JP6981961B2 - フコシダーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年7月30日に出願された米国仮特許出願第62/199,194号の利益を主張し、この出願は本明細書においてその全体が参照として援用される。
本発明の開示は、一般的に、フコシダーゼ酵素の阻害剤として有用な化合物、ならびに本明細書で開示されている化合物を用いた、腫瘍またはがん、例えば、肝臓障害および肝臓腫瘍(例えば、肝細胞癌)の処置のための方法および組成物に関する。
タンパク質グリコシル化における差異は、正常細胞と腫瘍細胞との間で認められており、腫瘍選択的抗体の開発の基礎となっている(Hakomori, S.、Adv Exp. Med. Biol.、491巻:369〜402頁、2001年)。肝細胞癌(HCC)細胞は、正常な肝細胞と比べて、これらの糖タンパク質を有意におよび不適切にフコシル化することが観察されている(Block, T.M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U S A、102巻:779〜84頁、2005年;Comunale, M.Aら、J. Proteome Res.、8巻:595〜602頁、2009年;Mehta, A.ら、Dis. Markers、25巻:259〜65頁、2008年;Noda, K. ら、Cancer Res.、63巻:6282〜9頁、2003年;Norton, P.A.ら、J. Cell. Biochem. 104巻:136〜49頁、2008年)。これらの糖タンパク質の大部分は、最終的には腫瘍リソソームとなり、そこで分解される。ある報告では、リソソームアルファ−L−フコシダーゼの血清レベルの増加は、HCCの前兆であり、生合成経路における糖タンパク質フコシル化レベルの増加を受け入れるために、前がん状態の肝細胞によりこの酵素が上方調節されている可能性を示すことが示唆されている(Giardina, M.G.ら、Cancer、83巻:2468〜74頁、1998年)。ヒト肝臓アルファ−L−フコシダーゼの触媒機序は調査されている(White, W.J.ら、Biochim. Biophys. Acta.、912巻:132〜8頁(1987年))。
例えば、遺伝子における遺伝性変異によるリソソームアルファ−L−フコシダーゼ(FUCA1)の不活化は、フコシド蓄積症と呼ばれるリソソーム蓄積症(LSD)をもたらす(Willems, P.Jら、Eur. J. Hum. Genet.、7巻:60〜7頁、1999年;Intra, J.ら、Gene、392巻:34〜46頁、2007年)。フコシド蓄積症を呈している患者は、末端およびコア−フコシル化オリゴ糖をリソソームで分解することができないので、未分解物質のリソソーム蓄積を示し、6歳を超える生存はほとんどない(Willems, P.J.ら、Am. J. Med. Genet.、38巻:111〜31頁、1991年)。
米国特許第5,240,707号は、免疫調節物質としておよび抗転移性薬剤として有用であると推測されるアルファ−マンノシダーゼおよびフコシダーゼ阻害剤を開示している。他の公知のフコシダーゼ阻害剤は、古典的なノジリマイシンイミノ糖構造に基づき、リソソームフコシダーゼに対して10nMの阻害定数を有するL−デオキシフコノジリマイシン(DFJ)を含む(Winchester, B.ら、Biochem. J.、265巻:277〜82頁、1990年)。デオキシフコノジリマイシン(DFJまたはDNJ)に基づくさらなる阻害剤、例えば、ベータ−L−ホモフコノジリマイシン(homofucononojirimycin)および1−ベータ−C−置換デオキシマンノジリマイシンを開示している米国特許第5,100,797号もまた参照されたい。別の強力なフコシダーゼ阻害剤は、7員アゼパンクラスのメンバー((3R,4R,5S,6S)−1−ブチル−4,5,6−トリヒドロキシアゼパン−3−カルボン酸、「Faz」としても公知)である。イズロネート糖のヒドロキシル配置およびカルボキシル官能基を有するにもかかわらず、この新規分子はまた低いナノモル範囲での潜在能力を用いてフコシダーゼを阻害する(Li, H.ら、Chembiochem、9巻:253〜60頁、2008年)。アミンのアルキル修飾を有するイミノ糖阻害剤もまた調査されてきた(McCormack, P.L.ら、Drugs、63巻:2427〜34頁;discussion、2435〜6頁、2003年;Bause, E.ら、FEBS Lett.、278巻:167〜70頁、1991年)。フコシダーゼ阻害剤は米国特許第5,382,709号、第5,240,707号、第5,153,325号、第5,100,797号、第5,096,909号および第5,017,704号、米国特許出願公開第2011/0189084号、ならびにWuら、Angew. Chem. Int.編、49巻:337〜40頁(2010年)においてさらに記載されている。
X1、X2、およびX3は、独立して、OH、ハロ、およびO(C)OCH3からなる群から選択され、
Rは、C1〜3アルキルおよびC1〜3ハロアルキルからなる群から選択され、
R1は、H、C1〜3アルキル、OH、−CO2C1〜3アルキルからなる群から選択され、
R2は、−NRbC(O)Ra、−NRbC(O)ORa、−NRbC(O)NRcRa、−NRbC(O)SRa、−C(O)Ra、および−C(O)NRbRaからなる群から選択され、
Raは−C0〜3アルキレン−Gであり、
Gは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
RbおよびRcは、独立して、HおよびC1〜3アルキルからなる群から選択される)
を提供する。
RdおよびReは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=Oを形成し、
RfおよびRgは、独立して、HおよびC1〜3アルキルからなる群から選択され、
Yは、NH、N−C1〜3アルキル、S、SO、SO2、およびOからなる群から選択される。
本発明は、フコシダーゼ阻害剤としての(例えば、糖タンパク質からフコース残基を切断するアルファ−L−フコシダーゼの活性を阻害する化合物としての)化合物およびこのような化合物の使用に関する。本発明はまた、腫瘍またはがん、例えば、肝臓腫瘍、特に肝細胞癌を処置するためのこのような化合物の使用に関する。本発明の理論に拘束されることなく、フコシダーゼ阻害剤は、肝臓細胞中のリソソーム蓄積症の効果と同様の、リソソーム内での糖タンパク質由来のオリゴ糖蓄積を誘発し、これによって、細胞内での細胞傷害性事象を誘発する。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、特に文脈上明確に指示されていない限り複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「誘導体」についての言及は、複数のこのような誘導体を含み、「患者」についての言及は、1人または複数人の患者についての言及を含むなどである。
アルファ−L−フコシダーゼ
フコシダーゼ阻害剤
式中、
X1、X2、およびX3は、独立して、OH、ハロ、およびO(C)OCH3からなる群から選択され、
Rは、C1〜3アルキルおよびC1〜3ハロアルキルからなる群から選択され、
R1は、H、C1〜3アルキル、OH、−CO2C1〜3アルキルからなる群から選択され、
R2は、−NRbC(O)Ra、−NRbC(O)ORa、−NRbC(O)NRcRa、−NRbC(O)SRa、−C(O)Ra、および−C(O)NRbRaからなる群から選択され、
Raは−C0〜3アルキレン−Gであり、
Gは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
RbおよびRcは、独立して、HおよびC1〜3アルキルからなる群から選択される。
式中、RdおよびReは、独立して、H、ORf、NRfRg、C1〜3アルキル、およびC1〜5シクロアルキルからなる群から選択されるか、または
RdおよびReは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=Oを形成し、
RfおよびRgは、独立して、HおよびC1〜3アルキルからなる群から選択され、
Yは、NH、N−C1〜3アルキル、S、SO、SO2、およびOからなる群から選択される。
がん
肝臓障害
キット
化合物の合成
本明細書で開示されている化合物は、開始試薬への適切な修飾を使用して、以下の方法に従い調製することができる。当業者であれば、以下の教示を考慮して、および典型的な有機化学技術を使用して、本明細書で開示されている化合物を合成することができる。
in vitroでのフコシダーゼ阻害
(実施例3)
タグ付フコースでの代謝性標識
HepG2細胞における細胞傷害性
(実施例5)
化合物IIの細胞傷害性
化合物IIの薬物動態および生体分布
(実施例7)
ヒト肝細胞癌の同所性モデルにおけるin vivoでの効力
(実施例8)
化合物の特徴付け
(実施例9)
化合物の特徴付け
(実施例10)
in vivoでの化合物の投与
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式Iの化合物:
(式中、
X 1 、X 2 、およびX 3 は、独立して、OH、ハロ、およびO(C)OCH 3 からなる
群から選択され、
Rは、C 1〜3 アルキルおよびC 1〜3 ハロアルキルからなる群から選択され、
R 1 は、H、C 1〜3 アルキル、OH、−CO 2 C 1〜3 アルキルからなる群から選択
され、
R 2 は、−NR b C(O)R a 、−NR b C(O)OR a 、−NR b C(O)NR c R
a 、−NR b C(O)SR a 、−C(O)R a 、および−C(O)NR b R a からなる群
から選択され、
R a は−C 0〜3 アルキレン−Gであり、
Gは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから
なる群から選択され、
R b およびR c は、独立して、HおよびC 1〜3 アルキルからなる群から選択される)
。
(項2)
X 1 、X 2 、およびX 3 がOHである、上記項1に記載の化合物。
(項3)
Rがメチルである、上記項1または2に記載の化合物。
(項4)
R 1 がHである、先行する上記項のいずれか一項に記載の化合物。
(項5)
R 2 が−NR b C(O)R a である、先行する上記項のいずれか一項に記載の化合物。
(項6)
R 2 が−C(O)NR b R a である、先行する上記項のいずれか一項に記載の化合物。
(項7)
R b がHである、先行する上記項のいずれか一項に記載の化合物。
(項8)
Gが、任意選択で置換されているインドリル、ベンゾチオフェニル、フルオレニル、イン
デニル、ジヒドロインデニル、およびフェニルからなる群から選択される、先行する上記
項のいずれか一項に記載の化合物。
(項9)
Gが、任意選択で置換されているフェニルおよび
(式中、Aは、5、6、7、8、9または10員の炭素環式または複素環式環系である)
からなる群から選択される、先行する上記項のいずれか一項に記載の化合物。
(項10)
Gが、
からなる群から選択され、
R d およびR e が、独立して、H、OR f 、NR f R g 、C 1〜3 アルキル、およびC
1〜5 シクロアルキルからなる群から選択されるか、または
R d およびR e が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=Oを形成し、
R f およびR g が、独立して、HおよびC 1〜3 アルキルからなる群から選択され、
Yが、NH、N−C 1〜3 アルキル、S、SO、SO 2 、およびOからなる群から選択
される、先行する上記項のいずれか一項に記載の化合物。
(項11)
Gが、
からなる群から選択される、先行する上記項のいずれか一項に記載の化合物。
(項12)
R a が、
からなる群から選択される、先行する上記項のいずれか一項に記載の化合物。
(項13)
R a が
である、先行する上記項のいずれか一項に記載の化合物。
(項14)
前記式Iの化合物が、以下の構造:
を有する、先行する上記項のいずれか一項に記載の化合物。
(項15)
前記式Iの化合物が、以下の構造:
を有する、上記項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項16)
前記化合物が、
からなる群から選択される、上記項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項17)
前記化合物が、
からなる群から選択される、上記項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項18)
前記化合物が、
からなる群から選択される、上記項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項19)
腫瘍またはがんを処置することを必要とする被験体において腫瘍またはがんを処置するた
めの方法であって、上記項1から18のいずれか一項に記載の化合物、化合物II、また
は化合物III:
を治療有効量で投与することを含む、方法。
(項20)
前記腫瘍またはがんが、肝がん、乳がん、黒色腫、肺がん、白血病、膵臓がん、胃がん、
直腸結腸がん、および頭頸部がんである、上記項19に記載の方法。
(項21)
前記化合物が被験体において腫瘍転移を減少させる、上記項19から20のいずれか一項
に記載の方法。
(項22)
前記腫瘍が、肝細胞癌、肝炎ウイルス感染症、硬変症、有毒性肝臓損傷、および遺伝性ヘ
モクロマトーシスの結果である、上記項19に記載の方法。
(項23)
前記腫瘍が肝細胞癌の結果である、上記項22に記載の方法。
(項24)
前記処置が、前記被験体において腫瘍サイズの低減をもたらす、上記項19から23のい
ずれか一項に記載の方法。
(項25)
前記処置が、処置前のレベルと比較して、前記被験体のアルファ−フェトプロテインの血
中レベルの減少をもたらす、上記項19から24のいずれか一項に記載の方法。
(項26)
前記化合物が静脈内投与される、上記項19から25のいずれか一項に記載の方法。
(項27)
前記化合物が肝臓動脈を介して投与される、上記項26に記載の方法。
(項28)
前記化合物が、第2の薬剤と組み合わせて投与される、上記項19から25のいずれか一
項に記載の方法。
(項29)
前記第2の薬剤が、化学療法剤、細胞傷害性剤、ラジオアイソトープ、抗ウイルス剤、抗
真菌剤、抗炎症剤および抗体からなる群から選択される、上記項28に記載の方法。
(項30)
前記化学療法剤が、ドキソルビシンおよび5−フルオロウラシルからなる群から選択され
る、上記項29に記載の方法。
(項31)
前記第2の薬剤が細胞傷害性剤である、上記項29に記載の方法。
(項32)
前記細胞傷害性剤が、メクロレタミン塩酸塩、シクロホスファミド、イホスファミド、ク
ロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、カルムスチン、ロムスチン、ダ
カルバジンおよびストレプトゾシンからなる群から選択される、上記項31に記載の方法
。
(項33)
前記第2の薬剤がラジオアイソトープである、上記項29に記載の方法。
(項34)
前記ラジオアイソトープが、 131 I、 125 I、 111 In、 90 Y、 67 Cu、 12
7 Lu、 212 Bi、 213 Bi、 255 Fm、 149 Tb、 223 Rd、 213 Pb、
212 Pb、 211 At、 89 Sr、 153 Sm、 166 Ho、 225 Ac、 186 Re
、 67 Ga、 68 Gaおよび 99m Tcからなる群から選択される、上記項33に記載の
方法。
(項35)
前記腫瘍が、肝炎ウイルス感染症に関連し、前記第2の薬剤が抗ウイルス剤である、上記
項29に記載の方法。
Claims (12)
- X1、X2、およびX3がOHである、請求項1に記載の化合物。
- Rがメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が−NRbC(O)Raである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が−C(O)NRbRaである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- RbがHである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021110088A JP2021152078A (ja) | 2015-07-30 | 2021-07-01 | フコシダーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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