JP2019534265A - エフロルニチン投与用製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特に神経膠腫を処置するための、抗新生物剤エフロルニチン投与用製剤に関するものである。
神経膠腫は、脳腫瘍の最もよく見られる重篤な病態の1つである。神経膠腫は、細胞タイプ、グレードおよび位置により分類される。神経膠腫は、一般に、組織学的特徴を共有している特定の細胞タイプにしたがって命名される。これらは、必ずしも神経膠腫が発生した細胞タイプとは限らない。神経膠腫の主なタイプは、上衣腫(上衣細胞)、星細胞腫(星細胞)、乏突起神経膠腫(乏突起細胞)、脳幹神経膠腫(脳幹)、視神経膠腫(視神経細胞中またはその周囲の細胞)、および混合性神経膠腫(異なるタイプの神経膠に由来する細胞)である。さらに神経膠腫は、グレードにしたがって特徴付けられ、一般にはWHO分類にしたがって決定される。グレードIは、最も進行の遅い疾患で最も予後良好の場合である最も悪性度の低いグレードであり、グレードI神経膠腫は一般に良性であるとみなされる。WHO分類のグレードIIは、次に悪性度の低いグレードである。グレードIIの神経膠腫は、高分化型であり、退形成性ではない。これらの神経膠腫は良性傾向を呈しがちで、好ましい予後を伴い得るが、時間の経過にともない、再発し、グレードが高くなる、すなわち重症度が高くなる傾向を有する。WHO分類におけるグレードの高い神経膠腫、グレードIIIおよびIVの神経膠腫は、未分化型であるかまたは退形成性であり、明らかに悪性である。これらのグレードの場合、予後は最悪である。神経膠腫はまた、神経膠腫がある位置にしたがって、具体的には脳における膜、すなわちテントの上にあるか下にあるかによって分類され得る。テントは、小脳から大脳を分離する。テント上神経膠腫は成人により多く発生し、テント下神経膠腫は子供により多く発生する。上衣下腫または若年性毛細胞性星細胞腫(JPA)などのある種のタイプの神経膠腫は、非侵襲性であるかまたは侵襲性が非常に低い傾向を示す。
(1)治療有効量のエフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグ、ならびに
(2)少なくとも1つの医薬的に許容し得る賦形剤であって、
(a)保存剤、
(b)甘味料、
(c)粘稠剤、
(d)緩衝液、
(e)液体担体、
(f)等張剤、
(g)湿潤剤、可溶化剤または乳化剤、
(h)酸性化剤、
(i)酸化防止剤、
(j)アルカリ化剤、
(k)担持剤、
(l)キレート剤、
(m)着色剤、
(n)錯化剤、
(o)溶媒、
(p)懸濁剤および/または増粘剤、
(q)香味料または香料、
(r)油、
(s)浸透促進剤、
(t)ポリマー、
(u)硬化剤、
(v)タンパク質、
(w)炭水化物、
(x)増量剤、および
(y)滑沢剤
から成る群から選択される医薬的に許容し得る賦形剤
を含む医薬組成物である。
本発明の一態様は、
(1)治療有効量のエフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグ、ならびに
(2)少なくとも1つの医薬的に許容し得る賦形剤であって、
(a)保存剤、
(b)甘味料、
(c)粘稠剤、
(d)緩衝液、
(e)液体担体、
(f)等張剤、
(g)湿潤剤、可溶化剤または乳化剤、
(h)酸性化剤、
(i)酸化防止剤、
(j)アルカリ化剤、
(k)担持剤、
(l)キレート剤、
(m)着色剤、
(n)錯化剤、
(o)溶媒、
(p)懸濁剤および/または増粘剤、
(q)香味料または香料、
(r)油、
(s)浸透促進剤、
(t)ポリマー、
(u)硬化剤、
(v)タンパク質、
(w)炭水化物、
(x)増量剤、および
(y)滑沢剤
から成る群から選択される医薬的に許容し得る賦形剤
を含む医薬組成物である。
(Ia)、および
(Ib)
(II)
(III)
[式中、
(1)Yは、FCH2−、F2CH−またはF3C−であり;
(2)RaおよびRbは、独立して、水素、(C1−C4)アルキルカルボニル、または式(III(a)):
(III(a));
(式(III(a))において、R2は、水素、(C1−C4)アルキル、ベンジルまたはp−ヒドロキシベンジルである)
で示される基であり、
(3)R1は、ヒドロキシル、(C1−C8)アルコキシ、−NR4R5であって、ここでR4およびR5は、独立して水素、(C1−C4)アルキル、または式(III(b))
(III(b)),
(式(III(b)において、R3は、水素、(C1−C4)アルキル、またはp−ヒドロキシベンジルである)で示される基である]。
(IV)および
(V)、
[式中、
(1)Xは−CHF2または−CH2Fであり、
(2)Rは水素または−COR1であり、そして
(3)R1は−OHまたは(C1−C6)アルコキシである]。
(EP−I);
(EP−II)
[式中、
(1)R23は、水素、R24C(O)−、R24OC(O)−、R24C(S)−、R24SC(O)−、(R24O)(R24O)P(O)、および部分式 (EP−I(a))、(EP−I(b))、(EP−I(c))、または(EP−I(d))で示される部分からなる群から選択される
(EP−I(a))、(EP−I(b))、(EP−I(c))、または(EP−I(d));
(2)R1は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから成る群から選択される;
(3)R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから成る群から選択される;
(4)R15は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから成る群から選択される;
(5)R24およびR25は、それぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから成る群から選択される;ならびに
(6)Wは−O−または−NH−である]。
(1)治療有効量のエフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグ、ならびに
(2)少なくとも1つの医薬的に許容し得る賦形剤
を含み、
神経膠腫または別の悪性腫瘍を処置するために製剤化された医薬組成物である。本明細書で使用する場合、本発明による医薬組成物中に組み込まれるエフロルニチン、エフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグ、または別の治療剤に適用される用語「治療有効量」は、臨床的に検出可能な反応を生じさせる量である。臨床的に検出可能な反応は、限定されるわけではないが、腫瘍負荷の縮小、疼痛の減少、中枢神経系機能の改善、けいれん発作または頭痛などの総合的症状の低減、カルノフスキー・パフォーマンス・スコアの改善、および腫瘍拡散または転移の発生の減少を含む、神経膠腫または他の悪性腫瘍に関連した臨床パラメータの1つまたはそれより多くの改善であり、臨床パラメータおよびそれに関連した改善は、客観的または主観的であり得る。賦形剤に適用される場合、用語「医薬的に許容し得る」は、エフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグと適合性があり、組成物中に組み込まれた他のあらゆる治療活性物質と適合性があり、そして医薬組成物が投与される対象にとって耐容性があるものとして定義される。
(III)
[式中、
(1)Yは、FCH2−、F2CH−またはF3C−であり;
(2)RaおよびRbは、独立して、水素、(C1−C4)アルキルカルボニル、または式(III(a)):
(III(a));
(式(III(a))において、R2は、水素、(C1−C4)アルキル、ベンジルまたはp−ヒドロキシベンジルである)
で示される基であり、
(3)R1は、ヒドロキシ、(C1−C8)アルコキシ、−NR4R5であって、ここでR4およびR5は、独立して水素、(C1−C4)アルキル、または式(III(b))
(III(b),
(式(III(b)において、R3は、水素、C1−C4)アルキル、またはp−ヒドロキシベンジルである)で示される基である];(B)式(IV)または式(V)で示されるエフロルニチンの類似体:
(IV)および
(V)
[式中、
(1)Xは−CHF2または−CH2Fであり、
(2)Rは水素または−COR1であり、そして
(3)R1は−OHまたは(C1−C6)アルコキシである];(C)(i)キトサン、水溶性キトサン誘導体およびその塩から成る群から選択されるポリカチオン性炭水化物、(ii)ポリアミノ酸、(iii)ポリアミン、(iv)ポリペプチド、(v)塩基性ポリマー、ならびに(vi)第四級アンモニウム化合物から選択されるポリカチオンによるエフロルニチンの水溶性塩;(D)アスピリン、アセクロフェナック、アセメタシン、アルクロフェナック、アモキシプリン(amoxiprin)、アンピロン、アザプロパゾン、ベノリレート、ブロムフェナク、コリンおよびマグネシウムサリチレート、サリチル酸コリン、セレコキシブ、クロフェゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ミソプロストールと共にジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、エテンザミド、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ファイスラミン(faislamine)、フルルビプロフェン、フルフェナム酸、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、アルミノプロフェン、カルプロフェン、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フルノキサプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ケブゾン、ロキソプロフェン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸ナトリウム、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、スルフィンピラゾン、メフェナム酸、メロキシカム、サリチル酸メチル、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ネブメトン、オキサプロジン、オキサメタシン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、ピロキシカム、ピルプロフェン、スプロフェン、ロフェコキシブ、サルサレート、サリチルサリチレート、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチンナトリウム、およびバルデコキシブから成る群から選択される非ステロイド系抗炎症剤である第二の部分に共有結合されたエフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグを含む第一の部分を含むコンジュゲート(ここで、第一の部分および第二の部分は、エステル結合、アミド結合、イミン結合、カルバミン酸結合、炭酸結合、チオエステル結合、アシルオキシカルバミン酸結合、アシルオキシ炭酸結合、アシルオキシチオカルバミン酸結合、リン酸結合、ホスホルアミデートおよびアシルオキシリン酸結合から成る群から選択される共有結合を介して結合されている);(E)式A−B−Cで示されるコポリマーまたはその医薬的に許容し得る塩[式中、Aは水溶性ポリマーを含み、Bはマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)開裂性ポリペプチドを含み、Cはエフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグであり、Aは第一の共有結合または第一の結合部分を通じて第一の端部でBに連結され、Bは第二の共有結合または第二の結合部分を通じて第二の端部でCに連結され、かつコポリマーは架橋されていないものとする];(F)(i)配列VAPEEHPTLLTEAPLNPK(配列番号1)のペプチド、(ii)配列番号1のペプチドのフラグメント、および(iii)配列番号1のペプチドの誘導体から成る群から選択されるペプチドにコンジュゲートされたエフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグのコンジュゲート;ならびに(G)オルニチンデカルボキシラーゼの阻害剤であり、モノ置換誘導体、ジ置換誘導体、トリ置換誘導体、エチルエステル誘導体およびδ−アミド誘導体から選択されるエフロルニチンの誘導体を含む。
(PT−I);
(PT−II)
[式中、Lはリンカーであり、R1は、水素、メチル、エチルまたはプロピルであり、R2は水素またはメチルであり、0<x<3;0<y<3;2<v<5および2<w<8]で示される化合物である。
(PT−III)
[式中、Rは、DまたはLアミノ酸、DまたはLオルニチン、脂環式、単環もしくは多環芳香族;脂肪族置換単環または多環芳香族;および置換または非置換単環または多環複素環から選択され、またRが置換単環または多環複素環であるとき、複素環は、OH、ハロゲン、NO2、NH2、NH(CH2)nCH3、N((CH2)nCH3)2、CN、(CH2)nCH3、O(CH2)nCH3、S(CH2)nCH3、NHCO(CH2)nCH3、またはO(CF2)nCF3、COO(CH2)nCH3から成る群の少なくとも1員により置換されており、ここでnは0〜10である]で示されるN1−モノ置換ポリアミン類似体または誘導体である。
(PT−IV)
[式中、nは0〜8であり得、アミノメチル官能基は、オルト、メタまたはパラ置換され得、Rは、水素、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、6−アミノヘキシル、7−アミノヘプチルまたは8−アミノオクチルであり、R1は水素であり、ポリアミンは非対称である]で示される化合物である。
(PT−V)
[式中、R1〜R6は、同一でも異なっていてもよく、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキル(これらは、場合によっては、少なくとも1つのエーテル酸素原子により中断されたアルキル鎖を有していてもよい)、または水素であり、N1、N2、N3およびN4は、生理学的pHでプロトンを付加することができる窒素原子であり、aおよびbは、同一でも異なっていてもよい、1〜4の整数であり、A、BおよびCは、同一でも異なっていてもよく、ポリアミンが:(i)ヒトまたはヒト以外の動物へのポリアミンの投与時に標的細胞により取り込まれることができ;および(ii)標的細胞による取り込み時、正に荷電した窒素原子間の静電的相互作用により標的細胞における細胞内天然ポリアミンと実質的に同じ生物学的対アニオンに競合的に結合するように、窒素原子間の距離を有効に維持する架橋基であり;上記ポリアミンは、細胞中の生物学的対アニオンへ結合すると、細胞内ポリアミンとは生物学的に異なる形で機能するもので、天然には存在しないポリアミンである]
で示される化合物である。
(PT−VI);
(PT−VII);
(PT−VIII);および
(PT−IX)。
(R−I)
(式中、RおよびR1は、それぞれ独立して、直鎖アルキル基、イソアルキル基、sec−アルキル基、tert−アルキル基、他の分枝状アルキル基、置換分枝状アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アミン基およびアミド基から選択される)。
(R−II)
(式中、nおよびn1は、それぞれ0、1、2または3のアルキル基、アルケン基またはアルキレン基であるが、ただしnとn1の合計は少なくとも1である)。
(R−III)
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、ハロゲンおよびヘテロ原子から成る群から選択される)。
(R−IV);
(R−V);および
(R−VI)
[式中、特定の構造に適用され得る、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミド、ハロまたはヘテロ原子から成る群から選択され、式(R−VI)において、Xは、硫黄、ケイ素、窒素、またはフルオロ−もしくはブロモ−置換炭素である]。
(R−VII)
(式中、Rは、水素、メチルまたは別の低級アルカンもしくは分枝状アルカンであり、nは、0、1、2、3または4であり、m+lは、1、2または3であり、これらの誘導体は、シス固定されている)。特定の例は式(R−VIII)(式中、nは、1、2、3または4である)で示されるレチノイドである:
(R−VIII)
(R−IX)
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は、それぞれ独立して、水素、アルキル、分枝状アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミドまたはヘテロ原子から成る群から選択され、nおよびn1は、それぞれ独立して、0、1、2または3のアルキル基、アルケン基またはアルキレン基から選択され得るが、ただしnとn1の合計は少なくとも1であり、さらに、R11−R12および/またはR13−R14は、環状炭素環にアルケン基を含み得、R5とR7は、一緒になってシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し得る)。
(P−I)
[式中、
(1)nは1〜12の整数であり;
(2)mおよびpは、それぞれ独立して1〜5の整数であり;
(3)qは0または1であり;
(4)各R1は、独立して、C1−C8置換または非置換アルキル、C4−C15置換または非置換シクロアルキル、C3−C15置換または非置換分枝状アルキル、C6−C20置換または非置換アリール、C6−C20置換または非置換ヘテロアリール、C7−C24置換または非置換アラルキル、およびC7−C24置換または非置換ヘテロアラルキルから成る群から選択され;そして
(5)各R2は、独立して、水素またはC1−C8置換または非置換アルキルから選択される]
で示される化合物である。別の実施形態において、オリゴアミンは、式(O−I):
(O−I)
[式中、
(1)nおよびmは、それぞれ独立して1〜12の整数であり;
(2)各R26、R27、R28、R29、R30、およびR31は独立して、水素、C1−C8置換または非置換アルキル、C6−C20置換または非置換アリール、およびアミンから選択され;そして
(3)
は、単結合または二重結合である]
で示されるオリゴアミンである。
(a)式(D−III)で示される構造のキメラペプチド:
(D−III)
[式中、(A)Aは、ソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、バソプレッシン、アルファ・インターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチドまたはACTH4−9類似体であり、(B)Bは、インスリン、IGF−I、IGF−II、トランスフェリン、カチオン化(塩基性)アルブミンまたはプロラクチンである];または式(D−III)[式中、AとBとの間のジスルフィドコンジュゲート型架橋は、部分式(D−III(a)):
(開裂可能な結合) (D−III(a))
(式中、架橋は、架橋試薬としてシステアミンおよびEDACを用いて形成される)で示される架橋と置き換えられる]で示される構造のキメラペプチド;または式(D−III)[式中、AとBとの間のジスルフィドコンジュゲート型架橋は、部分式(D−III(b)):
(開裂しない結合) (D−III(b))
(式中、架橋はグルタルアルデヒドを架橋試薬として用いて形成される)で示される架橋と置き換えられる]で示される構造のキメラペプチド;
(b)ビオチン化したエフロルニチンまたはその類似体もしくは誘導体に結合させたアビジンまたはアビジン融合タンパク質のいずれかを含むことで、アビジン−ビオチン−薬剤複合体を形成し、そこにインスリン、トランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、カチオン化タンパク質およびレクチンから成る群から選択されるタンパク質を含む組成物;
(c)ペグ化されており、エフロルニチンまたはその類似体もしくは誘導体が組み込まれた中性リポソームであって、ポリエチレングリコール鎖が少なくとも1つの輸送可能なペプチドまたは標的化剤にコンジュゲートされている、中性リポソーム;
(d)アビジン−ビオチン結合によりエフロルニチンまたはその類似体もしくは誘導体に結合したヒトインスリン受容体に結合するヒト化ネズミ抗体;ならびに
(e)第一のセグメントおよび第二のセグメントを含む融合タンパク質であって、第一のセグメントは、細胞の表面にある抗原を認識する抗体の可変領域を含み(前記細胞では抗体の可変領域への結合後に抗体−受容体介在エンドサイトーシスが行われる)、場合によっては、さらに抗体の定常領域の少なくとも1つのドメインを含んでいてもよく、第二のセグメントは、アビジン、アビジンムテイン、化学的に修飾されたアビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテインおよび化学的に修飾されたストレプトアビジン誘導体から成る群から選択されたタンパク質ドメインを含むものであり、ビオチンへの共有結合によりエフロルニチンまたはその類似体もしくは誘導体に結合されている融合タンパク質
から成る群から選択される薬剤である。
(1)約13.5%〜約22.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.1125%〜約0.1875%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.1125%〜約0.1875%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約2.25%〜約3.75%のグリセロール;
(5)約3.75%〜約6.25%のプロピレングリコール;および
(6)100%となるように加えられる精製水。
(1)約16.2%〜約19.8%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.135%〜約0.165%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.135%〜約0.165%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約2.7%〜約3.3%のグリセロール;
(5)約4.5%〜約5.5%のプロピレングリコール;および
(6)100%となるように加えられる精製水。
(1)約18.0%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.15%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.15%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約3.0%のグリセロール;
(5)約5.0%のプロピレングリコール;および
(6)100%となるように加えられる精製水。
(1)約37.5%〜約62.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.75%〜約1.25%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約22.5%〜約37.5%のマンニトール;
(4)約7.5%〜約12.5%のクロスカルメロースナトリウム;および
(5)約6.75%〜約11.25%のデンプングリコール酸ナトリウム。
(1)約45%〜約55%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.9%〜約1.1%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約27%〜約33%のマンニトール;
(4)約9.0%〜約11.0%のクロスカルメロースナトリウム;および
(5)約8.1%〜約9.9%のデンプングリコール酸ナトリウム。
(a)約50%のエフロルニチンHCl H2O;
(b)約1.0%のサッカリンナトリウム二水和物;
(c)約30%のマンニトール;
(d)約10%のクロスカルメロースナトリウム;および
(e)約9%のデンプングリコール酸ナトリウム。
(1)約37.5%〜約62.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.75%〜約1.25%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約26.25%〜約43.75%のマンニトール;
(4)約5.25%〜約8.75%のデンプングリコール酸ナトリウム;および
(5)約5.25%〜約8.75%の樟脳。
(1)約45%〜約55%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.9%〜約1.1%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約31.5%〜約38.5%のマンニトール;
(4)約6.3%〜約7.7%のデンプングリコール酸ナトリウム;および
(5)約6.3%〜約7.7%の樟脳。
(1)約50%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約1.0%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約35%のマンニトール;
(4)約7.0%のデンプングリコール酸ナトリウム;および
(5)約7.0%の樟脳。
(1)約37.5%〜約62.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.75%〜約1.25%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約26.25%〜約43.75%のマンニトール;
(4)約5.25%〜約8.75%のクロスカルメロースナトリウム;および
(5)約5.25%〜約8.75%の樟脳。
(1)約45%〜約55%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.9%〜約1.1%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約31.5%〜約38.5%のマンニトール;
(4)約6.3%〜約7.7%のクロスカルメロースナトリウム;および
(5)約6.3%〜約7.7%の樟脳。
(1)約50%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約1.0%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約35%のマンニトール;
(4)約7.0%のクロスカルメロースナトリウム;および
(5)約7.0%の樟脳。
(1)約37.5%〜約62.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約7.5%〜約12.5%のグリセロール;
(3)約0.15%〜約0.25%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約0.15%〜約0.25%の安息香酸ナトリウム;および
(5)100%となるように加えられる水。
(1)約45%〜約55%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約9.0%〜約11.0%のグリセロール;
(3)約0.18%〜約0.22%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約0.18%〜約0.22%の安息香酸ナトリウム;および
(5)100%となるように加えられる水。
(1)約50%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約10%のグリセロール;
(3)約0.2%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約0.2%の安息香酸ナトリウム;および
(5)約40%の水。
(1)約37.5%〜約62.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約7.5%〜約12.5%のグリセロール;
(3)約0.15%〜約0.25%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約11.25%〜約18.75%のソルビトール;
(5)約0.15%〜約0.25%の安息香酸ナトリウム;および
(6)100%となるように加えられる水。
(1)約45%〜約55%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約9.0%〜約11.0%のグリセロール;
(3)約0.18%〜約0.22%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約13.5%〜約16.5%のソルビトール;
(5)約0.18%〜約0.22%の安息香酸ナトリウム;および
(6)100%となるように加えられる水。
(a)約50%のエフロルニチンHCl H2O;
(b)約10%のグリセロール;
(c)約0.2%のサッカリンナトリウム二水和物;
(d)約0.2%の安息香酸ナトリウム;および
(e)約40%の水。
(1)約37.5%〜約62.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約7.5%〜約12.5%のグリセロール;
(3)約0.15%〜約0.25%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約11.25%〜約18.75%のソルビトール;
(5)約0.15%〜約0.25%の安息香酸ナトリウム;および
(6)100%となるように加えられる水。
(1)約45%〜約55%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約9.0%〜約11.0%のグリセロール;
(3)約0.18%〜約0.22%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約13.5%〜約16.5%のソルビトール;
(5)約0.18%〜約0.22%の安息香酸ナトリウム;および
(6)100%となるように加えられる水。
(1)約50%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約10%のグリセロール;
(3)約0.2%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約15%のソルビトール;
(5)約0.2%の安息香酸ナトリウム;および
(6)約25%の水。
(1)約15%〜約25%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.1125%〜約0.1875%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.1125%〜約0.1875%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約4.5%〜約7.5%のグリセロール;
(5)約7.5%〜約12.5%のプロピレングリコール;および
(6)100%となるように加えられる水。
(1)約18%〜約22%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.135%〜約0.165%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.135%〜約0.165%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約5.4%〜約6.6%のグリセロール;
(5)約9.0%〜約11.0%のプロピレングリコール;および
(6)100%となるように加えられる水。
(1)約20%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.15%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.15%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約6.0%のグリセロール;
(5)約10.0%のプロピレングリコール;および
(6)約63.7%の水。
(1)約13.5%〜約22.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.1125%〜約0.1875%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.1125%〜約0.1875%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約2.25%〜約3.75%のグリセロール;
(5)約3.75%〜約6.25%のプロピレングリコール;および
(6)100%となるように加えられる水。
(a)約16.2%〜約19.8%のエフロルニチンHCl H2O;
(b)約0.135%〜約0.165%の安息香酸ナトリウム;
(c)約0.135%〜約0.165%のサッカリンナトリウム二水和物;
(d)約2.7%〜約3.3%のグリセロール;
(e)約4.5%〜約5.5%のプロピレングリコール;および
(f)100%となるように加えられる水。
(1)約18%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.15%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.15%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約3.0%のグリセロール;
(5)約5.0%のプロピレングリコール;および
(6)約73.70%の水。
(1)治療有効量のエフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグ、ならびに
(2)下記(a)〜(g)から成る群から選択される追加成分;
(a)エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグと適合し得る少なくとも1つの追加的治療剤;
(b)ポリアミン輸送またはポリアミン合成の阻害剤;
(c)S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
(d)下記(i)〜(xvi)から成る群から選択される薬剤:
(i)レチノイド;
(ii)シルバクチン化合物;
(iii)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤;
(iv)非ステロイド系抗炎症剤;
(v)カスタノスペルミンまたはカスタノスペルミンエステル;
(vi)アジリジニルプトレシン化合物;
(vii)インターフェロン;
(viii)アリール置換キシロピラノシド誘導体;
(ix)血中グルタミン酸レベルを低下させ、脳から血中へのグルタミン酸排出を高める薬剤;
(x)キトサンまたはキトサン誘導体および類似体;
(xi)2,4−ジスルホニルフェニルtertーブチルニトロン;
(xii)3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン;
(xiii)サリドマイド;
(xiv)N−2−ピリジニル−2−ピリジンカルボチオアミド;
(xv)カンベンダゾール;および
(xvi)ヒストンデメチラーゼの阻害剤;
(e)エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を増強する薬剤;
(f)免疫調節剤;および
(g)EGFR阻害剤。
(1)エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグを含む少なくとも1つの投薬形態;ならびに
(2)(A)〜(G)を含む少なくとも1つの投薬形態:
(A)エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグと適合し得る少なくとも1つの追加的治療剤;
(B)ポリアミン輸送またはポリアミン合成の阻害剤;
(C)S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
(D)下記(i)〜(xvi)から成る群から選択される薬剤:
(i)レチノイド;
(ii)シルバクチン化合物;
(iii)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤;
(iv)非ステロイド系抗炎症剤;
(v)カスタノスペルミンまたはカスタノスペルミンエステル;
(vi)アジリジニルプトレシン化合物;
(vii)インターフェロン;
(viii)アリール置換キシロピラノシド誘導体;
(ix)血中グルタミン酸レベルを低下させ、脳から血中へのグルタミン酸排出を高める薬剤;
(x)キトサンまたはキトサン誘導体および類似体;
(xi)2,4−ジスルホニルフェニルtertーブチルニトロン;
(xii)3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン;
(xiii)サリドマイド;
(xiv)N−2−ピリジニル−2−ピリジンカルボチオアミド;
(xv)カンベンダゾール;および
(xvi)ヒストンデメチラーゼの阻害剤;
(E)エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を増強する薬剤;
(F)免疫調節剤;および
(G)EGFR阻害剤。
表1に記載の割合にしたがって、エフロルニチン経口溶液を調製した。安息香酸ナトリウムおよびサッカリンナトリウム二水和物を精製水に加え、混合して澄明な溶液とした。次いで、溶液を約55℃に加熱し、エフロルニチンを添加して完全に溶解させた。次いで、安息香酸ナトリウム、サッカリンナトリウムおよびエフロルニチンの水溶液を約30℃まで冷却し、グリセリンおよびプロピレングリコールを加え、溶液が澄明になるまで混合した。この溶液を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により薬物含有量および安息香酸ナトリウム含有量について試験した。また、この溶液を、調製時および28日間の貯蔵後に抗菌有効性および微生物数について試験した。
実施例1で調製されたエフロルニチン経口溶液は、1回用量当たり2.8g/m2のエフロルニチン遊離塩基当量を提供するため1日に3回投与され得る。この投薬法を2週間続行し、次いで1週間中断し、再び2週間続行し得る。全治療期間にわたって、このパターンを続行することができる。別法として、所望の治療効果を達成するため、各サイクルにおける投薬期間を3または4週間に調整してもよい。別法として、有害事象の最小限化を確実にするため、投薬の中断を各サイクルにおいて2または3週間に調整してもよい。
実施例1で調製したエフロルニチン経口溶液は、ロムスチンなどのアジュバント治療剤を併用して、または併用せずに投与され得る。アジュバント治療剤と共に投与するとき、アジュバント治療剤の投与に先行してエフロルニチンを2週間単独で投与するのが好ましい。本実施例では、エフロルニチン経口溶液を、1回用量当たり2.8g/m2のエフロルニチン遊離塩基当量を提供するため1日に3回2週間にわたって投与する。次いで、処方された量のロムスチン(例、110mg/m2)を、一回用量として投与する。1週間の中断後、前記エフロルニチンを、1回用量当たり2.8g/m2のエフロルニチン遊離塩基当量を提供するため1日に3回、さらに2週間にわたって投与する。このパターンを、全治療期間にわたって続行してもよく、または所望の治療効果を達成し、有害事象を最小限にするために調整してもよい。
初期の肯定的な結果(30秒未満の分散時間および許容し得る検定レベル)をもたらした薬物負荷の高い速溶性製剤を、表2に列挙する。前記製剤は、最終的には透明になる濁った溶液中に分散するが、手動で振とうすることにより容易に再懸濁させることができる。前記製剤はまた、容易に崩壊する大型錠剤へと圧縮成形され得る。
経口溶液用エフロルニチン粉末剤は、次の要領で調製され得る:99重量%のエフロルニチンおよび1重量%のサッカリンナトリウム二水和物を混ぜ合わせ、所望の有効成分含量(例、5g)の個々の小袋に分配することができる。粉末剤を、経口投与のため水やジュースと混合する。本製剤を、フローや圧縮率が最善となるように最適化することができる。
薬物負荷の高い懸濁液を調製することができる。前記懸濁液についての製剤を表3に示す。典型的には、懸濁液は、難溶性薬物に対して使用される。エフロルニチンのような高溶解性化合物の場合、まず飽和溶液を作り、次いで過剰の薬物をそれに懸濁させる。本製剤を、懸濁液の安定化のために最適化することができる。
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発明の効果
Claims (158)
- (a)治療有効量のエフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグ、および
(b)少なくとも1つの医薬的に許容し得る賦形剤
を含む医薬組成物であって、前記医薬的に許容し得る賦形剤が、
(i)保存剤;
(ii)甘味料;
(iii)粘稠剤;
(iv)緩衝液;
(v)液体担体;
(vi)等張剤;
(vii)湿潤剤、可溶化剤または乳化剤;
(viii)酸性化剤;
(ix)酸化防止剤;
(x)アルカリ化剤;
(xi)担持剤;
(xii)キレート剤;
(xiii)着色剤;
(xiv)錯化剤;
(xv)溶媒;
(xvi)懸濁剤および/または増粘剤;
(xvii)香味料または香料;
(xviii)油;
(xix)浸透促進剤;
(xx)ポリマー;
(xxi)硬化剤;
(xxii)タンパク質;
(xxiii)炭水化物;
(xxiv)増量剤;および
(xxv)滑沢剤
から成る群から選択されるものであり、神経膠腫または別の悪性腫瘍の処置用に製剤化される医薬組成物。 - 前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが、エフロルニチンおよびその医薬的に許容し得る塩形態、水和物または溶媒和物から成る群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが、患者BSAにしたがって個々に調節することができる約1g/m2〜約5g/m2の用量において十分に溶解した形態で送達される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが、患者BSAにしたがって個々に調節することができる約1.4g/m2〜約3.6g/m2の用量において十分に溶解した形態で送達される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 投薬量のエフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが、約2.8g/m2の用量において十分に溶解した形態で送達される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグの投薬量が、約3.6g/m2の用量において十分に溶解した形態で送達させる、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンが、D−エフロルニチンとL−エフロルニチンのラセミ混合物である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンがD−エフロルニチンである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンがL−エフロルニチンである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが、エフロルニチンの誘導体、類似体またはプロドラッグである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンの誘導体、類似体またはプロドラッグが、式(III):
(III)
[式中、
(1)Yは、FCH2−、F2CH−またはF3C−であり、
(2)RaおよびRbは、独立して、水素、(C1−C4)アルキルカルボニル、または式(III(a))
(III(a))
で示される基であって、
式(III(a))において、R2は、水素、(C1−C4)アルキル、ベンジルまたはp−ヒドロキシベンジルであるものとし、
(3)R1は、ヒドロキシル、(C1−C8)アルコキシ、−NR4R5であって、式中、R4およびR5は、独立して水素、(C1−C4)アルキル、または式(III(b))
(III(b))
で示される基であって、
式(III(b))において、R3は、水素、C1−C4)アルキルまたはp−ヒドロキシベンジルであるものとする]
で示されるエフロルニチンの類似体である、請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記エフロルニチンの誘導体、類似体またはプロドラッグが、式(IV)または(V):
(IV);および
10(V)
[式中、
(1)Xは、−CHF2または−CH2Fであり;
(2)Rは、水素または−COR1であり;および
(3)R1は、−OHまたは(C1−C6)アルコキシである]
で示されるエフロルニチンの類似体である、請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記エフロルニチンの誘導体、類似体またはプロドラッグが、ポリカチオン性炭水化物、ポリアミノ酸、ポリアミン、ポリペプチド、塩基性ポリマーまたは第四級アンモニウム化合物から成る群から選択されるポリカチオンとエフロルニチンの水溶性塩である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンの誘導体、類似体またはプロドラッグが、エフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体、もしくはプロドラッグである第一の部分が、非ステロイド系抗炎症剤である第二の部分と共有結合しているコンジュゲートである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンの誘導体、類似体またはプロドラッグが、式A−B−C[式中、Aは水溶性ポリマーを含み、Bはマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)開裂性ポリペプチドを含み、Cはエフロルニチンであり;Aは第一の共有結合または第一の結合部分を通じて第一の端部でBに連結され、Bは第二の共有結合または第二の結合部分を通じて第二の端部でCに連結されている]で示されるコポリマーまたはその医薬的に許容し得る塩であり、前記コポリマーは架橋されていないものとする、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が液体担体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記液体担体が、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロースシロップ、グリセロールおよびエタノールから成る群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が等張剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記等張剤が、マンニトールおよびソルビトール、塩化ナトリウムならびに塩化カリウムから成る群から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が湿潤剤または乳化剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記湿潤剤または乳化剤が界面活性剤である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記界面活性剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドクサートナトリウム、ノノキシノール9、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポロキサマー、ポリオキシル35ひまし油、ポリオキシル40、硬化ひまし油、ポリオキシル50ステアレート、ポリオキシル10オレイルエーテル、ポリオキシル20、セトステアリルエーテル、ポリオキシル40ステアレート、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、チロキサポール、アカシア、コレステロール、ジエタノールアミン、グリセリルモノステアレート、ラノリンアルコール、レシチン、モノ−およびジ−グリセリド、モノエタノールアミン(添加物)、オレイン酸(添加物)、オレイルアルコール(安定剤)、ポロキサマー、ポリオキシエチレン50ステアレート、ポリオキシル35ひまし油、ポリオキシル40硬化ひまし油、ポリオキシル10オレイルエーテル、ポリオキシル20セトステアリルエーテル、ポリオキシル40ステアレート、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ステアリン酸、トリエタノールアミン、乳化ろう、セトマクロゴール、およびセチルアルコールから成る群から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が保存剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記保存剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、ジアゾリジニル尿素、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサールおよびチモールから成る群から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が緩衝液である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が、酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、一塩基リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、二塩基リン酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウム、重炭酸塩、トリス(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、MOPS(3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸)、HEPES(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)、ACES(2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸)、ADA(N−(2−アセトアミド)2−イミノジ酢酸)、AMPSO(3−[(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−プロパンスルホン酸)、BES(N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸、ビシン(N,N−ビス(2−ヒドロキシエチルグリシン)、ビス−トリス(ビス−(2−ヒドロキシエチル)イミノ−トリス(ヒドロキシメチル)メタン、CAPS(3−(シクロヘキシルアミノ)−1−プロパンスルホン酸)、CAPSO(3−(シクロヘキシルアミノ)−2−ヒドロキシ−1−プロパンスルホン酸)、CHES(2−(N−シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸)、DIPSO(3−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸)、HEPPS(N−(2−ヒドロキシエチルピペラジン)−N’−(3−プロパンスルホン酸)、HEPPSO(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)、MES(2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸)、トリエタノールアミン、イミダゾール、グリシン、エタノールアミン、ホスフェート、MOPSO(3−(N−モルホリノ)−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)、PIPES(ピペラジン−N,N’−ビス(2−エタンスルホン酸)、POPSO(ピペラジン−N,N’−ビス(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)(2−hydroxypropaneulfonic acid)、TAPS(N−トリス[ヒドロキシメチル)メチル−3−アミノプロパンスルホン酸)、TAPSO(3−[N−トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)、TES(N−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−2−アミノエタンスルホン酸)、トリシン(N−トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン)、2−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオール、および2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールから成る群から選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が酸性化剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記酸性化剤が、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、希塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希リン酸、硫酸および酒石酸から成る群から選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が酸化防止剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシラートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄およびトコフェロールから成る群から選択される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤がアルカリ化剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アルカリ化剤が、強アンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよびトリエタノールアミンから成る群から選択される、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が担持剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記担持剤が、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、落花生油、ゴマ油、注射用静菌性塩化ナトリウムおよび注射用静菌水から成る群から選択される、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤がキレート剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記キレート剤が、エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸およびサリチラートから成る群から選択される、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が着色剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記着色剤が、酸化第二鉄、赤色、黄色、黒色または混合物、FD&C(連邦食品・医薬品・化粧品法)赤色3号、FD&C赤色20号、FD&C黄色6号、FD&C青色2号、D&C緑色5号、D&Cオレンジ色5号、D&C赤色8号、および医薬品用途に適した染料から成る群から選択される、請求項37に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が錯化剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記錯化剤が、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸の塩、ゲンチジン酸エタノールアミド、および硫酸オキシキノリンから成る群から選択される、請求項39に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が溶媒である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記溶媒が、アセトン、エタノール、希釈アルコール、アミレン水和物、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセロール、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、落花生油、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ゴマ油、注射用水、注射用滅菌水、灌漑用滅菌水、および精製水から成る群から選択される、請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が懸濁剤および/または増粘剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁剤および/または増粘剤が、アカシア、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カルボマー、カルボマー934p、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム12、カラゲーニン、微晶性およびカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、ビーガム、およびキサンタンガムから成る群から選択される、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が香味料または香料である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記香味料または香料が、アニス油、桂皮油、メントール、アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、メントール、サリチル酸メチル、グルタミン酸一ナトリウム、橙花油、ハッカ、ハッカ油、ハッカ精、バラ油、濃バラ水、チモール、トルーバルサムチンキ、バニラ、バニラチンキ、およびバニリンから成る群から選択される、請求項45に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が油である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記油が、落花生油、鉱油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ベニバナ油、トウモロコシ油、および大豆油から成る群から選択される、請求項47に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が浸透促進剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記浸透促進剤が、モノヒドロキシアルコールまたはポリヒドロキシアルコール、一価アルコールまたは多価アルコール、飽和または不飽和の脂肪族アルコール、飽和または不飽和の脂肪族エステル、飽和または不飽和のジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン、および尿素から成る群から選択される、請求項49に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤がポリマーである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーが、酢酸セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アクリル系ポリマーおよびコポリマー、ポリエステル、ポリカーボネート、およびポリアンヒドリドから成る群から選択される、請求項51に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が硬化剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記硬化剤が、硬化ひまし油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルろう、ハードファット、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化ろう、白ろう、および黄ろうから成る群から選択される、請求項53に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が甘味料である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記甘味料が、アスパルテーム、デキストレート、デキストロース、デキストロース添加剤、果糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、ソルビトール、ソルビトール液、ショ糖、圧縮糖、精製粉末砂糖、およびシロップから成る群から選択される、請求項55に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤がタンパク質である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質が、ウシ血清アルブミン、ヒト血清アルブミン(HSA)、組換えヒトアルブミン(rHA)、ゼラチンおよびカゼインから成る群から選択される、請求項57に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が炭水化物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記炭水化物が、果糖、麦芽糖、ガラクトース、グルコース、D−マンノース、ソルボース、乳糖、ショ糖、トレハロース、セロビオース、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、およびミオイノシトールから成る群から選択される、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が増量剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤が、ポリペプチドおよびアミノ酸から成る群から選択される、請求項61に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が滑沢剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクから成る群から選択される、請求項63に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が神経膠腫を処置するために製剤化されたものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記神経膠腫が、WHOのグレードI、グレードII、グレードIIIまたはグレードIVの神経膠腫である、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記神経膠腫が、退形成性神経膠腫、退形成性乏突起神経膠腫、および混合性退形成性乏突起星細胞腫から成る群から選択される、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物を神経膠腫に罹患した対象に投与したとき、エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが、アルキル化剤の投与に関連した神経膠腫の突然変異速度を低減させる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与用に製剤化されたものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が注射による投与用に製剤化されたものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 神経膠腫を患う対象に本組成物を投与したとき、エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが、血液脳関門を突破することができる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグと適合し得る、治療有効量の少なくとも1つの追加的治療剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの追加的治療剤が、神経膠腫の処置に使用される抗新生物剤である、請求項72に記載の医薬組成物。
- 前記の神経膠腫の処置に使用される抗新生物剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、血管新生阻害剤、EGFR阻害剤、白金含有剤、トポイソメラーゼ阻害剤および他のクラスの薬剤から成る群から選択される、請求項73に記載の組成物。
- 前記の神経膠腫の処置に使用される抗新生物剤が、ロムスチン(CCNU)、カルムスチン(BCNU)、テモゾロミド、プロカルバジン、ビンクリスチン、PCV(ロムスチン、プロカルバジンおよびビンクリスチンの組み合わせ)、カルボプラチン、カルボプラチン+チミジン、カルムスチン+テモゾロミド、エルロチニブ、カルボプラチン+エルロチニブ、クロレタジン、ロムスチン+クロレタジン、イマチニブ、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシ尿素+イマチニブ、イリノテカン、サリドマイド、テモゾロミド+サリドマイド、リロツムマブ、シレンジタイド、シスレチノイン酸、セレコキシブ、シスレチノイン酸+セレコキシブ、エンザスタウリン、シロリムス、エルロチニブ+シロリムス、フェンレチニド、ゲフィチニブ、ラパチニブ、テムシロリムス、チピファルニブ、ボリノスタット、ジアジクオン、メトトレキサート、メルファラン、チオグアニン、TPDCV(チオグアニン、プロカルバジン、ジブロモズルシトール、ロムスチン、ビンクリスチン)、窒素マスタードとビンクリスチンとプロカルバジンの組み合わせ、テノポシド、およびカルボプラチン+テノポシドから成る群から選択される、請求項73に記載の組成物。
- 前記組成物が、さらに治療有効量の、ポリアミン輸送またはポリアミン合成の阻害剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ポリアミン輸送またはポリアミン合成の阻害剤が、ポリアミン類似体である、請求項76に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、さらに治療有効量のS−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、
(a)レチノイド、
(b)シルバクチン化合物、
(c)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、
(d)非ステロイド系抗炎症剤、
(e)カスタノスペルミンもしくはカスタノスペルミンエステル、
(f)アジリジニルプトレシン化合物、
(g)インターフェロンもしくはインターフェロン誘起物質、
(h)アリール置換キシロピラノシド誘導体、
(i)血中グルタミン酸レベルを低下させ、脳から血液へのグルタミン酸排出を高める薬剤、
(j)キトサンもしくはキトサン誘導体および類似体、
(k)2,4−ジスルホニルフェニルt−ブチルニトロン、
(l)3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン、
(m)サリドマイド、
(n)N−2−ピリジニル−2−ピリジンカルボチオアミド、
(o)カンベンダゾール、および
(p)ヒストンデメチラーゼ阻害剤
から成る群から選択される、治療有効量の薬剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を高める量の薬剤をさらに含み、前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤の量が、治療有効用量の前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグを中枢神経系の組織へもたらすのに十分なものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、さらに(a)
(a)IL−15、
(b)抗PD1抗体、
(c)抗B7−H1抗体、
(d)IL−12、
(e)QS−21、
(f)CD−40、
(g)CD40アゴニストとして作用する抗CD40抗体、
(h)CD40L、
(i)IL−7、
(j)CpG、
(k)1−メチルトリプトファン、
(l)抗CD137抗体、
(m)抗TGF−β抗体、
(n)抗IL10抗体、
(o)抗ILR10R抗体、
(p)Flt3L、
(q)抗GITR、
(r)CCL21またはCCL21をコードする核酸、
(s)モノホスホリル脂質A、
(t)ポリI:C、
(u)ポリICLC、
(v)抗OX40抗体、
(w)抗B7−H4抗体、
(x)レシキモド、N−[4−(4−アミノ−2−エチルイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド)、イミキモド、2−エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、2−プロピルチアゾロ[4,5−c]キノリン−4−アミン、イサトリビン、ANA975、ANA−773およびGS−9620から成る群から選択される免疫応答調節剤、
(y)LIGHTまたはLIGHTをコードする核酸、
(z)LAG−3に対する抗体、ならびに
(aa)CTLA4に対する抗体
から成る群から選択される、治療有効量の免疫調節剤を含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記組成物が、さらに、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、ならびにモノクローナル抗体セツキシマブ、ニモツズマブ、パニチムマブ、mAb425、ABT414、AMG595、およびMR1−1から成る群から選択される、治療有効量のEGFR阻害剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物中のエフロルニチンの量が、エフロルニチンの投与により処置され得る疾患または病態を患う対象に前記組成物の単位用量を投与したとき、エフロルニチンの投薬量が約1g/m2〜約5g/m2となるような量である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記組成物中のエフロルニチンの量が、エフロルニチンの投与により処置され得る疾患または病態を患う対象に前記組成物の単位用量を投与したとき、エフロルニチンの投薬量が約2.8g/m2となるような量である、請求項83に記載の医薬組成物。
- 前記組成物中のエフロルニチンの量が、エフロルニチンの投与により処置され得る疾患または病態を患う対象に前記組成物の単位用量を投与したとき、エフロルニチンの投薬量が約3.6g/m2となるような量である、請求項83に記載の医薬組成物。
- 前記組成物中の前記エフロルニチンの誘導体、類似体またはプロドラッグの量が、エフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグの投与により処置され得る疾患または病態を患う対象に前記組成物の単位用量を投与したとき、前記エフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグの投薬量が約1g/m2〜約5g/m2となるような量である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記組成物中のエフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグの投薬量が、退形成性乏突起星細胞腫に罹患した対象に前記組成物を投与したとき、退形成性乏突起星細胞腫を処置するのに十分なものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、溶液、懸濁液、ゲル、速溶性粉末、速溶性錠剤、カプセル剤、錠剤、マルチプル型カプセル剤、マルチプル型錠剤、チュアブル錠および棒状物から成る群から選択される物理的形態である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がカプセル剤または錠剤である物理的形態を呈しており、
(a)前記組成物が、賦形剤として、ブロックポリマー、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーから成る群から選択される結合材料を含み、
(b)前記組成物が、賦形剤として、フタル酸ジエチルおよびグリセロールから成る群から選択される可塑剤を含み、
(c)前記組成物が、賦形剤として、二塩基リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール、およびデンプンから成る群から選択される錠剤またはカプセル剤の希釈剤を含み、および
(d)前記組成物が、賦形剤として、二酸化チタンを錠剤またはカプセル剤のオペーク剤として含む、
請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が錠剤である物理的形態を呈しており、
(a)前記組成物が、賦形剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクから成る群から選択される錠剤付着防止剤を含み、
(b)前記組成物が、賦形剤として、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋型ポリビニルピロリドン、およびアルファ化デンプンから成る群から選択される錠剤結合剤を含み、
(c)前記組成物が、賦形剤として、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックから成る群から選択される錠剤コーティング剤を含み、
(d)前記組成物が、賦形剤として、二塩基リン酸カルシウムを直接打錠賦形剤を含み、
(e)前記組成物が、賦形剤として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶性セルロース、ポラクリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンから成る群から選択される錠剤崩壊剤を含み、
(f)前記組成物が、賦形剤として、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクから成る群から選択される錠剤流動化剤を含み、
(g)前記組成物が、賦形剤として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛から成る群から選択される錠剤滑沢剤を含み、そして
(h)前記組成物が、賦形剤として、カルナウバろうおよび白ろうから成る群から選択される錠剤研磨剤を含む、
請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が、
(a)前記エフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグ、
(b)乳糖およびマンニトールから成る群から選択される糖、および
(c)寒天
を含む、請求項88に記載の組成物。 - 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が、
(a)前記エフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグの粒子、
(b)前記粒子が組み込まれる保護材料、
(c)非直接圧縮充填剤から作られたマトリックス、
(d)ウィッキング剤、および
(e)疎水性滑沢剤
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記非直接圧縮充填剤が、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、乳糖およびショ糖から成る群から選択される糖または糖アルコールである、請求項92に記載の医薬組成物。
- 前記疎水性滑沢剤が、ステアリン酸アルカリ塩、ステアリン酸、鉱油および植物油、ベヘン酸グリセリル、ならびにステアリルフマル酸ナトリウムから成る群から選択される、請求項92に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がさらに非発泡性崩壊剤または発泡カップル剤を含む、請求項92に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が、
(a)前記エフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグ、
(b)ポリオールまたはポリオールの混合物、
(c)架橋型ポリビニルピロリドン、
(d)クロスカルメロースナトリウム、
(e)デンプン、および
(f)シリカゲル
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が超崩壊剤を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記超崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから成る群から選択される、請求項97に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、高分子量ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールグリセリルエステルを含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が、医薬的に許容し得るデンプン、デンプン分解酵素および錠剤滑沢剤を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が、第一のポリペプチド成分および第二のポリペプチド成分を含み、前記第一のポリペプチド成分および前記第二のポリペプチド成分が、溶解状態で同じ実効電荷を有する、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が重炭酸ナトリウムとクエン酸のマイクロカプセル化混合物を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が、乳糖およびマンニトールから成る群から選択される糖ならびに寒天を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が粒状炭酸マグネシウムおよびそこに吸収された油を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が乳糖一水和物、クロスポビドン、重炭酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与用懸濁液である物理的形態を呈し、前記組成物が、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムから成る群から選択される懸濁剤を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与用懸濁液である物理的形態を呈し、前記組成物が、フマル酸、塩化ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、グラニュー糖、ソルビトール、ビーガム、着香料および着色料を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与用懸濁液である物理的形態を呈し、前記組成物が、グリセロール、ソルビトール、サッカリンナトリウム、キサンタンガム、着香料、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベンおよびソルビン酸カリウムを含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与用ゲルである物理的形態を呈し、前記組成物が少なくとも1つのゲル形成剤を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つのゲル形成剤が、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カーボポール、アラビアガム、トラガカントガム、アルギナート、カラギーナン(carrageenate)、寒天、ゼラチン、カルボマー、ポリアクリルアミド、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ジビニルエーテル−無水マレイン酸、ポリオキサゾリン、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、キサンタンガム、ペクチン、キトサン誘導体、デキストラン、グアーガム、ヒアルロン酸、アルブミン、デンプンおよびデンプン誘導体から成る群から選択される、請求項109に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物がチュアブル固体形態を呈し、前記チュアブル固体が、チュアブル錠、チュアブルトローチ剤、チューインガム、およびチュアブルバーから成る群から選択される、請求項88に記載の医薬組成物。
- 経口投与用溶液の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約13.5%〜約22.5%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.1125%〜約0.1875%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.1125%〜約0.1875%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約2.25%〜約3.75%のグリセロール、
(e)約3.75%〜約6.25%のプロピレングリコール、および
(f)100%となるように加えられる精製水
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約16.2%〜約19.8%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.135%〜約0.165%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.135%〜約0.165%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約2.7%〜約3.3%のグリセロール、
(e)約4.5%〜約5.5%のプロピレングリコール、および
(f)100%となるように加えられる精製水
を含む、請求項112に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約18.0%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.15%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.15%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約3.0%のグリセロール、
(e)約5.0%のプロピレングリコール、および
(f)100%となるように加えられる精製水
を含む、請求項113に記載の医薬組成物。 - 速溶性粉末の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約37.5%〜約62.5%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.75%〜約1.25%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約22.5%〜約37.5%のマンニトール、
(d)約7.5%〜約12.5%のクロスカルメロースナトリウム、および
(e)約6.75%〜約11.25%のデンプングリコール酸ナトリウム
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約45%〜約55%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.9%〜約1.1%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約27%〜約33%のマンニトール、
(d)約9.0%〜約11.0%のクロスカルメロースナトリウム、および
(e)約8.1%〜約9.9%のデンプングリコール酸ナトリウム
を含む、請求項115に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約50%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約1.0%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約30%のマンニトール、
(d)約10%のクロスカルメロースナトリウム、および
(e)約9%のデンプングリコール酸ナトリウム
を含む、請求項116に記載の医薬組成物。 - 速溶性粉末の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約37.5%〜約62.5%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.75%〜約1.25%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約26.25%〜約43.75%のマンニトール、
(d)約5.25%〜約8.75%のデンプングリコール酸ナトリウム、および
(e)約5.25%〜約8.75%の樟脳
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約45%〜約55%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.9%〜約1.1%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約31.5%〜約38.5%のマンニトール、
(d)約6.3%〜約7.7%のデンプングリコール酸ナトリウム、および
(e)約6.3%〜約7.7%の樟脳
を含む、請求項118に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約50%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約1.0%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約35%のマンニトール、
(d)約7.0%のデンプングリコール酸ナトリウム、および
(e)約7.0%の樟脳
を含む、請求項119に記載の医薬組成物。 - 速溶性粉末の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約37.5%〜約62.5%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.75%〜約1.25%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約26.25%〜約43.75%のマンニトール、
(d)約5.25%〜約8.75%のクロスカルメロースナトリウム、および
(e)約5.25%〜約8.75%の樟脳
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約45%〜約55%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.9%〜約1.1%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約31.5%〜約38.5%のマンニトール、
(d)約6.3%〜約7.7%のクロスカルメロースナトリウム、および
(e)約6.3%〜約7.7%の樟脳
を含む、請求項121に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約50%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約1.0%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約35%のマンニトール、
(d)約7.0%のクロスカルメロースナトリウム、および
(e)約7.0%の樟脳
を含む、請求項122に記載の医薬組成物。 - 懸濁液の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約37.5%〜約62.5%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約7.5%〜約12.5%のグリセロール、
(c)約0.15%〜約0.25%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約0.15%〜約0.25%の安息香酸ナトリウム、および
(e)100%となるように加えられる水
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約45%〜約55%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約9.0%〜約11.0%のグリセロール、
(c)約0.18%〜約0.22%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約0.18%〜約0.22%の安息香酸ナトリウム、および
(e)100%となるように加えられる水
を含む、請求項124に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約50%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約10%のグリセロール、
(c)約0.2%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約0.2%の安息香酸ナトリウム、および
(e)約40%の水
を含む、請求項125に記載の医薬組成物。 - 懸濁液の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約37.5%〜約62.5%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約7.5%〜約12.5%のグリセロール、
(c)約0.15%〜約0.25%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約11.25%〜約18.75%のソルビトール、
(e)約0.15%〜約0.25%の安息香酸ナトリウム、および
(f)100%となるように加えられる水
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約45%〜約55%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約9.0%〜約11.0%のグリセロール、
(c)約0.18%〜約0.22%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約13.5%〜約16.5%のソルビトール、
(e)約0.18%〜約0.22%の安息香酸ナトリウム、および
(e)100%となるように加えられる水
を含む、請求項127に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約50%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約10%のグリセロール、
(c)約0.2%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約15%のソルビトール、
(e)約0.2%の安息香酸ナトリウム、および
(f)約25%の水
を含む、請求項128に記載の医薬組成物。 - 懸濁液の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約15%〜約25%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.1125%〜約0.1875%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.1125%〜約0.1875%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約4.5%〜約7.5%のグリセロール、
(e)約7.5%〜約12.5%のプロピレングリコール、および
(f)100%となるように加えられる水
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約18%〜約22%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.135%〜約0.165%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.135%〜約0.165%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約5.4%〜約6.6%のグリセロール、
(e)約9.0%〜約11.0%のプロピレングリコール、および
(f)100%となるように加えられる精製水
を含む、請求項130に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約20%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.15%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.15%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約6.0%のグリセロール、
(e)約10.0%のプロピレングリコール、および
(f)約63.7%の水
を含む、請求項131に記載の医薬組成物。 - 懸濁液の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約13.5%〜約22.5%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.1125%〜約0.1875%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.1125%〜約0.1875%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約2.25%〜約3.75%のグリセロール、
(e)約3.75%〜約6.25%のプロピレングリコール、および
(f)100%となるように加えられる水
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約16.2%〜約19.8%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.135%〜約0.165%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.135%〜約0.165%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約2.7%〜約3.3%のグリセロール、
(e)約4.5%〜約5.5%のプロピレングリコール、および
(f)100%となるように加えられる精製水
を含む、請求項133に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約18%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.15%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.15%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約3.0%のグリセロール、
(e)約5.0%のプロピレングリコール、および
(f)約73.70%の水
を含む、請求項134に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が固体投薬形態を呈するものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記固体投薬形態が、錠剤、カプセル剤、粉末剤、粒状投薬形態、およびバルク粉末投薬形態から成る群から選択される、請求項136に記載の医薬組成物。
- 前記固体投薬形態が、錠剤およびカプセル剤から成る群から選択される、請求項137に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、さらに
(a)前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグと適合し得る少なくとも1つの追加的治療剤;
(b)ポリアミン輸送またはポリアミン合成の阻害剤;
(c)S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
(d)
(i)レチノイド、
(ii)シルバクチン化合物、
(iii)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、
(iv)非ステロイド系抗炎症剤、
(v)カスタノスペルミンもしくはカスタノスペルミンエステル、
(vi)アジリジニルプトレシン化合物、
(vii)インターフェロンもしくはインターフェロン誘起物質、
(viii)アリール置換キシロピラノシド誘導体、
(ix)血中グルタミン酸レベルを低下させ、脳から血液へのグルタミン酸排出を高める薬剤、
(x)キトサンもしくはキトサン誘導体および類似体、
(xi)2,4−ジスルホニルフェニルt−ブチルニトロン、
(xii)3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン、
(xiii)サリドマイド、
(xiv)N−2−ピリジニル−2−ピリジンカルボチオアミド、
(xv)カンベンダゾール、および
(xvi)ヒストンデメチラーゼ阻害剤
から成る群から選択される薬剤;
(e)前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を増強する薬剤;
(f)免疫調節剤;ならびに
(g)EGFRの阻害剤
のうちの少なくとも1つを含む、請求項136に記載の医薬組成物。 - 前記固体投薬形態が、錠剤、カプセル剤、粉末剤、粒状投薬形態、およびバルク粉末投薬形態から成る群から選択される、請求項139に記載の医薬組成物。
- 前記固体投薬形態が、錠剤およびカプセル剤から成る群から選択される、請求項140に記載の医薬組成物。
- 請求項138に記載の医薬組成物の2つまたはそれより多くの投薬形態を含むキットであって、前記2つまたはそれより多くの投薬形態が、前記キットの使用者が各投薬形態を別々に取り出すことができるように包装されている、キット。
- 前記2つまたはそれより多くの投薬形態が同一のものである、請求項142に記載のキット。
- 前記2つまたはそれより多くの投薬形態が異なるものである、請求項142に記載のキット。
- 前記投薬形態が、異なる投薬量のエフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグを含む、請求項142に記載のキット。
- 前記キットが2つまたはそれより多くの投薬形態を含み、各投薬形態が、
(a)治療有効量のエフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグ;ならびに
(b)
(i)前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグと適合し得る少なくとも1つの追加的治療剤;
(ii)ポリアミン輸送またはポリアミン合成の阻害剤;
(iii)S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
(iv)
(A)レチノイド、
(B)シルバクチン化合物、
(C)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、
(D)非ステロイド系抗炎症剤、
(E)カスタノスペルミンもしくはカスタノスペルミンエステル、
(F)アジリジニルプトレシン化合物、
(G)インターフェロンもしくはインターフェロン誘起物質、
(H)アリール置換キシロピラノシド誘導体、
(I)血中グルタミン酸レベルを低下させ、脳から血液へのグルタミン酸排出を高める薬剤、
(J)キトサンもしくはキトサン誘導体および類似体、
(K)2,4−ジスルホニルフェニルt−ブチルニトロン、
(L)3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン、
(M)サリドマイド、
(N)N−2−ピリジニル−2−ピリジンカルボチオアミド、
(O)カンベンダゾール、および
(P)ヒストンデメチラーゼ阻害剤
から成る群から選択される薬剤;
(v)前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を増強する薬剤;
(vi)免疫調節剤;および
(viii)EGFRの阻害剤
から成る群から選択される追加的成分
を含む、請求項142に記載のキット。 - 前記キットが、
(a)エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグを含む少なくとも1つの投薬形態;ならびに
(b)
(i)前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグと適合し得る少なくとも1つの追加的治療剤;
(ii)ポリアミン輸送またはポリアミン合成の阻害剤;
(iii)S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
(iv)
(A)レチノイド、
(B)シルバクチン化合物、
(C)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、
(D)非ステロイド系抗炎症剤、
(E)カスタノスペルミンもしくはカスタノスペルミンエステル、
(F)アジリジニルプトレシン化合物、
(G)インターフェロンもしくはインターフェロン誘起物質、
(H)アリール置換キシロピラノシド誘導体、
(I)血中グルタミン酸レベルを低下させ、脳から血液へのグルタミン酸排出を高める薬剤、
(J)キトサンもしくはキトサン誘導体および類似体、
(K)2,4−ジスルホニルフェニルt−ブチルニトロン、
(L)3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン、
(M)サリドマイド、
(N)N−2−ピリジニル−2−ピリジンカルボチオアミド、
(O)カンベンダゾール、および
(P)ヒストンデメチラーゼ阻害剤
から成る群から選択される薬剤;
(v)前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を増強する薬剤;
(vi)免疫調節剤;および
(viii)EGFRの阻害剤
を含む少なくとも1つの投薬形態
を含む、請求項142に記載のキット。 - 前記異なる投薬形態が色により区別される、請求項144に記載のキット。
- 前記異なる投薬形態が形状により区別される、請求項144に記載のキット。
- 前記投薬形態がブリスターパックに組み込まれる、請求項142に記載のキット。
- (a)請求項1に記載の少なくとも1つの医薬組成物、および
(b)分配装置または投薬装置
を含むキット。 - 前記医薬組成物が固体投薬形態を呈するものである、請求項151に記載のキット。
- 前記固体投薬形態が粉末剤である、請求項152に記載のキット。
- 前記分配装置または投薬装置に予め前記固体投薬形態が充填される、請求項152に記載のキット。
- 前記医薬組成物が液体または実質的に液体の投薬形態を呈するものである、請求項151に記載のキット。
- 前記液体または実質的に液体の投薬形態が、溶液、ゲルおよび懸濁液から選択される、請求項155に記載のキット。
- 前記分配装置または投薬装置が、カップおよびポンプから成る群から選択される、請求項155に記載のキット。
- 前記分配装置または投薬装置がポンプであり、前記ポンプに予め前記投薬形態が充填される、請求項157に記載のキット。
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