CN101766562A - 一种载药聚合物胶束及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种载药聚合物胶束,其为载有疏水性药物的甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物胶束,其粒径大小为50~100nm,粒子的分散系数0.05≤PI≤0.09。本发明还公开了本发明的载药聚合物胶束的制备方法。本发明的载药聚合物胶束的胶束粒子粒径较小,粒径分布范围集中,且稳定性好,体外释放实验和体外巨噬细胞吞噬实验均达到良好的效果。本发明的载药聚合物胶束的制备方法,操作简便,包封率高,较佳的能达到90%以上,制得的载药聚合物胶束粒子性能良好。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂技术,具体涉及一种载药聚合物胶束及其制备方法。
背景技术
抗肿瘤药物中很多都是难溶于水的,这令它们难以被制备成适宜的制剂。往往需要采用很多办法,如将药物制备成盐、加入潜溶媒、加入助溶剂、以及表面活性剂增溶等,对于一些水溶性极差的药物甚至需要同时采取多种措施,这往往会影响药物的作用。例如多烯紫杉醇由于其水溶性差,现有注射剂(40g·L-1)是采用吐温-80(tween-80)作溶剂,同时配有含13%乙醇的溶媒,由于吐温-80具有溶血性,且黏性大,给临床用药带来不便,且其临床易出现中性粒细胞减少、过敏等不良反应。因此,如能提高药物溶解度并实现靶向给药,对多烯紫杉醇临床应用很有意义。近年来,胶束作为一种靶向给药系统得到了广泛研究。由于肿瘤具渗漏与滞留的增强效应(EPR),大分子物质与药物的偶合物或载药的纳米粒经过肿瘤毛细血管时可通过内皮细胞间隙渗透进入到肿瘤组织并能在组织中滞留产生累积,无血管的肿瘤组织则经过淋巴管的渗漏进入到肿瘤组织中。高分子化合物、聚合物胶束或纳米粒等载体均具有经内皮细胞渗透进入肿瘤组织中并能累积的特性,使所载药物能有机会与肿瘤细胞发生作用,形成了肿瘤血管的被动靶向机制。
但是,由于肝、脾、淋巴结等组织中存在内皮网状系统,载药纳米粒或胶束、高分子偶合物等经血液系统进入体内后首先被内皮网状系统(RES)摄取,尤其是被肝脏的枯否氏细胞(Kuffer cell)识别和吞噬。因此,对于非RES器官或组织的肿瘤治疗药物,其载药纳米粒或胶束等给药系统首先需要避免被RES摄取,才能顺利地将抗癌药物输送到肿瘤部位。
目前,逃逸RES摄取的手段主要有两种方式:一是对载体系统如脂质体、纳米粒、胶束或高分子聚合物等进行表面修饰或结构修饰,其中聚乙二醇(polyethylene gycol,PEG)修饰或聚合物材料的PEG化是最常见的修饰方式,利用PEG的亲水基和易变性,PEG修饰后的载体可产生空间立体隐形作用,避免被RES摄取,延长了在血液循环的时间,被称为长循环修饰。另一种方式是控制载体粒子大小,粒径可影响RES对载体粒子的摄取,大小小于100nm的脂质体或纳米粒可避免肝MPS和RES的摄取,并能顺利地将药物输送到肿瘤组织中。
近年来,不少人研究了嵌段共聚物胶束给药系统,其中单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物得到了广泛的关注,以它为材料制备载药胶束,得到的粒子粒径较小,能避免RES系统的摄取,实现长循环,一定程度实现了被动靶向的作用。
专利CN03105348.3公开了以甲基聚乙二醇和聚乳酸质量比低于50∶50的二嵌段共聚物为胶束材料,采用微乳化-溶剂蒸发法制备了载有难溶性药物的胶束系统。但是这个专利内容过于笼统,宽泛叙述,没有外在的指标衡量所制备胶束的优劣,也没有对制备工艺进行优化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的载药聚合物胶束粒子的粒径较大且粒子分散系数大的缺陷,提供了一种载药聚合物胶束。本发明还提供了本发明的载药聚合物胶束的制备方法,该方法操作简便,包封率高,制得的载药聚合物胶束粒子粒径小、分布范围集中。
本发明的载药聚合物胶束,为一种载有疏水性药物的甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物胶束,其粒径大小为50~100nm,粒子的分散系数0.05≤PI≤0.09。
其中,所述的载药聚合物胶束的载药量较佳的可达4%~7%。
其中,所述的疏水性药物较佳的选自抗肿瘤药物(如多烯紫杉醇、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、甲胺碟呤、甲环亚硝脲、去甲长春花碱、替尼泊苷、高三尖杉酯碱、羟喜树碱等)、抗生素(如氯霉素、红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、克拉霉素、罗他霉素、磺胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶、呋喃妥因、利福平、利福昔明、异丁哌利福霉素、氨苯砜、醋氨苯砜、咪康唑等)、心血管药(如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、尼伐地平、桂利嗪、哌克昔林、吗多明、洋地黄毒甙、地高辛、毛花甙丙、去乙酰毛花甙、普罗帕酮、胺碘酮、硝酸甘油、戊四硝酯、环扁桃酯、烟酸生育酚酯等)、抗糖尿病药(如甲苯黄丁脲、格列苯脲、格列吡嗪等)或非甾体抗炎药(如氯马斯汀、赛更啶、苯塞啶、酮替芬、曲尼司等);更佳的为多烯紫杉醇。
本发明还涉及本发明的载药聚合物胶束的制备方法,其步骤如下:
(1)将疏水性药物和单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物溶于可与水任意比互溶的有机溶剂中,得有机溶液;
(2)将上述有机溶液滴加至水中,并搅拌;
(3)蒸发去除溶剂,除杂,即可。
其中,所述的疏水性药物在溶于有机溶剂时,疏水性药物与可与水任意比互溶的有机溶剂的用量比影响载药聚合物胶束粒子的粒径大小,用量比越低粒径越小,包封率越高,但是有机溶剂用量却会增大,反过来会增加去除溶剂的困难。在经过大量试验摸索和不断的试验优化,同时考虑载药聚合物胶束粒子的粒径分散系数,因此,控制疏水性药物与有机溶剂的用量比为0.05~0.5mg/ml,较佳的为0.1mg/ml。
其中,步骤(1)中,所述的疏水性药物和单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物的投料比影响载药聚合物胶束粒子的包封率,投料比愈小,能够提高包封率,但是相对也提高载药聚合物胶束粒子的粒径,从而会影响载药聚合物胶束的稳定性。因此,为获得较高的包封率以及适宜粒径的载药聚合物胶束粒子,较佳的控制疏水性药物和单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物的投料质量比为1∶10~1∶48,更佳的控制为1∶24。
其中,步骤(1)中,所述的单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物产品的重均分子量较佳的为28000~32000,更佳的为30000;嵌段比较佳的为5∶23~5∶27,更佳的为1∶5。
其中,步骤(1)中,所述的可与水任意比互溶的有机溶剂的种类为本领域常规使用的有机溶剂,如乙腈、乙醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮或四氢呋喃等;为获得更佳的处理效果,更佳的使用乙腈。
其中,步骤(2)中,有机溶液和水的用量为本领域常规制备载药聚合物胶束的用量。当有机溶液滴加至水中时,有机溶液和水的用量比例影响载药聚合物胶束粒子的粒径大小,比例越高载药聚合物胶束粒径越大,因此,较佳的控制有机溶液和水的用量为体积比1∶3~1∶6,更佳的为体积比1∶4。
其中,步骤(2)中,所述的有机溶液滴加至水时体系的温度控制为本领域常规控制温度,较佳的为40~60℃,更佳的为50℃。
其中,步骤(2)中,所述的搅拌的时间控制为本领域常规控制搅拌时间,较佳的为0.5~2h,更佳的为1h。
其中,步骤(3)中,所述的蒸发去除溶剂的条件为本领域常规控制条件,为使本发明的载药聚合物胶束粒子能够维持较佳的包封率,对压力、温度和时间条件进行了优选。较佳的控制为常压下,温度40~60℃,更佳的为常压下50℃。所述的蒸发去除溶剂的时间较佳的为3h~15h,更佳的为5h。所述的常压是指一个大气压,即我们平常生活的这个大气层产生的气体压力,一个标准大气压为0.1MPa。
其中,步骤(3)中,所述的除杂为按照本领域常规的方法离心去除杂质并过滤除细菌。
本发明中,所述的单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物可按照现有技术制备(专利CN03105348.3),较佳的,优选步骤包括如下:在真空状态120~150℃下,将单甲基聚乙二醇与丙交酯按质量比为1∶4~1∶8投料,使用催化剂引发丙交酯开环聚合反应,反应30~50h,即可;其中,所述的催化剂为辛酸亚锡,用量为反应单体总重量的0.2%~5%。
其中,所述的单甲基聚乙二醇为本领域常规使用的单甲基聚乙二醇,其重均分子量较佳的为5000,此分子量的单甲基聚乙二醇在最终制备相应的载药聚合物胶束后,其躲避巨噬细胞吞噬能力更好。
其中,所述的聚合反应之后较佳的使用氯仿溶解产品,再加入2~6倍的乙醚析出沉淀,干燥后即为产品。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中,上述的各技术特征的优选条件可以任意组合,得到较佳的技术方案用于制备本发明的载药聚合物胶束。
本发明制得的载药聚合物胶束,较佳的还可以按照本领域常规的冷冻干燥的方法制得稳定性良好的并可长期储存的载药胶束冻干剂型。所述的冷冻干燥的工艺可参照《岩黄连冻干粉针剂的研究》,上海医药工业研究院,陈满仓硕士论文中冷冻干燥工艺的操作进行。其中,所述的冷冻干燥工艺所使用的冻干保护剂,为能使冻干产品外观平整、复溶迅速,且复溶前后载药聚合物胶束粒径和包封率差异变化范围<2%,较佳的使用乳糖、甘露醇或海藻糖,更佳的为海藻糖。所述的海藻糖的用量较佳的为2%;所述的乳糖或甘露醇的用量较佳的为5%~10%,百分比为冻干保护剂占冻干产品总量的质量百分比。
本发明的积极进步效果在于:本发明提供了一种载药聚合物胶束及其制备方法。本发明的载药聚合物胶束的胶束粒子粒径较小、包封率较高,粒径分布范围集中,分散系数0.05≤PI≤0.09,且稳定性好,体外放置时胶束状态稳定,保存在4℃条件下一个月,粒径和药物浓度变化范围小于2%;同时体外释放实验和体外巨噬细胞吞噬实验均达到良好的效果,能避免RES系统的摄取,实现长循环,使所载药物能有机会与肿瘤细胞发生作用,能够一定程度实现肿瘤的被动靶向机制。本发明的载药聚合物胶束的制备方法,操作简便,包封率高,较佳的能达到90%以上,且制得的载药聚合物胶束粒子性能良好。
附图说明
图1为本发明实施例1的单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物嵌段结构的HNMR谱图。
图2为本发明实施例1的单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物分子量测定的GPC图。
图3为本发明实施例2的载药聚合物胶束的胶束粒子的动态光散射法测定胶束粒径图。
图4为本发明实施例2的载药聚合物胶束的胶束粒子的透射电镜图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明考察载药聚合物胶束躲避巨噬细胞吞噬的能力的体外试验方法参照文献(9-硝基喜树碱纳米脂质载体系统的释放、细胞摄取及组织分布特性,李珺婵,沙先谊,张丽珺,方晓玲,药学学报,2005,40(11):970~975)操作:从鼠的腹腔中取出巨噬细胞,放入培养液中,在恒温箱中培养数小时,然后将其稀释至一定的浓度备用。将制备的载药聚合物胶束稀释至一定的药物浓度,然后以一定的比例加入到巨噬细胞培养液中,在37℃条件下,震摇一段时间,然后通过调整离心速度,将巨噬细胞分离,并测定剩余药物含量,以此计算被吞噬量。
本发明采用动态光散射法测定载药聚合物胶束粒径,方法参照《紫杉醇纳米给药系统腹腔化疗的淋巴靶向性研究》,上海医药工业研究院,李立民博士论文中动态光散射法的操作进行测定。
本发明采用S-450型透射电镜检测载药聚合物胶束的粒径分布。
本发明采用HNMR氢谱确定单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物的嵌段结构。
实施例1单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物的合成
将丙交酯用乙酸乙酯重结晶两次,之后减压干燥24h。将单甲基聚乙二醇(MPEG,重均分子量5000)在60℃减压干燥48h。称取2gMPEG、12g的丙交酯、0.03g的辛酸亚锡(催化剂)放入圆底烧瓶中,加入10ml甲苯,升温至60℃,将反应物溶解,然后减压蒸馏除去甲苯,烧瓶中剩下白色晶体。用油泵抽气使瓶中真空,然后密封烧瓶,将油浴温度调至150℃,反应40h,结束后用10ml的二氯甲烷溶解产品,再加入40ml的乙醚使之沉淀析出,重复两次后,40℃减压干燥40h即得产品,称重10.2g。
采用HNMR氢谱确定其嵌段结构(附图1),嵌段比为1∶5;并对产品进行GPC测定其分子量(附图2)为重均分子量30000。
实施例2单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物的合成
将丙交酯用乙酸乙酯重结晶两次,之后减压干燥24h。将单甲基聚乙二醇(MPEG,重均分子量5000)在60℃减压干燥48h。称取2.5gMPEG、10g的丙交酯、0.6g的辛酸亚锡(催化剂)放入圆底烧瓶中,加入10ml甲苯,升温至60℃,将反应物溶解,然后减压蒸馏除去甲苯,烧瓶中剩下白色晶体。用油泵抽气使瓶中真空,然后密封烧瓶,将油浴温度调至120℃,反应50h,结束后用10ml的二氯甲烷溶解产品,再加入40ml的乙醚使之沉淀析出,重复两次后,40℃减压干燥40h即得产品,称重9.2g。
采用HNMR氢谱确定其嵌段结构,嵌段比为5∶23;并对产品进行GPC测定其分子量为重均分子量28000。
实施例3单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物的合成
将丙交酯用乙酸乙酯重结晶两次,之后减压干燥24h。将单甲基聚乙二醇(MPEG,重均分子量5000)在60℃减压干燥48h。称取2gMPEG、16g的丙交酯、0.04g的辛酸亚锡(催化剂)放入圆底烧瓶中,加入10ml甲苯,升温至60℃,将反应物溶解,然后减压蒸馏除去甲苯,烧瓶中剩下白色晶体。用油泵抽气使瓶中真空,然后密封烧瓶,将油浴温度调至140℃,反应30h,结束后用10ml的二氯甲烷溶解产品,再加入40ml的乙醚使之沉淀析出,重复两次后,40℃减压干燥40h即得产品,称重15.2g。
采用HNMR氢谱确定其嵌段结构,嵌段比为5∶27;并对产品进行GPC测定其分子量为重均分子量32000。
实施例4载药聚合物胶束制备
将2mg多烯紫杉醇和48mg实施例1制备的单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物在60℃的水浴中溶解于20ml乙腈中,然后将乙腈溶液缓慢滴加到80ml去离子水中,保持水浴温度,并不断搅拌,滴加完毕后,继续搅拌1h,然后转移到蒸发皿中,升温至60℃,常压蒸发5h,将剩余的液体离心,5000r/min,5min,去除沉淀,再通过0.22um的微孔滤膜除菌,得到载药聚合物胶束溶液药物浓度0.42mg/ml,载药量为6%。
采用动态光散射法测定载药聚合物胶束粒径,结果为:粒径92nm,PI值为0.09(图3);同时采用透射电镜进一步检测其粒径分布(图4)。
实施例5载药聚合物胶束制备
将2mg氯霉素和98mg的重均分子量为28000且嵌段比为5∶23的实施例2制备的单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物在40℃的水浴中溶解于40ml丙酮中,然后将丙酮溶液缓慢滴加到120ml去离子水中,保持水浴温度,并不断搅拌,滴加完毕后,继续搅拌0.5h,然后转移到蒸发皿中,40℃,常压蒸发15h,将剩余的液体离心,5000r/min,5min,去除沉淀,再通过0.22um的微孔滤膜除菌,得到载药聚合物胶束溶液药物浓度0.32mg/ml,载药量为4%。
采用动态光散射法测定载药聚合物胶束粒径,结果为:粒径50nm,PI值为0.05。
实施例6载药聚合物胶束制备
将2mg依托泊苷和20mg的重均分子量为32000且嵌段比为5∶27的实施例3制备的单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物在50℃的水浴中溶解于4ml四氢呋喃中,然后将四氢呋喃溶液缓慢滴加到24ml去离子水中,保持水浴温度,并不断搅拌,滴加完毕后,继续搅拌2h,然后转移到蒸发皿中,升温至50℃,常压蒸发3h,将剩余的液体离心,5000r/min,5min,去除沉淀,再通过0.22um的微孔滤膜除菌,得到载药聚合物胶束溶液药物浓度0.45mg/ml,载药量为7%。
采用动态光散射法测定载药聚合物胶束粒径,结果为:粒径100nm,PI值为0.09。
实施例7载药聚合物胶束冻干剂型
将实例4制备的载药聚合物胶束溶液分装在西林瓶中,2ml/瓶,加入海藻糖40mg/瓶,-45℃下预冻8h,然后进行程序升温,过程为-35℃,10h;-20℃,6h;5℃,4h;20℃,3h。结果发现冻干产品外观平整、颜色均一,复溶迅速,而且与冻干前粒径92nm比较,冻干后粒径变化不大,93nm,海藻糖的用量为质量百分比2%。根据冻干样品中产品的净重量以及多烯紫杉醇的含量可计算载药量为6%。
其中,载药量=多烯紫杉醇含量/西林瓶中样品净重。
实施例8载药聚合物胶束冻干剂型
将实施例6制备的载药聚合物胶束溶液分装在西林瓶中,2ml/瓶,加入甘露醇100mg/瓶,-45℃下预冻8h,然后进行程序升温,过程为-35℃,10h;-20℃,6h;5℃,4h;20℃,3h。结果发现冻干产品外观平整、颜色均一,复溶迅速,而且与冻干前粒径100nm比较,冻干后粒径变化不大,102nm,甘露醇的用量为质量百分比5%。根据冻干样品中产品的净重量以及依托泊苷的含量可计算载药量为7%。
实施例9载药聚合物胶束冻干剂型
将实施例5制备的载药聚合物胶束溶液分装在西林瓶中,2ml/瓶,加入甘露醇200mg/瓶,-45℃下预冻8h,然后进行程序升温,过程为-35℃,10h;-20℃,6h;5℃,4h;20℃,3h。结果发现冻干产品外观平整、颜色均一,复溶迅速,而且与冻干前粒径50nm比较,冻干后粒径变化不大,51nm,甘露醇的用量为质量百分比10%。根据冻干样品中产品的净重量以及氯霉素的含量可计算载药量为4%。
效果实施例1
将实施例4制备的载药聚合物胶束溶液密封放置在4℃的冰箱中保存一个月后,采用动态光散射法测定载药聚合物胶束粒径,结果为:粒径为93nm,PI值1.01,药物浓度0.40mg/ml,载药量为5.8%。
以上结果表明:本发明制备的载药聚合物胶束溶液体外放置时,状态稳定,在4℃下保存一个月,粒径和药物浓度变化范围小于2%。
效果实施例2
载药聚合物胶束与载药聚合物纳米粒子的体外巨噬细胞吞噬情况比较:
(1)将实施例4制备的载药聚合物胶束的药物浓度稀释至200ug/ml。
(2)参照专利CN200410099292.5的方法制备载药聚乳酸纳米粒:
分别称取多烯紫杉醇2mg和分子量为10000的聚乳酸48mg,在45℃的水浴中,将其溶解于15ml乙腈中,完全溶解后,将溶液缓慢滴加到含有1%的PVA的水溶液中,保持水浴温度,并不断搅拌,在50℃的水浴上蒸发4h,得到的产品离心分离沉淀,并用0.22um微孔滤膜过滤除菌。将其稀释至药物浓度为200ug/ml,检测其粒径为90nm。
(3)体外巨噬细胞的吞噬实验
取SD大鼠一只,向其腹腔注射10ml生理盐水,轻柔其腹部,然后将其处死,打开腹腔,用注射器将生理盐水析出,1000转/分离心3分钟,收集巨噬细胞移入牛胎血清中培养四个小时,待巨噬细胞贴壁后将其与其它杂质细胞分离,移入牛胎血清中,并将细胞浓度调整为约2*l05。取1ml细胞溶液,再向其中分别加入0.5ml载药聚乳酸纳米粒溶液和载药聚合物胶束溶液,之后在37℃的水浴上,50转/分震摇半个小时,离心去除细胞,分析上层液体中的药物浓度。
结果表明:载药聚乳酸纳米粒溶液中66%的药物被吞噬,而载药聚合物胶束溶液中只有52%被吞噬。在粒径大小和载药量相近的情况下,本发明的载药聚合物胶束被吞噬量比纳米溶液少14%。
Claims (15)
1.一种载药聚合物胶束,其特征在于:其为载有疏水性药物的甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物胶束,其粒径大小为50~100nm,粒子的分散系数0.05≤PI≤0.09。
2.如权利要求1所述的载药聚合物胶束,其特征在于:所述的疏水性药物为抗肿瘤药物、抗生素、心血管药、抗糖尿病药或非甾体抗炎药。
3.如权利要求1所述的载药聚合物胶束,其特征在于:所述的疏水性药物为多烯紫杉醇。
4.如权利要求1所述的载药聚合物胶束,其特征在于:所述的载药聚合物胶束的载药量为质量百分比4%~7%。
5.如权利要求1~3任一项所述的载药聚合物胶束的制备方法,其步骤包括:
(1)将疏水性药物和单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物溶于可与水任意比互溶的有机溶剂中,得有机溶液;
(2)将上述有机溶液滴加至水中,并搅拌;
(3)蒸发去除溶剂,除杂,即可;
其特征在于:所述的疏水性药物与可与水任意比互溶的有机溶剂的用量比为0.05~0.5mg/ml。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的疏水性药物和单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物的质量比为1∶10~1∶48。
7.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为28000~32000,嵌段比为5∶23~5∶27。
8.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的可与水任意比互溶的有机溶剂为乙腈、乙醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮或四氢呋喃。
9.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的有机溶液和水的体积比为1∶3~1∶6。
10.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的搅拌时的体系温度为40~60℃;所述的搅拌的时间为0.5~2h。
11.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,所述的蒸发去除溶剂的条件为常压下,温度40~60℃;所述的蒸发去除溶剂的时间为3h~15h。
12.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述的步骤(1)中疏水性药物和单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物的质量比为1∶10~1∶48;所述的步骤(1)中可与水任意比互溶的有机溶剂为乙腈;所述的步骤(2)中有机溶液和水的用量为体积比1∶3~1∶6;所述的步骤(2)中体系温度为40~60℃;所述的搅拌的时间为0.5~2h;所述的步骤(3)中蒸发去除溶剂的条件为常压下,温度40~60℃;所述的步骤(3)中蒸发去除溶剂的时间为3h~15h。
13.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述的单甲基聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物的制备方法包括:在真空状态120~150℃下,将重均分子量为5000的单甲基聚乙二醇与丙交酯按质量比为1∶4~1∶8投料,使用催化剂引发丙交酯开环聚合反应,反应30~50h,即可;其中,所述的催化剂为辛酸亚锡,用量为反应单体总重量的0.2%~5%。
14.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:将所述的载药聚合物胶束冷冻干燥制成载药胶束冻干剂型。
15.如权利要求14所述的制备方法,其特征在于:所述的冷冻干燥的冻干保护剂为乳糖、甘露醇或海藻糖;其中,海藻糖的用量为2%,所述的乳糖或甘露醇的用量为5%~10%,百分比为冻干保护剂占冻干产品总量的质量百分比。
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CN200810205103A CN101766562A (zh) | 2008-12-30 | 2008-12-30 | 一种载药聚合物胶束及其制备方法 |
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CN107441492A (zh) * | 2016-05-30 | 2017-12-08 | 复旦大学 | 环氧化酶-2抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物及其用途 |
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CN110623925A (zh) * | 2019-09-26 | 2019-12-31 | 严鹏科 | 一种雷帕霉素纳米缓释剂及其制备方法 |
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2008
- 2008-12-30 CN CN200810205103A patent/CN101766562A/zh active Pending
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