CN101898978A - 依氟鸟氨酸前药和偶合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
一方面,本发明提供了一种依氟鸟氨酸类似物与消炎药的共价偶合物的组合物。另一方面,本发明提供了一种依氟鸟氨酸前药组合物。另一方面,本发明提供了用依氟鸟氨酸类似物的偶合物或依氟鸟氨酸前药治疗或预防癌症的方法。
Description
技术领域
本发明涉及依氟鸟氨酸前药和偶合物及其使用方法。
背景技术
癌症,也称作恶性肿瘤,是以细胞的异常生长为特征的一类强增殖性疾病,这种异常生长表现为不受控制的细胞分裂、入侵和相邻组织的破坏,并且有时会转移至体内的其他部位。存在100多种癌症,包括乳腺癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌和淋巴癌。癌症能感染各年龄段的人,甚至是胎儿,但患上大多数癌症的风险随着年龄而增加。癌症能感染所有的动物。
癌症受到多重分子机制的影响。由于各病状的复杂特性,用单一药剂进行治疗通常只能取得有限的成功。因此,联合给药通常被用于癌症的治疗中。据报道,给药的药剂数量和诸如急性淋巴细胞性白血病和转移性结直肠癌的癌症的治愈率之间存在很强的相关性(Frei,et al.,Clin.Cancer Res.1998,4,2027-2037;Fi sher,M.D.Clin.Colo直肠Cancer 2001,1(2),85-86)。
α-双氟甲基鸟氨酸(DFMO)或2-(双氟甲基)-DL-鸟氨酸,也被称为依氟鸟氨酸,是鸟氨酸脱羧酶(ODC)的抑制剂,限制多元胺的生物合成路径的速率。作为这种多元胺合成抑制的结果是,这种化合物能有效预防很多器官系统中癌症的形成,抑制癌的生长,并且能降低肿瘤的尺寸。它还与其他抗肿瘤药剂具有协同增效作用。
发明内容
一方面,本发明提供了一种用于治疗或预防癌症的化合物,所述化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分与第二部分共价连接,其中所述第一部分是依氟鸟氨酸或依氟鸟氨酸的类似物或衍生物,所述第二部分是非甾族消炎药(NSAID)。在一些具体实施方案中,所述第一部分是依氟鸟氨酸。在一些具体实施方案中,所述第二部分选自阿司匹林、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、阿莫西普林(amoxiprin)、氨基安替比林、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬那酸、胆碱和水杨酸镁、水杨酸胆碱、塞来昔布、氯非宗、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双氯芬酸钠与米索前列醇、双氟苯水杨酸、曲噁昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、乙柳酰胺、依托度酸、非诺洛芬钙、菲斯胺(faislamine)、氟比洛芬、氟灭酸、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、阿明洛芬、咔洛芬、右旋布洛芬、右旋酮洛芬、芬布芬、氟诺洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、酮保泰松、洛索洛芬、水杨酸镁、甲氯芬那酸钠、安乃近、布他酮、羟保泰松、非那宗、苯磺唑酮、甲灭酸、美洛昔康、水杨酸甲酯、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、萘丁美酮、噁丙嗪、奥沙美辛、保泰松、丙谷美辛、吡罗昔康、吡洛芬、舒洛芬、罗非昔布、双水杨酯、水杨酸水杨酯、水杨酰胺、水杨酸钠、舒林酸、噻洛芬酸、托灭酸、托美汀钠和伐地考昔的组。在一些具体实施方案中,所述NSAID是舒林酸。在一些具体实施方案中,所述NSAID是阿司匹林。在一些具体实施方案中,所述第一和第二部分是通过共价键连接的,所述共价键选自酯键、酰胺键、亚胺键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、硫酯键、酰氧基氨基甲酸酯键、酰氧基碳酸酯键、酰氧基硫代氨基甲酸酯键、磷酸酯键、氨基磷酸酯键和酰氧基磷酸酯键的组。在一些具体实施方案中,所述化合物进一步包括将第一部分与第二部分共价连接的连接基。在一些具体实施方案中,所述连接基是生理学上不稳定的。在一些具体实施方案中,所述癌症是肾上腺皮质癌、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、脑癌、中枢神经系统(CNS)癌、周围神经系统(PNS)癌、乳腺癌、宫颈癌、儿童非霍奇金淋巴瘤、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文肿瘤族(如尤文肉瘤)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、卡波氏肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、肝癌、肺癌、肺类癌、非霍奇金淋巴瘤、男性乳腺癌、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液管癌症、肉瘤、黑素性皮肤癌、非黑素性皮肤癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫癌(如子宫肉瘤)、移行细胞癌、睾丸鞘膜癌、外阴癌、间皮瘤、鳞状细胞或表皮样癌、支气管腺瘤、绒毛膜上皮癌、头脖癌、畸胎癌、或原发性巨球蛋白血症。在一些具体实施方案中,所述癌症是Ki-ras依赖性癌症。在一些具体实施方案中,所述化合物进一步包括离子或共价地连接到所述化合物的第一部分或第二部分的第三部分。在一些具体实施方案中,所述化合物可与至少一种其他治疗性药剂联用。在一些具体实施方案中,所述其他治疗性药剂是抗癌烷基化剂、抗癌代谢拮抗剂、抗癌抗生素、来源于植物的抗癌药剂、抗癌有机铂化物、抗癌喜树碱衍生物、抗癌酪胺酸激活酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、荷尔蒙抗肿瘤药剂、血管生成抑制剂、促分化药物、或其药学上可接受的盐。在一些具体实施方案中,化合物可与外科手术、放射治疗、化学疗法、基因治疗、RNA治疗、辅助治疗、免疫疗法、纳米治疗或其组合联合使用。
在一些具体实施方案中,本发明提供了一种用于治疗或预防癌症的药物组合物,包括权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。在一些具体实施方案中,本发明提供了一种用于治疗或预防患者体内的癌症的试剂盒,所述试剂盒包括本发明的化合物或本发明的药物组合物,以及所述试剂盒的使用说明。在一些具体实施方案中,患者是动物,优选是人。在一些具体实施方案中,所述试剂盒进一步包括至少一种用于治疗癌症的其他药剂,以降低本发明的化合物所导致的副作用,和/或提高本发明的化合物的治疗效果。
另一方面,本发明提供了一种治疗或预防癌症的方法,所述方法包括向需要的患者施加治疗有效量的化合物,所述化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分与第二部分共价连接,其中所述第一部分是依氟鸟氨酸或依氟鸟氨酸的类似物或衍生物,所述第二部分是非甾族消炎药(NSAID)。在一些具体实施方案中,所述第一部分是依氟鸟氨酸。在一些具体实施方案中,所述第二部分选自阿司匹林、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、阿莫西普林、氨基安替比林、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬那酸、胆碱和水杨酸镁、水杨酸胆碱、塞来昔布、氯非宗、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双氯芬酸钠与米索前列醇、双氟苯水杨酸、曲噁昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、乙柳酰胺、依托度酸、非诺洛芬钙、菲斯胺、氟比洛芬、氟灭酸、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、阿明洛芬、咔洛芬、右旋布洛芬、右旋酮洛芬、芬布芬、氟诺洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、酮保泰松、洛索洛芬、水杨酸镁、甲氯芬那酸钠、安乃近、布他酮、羟保泰松、非那宗、苯磺唑酮、甲灭酸、美洛昔康、水杨酸甲酯、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、nabumetone、噁丙嗪、奥沙美辛、保泰松、丙谷美辛、吡罗昔康、吡洛芬、舒洛芬、罗非昔布、双水杨酯、水杨酸水杨酯、水杨酰胺、水杨酸钠、舒林酸、噻洛芬酸、托灭酸、托美汀钠和伐地考昔的组。在一些具体实施方案中,所述NSAID是舒林酸。在一些具体实施方案中所述NSAID是阿司匹林。在一些具体实施方案中,所述第一部分和第二部分通过共价键连接,所述共价键选自酯键、酰胺键、亚胺键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、硫酯键、酰氧基氨基甲酸酯键、酰氧基碳酸酯键、磷酸酯键、氨基磷酸酯键和酰氧基磷酸酯键的组。在一些具体实施方案中,所述化合物进一步包括将第一部分与第二部分共价连接的连接基。在一些具体实施方案中,所述连接基是生理学上不稳定的。在一些具体实施方案中,所述化合物进一步包括离子或共价地连接到所述化合物的第一部分或第二部分的第三部分。在一些具体实施方案中,所述方法进一步包括向患者施加治疗有效量的药物组合物,所述组合物包括所述化合物和药学上可接受的载体。在一些具体实施方案中,所述患者是哺乳动物。在一些具体实施方案中,所述患者是人。在一些具体实施方案中,所述化合物是非肠道给药的。在一些具体实施方案中,所述化合物是口腔给药的。在一些具体实施方案中,与每一部分单独给药相比,所述化合物或药物组合物的给药会导致副作用减少至少一种。在一些具体实施方案中,与每一部分单独给药相比,所述化合物或药物组合物的给药会提高治疗活性。
另一方面,本发明提供了一种式(IV)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐:
在一些具体实施方案中,氨基磷酸酯基在体内被切断。在一些具体实施方案中,所述化合物进一步包括药学上可接受的载体。
另一方面,本发明提供了一种治疗或预防癌症的方法,所述方法包括向需要的患者施加治疗有效量的式(IV)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些具体实施方案中,所述化合物是口腔给药的。在一些具体实施方案中,所述化合物是非肠道给药的。在一些具体实施方案中,所述化合物与NSAID联合给药。在一些具体实施方案中,所述NSAID选自阿司匹林、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、阿莫西普林、氨基安替比林、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬那酸、胆碱和水杨酸镁、水杨酸胆碱、塞来昔布、氯非宗、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双氯芬酸钠与米索前列醇、双氟苯水杨酸、曲噁昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、乙柳酰胺、依托度酸、非诺洛芬钙、菲斯胺、氟比洛芬、氟灭酸、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、阿明洛芬、咔洛芬、右旋布洛芬、右旋酮洛芬、芬布芬、氟诺洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、酮保泰松、洛索洛芬、水杨酸镁、甲氯芬那酸钠、安乃近、布他酮、羟保泰松、非那宗、苯磺唑酮、甲灭酸、美洛昔康、水杨酸甲酯、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、萘丁美酮、噁丙嗪、奥沙美辛、保泰松、丙谷美辛、吡罗昔康、吡洛芬、舒洛芬、罗非昔布、双水杨酯、水杨酸水杨酯、水杨酰胺、水杨酸钠、舒林酸、噻洛芬酸、托灭酸、托美汀钠和伐地考昔的组。在一些具体实施方案中,所述NSAID是舒林酸。在一些具体实施方案中,所述NSAID是阿司匹林。在一些具体实施方案中,所述NSAID在式(II)的化合物给药之前、同时或之后给药的。在一些具体实施方案中,所述患者是哺乳动物。在一些具体实施方案中,所述患者是人。在一些具体实施方案中,所述癌症是肾上腺皮质癌、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、脑癌、中枢神经系统(CNS)癌、周围神经系统(PNS)癌、乳腺癌、宫颈癌、儿童非霍奇金淋巴瘤、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文肿瘤族(如尤文肉瘤)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、卡波氏肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、肝癌、肺癌、肺类癌、非霍奇金淋巴瘤、男性乳腺癌、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液管癌症、肉瘤、黑素性皮肤癌、非黑素性皮肤癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫癌(如子宫肉瘤)、移行细胞癌、睾丸鞘膜癌、外阴癌、间皮瘤、鳞状细胞或表皮样癌、支气管腺瘤、绒毛膜上皮癌、头脖癌、畸胎癌、或原发性巨球蛋白血症。在一些具体实施方案中,所述癌症是Ki-ras依赖性癌症。
以引用形式纳入本发明
本说明书中提及的所有的出版物、专利和专利申请,都以引用的形式纳入本发明,其范围与各出版物、专利和专利申请具体地、单独地引用纳入本发明时的一样。
具体实施方式
一方面,本发明提供了一种依氟鸟氨酸-NSAID偶合物,包括通过共价键连接的至少两个部分。在一些具体实施方案种,所述偶合物的第一部分优选包括依氟鸟氨酸类似物。在一些具体实施方案中,所述偶合物的第二部分包括非甾族消炎药(NSAID)。所述偶合物的第二部分的NSAIDS可包括,但不限于,水杨酸酯、芳基链烷酸、2-芳基丙酸(普鲁芬)、N-芳基邻氨基苯甲酸、吡唑烷衍生物、噁西卡姆、COX-2抑制剂、磺酰苯胺、或其药学上可接受的盐。在一些具体实施方案种,所述NSAIDS包括但不限于,阿司匹林、胆碱和水杨酸镁、水杨酸胆碱、塞来昔布、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双氯芬酸钠与米索前列醇、双氟苯水杨酸、依托度酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、水杨酸镁、甲氯芬那酸钠、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、噁丙嗪、吡罗昔康、罗非昔布、双水杨酯、水杨酸钠、舒林酸、托美汀钠、伐地考昔、或它们的组合。
另一方面,本发明还提供了一种合成和制备依氟鸟氨酸前药或依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的方法。
另一方面,本发明包括采用依氟鸟氨酸前药或依氟鸟氨酸-NSAID偶合物治疗或预防癌症的方法,所述方法降低了癌症治疗所带来的副作用,提高了癌症的治疗效果。
依氟鸟氨酸类似物的例子包括,但不限于如下结构:
在一些具体实施方案中,依氟鸟氨酸和NSAID可通过氨基或羧基,直接连接,形成如下连接基,所述连接基包括,但不限于,羧酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、磺酸酯、或亚磺酸酯。另外,所述依氟鸟氨酸类似物和NSAID可通过在体内可通过化学或酶作用而被切断的连接基-X-连接。
术语“DFMO”和“依氟鸟氨酸”可互换使用,是指化学名称为2-(双氟甲基)-DL-鸟氨酸、2-(双氟甲基)鸟氨酸、DL-α-双氟甲基鸟氨酸、N-双氟甲基鸟氨酸、依氟鸟氨酸(ornidyl)和αδ-二氨基-α-(双氟甲基)戊酸的化合物。在一些具体实施方案中,本发明提供了一种式(I)、(II)和(III)的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物:
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和同位素,其中:
X是连接基,其定义为NSAID和依氟鸟氨酸类似物之间的共价键。X的例子包括但不限于下述那些:
Z是NSAID和依氟鸟氨酸类似物之间的连接基的共价键,选自如下组:
R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基的组;
R2和R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基的组;
R15选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基的组;
R21和R22独立地选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基,取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基;
本发明的化合物可通过其化学结构和/或化学名称加以确定。本发明的化合物可包含一个或多个手性中心和/或双键,因而可以以立体异构体如双键异构体(即,几何异构体)、对映异构体或非对映异构体的形式存在。因此,本发明所描述的化学结构涵盖了所示化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体,包括立体异构纯化合物形式(如几何异构纯、对映异构纯或非对映异构纯)、以及对应异构和立体异构混合物。对映异构和立体异构混合物可采用本领域技术人员所熟知的分离方法或手性合成方法,拆分成各组分的对映异构体或立体异构体。本发明的化合物也可以以几种互变异构体的形式存在,包括烯醇式、酮式及其混合形式。因此,本发明所描述的化学结构涵盖了所示化合物的所有可能的互变异构形式。本发明的化合物还可包括同位素标记的化合物,其中一个或多个原子的原子质量不同于在自然界通常发现的原子质量。可引入本发明的化合物的同位素的例子包括,但不限于,2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。另外,应当认为当示意的是本发明的化合物的部分结构时,括号所示的是所述部分结构与分子的其他部分的连接点。
另一方面,本发明提供了一种改性依氟鸟氨酸类似物或衍生物,其具有提高的口服生物药效率如可通过口服对患者进行给药。在一些具体实施方案中,所述改性的依氟鸟氨酸类似物是式(IV)和(V)的依氟鸟氨酸前药:
其中,R23选自氢、R24C(O)-、R24OC(O)-、R24C(S)-、R24SC(O)-和(R24O)(R24O)P(O)-、
R24和R25独立地选自烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基,芳基烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基;
W可为-O-或-NH-;
本发明中所用的“前药”通常是指药物的前体。前药在变成活性药物之前,一般要经过化学或生理学转化。依氟鸟氨酸前药的氨基磷酸酯基团在活体给药之后被切断,在体内释放出活性形式的依氟鸟氨酸。在依氟鸟氨酸前药以治疗有效量的剂量施加给哺乳动物时,由依氟鸟氨酸前药释放出的氨基磷酸酯基典型地是非毒性的。式(II)的依氟鸟氨酸前药可具有提高的水溶性(适于口腔剂型的,可避免依氟鸟氨酸衍生物的病人间变异性)、由于酶代谢的溢出和polymorphism(代谢酶的基因多态性)所导致口服生物药效率。在一些具体实施方案中,与依氟鸟氨酸或其任何类似物或衍生物相比,依氟鸟氨酸前药的水溶性提高了大于约5%,10%,15%,20%,30%,35%,40%,45%,50%,60%,70%或80%。在一些具体实施方案中,如本发明所述,本发明的改性的依氟鸟氨酸衍生物,如依氟鸟氨酸前药,可与NSAID共价偶合,从而形成依氟鸟氨酸-NSAID偶合物。一些具体实施方案进一步提供了依氟鸟氨酸前药的药物组合物。
另一方面,本发明提供了一种治疗癌症的方法,包括向需要的患者施加式(II)的依氟鸟氨酸前药,或其药物组合物。在一些具体实施方案中,式(II)的依氟鸟氨酸前药是口腔给药的。在一些具体实施方案中,式(II)的依氟鸟氨酸前药被单独施加给患者。在一些具体实施方案中,式(II)的依氟鸟氨酸前药与NSAID联合给药。所述NSAID可为本发明所描述的任何NSAID。在一些具体实施方案中,依氟鸟氨酸前药和NSAID是在同一剂型中给药的。在另一些具体实施方案中,依氟鸟氨酸前药和NSAID是在不同的剂型中给药的。式(II)的依氟鸟氨酸前药可在NSAID给药之前、同时或之后给药。
与现有的治疗方案相比,本发明的组合物和方法具有若干优点。在一些具体实施方案中,依氟鸟氨酸-NSAID偶合物可具有提高的生化性能(如溶解性,吸收性,新陈代谢等)。可提供更易预测的给药方案和在癌症病人中获得更好的治疗结果。在另一些具体实施方案中,通过优化所述偶合的两个部分间的连接基,细胞毒性药物(如依氟鸟氨酸和NSAID)的释放速率可以优化。结果,与母药的给药相比,一些胃肠(GI)副作用可被降低。而且,临床效果也可通过在癌细胞内同时释放两种协同增效的细胞毒性药物而得以提高。
I.第一部分:依氟鸟氨酸类似物
一方面,本发明提供了一种用于治疗癌症或强增殖性疾病的组合物。在一些具体实施方案中,所述组合物的第一部分是依氟鸟氨酸类似物。
依氟鸟氨酸或二氟甲基鸟氨酸(DFMO)是鸟氨酸脱羧酶(ODC)的不可逆抑制剂,并能潜在地表现出持续的显著的抗肿瘤效果。这种药剂在0.4gr/M2/天的低剂量下,对人相对地不具有毒性,同时对肿瘤中的腐胺合成产生抑制作用。大鼠肿瘤模型中的研究证实,DFMO的注入能使肿瘤腐胺水平降低90%,而不会降低周边血小板数。还发现依氟鸟氨酸对非洲锥虫病(昏睡病)的具有很高的疗效。最近的一项研究表明,当与舒林酸(一种消炎药)联用时,DFMO能显著降低大肠息肉复发的风险。
尽管DFMO能有效阻止肿瘤腐胺的生物合成,但最终的抗肿瘤效果是细胞抑制效应而不是细胞毒性。例如,DFMO能降低MCA肉瘤的生长速率,但不能使肿瘤消退。该发现是与其他报道是一致的,这些其他报道表明DFMO是细胞抑制剂。但是,有研究表明DFMO药物的一个显著的作用是,为将来含有DFMO的化学治疗方案的研发提供了可能性。
DFMO及其在良性前列腺肥大治疗中的应用在两篇专利中已有描述,U.S.Pat.No.4,413,141和4,330,559。U.S.Pat.No.4,413,141描述了DFMO无论是在体外,还是在体内,都是鸟氨酸脱羧酶的强效抑制剂。DFMO的给药,会使通常能活跃地产生腐胺和亚精胺这些多胺的细胞中的腐胺和亚精胺浓度降低。另外,也表明当在标准肿瘤模型中进行测试时,DFMO能减缓肿瘤细胞的增殖。U.S.Pat.No.4,330,559描述了将DFMO和DFMO衍生物用于治疗良性前列腺肥大。良性前列腺肥大,和以快速细胞增殖为特征的大多数疾病状态类似,伴随着多胺浓度的异常升高。该参考文献中的治疗可通过给病人口服或非肠道给药。
尽管多胺合成的抑制作用,在临床试验中,作为一种抗癌策略,被证明为通常是不起作用的,但在临床前和临床研究中是一种有效的化学防癌策略,特别是与消炎药联用(Meyskens,FL Jr.Clin.Cancer Res.1999,5(5),945-951;Gerner,E.W.Nat.Rev.Cancer 2004,4(10),781-792;Reddy B.S.Environ Mol.Mutagen 2004,44(1),26-35;Raul F.Biochem.Soc.Trans.2007,35,353-355;Presentation by Dr.Frank Meyskens from UC Irvineon April 14th,2008 at annual meeting of American Association forCancer Research in San Diego)。
DFMO即依氟鸟氨酸的一个明显的问题是快速的全身清除,因而需要经常服药或持续注入以维持体循环中的治疗或预防浓度(Na-Bangchang K,et.al.Eur.J.Clin.Pharmacol.2004,60,269-278)。例如,治疗非洲锥虫病或癌症的化学预防治疗的给药方案为100mg/kg DFMO,间隔为6小时,持续14天;以短时注入或每天3~4次口服的形式给药。
缓释剂型是解决快速全身清除问题的一个通常的解决方案,这是本领域技术人员所熟知的(参见,例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”Philadelphia College of Pharmacy and Science,17th Edition,1985)。渗透给药系统也被认为是缓释给药的一种方法(参见,例如,Verma et al.,Drug Dev.Ind.Pharm.,2000,26,695-708)。DFMO在通过大肠时不被吸收。相反,其典型地在小肠内,可能是通过氨基酸转运载体机制进行吸收。常规的剂型快速通过胃肠道的近端吸收区域,妨碍了缓释技术的成功应用。这样,需要有效缓释氟鸟氨酸类似物,以使由于这种药物的快速全身清除所带来的给药频率的增大最小化。
一方面,本发明提供了一种依氟鸟氨酸-NSAID偶合物,其具有新的化学实体,与现有治疗方案相比,所述实体具有若干优点。首先,这些依氟鸟氨酸-NSAID偶合物在体内典型地是不稳定的,一旦到达体循环和癌症细胞,就被酶或化学途径所切断,产生相当数量的依氟鸟氨酸类似物和NSAID。第二,一旦依氟鸟氨酸-NSAID偶合物被切断,依氟鸟氨酸类似物和NSAID,典型地瞄准两个或多个与癌症治疗有关的生物学目标。从偶合物中释放出的连接基,当给哺乳动物施加与依氟鸟氨酸和NSAID联合给药时相当的剂量时,典型地是非毒性的。第三,在一些具体实施方案中,与依氟鸟氨酸衍生物连接的NSAID是亲脂性的。结果,最终的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物比母药NSAID类似物更亲水。因此,最终的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物可具有比母药NSAID衍生物更高的水溶性/溶解速率。
II.第二部分:NSAID
NSAID是非甾族的消炎药。除了消炎作用,它们还具有镇痛、退热和血小板抑制作用。它们主要被用于治疗伴随着疼痛和发炎的慢性关节炎和某些软组织疾病。它们通过抑制环氧合酶(环氧合酶将花生四烯酸转化为环状内过氧化物——前列腺素的前体),从而阻断前列腺素的合成起作用。由于对前列腺素合成的抑制作用,它们具有镇痛、退热和血小板抑制作用;其他机理也可能对它们的消炎效果有贡献。某些NSAID也可能抑制脂肪氧化酶或磷脂酶C,或可能调节T-细胞功能(AMA Drug Evaluations Annual,1994,p1814-5)。NSAID的例子包括,但不限于,阿司匹林、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸,阿莫西普林、氨基安替比林、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬那酸、胆碱和水杨酸镁、水杨酸胆碱、塞来昔布、氯非宗、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双氯芬酸钠与米索前列醇、双氟苯水杨酸、曲噁昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、乙柳酰胺、依托度酸、非诺洛芬钙、菲斯胺、氟比洛芬、氟灭酸、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、阿明洛芬、咔洛芬、右旋布洛芬、右旋酮洛芬、芬布芬、氟诺洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、酮保泰松、洛索洛芬、水杨酸镁、甲氯芬那酸钠、安乃近、布他酮、羟保泰松、非那宗、苯磺唑酮、甲灭酸、美洛昔康、水杨酸甲酯、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、萘丁美酮、噁丙嗪、奥沙美辛、保泰松、丙谷美辛、吡罗昔康、吡洛芬、舒洛芬、罗非昔布、双水杨酯、水杨酸水杨酯、水杨酰胺、水杨酸钠、舒林酸、噻洛芬酸、托灭酸、托美汀钠、伐地考昔或它们的组合。
NSAID包括,但不限于,阿司匹林、布洛芬、吡罗昔康(Reddy et al.,1990;Singh et al.,1994)、吲哚美辛(Nari sawa,1981)和舒林酸(Piazza etal.,1997;Rao et al.,1995),在氧化偶氮甲烷(Azoxymethane(AOM))处理的大鼠模型中,能有效抑制结肠癌发生。NSAID还能抑制潜伏有激活的Ki-ras的肿瘤的发展(Singh and Reddy,1995)。NSAID通过诱导肿瘤细胞中的细胞凋亡,而表现出抑制癌发生的作用(Bedi et al.,1995;Lupulescu,1996;Piazza et al.,1995;Piazza et al.,1997b)。很多研究表明,NSAID具有化学预防性质,包括诱导细胞凋亡,这就是它们的抑制前列腺素合成的作用(reviewed in DuBois et al.,1996;Lupulescu,1996;Vane and Botting,1997)。但是,最近的研究表明,NSAID可能通过前列腺素依赖性和非依赖性机理而起作用(Alberts et al.,1995;Piazza et al.,1997a;Thompson etal.,1995;Hanif,1996)。舒林酸砜化物,NSAID舒林酸的代谢产物,缺乏COX-抑制活性,尽管其能诱导肿瘤细胞中的细胞凋亡(Piazza et al.,1995;Piazza et al.,1997b)以及在若干啮齿动物癌发生模型中能抑制肿瘤的发展(Thompson et al.,1995;Piazza et al.,1995,1997a)。临床前和临床研究表明,NSAID具有降低若干种癌症发展风险的好处,所述癌症包括但不限于,结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌(Cha YI,et.al.Annu Rev Med.2007;58:239-52)。
NSAID所带来的两个主要的药物副作用是其对肠胃(GI)和肾脏的影响。这些影响是剂量依赖性的,在很多情况下,会足够严重从而有溃疡穿孔、上消化道出血和死亡的风险,这限制了NSAID的治疗应用。据估计10-20%的NSAID病人经历过消化不良,而且据估计,在美国每年与NSAID相关的上消化道副反应事件导致103,000例住院治疗和16,500例死亡,占药物相关的急诊的43%。
NSAID能诱导结肠肿瘤细胞系和动物组织中的细胞凋亡,也能表现出对肿瘤中的Ki-ras活化的抑制作用。但是,并没有研究表明Ki-ras的活化是NSAID介导的细胞毒性机理。同样不清楚的是,这种细胞毒性是否依赖于NSAID的消炎性质。同样能抑制Ki-ras活化的NSAID舒林酸,被代谢成为具有不同的COX抑制能力的两种不同的分子,尽管二者都能通过细胞诱导凋亡表现出化学预防效果。舒林酸砜化物缺乏COX-抑制活性,最有可能是以独立于前列腺素合成的方式,促进细胞的诱导凋亡。确实,若干出版的临床研究已证实,无论是单独采用DFMO,还是与NSAID如舒林酸联用,作为化学预防药都是有效的(Gerner E.W.et al.Amino Acids 2007,33(2),189-195;Simoneau A.R.et al.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2008,17(2),292-299)。
在一些具体实施方案中,本发明提供了一种可降低NSAID带来的副作用、提高依氟鸟氨酸治疗效果的组合物。
阿司匹林
阿司匹林具有消炎、退热性质,并且能起环氧合酶抑制剂的作用,从而产生抑制前列腺素的生物合成的作用。阿司匹林还能抑制血小板聚集,被用于预防动脉和静脉血栓形成(From Martindale,The Extra Pharmacopoeia,30th ed,p5)。本发明的依氟鸟氨酸-阿司匹林偶合物的一个例子参见实施例1。
III.依氟鸟氨酸前药和依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的合成
本领域技术人员能够知晓,式(I)-(XIV)具有某些共同的结构特征。这些化合物是DFMO(依氟鸟氨酸)类似物,其上连接其他部分的前体或NSAID。
其中,X=-O-,-S-;Y=-O-,-NH-,-S-;
本发明的依氟鸟氨酸前药或依氟鸟氨酸-NSAID偶合物,可通过示意图1-10的合成方法获得。本领域技术人员能知晓,本发明的依氟鸟氨酸前药或依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的优选合成路径包括,连接其他部分的前体或NSAID,所述NSAID包括,但不限于,乙酰水杨酸、双氟苯水杨酸、乙柳酰胺、菲斯胺、双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、溴芬那酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、奥沙美辛、丙谷美辛、舒林酸、托美汀、布洛芬、阿明洛芬、咔洛芬、右旋布洛芬、右旋酮洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟诺普洛芬(flunoprofen)、氟比洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸、甲灭酸、氟灭酸、甲氯芬那酸、托灭酸、坡洛昔康(poroxicam)、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康。依氟鸟氨酸的若干合成方法在现有技术中已有描述(参见,例如Osipov,S.N.et al.Tetrahedron Lett.1997,38,5965-5966;US Patent No.6,730,809)。本领域的合成依氟鸟氨酸的其他方法,对本领域技术人员而言也是很容易获得的。本发明所述的各部分的前体或NSAID与依氟鸟氨酸的连接,在本领域是已知的,可通过已知的步骤制备。将各部分的前体引入或含有众多官能团(例如,羧基,羟基,酮基,巯基,胺基,酰胺基,磺酰胺基)的NSAID连接到依氟鸟氨酸上,已描述在规定的操作程序中(参见,例如Greenet al.,“Protective Groups in Organic Chemistry”,(Wiley,2nd ed.1991);Harrison et al.,“Compendium of Synthetic Organic Methods”,Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996);“Beilstein Handbook ofOrganic Chemistry,”Beilstein Institute of Organic Chemistry,Frankfurt,Germany;Feiser et al.,“Reagents for Organic Synthesis,”Volumes 1-17,Wiley Interscience;Trost et al.,“ComprehensiveOrganic Synthesis,”Pergamon Press,1991;“Theilheimer’s SyntheticMethods of Organic Chemistry,”Volumes 1-45,Karger,1991;March,“Advanced Organic Chemistry,”Wiley Interscience,1991;Larock“Comprehensive Organic Transformations,”VCH Publishers,1989;Paquette,“Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,”JohnWiley&Sons,1995,Bodanzsky,“Principles of Peptide Synthesis,”Springer Verlag,1984;Bodanzsky,“Practice of Peptide Synthesis,”Springer Verlag,1984)。
根据具体情况,用于制备本发明的化合物的起始物质和中间体是商业上可获得的,或者可通过公知的合成方法制备。本发明中的合成所述前药或依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的方法或者已描述在现有技术中,或者本领域技术人员在参考上文提供的引用文献后,很容易知晓并用来制备本发明的依氟鸟氨酸前药或依氟鸟氨酸-NSAID偶合物。因此,本发明示意图中描述的方法只是示意性的,并不是全面的。
在下文的任意一个示意图中,在依氟鸟氨酸的氨基与NSAID或其他保护基团连接之后,羧基可通过很多合成方法,被转化为酯基或硫酯基,这对本领域技术人员而言是已知的。第二个氨基也可通过合成方法,被转化为酰胺基或氨基甲酸酯基衍生物,这对本领域技术人员而言是已知的。在一个优选的具体实施方案中,依氟鸟氨酸可在偶合剂(例如,碳二亚胺和二甲氨基吡啶)存在下,与醇或硫醇反应,以制备酯或硫酯。在另一个优选的具体实施方案中,依氟鸟氨酸可在碱的存在下,与烷基卤反应,以制备酯。本领域技术人员在参考本发明所提供的引用文献的基础上,很容易知晓将依氟鸟氨酸转化为酯或硫酯的其他方法。
示意图1
图中coupling agent=偶联剂Base=碱。
如示意图1所示,含有羧基或其他部分的前体或含有羧基的NSAID可直接偶合到依氟鸟氨酸衍生物(1)或(2)的端氨基上,得到加成物(3)或(4)。用于这种反应的试剂对本领域技术人员而言是熟知的,包括但不限于,碳二亚胺、铵盐和鏻盐。另外,羧酸的反应可通过形成酰氯、酸酐而加以活化,然后将依氟鸟氨酸衍生物(1)或(2)在碱(如,氢氧化物、叔胺等)的存在下,用于合成(3)或(4)。
示意图2
imidazolyl=咪唑基,4-nitrophenoxy=硝基苯氧基,base=碱。
如示意图2所示,用各种碳酸衍生物(可由NSAID类似物衍生而来)在碱(如,氢氧化物、叔胺等)的作用下,将依氟鸟氨酸衍生物(1)或(2)转化为氨基甲酸酯(5)和(9)。另外,可采用公知的醇与异氰酸酯(6)和(10)或硫代异氰酸酯(7)和(11)的加成反应来合成这些类似物。
示意图3
示意图3所示意的是合成式(13)或(15)的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物或依氟鸟氨酸前药的一种方法。首先用氨基离去基团如对硝基苯酚,在碱的存在下,处理氯甲酸酯,以制备对硝基苯基碳酸酯,然后在碘化钠和碱(叔胺、Cs2CO3、Ag2CO3)的存在下,与羧酸反应(可为衍生自NSAID的羧酸),制备化合物(13)。在碱的存在下,用依氟鸟氨酸衍生物(1)或(2)处理中间体(13),得到依氟鸟氨酸-NSAID偶合物或依氟鸟氨酸前药(14)或(15)。
示意图4
示意图4所示的是,依氟鸟氨酸-NSAID偶合物或依氟鸟氨酸前药(17)或(19)的合成。首先用依氟鸟氨酸类似物(1)或(2),在碱的存在下,处理氯甲酸酯,制备中间体(16)或(18),然后与醇,特别是如具有酚部分的,在碘化钠和碱的存在下反应,制备最终的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物或依氟鸟氨酸前药(17)或(19)。
示意图5
示意图5所示的是,合成依氟鸟氨酸-NSAID偶合物或依氟鸟氨酸前药(23)或(24)的合成方法。首先,醇与氯甲酸酯(或其他活性氨基甲酸酯或碳酸酯),在碱的存在下反应。用卤互换反应获得中间体(22),中间体(22)在碱性环境下,在二氧化碳的存在下,与依氟鸟氨酸类似物(1)或(2)反应,得到最终所期望的产物(23)或(24)。
示意图6
示意图6所示的是合成依氟鸟氨酸-NSAID偶合物或依氟鸟氨酸前药(26)或(28)。氯甲酸酯(或衍生自NSAID的其他活性氨基甲酸酯或碳酸酯)在碱的存心下,与α-羟基烷基乙酸酯反应,得到碳酸酯或氨基甲酸酯。然后将所述酯解保护,得到中间体(25)。化合物(25)与卤素取代的碳酸酯在碱和碘化钠的存在下反应,得到化合物(26)。然后化合物(26)在碱性环境下与依氟鸟氨酸类似物(1)或(2)偶合,得到最终的化合物(26)或(28)。
示意图7
图中,deprotection=解除保护。
示意图7所示的是,依氟鸟氨酸-NSAID偶合物或依氟鸟氨酸前药(29)或(30)的合成。氯甲酸酯(或其他活性氨基甲酸酯或碳酸酯)与α-羟基烷基乙酸酯在碱性环境下反应,然后除去酯基,得到化合物(25)。化合物(25)然后与依氟鸟氨酸类似物(1)或(2)偶合,得到最终的化合物(29)或(30)。
示意图8
图中,triphosgene=三光气,dimethylaniline=二甲基苯胺,formic acid=甲酸,chlrooformate=氯甲酸酯。
示意图8所示的是,合成oxodioxolenylmethyl氨基甲酸酯前药(35)或(36)的一种方法。用光气或羰二咪唑在碱的存在下,对羟基酮进行处理,得到环状碳酸酯(31)。用N-溴代琥珀酰亚胺和偶氮异丁腈进行自由基溴化,得到溴化物(32),然后转化为醇(33)。中间体(33)通过与4-硝基苯基氯甲酸酯的反应,被转化为二碳酸酯(34),然后二碳酸酯(34)与依氟鸟氨酸衍生物(1)或(2)反应,得到前药(35)或(36)。另外,化合物(33)与异氰酸酯(6)或(10)的反应也能得到期望的最终产物。
示意图9
示意图9所示的是,依氟鸟氨酸的烯胺前药或依氟鸟氨酸-NSAID偶合物可通过将活化的羰基化合物(或含羰基官能团的NSAID)与依氟鸟氨酸类似物(1)或(2)反应而合成。这种反应可在存在或不存在仲胺催化剂下,在脱水环境下进行。
示意图10
示意图10所示的是,依氟鸟氨酸的亚胺前药或依氟鸟氨酸-NSAID偶合物可通过将酮或酮相当物与依氟鸟氨酸衍生物(1)或(2)在脱水环境下,用任选的4A分子筛进行反应而合成。
连接基
在本发明中,所述第一部分与第二部分共价连接。在一些具体实施方案中,这两部分是通过连接基连接的。可用于本发明的连接基包括,但不限于下面这些:
生理学上的不稳定连接可为在接近生理流体如血浆的生理条件下,不稳定的任何适当的连接基。所述连接基可为直接键(如,酰胺基、酯基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、酰氧基氨基甲酸酯基、磺酸酯基或氨基磺酸酯基连接)、或可为连接基团(如C1-C12二醇、C1-C12羟基链烷酸、C1-C12羟基烷基胺、C1-C12二酸、C1-C12氨基酸、或C1-C12二胺)。特别优选的连接基是酰胺基、酯基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基和氨基磺酸酯的直接连接基;以及通过琥珀酸、水杨酸、二甘醇酸、含氧酸(oxa acids)、氧亚甲基(oxamethylene)和它们的卤化物进行的连接。所述连接在生理条件下(通常意味着pH值为约6~约8)是不稳定的。这种连接的不稳定性取决于连接所用的特定类型的连接、生理流体的精确pH值和离子强度、和能催化体内水解反应的酶的存在与否。一般地,所述连接在体内的不稳定性,相对于没有溶于生理流体的化合物的稳定的连接,是可以测量的。这样,尽管本发明的一些化合物在某些生理流体中相对稳定,但是与它们为纯的形式或溶于非生理流体(如非水性溶剂如丙酮)中相比,它们在体内(或体外,当溶于生理流体中,自然发生或进行模拟)相对容易水解。因而,所述不稳定的连接为这样的连接,当药物溶解在水性溶剂时,特别是生理流体如血浆中,反应被驱动以得到水解产物。
尽管上文所述的二酸、二醇、氨基酸等是适当的连接基,其他连接基也包含在本发明之内。例如,尽管本发明的化合物的水解产物可含有二酸,用于形成连接基实际试剂可为,例如二酰卤(如琥珀酰氯)、或酸酐(如琥珀酸酐或二甘醇酸酐)。本领域技术人员会认识到其他可能的酸、纯、胺、硫酸根合和氨磺酰衍生物也可被用作制备相应的连接基的试剂。
IV.本发明的药物组合物
本发明的另一个方面涉及含有依氟鸟氨酸-NSAID偶合物或所述偶合物与其他药剂的混合物的药物组合物的剂型、给药途径和有效剂量。
本发明的化合物可以药物剂型的形式给药,所述剂型包括那些适于口腔(包括口含和舌下)、直肠、鼻部、局部、透皮贴剂、肺部、阴道、栓剂、或非肠道(包括肌内、动脉内、鞘内、皮内、腹膜内、皮下和静脉内)给药的剂型,或者是以适于雾化、吸入或吹入给药的剂型。给药系统的一般信息可参见Ansel et al.,Pharmaceut ical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Lippencott Williams&Wilkins,Baltimore Md.(199)。所述组合物是按照公知的配方技术制备的。制备本发明的组合物的详细的指导可参考第18和19版Remington’s Pharmaceutical Sciences,由Mack Publishing Co.出版,Easton,Pa.18040,其全部内容以引用方式纳入本发明。
本发明中采用了单剂量或多剂量,每种剂量在特定的临床设定中都具有优点。单剂量可含有经过计算,以在癌症的治疗方案中产生预期效果的预定量的活性化合物。当需要采用多种单剂量、或分剂量以取得预期结果时,多剂量形式特别有用。这两种剂量形式的规格由如下因素直接支配或取决于这些因素:特定的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的独特性质、期望取得的特定的治疗效果、以及在制备用于癌症治疗的特定的药物偶合物的现有技术中所固有的限制。
单剂量含有治疗有效量的剂量,足以治疗患者的癌症,可含有约1~1000mg药物偶合物,优选为约5~500mg。
在一些具体实施方案中,本发明优选的组合物被制成用于口腔给药的适当的剂型——可吞咽片剂、口腔片、胶囊、囊片、酏剂、混悬剂、糖浆、口含片、薄片、锭剂等。在一些具体实施方案中,所述口腔剂型是片剂或胶囊。可以采用已有的标准的剂型制备技术,使所述化合物的性质与提供的赋形剂匹配,以制备适当的组合物,从而得到适当的剂型。在某些具体实施方案中,片剂或胶囊可含有约5~约500mg式(I)、(II)和(III)的药物偶合物。
所述剂型可对所述化合物快速给药,或者延缓给药。所述化合物可封装在硬或软胶囊中,可被压缩成片剂,或者可被放入饮料、食物或饮食中。一般地,含有本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的浓度水平为约0.5%,约5%,约10%,约20%,或约30%至约50%,约60%,约70%,约80%或约90%,基于口腔剂型的组合物的重量,其用量足以提供期望的单剂量。本发明的优选的组合物是这样制备的,以使口腔单剂量剂型在剂量单位重量中含有约5~约50wt%,为5~1000mg。
在一些具体实施方案中,本发明的化合物可非肠道给药(如,静脉内、肌内、皮下或腹膜内)。载体或赋形剂或赋形剂混合物可为溶剂或分散介质,含有,例如,各种极性或非极性溶剂、它们适当的混合物或油。所述化合物或它们药学上可接受的盐可单独提供,或者与一种或多种其他药剂或一种或多种其他剂型联用的形式提供。例如,剂型可以以特定的比例含有一种或多种药剂,这取决于各药剂的相对效价和预定的适应症。例如,在用于瞄准两个不同宿主目标的组合物中,并且效价相近,可采用约1∶1的药物。这两种形式可一起以相同的剂量单位配制例如,于同一乳剂、栓剂、片剂、胶囊、气溶胶喷雾、或用于溶解在饮料中的粉末包中;或者每种形式可以以分开的单位配制,例如,于两种乳剂、两种栓剂、两种片剂、两种胶囊、一种片剂和用于溶解所述片剂的液体、两种气溶胶喷雾、或粉末包和用于溶解所述粉末的液体等。
典型的药物可接受的盐是那些无机离子,诸如钠、钾、钙、镁离子等。这些盐包括与无机或有机酸的盐,如盐酸、溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。另外,如果药剂中含有羧基或其他酸性基团,所述药剂用无机或有机碱反应而转化成的药学上可接受的加成盐。适当的碱的离子包括,但不限于,氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。
药学上可接受的酯或酰胺包括,但不限于,乙基、甲基、异丁基、乙二醇等。典型的酰胺包括,但不限于,未取代的酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺等。
在一些具体实施方案中,当被局部给药或在特定的疼痛部位或附近给药时,含有本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的药物组合物产生局部和区域效果。直接的局部应用,例如粘性液体、溶液、混悬液、二甲亚砜(DMSO)-碱溶液、脂质体剂型、凝胶、冻胶、乳剂、洗剂、软膏剂、栓剂、泡沫或气溶胶喷雾可用于局部给药,以产生例如局部/区域效果。这些剂型的药学上适当的赋形剂包括,例如,低级脂肪醇、聚二醇(如丙三醇或聚乙二醇)、脂肪酸酯、油、脂肪、有机硅树脂等。这些制剂也可含有防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)和/或抗氧化剂(如抗坏血酸和生育酚)。也可参见Dermatological Formulations:Percutaneous absorption,Barry(Ed.),Marcel Dekker Incl,1983。
本发明的组合物可为适于局部应用的剂型,包括但不限于水性、水-醇或油性溶液,洗剂或血清分散液,水性、无水或油性凝胶,将脂肪相分散在水相(O/W或水包油)或相反(W/O或油包水)而得到的乳液,微乳液或微胶囊、微粒或离子和/或非离子型的脂囊泡分散体。这些组合物可用通常的方法制备。在配制皮肤软膏中,本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物可在油质烃基质、无水吸收基质、油包水吸收基质、水可除去的水包油基质和/或水溶性基质中进行。这些载体和赋形剂的例子包括,但不限于,润湿剂(如脲)、二醇(如丙二醇)、醇(如乙醇)、脂肪酸(如油酸)、表面活性剂(如肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠)、吡咯烷酮、甘油单月桂酸酯、亚砜、萜烯(如薄荷醇)、胺、酰胺、链烷、链烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。用于药剂给药的透皮贴剂的结构和应用,是本领域技术人员所熟知的,参见,例如U.S.Pat.Nos.5,023,252,4,992,445and5,001,139。
当本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物是酸性的时,其可包括自由酸、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物形式的任何上述剂型。能充分保持自由酸活性的药学上可接受的盐,可通过与碱反应进行制备,并且表现出比自由酸形式更易溶于水性和其他质子溶剂。
含有本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的药物组合物可通过通常的混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、研磨、乳化、微囊化、包埋或冻干工艺制备。
V.治疗方法
一方面,本发明提供了癌症的治疗和预防方法,向需要的患者施加治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。在一些具体实施方案中,本发明的化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分与第二部分共价连接,所述第一部分是依氟鸟氨酸或依氟鸟氨酸的类似物或衍生物,所述第二部分是NSAID。
另一方面,本发明提供了一种治疗癌症的方法,施加式(IV)或(V)的化合物,即依氟鸟氨酸前药。在一个优选的具体实施方案中,依氟鸟氨酸前药通过口腔给药,被施加给患者,优选为人。在一些具体实施方案中,所述依氟鸟氨酸前药是单独给药的。在其他具体实施方案中,所述依氟鸟氨酸前药与本发明公开的NSAID联合给药。NSAID可在式(IV)或(V)的化合物给药之前、同时或之后给药:
合适的患者可为,例如人、非人类灵长类动物(包括但不限于,大猩猩、黑猩猩、猩猩或猴子)、啮齿动物(包括但不限于,小鼠、大鼠、豚鼠或沙鼠)、狗、猫、马、牛、猪、绵羊、兔子或山羊。患者优选为哺乳动物,最优选为人。
在一些具体实施方案中,本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物和/或药物组合物被施加给哺乳动物,优选为人,以治疗各种癌症。
给药
本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物和/或组合物可单独给药,或与一种或多种药学活性物质(包括但不限于本发明所述的其他化合物)联合给药。
本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物和/或其组合物优选通过口腔给药。依氟鸟氨酸-NSAID偶合物/或其组合物还可通过任何非肠道的途径给药,例如注入或弹丸注射、通过上皮或皮肤粘膜系的吸收(如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)。给药可为全身给药或局部给药。各种公知的给药系统都可用于依氟鸟氨酸-NSAID偶合物和/或其组合物的给药,例如,脂质体封装、微粒、微胶囊、胶囊等。给药方法包括,但不限于,皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口腔、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、吸入,局部地、特别地施加给耳、鼻、眼或皮肤,如上文第IV部分所描述的那样。
在一些优选的具体实施方案中,缓释剂型按第IV部分所描述的那样使用。系统通过将依氟鸟氨酸-NSAID偶合物纳入(incorporating)、包封、围绕(surrounding)或包埋在脂囊泡或脂质体之中或之上,或被其或微胶束所纳入、包封、围绕或包埋,对依氟鸟氨酸-NSAID偶合物进行抑制。附有脂质体的前药可优选插入脂肪的酰基链之间。
本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物可被化学和/或酶所切断。哺乳动物的胃、肠腔、肠组织、血液、肝脏、脑或其他适当的组织中存在的一种或多种酶可酶切断所述依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的连接基。依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的切断机理可能是本领域已知的,或者未知的、或者对相关领域而言是新的。依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的连接基可在被胃肠道吸收之前或被胃肠道吸收之后(如在哺乳动物的肠组织、血液、肝脏或其他适当的组织中)被切断。如果依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的连接基在被肠胃道吸收之前被切断,药剂和依氟鸟氨酸类似物可被通常的主动转运和/或被动扩散吸收进入体循环中。
剂量
适于用在本发明中的药物组合物包括活性成分是以有效量存在的组合物,所述有效量即在癌症或至少一种癌症症状的宿主中能获得治疗和/或预防效果的有效的含量。特定应用的实际有效量依赖于治疗的症状,患者的健康状况,痛苦的严重性,剂型和给药途径,以及本领域技术人员所知的其他因素。可任选进行体内或体外化验,这有助于确定最佳剂量范围。考虑到本发明所公开的内容,依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的有效量的确定在本领域技术人员的能力所及范围之内,可用常规优化方法确定。
用于人的有效量可由动物模型确定。例如,人的剂量可由循环系统、肝脏、局部和/或胃肠地浓度为在动物中发现为有效的浓度而确定。依氟鸟氨酸-NSAID偶合物优选在至少一种动物模型中进行测试,以证实其安全性和有效性。在一些具体实施方案中,本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的治疗有效剂量,与单独化合物给药或两种母体化合物的混合剂型相比,尽管能提供协同增效,但是能在不导致实质上的毒性的前提下取得治疗效果。依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的毒性可采用标准药物方法确定,而且很容易由本领域技术人员确定。中毒剂量和治疗剂量的比为治疗指数。在一些具体实施方案中,与它们的母体化合物相比,在治疗本发明所提及的癌症中,依氟鸟氨酸-NSAID偶合物表现出更高的治疗指数。依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的剂量处于循环系统浓度(circulating concentration)的范围之内,就会产生很小或没有毒性。本领域技术人员能够确定人使用的有效量,特别是在考虑到本发明所描述的动物模型试验之后。基于动物数据,以及其他类似数据,本领域技术人员能够确定本发明的组合物适于人的有效剂量。
VI.使用方法
A.联合治疗
在本发明的某些具体实施方案中,本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物可与至少一种其他药剂一起,被用于联合治疗中。本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物和药剂的作用可累加或者更优选为协同增效。
联合治疗包括将本发明的偶合物和至少一种第二药剂作为一个治疗方案的一部分给药,以获得这些药剂共同作用后得到的效果。联合治疗的有益效果包括,但不限于,由这些药剂的组合获得的药代动力学或药效学的共同结果。这些药剂的联合给药典型地是在确定的时间段内进行的(通常是分钟,小时,天或周,这取决于所选择的组合)。联合治疗可顺序进行或实质上同时进行。在大于一种药剂的顺序给药的情况下,每种药剂是在不同的时间给药的。在同时给药的情况下,在相同的药物组合物中或者是在不同的药物组合物中的至少两种药剂是在实质上同时给药的。实质上同时给药可通过,例如,对患者施加具有每种药剂的固定配比的单个胶囊,或者每种药剂具有单个胶囊的多个胶囊。在一个优选的具体实施方案中,含有本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的组合物是与其他药剂同时给药的,所述其他药剂其可能是与本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物相同组合物的一部分,或者是不同的组合物的一部分。在另一个具体实施方案中,含有本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的组合物是在其他药剂给药之前、或随后给药的。
每种药剂的顺序或实质上同时给药受到适当的给药途径的影响,所述途径包括,但不限于,口腔途径、静脉内途径、肌内途径和粘膜组织的直接吸收。药剂可以以相同的途径或不同的途径给药。例如,联合给药的第一药剂可通过静脉注射给药,而联合给药的其他药剂可通过口腔给药。另外,例如,所有药剂都可通过口腔给药,或所有药剂都可通过静脉注射给药。药剂的给药顺序没有严格的限制。
联合治疗还包括将上述依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的给药进一步与其他治疗方法相结合,所述其他治疗方法包括,但不限于外科手术、放射治疗、基因治疗、免疫疗法、RNA治疗、辅助治疗、纳米治疗或它们的组合。当联合治疗另外包括非药物治疗时,所述非药物治疗可在任何适当的时间进行,只要能从药剂和非药物治疗的联合治疗中获得有益效果。例如,在适当的情况下,当非药物治疗与药剂的给药间隔相当长的时间时,仍然能取得有益效果。所述偶合物和其他药学活性物质可同时、顺序或联合施加给患者。当采用本发明的组合时,本发明的化合物和其他药学活性物质可处于相同的药学上可接收的载体中,从而能同时给药,这是所希望的。它们也可处于分开的载体中,如常规的口腔剂型,然后被同时给药。术语“联合”还指化合物是以分开的剂型提供,顺序给药的情况。
化学预防剂
某些药剂可被用于预防癌症的初始发生、或防止复发或转移。这种化学预防剂和本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的联合给药既能起到治疗癌症的作用,也能起到预防癌症复发的作用。适用于本发明的化学预防剂的例子包括,但不限于,他莫西芬、雷洛西芬、替勃龙、二磷酸盐、伊班膦酸盐、雌激素受体调节剂、芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)、黄体生成素释放激素激动剂、戈舍瑞林、维生素A、视黄醛、视黄酸、芬维A胺、9-cis-视黄酸、13-cis-视黄酸、全反式视黄酸、异维甲酸、维他命A酸、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、环氧合酶抑制剂、非甾族消炎药(NSAIDs)、阿司匹林、布洛芬、塞来昔布、多酚、多酚E、绿茶提取物、叶酸、葡糖二酸、α干扰素、anethole dithiolethione、锌、吡哆醇、非那雄胺、多沙唑嗪、硒、吲哚-3-甲醛、α-二氟甲基鸟氨酸、类胡萝卜素、β-胡罗卜素、番茄红素、抗氧化剂、辅酶Q10、类黄酮、槲皮黄酮、姜黄素、儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、N-乙酰基半胱氨酸、吲哚-3-甲醇、六磷酸肌醇、异黄酮、葡萄糖酸、迷迭香、大豆、锯榈和钙。适合用于本发明的化学预防剂的其他例子是癌症疫苗。这些疫苗可通过采用经过免疫方法处理的全部或部分癌细胞,使病人产生免疫反应而产生。
B.副作用的降低和疗效的提高
另一方面,本发明还提供了一种降低癌症治疗所带来的副作用和/或提高疗效的方法,所述癌症治疗是向需要的患者施加治疗有效量的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物或其药物组合物。
本发明所述的毒性和疗效可用标准的药学方法在试验动物上测定,如测定被试化合物的IC50和LD50(在被测试的动物中导致50%的死亡的致命剂量)。
在一些具体实施方案中,本发明的化合物降低了由于各种癌症治疗方案所带来的不希望的副作用的发生,所述副作用包括,但不限于,听力损伤、头晕、眩晕、血小板减少症、腹泻、恶心、呕吐、虚弱、疲劳、低血细胞数量、头发脱落、胃口差、发烧、体重减轻、总体活动能力的下降、膀胱炎、便秘、呼吸短促、失眠、咳嗽、头痛、脱水、寒战、皮疹、肠胃气胀、脸红、口腔溃疡、胃痛、肿胀和发炎。
下文的实施例的目的应当理解为是说明性的,而不是限制性的。在阅读上文的描述之后,许多具体实施方案对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,本发明的范围不应当是参照上文的描述和下文的实施例所确定的,而是应当参照所附的权利要求书、以及与这些权利要求所要求范围的等同的所有范围后确定的。
实施例
实施例1:依氟鸟氨酸-阿司匹林偶合物的合成
本发明提供了一种合成依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的方法。下面所示的实施例一般性地描述了依氟鸟氨酸类似物-NSAID偶合物的合成,更具体地说是依氟鸟氨酸-阿司匹林偶合物的合成。
实施例2:依氟鸟氨酸前药的合成
本实施例一般性地提供了依氟鸟氨酸前药的制备方法,更具体的说是氨基磷酸酯前药。
实施例3:依氟鸟氨酸偶合物或依氟鸟氨酸前药的Caco-2细胞渗透性的体外测试
本发明的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物或依氟鸟氨酸前药的被动渗透性是在体外进行的,采用本领域公知的方法(参见,例如,Stewart,et al.,Pharm.Res.,1995,12,693)。例如,被动渗透性是透过测试依氟鸟氨酸-NSAID偶合物或依氟鸟氨酸前药通过经过培养的极化的细胞单层膜(如Caco-2细胞)的通量而测定。经过连续培养(低于28代)获得的Caco-2细胞以高浓度传至Transwell聚碳酸酯滤网上。细胞被保存在DMEM/10%胎牛血清+0.1mM非必需氨基酸+2mM L-Gln,5%CO2/95%O2,37℃,直至试验那天。渗透性研究是在pH为6.5的顶部(在50mM含有1mM CaCl2、1mM MgCl2、150mMNaCl、3mM KCl、1mM NaH2PO4、5mM葡萄糖的MES缓冲液中)和pH为7.4的基底外侧(在含有10mM HEPES的Hanks’平衡盐溶液中),在外排泵抑制剂(250μM MK-571,250uM异搏定,1mM氧氟沙星)的存在下进行的。插入板被放置在含有缓冲液的12或24孔板中,在37℃下培养30分钟。在顶部或基底外侧小室(给体)加入偶合物药剂或前药(200μM),每隔1小时,采用LC/MS/MS测量相对的小室(受体)中的偶合物药剂或前药和/或释放的母药的浓度。用下式计算表观渗透率(Papp)的值:
Papp=Vr(dC/dt)/(ACo)
其中Vr是受体小室的体积,mL;dC/dt是依氟鸟氨酸-NSAID偶合物或前药和母药的总通量(μM/s),由受体小室中的浓度与时间曲线的斜率确定;Co是依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的初始浓度,μM;A是膜的表面积,cm2。优选地,依氟鸟氨酸-NSAID偶合物具有显著的穿细胞渗透性,Papp of≥1x10-6cm/s更优选地,Papp of≥1x10-5cm/s,进一步优选地,Papp of≥5x10-5cm/s。
实施例4:化学稳定性
为了进行化学稳定性研究,配制了pH 2.0(采用0.1M磷酸钾和0.5MNaCl),pH 7.4和pH 8.0(采用0.1M Tri s-HCl和0.5M NaCl)的缓冲液。化合物(5μM)用缓冲液在37℃下培养1小时,温度由HPLC自动取样器控制。在加入0和1小时之后,注入试样。试样用LC/MS/MS分析,如下文所述。
实施例5:代谢稳定性
血浆稳定性:将化合物(5μM)在90%的大鼠或人血浆中,在37℃下培养1小时。在加入零和1小时之后取样,并立即用甲醇淬灭,以防止进一步转化。分析前,淬灭的试样被冷冻,并保存在-80℃下。试样用LC/MS/MS分析,如下文所述。
肝匀浆:将化合物(5μM)在大鼠或人肝脏S9中,在0.5mg蛋白质/mL下,在存在1mM NADPH,pH 7.4和37℃下,培养1小时。在加入零和1小时之后取样,并立即用甲醇淬灭,以防止进一步转化。分析前,淬灭的试样被冷冻,并保存在-80℃下。试样用LC/MS/MS分析,如下文所述。
Caco-2细胞匀浆:Caco-2细胞在烧瓶中生长21天。然后细胞被清洗/刮入冰冷的pH值为7.4的10mM磷酸钠/0.15M氯化钾中。细胞在4oC下用探头超声波破碎仪进行超声溶解,在4℃,9,000x g下离心分离20分钟,得到的上清液(Caco-2细胞匀浆S9成分)等分试样被转移至0.5mL的小瓶中,在使用之前保存在-80℃下。为了进行稳定性研究,将化合物(5μM)用Caco-2S9(0.5mg蛋白质/mL),在pH 7.4和37℃下培养1小时。在加入零和1小时之后取样,并立即用甲醇淬灭,以防止进一步转化。分析前,淬灭的试样被冷冻,并保存在-80℃下。试样用LC/MS/MS分析,如下文所述。
胰酶:将化合物(5μM)在猪胰酶(10mg/mL,在pH 7.5的缓冲液中)中,在37℃下培养1小时。在加入零和1小时之后取样,并立即用甲醇淬灭,以防止进一步转化。分析前,淬灭的试样被冷冻,并保存在-80℃下。试样用LC/MS/MS分析,如下文所述。
偶合物药剂或前药在不同物种中的代谢:将偶合物药剂(10μM)在来自大鼠、狗、猴子和人的血浆、肠S9、肺S9、肝S9和肾S9中,在37oC下培养1小时。所有的制剂都应当含有1mg蛋白质/mL。在加入零和1小时之后取样,并立即用甲醇淬灭,以防止进一步转化。分析前,淬灭的试样被冷冻,并保存在-80℃下。试样用LC/MS/MS分析,如下文所述。计算每种基体中,偶合物药剂转化为母药的速率pmol/min/mg蛋白质。
实施例6:在依氟鸟氨酸、NSAID、依氟鸟氨酸-NSAID偶合物和依氟鸟氨酸前药对大鼠给药之后,依氟鸟氨酸类似物和偶合的NSAID的摄入
在6-24小时内缓慢释放药剂的口腔缓释剂型,一般在结肠中释放出相当部分的剂量。这样,适用于这种剂型的药剂优选具有好的结肠吸收性。本试验是为了评估依氟鸟氨酸-NSAID偶合物是否适用于口腔缓释剂型。
步骤A:给药方案
大鼠由商购获得,并在上行结肠和颈静脉中预先插入导管。在试验时,动物应当是有意识的。所有的动物都被拴住一夜,直至给药4小时后。研究的化合物以溶液的形式(在水中或其他溶剂中如PEG 400),以所期望的剂量,直接通过导管进入结肠给药。每隔8小时,由颈部导管获得血样(0.5mL),然后立即加入乙腈/甲醇淬灭,以防止依氟鸟氨酸-NSAID偶合物或依氟鸟氨酸前药的进一步转化血液的分析参见下文。
步骤B:结肠吸收药剂试样制备
在空的1.5mL eppendorf试管中,加入300μL的50/50乙腈/甲醇和20μL的对氯苯丙氨酸,作为内标。
1.在不同的时间点采集大鼠血液,立即将100μL血液加入eppendorf试管中,旋转混合。
2.将10μL的依氟鸟氨酸或NSAID标准溶液(0.04、0.2、1、5、25、100μg/mL)加入90μL的空白大鼠血液中,制得最终校准用基准(0.004、0.02、0.1、0.5、2.5、10μg/mL)。然后在每个试管中加入300μL的50/50乙腈/甲醇,再加入20μL的对氯苯丙氨酸。
3.旋转试样,在14,000rpm下离心分离10分钟。
4.取出上清液,用LC/MS/MS分析。
步骤C:LC/MS/MS分析
在分析中,采用装有10ADVp双泵和CTC HTS-PAL自动取样器的LC/MS/MS光谱仪。在分析过程中,将选择的柱加热到45℃。移动相可为不同的溶剂混合物,如0.1%的甲酸(A)和含有0.1%的甲酸的乙腈(B)。梯度条件可根据所分析的化合物而改变。在LC/MS/MS上可采用TurboIonSpray源如API 2000。所述分析可在阳离子和阴离子模式下进行,MRM检测可根据所分析的化合物加以选择。注入20μL的试样。峰可用Analyst 1.1定量分析软件求积分。在这些依氟鸟氨酸-NSAID偶合物或前药的结肠给药之后,将依氟鸟氨酸和NSAID的最大血浆浓度(Cmax),以及依氟鸟氨酸和NSAID的血浆浓度与时间的曲线(AUC)下的面积与母药进行比较。期望的偶合物或前药应该比依氟鸟氨酸和NSAID各自具有较高的依氟鸟氨酸和NSAID的Cmax,以及较大的AUC值。该数据证明本发明的化合物可被配制组合物,该组合物具有提高的吸收性和/或对依氟鸟氨酸和选择的NSAID具有有效的缓释作用,以使由于依氟鸟氨酸的快速全身清除所导致的服药频率最小化。
实施例7:在对猕猴静脉内给药后,偶合的依氟鸟氨酸类似物或偶合的NSAID
的药代动力学
向4只雄性猕猴,施加水溶液形式的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物水溶液,给药是将期望剂量的通过静脉内的弹丸注射进入隐静脉血管。在给药后,间隔超过24小时,从所有的动物中取血样。血液立即在4℃下处理成血浆。所有的血浆试样随后采用上文所述的LC/MS/MS法分析依氟鸟氨酸或NSAID。
实施例8:在依氟鸟氨酸或依氟鸟氨酸-NSAID偶合物对猕猴进行结肠内给药
后依氟鸟氨酸或偶合的NSAID的摄入
对4只雄性猕猴,施加期望剂量的水溶液形式或混悬剂形式的依氟鸟氨酸、NSAID和依氟鸟氨酸-NSAID偶合物,给药是通过留置的插管进行弹丸注射,直接进入结肠。对于结肠给药,将柔性的法制导管插入每只猴子的直肠,然后采用荧光镜检查延伸至近侧结肠(约16英寸)。在给药过程中,对猴子施加Telazol/氯胺酮,使其轻微镇定。在两次治疗之间,可以有至少5~7天的清除期。给药之后,间隔超过24小时,取血样,并且立即淬灭,在4℃下处理成血浆。采用上文所述的LC/MS/MS法分析所所有血样的依氟鸟氨酸、NSAID和未变化的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物。依氟鸟氨酸-NSAID偶合物的结肠给药之后,依氟鸟氨酸和NSAID的最大血浆浓度(Cmax),以及依氟鸟氨酸和NSAID的血浆浓度与时间的曲线(AUC)下的面积,远远大于依氟鸟氨酸自身单独对结肠给药后的值。该数据证明这些依氟鸟氨酸-NSAID偶合物可被配制组合物,该组合物具有提高的吸收性和/或对依氟鸟氨酸具有有效的缓释作用,以使由于依氟鸟氨酸的快速全身清除所导致的服药频率最小化。
实施例9:依氟鸟氨酸-NSAID偶合物对猕猴进行口腔给药之后依氟鸟氨酸和
偶合的NSAID的摄入
对4只雄性猕猴,分别施加水溶液形式或混悬剂形式的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物,给药是通过口腔管饲法进行的。给药之后,间隔超过24小时,取血样,并且立即淬灭,在4℃下处理成血浆。采用上文所述的LC/MS/MS法分析所有血样的依氟鸟氨酸、NSAID和未变化的依氟鸟氨酸-NSAID偶合物。
尽管本发明的优选具体实施方案已在本文中加以描述了,但是对本领域技术人员而言,很明显,这些具体实施方案仅仅是以示例的形式提供的。对本领域技术人员而言,在不偏离本发明的前提下,可以进行各种改变、变化和替换。应当认为,对本发明所述的具体实施方案的各种改变也能实施本发明。下面的权利来要求书的目的是限定本发明的范围,其覆盖了这些权利要求范围之内的方法和结构以及它们的等同物。
Claims (32)
1.一种用于治疗癌症的化合物,所述化合物含有第一部分和第二部分,所述第一部分与第二部分共价连接,所述第一部分是依氟鸟氨酸或依氟鸟氨酸的类似物或衍生物,所述第二部分是非甾族消炎药NSAID。
2.如权利要求1所述的化合物,其中第一部分是依氟鸟氨酸。
3.如权利要求1所述的化合物,其中第二部分选自由阿司匹林、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、阿莫西普林、氨基安替比林、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬那酸、胆碱和水杨酸镁、水杨酸胆碱、塞来昔布、氯非宗、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双氯芬酸钠与米索前列醇、双氟苯水杨酸、曲噁昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、乙柳酰胺、依托度酸、非诺洛芬钙、菲斯胺、氟比洛芬、氟灭酸、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、阿明洛芬、咔洛芬、右旋布洛芬、右旋酮洛芬、芬布芬、氟诺洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、酮保泰松、洛索洛芬、水杨酸镁、甲氯芬那酸钠、安乃近、布他酮、羟保泰松、非那宗、苯磺唑酮、甲灭酸、美洛昔康、水杨酸甲酯、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、萘丁美酮、噁丙嗪、奥沙美辛、保泰松、丙谷美辛、吡罗昔康、吡洛芬、舒洛芬、罗非昔布、双水杨酯、水杨酸水杨酯、水杨酰胺、水杨酸钠、舒林酸、噻洛芬酸、托灭酸、托美汀钠和伐地考昔组成的组。
4.如权利要求1所述的化合物,其中NSAID是舒林酸。
5.如权利要求1所述的化合物,其中NSAID是阿司匹林。
6.如权利要求1所述的化合物,其中第一部分和第二部分是通过选自由酯键、酰胺键、亚胺键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、硫酯键、酰氧基氨基甲酸酯键、酰氧基碳酸酯键、酰氧基硫代氨基甲酸酯键、磷酸酯键、氨基磷酸酯键和酰氧基磷酸酯键的组的共价键连接的。
7.如权利要求1所述的化合物,进一步包括将第一部分和第二部分共价连接的连接基。
8.如权利要求7所述的化合物,其中所述连接基是生理学上不稳定的。
9.如权利要求1所述的化合物,其中所述癌症是:肾上腺皮质癌、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、脑癌、中枢神经系统癌、周围神经系统癌、乳腺癌、宫颈癌、儿童非霍奇金淋巴瘤、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文肿瘤族、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、卡波氏肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、肝癌、肺癌、肺类癌、非霍奇金淋巴瘤、男性乳腺癌、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液管癌症、肉瘤、黑素性皮肤癌、非黑素性皮肤癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫癌、移行细胞癌、睾丸鞘膜癌、外阴癌、间皮瘤、鳞状细胞或表皮样癌、支气管腺瘤、绒毛膜上皮癌、头脖癌、畸胎癌或原发性巨球蛋白血症。
10.如权利要求1所述的化合物,其中所述癌症是Ki-ras依赖性癌症。
11.如权利要求1所述的化合物,进一步包括离子或共价连接到所述化合物的第一部分或第二部分上的第三部分。
12.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物可与至少一种其他药剂联用。
13.如权利要求12所述的化合物,其中所述其他药剂是抗癌烷基化剂、抗癌代谢拮抗剂、抗癌抗生素、来源于植物的抗癌药剂、抗癌有机铂化物、抗癌喜树碱衍生物、抗癌酪胺酸激活酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、荷尔蒙抗肿瘤药剂、血管生成抑制剂、促分化药物或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物可与外科手术、放射治疗、化学疗法、基因治疗、RNA核糖核酸治疗、辅助治疗、免疫疗法、纳米治疗或其组合联用。
15.一种用于治疗或预防癌症的药物组合物,包括权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
16.一种治疗或预防癌症的方法,所述方法包括向需要的患者施加治疗有效量的化合物,所述化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分与第二部分共价连接,所述第一部分依氟鸟氨酸或依氟鸟氨酸的类似物或衍生物,所述第二部分是非甾族消炎药NSAID。
17.如权利要求16所述的方法,其中所述化合物可与外科手术、放射治疗、化学疗法、基因治疗、RNA核糖核酸治疗、辅助治疗、免疫疗法、纳米治疗或它们的组合联合给药。
18.如权利要求16所述的方法,其中所述患者是人。
19.如权利要求16所述的方法,其中所述化合物是口腔给药的。
20.如权利要求16所述的方法,其中所述化合物或药物组合物的给药,与各部分单独给药相比,要减少至少一种副作用。
21.如权利要求16所述的方法,其中所述化合物或药物组合物的给药,与各部分单独给药相比,能提高治疗活性。
23.如权利要求22所述的化合物,其中氨基磷酸酯基在体内被切断。
24.如权利要求22所述的化合物,进一步包括药学上可接受的载体。
25.治疗或预防癌症的方法,所述方法包括向需要的患者施加药学有效量的式(IV)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求25所述的方法,其中所述化合物是口腔给药的。
27.如权利要求25所述的方法,其中所述化合物是非肠道给药的。
28.如权利要求25所述的方法,其中所述化合物与NSAID联合给药。
29.如权利要求28所述的方法,其中NSAID是舒林酸。
30.如权利要求28所述的方法,其中NSAID是阿司匹林。
31.如权利要求25所述的方法,其中所述患者是人。
32.如权利要求25所述的方法,其中所述癌症是肾上腺皮质癌、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、脑癌、中枢神经系统癌、周围神经系统癌、乳腺癌、宫颈癌、儿童非霍奇金淋巴瘤、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文肿瘤族、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、卡波氏肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、肝癌、肺癌、肺类癌、非霍奇金淋巴瘤、男性乳腺癌、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液管癌症、肉瘤、黑素性皮肤癌、非黑素性皮肤癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫癌、移行细胞癌、睾丸鞘膜癌、外阴癌、间皮瘤、鳞状细胞或表皮样癌、支气管腺瘤、绒毛膜上皮癌、头脖癌、畸胎癌或原发性巨球蛋白血症。
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