 조합으로 포함될 수 있다. 예를 들어 조성물은 EGFR, 특히 EGFR 변이체 III 억제제를 포함한다. (A.H. Thorne et al., "Epidermal Growth Factor Targeting and Challenges in Glioblastoma," Neuro-Oncology 18: 914-918 (2016)). EGFR 억제제는 이에 제한되지 않으나, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 아파티닙, 다코미티닙, 네라티닙, 및 모노클로날 항체 세툭시맙, 니모투즈맙, 파니티무맙, mAb425, ABT414, AMG595, 및 MR1-1를 포함한다. EGFR 억제제는 시토톡신과 같은 추가적인 치료학적 활성제와 컨쥬게이트될 수 있는 모노클로날 항체이다.
또 다른 대안에서, 약제학적 조성물은 폴리아민 수송 및/또는 폴리아민 합성의 억제제의 치료학적 유효량을 포함할 수 있다.
다른 대안에서, 폴리아민 수송 및/또는 폴리아민 합성의 억제제는 판스티엘 4세(Phanstiel, IV)의 미국 특허 제9,150,495호에 개시된 폴리아민으로 2치환된 방향족 탄화수소이다.
또 다른 대안에서, 폴리아민 수송 및/또는 폴리아민 합성의 억제제는 구조 R-X-L-폴리아민의 화합물이며, 여기서 R은 선형 또는 분지형 C10-C50 포화 또는 불포화 지방족, 카복시알킬, 카브알콕시알킬, 또는 알콕시; C1-C8 지환족 모이어티; 단일환 또는 다중환 아릴 치환되거나 치환되지 않은 지방족; 및 지방족-치환되거나 비치환된 단일환 또는 다중환 방향족; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭 지방족; 아릴 설포닐이고, X는 -CO-, -SO2- 또는 -CH2-이고, L은 공유결합이거나 천연 아미노산, 라이신, 오르니틴 또는 2,4-디아미노부티르산이다.
여전히 다른 대안에서, 폴리아민 수송 및/또는 폴리아민 합성의 억제제는 화학식 (PT-I) 또는 (PT-II)의 화합물이다 :
(PT-I);
(PT-II),
여기서 L은 연결기이고; R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R2는 수소 또는 메틸이고; 0<x<3이고; 0<y<3이고; 2<v<5이고; 2<w<8이다.
여전히 다른 대안에서, 폴리아민 수송 및/또는 폴리아민 합성의 억제제는 화학식 (PT-III)의 N1-일치환된 폴리아민 동족체 또는 유도체이다 :
(PT-III),
여기서, R은 D 또는 L 아미노산; D 또는 L 오르니틴, 지환족, 단일환 또는 다중환 방향족; 지방족-치환된 단일환 또는 다중환 방향족; 및 치환되거나 치환되지 않은 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭으로부터 선택되고, R이 치환된 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭인 경우, 헤테로사이클릭은 OH, 할로겐, NO2, NH2, NH(CH2)nCH3, N((CH2)nCH3)2, CN, (CH2)nCH3, O(CH2)nCH3, S(CH2)nCH3, NHCO(CH2)nCH3, 또는 O(CF2)nCF3, COO(CH2)nCH3(여기서, n은 0-10이다)으로 이루어진 군 중의 하나 이상의 구성원으로 치환된다.
여전히 다른 대안에서, 폴리아민 수송 및/또는 폴리아민 합성의 억제제는 화학식 R1-X-R2 화합물이며, 여기서 R1-X-는 화학식 R-NHCR'R"-CO-(여기서, NH-CR'R"-CO-는 발린, 아스파라긴 또는 글루타민의 D- 또는 L-형태이거나 라이신 또는 아르기닌의 D-형태이고; R"는 H, CH3, CH2CH3, 또는 CHF2이고; R은 H이거나 선형 또는 분지형 C1-C10 지방족, 지환족, 단일환 또는 다중환 방향족, 단일환 또는 다중환 아릴 치환된 지방족, 지방족-치환된 단일환 또는 다중환 방향족, 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭, 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭-치환된 지방족 및 지방족-치환된 방향족으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤드 그룹이다)을 갖고; R2는 폴리아민이다.
여전히 다른 대안에서, 폴리아민 수송 및/또는 폴리아민 합성의 억제제는 화학식 (PT-IV)의 화합물이며:
(PT-IV),
여기서 n은 0 내지 8일 수 있고, 상기 아미노메틸 작용기는 오르토, 메타 또는 파라 치환될 수 있고, R은 수소, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실, 7-아미노헵틸, 또는 8-아미노옥틸이고, R1은 수소이고, 상기 폴리아민은 비대칭성이다.
여전히 다른 대안에서, 폴리아민 수송 억제제 및/또는 폴리아민 합성 억제제는 화학식 (PT-V) 화합물이며:
(PT-V),
여기서, R1-R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 또는 사이클로알킬이고, 선택적으로 이들의 알킬쇄 중간에 하나 이상의 에테르성 산소원자 또는 수소가 개재되어 있고; N1, N2, N3및 N4는 생리학적 pH에서 양성자화 가능한 질소 원자이고; a 및 b는 동일하거나 상이할 수 있고 1 내지 4의 정수이고; A, B 및 C는 동일하거나 상이할 수 있고 상기 질소 원자들 사이의 거리를 효과적으로 유지하는 브릿징 그룹으로서, 상기 폴리아민이 (i) 인간 또는 인간 이외의 동물에게 상기 폴리아민의 투여시 표적 세포에 의해 흡수될 수 있도록 하고 (ii) 상기 표적 세포에 의한 흡수시 상기 양이온 하전된 질소원자들 사이의 정전기적 상호작용을 통해 상기 표적 세포 내의 세포내 천연 폴리아민과 실질적으로 동일한 생물학적 상대-음이온에 경쟁적으로 결합하도록 하며; 상기 폴리아민은 상기 세포 내의 생물학적 상대-음이온에 결합시 세포내 폴리아민과는 생물학적으로 상이한 방식으로 기능하며, 상기 폴리아민은 자연 상태에서 나타나지 않는다.
여전히 다른 대안에서, 폴리아민 수송 억제제 및/또는 폴리아민 합성 억제제는 폴리아민 합성 억제제인 폴리아민 동족체 N(1),N(11)-디에틸노르스페르민(DENSPM)이다.
여전히 다른 대안에서, 폴리아민 수송 억제제 및/또는 폴리아민 합성 억제제는 화학식 (PT-VI), (PT-VII), (PT-VIII) 및 (PT-IX)의 소수성 폴리아민 동족체이다:
(PT-VI);
(PT-VII);
(PT-VIII); 및
(PT-IX).
화학식 (PT-VI)의 화합물에서: a, b 및 c는 독립적으로 1 내지 10의 범위이고; d 및 e는 독립적으로 0 내지 30의 범위이고; 각각의 X는 독립적으로 탄소(C) 또는 황(S) 원자이고, R1 및 R2는 독립적으로 H로부터 선택되거나 선형 및 분지형 C1-C50 포화 또는 불포화 지방족, 카복시알킬, 카브알콕시알킬, 또는 알콕시; C1-C8 지환족; 단일환 또는 다중환 아릴 치환되거나 치환되지 않은 지방족; 지방족-치환되거나 치환되지 않은 단일환 또는 다중환 방향족; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭 지방족; C1-C10 알킬; 아릴 설포닐; 또는 시아노의 그룹으로부터 선택되거나; 각각의 R1X{0}n- 및 R2X{0}n-은 독립적으로 H로 대체되고; *는 키랄성 탄소 위치를 나타내고; X가 C인 경우 n은 1이고; X가 S인 경우 n은 2이고; X가 C인 경우 상기 XO 그룹은 n이 0이 되도록 CH2일 수 있다.
화학식 (PT-VII)에서: a, b 및 c는 독립적으로 1 내지 10의 범위이고; d 및 e는 독립적으로 0 내지 30의 범위이고; R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 H로부터 선택되거나 선형 및 분지형 C1-C50 포화 또는 불포화 지방족, 카복시알킬, 카브알콕시알킬, 또는 알콕시; C1-C8 지환족; 단일환 또는 다중환 아릴 치환되거나 치환되지 않은 지방족; 지방족-치환되거나 치환되지 않은 단일환 또는 다중환 방향족; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭 지방족; C1-C10 알킬; 아릴 설포닐; 또는 시아노의 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (PT-VIII)에서: a, b 및 c는 독립적으로 1 내지 10의 범위이고; d 및 e는 독립적으로 0 내지 30의 범위이고; R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 H로부터 선택되거나 선형 및 분지형 C1-C50 포화 또는 불포화 지방족, 카복시알킬, 카브알콕시알킬, 또는 알콕시; C1-C8 지환족; 단일환 또는 다중환 아릴 치환되거나 치환되지 않은 지방족; 지방족-치환되거나 치환되지 않은 단일환 또는 다중환 방향족; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭 지방족; C1-C10 알킬; 아릴 설포닐; 또는 시아노의 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (PT-IX)의 화합물에서: a, b 및 c는 독립적으로 1 내지 10의 범위이고; d 및 C는 독립적으로 0 내지 30의 범위이고; Z1은 NR1R3이고 Z2는 -R1, -CHR1R2 또는 -CR1R2R3으로부터 선택되거나, Z2는 NR2R4이고, Z1은 -R1, -CHR1R2 또는 -CR1R2R3으로부터 선택되고, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 H로부터 선택되거나 선형 및 분지형 C1-C50 포화 또는 불포화 지방족, 카복시알킬, 카브알콕시알킬, 또는 알콕시; C1-C8 지환족; 단일환 또는 다중환 아릴 치환되거나 치환되지 않은 지방족; 지방족-치환되거나 치환되지 않은 단일환 또는 다중환 방향족; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭 지방족; C1-C10 알킬; 아릴 설포닐; 또는 시아노의 그룹으로부터 선택된다.
여전히 다른 대안에서, 폴리아민 수송 억제제 및/또는 폴리아민 합성 억제제는 R1-X-R2의 폴리아민 동족체이며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 H이거나 선형 또는 분지형 C1-C10 지방족, 지환족, 단일환 또는 다중환 방향족, 단일환 또는 다중환 아릴 치환된 지방족, 지방족-치환된 단일환 또는 다중환 방향족, 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭, 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭-치환된 지방족 및 지방족-치환된 방향족, 및 이의 할로겐화 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이고; X는 2개의 말단 아미노그룹 -(CH2)3NH- 또는 -CH2-Ph-CH2-을 갖는 폴리아민이다.
여전히 다른 대안에서, 폴리아민 수송 억제제 및/또는 폴리아민 합성 억제제는 화학식 R1-X-R2의 화합물이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 폴리아민이거나 폴리아민의 동족체 또는 유도체이고, X는 2개의 폴리아민 모이어티를 연결하는 연결 모이어티이다.
여전히 다른 대안에서, 폴리아민 수송 억제제 및/또는 폴리아민 합성 억제제는 화학식 E-NH-D-NH-B-A-B-NH-D-NH-E의 화합물인 구조적으로 제한된 폴리아민 동족체이며, 여기서 A는 C2-C6 알케닐 및 C3-C6 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 사이클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 독립적으로 단일결합 및 C1-C6 알킬 및 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; D는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 알케닐, 및 C3-C6 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 사이클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; E는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
여전히 다른 대안에서, 폴리아민 수송 억제제 및/또는 폴리아민 합성 억제제는 원래의 폴리아민의 이량체의 합성 유도체인 폴리아민 수송의 억제제이며, 상기 원래의 폴리아민은 개질되어 상기 원래의 폴리아민의 탄소 원자에 바로 연결되고 2개의 내부 원자 사이에 배치된 아미도 그룹을 포함하며, 상기 이량체는 각각의 단량체의 아미도 그룹에 고정된 스페이서 측쇄에 의해 함께 연결된다.
여전히 다른 대안에서, 폴리아민 수송 억제제 및/또는 폴리아민 합성 억제제는 화학식 R1-NH-(CH2)w-NH-(CH2)x-NH-(CH2)y-NH-(CH2)z-NH-R2의 폴리아민 동족체이며, 여기서 R1 및 R2는 탄소수 1 내지 5의 탄화수소쇄이고, w, x, y 및 z는 1 내지 10의 정수이고; 이 화학식의 한 바람직한 폴리아민 동족체는 N1,N19-비스-(에틸아미노)-5,10,15-트리아자노나데칸이다.
여전히 다른 대안에서, 폴리아민 수송 억제제 및/또는 폴리아민 합성 억제제는 산화된 폴리아민이고, 한 바람직한 산화된 폴리아민은 N,N'-비스-(3-프로피온알데히드)-1,4-디아미노부탄(스페르민 비스알데히드)이다.
여전히 다른 대안에서, 폴리아민 수송 억제제 및/또는 폴리아민 합성 억제제는 AMXT 1426, AMXT 1501, AMXT 1505 및 AMXT 1569으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
여전히 다른 대안에서, 폴리아민 수송 억제제 및/또는 폴리아민 합성 억제제는 R'HN-(CH2)x-NH-(CH2)y-NH-CH2-R-CH2-NH-(CH2)xx-NH-(CH2)yy-NHR''구조를 가진 이치환된 아릴 폴리아민 화합물과 같은 증가된 안정성을 가진 폴리아민 수송 억제제이며, 여기서 R은 안트라센, 나프탈렌 및 벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R' 및 R"는 독립적으로 H 및 알킬 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되고; x, xx, y 및 yy는 독립적으로 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 다른 대안에서, 조성물을 추가로 S-아데노실메티오닌 데카복실라제 억제제의 치료학적으로 유효량을 포함한다. S-아데노실메티오닌 데카복실라제는 이에 한정되지 않으나, SAM486A(S-아데노실메티오닌 데카복실라제 억제제, 4-(아미노이미노메틸)-2,3-디하이드로-1 H-인데-1-온-디아미노메틸렌하이드라존일 수 있다.
약제학적 조성물의 여전히 다른 대안에서, 조성물은 레티노이드의 치료학적 유효량을 추가적으로 더 포함한다. 레티노이드는 이에 한정되지 않으나, 레티놀, 레티날, 트레티노인, 이소트레티노인, 알리트레티오인, 에트레티네이트, 아시트레틴, 타자로텐, 벡사로텐, 아다파렌, 셀레티노이드 G, 펜리티딘(fenritidine), 13-시스-레티노산, 11-시스-레티날, 9-시스-레티날, 비고리형 레티날인 11-시스-레티날 또는 9-시스-레티날 유도체; 개질된 폴리엔 쇄 길이를 가진 레티날, 예컨대 트리엔(trienoic) 또는 테트라엔(tetraenoic) 레티날; 치환된 폴리엔 쇄를 가진 레티날 예컨대, 알킬-치환된, 할로-치환된 또는 헤테로원자-치환된 폴리엔 쇄; 개질된 폴리엔 쇄를 가진, 예컨대 트랜스- 또는 시스-고정된 폴리엔 쇄(locked polyene chains) 또는 알렌 또는 알킨 개질을 포함하는 폴리엔 쇄를 가진 레티날; 고리 개질, 예컨대, 헤테로사이클릭, 헤테로방향족, 또는 치환된 사이클로알켄 고리를 가진 레티날일 수 있다. 특히 레티노이드는 이에 한정되지 않으나, 9-에틸-11-시스-레티날, 7-메틸-1-시스-레티날, 13-데스메틸-11-시스-레티날, 11-시스-10-F-레티날, 11-시스-10-Cl-레티날, 11-시스-10-메틸-레티날, 11-시스-10-에틸-레티날, 9-시스-10-F-레티날, 9-시스-10-Cl-레티날, 9-시스-10-메틸-레티날, 9-시스-10-에틸-레티날, 11-시스-12-F-레티날, 11-시스-12-Cl-레티날, 11-시스-12-메틸-레티날, 11-시스-10-에틸-레티날, 9-시스-12-F-레티날, 9-시스-12-Cl-레티날, 9-시스-12-메틸-레티날 11-시스-14-F-레티날, 11-시스-14-메틸-레티날, 11-시스-14-에틸-레티날, 9-시스-14-F-레티날, 9-시스-14-메틸-레티날, 9-시스-14-에틸-레티날, 및 다른 유도체를 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 내 포함될 수 있는 추가적인 레티놀 유도체는 화학식 (R-I)의 레티놀 유도체를 포함하며:
(R-I),
여기서 R 및 R1은 각각 독립적으로 선형 알킬기, 이소-알킬기, sec-알킬기, tert-알킬기, 다른 분지 알킬기, 치환된 분지 알킬기, 히드록시기, 히드록시알킬기, 아민기, 및 아미드기로부터 선택된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 내 포함될 수 있는 추가적인 레티놀 유도체는 화학식 (R-II)의 레티놀 유도체를 포함하며:
(R-II),
여기서 n 및 n1은 각각 0, 1, 2, 또는 3 알킬, 알켄, 또는 알킬렌기이며, n 및 n1의 합은 적어도 1 이상이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 내 포함될 수 있는 추가적인 레티놀 유도체는 또한 화학식 (R-III)의 레티놀 유도체를 포함하며:
(R-III),
여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9 은 독립적으로 수소, 알킬, 분지 알킬, 사이클로알킬, 할로겐 및 헤테로원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 내 포함될 수 있는 추가적인 레티놀 유도체는 또한 화학식 (R-IV), (R-V), 및 (R-VI)의 레티놀 유도체를 포함하며:
(R-IV);
(R-V); 및
(R-VI),
여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 특정 구조에 적용가능할 때, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아민, 아미드, 할로 또는 헤테로원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, 화학식 (R-VI)에서 X는 황, 규소, 질소, 또는 플루오로 또는 브로모-치환된 탄소이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 내 포함될 수 있는 추가적인 레티놀 유도체는 또한 화학식 (R-VII)의 레티놀 유도체를 포함하며:
(R-VII),
여기서 R은 수소, 메틸 또는 다른 저가 알칸 또는 분지 알칸이며, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 및 m 플러스 l 은 1, 2, 또는 3이며, 이들 유도체는 시스-고정된다. 특정 예시는 화학식 (R-VIII)의 레티노이드이고, 여기서 n은 1, 2, 4, 또는 4이다:
(R-VIII).
본 발명에 따른 약제학적 조성물 내 포함될 수 있는 추가적인 레티놀 유도체는 또한 화학식 (R-IX)의 레티놀 유도체를 포함하며:
(R-IX),
여기서 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15 은 독립적으로 수소, 알킬, 분지 알킬, 할로겐, 히드록시, 히드록시알킬, 아민, 아미드, 또는 헤테로원자이며, 각각의 n 및 n1은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3 알킬, 알켄, 또는 알킬렌기로부터 선택되며 n 및 n1의 합은 적어도 1이며; 또한, R11-R12 및/또는 R13-R14은 고리형 탄소고리에서 알켄기를 포함할 수 있고, R5 및 R7은 함께 사이클로알킬기 또는 치환된 사이클로알킬기를 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 또 다른 대안에서, 조성물은 글리도박틴 A 또는 시링고린 A와 같은 시르박틴 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 더 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 또 다른 대안에서, 조성물은 아세틸살리실산(아스피린), 나트륨 살리실레이트, 삼살리실산마그네슘 콜린, 살살레이트, 디플루니살, 설파살라진, 올살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 디클로페낙, 케토롤락, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 페노프로핀, 옥사프로진, 메페남산, 메클로페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 나부메톤, 에토돌락, 니메설라이드, 아세클로페낙, 알클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 암피록시캄, 아파존, 아라프로펜, 아자프로파존, 벤다작, 베녹사프로펜, 벤지다민, 베르모프로펜, 벤즈피페릴론, 브롬페낙, 부클로식산, 부마디존, 부티부펜, 카프로펜, 신메타신, 시녹시캄, 클리다낙, 클로페존, 클로닉신, 클로피락, 다르부펠론, 드록시캄, 엘테낙, 엔펜남산, 에피리졸, 에스플루비프로펜, 에텐자미드, 에토페나메이트, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로직산, 펜클로진, 펜도살, 펜티아작, 페프라존, 필레나돌, 플로부펜, 플로리페닌, 플로수라이드, 플루비친 메탄설포네이트, 플루페나믹산, 플루페니살, 플루니신, 플루녹사프로펜, 플루프로펜, 플루프로콰존, 푸로페낙, 이부페낙, 인도프로펜, 이소페졸락, 이속세팍, 이속시캄, 리코펠론, 로부프로펜, 로목시캄, 로나졸락, 록사프로펜, 마부프로펜, 미로프로펜, 모페부타존, 모페졸락, 모라존, 네파파낙, 니플루믹산, 나이트로페낙, 나이트로플루르바이프로펜, 나이트로나프록센, 오르파녹신, 옥사세프롤, 옥신다낙, 옥스피낙, 옥시펜부타존, 파미코그렐, 파르세타살, 파르살미드, 펠루비프로펜, 페메돌락, 페닐부타존, 피라졸락, 피르프로펜, 프라노프로펜, 살리신, 살리실아미드, 살리실살리실산, 사티그렐, 수독시캄, 수프로펜, 탈메타신, 탈리플루메이트, 타조펠론, 테부펠론, 테니답, 테녹시캄, 테폭살린, 티아프로펜산, 티아라미드, 티노리딘, 티오피낙, 티옥사프로펜, 톨페남산, 트리플루살, 트로페신, 우솔릭산, 시모프로펜, 잘토프로펜, 지도메타신, 및 조메피락으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적으로 유효한 양의 비-스테로이드성 소염 화합물을 더 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 또 다른 대안에서, 조성물은 루미라콕시브, 셀레콕시브, 씨미콕시브, 임레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 발데콕시브, 틸마콕시브, 파레콕시브, 및 데라콕시브로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적으로 유효한 양의 사이클로옥시게나제-2 억제제를 더 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 또 다른 대안에서, 조성물은 치료학적으로 유효한 양의, 혈액 글루타메이트 수치를 낮추고 뇌에서 혈액으로 글루타메이트 유출을 촉진시키는 제제를 더 포함한다. 혈액 글루타메이트 수치를 낮추고 뇌에서 혈액으로 글루타메이트 유출을 촉진시키는 제제는 (1) 글루타메이트 옥살로아세테이트 트랜스아미나제, 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제, 아세틸오르니틴 트랜스아미나제, 오르니틴-옥소-산 트랜스아미나제, 석시닐디아미노피멜레이트 트랜스아미나제, 4-아미노부티레이트 트랜스아미나제, (s)-3-아미노-2-메틸프로피오네이트 트랜스아미나제, 4-하이드록시글루타메이트 트랜스아미나제, 디요오도티로신 트랜스아미나제, 티로이드-호르몬 트랜스아미나제, 트립토판 트랜스아미나제, 디아민 트랜스아미나제, 시스테인 트랜스아미나제, L-라이신 6-트랜스아미나제, 히스티딘 트랜스아미나제, 2-아미노아디페이트 트랜스아미나제, 글리신 트랜스아미나제, 분지쇄-아미노-산 트랜스아미나제, 5-아미노발레레이트 트랜스아미나제, 디하이드록시페닐알라닌 트랜스아미나제, 티로신 트랜스아미나제, 포스포세린 트랜스아미나제, 타우린 트랜스아미나제, 방향족-아미노-산 트랜스아미나제, 방향족-아미노-산-글리옥실레이트 트랜스아미나제, 류신 트랜스아미나제, 2-아미노헥사노에이트 트랜스아미나제, 오르니틴(라이신) 트랜스아미나제, 키누레닌-옥소글루타레이트 트랜스아미나제, D-4-하이드록시페닐글리신 트랜스아미나제, 시스테인-컨쥬게이트 트랜스아미나제, 2,5-디아미노발레레이트 트랜스아미나제, 히스티디놀-포스페이트 트랜스아미나제, 디아미노부티레이트-2-옥소글루타레이트 트랜스아미나제, 및 UDP-2-아세트아미도-4-아미노-2,4,6-트리데옥시글루코스 트랜스아미나제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 트랜스아미나제; (2) 글루타메이트 데하이드로게나제; (3) 글루타메이트 데카복실라제; (4) 글루타메이트-에틸아민 리가제; (5) 글루타메이트 N-아세틸트랜스퍼라제 및 아데닐릴트랜스퍼라제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 트랜스퍼라제; (6) 글루타메이트-1-세미알데히드 2,1-아미노무타제일 수 있는 아미노무타제; 및 (7) 라세마제일 수 있다. 효소는 보조인자와 함께 사용될 수 있고, 보조인자가 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 또 다른 대안에서, 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 카스타노스페르민 또는 카스타노스페르민 에스테르를 더 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 또 다른 대안에서, 조성물은 치료학적으로 유효한 양의, 1-(4-아미노부틸)아지리딘과 같은 아지리디닐 퓨트레신 화합물을 더 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 또 다른 대안에서, 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 인터페론 또는 인터페론 인듀서를 더 포함한다. 인터페론 인듀서는 틸로론 또는 그의 동족체일 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 또 다른 대안에서, 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 2,4-디설포닐 페닐 tert-부틸 니트론 (2,4-ds-PBN)을 더 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 또 다른 대안에서, 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 더 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 또 다른 대안에서, 조성물은 탈리도마이드 및 레날리도마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적으로 유효한 양의 제제를 더 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 또 다른 대안에서, 조성물은 N-2-피리디닐-2-피리딘카보티오아미드 및 캄벤다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 치료학적으로 유효한 양의 제제를 더 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 또 다른 대안에서, 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 히스톤 데메틸라제 억제제를 더 포함한다. 히스톤 데메틸라제의 억제제는 올리고아민 및 폴리아민으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 하나의 대안에서, 폴리아민은 화학식 (P-I)의 화합물이다:
(P-I),
여기서:
(1) n은 1 내지 12의 정수이고;
(2) m 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
(3) q는 0 또는 1이고;
(4) 각 R1은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다: C1-C8 치환된 또는 비치환된 알킬, C4-C15 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, C3-C15 치환된 또는 비치환된 분지형 알킬, C6-C20 치환된 또는 비치환된 아릴, C6-C20 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, C7-C24 치환된 또는 비치환된 아르알킬, 및 C7-C24 치환된 또는 비치환된 헤테로아르알킬; 그리고
(5) 각 R2는 수소 또는 C1-C8 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 대안에서, 올리고아민은 화학식 (O-I)의 올리고아민이다:
(O-I),
여기서:
(1) n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 12의 정수이고;
(2) 각각의 R26, R27, R28, R29, R30 및 R31은 수소, C1-C8 치환된 또는 비치환된 알킬, C6-C20 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 아민으로부터 독립적으로 선택되고;
(3) 은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 또 다른 대안에서, 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 아릴 치환된 자일로피라노시드 유도체를 더 포함한다. 이들 화합물은 Ellervik 등에 의해 미국 특허 출원 공보 제 2008/0027023호에 개시되어 있으며, 자일로스가 몇 개의 방향족 고리를 함유하는 아글리콘에 O-, S- 또는 C-글리코시드적으로 결합된 자일로스 기반의 글리코시드 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 또 다른 대안에서, 조성물은 혈액-뇌 장벽을 통과하도록 에플로르니틴 또는 그의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 능력을 증가시키는 제제의 분량을 더 포함하는 것으로, 여기서 혈액-뇌 장벽을 통과하도록 에플로르니틴 또는 그의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 능력을 증가시키는 제제의 양은 에플로르니틴 또는 그의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 치료학적으로 유효한 양을 중추 신경계의 조직에 제공하기에 충분하다. 전형적으로, 에플로르니틴 또는 그의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 제제이다:
(a) 화학식 (D-III)의 구조의 키메라 펩티드:
(D-III)
여기서: (A) A는 소마토스타틴, 티로트로핀 방출 호르몬 (TRH), 바소프레신, 알파 인터페론, 엔돌핀, 뮤라밀 다이펩티드 또는 ACTH 4-9 동족체; 및 (B) B는 인슐린, IGF-I, IGF-II, 트랜스페린, 양이온화 (염기성) 알부민 또는 프로락틴; 또는 화학식 (D-III)의 구조의 키메라 펩티드, 여기서 A와 B 사이의 다이설파이드 컨쥬게이팅 가교가 부화학식 D-III (a)의 가교로 치환된다 :
(D-III(a)),
여기서 가교는 시스테아민 및 EDAC를 가교 시약으로 사용하여 형성되거나; 화학식 (D-III)의 구조의 키메라 펩티드, 여기서 A와 B 사이의 다이설파이드 컨쥬게이팅 가교가 부화학식 (D-III (b))의 가교로 치환된다:
(D-III(b)),
여기서 가교는 글루타르알데히드를 가교 시약으로 사용하여 형성된다;
(b) 비오틴화된 에플로르니틴 또는 그의 동족체 또는 유도체에 결합하여 그안에 인슐린, 트랜스페린, 항-수용체 단일클론 항체, 양이온화 단백질, 및 렉틴으로 이루어진 군에서 선택된 단백질을 포함하는 아비딘-비오틴-제제 복합체를 형성하는, 아비딘 또는 아비딘 융합 단백질 중 어느 하나를 포함하는 조성물;
(c) 페길화되고 에플로르니틴 또는 그의 동족체 또는 유도체를 혼입하는 중성 리포좀, 여기서 폴리에틸렌 글리콜 가닥이 적어도 하나의 운반 가능한 펩티드 또는 표적화제에 컨쥬게이트된다;
(d) 아비딘-비오틴 결합을 통해 에플로르니틴 또는 그의 동족체 또는 유도체에 연결된 인간 인슐린 수용체에 결합하는 인간화된 쥐 항체; 및
(e) 제1분절 및 제2분절을 포함하는 융합 단백질: 항체의 가변 영역에 결합한 후 항체-수용체-매개된 내포작용을 겪는 세포의 표면 상의 항원을 인식하는 항체의 가변 영역을 포함하며, 선택적으로, 항체의 불변 영역의 적어도 하나의 도메인을 더 포함하는 제1분절; 아비딘, 아비딘 뮤테인, 화학적으로 변형된 아비딘 유도체, 스트렙트아비딘, 스트렙트아비딘 뮤테인, 및 화학적으로 변형된 스트렙트아비딘 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 도메인을 포함하는 제2분절, 여기서 융합 단백질은 비오틴과의 공유결합에 의해 에플로르니틴 또는 그의 동족체 또는 유도체와 연결될 수 있다.
또 다른 대안에서, 조성물은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 치료학적으로 유효한 양의 면역조절제를 더 포함한다: (a) IL-15; (b) 항-PD1 항체; (c) 항-B7-H1 항체; (d) IL-12; (e) QS-21; (f) CD-40; (g) CD40 작용제 (agonist)로서 작용하는 항-CD40 항체; (h) CD40L; (i) IL-7; (j) CpG; (k) 1-메틸트립토판; (l) 항-CD137 항체; (m) 항-TGF-β 항체; (n) 항-IL10 항체; (o) 항-ILR10R 항체; (p) Flt3L; (q) 항-GITR; (r) CCL21 또는 CCL21을 코딩하는 핵산; (s) 모노포스포릴 리피드 A; (t) 폴리 I:C; (u) 폴리 ICLC; (v) 항-OX40 항체; (w) 항-B7-H4 항체; (x) 레스퀴모드; N-[4-(4-아미노-2-에틸이미드아조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]메탄술폰아미드); 이미퀴모드; 2-에톡시메틸)-1H-이미드아조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 2-프로필티아졸로[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 이사토리빈; ANA975, ANA-773; 및 GS-9620로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 반응 조절제; (y) LIGHT 또는 LIGHT를 코딩하는 핵산; (z) LAG-3에 대한 항체; 및 (aa) CTLA4에 대한 항체.
IL-15는 시모나카 (Shimonaka)의 미국 특허 제 6,258,352 호; 버나드 (Bernard) 등의 미국 특허 제 7,858,081 호 (인터루킨-15 수용체 α-사슬 결합에 관여하는 IL-15의 에피토프에서의 돌연변이체); 르프랑코 (Lefrancois) 등의 미국 특허 제 8,124,084 호 (면역 반응을 자극하기 위한 IL-15 및 가용성 IL-15R의 용도); 웡 (Wong) 등의 미국 특허 제 8,163,879 호 (융합 분자 및 IL-15 변이체); 바이너 (Weiner) 등의 미국 특허 제 8,173,786 호 (IL-15 단백질 서열에 연결된 비-IL-15 신호 펩티드를 포함하는 융합 단백질); 바이너 (Weiner) 등의 미국 특허 제 8,178,660 호 (코돈-최적화된 IL-15를 이용한 백신 및 면역 요법); 넬리 (Nellis) 등의 미국 특허 제 8,415,456 호 (탈아민을 감소시키고 안정성을 증가시키는 치환체를 갖는 IL-15 폴리펩티드)에 개시되어 있다.
항-PD1 항체는 리 (Li) 등의 미국 특허 제 8,735,553 호에 개시되어 있다. 항-B7-H1 항체는 첸 (Chen)의 미국 특허 제 8,981,063 호에 개시되어 있다.
IL-12는 밀즈 (Mills) 등의 미국 특허 제 6,929,794 호; 핸콕 (Hancock)의 미국 특허 제 7,374,751 호 (애쥬번트 배합물로서의 QS-21 및 IL-12; QS-21은 수용성 트리테르펜 글루코시드를 포함하는 혼합물이다); 펠츠만 (Felzmann)의 미국 특허 제 7,867,88 호 (IL-12를 발현하는 수지상 세포); 하노이 (Har-Noy)의 미국 특허 제 9,233,156 호 (활성화된 동종 세포를 갖는 IL-12의 유도); 메딘 (Medin) 등의 미국 특허 제 8,765,462 호. (암에 대한 IL-12 면역 요법); 스캇 (Scott) 등의 미국 특허 제 5,571,515 호. (애쥬번트로서의 IL-12의 용도); 디츠 (Deetz) 등의 미국 특허 제 5,853,714 호. (IL-12에 대한 정제 방법); 및 메츠거 (Metzger) 등의 미국 특허 제 6,303,114 호 (T- 독립적인 항원에 대한 면역 반응의 IL-12 증진)에 개시되어 있다.
작용제로서 작용하는 항체를 포함하는, 이들 단백질에 대한 CD40 및 CD40L 또는 작용제는 스펜서 (Spencer)의 미국 특허 제 9,315,559 호 (유도성 패턴 인식 수용체 아답터 또는 아답터 단편 및 CD40 활성을 유도함으로써 항원-제시 세포를 활성화시키는 방법); 노엘 (Noelle) 등의 미국 특허 제 9,161,976 호 (TLR9 리간드 및 CD40 리간드를 이용한 면역 요법); 케들 (Kedl) 등의 미국 특허 제 9,095,608 호 (항체 자체가 작용제로서 작용하는, CD40L 폴리펩티드 또는 작용성 항-CD40 항체)에 개시되어 있다.
IL-7은 윌트루트 (Wiltrout) 등의 미국 특허 제 5,637,323 호 (다능성 조혈 줄기 세포를 자극하기 위한 용도); 라우더 (Lauder) 등의 미국 특허 제 7,323,549 호 (면역글로불린 사슬 및 IL-7을 포함하는 융합 단백질); 모레 (Morre) 등의 미국 특허 제 7,585,947 호 (감소된 면역원성을 갖는 이형태체); 및 길리스 (Gillies) 등의 미국 특허 제 7,589,179 호; (감소된 면역원성을 갖는 변이체)에 개시되어 있다.
애쥬번트 (adjuvant)로서의 CpG의 용도는 논문 (B.V. Stern et al., "Vaccination with Tumor Peptide in CpG Adjuvant Protects Via IFN-Gamma-Dependent CD4 Cell Immunity," J. Immunol. 168: 6099-6105 (2002)) 및 라나콘 (Iannacone) 등의 미국 특허 제 8,906,381호 (CpG는 TLR9 작용제이다)에 기재되어 있다.
1-메틸트립토판의 용도는 문 (Munn) 등의 미국 특허 제 7,879,791호에 개시되어 있다. 화합물 1-메틸트립토판은 T-세포 억제를 강화시키는 작용을 할 수 있는 인돌아민 2,3-디옥시게나제 효소의 억제제이다.
항-CD137 항체의 용도는 시르완 (Shirwan) 등의 미국 특허 제 9,079,976호에 개시되어 있다. 항-CD137 항체는 4-1BBL에 대한 리간드로서 작용하여 T 세포 기능을 자극할 수 있다.
항-TGF-β 항체의 용도는 베딩어 (Bedinger) 등의 미국 특허 제 9,145,458호, 레드베터 (Ledbetter) 등의 미국 특허 제 9,090,685호, 및 아담스 (Adams) 등의 미국 특허 제 8,012,482호에 개시되어 있다.
항-IL10 또는 항-IL10R의 용도는 오스테로스 (Osterroth) 등의 미국 특허 제 8,956,607호 (인간화 IL-10); 첸 (Chen) 등의 미국 특허 제 7,794,710호 (T 세포의 세포 사멸 촉진에 관여하는 IL-10); 폰 헤라스 (Von Herrath) 등의 미국 특허 제 7,553,932호 (항-IL-10R 항체)에 개시되어 있다.
Flt3L은 Flt3에 대한 리간드이며 사이토카인으로 작용하며 수지상 세포의 생성 및 동원 (mobilization)에 중요하다 (K.R. Diener et al., "Human Flt-3 Ligand-Mobilized Dendritic Cells Require Additional Activation to Drive Effective Immune Responses," Exp. Hematol. 36: 51-60 (2008)). Flt3L은 인간에서, 다수의 이소형으로 존재하는 폴리펩티드다 (GenBank : AAI44130.1). Flt3L은 수지상 세포가 프라이밍 (priming)이 일어나는 림프절로 이동하는 것을 촉진한다.
면역 자극제로서 작용할 수 있는 항-GITR 항체는 스케바이 (Schebye) 등의 미국 특허 제 8,709,424호에 개시되어 있다. 항체는 GITR에 대한 활성화제 역할을 할 수 있다.
CCL21은 37-아미노-산 염기성 확장을 갖는 134 아미노산을 함유하는 사이토카인이다. CCL21은 CCR7에 결합한다. CCL21에 대한 유전자는 후속 생체 내 (in vivo) 발현을 위해, 아데노바이러스 벡터 또는 레트로바이러스 벡터를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 당업계에 공지된 다양한 바이러스 벡터에 의해 전달될 수 있다 (U. Thanarajasingam et al., "Delivery of CCL21 to Metastatic Disease Improves the Efficacy of Adoptive T-Cell Therapy," Cancer Res. 67: 300-308 (2007)).
모노포스포릴 리피드 A는 애쥬번트 (adjuvant)이다; 이의 용도는 푸치에 (Fouchier) 등의 미국 특허 제 9,376,726 호 및 바우드너 (Baudner) 등의 미국 특허 제 9,375,471호에 기재되어 있다. 모노포스포릴 리피드 A는 TLR4의 작용제이다.
Poly I:C (폴리이노신산:폴리사이티딜산)는 애쥬번트이다 (M.E. Fortier et al., "The Viral Mimic, Polyinosinic:Polycytidylic Acid," Induces Fever in Rats via an Interleukin-1-Dependent Mechanism," Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 287: R759-R766 (2004). 이는 이중-가닥 바이러스 RNA의 유사체 (mimic)이며 따라서 TLR3 작용제이다. 폴리이노신산 폴리사이티딜산 폴리-L-라이신 카복실-메틸셀룰로오스 복합체이고 애쥬번트로서 작용하는 Poly ICLC는 poly I:C의 동족체이다; 이는 린 (Lin)의 미국 특허 제 8,303,965호에 개시되어 있다.
항-OX40 항체는 리우 (Liu) 등의 미국 특허 제 9,006,399 호 및 리우 (Liu) 등의 미국 특허 제 9,163,085호에 개시되어 있다. 이들 항체는 OX40에 대한 높은 친화도를 가지며 그 수용체에 대한 작용제로서 작용한다. OX40의 활성화는 Tr1 세포 및 다른 IL-10 생성 세포에 의해 면역억제 사이토카인 IL-10 생성을 간접적으로 차단한다.
항-B7-H4 항체는 숄러 (Scholler) 등의 미국 특허 제 9,279,008호에 개시되어 있다. B7-H4는 T-세포 발현의 억제 조절인자로서 작용한다. 항원 제시 세포의 표면에 존재할 때, B7-H4는 T 세포 활성화를 음성 조절한다. B7-H4에 대한 항체는 T-세포 활성화의 억제를 역전시킬 수 있고 이에 의해 면역억제를 역전시킬 수 있다.
레스퀴모드 (1-[4-아미노-2-(에톡시메틸)이미드아조[4,5-c]퀴놀린 -1-일]-2-메틸프로판-2-올)은 면역 반응 조절제로서 작용하며 애쥬번트로서 사용될 수 있다; 이는 보어라인 (Beaurline) 등의 미국 특허 제 5,939,090호 및 보어라인 (Beaurline) 등의 미국 특허 제 6,365,166호에 개시되어 있다. 이는 TLR7과 TLR8에 대한 작용제이다. 제제 852A (N-[4-(4-아미노-2-에틸이미드아조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]메탄술폰아미드)는 또한 TLR7/TLR8 작용제로서 작용한다. 다른 제제는 이미퀴모드, CL097(2-에톡시메틸)-1H-이미드아조[4,5-c]퀴놀린-4-아민), CL075 2-프로필티아졸로[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 이사토리빈, ANA975, ANA-773, 및 GS-9620을 포함하는, 유사한 작용을 가진다.
LIGHT는 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리의 구성원인, TNFRSF14에 대한 리간드이다; LIGHT는 TNF 리간드 수퍼패밀리의 구성원이다. 이것은 림프구 세포의 활성화를 위한 공동 자극 인자로서 기능하고 T 세포의 증식을 자극한다. 이는 D. Yang et 등, "LIGHT, a New Member of the TNF Superfamily," J. Biol. Regul. Homeostat. Agents 16: 206-210 (2003)에 기재되어 있다. LIGHT 및 형질도입 및 LIGHT의 발현을 위한 아데노바이러스 벡터는 푸 (Fu)의 미국 특허 제 9,272,025호에 개시되어 있다.
항-림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 항체는 이 T 세포 체크포인트 수용체의 작용을 억제 할 수 있다. LAG-3는 T 세포의 증식과 활성화를 음성 조절한다. LAG-3에 대한 항체는 젱 (Zeng) 등의 미국 특허 제 9,132,281호에 개시되어 있다.
항-CTLA4 항체는 거니 (Gurney) 등의 미국 특허 제 9,327,014호; 유레-쿤겔 (Jure-Kunkel)에 대한 미국 특허 제 9,320,811호 (이필리무맙 및 트레멜리무맙); 및 니콜 (Nichol) 등의 미국 특허 제 9,062,111호에 개시되어 있다;
본원에서 사용된 바와 같이, 추가로 정의되거나 제한되지 않는 한, 용어 "항체"는 다클론 및 단일클론 항체뿐만 아니라 유전적으로 조작된 항체, 예컨대 적절한 결합 특이성의 키메라, 인간화된 또는 완전히 인간 항체를 모두 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 추가로 정의되지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 sFv, Fv, Fab, Fab′ 및 F(ab)′2 단편과 같은 항체 단편을 포함한다. 많은 경우, 단일클론 항체를 사용하는 것이 바람직하다. 일부 상황에서, 항체는 항체의 항원 결합 부위를 포함하는 융합 단백질, 및 항체가 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 항원 인식 부위 (즉, 항원-결합 부위)를 포함하는 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포함할 수 있다. 항체는 알파, 델타, 엡실론, 감마, 및 뮤라고 각각 지칭되는 그들의 중쇄 불변 도메인의 정체성을 기반으로, 면역글로불린의 5가지 주요 계열: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 또는 이의 부계열 (이소타입) (예: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2)의 임의의 것일 수 있다. 다른 계열의 면역글로불린은 서로 다르고 잘 알려진 서브유닛 구조와 3차원 구조를 가지고 있다. 항체는 비수식 (naked)이거나 독소, 항종양제, 항대사제, 또는 방사성 동위원소를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 다른 분자와 컨쥬게이트될 수 있다; 일부 경우, 컨쥬게이션은 링커를 통해서나 아비딘-비오틴 또는 스트렙트아비딘-비오틴 결합과 같은 비공유 상호 작용을 통해 일어난다.
용어 "항체 단편"은 손상되지 않은 항체의 일부분을 나타내며 손상되지 않은 항체의 항원 결정 가변 영역을 나타낸다. 항체 단편의 예로는 Fab, Fab′, F(ab)′2, 및 Fv 단편, 선형 항체, 단일 쇄 항체, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이성 항체를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 본원에 사용된 "항체 단편"은 항원-결합 부위 또는 에피토프-결합 부위를 포함한다. 항체의 "가변 영역"이란 용어는 단독 또는 조합으로, 항체 경쇄의 가변 영역, 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 나타낸다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 "초가변 영역"으로도 알려진, 3개의 상보성 결정 영역 (CDRs)에 의해 연결된 4개의 프레임워크 영역 (FR)으로 이루어진다. 각 쇄에서의 CDRs은 프레임워크 영역에 의해 가깝게 모여있고, 다른 쇄로부터의 CDRs과 함께 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다. CDRs을 결정하기 위한 적어도 두 가지 기술이 있다: (1) 종간 서열 다양성에 기초한 접근법 (즉, Kabat 등., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Edition, National Institutes of Health, Bethesda, Md), 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학적 연구에 기초한 접근법 (Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948). 또한, CDRs을 결정하기 위해 이들 2가지 접근법의 조합이 본 기술 분야에서 때때로 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "단일클론 항체"는 단일 항원 결정부위 또는 에피토프의 고도로 특이적인 인식 및 결합에 관여하는 균일한 항체 집단을 나타낸다. 이는 전형적으로 다양한 항원 결정부위에 대한 다양한 항체의 혼합물을 포함하는 다클론 항체와는 대조적이다. 용어 "단일클론 항체"는 손상되지 않고 완전한 길이의 단일클론 항체뿐만 아니라 항체 단편 (예: Fab, Fab′, F(ab)′2, Fv), 단일 쇄 (sFv) 항체, 항체 부분을 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위 (항원-결합 부위)를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다. 또한, "단일클론 항체"는 융합세포주 생성, 파지 선택, 재조합 발현, 및 형질전환 동물에서의 발현을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 임의의 개수의 기술에 의해 제조된 그러한 항체를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "인간화 항체"는 특이적 면역글로불린 쇄인 비-인간 (예: 쥐) 항체, 키메릭 면역글로불린, 또는 최소의 비-인간 서열을 함유하는 이의 단편의 형태를 나타낸다. 전형적으로, 인간화 항체는 원하는 특이성, 친화도 및/또는 결합능력을 가진 비-인간 종 (예: 마우스, 쥐 (rat), 토끼 또는 햄스터)의 CDRs로부터의 잔기에 의해 CDR의 잔기가 대체된 인간 면역글로불린이다 (Jones 등, 1986, Nature, 321 : 522-525, Riechmann 등, 1988, Nature, 332 : 323-327, Verhoeyen 등, 1988, Science, 239 : 1534-1536). 일부 예에서, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역 잔기는 바람직한 특이성, 친화도 및/또는 결합능력을 가진 비-인간 종으로부터의 항체에서 상응하는 잔기로 대체된다. 인간화 항체는 항체 특이성, 친화도 및/또는 결합 능력을 정제하고 최적화하기 위해, Fv 프레임워크 영역 및/또는 대체된 비-인간 잔기 내에서의 추가 잔기의 치환에 의해 추가로 변형 될 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 비-인간 면역 글로불린에 상응하는 CDRs의 전부 또는 실질적으로 전부를 함유하는 적어도 하나의, 전형적으로는 2 또는 3개의, 가변 도메인의 실질적으로 전부를 포함할 것인 반면, 프레임워크 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 공통서열의 그것이다. 인간화 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인 (Fc)의 적어도 일부, 전형적으로는 인간 면역글로불린의 그것을 포함할 수 있다. 인간화 항체를 생성시키는데 사용되는 방법의 예는, 예를 들어, 미국 특허 제 5,225,539호에 기재되어 있다. 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간에 의해 생성된 항체 또는 인간에 의해 생성된 항체에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 나타낸다. 인간 항체는 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 인간 항체의 이러한 정의는 비-인간 CDRs을 포함하는 인간화 항체를 특이적으로 배제한다. 본원에 사용된 용어 "키메릭 항체"는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 둘 이상의 종으로부터 유래된 항체를 나타낸다. 전형적으로, 경쇄 및 중쇄 모두의 가변 영역은 포유 동물의 한 종 (예: 마우스, 쥐, 토끼, 또는 항체를 생산하는 다른 포유 동물)으로부터 유래된, 원하는 특이성, 친화도 및/또는 결합 능력을 갖는 항체의 가변 영역에 상응하는 반면, 불변 영역은 또 다른 종 (일반적으로 인간)으로부터 유래된 항체의 서열에 상응한다. 용어 "에피토프" 및 "항원 결정부위"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 특정 항체에 의해 인식되고 특이적으로 결합될 수 있는 항원의 그 부분을 나타낸다. 항원이 폴리펩티드일 때, 에피토프는 인접 아미노산 및 단백질의 3차 접힘에 의해 병치된 인접하지 않은 아미노산 모두로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 형성된 에피토프 (선형 에피토프로도 지칭됨)는 전형적으로 단백질 변성시 유지되는 반면, 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프 (구조적 에피토프로도 지칭됨)는 전형적으로 단백질 변성시 소실된다. 에피토프는 전형적으로, 독특한 공간적 구조에 적어도 3개, 및 보다 일반적으로, 5개 또는 8-10개의 아미노산을 포함한다.
수용체에 특이적으로 결합하는 항체는 항체에 의해 표적화되는 특정 에피토프에 따라, 특이적으로 결합하는 수용체를 억제하거나 활성화시킬 수 있다. 일부 경우, 항체가 수용체에 대한 자연-발생적 작용제를 모방할 때, 수용체에 대한 항체의 결합은 수용체를 활성화시키고 수용체가 신호 전달을 개시하게 한다. 다른 경우에, 항체는 입체 장애 또는 다른 기작에 의해 수용체에 자연-발생적 작용제의 결합을 차단할 수 있다.
핵산 분자, 예컨대 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질을 코딩하는 핵산 분자가 핵산 분자에 의해 코딩되는 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질의 후속 발현을 위해 생체 내에 전달되어야 하는 경우, 당업계에 공지된 바와 같은 벡터가 사용될 수 있다. 용어 "벡터" 또는 "벡터들"은 이들이 연결된 또 다른 핵산을 운반할 수 있는 핵산 분자를 나타낸다. 본원에 사용된 "벡터"는 바이러스 벡터, 플라스미드, RNA 벡터 또는, 염색체, 비 염색체, 반-합성 또는 합성 핵산으로 이루어질 수 있는 선형 또는 원형 DNA 또는 RNA 분자를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 바람직한 벡터는 자율 복제 (에피솜 벡터) 및/또는 이들이 연결된 핵산의 발현 (발현 벡터)을 할 수 있는 것이다. 다수의 적절한 벡터가 당업자에게 공지되어 있고 상업적으로 이용 가능하다. 바람직한 벡터의 한 유형은 에피솜, 즉 염색체-외 복제가 가능한 핵산이다. 바람직한 벡터는 이들이 연결된 핵산의 자율 복제 및/또는 발현이 가능한 것들이다. 작동적으로 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있는 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로 지칭된다. 본원에서 사용되는 벡터는 YAC (효모 인공 염색체), BAC (세균성 인공 염색체), 배큘로바이러스 벡터, 파지, 파지미드, 코스미드, 바이러스 벡터, 플라스미드, RNA 벡터, 또는 염색체, 비 염색체, 반-합성 또는 합성 DNA로 이루어질 수 있는 선형 또는 원형 DNA 또는 RNA 분자를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 유용성을 갖는 발현 벡터는 종종 벡터 형태로 염색체에 결합되지 않는 원형 이중 가닥 DNA 루프를 일반적으로 나타내는, "플라스미드"의 형태이다. 다수의 적절한 벡터가 당업자에게 공지되어 있다. 벡터는 선별 마커, 예를 들면, 진핵세포 배양을 위해 네오마이신 포스포트랜스퍼라제, 히스티디놀 디하이드로게나제, 이수소 엽산 환원효소, 하이그로마이신 포스포트랜스퍼라제, 헤르페스 심플렉스 바이러스 티미딘 키나제, 아데노신 디아미네이즈, 글루타민 합성효소 및 히포크산틴포스포리보실전달효소; 사카로마이세르 세레비지애에 대한 TRP1; 내성을 갖는 대장균에서 테트라사이클린, 리팜피신 또는 암피실린을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 그러한 벡터는 발현 벡터인 것으로, 여기서 관심있는 폴리펩티드를 코딩하는 서열이 적절한 전사 및 번역 제어 요소의 제어 하에 놓여 상기 폴리펩티드의 생산 또는 합성을 허용한다. 따라서, 폴리 뉴클레오티드는 발현 카세트에 포함된다. 특히, 벡터는 복제개시점, 인코딩 폴리뉴클레오티드에 작동적으로 연결된 프로모터, 리보좀 결합 부위, RNA-스플라이싱 부위 (게놈 DNA가 사용되는 경우), 폴리아데닐화 부위 및 전사 종결 부위를 포함한다. 이는 또한 인핸서 (enhancer) 또는 사일랜서 (silencer) 요소를 포함할 수 있다. 프로모터의 선별은 폴리펩티드가 발현되는 세포에 의존할 것이다. 적절한 프로모터는 조직 특이적 및/또는 유도성 프로모터를 포함한다. 유도성 프로모터의 예는 하기이다: 중금속의 증가된 수준에 의해 유도되는 진핵 생물의 메탈로티오닌 프로모터, 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노사이드 (IPTG)에 반응하여 유도되는 원핵 생물의 lacZ 프로모터 및 증가된 온도에 의해 유도되는 진핵 생물의 열 충격 프로모터. 조직 특이적 프로모터의 예로는 골격근 크레아틴 키나아제, 전립선-특이 항원 (PSA), α-항트립신 프로테아제, 인간 계면활성제 (SP) A 및 B 단백질, β-카제인 및 산성 유장 단백질 유전자가 있다. 전달 벡터 및 벡터는 소노포레이션 (sonoporation) 또는 전기천공법 (electroporation) 또는 이들 기술의 유도체와 같은 임의의 세포 투과화 기술과 관련되거나 조합될 수 있다. 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 파보바이러스 (예: 아데노-연관 바이러스), 코로나바이러스, 오르토믹소바이러스와 같은 네거티브 가닥 RNA 바이러스 (예: 인플루엔자 바이러스), 랍도바이러스 (예: 광견병 및 수포성 구내염 바이러스), 파라믹소바이러스 (예 : 홍역 및 센다이), 피코르나바이러스 및 알파바이러스와 같은 포지티브 가닥 RNA 바이러스, 및 아데노바이러스를 포함하는 이중-가닥 DNA 바이러스, 헤르페스바이러스 (예 : 헤르페스 심플렉스 바이러스 유형 1 및 2, 엡스타인-바르 바이러스, 시토메갈-로바이러스), 및 폭스바이러스 (예: 종두증, 계두 및 카나리아폭스). 다른 바이러스는 예를 들어, 노워크 바이러스, 토가바이러스, 플라비바이러스, 레오바이러스, 파포바바이러스, 헤파드나바이러스, 및 간염바이러스를 포함한다. 레트로바이러스의 예로는 하기를 포함한다: 조류 백혈증-육종, 포유류 C-형, B-형 바이러스, D 형 바이러스, HTLV-BLV 군, 렌티바이러스, 및 스푸마바이러스. 바이러스성 벡터는 또한, 상대적으로 큰 패키징 용량, 감소된 면역원성 및 고 능률로 상이한 세포 유형의 넓은 범위를 안정적으로 형질전환시키는 능력 때문에, 유전자 전달에 매우 유망한 HIV-기반 벡터인, 렌티바이러스 벡터를 포함할 수 있다. 렌티바이러스 벡터는 대개 3가지 (포장, 엔벨로프 (envelope) 및 전달) 이상의 플라스미드를 생산자 세포로 일시적으로 형질감염시킨 후 생성된다. HIV와 마찬가지로, 렌티바이러스 벡터는 바이러스 표면의 당단백과 세포 표면의 수용체의 상호 작용을 통해 표적 세포로 들어간다. 진입시, 바이러스 RNA는 바이러스 역전사 효소 복합체에 의해 매개되는, 역전사를 겪는다. 역전사의 생성물은 감염된 세포의 DNA에서 바이러스 통합을 위한 기질인, 이중 가닥의 선형 바이러스 DNA이다. 이러한 렌티바이러스 벡터는 통합 또는 비-통합일 수 있다. 또 다른 대안은 셔틀 벡터이다. 셔틀 벡터는 2가지 다른 종, 예컨대 대장균과 같은 원핵 생물 및 인간 세포와 같은 포유류 세포에서 복제할 수 있는 벡터이다; 대장균 및 인간 세포를 포함하는 포유 동물 세포에서 복제할 수 있는 셔틀 벡터는 아데노바이러스 벡터를 포함한다.
전형적으로, 본 발명에 따른 조성물이 에플로르니틴을 포함하는 경우, 조성물의 단위 용량이 에플로르니틴의 투여에 의해 치료 가능한 질환 또는 상태를 가진 대상체에 투여될 때, 조성물 내 에플로르니틴의 양이 약 1 g/m2 내지 약 5 g/m2인 에플로르니틴의 용량이 되도록 한다. 바람직하게는,에플로르니틴의 용량은 약 2.8 g/㎡이다. 다른 대안에서는, 에플로르니틴의 용량은 약 3.6 g/m2이다.
전형적으로, 본 발명에 따른 조성물이 에플로르니틴의 유도체, 동족체 또는 전구약물을 포함하는 경우, 조성물 내 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 양은, 조성물의 단위 용량이 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 투여에 의해 치료 가능한 질환 또는 상태를 가진 대상체에 투여될 때, 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 용량은 약 1 g/m2 내지 약 5 g/m2이다.
하나의 대안에서, 본 발명에 따른 조성물 내 에플로르니틴 또는 에플로르니틴 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 용량은 역형성 성상세포종 또는 유사한 악성 종양을 치료하기에 충분하다. 본 발명에 따른 조성물 내 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체, 동족체 또는 전구약물의 용량은 질환의 단계, 질환의 중증도, 질환에 의해 영향을 받는 조직 또는 기관, 전이의 존재 또는 부재, 대상체의 체중, 대상체의 나이, 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물이 투여되는 경우 치료를 방해하거나 부작용을 유발하는 임의의 상태들을 포함하는, 대상체에서 다른 병리학적 상태의 존재 또는 부재, 투여의 경로, 및 간 및 신장 기능과 같은 약동학적 고려사항으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 인자들을 고려하면서, 필요에 따라 용량을 개인화하여 조정될 수 있다.
전형적으로, 본 발명에 따른 조성물을 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 투여에 의해 치료 가능한 질환 또는 상태를 갖는 대상체에의 투여는 혈액-뇌 장벽을 극복하기에 충분한 혈장 농도 구배를 생성함으로써 혈액-뇌 장벽을 극복한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다수의 물리적 형태로 제조될 수 있다. 조성물의 물리적 형태는 투여를 위해 당업자에 의해 선택될 수 있고, 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 양, 존재 유무 및, 존재하는 경우, 다른 치료학적으로 유효한 성분의 양, 부형제 또는 사용된 부형제, 및 투여 경로에 따라 다르다. 적절한 물리적 형태는 용액, 현탁액, 겔, 속용해 분말, 속용해 정제, 캡슐, 정제, 다중 캡슐, 다중 정제, 츄어블, 바, 및 다른 형태를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물이 캡슐 또는 정제인 물리적 형태 내인 경우, 조성물은 예컨대 이로 제한되지는 않지만, 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체와 같은 결합 물질을 부형제로서 포함할 수 있다. 조성물은 또한 예컨대 이로 제한되지는 않지만, 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤과 같은 가소제를 부형제로서 포함할 수 있다. 조성물은 또한 예컨대 이로 제한되지는 않지만, 이염기 칼슘 포스페이트, 카오린, 락토스, 만니톨, 미결정 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 침전된 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 포스페이트, 솔비톨, 및 전분과 같은 정제 또는 캡슐 희석제를 부형제로서 포함할 수 있다. 조성물은 또한 예컨대 이로 제한되지는 않지만, 이산화티타늄과 같은 정제 또는 캡슐 오파퀀트 (opaquant)를 부형제로서 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물이 정제인 물리적 형태 내인 경우, 조성물은, 예컨대 이로 제한되지는 않지만, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크와 같은 정제 항-점착제 (adherent agent)를 부형제로서 포함할 수 있다. 조성물은 또한, 예컨대 이로 제한되지는 않지만, 아카시아, 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 압축당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 및 전호화분 전분과 같은 정제 결합제를 부형제로 포함할 수 있다. 조성물은 또한, 예컨대 이로 제한되지는 않지만, 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락과 같은 정제 코팅제를 부형제로 포함할 수 있다. 조성물은 또한, 예컨대 이로 제한되지는 않지만, 이염기 칼슘 포스페이트와 같은 정제 직접압축 부형제를 부형제로서 포함할 수 있다. 조성물은 또한, 예컨대 이로 제한되지는 않지만, 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 미결정 셀룰로스, 폴아크릴린 포타슘 (polacrilin potassium), 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 소듐 알기네이트, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 전분과 같은 정제 붕해제를 부형제로서 포함할 수 있다. 조성물은 또한, 예컨대 이로 제한되지는 않지만, 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분, 및 탈크와 같은 정제 활탁제를 부형제로서 포함할 수 있다. 조성물은 또한, 예컨대 이로 제한되지는 않지만, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 스테아르 산, 및 징크 스테아레이트와 같은 정제 윤활제를 부형제로서 포함할 수 있다. 조성물은 또한, 예컨대 이로 제한되지는 않지만, 카나우바 왁스 및 백랍과 같은 정제 연마제를 부형제로서 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 속붕해 정제인 물리적 형태일 수 있다. 속붕해 정제는 레이톤 (Layton) 등의 미국 특허 제 9,273,040호, 닐슨 (Nilsson) 등의 미국 특허 제 9,220,747호, 그린 (Green) 등의 미국 특허 제 9,192,580호, 노란 (Noran)의 미국 특허 제 8,545,989호, 메자흐 (Mezaache) 등의 미국 특허 제 7,815,937호, 칸카리 (Khankari) 등의 미국 특허 제 6,221,392호, 칸카리 (Khankari) 등의 미국 특허 제 6,024,981 호, 아코스타-쿠엘로 (Acosta-Cuello)의 미국 특허 제 5,807,578호, 오왈리 (Ouali)의 미국 특허 제 5,807,577호, 알렌 (Allen)의 미국 특허 제 5,807,576호, 알렌 (Allen), Jr. 등의 미국 특허 제 5,776,491호, 베트만 (Bettman) 등의 미국 특허 제 5,709,886호, 베트만 (Bettman) 등의 미국 특허 제 5,639,475호, 알렌 (Allen), Jr. 등의 미국 특허 제 5,635,210호, 알키레 (Alkire) 등의 미국 특허 제 5,607,697호, 알렌 (Allen), Jr. 등의 미국 특허 제 5,595,761호, 알렌 (Allen), Jr. 등의 미국 특허 제 5,587,180호, 웨흘링 (Wehling) 등의 미국 특허 제 5,503,846 호, 마사키 (Masaki) 등의 미국 특허 제 5,466,464호, 웨흘링 (Wehling) 등의 미국 특허 제 5,401,513 호, 웨흘링 (Wehling) 등의 미국 특허 제 5,223,264호, 웨흘링 (Wehling) 등의 미국 특허 제 5,219,574호, 및 웨흘링 (Wehling) 등의 미국 특허 제 5,178,878호에 개시되어 있다. 이러한 제형 (formulation)은 예를 들어 유효성분, 락토스 및/또는 만니톨을 포함하는 당 및 고체 성분을 기반으로, 0.12% (w/w) 내지 1.2% (w/w)의 아가를 포함하고 400 mg/mL 내지 1,000 mg/mL의 밀도를 가지며 취급하기에 충분한 강도, 실제로 붕해없이 블리스터 패키징으로부터의 제거를 견딜 수 있는 충분한 강도를 의미할 수 있는 강도를 가지는 구강내 붕해성 고체 제형 또는 제제를 포함할 수 있다. 하나의 대안에서, 이들 제형은 유효 성분 및, 비-직접 압축 필러를 포함하는 매트릭스 및 윤활제를 포함하는 직접 경구 투여에 적절한 경질, 압축, 속붕해 제형이며, 제형은 환자의 입안에서 속용해시켜 이에 의해 유효 성분을 유리시키기 적합하고, U.S.P에 따라 시험했을 때 약 2% 이하의 파쇄성을 가지며, 선택적으로 적어도 약 15 뉴튼 (N), 바람직하게는 15-50 N의 경도를 가진다. 전형적으로, 그러한 제형은 환자의 입안에서 약 90초 이하 (바람직하게는 60초 이하 및 가장 바람직하게는 45초 이하)에 용해된다. 이러한 제형은 또한 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체 또는 전구약물과 같은 유효 성분으로 제조된 입자, 및 입자가 혼입되는보호 물질을 포함할 수 있다. 전형적으로, 이들 입자는 정제의 중량을 기준으로 중량으로 약 0.01 내지 약 75%의 양으로 제공된다. 정제는 또한 비-직접 압축 필러로부터 제조된 메트릭스, 위킹제 (wicking agent), 및 소수성 윤활제를 포함한다. 정제 매트릭스는 매트릭스 물질의 총 중량을 기준으로 적어도 약 60%의 속수용성 성분을 포함한다. 정제는 약 15 및 약 50 뉴튼 사이의 경도, U.S.P.에 의해 측정될 때 2% 미만의 파쇄성을 가지고, 환자의 입안에서 약 60초 미만에서 자연적으로 용해되어 입자를 유리시키고 벌크에 저장될 수 있기에 적합하다. 비-직접 압축당으로 알려진 매우 미세한 입상 또는 분말 당이 본 발명의 실시양태의 매트릭스에서 필러로서 사용될 수 있다. 이 물질은, 부분적으로 이의 화학적 조성물 및 부분적으로 미세 입자 크기 때문에, 타액에 의해 젖었을 때 몇 초 안에 입안에 쉽게 용해된다. 이는 제형이 용해되는 속도에 기여할 수 있다는 것을 의미할뿐만 아니라, 환자가 입안에 용해 제형을 보유하고 있는 동안, 필러는 "모래 같은" 또는 "모래의" 질감에 기여하지 않아서 제형을 섭취하는 것의 관능적 감각에 불리하게 영향을 미치지 않는다. 대조적으로, 동일한 당의 직접 압축 버전은 일반적으로 과립화되고 이를 더 크고 압축에 더 좋게 만들기 위해 처리된다. 이들 당은 수용성이지만, 충분히 빠르게 용해되지 않을 수 있다. 결과적으로, 이들은 용해될 때 제형의 껄끄럽거나 모래 같은 질감에 기여할 수 있다. 입안에서의 용해 시간은 약 37℃의 물에서 정제의 용해 시간을 관찰함으로써 측정될 수 있다. 정제는 강제적인 교반 없이 또는 최소 교반 하에 물에 침지된다. 용해 시간은 육안 관찰에 의해 결정되는 바와 같이 침지로부터 정제의 속수용성 성분의 실질적으로 완전한 용해까지의 시간이다. 본 발명에 따라 특히 바람직한 필러는 비-직접 압축당 및 전술한 사양을 만족시키는 당알코올이다. 이러한 당 및 당알코올은 덱스트로스, 만니톨, 솔비톨, 락토스 및 수크로스를 포함하나, 제한은 없다. 물론, 덱스트로스는, 예를 들어, 직접 압축당, 즉 이의 압축성을 증가시키도록 변형된 당, 또는 비-직접 압축당 중 하나로 존재할 수 있다. 일반적으로 제형의 균형은 매트릭스일 수 있다. 따라서 필러의 퍼센트는 100%에 접근할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 본 발명에 따라 유용한 비-직접 압축 필러의 양은 약 25 내지 약 95%, 바람직하게는 약 50 내지 약 95% 및 보다 바람직하게는 약 60 내지 약 95%에 달한다. 사용되는 윤활제의 양은 일반적으로 중량으로 약 1 내지 약 2.5%, 및 보다 바람직하게는 중량으로 약 1.5 내지 약 2%에 달할 수 있다. 본 발명에 따라 유용한 소수성 윤활제는 알칼리 스테아레이트, 스테아르산, 미네랄 및 식물성 오일, 글리세릴 베헤네이트 및 소듐 스테아릴 퓨마레이트를 포함한다. 친수성 윤활제도 사용될 수 있다. 본 발명의 이 실시형태에 따라 유용한 보호 물질은 미립자, 매트릭스-형 미립자 및 미세캡슐의 형성에 통상적으로 사용되는 중합체 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 이들 중에는 천연 셀룰로스 및 합성 셀룰로스 유도체와 같은 셀룰로스 물질; 아크릴 중합체 및 비닐 중합체가 있다. 다른 단순한 중합체는 단백질성 물질, 예컨대 젤라틴, 폴리펩티드 및 천연 및 합성 쉘락 및 왁스를 포함한다. 보호 폴리머는 또한 독일 Weiterstadt의 Rhone Pharma GmbH에 의해 EUDRAGIT®의 등록 상표로 시판되는 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 아크릴 수지 물질을 포함할 수 있다. 앞서 논의된 성분에 추가하여, 매트릭스는 또한 위킹제 (wicking agents), 비-발포성 붕해제 및 발포성 붕해제를 포함할 수 있다. 위킹제는 물을 제형으로 끌어올 수 있는 조성물이다. 이는 제형의 내부로 수분을 운반하는 것을 돕는다. 그런 식으로 제형은 외부뿐만 아니라 내부에서 용해될 수 있다. 위에서 논의한 것처럼 수분을 운반하도록 기능할 수있는 임의의 화학 물질은 위킹제로 간주될 수 있다. 위킹제는 다수의 전통적인 비-발포성 붕해제를 포함한다. 이들은 예를 들어, 미결정 셀룰로스 (AVICEL PH 200, AVICEL PH 101), Ac-Di-Sol (소듐 크로스카멜로스) 및 PVP-XL (가교결합된 폴리비닐피롤리돈); 전분 및 변성 전분, 고분자 및 아랍어 및 잔탄과 같은 검을 포함한다. 히드록시알킬 셀룰로스 예컨대 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스뿐만 아니라, 카르보폴과 같은 화합물도 또한 사용될 수 있다. 통상적인 정제에서 사용되는 비-발포성 붕해제의 통상적인 범위는 20%만큼 높을 수 있다. 그러나, 일반적으로, 사용된 붕해제의 양은 약 2 및 약 5% 사이에 달한다. 전형적으로, 사용되는 위킹제의 양은 2 내지 약 12%, 바람직하게는 2 내지 약 5%에 달할 수 있다. 다른 성분, 예컨대 비-발포성 붕해제 또는 발포성 커플 (effervescent couple)이 포함될 수 있다; 바람직한 발포성 커플은 발포성 붕해 커플이 물 및/또는 구강 내의 타액에 노출될 때 발생하는 화학 반응에 의해 가스를 발생시키고, 전형적으로 고체 산 공급원과 알칼리성 일산화탄소 또는 다른 탄산염 공급원의 반응에 의해 가스를 발생시킨다. 산 공급원은 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 및 숙신산을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 탄산염 공급원은 건 고체 탄산염 및 탄산염 또는 비카보네이트 염 예컨대 소듐 비카보네이트, 소듐 카보네이트, 중탄산 칼륨, 또는 탄산 칼륨을 포함한다. 또 다른 대안에서, 속붕해 정제는 하기 대안들 중 하나를 포함할 수 있다 (비-치료학적으로-유효 성분에 대한 비율이다): (i) 중량으로 65 내지 92%의 폴리올 또는 폴리올의 혼합물; 중량으로 2 내지 8%의 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 중량으로 2 내지 6%의 소듐 크로스카멜로스; 중량으로 3 내지 12%의 전분; 중량으로 0.05 내지 0.5%의 실리카겔; 및 중량으로 0.05 내지 0.5%의 콜로이드성 실리카; (ii) 중량으로 75 내지 90%의 폴리올 또는 폴리올의 혼합물; 중량으로 3 내지 7%의 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 중량으로 1 내지 4%의 소듐 크로스카멜로스; 중량으로 4 내지 10%의 전분; 중량으로 0.05 내지 0.3%의 실리카겔; 및 중량으로 0.05 내지 0.3%의 콜로이드성 실리카; (iii) 중량으로 80 내지 88%의 폴리올 또는 폴리올의 혼합물; 중량으로 3.5 내지 6%의 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈; 중량으로 2.5-3.5% 소듐 크로스카멜로스; 중량으로 5 내지 9%의 전분; 중량으로 0.05-0.25%의 실리카겔; 및 중량으로 0.05 내지 0.25%의 콜로이드성 실리카; 및 (iv) 중량으로 84 내지 85%의 폴리올 또는 폴리올의 혼합물; 중량으로 4-5%의 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈; 중량으로 2.9-3.2%의 소듐 크로스카멜로스; 중량으로 7 내지 8%의 전분; 중량으로 0.15 내지 0.20%의 실리카 겔; 및 중량으로 0.15 내지 0.20%의 콜로이드성 실리카. 이들 대안을 위한 적절한 폴리올은 솔비톨, 만니톨, 말티톨, 에리스리톨, 자일리톨, 락티톨 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적절한 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 크로스카멜로스, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 활택제와 같은 다른 부형제뿐만 아니라 착색제, 윤활제, 시트르산, 아스코르브산, 및 감미제가 포함될 수 있다.
속붕해 정제에 대한 본 발명에 따른 일부 대안에서, 제형은 초붕해제를 포함할 수 있다. 초붕해제는 크로스포비돈, 소듐 크로스카멜로스, 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 초붕해제는 25℃에서 평형함수율 및 50% 이상에서 90% 상대 습도를 가지는 붕해제이다.
본 발명에 따른 일부 대안에서, 제형은 고분자 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 에스테르, 예컨대 미국 특허 제 7,815,937호에 기재된 것과 같은 것을 포함할 수 있다. 고분자 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 에스테르는 미립구로 혼입될 수 있다. 미립구 또는 치료학적으로 유효한 제제 및 제제들 중 하나는 적어도 하나의 코팅, 예컨대 메타크릴레이트/셀룰로스 중합체, 아크릴레이트/셀룰로스 중합체, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 유드라짓 NE 300, 유드라짓 RS, 또는 유드라짓 L 30 D의 코팅되거나 캡슐화될 수 있다.
속붕해 정제에 대한 본 발명에 따른 일부 대안에서, 제형은 약제학적으로 허용가능한 전분, 전분 분해 효소, 및 정제 윤활제를 포함할 수 있다.
속붕해 정제에 대한 본 발명에 따른 일부 대안에서, 제형은 제1폴리펩티드 성분 및 제2폴리펩티드 성분을 포함할 수 있는 것으로, 여기서 제1폴리펩티드 성분 및 제2폴리펩티드 성분은 용액 내 동일한 순전하를 갖는다 (즉, 음전하 또는 양전하). 제1폴리펩티드 성분은 비-가수분해된 젤라틴을 포함할 수 있고 제2폴리펩티드는 가수분해된 젤라틴을 포함할 수 있다. 조성물은 벌킹제를 추가로 포함할 수 있다.
속붕해 정제에 대한 본 발명에 따른 일부 대안에서, 제형은 소듐 비카보네이트 및 시트르산의 미세캡슐화된 혼합물을 포함한다. 미세캡슐화는 에틸셀룰로스에 의한 것일 수 있다.
속붕해 정제에 대한 본 발명에 따른 일부 대안에서, 제형은 락토스 및 만니톨 및 아가로 이루어진 군으로부터 선택된 당을 포함한다.
속붕해 정제에 대한 본 발명에 따른 일부 대안에서, 제형은 미립자 마그네슘 카보네이트 및 이에 흡수된 오일을 포함한다. 오일은 백색 미네랄 오일, 콩기름, 또는 또 다른 식물성 오일일 수 있다; 오일은 향료도 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 속붕해 분말의 물리적 형태 내일 수 있다. 속붕해 분말은 마티어 (Matier) 등의 미국 특허 제 6,197,817호에 개시되어 있다.
속붕해 분말에 대한 본 발명에 따른 일부 대안에서, 제형은 락토스 모노하이드레이트, 크로스포비돈, 소듐 비카보네이트, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다; 감미제 및 향료가 또한 첨가될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용 현탁액의 물리적 형태 내일 수 있다. 경구 투여용 현탁액은 로버트 (Roberts) 등의 미국 특허 제 9,309,285호, 달찌엘 (Dalziel) 등의 미국 특허 제 9,290,491호, 포드 (Ford) 등의 미국 특허 제 9,284,279호, 맘멘 (Mammen) 등의 미국 특허 제 9,283,183호, 및 멀큐리오 (Mercurio) 등의 미국 특허 제 9,273,005호에 개시되어 있다.
경구 투여용 현탁액에 대한 본 발명에 따른 일부 대안에서, 제형은 현탁제 예컨대, 에톡시레이트 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미결정 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록사이시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸스를 포함한다.
경구 투여용 현탁액에 대한 본 발명에 따른 일부 대안에서, 제형은 천연 또는 합성 검, 레진, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 또는 또 다른 현탁제를 포함한다.
경구 투여용 현탁액에 대한 본 발명에 따른 일부 대안에서, 제형은 푸마르산, 염화나트륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 과립당, 솔비톨, 비검, 향료, 및 착색제를 포함한다.
경구 투여용 현탁액에 대한 본 발명에 따른 일부 대안에서, 제형은 글리세롤, 솔비톨, 소듐 사카린, 잔탄검, 향미료, 시트르산, 소듐 시트르레이트, 메틸파라벤, 및 포타슘 솔베이트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용 겔인 물리적 형태 내일 수 있다. 일반적으로, 겔의 형태인 약제학적 조성물은 액체이고 하나 이상의 겔-형성제를 포함한다.
경구 투여용 겔에 대한 본 발명에 따른 일부 대안에서, 겔-형성제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴, 아라빅 검, 트라간칸스 검, 알기네이트, 카라게네이트, 아가, 젤라틴, 카르보머, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 겔-형성제는 당업계에 공지되어 있고, V.G. Kadajji & G.V. Betageri, "Water Soluble Polymers for Pharmaceutical Applications," Polymers 3: 1972-2009 (2011에 개시되어 있고, 폴리아크릴아미드, 폴리-N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드, 디비닐 에테르-말레익 무수물 공중합체, 폴리옥사졸린, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파젠, 잔탄검, 펙틴, 키토산 유도체, 덱스트란, 구아검, 히알루론산, 알부민, 전분 및 전분 유도체, 및 이들의 조합을 포함한다.
전술한 바와 같은 경구 투여용 겔의 물리적 형태와 혼화되는 다른 부형제가 겔에 포함될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 씹을 수 있는 고체의 형태 내일 수 있다. 씹을 수 있는 고체는 브래드너 (Bradner) 등의 미국 특허 제 9,320,741 호에 기술된 바와 같은, 츄어블 정제; 스미스 (Smith)에 등의 미국 특허 제 9,304,134호에 기술된 츄어블 로렌지; 존슨 (Johnson) 등의 미국 특허 제 9,278,091호에 기술된 츄어블 검; 또는 산칠리오 (Sancilio) 등의 미국 특허 제 9,302,017호에 기술된 바와 같은 츄어블 바일 수 있다. 다른 씹을 수 있는 제형은 당업계에 공지되어 있다.
하나의 대안에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용 용액의 물리적 형태 내이며 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 13.5% 내지 약 22.5%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 0.1125% 내지 약 0.1875%의 소듐 벤조에이트;
(3) 약 0.1125% 내지 약 0.1875%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 2.25 내지 약 3.75%의 글리세롤;
(5) 약 3.75% 내지 약 6.25%의 프로필렌 글리콜; 및
(6) 최종 100%의 정제수.
전형적으로, 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 16.2% 내지 약 19.8%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 0.135% 내지 약 0.165%의 소듐 벤조에이트;
(3) 약 0.135% 내지 약 0.165%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 2.7% 내지 약 3.3%의 글리세롤;
(5) 약 4.5% 내지 약 5.5%의 프로필렌 글리콜; 및
(6) 최종 100%로의 정제수.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 18.0%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 0.15%의 소듐 벤조에이트;
(3) 약 0.15%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 3.0%의 글리세롤;
(5) 약 5.0%의 프로필렌 글리콜; 및
(6) 최종 100%로의 정제수.
또 다른 대안에서, 약제학적 조성물은 속붕해 분말의 물리적 형태 내이며 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 37.5% 내지 약 62.5%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 0.75% 내지 약 1.25%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(3) 약 22.5% 내지 약 37.5%의 만니톨;
(4) 약 7.5% 내지 약 12.5%의 크로스카멜로스 소듐; 및
(5) 약 6.75% 내지 약 11.25%의 소듐 스타치 글리콜레이트.
전형적으로, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 45% 내지 약 55%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 0.9% 내지 약 1.1%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(3) 약 27% 내지 약 33%의 만니톨;
(4) 약 9.0% 내지 약 11.0%의 크로스카멜로스 소듐; 및
(5) 약 8.1% 내지 약 9.9%의 소듐 스타치 글리콜레이트.
바람직하게는, 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 약 50%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(b) 약 1.0%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(c) 약 30%의 만니톨;
(d) 약 10%의 크로스카멜로스 소듐; 및
(e) 약 9%의 소듐 스타치 글리콜레이트.
또 다른 대안에서, 약제학적 조성물은 속붕해 분말의 물리적 형태 내이고, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 37.5% 내지 약 62.5%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 0.75% 내지 약 1.25%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(3) 약 26.25% 내지 약 43.75%의 만니톨;
(4) 약 5.25% 내지 약 8.75%의 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
(5) 약 5.25% 내지 약 8.75%의 캄퍼.
전형적으로, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 45% 내지 약 55%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 0.9% 내지 약 1.1%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(3) 약 31.5% 내지 약 38.5%의 만니톨;
(4) 약 6.3% 내지 약 7.7%의 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
(5) 약 6.3% 내지 약 7.7%의 캄퍼.
바람직하게는, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 50%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 1.0%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(3) 약 35%의 만니톨;
(4) 약 7.0%의 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
(5) 약 7.0%의 캄퍼.
또 다른 대안에서, 약제학적 조성물은 속붕해 분말의 물리적 형태 내이고 조성물은 하기를 포함한다 :
(1) 약 37.5% 내지 약 62.5%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 0.75% 내지 약 1.25%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(3) 약 26.25% 내지 약 43.75%의 만니톨;
(4) 약 5.25% 내지 약 8.75%의 크로스카멜로스 소듐; 및
(5) 약 5.25% 내지 약 8.75%의 캄퍼.
전형적으로, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 45% 내지 약 55%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 0.9% 내지 약 1.1%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(3) 약 31.5% 내지 약 38.5%의 만니톨;
(4) 약 6.3% 내지 약 7.7%의 크로스카멜로스 소듐; 및
(5) 약 6.3% 내지 약 7.7%의 캄퍼.
바람직하게는, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 50%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 1.0%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(3) 약 35%의 만니톨;
(4) 약 7.0%의 크로스카멜로스 소듐; 및
(5) 약 7.0%의 캄퍼.
또 다른 대안에서, 약제학적 조성물은 현탁액의 물리적 형태 내이고 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 37.5% 내지 약 62.5%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 7.5% 내지 약 12.5%의 글리세롤;
(3) 약 0.15% 내지 약 0.25%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 0.15% 내지 약 0.25%의 소듐 벤조에이트; 및
(5) 최종 100%로의 물.
전형적으로, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 45% 내지 약 55%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 9.0% 내지 약 11.0%의 글리세롤;
(3) 약 0.18% 내지 약 0.22%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 0.18% 내지 약 0.22%의 소듐 벤조에이트; 및
(5) 최종 100%로의 물.
바람직하게는, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 50%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 10%의 글리세롤;
(3) 약 0.2%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 0.2%의 소듐 벤조에이트; 및
(5) 약 40%의 물.
또 다른 대안에서, 약제학적 조성물은 현탁액의 물리적 형태 내이고 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 37.5% 내지 약 62.5%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 7.5% 내지 약 12.5%의 글리세롤;
(3) 약 0.15% 내지 약 0.25%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 11.25% 내지 약 18.75%의 솔비톨;
(5) 약 0.15% 내지 약 0.25%의 소듐 벤조에이트; 및
(6) 최종 100%로의 물.
전형적으로, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 45% 내지 약 55%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 9.0% 내지 약 11.0%의 글리세롤;
(3) 약 0.18% 내지 약 0.22%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 13.5% 내지 약 16.5%의 솔비톨;
(5) 약 0.18% 내지 약 0.22%의 소듐 벤조에이트; 및
(6) 최종 100%로의 물.
바람직하게는, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 50%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 10%의 글리세롤;
(3) 약 0.2%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 0.2%의 소듐 벤조에이트; 및
(5) 약 40%의 물.
또 다른 대안에서, 약제학적 조성물은 현탁액의 물리적 형태 내이고 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 37.5% 내지 약 62.5%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 7.5% 내지 약 12.5%의 글리세롤;
(3) 약 0.15% 내지 약 0.25%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 11.25% 내지 약 18.75%의 솔비톨;
(5) 약 0.15% 내지 약 0.25%의 소듐 벤조에이트; 및
(6) 최종 100%로의 물.
전형적으로, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 45% 내지 약 55%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 9.0% 내지 약 11.0%의 글리세롤;
(3) 약 0.18% 내지 약 0.22%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 13.5% 내지 약 16.5%의 솔비톨;
(5) 약 0.18% 내지 약 0.22%의 소듐 벤조에이트; 및
(6) 최종 100%로의 물.
바람직하게는, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 50%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 10%의 글리세롤;
(3) 약 0.2%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 15%의 솔비톨;
(5) 약 0.2%의 소듐 벤조에이트; 및
(6) 약 25%의 물.
또 다른 대안에서, 약제학적 조성물은 현탁액의 물리적 형태 내이고 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 15% 내지 약 25%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 0.1125% 내지 약 0.1875%의 소듐 벤조에이트;
(3) 약 0.1125% 내지 약 0.1875%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 4.5% 내지 약 7.5%의 글리세롤;
(5) 약 7.5% 내지 약 12.5%의 프로필렌 글리콜; 및
(6) 최종 100%로의 물.
전형적으로, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 18% 내지 약 22%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 0.135% 내지 약 0.165%의 소듐 벤조에이트;
(3) 약 0.135% 내지 약 0.165%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 5.4% 내지 약 6.6%의 글리세롤;
(5) 약 9.0% 내지 약 11.0%의 프로필렌 글리콜; 및
(6) 최종 100%로의 물.
바람직하게는, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 20%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 0.15%의 소듐 벤조에이트;
(3) 약 0.15%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 6.0%의 글리세롤;
(5) 약 10.0%의 프로필렌 글리콜; 및
(6) 약 63.7%의 물.
또 다른 대안에서, 약제학적 조성물은 현탁액의 물리적 형태 내이고 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 13.5% 내지 약 22.5%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 0.1125% 내지 약 0.1875%의 소듐 벤조에이트;
(3) 약 0.1125% 내지 약 0.1875%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 2.25% 내지 약 3.75%의 글리세롤;
(5) 약 3.75% 내지 약 6.25%의 프로필렌 글리콜; 및
(6) 최종 100%로의 물.
전형적으로, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 16.2% 내지 약 19.8%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 0.135% 내지 약 0.165%의 소듐 벤조에이트;
(3) 약 0.135% 내지 약 0.165%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 2.7% 내지 약 3.3%의 글리세롤;
(5) 약 4.5% 내지 약 5.5%의 프로필렌 글리콜; 및
(6) 최종 100%로의 물.
바람직하게는, 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약 18%의 에플로르니틴 HCl H2O;
(2) 약 0.15%의 소듐 벤조에이트;
(3) 약 0.15%의 사카린 소듐 디하이드레이트;
(4) 약 3.0%의 글리세롤;
(5) 약 5.0%의 프로필렌 글리콜; 및
(6) 약 73.70%의 물.
전술한 성분에 대한 본 발명에 따른 조성물에서, 당업자에게 허용가능한 치환이 이루어질 수 있고 그러한 허용가능한 치환이 이루어진 이러한 조성물도 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어, 일반적으로, 오르니틴 데크라복실라제에 대한 억제 활성을 갖는 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물은 일반적으로 이들 조성물에서 에플로르니틴을 대체할 수 있다. 유사하게, 적절한 크기 범위의 다른 당알코올의 입자는 본 발명에 따른 조성물에서 만니톨을 대체할 수 있다. 다른 치환은 치환될 성분 및 제안된 대체 성분의 물리적 및 화학적 특성을 기반으로 결정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 2종 이상의 제형 (dosage forms)을 포함하는 키트이다. 전형적으로, 약제학적 조성물의 제형은 전술한 바와 같이 고체 형태 내이다. 키트는 약제학적 조성물의 사용에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물의 제형은 동일하거나 상이할 수 있다. 하나의 대안에서, 약제학적 조성물의 제형은 동일하며 동일한 용량의 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물을 포함한다. 또 다른 대안에서, 약제학적 조성물의 제형은 상이하고, 상이한 용량의 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물을 포함한다. 다양한 배열이 가능하다; 예를 들어, 제한은 아니지만, 키트는 약제학적 조성물의 총 10가지 제형, 5가지 상이한 용량 각각 2가지의 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물을 포함할 수 있다. 또 다른 대안에서, 키트는 상이한 치료제를 포함하는 약제학적 조성물의 제형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 다음을 포함할 수 있다: (i) 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 제형; 및 (ii) 또 다른 치료학적 제제, 예컨대 신경교종과 같은 악성 종양을 치료하기 위한 치료학적 제제 또는 치료학적 제제, 예컨대 악성 종양의 치료에 대한 전술한 것 또는 통상적인 제제, 또는 전술한 바와 같이 에플로르니틴 또는 유도체, 동족체 또는 전구약물의 효능을 향상시키기 위한 제제의 제형.
하나의 대안에서, 키트는 두 개 이상의 제형을 포함하는 것으로, 여기서 각 제형은 하기를 포함한다:
(1) 치료학적으로 유효한 양의 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물;
(2) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 성분:
(a) 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물과 혼화되는 적어도 하나의 추가적인 치료학적 제제;
(b) 폴리아민 수송 또는 폴리아민 합성의 억제제;
(c) S-아데노실메티오닌 디카르복실라제 억제제;
(d) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제
(i) 레티노이드;
(ii) 시르박틴 화합물;
(iii) 사이클로옥시게나제-2 억제제;
(iv) 비스테로이드성 소염제;
(v) 카스타노스페르민 또는 카스타노스페르민 에스테르;
(vi) 아지리디닐 퓨트레신 화합물;
(vii) 인터페론;
(viii) 아릴 치환된 자일로피라노사이드 유도체;
(ix) 혈중 글루타메이트 농도를 감소시키고 뇌로부터 혈액으로의 글루타메이트 유출을 증진시키는 제제;
(x) 키토산 또는 키토산 유도체 및 동족체;
(xi) 2,4-디설포닐 페닐 tert-부틸 니트론;
(xii) 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온;
(xiii) 탈리도미드;
(xiv) N-2-피리디닐-2-피리딘카보티오아미드;
(xv) 캄벤다졸; 및
(xvi) 히스톤 데메틸라제의 억제제
(e) 혈액-뇌 장벽을 통과하도록 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 능력을 증가시키는 제제;
(f) 면역 조절제; 및
(g) EGFR 억제제.
또 다른 대안에서, 키트는 하기를 포함한다 :
(1) 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물을 포함하는 적어도 하나의 제형; 및
(b) 하기를 포함하는 적어도 하나의 제형:
(A) 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물과 혼화되는 적어도 하나의 추가적인 치료학적 제제;
(B) 폴리아민 수송 또는 폴리아민 합성의 억제제;
(C) S-아데노실메티오닌 디카르복실라제 억제제;
(D) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제:
(i) 레티노이드;
(ii) 시르박틴 화합물;
(iii) 사이클로옥시게나제-2 억제제;
(iv) 비스테로이드성 소염제;
(v) 카스타노스페르민 또는 카스타노스페르민 에스테르;
(vi) 아지리디닐 퓨트레신 화합물;
(vii) 인터페론;
(viii) 아릴 치환된 자일로피라노사이드 유도체;
(ix) 혈중 글루타메이트 농도를 감소시키고 뇌로부터 혈액으로의 글루타메이트 유출을 증진시키는 제제;
(x) 키토산 또는 키토산 유도체 및 동족체;
(xi) 2,4-디설포닐 페닐 tert-부틸 니트론;
(xii) 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온;
(xiii) 탈리도미드;
(xiv) N-2-피리디닐-2-피리딘카보티오아미드;
(xv) 캄벤다졸; 및
(xvi) 히스톤 데메틸라제의 억제제;
(E) 혈액-뇌 장벽을 통과하도록 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 능력을 증가시키는 제제;
(F) 면역 조절제; 및
(G) EGFR 억제제.
본 발명에 따른 키트에서 제형의 다른 배열이 가능하다.
상이한 고체 제형이 키트에 포함되는 경우, 고체 제형은 색, 모양 또는 다른 표식에 의해 구별될 수 있다. 키트의 제형은 다중 제형을 위한 통상적인 홀더, 예컨대 처방된 대로 적절한 시간에 제형을 자가-투여할 수 있는 대상에 의해 사용할 수 있는 블리스터 팩에 혼입될 수 있다.
본 발명에 따른 키트는 키트에 포함된 제형의 용량 투여 또는 사용을 위한, 별도로 포장된 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 제형은 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같은 투여 또는 투약 장치와 함께 사용될 수 있다. 제형이 분말과 같은 고체 형태일 때, 계량 장치인 투여 장치는 당업계에 공지되어 있으며, 상이 (Sangi)의 미국 특허 제 9,278,975호; 시겔 (Siegel) 등의 미국 특허 제 8,980,878호; 바타세 (Batarseh)의 미국 특허 제 8,673,366호; 삭톤 (Saxton)의 미국 특허 4,601,897호; 및 멀베이 (Mulvey) 등의 미국 특허 제 4,195,023호에 기술되어 있다; 계량 장치는 원하는 양의 고체 제형을 투여하도록 적용될 수 있다. 다른 계량 장치는 당업계에 공지되어 있다. 전형적으로, 투여 장치는 제형이 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 준비가 되도록 제형으로 미리 적재 (preloaded)된다. 키트는 제형이 미리 적재된 투여 장치 및 투여 장치의 사용 및 제형의 투여에 대한 설명서를 포함하여 구성될 수 있다.
제형이 액체 또는 실질적으로 액체 제형, 예컨대 용액, 겔, 및 현탁액인 경우, 투여 장치는 투약 컵, 펌프, 또는 당업계에 공지된 또 다른 장치일 수 있다. 투약 컵은 웨이 (Wei) 등의 미국 특허 제 9,284,543호 및 푸타차리 (Puttachari) 등의 미국 특허 제 8,518,439호에 기술되어 있다; 펌프는 베텐코트 (Bettencourt) 등의 미국 특허 제 9,322,018호; 사우베 (Sauve) 등의 미국 특허 제 9,321,797호; 및 라보이에 (Lavoie) 등의 미국 특허 제 9,321,781호에 기술되어 있다. 투약 컵 또는 펌프는 고체 제형의 원하는 양을 투여하도록 적용될 수 있다. 액체 또는 실질적으로 액체 제형을 위한 다른 투여 장치는 당업계에 공지되어 있다. 특히 투여 장치가 펌프일 때, 투여 장치는 제형이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 준비가 된 제형으로 적재될 수 있다. 키트는 투여 장치 및 투여 장치의 사용 및 제형의 투여에 대한 설명서로 구성될 수 있다. 특히 투여 장치가 펌프일 때, 키트에서의 투여 장치는 제형으로 적재될 수 있다.
에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물뿐만 아니라, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 혼입될 수 있는, 추가의 치료학적 활성 제제 또는 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 효능 또는 전달을 개선시키는 제제를 포함하는, 상술한 화합물들은 선택적으로 더 치환될 수 있다. 일반적으로, 상술한 화합물들의 구조들의 일부인 것들과 같은 포화 탄소 원자에서의 임의의 치환기에 대해, 하기 치환기들이 사용될 수 있다: C6-C10 아릴, N,O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 사이클로알킬, F, 아미노 (NR1R2), 니트로, -SR, -S(0)R, -S(02)R, -S(02)NR1R2, 및 -CONR1R2, 이는 선택적으로 차례차례 치환될 수 있다. 잠재적 선택적인 치환기들의 추가 설명은 이후 제공된다.
본 발명의 범위 내에서 상술한 바와 같은 선택적인 치환기들은 유도체의 활성 또는 유도체의 안정성, 특히 수용액 중에서 유도체의 안정성에 거의 영향을 미치지 않는다. 이는 에플로르니틴의 유도체, 동족체, 또는 전구약물 및 조성물에 혼입될 수 있는 추가의 치료학적 활성제의 유도체, 동족체 또는 전구약물 모두에 적용된다. 선택적인 치환기로서 사용될 수 있는 다수의 일반적인 그룹들의 정의는 이후 제공된다: 그러나, 이들 정의로부터 임의의 그룹이 생략되었다 하더라도 선택적인 치환기에 대한 화학적 및 약리학적 요건이 만족되기만 한다면 이러한 그룹이 선택적인 치환기로서 사용될 수 없음을 의미하는 것으로 간주될 수 없다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 성분에 선택적인 치환체의 도입은 약제학적 조성물에 포함된 에플로르니틴 또는 이의 유도체, 동족체, 또는 전구약물의 활성 또는 약제학적 조성물에 포함된 임의의 추가적인 치료학적으로 유효한 제제의 활성을 방해하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 선택적으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 12의 비분지형, 분지형 또는 사이클릭 포화 하이드로카빌 잔기, 또는 이들의 조합물을 지칭하며; 알킬 잔기는 치환되지 않는 경우 오직 C 및 H만을 함유한다. 전형적으로, 비분지형 또는 분지형 포화 하이드로카빌 잔기는 1개 내지 6개의 탄소 원자이며, 이는 본원에서 "저급 알킬"로 지칭된다. 상기 알킬 잔기가 사이클릭이고 환을 포함하는 경우, 하이드로카빌 잔기는 환을 형성하기 위한 최소한의 수인 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 비분지형, 분지형 또는 사이클릭 하이드로카빌 잔기를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 비분지형, 분지형 또는 사이클릭 하이드로카빌 잔기를 지칭하며; 잔기는 또한 하나 이상의 이중결합을 포함할 수 있다. "알케닐" 또는 "알키닐"의 사용과 관련하여, 다수의 이중결합의 존재는 방향족 환을 생성할 수 없다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬", "하이드록시알케닐" 및 "하이드록시알키닐"은 각각 치환기로서 하나 이상의 하이드록실 그룹을 포함하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 지칭하며; 이하 상세하게 기술한 바와 같이, 추가의 치환기들이 선택적으로 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 방향성의 널리 공지된 특징을 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 비사이클릭 모이어티를 지칭하며; 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 인데닐을 포함하고, 이들은 선택적으로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시아릴"은 치환기로서 하나 이상의 하이드록실 그룹을 포함하는 아릴 그룹을 지칭하고; 이하 추가로 상세하게 기술한 바와 같이, 추가의 치환기들이 선택적으로 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 방향성의 특징을 갖고 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 융합된 비사이클릭환 시스템을 지칭한다. 헤테로원자의 포함은 5원환 뿐만 아니라 6원환에서도 방향성을 허용한다. 전형적인 헤테로방향족 시스템은 모노사이클릭 C5-C6 헤테로방향족 그룹, 예컨대 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 테트라지닐, 및 이미다졸릴, 뿐만 아니라 이들 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹 중의 하나를 페닐 환과 융합시키거나 C8-C10 비사이클릭 그룹, 예컨대 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 피라졸릴피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 및 당 분야에 공지된 기타 환 시스템을 형성하기 위한 헤테로방향족 모노사이클릭 그룹 중의 임의의 것과 융합시킴으로써 형성된 융합된 비사이클릭 모이어티들을 포함한다. 환 시스템 전체에 걸쳐서 비편재화된 전자 분포의 견지에서 방향성의 특징을 갖는 임의의 모노사이클릭 또는 융합 환 바이사이클릭 시스템이 이러한 정의에 포함된다. 이러한 정의는 또한 비사이클릭 시스템으로서 적어도 분자의 나머지에 직접 부착된 환이, 방향성의 특징인 비편재된 전자 분포를 포함하는 방향성의 특징을 갖는 바이사이클릭 그룹을 포함한다. 전형적으로, 환 시스템은 5개 내지 12개의 환원과 4개 이하의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 헤테로원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. 흔히, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴은 5개 내지 6개의 환원과 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고; 흔히 바이사이클릭 헤테로아릴은 8개 내지 10개의 환원과 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 환 구조물에서 헤테로원자의 수 및 위치는 방향성 및 안정성의 익히 공지된 제한에 따르며, 여기서 안정성은 헤테로방향족 그룹이 신속하게 분해되지 않으면서 생리학적 온도에서 물에 노출되기에 충분히 안정적일 것을 요구한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록스헤테로아릴"은 치환기로서 하나 이상의 하이드록실 그룹을 포함하는 헤테로아릴 그룹을 지칭하며; 이후 추가로 상세하게 기술하는 바와 같이, 추가의 치환기가 선택적으로 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로아릴" 및 "할로헤테로아릴"은 각각 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 그룹을 지칭하며, 여기서 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐을 지칭하고, 전형적으로 상기 할로겐은 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이후 상세하게 기술하는 바와 같이, 추가의 치환기가 선택적으로 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알키닐"은 각각 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 지칭하고, 여기서 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐을 지칭하고, 전형적으로 상기 할로겐은 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이후 상세하게 기술하는 바와 같이, 추가의 치환기가 선택적으로 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된"은 선택적으로 치환된 것으로 지칭되는 특정한 그룹 또는 그룹들이 수소가 아닌 치환기를 갖지 않을 수도 있고, 아니면 그룹 또는 그룹들이 생성된 분자의 화학 및 약제학적 활성과 일치하는 하나 이상의 수소가 아닌 치환기를 가질 수도 있음을 지시한다. 달리 특정하지 않는 한, 존재할 수 있는 이러한 치환기의 총 수는 기술되는 그룹의 치환되지 않은 형태에 존재하는 수소 원자의 총 수와 같다: 이러한 치환기의 최대수보다 더 적게 존재할 수 있다. 선택적인 치환기가 카보닐 산소(C=O)와 같은 이중 결합을 통해 부착되는 경우, 그룹은 선택적인 치환기가 부착된 탄소 원자 상에 2개 이하의 유효 원자가를 취하므로, 포함될 수 있는 치환기의 총 수는 유효 원자가의 수에 따라 감소된다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은, "선택적으로 치환된"의 일부로서 사용되거나 그렇지 않으면, 특정 그룹, 모이어티, 또는 라디칼을 변형시키기 위해 사용되는 경우 하나 이상의 수소 원자가 각각 서로 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기 또는 치환기들로 대체된다는 것을 의미한다.
특정한 그룹, 모이어티 또는 라디칼에서 포화 탄소 원자를 치환하는 데 유용한 치환기는 -Za, =O, -OZb, -SZb, =S-, -NZCZC, =NZb, =N-OZb, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Zb, -S(O)2NZb, -S(O2)O-, -S(O2)OZb, -OS(O2)OZb, -OS(O2)O-, -OS(O2)OZb, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)O-, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)O-, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbC(O)Zb, -NZbC(S)Zb, -NZbC(O)O-, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, -NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb, -NZbC(NZb)NZcZc를 포함하지만 이로 제한되지는 않으며, 여기서 Za는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 Zb는 독립적으로 수소 또는 Za이고; 각각의 Zc는 독립적으로 Zb이거나, 대안으로 상기 2개의 Zc는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로헤테로알킬 환 구조물을 형성할 수 있으며, 이는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있다. 특정 예로서, -NZcZc는 -NH2, -NH-알킬, -N-피롤리디닐, 및 -N-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미하지만, 이들 특정한 대안에 제한되지 않으며 당 분야에 공지된 다른 대안을 포함한다. 유사하게는, 또 다른 특정 예로서, 치환된 알킬은 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-헤테로아릴, -알킬렌-사이클로헤테로아릴, -알킬렌-C(0)OZb, -알킬렌-C(0)NZbZb, 및 -CH2-CH2-C(0)-CH3을 포함하는 것을 의미하지만, 이들 특정한 대안에 제한되지 않으며 당 분야에 공지된 다른 대안을 포함한다. 상기 하나 이상의 치환기는 이들이 결합하는 원자와 함께 사이클로알킬 및 사이클로헤테로알킬을 포함하지만 이로 제한되지 않는 사이클릭 환을 형성할 수 있다.
유사하게는, 특정한 그룹, 모이어티 또는 라디칼에서 불포화 탄소 원자를 치환하는 데 유용한 치환기는 -Za, 할로, -0-, -OZb, -SZb, -S-, -NZcZc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Zb, -S(O2)O-, -S(O2)OZb, -OS(O2)OZb, -OS(O2)O-, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)O-, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)O-, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, -NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb, 및 -NZbC(NZb)NZcZc를 포함하지만 이로 제한되지는 않으며, 여기서 Za, Zb, 및 Zc는 상기 정의한 바와 같다.
유사하게는, 헤테로알킬 및 사이클로헤테로알킬 그룹에서 질소 원자를 치환하는 데 유용한 치환기는 -Za, 할로, -0-, -OZb, -SZb, -S-, -NZcZc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -S(O)2Zb, -S(O2)O-, -S(O2)OZb, -OS(O2)OZb, -OS(O2)O-, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, -NZbC(O)NZcZc, -NZbC(S)OZb, -NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb, 및 -NZbC(NZb)NZcZc를 포함하지만 이로 제한되지는 않으며, 여기서 Za, Zb, 및 Zc는 상기 정의한 바와 같다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 키랄성 중심 및/또는 이중결합을 함유할 수 있으므로 이중결합 이성체(즉, E 및 Z와 같은 기하 이성체), 거울상이성체 또는 부분입체이성체와 같은 입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 특정한 입체이성체가 특정되지 않는 한 각각의 분리된 입체이성체 형태(예를 들면, 거울상이성체적으로 순수한 이성체, E 및 Z 이성체, 및 입체이성체에 대한 기타 대안) 뿐만 아니라 라세믹 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 및 E 및 Z 이성체들의 혼합물을 포함하는 키랄 순도 또는 E 및 Z의 %가 가변적인 입체이성체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 본원에 도시된 화학 구조는 입체이성체적으로 순수한 형태(예를 들면, 기하이성체적으로 순수한, 거울상이성체적으로 순수한 또는 부분입체이성체적으로 순수한 형태) 및 거울상이성체성 및 입체이성체성 혼합물을 포함하는 예시된 화합물들의 모든 가능한 거울상이성체 및 입체이성체를 포함한다. 거울상이성체성 및 입체이성체성 혼합물은 당 분야의 숙련가에게 익히 공지된 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 사용하여 이들의 구성 거울상이성체 또는 입체이성체로 분리될 수 있다. 본 발명은 각각의 분리된 입체이성체 형태 뿐만 아니라 라세믹 혼합물을 포함하는 키랄 순도가 가변적인 입체이성체의 혼합물을 포함한다. 이는 또한 다양한 부분입체이성체를 포함한다. 기타 구조는 특정한 이성체를 도시하는 것으로 보일 수 있지만, 이는 편의상에 불과하며 본 발명을 상기 도시된 이성체로 제한하려는 의도는 없다. 상기 화학명이 상기 화합물의 이성체 형태를 특정하지 않은 경우, 이는 상기 화합물의 가능한 이성체 형태 중의 임의의 하나를 나타내거나 상기 화합물의 이성체 형태들의 혼합물을 나타낸다. 상술한 바와 같이, 에플로르니틴은 두 가지 거울상이성체 형태로 존재한다.
화합물들은 또한 몇 가지 호변체 형태로도 존재할 수 있으며, 본원에서 하나의 호변체를 도시한 것은 단지 편의상이며, 제시된 형태의 다른 호변체를 포함하는 것으로 또한 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 도시된 화학 구조는 예시된 화합물들의 모든 가능한 호변체 형태를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "호변체"는 매우 쉽게 서로로 변하여 함께 평형 상태로 존재할 수 있는 이성체들을 나타내는 것으로; 평형은 안정성 고려에 따라, 호변체 중의 하나를 강하게 선호할 수 있다. 예를 들면, 케톤 및 에놀은 한 화합물의 두 가지 호변체 형태이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용매화에 의해 형성되는 화합물(용매 분자와 용질의 분자 또는 이온과의 배합물), 또는 용질 이온 또는 분자, 즉 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자로 이루어진 집합체를 의미한다. 물이 용매인 경우, 상응하는 용매화물은 "수화물"이다. 수화물의 예는 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물, 6수화물 및 기타 물 함유 종류를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 당 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 본 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 전구약물이 용매화물 형태로도 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 용매화물은 전형적으로 본 화합물의 제조방법의 일부인 수화를 통해 형성되거나 본 발명의 무수 화합물에 의한 수분의 자연적인 흡수를 통해 형성된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "에스테르"는 분자의 임의의 -COOH 작용기가 -COOR 작용기로 대체된 본 화합물의 임의의 에스테르를 의미하며, 여기서 에스테르의 R 모이어티는 안정한 에스테르 모이어티를 형성하는 임의의 탄소-함유 그룹이며 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 이의 치환된 유도체를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 본 화합물의 가수분해성 에스테르는 카복실이 가수분해성 에스테르 그룹의 형태로 존재하는 화합물이다. 즉, 이들 에스테르는 약제학적으로 허용가능하며 체내에서 상응하는 카복실산으로 가수분해될 수 있다.
상술한 치환기 이외에, 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 대안으로 또는 추가해서 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있는데, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다. 또한, 추가로, 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있는 2개의 그룹이 동일하거나 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 2개의 그룹은 선택적으로 이들이 부착하고 있는 치환기 중의 원자 또는 원자들과 함께 이러한 환을 형성할 수 있다.
"헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"등은 상응하는 하이드로카빌(알킬, 알케닐 및 알키닐) 그룹과 유사하게 정의되지만, 상기 "헤테로"라는 용어는 1 내지 3개의 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 이의 조합을 주쇄잔기 내에 함유하는 그룹을 지칭하며; 따라서, 상응하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 특정한 헤테로원자 중의 하나로 대체되어 각각 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 또는 헤테로알키닐 그룹을 형성한다. 화학적 안정성을 이유로, 달리 특정되지 않는 한, 이러한 그룹은 옥소 그룹이 니트로 또는 설포닐 그룹에서와 같이 N 또는 S 상에 존재하는 경우를 제외하고는 2개 이상의 인접한 헤테로원자를 포함하지 않는다는 점 또한 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬"이 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬 그룹을 포함하지만, 본원에서 용어 "사이클로알킬"은 환 탄소 원자를 통해 연결된 카보사이클릭 비-방향족 그룹을 기술하는 데 사용될 수 있으며, "사이클로알킬알킬"은 알킬 연결기를 통해 분자에 연결된 카보사이클릭 비-방향족 그룹을 기술하는 데 사용될 수 있다.
유사하게는, "헤테로사이클릴"은 환원으로서 하나 이상의 헤테로원자(전형적으로 N, O 및 S로부터 선택됨)를 함유하고 환 원자(이는 C(탄소-연결됨) 또는 N(질소-연결됨)일 수 있다)를 통해 분자에 연결되는 비-방향족 사이클릭 그룹을 기술하는데 사용될 수 있으며; "헤테로사이클릴알킬"은 연결기를 통해 또 다른 분자에 연결되는 그룹을 기술하기 위해 사용될 수 있다. 헤테로사이클릴은 완전 포화 또는 부분 포화일 수 있으나, 비-방향족이다. 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹에 적절한 크기 및 치환기는 알킬 그룹에 대해 상술한 바와 동일하다. 헤테로사이클릴 그룹은 전형적으로 환원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, N 또는 S는 헤테로사이클릭 시스템에 중의 이들 원자들 상에 흔히 발견되는 그룹으로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 이들 용어는 또한 부착된 환이 방향족이 아니기만 하다면 1개 또는 2개의 이중결합을 함유하는 환을 포함한다. 치환된 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 또한 방향족 환 또는 헤테로방향족 환에 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환을 포함하되, 이때 그룹의 부착점은 방향족/헤테로방향족 환에 있지 않고 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 환에 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아실" 은 카보닐 탄소 원자의 2개의 유효 원자가 위치 중의 하나에 부착된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 라디칼을 포함하는 그룹을 포함하고, 헤테로아실은 카보닐 탄소 이외의 하나 이상의 탄소가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 상응하는 그룹을 지칭한다.
아실 및 헤테로아실 그룹은 이들이 카보닐 탄소 원자의 개방 원자가를 통해 부착된 임의의 그룹 또는 분자에 결합된다. 전형적으로, 이들은 C1-C8 아실 그룹(이는 포밀, 아세틸, 피발로일 및 벤조일을 포함한다) 및 C2-C8 헤테로아실 그룹(이는 메톡시아세틸, 에톡시카보닐 및 4-피리디노일을 포함한다)이다.
유사하게는, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 비환식 연결기를 포함하는 알킬렌과 같은 연결기를 통해 부착점에 결합된 방향족 및 헤테로방향족 환 시스템을 지칭한다. 전형적으로, 연결기는 C1-C8 알킬이다. 이들 연결기는 또한 카보닐 그룹을 포함할 수 있으므로, 이들이 아실 또는 헤테로아실 모이어티와 같은 치환기를 제공할 수 있게 할 수 있다. 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 그룹 중의 아릴 또는 헤테로아릴 환은 아릴 그룹에 대해 상술한 바와 동일한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 C1-C4 알킬 그룹 또는 헤테로알킬 그룹으로 치환된 아릴 그룹 및 C1-C4 알킬렌에 대해 상기 정의된 그룹으로 선택적으로 치환된 페닐 환을 포함하고, 여기서 알킬 또는 헤테로알킬 그룹은 선택적으로 폐환되어 사이클로프로판, 디옥솔란 또는 옥사사이클로펜탄과 같은 환을 형성할 수 있다. 유사하게는, 헤테로아릴알킬 그룹은 바람직하게는 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 C1-C4 알킬 그룹 또는 헤테로알킬 그룹으로 치환된 아릴 그룹 및 C1-C4 알킬렌에 대해 전형적인 치환기로서 상술한 그룹으로 선택적으로 치환된 C5-C6 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹을 포함하거나, 이는 선택적으로 치환된 페닐 환 또는 C5-C6 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 C1-C4 알킬 그룹 또는 헤테로알킬 그룹으로 치환된 아릴 그룹 및 C1-C4 알킬렌에 대해 상기 정의된 그룹으로 선택적으로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌을 포함하고, 여기서 알킬 또는 헤테로알킬 그룹은 선택적으로 폐환되어 사이클로프로판, 디옥솔란 또는 옥사사이클로펜탄과 같은 환을 형성할 수 있다.
아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 그룹이 선택적으로 치환된다고 기술되는 경우, 치환기는 알킬 또는 헤테로알킬 부분에 있거나 그룹의 아릴 또는 헤테로아릴 부분에 있을 수 있다. 알킬 또는 헤테로알킬 부분에 임의로 존재하는 치환기는 일반적으로 알킬 그룹에 대해 상술한 바와 동일하고; 아릴 또는 헤테로아릴 부분에 임의로 존재하는 치환기는 일반적으로 아릴 그룹에 대해 상술한 바와 동일하다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아릴알킬" 그룹은 이들이 치환되지 않는 경우 하이드로카빌 그룹이고, 환 및 알킬렌 또는 유사한 연결기 내의 총 탄소수에 의해 기술된다. 따라서, 벤질 그룹은 C7-아릴알킬 그룹이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다.
상술한 바와 같은 "헤테로아릴알킬"은 연결기를 통해 부착되는 아릴 그룹을 포함하는 모이어티를 지칭하며, 아릴 모이어티 중의 하나 이상의 환원 또는 연결기 중의 한 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자라는 점에서 "아릴알킬"과 상이하다. 헤테로아릴알킬 그룹은 조합된 환 및 연결기 중의 총 원소수에 따라 본원에서 기술되며, 이들은 헤테로알킬 연결기를 통해 연결된 아릴 그룹; 알킬렌과 같은 하이드로카빌 연결기를 통해 연결된 헤테로아릴 그룹; 및 헤테로알킬 연결기를 통해 연결된 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 따라서, 예를 들면, C7-헤테로아릴알킬은 피리딜메틸, 페녹시, 및 N-피롤릴메톡시를 포함할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬렌"은 2가 하이드로카빌 그룹을 지칭하며; 이는 2가이기 때문에 함께 2개의 다른 그룹을 연결할 수 있다. 전형적으로, 이는 -(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 8이고, 바람직하게는 1 내지 4이다)을 지칭하며, 특정되긴 했지만 알킬렌은 기타 그룹에 의해서도 치환될 수 있고 다른 길이일 수 있으며, 개방 원자가가 쇄의 맞은 편에 있을 필요는 없다.
일반적으로, 치환기에 포함된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 또는 아릴알킬 그룹은 자체적으로 추가의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 이들 치환기의 성질은 치환기가 달리 기술되지 않는 한 기본적인 치환기 자체에 관해 언급된 바와 유사하다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아미노"는 -NH2를 지칭하지만, 아미노가 "치환된" 또는 "선택적으로 치환된"으로 기술되는 경우 용어는 NR'R"을 포함하며, 여기서 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 H이거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬 그룹이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬 그룹은 상응하는 그룹에 적절한 것으로서 본원에 기술된 치환기로 선택적으로 치환되며; R' 및 R" 그룹과 이들이 부착된 질소원자는 선택적으로 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고 상기 환은 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있으며 환원으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 알킬 그룹에 적절한 것으로 기술된 치환기로 선택적으로 치환되거나 NR'R"이 방향족 그룹인 경우 이는 헤테로아릴 그룹에 전형적인 것으로 기술된 치환기로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카보사이클", "카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭"은 환에서 탄소 원자만을 함유하는 사이클릭 환을 지칭하는 반면, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 헤테로원자를 포함하는 환을 지칭한다. 카보사이클릴은 완전 포화 또는 부분 포화일 수 있지만, 비-방향족이다. 예를 들면, 카보사이클릴은 사이클로알킬을 포함한다. 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 구조는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 다중환 시스템을 갖는 화합물들을 포함하고; 이러한 시스템은 방향족, 헤테로사이클릭, 및 카보사이클릭환을 혼합할 수 있다. 혼합된 환 시스템은 기술되는 화합물의 나머지에 부착된 환에 따라 기술된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 임의의 원자를 지칭하며, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황이다. 이는 쇄 또는 환의 주쇄 또는 골격의 일부인 경우, 헤테로원자는 2가 이상이어야만 하며, 전형적으로 N, O, P 및 S로부터 선택될 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알카노일"은 카보닐(C=O) 그룹에 공유결합된 알킬 그룹을 지칭한다. 용어 "저급 알카노일"은 알카노일 그룹의 알킬 부분이 C1-C6인 알카노일 그룹을 지칭한다. 알카노일 그룹의 알킬 부분은 상술한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "알킬카보닐"이 대안으로 사용될 수 있다. 용어 "알케닐카보닐" 및 "알키닐카보닐"은 각각 카보닐 그룹에 연결된 알케닐 또는 알키닐 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유결합된 알킬 그룹을 지칭하고; 알킬 그룹은 하이드록실 그룹의 수소 원자를 대체하는 것으로 간주될 수 있다. 용어 "저급 알콕시"는 알콕시 그룹의 알킬 부분이 C1-C6인 알콕시 그룹을 지칭한다. 알콕시 그룹의 알킬 부분은 상술한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알콕시"는 알킬 부분이 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 알콕시 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "설포"는 설폰산(-SO3H) 치환기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "설파모일"은 구조 -S(O2)NH2를 갖는 치환기를 지칭하며, 여기서 그룹의 NH2 부분의 질소는 상술한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카복실"은 구조 -C(O2)H의 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카바밀"은 구조 -C(02)NH2의 그룹을 지칭하며, 여기서 그룹의 NH2 부분의 질소는 상술한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "모노알킬아미노알킬" 및 "디알킬아미노알킬"은 구조 -Alk1-NH-Alk2 및 -Alk1-N(Alk2)(Alk3)의 그룹(여기서, Alk1, Alk2 및 Alk3은 상술한 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬설포닐"은 구조 -S(0)2-Alk의 그룹(여기서, Alk는 상술한 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다)을 지칭한다. 용어 "알케닐설포닐" 및 "알키닐설포닐"은 유사하게는 각각 알케닐 및 알키닐 그룹에 공유결합된 설포닐 그룹을 지칭한다. 용어 "아릴설포닐"은 구조 -S(0)2-Ar의 그룹(여기서, Ar은 상술한 바와 같은 아릴 그룹을 지칭한다)을 지칭한다. 용어 "아릴옥시알킬설포닐"은 구조 -S(0)2-Alk-0-Ar의 그룹(여기서, Alk는 상술한 바와 같은 알킬 그룹이고, Ar은 상술한 바와 같은 아릴 그룹이다)을 지칭한다. 용어 "아릴알킬설포닐"은 구조 -S(0)2-AlkAr의 그룹(여기서, Alk는 상술한 바와 같은 알킬 그룹이고, Ar은 상술한 바와 같은 아릴 그룹이다)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬옥시카보닐"은 알킬 그룹을 포함하는 에스테르 치환기로서 카보닐 탄소가 분자의 부착점인 것을 지칭한다. 예를 들면, 에톡시카보닐, 즉 CH3CH2OC(0)-이다. 유사하게는, 용어 "알케닐옥시카보닐", "알키닐옥시카보닐" 및 "사이클로알킬카보닐"은 각각 알케닐 그룹, 알케닐 그룹 또는 사이클로알킬 그룹을 포함하는 유사한 에스테르 치환기를 지칭한다. 유사하게는, 용어 "아릴옥시카보닐"은 아릴 그룹을 포함하는 에스테르 치환기로서 카보닐 탄소가 분자의 부착점인 것을 지칭한다. 유사하게는, 용어 "아릴옥시알킬카보닐"은 알킬 그룹을 포함하는 에스테르 치환기로서 알킬 그룹 자체가 아릴옥시 그룹에 의해 치환된 것을 지칭한다.
치환기들의 기타 조합은 당 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 본원에 참조로 인용되는 정(Jung) 등의 미국 특허 제8,344,162호에 기술되어 있다. 예를 들면, 용어 "티오카보닐" 및 "티오카보닐"을 포함하는 치환기들의 조합물은 카보닐 그룹으로서 이중결합된 황이 상기 그룹 중의 일반적인 이중결합된 산소를 대체한 것을 포함한다. 용어 "알킬리덴" 및 유사한 용어는 지정된 바와 같은 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹 또는 사이클로알킬 그룹의 단일 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 그룹이 구조의 나머지에 대해 이중결합된 것을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물은 생리학적 pH 범위 또는 기타 범위에서 염으로서 존재할 수 있다. 이러한 염은 이후 추가로 기술된다. 일반적으로, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 기술된 화합물에서 발견되는 특정한 치환기에 따라, 비교적 무독성인 산 또는 염기를 사용하여 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 용매 없이 또는 적절한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 용매 없이 또는 적절한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시킴으로써 산 부가염을 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염들 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸메르산, 만델
산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 무독성 유기산으로부터 유도된 염들을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들면, 하기 문헌을 참조한다: Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). 본 발명의 특정한 화합물들은 상기 화합물들이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 염기성 작용기와 산성 작용기를 둘 다 함유한다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 하나의 대안 양태에서, 전구약물, 에플로르니틴의 전구약물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물이 전구약물을 포함하는 경우, 화합물의 전구약물 및 활성 대사물질은 당 분야에 공지된 일반적인 기술을 사용하여 동정될 수 있다. 예를 들면 하기 문헌을 참조한다: [Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997)]; [Shan et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767]; [Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995)]; [Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984)]; [Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985)]; [Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]; [Dear et al., J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000)]; [Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992)]; 및 [Prox et al., Xenobiol., 3, 103-112 (1992)].
본 발명에 따르는 약제학적 조성물 중의 약리학적 활성 화합물이 충분한 산서 작용기를 갖거나 충분한 염기성 작용기를 갖거나 충분한 산성 작용기 및 충분한 염기성 작용기를 둘 다 갖는 경우, 이들 그룹 또는 그룹들은 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산 중의 임의의 것과 상응하게 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 예시되는 약제학적으로 허용가능한 염들은 상기 약리학적 활성 화합물과 무기 또는 유기 산 또는 무기 염기와의 반응에 의해 제조된 염들을 포함하며, 예를 들면, 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 인산일수소염, 인산이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시 부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트를 포함한다. 약리학적 활성 화합물이 하나 이상의 염기성 작용기를 갖는다면, 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 당 분야에서 이용 가능한 임의의 적절한 방법에 의해 제조할 수 있으며, 예를 들면, 상기 유리 염기를 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 처리하거나 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예: 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파-하이드록시산(예: 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산(예: 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족산(예: 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예: p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산) 등과 같은 유기산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 약리학적 활성 화합물이 하나 이상의 산성 작용기를 갖는다면, 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 당 분야에서 이용 가능한 임의의 적절한 방법에 의해 제조할 수 있으며, 예를 들면, 유리 산을 아민(1급, 2급 또는 3급), 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 등과 같은 무기 또는 유기 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다. 적절한 염의 예시되는 예는 아미노산(예: 글리산 및 아르기닌), 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 사이클릭아민(예: 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진)으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
고체인 제제의 경우, 당업계의 숙련자들이라면, 본 발명의 화합물 및 염이 상이한 결정 및 다형성 형태로 존재할 수 있으며, 이들이 모두 본 발명 및 지정된 화학식의 범위 내에 포함되어야 한다는 점을 이해할 것이다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물을 제조하는 데 일반적으로 공지된 기술, 예를 들면, 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 부상, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조를 사용하여 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있으며, 상기 담체는 활성 화합물이 제제로 용이하게 가공되도록 하고 약제학적으로 사용될 수 있는 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있다.
적절한 제형 (formulation)은 선택된 투여 경로에 달려 있다. 주사용의 경우, 본 발명의 제제는 수용액으로, 바람직하게는 행크 용액, 링거 용액 또는 생리 식염 완충액과 같은 생리학적으로 혼화성인 완충액으로 제형화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 침투하려는 차단막에 적절한 침투제가 상기 제형에서 사용된다. 이러한 침투제는 당 분야에서 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 활성 화합물을 당 분야에 공지된 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는, 치료될 환자가 경구 섭취하도록, 본 발명의 화합물이 정제, 필, 드라제, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 용액, 현탁액 등으로 제형화되도록 할 수 있다. 경구용 약제학적 제제는 유효 성분(제제)와 혼합된 고체 부형제를 사용하여 수득할 수 있으며, 선택적으로 생성된 혼합물을 제분하고 필요하다면 적절한 보조제를 가한 후 과립의 혼합물로 가공하여 정제 또는 드라제 코어를 수득한다. 적절한 부형제는 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨을 포함하는 당과 같은 충전재; 및 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 젤라틴, 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 포함한다. 필요하다면, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염(예: 소듐 알기네이트)와 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.
드라제 코어에 적절한 코팅이 제공된다. 이러한 목적으로, 농축 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 아라비아 검, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수 있다. 활성 제제의 상이한 배합물을 동정하거나 특징화하기 위해 정제 또는 드라제 코팅에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 이루어진 푸시-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제(예: 글리세롤 또는 솔비톨)로 이루어진 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 유효 성분들을 충전재(예: 락토스), 결합제(예: 전분) 및/또는 활탁제(예: 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 및 선택적으로 안정제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 제제는 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용인 모든 제형물은 이러한 투여에 적절한 투여 제형이어야 한다. 구강 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 제형물은 수성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 적절한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일(예: 참기름) 또는 합성 지방산 에스테르(예: 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드)를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 솔비톨 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 조성물의 가용성 또는 분사성을 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제제를 가능하게 하는 적절한 안정제 또는 조절제를 함유할 수 있거나 현탁제 또는 분산제를 함유할 수 있다. 경구용 약제학적 제제는 약리학적 활성제를 고체 부형제와 혼합하고, 선택적으로 상기 생성된 혼합물을 제분하고, 필요하다면 적절한 보조제를 가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 드라제 코어를 수득함으로써 수득할 수 있다. 적절한 부형제는 특히 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨을 포함하는 당과 같은 충전재; 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸스 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 필요하다면, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염(예: 소듐 알기네이트)와 같은 붕해 조절제가 첨가될 수 있다.
안정제와 같은 기타 성분, 예를 들면, 소듐 시트레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 프로필 갈레이트, 환원제, 아스코르브산, 비타민 E, 중아황산나트륨, 부틸화 하이드록시톨루엔, BHA, 아세틸 시스테인, 모노티오글리세롤, 페닐-α-나프틸아민, 또는 레시틴과 같은 항산화제가 사용될 수 있다. 또한, EDTA와 같은 킬레이팅제가 사용될 수 있다. 약제학적 조성물 및 제형물 분야에서 통상적인 기타 성분, 예를 들면, 정제 또는 필 중의 활탁제, 착색제, 또는 방향제가 사용될 수 있다. 또한 통상적인 약제학적 부형제 또는 담체가 사용될 수 있다. 약제학적 부형제는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 또는 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 생리학적으로 혼화성인 용매를 포함할 수 있지만, 반드시 이들을 포함하는 것으로 제한되지는 않는다. 기타 약제학적 부형제가 당 분야에 익히 공지되어 있다. 예시되는 약제학적으로 허용가능한 담체는 수성 및 비-수성 용매를 포함하는 임의의 및/또는 모든 용매, 현탁 매질, 코팅, 항박테리아제 및/또는 항진균제, 등장성 및/또는 흡수 지연성 제제, 및/또는 기타 제제를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및/또는 제제의 사용은 당 분야에 익히 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질, 담체 또는 제제가 유효 성분 또는 성분들과 혼화성이기만 하다면, 본 발명에 따르는 조성물에서 이를 사용하는 것이 고려된다. 보충 유효 성분이 또한 조성물 내로, 특히 상술한 바와 같이 혼입될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 임의의 화합물을 투여하려면, 제제들은 FDA 생물학적 표준물질 사무실 또는 약물을 규제하는 기타 규제 조직에 의해 요구되는 멸균성, 발열성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 한다.
비내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제공의 형태로 적절한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스를 사용하여 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 제형 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 화합물과 적절한 분말 기재(예: 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하는 흡입기 또는 취입기 등에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
화합물은 주사에 의해, 예를 들면, 볼러스 주입 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형물은 단위-제형으로, 예를 들면, 앰플로 또는 다회-용량 컨테이너로, 부가된 방부제와 함께 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀전으로서 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형용 제제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 제형물은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성제의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적절한 친지성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방 오일, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 솔비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 적절한 안정제, 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액이 제조될 수 있도록 하는 제제를 함유할 수 있다.
대안으로는, 유효 성분은 사용하기 전에 적절한 비히클, 예를 들면, 멸균 발열인자 비함유 물과 함께 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 화합물은 또한 좌제 또는 보유형 관장제와 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있으며, 조성물은, 예를 들면, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제용 기재를 함유한다.
상술한 제형물 이외에, 화합물은 또한 데포(depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기-작용 제형물은 이식 (예를 들면, 피하 또는 근육내 이식)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물은 적절한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용 가능한 오일 중의 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 적절한 고체상 또는 젤-상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜)를 포함한다.
약제학적 조성물은 당 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 가변적이다. 투여 경로에 따라, 약리학적 활성제는 치료제(들)을 산의 작용 및 치료제를 불활성화시킬 수 있는 기타 화합물의 작용으로부터 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다. 통상적인 약제학적 실시를 사용하여 대상체에게 이러한 약제학적 조성물을 투여하기에 적절한 제형물 또는 조성물을 제공할 수 있다. 임의의 적절한 투여 경로가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 정맥내, 비경구, 복강내, 정맥내, 경피, 피하, 근육내 또는 경우 투여가 사용되지만 이로 한정되지는 않는다. 치료될 악성 종양 또는 기타 질환, 장애 또는 병태의 중증도 뿐만 아니라 치료될 대상체에게 영향을 미치는 기타 조건에 따라, 약제학적 조성물의 전신 또는 국소 전달이 치료 과정에서 사용될 수 있다. 상술한 바와 같은 약제학적 조성물은 특정한 질환 또는 상태를 치료하기 위한 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있으며, 특정한 질환 또는 상태는 약제학적 조성물이 치료하고자 하는 바와 동일한 질환 또는 상태일 수 있거나, 관련 질환 또는 상태일 수 있거나, 심지어 관련 없는 질환 또는 상태일 수도 있다.
상술한 바와 같이, 에플로르니틴 및 이의 유도체 또는 동족체는 신경교종의 치료에 효과적인 것으로, 특히 신경교종이 더 높은 등급으로 진행하는 것을 억제하거나 느리게 하는데 효과적인 것으로 기술된다. 그러나, 모든 형태의 암은 악성 세포에서의 돌연변이와 관련이 있으므로, 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 기타 악성 종양에서도 상기 악성 세포 내의 돌연변이를 방지함으로써 진행을 억제하거나 느리게 하기 위해 유사하게 투여될 수 있다. 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 여러 유형의 암에서 돌연변이의 진행을 느리게 하거나 억제하기 위해 사용될 수 있지만, 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 특히 신경아세포종을 치료하는데 사용될 수 있다. 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 p21 (waf1/cip1) 및 p27kip-1의 농도를 증가시키며, 이는 세포 주기 어레스트의 원인으로서 작용한다. 이러한 관찰이 이루어지는 종양 유형 중에 백혈병, 췌장암, 신경아세포종, 유방암 및 위암이 포함된다. 이는 하기 참조 문헌에서 다뤄진다: (i) P.M. Bauer et al., "Role of p42/p44 Mitogen-Activated-Protein Kinase and p21waf1/cip1 in the Regulation of Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation by Nitric Oxide," Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 12802-12807 (2001); (ii) S.H. Choi et al., "Polyamine-Depletion Induces p27Kip1 and Enhances Dexamethasone-Induced G1 Arrest and Apoptosis in Human T lymphoblastic Leukemia Cells," Leukemia Res. 24: 119-127 (2000); (iii) H. Guo et al., "RhoA Stimulates IEC-6 Cell Proliferation by Increasing Polyamine-Dependent Cdk2 Activity," Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 285: G704-713 (2003); (iv) L. Li et al., "JunD Stabilization Results in Inhibition of Normal Intestinal Epithelial Cell Growth through P21 after Polyamine Depletion," Gastroenterology 123: 764-779 (2002); (v) M. Li et al., "Chemoprevention of Mammary Carcinogenesis in a Transgenic Mouse Model by Alpha-Difluoromethylornithine (DFMO) in the Diet Is associated with Decreased Cyclin D1 Activity," Oncogene 22: 2568-2572 (2003); (vi) A. Mohammed et al., "Eflornithine (DFMO) Prevents Progression of Pancreatic Cancer by Modulating Ornithine Decarboxylase Signaling," Cancer Prev. Res. 7: 1198-1209 (2014); (vii) T. Nemoto et al., "p53 Independent G(1) arrest Induced by DL-Alpha-Difluoromethylornithine," Biochem. Biophys. Res. Commun. 280: 848-854 (2001); (viii) "R.M. Ray et al., "Polyamine Depletion Arrests Cell Cycle and Induces Inhibitors p21(Waf1/Cip1), p27(Kip1), and p53 in IEC-6 Cells," Am. J Physiol. 276: C684-691 (1999); (ix) R.J. Rounbehler et al., "Targeting Ornithine Decarboxylase Impairs Development of MYCN-Amplified Neuroblastoma," Cancer Res. 69: 547-553 (2009); (x) J. Singh et al., "Modulation of Azoxymethane-Induced Mutational Activation of ras Protooncogenes by Chemopreventive Agents in Colon Carcinogenesis," Carcinogenesis 15: 1317-1323 (1994); (xi) R. Singh et al., "Activation of Caspase-3 Activity and Apoptosis in MDA-MB-468 Cells by N(omega)-Hydroxy-L-Arginine, an Inhibitor of Arginase, Is Not Solely Dependent on Reduction in Intracellular Polyamines," Carcinogenesis 22: 1863-1869 (2001); (xii) L. Tao et al., "Altered Expression of c-myc, p16 and p27 in Rat Colon Tumors and Its Reversal by Short-Term Treatment with Chemopreventive Agents." Carcinogenesis 23: 1447-1454 (2002); (xiii) C.J. Wallick et al., "Key Role for p27Kip1, Retinoblastoma Protein Rb, and MYCN in Polyamine Inhibitor-Induced G1 Cell Cycle Arrest in MYCN-Amplified Human Neuroblastoma Cells," Oncogene 24: 5606-5618 (2005); (xiv) Q. Xiang et al., "[Apoptotic Induction of Human Lung Carcinoma A549 Cells by DFMO through Fas/FasL Pathway]," Ai Zheng 12: 1260-1263 (2003); 및 하기 참조문헌 (9) 및 (10).
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다. 하기 실시예는 단지 예시용으로 포함될 뿐이며, 본 발명을 제한할 의도는 없다.
실시예 1
에플로르니틴 경구 용액
에플로르니틴 경구 용액을 표 1에 기재된 비율에 따라 제조하였다. 소듐 벤조에이트 및 사카린 소듐 디하이드레이트를 정제수에 첨가하고 혼합하여 투명한 용액을 얻었다. 그 후 용액을 약 55℃로 가열하고 완전히 용해시키기 위하여 에플로르니틴을 첨가하였다. 이어서, 소듐 벤조에이트, 사카린 소듐 및 에플로르니틴의 수용액을 약 30℃로 냉각시키고 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 첨가하고 용액이 투명해질 때까지 혼합하였다. 용액을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 약물 함량 및 소듐 벤조에이트 함량에 대해 시험하였다. 용액을 또한 제조시 및 저장 28일 후에 항균 효과 및 미생물 수에 대해 시험하였다.
실시예 2
에플로르니틴 경구 용액 투약 요법 (예상되는 실시예)
실시예 1에서 제조된 바와 같은 에플로르니틴 경구 용액을 하루에 3회 투여하여 단일 투여 당 2.8 g/㎡의 에플로르니틴 유리 염기 당량을 제공할 수 있다. 투약을 2주 동안 계속한 다음, 1주 동안 중단하고 2주 동안 다시 계속하였다. 이 패턴은 전체 치료 기간 동안 계속될 수 있다. 대안적으로, 원하는 치료 효과를 얻기 위해 각 주기의 투약 기간을 3주 또는 4주로 조정할 수 있다. 대안적으로, 부작용의 최소화를 보장하기 위해 투여의 중단을 각 주기에서 2주 또는 3주까지 조정할 수 있다.
실시예 3
애쥬번트 치료학적 제제와의 에플로르니틴 경구 용액의 동시-투여
(예상되는 실시예)
실시예 1에서 제조된 바와 같은 에플로르니틴 경구 용액은 로무스틴 (lomustine)과 같은 애쥬번트 치료학적 제제와 또는 그것 없이 투여될 수 있다. 애쥬번트 치료학적 제제와 투여되는 경우, 애쥬번트 치료학적 제제의 투여 전 2주 동안 에플로르니틴을 단독으로 투여하는 것이 바람직하다. 이 실시예에서, 에플로르니틴 경구 용액을, 단일 투여당 2.8 g/m2의 에플로르니틴 유리 염기 당량을 제공하기 위해 하루 3회, 2주간 투여한다. 그 후 소정량의 로무스틴 (예: 110 mg/m2)을 단일 용량으로 투여한다. 1-주간 중단 후, 에플로르니틴은 단일 투여당 2.8 g/m2의 에플로르니틴 유리 염기 당량을 제공하기 위해 하루에 3회, 또 다른 2주간 투여한다. 이 패턴은 전체 치료 기간 동안 계속되거나 원하는 치료 효과를 얻고 부작용을 최소화하기 위해 조정될 수 있다.
실시예 4
속-용해 제형
초기 양성 결과 (<30초 분산 시간 및 허용가능한 분석 수준)를 제공했던 고-약물-로드를 가지는 속-용해 제형은 표 2에 나열되어 있다. 이러한 제형은 최종적으로 침전되는 혼탁한 용액으로 분산되지만, 수동 진동으로 쉽게 재-현탁될 수 있다. 이러한 제형은 또한 쉽게 붕해될 수 있는 큰 정제로 압축될 수 있다.
실시예 5
경구 용액을 위한 에플로르니틴 분말
경구 용액을 위한 에플로르니틴 분말은 하기와 같이 제조될 수 있다: 99 중량%의 에플로르니틴 및 1 중량%의 사카린 소듐 디하이드레이트를 배합하여 원하는 용량 강도 (예: 5 g)의 개별 파우치에 분배할 수 있다. 분말은 경구 투여를 위해 물 또는 주스와 혼합될 수 있다. 이 제형은 최고의 유동성 또는 압축성을 위해 최적화될 수 있다.
실시예 6
현탁액
현탁액은 고-약물-로드로 제조할 수 있다. 이들 현탁액 제형은 표 3에 나타나 있다. 전형적으로, 현탁액은 난용성 약물에 사용된다. 에플로르니틴과 같은 고용해성 화합물에 대해, 포화 용액을 먼저 만들고 나서 과량의 약물을 그 안에 현탁한다. 이 제형은 현탁액의 안정화를 위해 최적화될 수 있다.
이들 조성물 내 에플로르니틴은 바람직하게는 미분화되어 있다.
실시예 7
제형 스크리닝 실험을 에플로르니틴 경구 용액의 완건성(robustness) 향상을 위해 수행하였다. 용매 시스템 조성물의 효과 및 제형의 물리적 안정성에 대한 에플로르니틴의 농도를 조사하기 위해 20개의 제형을 제조하였다. 실험은 실온에서 및 냉동 (refrigeration)/동결 (freezing)로 수행되었으며, 특이적으로 생성물의 침전에 대한 약물 농도의 국소적인 증가 효과를 다루었다. 제형의 물리적 안정성은 육안 관찰에 의해 평가하였다. 연구 결과는 이 실험에서 조사된 전 범위의 부형제 수준은 주변 (ambient) 온도 및 저온에서 높은 수준의 완건성을 제공한 반면, 20에서 18%로 에플로르니틴 농도의 감소는 동결에 대한 더 높은 내성 및 관련된 단기 결정화의 관점에서 추가된 이점을 제공하였다는 것을 암시하였다. 신규한 에플로르니틴 경구 용액 제형 내의 프로필렌 글리콜 및 글리세롤 수준에 대한 작동 범위는 각각 5% 및 3%로 정의되었다. 이들 성분의 농도 범위는 다양한 용매 시스템 조성물에서 제형의 물리적 안정성에 대한 이해를 제공하도록 특징지어졌다.
목표는 용매 시스템 조성물 및 에플로르니틴 농도가 에플로르니틴 경구 용액 제형의 물리적 안정성에 미치는 영향을 조사하는 것이었다.
실험은 표 4에 나타난 바와 같이, 세 가지-인자 혼합된-수준 DOE에서와 같이 고안되었다. 이 실험에서 연구된 변수는 18 및 20% 수준에서의 에플로르니틴 농도, 0, 5 및 10% 수준에서의 프로필렌 글리콜 (PG) 농도 및 0, 3 및 6% 수준에서의 글리세롤 농도를 포함하였다. 총 제형 양을 얻기 위해 물의 양을 변화시켰다. 제형의 조성물을 표 5에 나타내었다.
제형을 투명한 20-cc 신틸레이션 바이알에서 제조하였다. 소듐 벤조에이트 및 사카린 소듐 디하이드레이트를 각 바이알에 분배하고 투명한 용액을 얻기 위해 정제수를 첨가하였다. 그 후 용액을 약 55℃로 가열하고 에플로르니틴을 첨가하고 Vortex 믹서를 사용하여 약 1분 동안 혼합하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 소듐 벤조에이트, 사카린 소듐 및 에플로르니틴의 수용액을 실온으로 냉각시키고, 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 각 바이알에 첨가하고 용액이 투명해질 때까지 혼합하였다. 제형을 0.2 μm 주사기 필터 (Gelman Science #4454)를 사용하여 여과하고, 4.5 내지 4.8 g의 2개의 부분 표본으로 나누고 8 mL의 투명한 HPLC 바이알에 채웠다. 바이알을 0℃에서 56시간 동안 냉장고에 넣고, 제거하고 검사하였다.
제형의 완건성을 시험하기 위해, 각 제형의 바이알 중 하나에는 에플로르니틴 (0.003 ± 0.0005 g)으로 "시딩되었다 (seeded)". 에플로르니틴을 첨가한 후, 제형을 약 2 내지 3초 동안 Vortex 믹서를 사용하여 혼합하고 검사하였다. 바이알을 상온에서 6시간 후에 다시 검사한 다음, 0℃에서 12시간 동안 냉장고에 두어 다시 검사하였다.
각 제형의 두번째 바이알을 사용하여 각 제형 2 g을 채취하고 4-mL 투명 HPLC 바이알에 넣었다. 그 다음 0.003 ± 0.0005 g의 양으로 에플로르니틴을 각각 2-g 제형의 부분 표본에 첨가하고 검사하였다. 바이알을 실온에서 6시간 후에 다시 검사한 다음 0℃에서 12시간 동안 냉장고에 두어 다시 검사하였다.
참고로, 제형 (0.003 g)을 "시드"하기 위해 사용되는 에플로르니틴의 양은 도 1에 나와있다.
제형 청정도와 잠재적인 침전의 관측은 실험의 각 부분 이후에 이루어졌다 (제형 시험 도식에 대해서는 도 2 참조).
에플로르니틴 경구 용액 제조 동안 주목할만한 관측은 없었다. 모든 용액은 임의의 제형에서 언급된 결정이 없는 상태로 제조된 바와 같이 투명했다. 0℃에서 56시간 동안 용액의 냉동은 어떠한 제형에서도 침전을 생성하지 않았다.
에플로르니틴을 이용한 "시딩 (seeding)"은 어떤 샘플에서도 침전을 일으키지 않았다. 20% 제형이 있는 바이알에 에플로르니틴의 첨가 동안, API의 입자가 병의 바닥에서 보였지만, 1초 내지 2초 동안 Vortex 믹서를 사용하여 흔들거나 혼합한 후에 쉽게 용해되었다는 것이 확인되었다. 18% 제형에 에플로르니틴의 첨가는 매끄러웠고 상당한 흔들림이나 Vortex 믹서의 사용을 필요로 하지 않았다.
그 후, 샘플을 0℃에서 냉장고에 두었다. 12시간 시점에서 각 샘플을 검사한 후, 샘플을 다시 냉장고에 넣었고 추가 검사시 49시간 시점에서 전혀 침전이 나타나지 않았다. 어떠한 침전도 나타나지 않았다. 마지막으로, 샘플을 18일 동안 -18℃의 냉동고에 넣고 다시 검사했다. 일부 용액은 주변 조건에서 동결되고 해동시 즉각적으로 결정화를 보였다. 그러나, 일단 용액이 흔들리고 실온에 가까워지면, 전체 침전물은 투명한 용액을 형성하면서 용해된다. 용액의 청정도와 가시적인 침전의 완전한 부재는 24시간 후에 다시 확인되었다.
침전 및 동결에 대한 관측 요약을 표 6에 나타냈다. "시딩된" 용액의 동결 추세는 JMP™ 적합 모델/명목 로지스틱 핏 (nonimal logistic fit)을 사용하여 분석하였다. 0 내지 6% 글리세롤의 범위에서 제형의 동결이 없음을 보였다. 감소된 모델 (도 3)의 추가 분석은 에플로르니틴과 프로필렌 글리콜 농도가 18℃에서 동결시키기 위한 제형의 성질에 유의한 영향을 미친다는 것을 보여주었다. 추세는 방향이 반대이다 (매개 변수 추정치의 부호 참조): 최소한의 동결이 더 높은 농도의 프로필렌 글리콜 및 더 낮은 수준의 에플로르니틴에서 달성되었다.
스케일-업을 위한 에플로르니틴의 18% 경구 제형이 표 7에 나타나 있다.
용매 시스템 조성 및 에플로르니틴 농도의 에플로르니틴 경구 용액 제형의 물리적 안정성에 대한 효과는 3가지 다른 온도에서 조사되었다: 주변, 0℃ 및 -18℃. 연구 결과는 이 실험에서 검사된 전체 범위의 부형제 수준은 주변 온도와 저온에서 높은 수준의 완건성을 제공한 반면, 18%로 에플로르니틴 농도의 감소가 동결에 대한 더 높은 내성과 관련된 단기 결정화의 관점에서 추가된 이점을 제공하였다는 것을 암시하였다.
하기의 간행물은 참조로 본원에 포함된다. 이들 간행물은 아래에 제공된 번호로 본원에서 참조된다. 이 간행물 목록에 임의의 간행물의 포함은 본원에서 참조된 어떠한 간행물도 선행 기술임을 인정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
1. Metcalf R, Bey P, Danzin C, Jung MJ, Casara P, Vevert JP. Catalytic irreversible inhibition of mammalian ornithine decarboxylase (EC 4.1.1.17) by substrate and analog product analogs. J Am Chem Soc. 1978;100:2551-2552.
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3. Bacchi CJ, Nathan HC, Hutner SH, McCann PP, Sjoerdsma A. Polyamine metabolism: a potential therapeutic target in trypanosomes. Science. Oct 17 1980;210(4467):332-334.
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Claims (16)

  1. 다음을 포함하는 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytoma) 치료용 키트:
    개별 투여량의 에플로르니틴 염산염 수화물(hydrochloride hydrate) 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고체 에플로르니틴 염산염 수화물 파우치; 및
    에플로르니틴 염산염 수화물의 경구 용액을 제조하기 위한 설명서(instruction)로서, 상기 설명서는 수중 16.2 중량% 내지 19.8 중량% 농도의 에플로르니틴 염산염 수화물 경구 용액을 제조하는 것을 기술하는 것인, 키트.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 고체 에플로르니틴 염산염 수화물은 분말 형태인, 키트.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 고체 에플로르니틴 염산염 수화물은 정제(tablet) 형태인, 키트.
  4. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 파우치가 감미제를 추가로 포함하는, 키트.
  5. 제4항에 있어서,
    하나 이상의 파우치가 1 중량% 미만의 감미제를 포함하는, 키트.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 감미제는 아스파탐, 덱스트란, 덱스트로스, 과당, 글리세롤, 만니톨, 사카린, 칼슘 사카린, 소듐 사카린, 솔비톨, 수크로스, 압축당(compressible sugar), 컨펙셔너 당(confectioner's sugar), 및 시럽으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 키트.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 감미제는 사카린 소듐 디하이드레이트인, 키트.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 이루어진 군에서 선택되는, 키트.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)인, 키트.
  10. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 추가의 고체 에플르로니틴 염산염 수화물 파우치를 추가로 포함하며, 각 추가 파우치는 개별 투여량의 에플로르니틴 염산염 수화물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 키트.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 키트는 1일 2회 이상 역형성 성상세포종을 치료하기 위한 것인, 키트.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 키트는 3주마다 2주 동안 역형성 성상세포종을 치료하기 위한 것인, 키트.
  13. 에플로르니틴 염산염 수화물의 경구 용액 제조방법으로서,
    설명서에 따라 제1항의 키트의 파우치 내용물을 물에 첨가하여 경구 용액을 제조하는 단계를 포함하는 것인, 제조방법.
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