CN107441492A - 环氧化酶-2抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物及其用途 - Google Patents

环氧化酶-2抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属生物技术领域，涉及肿瘤靶向治疗的药物组合物，具体涉及一种COX‑2抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物及其用途，该药物组合物以COX‑2为靶点全面调控肿瘤微环境增加纳米药物瘤内递送用于治疗肿瘤；本发明中通过抑制肿瘤部位COX‑2，减少肿瘤基质细胞，破坏肿瘤基质成分，促进肿瘤血管的正常化，增加瘤内血流灌注和纳米粒的瘤内穿透，从而增加纳米药物的瘤内递送，提高纳米药物对肿廇的治疗效果；本发明为临床实践提供了一种新的针对肿瘤的干预策略。

Description

环氧化酶-2抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物及其用途
技术领域
本发明属生物技术领域，涉及肿瘤靶向治疗的药物组合物，具体涉及一种环氧化酶-2抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物及其用途，该药物组合物以环氧化酶-2为靶点调控肿瘤微环境增加纳米药物瘤内递送用于治疗实体瘤。
背景技术
现有技术公开了肿瘤微环境包括细胞外基质和基质细胞，如肿瘤相关成纤维细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞、周细胞及部分免疫细胞和脂肪细胞等。肿瘤微环境使得肿瘤内部环境变得很复杂，严重影响肿瘤的药物递送，其影响主要包括：①肿瘤内部血管渗漏，功能变差，加之基质的挤压，肿瘤内部血流灌注很不均一，使得药物难以在肿瘤内部有效分布。②细胞外基质和基质细胞对纳米药物瘤内穿透的限制。因此肿瘤微环境的相关研究是目前肿瘤递药研究的热点。
研究显示，调控肿瘤微环境有可能增加肿瘤的药物递送。有研究报道通过血管正常化恢复血管功能的策略增加肿瘤部位小分子化疗药物的递送。比如采用具有促进血管新生功能的血管内皮生长因子(VEGF)所对应的抗体(Clin CancerRes 2012；18:3328-3339)，或者一些促进血管正常化的药物，如氯喹，多巴胺，雷帕霉素等作用肿瘤血管，通过增加周细胞对内皮细胞的覆盖而恢复血管的功能，从而增加肿瘤的血液灌注及药物递送(Cancer Cell.2014；26(2):190-206，ProcNatl Acad Sci USA.2011；108(51):20730-5，ACS Nano.2014；8(5):4996-5009)。这些通过血管正常化增加药物递送的策略主要应用于血管丰富的肿瘤中，如肝癌、乳腺癌等。此外，采用特定的手段破坏或清除肿瘤基质如肿瘤细胞外基质中的胶原蛋白、透明质酸、纤维蛋白等成分或基质中特定的细胞，通过解除基质对血管的挤压改善肿瘤灌注，并且减少细胞外基质或基质细胞对抗肿瘤药物瘤内穿透所形成的阻力，从而增加药物的肿瘤内递送(Science 2009；324(5933):1457–1461，Nat Commun.2013；4:2516，Cancer Cell 2012；21(3):418–429，Gut 2013；62(1):112–120.)。这些破坏肿瘤基质的策略主要应用于肿瘤基质较为丰富的肿瘤中，如胰腺癌。然而，上述策略目前在临床上的应用仍存在较大的局限性，如：(1)血管正常化并不能恢复仍然处于被挤压状态的血管的血流，而且对纳米药物的瘤内递送存在粒径依赖性(Proc Natl Acad Sci USA.2013；110:18632-7，Nat Nanotechnol.2012；7:383-8)；(2)基质的破坏或者基质细胞的减少无法恢复功能本来不完善的血管的血流，而且还存在增加肿瘤转移的可能性(Proc Natl Acad Sci USA.2011；108:2909-14)；(3)对纳米药物瘤内递送效率的提高程度有限，等等。因此，选择更好的肿瘤微环境调控药物，对肿瘤微环境进行全面的调控，即优化肿瘤血管功能的同时并破坏肿瘤基质，有望更好地增加肿瘤的纳米药物递送效果，降低肿瘤的转移。
环氧化酶(COX)是参与花生四烯酸的环氧酶代谢途径中的限速酶，可催化花生四烯酸转化为前列腺素(PGs)。COX有两种异构酶COX-1和COX-2。COX-1是一种结构型酶，在正常组织中表达；COX-2是诱导型酶，正常生理状态下表达甚少，而在各种刺激因子存在时表达。有文献报道，环氧化酶-2(COX-2)在许多肿瘤部位存在高表达。如头颈肿瘤组织中的平均COX-2mRNA水平是健康人正常口腔黏膜的150倍。COX-2在正常结肠组织弱表达，但在结肠癌组织中的炎症单核细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和癌细胞中高表达。胃癌组织中COX-2过表达率65.28％，且与胃癌细胞的分化程度明显相关。研究显示，COX-2和其下游的产物前列腺素与新生血管的形成，肿瘤基质的产生密切相关(ClinCancer Res.2012；18:5031-42，Am J Pathol.2010；176:1469-83)。因此，COX-2有望成为全面调控肿瘤微环境的一个重要靶点。
非甾体类抗炎药物(NSAIDs)，如阿司匹林，COX-2抑制剂(如Celecoxib塞来昔布)等药物的临床应用可以显著减少肿瘤的转移，总体改善肿瘤病人的预后。与阿司匹林相比，COX-2抑制剂对COX-2的选择性明显高于COX-1，口服吸收良好，生物利用度高，而且消化性溃疡发生率显著低于传统的NSAIDs，对血小板和出血时间无影响。采用COX-2抑制剂全面调控肿瘤微环境，有望显著提高纳米药物的瘤内递送，提高肿瘤的治疗效果，并且降低其转移率。但是目前暂无应用COX-2抑制剂全面调控肿瘤微环境，实现更为有效的肿瘤细胞递药的相关研究。亦无COX-2抑制剂联合纳米药物用于肿瘤治疗的相关专利申请。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的肿瘤靶向治疗的药物组合物，尤其是COX-2抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物，本发明依据COX-2在肿瘤血管新生和基质形成过程中的重要作用，采用COX-2抑制剂全面调控肿瘤的微环境，减少或破坏肿瘤基质成分，促进肿瘤血管的正常化，增加瘤内血流灌注和纳米粒的瘤内穿透，从而增加纳米药物的瘤内递送，提高肿瘤的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供新的肿瘤靶向治疗的药物组合物，具体涉及一种COX-2抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物及其用途，该药物组合物以COX-2为靶点全面调控肿瘤微环境增加纳米药物瘤内递送用于肿瘤的治疗。
本发明中，通过抑制肿瘤部位COX-2，减少肿瘤基质细胞，破坏肿瘤基质成分，促进肿瘤血管的正常化，增加瘤内血流灌注和纳米粒的瘤内穿透，从而增加纳米药物的瘤内递送，提高纳米药物对肿廇的治疗效果；为临床实践提供了一种新的针对肿瘤的干预策略。
具体的，本发明提供了一种COX-2抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物；所述的药物组合物由COX-2抑制剂和纳米药物递送系统组成。
本发明中，COX-2抑制剂选自塞来昔布，美洛昔康，尼美舒利，布洛芬，双氯芬酸或其相应的制剂。
本发明中，纳米药物为载抗肿瘤药物的纳米递药系统；该递药系统中抗肿瘤药物为小分子抗肿瘤药物，纳米载体为表面聚乙二醇修饰的纳米粒、聚合物胶束、固体脂质纳米粒，其中，所述药物以包裹或共价连接的方式包载在纳米载体内，所述的纳米递药系统粒径为10-50nm。
优选的，本发明中所述的COX-2抑制剂，包括塞来昔布，美洛昔康，尼美舒利，布洛芬，双氯芬酸或其相应的制剂，所述COX-2抑制剂的给药形式可以是注射，也可是口服；本发明的实施例中，更优选的COX-2抑制剂为塞来昔布。
优选的，本发明中纳米药物为载抗肿瘤药物的纳米递药系统，其中，药物以包裹或共价连接的方式包载在纳米载体内，所述的纳米递药系统粒径为10-50nm；纳米递药系统表面可以连接靶向功能分子以增加纳米药物对肿瘤细胞的选择性，提高肿瘤细胞对纳米药物的摄取。
本发明中，抗肿瘤药物为小分子抗肿瘤药物，选自阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他滨、喜树碱、羟基喜树碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、博来霉素、柔红霉素、正定霉素、丝裂霉素、阿克拉霉素、甲氨蝶呤、舒尼替尼、伊马替尼、吉非替尼、厄罗替尼、索拉非尼和拉帕替尼等；本发明中优选的药物为阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、羟基喜树碱、长春新碱、吉西他滨、拉帕替尼。
本发明中，纳米载体为表面聚乙二醇修饰的纳米粒、聚合物胶束、固体脂质纳米粒；其中优选的纳米载体为表面聚乙二醇修饰的纳米粒和聚合物胶束。
本发明中，制备纳米载体的材料为聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚己内酯(PCL)、磷脂、聚乙二醇聚乳酸共聚物(PEG-PLA)、聚乙二醇聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA)、聚乙二醇聚己内酯共聚物(PEG-PCL)、聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)中的一种和几种。
本发明中，聚乙二醇分子量为1000-20000Da，优选2000-5000Da。
进一步，本发明通过以下技术方案实现针对肿瘤的纳米药物递药干预策略研究：
(1)以肺癌为模型肿瘤，建立皮下荷A549肺癌动物模型，COX-2抑制剂使用后，通过免疫荧光技术评价COX-2抑制剂对肿瘤微环境的全面调控作用；
(2)制备纳米药物并对其理化性质进行表征，如采用Zeta/激光粒度仪测定胶束的粒径分布和电位，透射电镜观察其形态；采用红外染料DiR标记纳米药物后，通过小动物活体成像仪评价COX-2抑制剂给药后，纳米药物在实验组和对照组的肿瘤内富集差异；采用绿色荧光探针香豆素-6标记纳米药物后，通过冰冻切片观察COX-2抑制剂使用后，纳米药物在实验组和对照组的肿瘤内分布差异；
(3)通过肿瘤生长抑制实验，评价COX-2抑制剂联合纳米药物对肺癌的治疗效果。
本发明经实验，结果显示，药物组合物中的COX-2抑制剂能明显减少肿瘤内成纤维细胞，破坏肿瘤基质及其形成，解除血管所受到的挤压，提升肿瘤内的血流灌注，能有效增加药物组合物中胶束在肿瘤组织内的分布，显著地抑制肿瘤的生长。
本发明提供了一种COX-2抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物及其用途，该药物组合物以COX-2为靶点采用COX-2抑制剂全面调控肿瘤微环境增加纳米药物瘤内递送用于治疗肿瘤；进一步，本发明为临床实践提供了一种针对肿瘤的干预策略，该策略包括通过抑制COX-2，减少肿瘤基质细胞，破坏肿瘤基质成分，促进肿瘤血管的正常化，增加瘤内血流灌注和纳米粒的瘤内穿透，从而增加纳米药物的瘤内递送，提高纳米药物对肿瘤的治疗效果。
为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明的进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
附图说明
图1，COX-2抑制剂联合纳米药物提高肿瘤治疗效果的机理示意图，其中：(A)COX-2抑制剂处理前，瘤内血管间隙大，TAF数量多，细胞外基质丰富，肿瘤血管受到挤压，血流灌注差，纳米药物瘤内穿行困难；(B)COX-2抑制剂处理后，瘤内血管间隙综小，TAF数量减少，细胞外基质破坏，肿瘤血管挤压减弱，血流灌注增强，纳米药物瘤内穿行容易。
图2，建立荷A549肺癌的皮下肿瘤模型，免疫荧光法检测塞来昔布对肿瘤微环境的全面调控作用，其中：(A)肿瘤内肿瘤相关成纤维细胞(TAF，绿色)的变化(放大倍数为120倍)；(B)肿瘤内细胞外基质(绿色)的变化(放大倍数为120倍)；(C)肿瘤血管内皮细胞(红色)上周细胞(绿色)的覆盖情况(放大倍数为200倍)；(D)肿瘤内的血流灌注情况(绿色为凝集素，红色为内皮细胞，放大倍数为200倍)，蓝色为细胞核。
图3，塞来昔布调控肿瘤微环境后对胶束瘤内递送的影响，其中：(A)胶束粒径分布图；(B)胶束透射电镜图；(C)胶束在荷A549肺癌祼鼠中的活体成像图；(D)离体肿瘤的荧光成像图；(E)肿瘤中胶束的含量测定结果(**P<0.01)；(F)胶束(绿色)在肿瘤组织内的分布与穿透情况(放大倍数为120倍，右图为左图中黄色方框内胶束的荧光强度分布图)；(G)切片中胶束荧光强度值(**P<0.01)，蓝色为细胞核。
图4，建立荷A549肺癌皮下肿瘤动物模型，评价塞来昔布联合载紫杉醇胶束对A549肿瘤的治疗效果，其中：(A)肿瘤的体积变化；(B)荷瘤鼠的体重变化；(C)离体肿瘤照片；(D)离体肿瘤的重量；(E)肿瘤TUNEI凋亡染色图(放大倍数为120倍)。绿色表示细胞凋亡，蓝色为细胞核；*P<0.05，**P<0.01与Control组或Celecoxib组相比，#P<0.05与Control+Micelles-PTX组相比。
具体实施方式：
本发明的实验例中选择塞来西布作为COX-2抑制剂的代表，探讨COX-2抑制剂使用后对肿瘤相关成纤维细胞的数量、肿瘤细胞外基质的形成、血管正常化的效果、瘤内血液灌注和纳米药物递送的影响(如图1所示)；
本实验中采用实验数据统计方法：多组比较采用一步ANOVA法，两组比较采用双侧t检验法。
实施例1，塞来西布对肿瘤微环境的全面调控作用
荷A549肺癌模型小鼠经过塞来昔布连续两周(剂量为200mg/kg/d)灌胃处理后，处死，心脏灌流，取瘤制备冰冻切片；免疫荧光染色，采用FAPα抗体标记TAF(绿色)，纤连蛋白作为代表性细胞外基质，采用纤连蛋白标记(绿色)，周细胞采用SMA-α抗体标记(绿色)，血管内皮细胞采用CD-31抗体标记(红色)，实验结果显示，与对照组相比，塞来昔布组肿瘤内成纤维细胞显著减少(如图2A所示，P<0.0001)，肿瘤基质明显破坏(如图2B所示)，周细胞对内皮细胞的覆盖率显著增加(如图2C所示，P<0.001)；荷A549肺癌模型小鼠经过塞来昔布连续两周后尾静脉给予488标记的凝集素(488-lectin)，剂量为5mg/kg，1h后二氧化碳窒息处死动物后迅速用PBS及4％多聚甲醛溶液灌流，并收集肿瘤制备冰冻切片；血管内皮细胞采用CD-31抗体标记(红色)共聚焦显微镜分析功能化血管(488+CD31+)占所有血管(CD31+)的比例，结果显示，塞来昔布处理后，肿瘤内部功能化的血管明显增多，从处理前的35.1±4.5％增加到了77.8±3.8％，大大提升了肿瘤内的血流灌注(如图2D所示)，血流灌注增加的主要原因为：塞来昔布减少了肿瘤内成纤维细胞，破坏了肿瘤基质及其形成，解除了血管所受到的挤压，同时使血管正常化，最终增加肿瘤内的血流灌注。
实施例2，塞来昔布调控肿瘤微环境后对胶束瘤内递送的影响
称量mPEG2000-PLA2000 20mg，溶于1ml乙腈中，超声分散，40℃旋转蒸发2h去除乙腈，加入40℃预热处理数分钟的PBS复溶，获得空白的胶束制剂；采用粒度/Zeta电位测定仪测量空白胶束的平均粒径和Zeta电位值，测得胶束粒径约为22.1±1.5nm(如图3A所示)，电位为-3.1±0.7mv。胶束，经2％(w/v,pH＝7.0)磷钨酸负染色后，采用透射电镜观察其形态，结果显示电镜下粒子为圆球形，形态规则，表面光滑，分散性很好(如图3B所示)；
荷瘤鼠经塞来昔布给药结束后，用近红外染料DiR标记胶束，按0.05mg/kgDiR剂量尾静脉给药后24h采用小动物活体成像仪检测纳米粒在肿瘤部位的聚集程度，结果提示塞来昔布处理组肿瘤部位胶束荧光强度显著高于对照组(如图3C所示)，离体肿瘤成像(如图3D所示)及定量结果(如图3E所示)证实，塞来昔布处理组的肿瘤组织内荧光强度是对照组肿瘤组织的3.9倍左右(图3E)，说明塞来昔布的处理可以有效增加胶束在肿瘤组织内的分布；
荷瘤鼠经塞来昔布给药结束后，用绿色荧光探针香豆素-6标记纳米粒，按0.05mg/kg剂量尾静脉给药后4h，处死，心脏灌流，取瘤并制备冰冻切片，共聚焦显微镜观察结果显示，塞来昔布处理组胶束可以广泛地分布在肿瘤内部(图3F)，并到达距离血管较远处的肿瘤部位(80μm以上)，而对照组中，胶束主要部分在血管附近，且荧光显著弱于塞来昔布组(如图3G所示)。
实施例3，塞来昔布联合载紫杉醇胶束对A549肿瘤的治疗效果
待肿瘤直径达到4-5mm时，将24只荷瘤裸鼠模型随机分成四组，每组6只。a，Control组(两周空白塞来昔布制剂灌胃处理，处理结束后尾静脉给予空白胶束)；b，Celecoxib组(两周塞来昔布制剂灌胃处理，处理结束后尾静脉给予空白胶束)；c，Control+Micelles-PTX组(两周空白塞来昔布制剂灌胃处理，处理结束后尾静脉给予载紫杉醇胶束)；d，Celecoxib++Micelles-PTX组(两周塞来昔布制剂灌胃处理，处理结束后尾静脉给予载紫杉醇胶束)；紫杉醇胶束或空白胶束的给药方式为：以尾静脉给药开始计为第0天，PTX给药剂量为6mg/kg，每三天给药一次，给药5次。实验期间每三天记录一次肿瘤的大小和荷瘤小鼠的体重，绘制小鼠体重变化曲线和肿瘤体积变化曲线；给药结束后继续监测2天后二氧化碳窒息法处死动物，取肿瘤组织，称重并制备冰冻切片，参照TUNEL试剂盒的说明书进行凋亡染色，采用1μg/ml的Hochest33342室温染色5min，PBS洗三次后置于荧光显微镜下观察不同处理组肿瘤组织内肿瘤细胞凋亡的状况；肿瘤体积变化曲线显示，Control组肿瘤持续增长，Celecoxib组的肿瘤增长情况与Control组类似，Control+Micelles-PTX组肿瘤的生长受到一定程度地抑制；塞来昔布联合载药胶束(Celecoxib++Micelles-PTX组)可以显著地抑制肿瘤的生长(如图4A，C，D所示)；整个实验期间，各组荷瘤小鼠的体重无明显差异(如图4B所示)，说明PTX剂量在小鼠可承受范围内，未引起明显毒副作用；TUNEL染色结果显示Control组与Celecoxib组仅有散在的单个细胞凋亡，而Control+Micelles-PTX组引起略多的肿瘤细胞凋亡，塞来昔布+载药胶束组则可以引起肿瘤组织内广泛的细胞凋亡(如图4E所示)，该结果与反应肿瘤生长情况的肿瘤体积变化曲线相一致。

Claims (9)

1.环氧化酶-2抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由COX-2抑制剂和纳米药物递送系统组成。
2.按权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的COX-2抑制剂选自塞来昔布，美洛昔康，尼美舒利，布洛芬，双氯芬酸或其相应的制剂。
3.按权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的纳米药物为载抗肿瘤药物的纳米递药系统；该递药系统中采用表面聚乙二醇修饰的纳米粒、聚合物胶束或固体脂质纳米粒为纳米载体，抗肿瘤药物为小分子抗肿瘤药物。
4.按权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物以包裹或共价连接的方式包载在纳米载体内。
5.按权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的纳米递药系统粒径为10-50nm。
6.按权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的纳米递药系统表面连接靶向功能分子增加纳米药物对肿瘤细胞的选择性，提高肿瘤细胞对纳米药物的摄取。
7.按权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，，所述的小分子抗肿瘤药物选自阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他滨、喜树碱、羟基喜树碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、博来霉素、柔红霉素、正定霉素、丝裂霉素、阿克拉霉素、甲氨蝶呤、舒尼替尼、伊马替尼、吉非替尼、厄罗替尼、索拉非尼或拉帕替尼。
8.按权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的纳米载体的制备材料选自白蛋白、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚己内酯(PCL)、磷脂、聚乙二醇聚乳酸共聚物(PEG-PLA)、聚乙二醇聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA)、聚乙二醇聚己内酯共聚物(PEG-PCL)、聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)中的一种和几种。
9.按权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的纳米载体中聚乙二醇分子量为1000-20000Da。
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