JP2023040218A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特に神経膠腫を処置するための、抗新生物剤エフロルニチン投与用製剤に関するものである。
神経膠腫は、脳腫瘍の最もよく見られる重篤な病態の1つである。神経膠腫は、細胞タイプ、グレードおよび位置により分類される。神経膠腫は、一般に、組織学的特徴を共有している特定の細胞タイプにしたがって命名される。これらは、必ずしも神経膠腫が発生した細胞タイプとは限らない。神経膠腫の主なタイプは、上衣腫(上衣細胞)、星細胞腫(星細胞)、乏突起神経膠腫(乏突起細胞)、脳幹神経膠腫(脳幹)、視神経膠腫(視神経細胞中またはその周囲の細胞)、および混合性神経膠腫(異なるタイプの神経膠に由来する細胞)である。さらに神経膠腫は、グレードにしたがって特徴付けられ、一般にはWHO分類にしたがって決定される。グレードIは、最も進行の遅い疾患で最も予後良好の場合である最も悪性度の低いグレードであり、グレードI神経膠腫は一般に良性であるとみなされる。WHO分類のグレードIIは、次に悪性度の低いグレードである。グレードIIの神経膠腫は、高分化型であり、退形成性ではない。これらの神経膠腫は良性傾向を呈しがちで、好ましい予後を伴い得るが、時間の経過にともない、再発し、グレードが高くなる、すなわち重症度が高くなる傾向を有する。WHO分類におけるグレードの高い神経膠腫、グレードIIIおよびIVの神経膠腫は、未分化型であるかまたは退形成性であり、明らかに悪性である。これらのグレードの場合、予後は最悪である。神経膠腫はまた、神経膠腫がある位置にしたがって、具体的には脳における膜、すなわちテントの上にあるか下にあるかによって分類され得る。テントは、小脳から大脳を分離する。テント上神経膠腫は成人により多く発生し、テント下神経膠腫は子供により多く発生する。上衣下腫または若年性毛細胞性星細胞腫(JPA)などのある種のタイプの神経膠腫は、非侵襲性であるかまたは侵襲性が非常に低い傾向を示す。
不十分であることが、神経膠腫の形成の一因となり得ることを示している。過剰のDNA損傷は、損傷乗り越え合成を通じて変異を生じさせる可能性がある。さらに、不完全なDNA修復は、エピジェネティック変化またはエピ変異を生じさせる可能性がある。かかる変異およびエピ変異は、後に自然淘汰の過程によりがんへの進行を招き得る増殖に有利な条件を伴う細胞を提供する可能性がある。DNA修復遺伝子のエピジェネティック抑制は、散発性膠芽腫への進行過程で見出されることが多い。例えば、DNA修復遺伝子MGMTプロモーターのメチル化は、かなりの割合の膠芽腫で観察された。さらに、膠芽腫によっては、MGMTタンパク質が、別のタイプのエピジェネティック変化に起因して不足している場合がある。MGMTタンパク質発現はまた、MGMTメッセンジャーRNAがMGMTタンパク質を生成する能力を阻害するマイクロRNAのレベルの増加により、低減化されることもある。メチル化されたMGMTプロモーターを伴わない膠芽腫では、マイクロRNA miR-181dのレベルがMGMTのタンパク質発現と逆の相関関係を示すこと、およびmiR-181dの直接標的がMGMT mRNA 3’UTRであることが見出された。別のDNA修復タンパク質、ERCC1の発現におけるエピジェネティック低減化は多くの神経膠腫で見出されるもので、いくつかの事例において、その低減化は、ERCC1タンパク質発現が低減化されているかまたは存在しないことに起因することもある。他の事例では、低減化は、ERCC1プロモーターのメチル化に起因するものであった。数少ない事例において、低減化は、ERCC1発現に影響を及ぼすマイクロRNAにおけるエピジェネティック変化に起因するものであった可能性がある。DNA修復遺伝子の発現が低減されると、DNA損傷が高いレベルで細胞に蓄積され得る。神経膠腫において、突然変異は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ遺伝子IDH1およびIDH2で起こることが多い。これらの突然変異の結果、過剰の代謝中間体、2-ヒドロキシグルタレートが生成され得、これがヒストン改変およびDNAプロモーターメチル化において重要である鍵酵素の触媒部位に結合する。この結果、プロモーター高メチル化ならびにDNA修復遺伝子MGMTおよびERCC1などの腫瘍サプレッサー遺伝子の同時サイレンシングを誘発する可能性があるDNA CpGアイランドメチル化形質(CIMP)が生じることもある。さらに、IDH1およびIDH2における突然変異は、酸化ストレスを増加させ得るため、DNAに対する酸化損傷の増加を誘導することもある。
iven Evolution of Recurrent Glioma,”Science 343:189-193(2014)、参照によって本明細書に組み込まれる)。テモゾロミドの潜在的な突然変異誘発作用については、神経膠腫に対する治療過程を計画する上で考慮しなければならない。
(1)治療有効量のエフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグ、
ならびに
(2)少なくとも1つの医薬的に許容し得る賦形剤であって、
(a)保存剤、
(b)甘味料、
(c)粘稠剤、
(d)緩衝液、
(e)液体担体、
(f)等張剤、
(g)湿潤剤、可溶化剤または乳化剤、
(h)酸性化剤、
(i)酸化防止剤、
(j)アルカリ化剤、
(k)担持剤、
(l)キレート剤、
(m)着色剤、
(n)錯化剤、
(o)溶媒、
(p)懸濁剤および/または増粘剤、
(q)香味料または香料、
(r)油、
(s)浸透促進剤、
(t)ポリマー、
(u)硬化剤、
(v)タンパク質、
(w)炭水化物、
(x)増量剤、および
(y)滑沢剤
から成る群から選択される医薬的に許容し得る賦形剤
を含む医薬組成物である。
物、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、カスタノスペルミンもしくはカスタノスペルミンエステル、アジリジニルプトレシン化合物、インターフェロンもしくはインターフェロン誘起物質、アリール置換キシロピラノシド誘導体、血中グルタミン酸レベルを低下させ、脳から血液へのグルタミン酸排出を高める薬剤、キトサンもしくはキトサン誘導体および類似体、2,4-ジスルホニルフェニルt-ブチルニトロン、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、サリドマイド、N-2-ピリジニル-2-ピリジンカルボチオアミド、カンベンダゾール、またはヒストンデメチラーゼ阻害剤から成る群から選択される薬剤を含むことができる。さらに別の実施形態において、本組成物は、エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を高める量の薬剤をさらに含み、そのエフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤の量は、治療有効用量のエフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグを中枢神経系の組織へもたらすのに十分なものとする。さらに別の実施形態において、本組成物は、さらに(a)IL-15、(b)抗PD1抗体、(c)抗B7-H1抗体、(d)IL-12、(e)QS-21、(f)CD-40、(g)CD40アゴニストとして作用する抗CD40抗体、(h)CD40L、(i)IL-7、(j)CpG、(k)1-メチルトリプトファン、(l)抗CD137抗体、(m)抗TGF-β抗体、(n)抗IL10抗体、(o)抗ILR10R抗体、(p)Flt3L、(q)抗GITR、(r)CCL21またはCCL21をコードする核酸、(s)モノホスホリル脂質A、(t)ポリI:C、(u)ポリICLC、(v)抗OX40抗体、(w)抗B7-H4抗体、(x)レシキモド、N-[4-(4-アミノ-2-エチルイミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ブチル]メタンスルホンアミド)、イミキモド、2-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、2-プロピルチアゾロ[4,5-c]キノリン-4-アミン、イサトリビン、ANA975、ANA-773およびGS-9620から成る群から選択される免疫応答調節剤、(y)LIGHTまたはLIGHTをコードする核酸、(z)LAG-3に対する抗体、ならびに(aa)CTLA4に対する抗体から成る群から選択される、治療有効量の免疫調節剤を含む。さらに別の実施形態において、本組成物は、さらに治療有効量のEGFR阻害剤を含む。
囲および添付図面を参照することで理解がより深まることになろう。
本発明の一態様は、
(1)治療有効量のエフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグ、ならびに
(2)少なくとも1つの医薬的に許容し得る賦形剤であって、
(a)保存剤、
(b)甘味料、
(c)粘稠剤、
(d)緩衝液、
(e)液体担体、
(f)等張剤、
(g)湿潤剤、可溶化剤または乳化剤、
(h)酸性化剤、
(i)酸化防止剤、
(j)アルカリ化剤、
(k)担持剤、
(l)キレート剤、
(m)着色剤、
(n)錯化剤、
(o)溶媒、
(p)懸濁剤および/または増粘剤、
(q)香味料または香料、
(r)油、
(s)浸透促進剤、
(t)ポリマー、
(u)硬化剤、
(v)タンパク質、
(w)炭水化物、
(x)増量剤、および
(y)滑沢剤
から成る群から選択される医薬的に許容し得る賦形剤
を含む医薬組成物である。
(Ia)、および
(Ib)
(III)
[式中、
(1)Yは、FCH2-、F2CH-またはF3C-であり;
(2)RaおよびRbは、独立して、水素、(C1-C4)アルキルカルボニル、または式(III(a)):
(III(a));
(式(III(a))において、R2は、水素、(C1-C4)アルキル、ベンジルまたはp-ヒドロキシベンジルである)
で示される基であり、
(3)R1は、ヒドロキシル、(C1-C8)アルコキシ、-NR4R5であって、ここでR4およびR5は、独立して水素、(C1-C4)アルキル、または式(III(b))
(III(b)),
(式(III(b)において、R3は、水素、(C1-C4)アルキル、またはp-ヒドロキシベンジルである)で示される基である]。
(IV)および
(V)、
[式中、
(1)Xは-CHF2または-CH2Fであり、
(2)Rは水素または-COR1であり、そして
(3)R1は-OHまたは(C1-C6)アルコキシである]。
願公開第2002/0019338号に開示されている。エフロルニチンの医薬的に許容し得る塩形態、水和物、および溶媒和物ならびにエフロルニチンの誘導体、類似体およびプロドラッグは全て、本発明の方法および組成物で使用することができる。
(EP-I);
(EP-II)
[式中、
(1)R23は、水素、R24C(O)-、R24OC(O)-、R24C(S)-、R24SC(O)-、(R24O)(R24O)P(O)、および部分式 (EP-I(a))、(EP-I(b))、(EP-I(c))、または(EP-I(d))で示される部分からなる群から選択される
(EP-I(a))、(EP-I(b))、(EP-I(c))、または(EP-I(d));
(2)R1は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから成る群から選択される;
(3)R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから成る群から選択される;
(4)R15は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから成る群から選択される;
(5)R24およびR25は、それぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから成る群から選択される;ならびに
(6)Wは-O-または-NH-である]。
ラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が、対象へ活性化合物のプロドラッグを投与したときに、開裂して遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に共有結合している化合物を包含する。プロドラッグの例としては、アルコールのギ酸もしくは安息香酸誘導体、または反応に利用可能なアミン官能基を有する治療活性物質のアセトアミド、ホルムアミドもしくはベンズアミド誘導体などがあるが、これらに限定されるわけではない。
.,Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2005),ch.17,pp.733-796において報告されており、これについては参照によって本明細書に組み込まれる。
(1)治療有効量のエフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグ、ならびに
(2)少なくとも1つの医薬的に許容し得る賦形剤
を含み、
神経膠腫または別の悪性腫瘍を処置するために製剤化された医薬組成物である。本明細書で使用する場合、本発明による医薬組成物中に組み込まれるエフロルニチン、エフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグ、または別の治療剤に適用される用語「治療有効量」は、臨床的に検出可能な反応を生じさせる量である。臨床的に検出可能な反応は、限定されるわけではないが、腫瘍負荷の縮小、疼痛の減少、中枢神経系機能の改善、けいれん発作または頭痛などの総合的症状の低減、カルノフスキー・パフォーマンス・スコアの改善、および腫瘍拡散または転移の発生の減少を含む、神経膠腫または他の悪性腫瘍に関連した臨床パラメータの1つまたはそれより多くの改善であり、臨床パラメータおよびそれに関連した改善は、客観的または主観的であり得る。賦形剤に適用される場合、用語「医薬的に許容し得る」は、エフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグと適合性があり、組成物中に組み込まれた他のあらゆる治療活性物質と適合性があり、そして医薬組成物が投与される対象にとって耐容性があるものとして定義される。
(III)
[式中、
(1)Yは、FCH2-、F2CH-またはF3C-であり;
(2)RaおよびRbは、独立して、水素、(C1-C4)アルキルカルボニル、または式(III(a)):
(III(a));
(式(III(a))において、R2は、水素、(C1-C4)アルキル、ベンジルまたはp-ヒドロキシベンジルである)
で示される基であり、
(3)R1は、ヒドロキシ、(C1-C8)アルコキシ、-NR4R5であって、ここでR4およびR5は、独立して水素、(C1-C4)アルキル、または式(III(b))
(III(b),
(式(III(b)において、R3は、水素、C1-C4)アルキル、またはp-ヒドロキシベンジルである)で示される基である];(B)式(IV)または式(V)で示されるエフロルニチンの類似体:
(IV)および
(V)
[式中、
(1)Xは-CHF2または-CH2Fであり、
(2)Rは水素または-COR1であり、そして
(3)R1は-OHまたは(C1-C6)アルコキシである];(C)(i)キトサン、水溶性キトサン誘導体およびその塩から成る群から選択されるポリカチオン性炭水化物、(ii)ポリアミノ酸、(iii)ポリアミン、(iv)ポリペプチド、(v)塩基性ポリマー、ならびに(vi)第四級アンモニウム化合物から選択されるポリカチオンによるエフロルニチンの水溶性塩;(D)アスピリン、アセクロフェナック、アセメタシン、アルクロフェナック、アモキシプリン(amoxiprin)、アンピロン、アザプロパゾン、ベノリレート、ブロムフェナク、コリンおよびマグネシウムサリチレート、サリチ
ル酸コリン、セレコキシブ、クロフェゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ミソプロストールと共にジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、エテンザミド、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ファイスラミン(faislamine)、フルルビプロフェン、フルフェナム酸、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、アルミノプロフェン、カルプロフェン、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フルノキサプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ケブゾン、ロキソプロフェン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸ナトリウム、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、スルフィンピラゾン、メフェナム酸、メロキシカム、サリチル酸メチル、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ネブメトン、オキサプロジン、オキサメタシン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、ピロキシカム、ピルプロフェン、スプロフェン、ロフェコキシブ、サルサレート、サリチルサリチレート、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチンナトリウム、およびバルデコキシブから成る群から選択される非ステロイド系抗炎症剤である第二の部分に共有結合されたエフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグを含む第一の部分を含むコンジュゲート(ここで、第一の部分および第二の部分は、エステル結合、アミド結合、イミン結合、カルバミン酸結合、炭酸結合、チオエステル結合、アシルオキシカルバミン酸結合、アシルオキシ炭酸結合、アシルオキシチオカルバミン酸結合、リン酸結合、ホスホルアミデートおよびアシルオキシリン酸結合から成る群から選択される共有結合を介して結合されている);(E)式A-B-Cで示されるコポリマーまたはその医薬的に許容し得る塩[式中、Aは水溶性ポリマーを含み、Bはマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)開裂性ポリペプチドを含み、Cはエフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグであり、Aは第一の共有結合または第一の結合部分を通じて第一の端部でBに連結され、Bは第二の共有結合または第二の結合部分を通じて第二の端部でCに連結され、かつコポリマーは架橋されていないものとする];(F)(i)配列VAPEEHPTLLTEAPLNPK(配列番号1)のペプチド、(ii)配列番号1のペプチドのフラグメント、および(iii)配列番号1のペプチドの誘導体から成る群から選択されるペプチドにコンジュゲートされたエフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグのコンジュゲート;ならびに(G)オルニチンデカルボキシラーゼの阻害剤であり、モノ置換誘導体、ジ置換誘導体、トリ置換誘導体、エチルエステル誘導体およびδ-アミド誘導体から選択されるエフロルニチンの誘導体を含む。
造を容易にし、安定性を高め、放出を制御し、製品の特徴を向上させ、バイオアベイラビリティ、薬物吸収性もしくは溶解性を高め、他の薬物動態検討事項を最適化し、投与経路に対し医薬製剤を最適化し、患者の許容性を高めるためか、または医薬組成物の製造、貯蔵もしくは使用に関連した別の理由のために添加され得る。本発明による医薬組成物で使用される賦形剤は、医薬組成物中に含まれる1つまたは複数の医薬活性物質と適合し得、医薬組成物中に含まれる他の賦形剤と適合し得、そして医薬組成物が投与されるいかなる患者にとっても有害なものではなく、かつ耐容性を呈するものである。
酸およびサリチラートから成る群から選択される。
プセル剤、顆粒、およびバルク粉末である。経口錠剤のタイプには、腸溶コーティング、砂糖コーティングまたはフィルムコーティングされたものであり得る圧縮されたチュアブルトローチ剤および錠剤がある。カプセル剤は、ハードゼラチンカプセル剤またはソフトゼラチンカプセル剤であり得、顆粒および粉末は、当業者に知られている他の成分の組み合わせを伴う非発泡性または発泡性形態を呈するものであり得る。
グされ得る。したがって、例えば、錠剤およびカプセル製剤は、サリチル酸フェニル、ろうおよび酢酸フタル酸セルロースなど、慣用的な腸溶消化性コーティングでコーティングされ得る。
ジアルキル化モノ-もしくはポリ-アルキレングリコール、ならびにブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、およびジチオカルバメートなどの1つまたはそれより多い酸化防止剤を含むものが含まれる。
よりジ置換された芳香族炭化水素である。
(PT-I);
(PT-II)
[式中、Lはリンカーであり、R1は、水素、メチル、エチルまたはプロピルであり、R2は水素またはメチルであり、0<x<3;0<y<3;2<v<5および2<w<8]で示される化合物である。
(PT-III)
[式中、Rは、DまたはLアミノ酸、DまたはLオルニチン、脂環式、単環もしくは多環芳香族;脂肪族置換単環または多環芳香族;および置換または非置換単環または多環複素環から選択され、またRが置換単環または多環複素環であるとき、複素環は、OH、ハロゲン、NO2、NH2、NH(CH2)nCH3、N((CH2)nCH3)2、CN、
(CH2)nCH3、O(CH2)nCH3、S(CH2)nCH3、NHCO(CH2)nCH3、またはO(CF2)nCF3、COO(CH2)nCH3から成る群の少なくとも1員により置換されており、ここでnは0~10である]で示されるN1-モノ置換ポリアミン類似体または誘導体である。
(PT-IV)
[式中、nは0~8であり得、アミノメチル官能基は、オルト、メタまたはパラ置換され得、Rは、水素、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、6-アミノヘキシル、7-アミノヘプチルまたは8-アミノオクチルであり、R1は水素であり、ポリアミンは非対称である]で示される化合物である。
(PT-V)
[式中、R1~R6は、同一でも異なっていてもよく、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキル(これらは、場合によっては、少なくとも1つのエーテル酸素原子により中断されたアルキル鎖を有していてもよい)、または水素であり、N1、N2、N3およびN4は、生理学的pHでプロトンを付加することができる窒素原子であり、aおよびbは、同一でも異なっていてもよい、1~4の整数であり、A、BおよびCは、同一でも異なっていてもよく、ポリアミンが:(i)ヒトまたはヒト以外の動物へのポリアミンの投与時に標的細胞により取り込まれることができ;および(ii)標的細胞による取り込み時、正に荷電した窒素原子間の静電的相互作用により標的細胞における細胞内天然ポリアミンと実質的に同じ生物学的対アニオンに競合的に結合するように、窒素原子間の距離を有効に維持する架橋基であり;上記ポリアミンは、細胞中の生物学的対アニ
オンへ結合すると、細胞内ポリアミンとは生物学的に異なる形で機能するもので、天然には存在しないポリアミンである]
で示される化合物である。
(PT-VI);
(PT-VII);
(PT-VIII);および
(PT-IX)。
族;単環もしくは多環複素環;単環もしくは多環複素環脂肪族;C1-C10アルキル;アリールスルホニル;またはシアノから成る群から選択される。
1569から成る群から選択される。
-NH-(CH2)xx-NH-(CH2)yy-NHR”[式中、Rは、アントラセン、ナフタレンおよびベンゼンから成る群から選択され;R’およびR”は、独立してHおよびアルキル基から成る群から選択され;x、xx、yおよびyyは、独立して3および4から成る群から選択される]をもつジ置換アリールポリアミン化合物など、安定性の高いポリアミン輸送阻害剤である。
(R-I)
(式中、RおよびR1は、それぞれ独立して、直鎖アルキル基、イソアルキル基、sec
-アルキル基、tert-アルキル基、他の分枝状アルキル基、置換分枝状アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アミン基およびアミド基から選択される)。
(R-II)
(式中、nおよびn1は、それぞれ0、1、2または3のアルキル基、アルケン基またはアルキレン基であるが、ただしnとn1の合計は少なくとも1である)。
(R-III)
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、ハロゲンおよびヘテロ原子から成る群から選択される)。
(R-IV);
(R-V);および
(R-VI)
[式中、特定の構造に適用され得る、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミド、ハロまたはヘテロ原子から成る群から選択され、式(R-VI)において、Xは、硫黄、ケイ素、窒素、またはフルオロ-もしくはブロモ-置換炭素である]。
(R-VII)
(式中、Rは、水素、メチルまたは別の低級アルカンもしくは分枝状アルカンであり、nは、0、1、2、3または4であり、m+lは、1、2または3であり、これらの誘導体は、シス固定されている)。特定の例は式(R-VIII)(式中、nは、1、2、3または4である)で示されるレチノイドである:
(R-VIII)
(R-IX)
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は、それぞれ独立して、水素、アルキル、分枝状アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミドまたはヘテロ原子から成る群から選択され、nおよびn1は、それぞれ独立して、0、1、2または3のアルキル基、アルケン基またはアルキレン基から選択され得るが、ただしnとn1の合計は少なくとも1であり、さらに、R11-R12および/またはR13-R14は、環状炭素環にアルケン基を含み得、R5とR7は、一緒になってシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し得る)。
カム、クリダナク、クロフェゾン、クロニキシン、クロピラック、ダルブフェロン、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナミン酸、エピリゾール、エスフルルビプロフェン、エテンザミド、エトフェナメート、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンクロジン、フェンドサール、フェンチアザック、フェプラゾン、フィレナドール、フロブフェン、フロリフェニン、フロスリド、フルビチンメタンスルホナート、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロフェン、フルプロクアゾン、フロフェナック、イブフェナック、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソキセパック、イソキシカム、リコフェロン、ロブプロフェン、ロモキシカム、ロナゾラック、ロキサプロフェン(loxaprofen)、マブプロフェン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、ネパファナク(nepafanac)、ニフルム酸、ニトロフェナク、ニトロフルルビプロフェン、ニトロナプロキセン、オルパノキシン、オキサセプロール、オキシンダナク、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、パミコグレル、パルセタサール、パルサルミド、ペルビプロフェン、ペメドラク、フェニルブタゾン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サリシン、サリチルアミド、サリチルサリチル酸、サチグレル、スドキシカム、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タゾフェロン、テブフェロン、テニダップ、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、チアラミド、チノリジン、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トリフルサル、トロペシン、ウルソル酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジドメタシンおよびゾメピラックから成る群から選択される治療有効量の非ステロイド系抗炎症性化合物を含む。
ラーゼから成る群から選択され得るトランスフェラーゼ;(6)グルタミン酸-1-セミアルデヒド2,1-アミノムターゼであり得るアミノムターゼ;ならびに(7)ラセマーゼであり得る。酵素を補因子と併用することができ、補因子を組成物中に含ませることができる。
(P-I)
[式中、
(1)nは1~12の整数であり;
(2)mおよびpは、それぞれ独立して1~5の整数であり;
(3)qは0または1であり;
(4)各R1は、独立して、C1-C8置換または非置換アルキル、C4-C15置換
または非置換シクロアルキル、C3-C15置換または非置換分枝状アルキル、C6-C20置換または非置換アリール、C6-C20置換または非置換ヘテロアリール、C7-C24置換または非置換アラルキル、およびC7-C24置換または非置換ヘテロアラルキルから成る群から選択され;そして
(5)各R2は、独立して、水素またはC1-C8置換または非置換アルキルから選択される]
で示される化合物である。別の実施形態において、オリゴアミンは、式(O-I):
(O-I)
[式中、
(1)nおよびmは、それぞれ独立して1~12の整数であり;
(2)各R26、R27、R28、R29、R30、およびR31は独立して、水素、C1-C8置換または非置換アルキル、C6-C20置換または非置換アリール、およびアミンから選択され;そして
(3)
は、単結合または二重結合である]
で示されるオリゴアミンである。
(a)式(D-III)で示される構造のキメラペプチド:
(D-III)
[式中、(A)Aは、ソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、バソプレッシン、アルファ・インターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチドまたはACTH4-9類似体であり、(B)Bは、インスリン、IGF-I、IGF-II、トランスフェリン、カチオン化(塩基性)アルブミンまたはプロラクチンである];または式(D-III)[式中、AとBとの間のジスルフィドコンジュゲート型架橋は、部分
式(D-III(a)):
(開裂可能な結合) (D-III(a))
(式中、架橋は、架橋試薬としてシステアミンおよびEDACを用いて形成される)で示される架橋と置き換えられる]で示される構造のキメラペプチド;または式(D-III)[式中、AとBとの間のジスルフィドコンジュゲート型架橋は、部分式(D-III(b)):
(開裂しない結合) (D-III(b))
(式中、架橋はグルタルアルデヒドを架橋試薬として用いて形成される)で示される架橋と置き換えられる]で示される構造のキメラペプチド;
(b)ビオチン化したエフロルニチンまたはその類似体もしくは誘導体に結合させたアビジンまたはアビジン融合タンパク質のいずれかを含むことで、アビジン-ビオチン-薬剤複合体を形成し、そこにインスリン、トランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、カチオン化タンパク質およびレクチンから成る群から選択されるタンパク質を含む組成物;
(c)ペグ化されており、エフロルニチンまたはその類似体もしくは誘導体が組み込まれた中性リポソームであって、ポリエチレングリコール鎖が少なくとも1つの輸送可能なペプチドまたは標的化剤にコンジュゲートされている、中性リポソーム;
(d)アビジン-ビオチン結合によりエフロルニチンまたはその類似体もしくは誘導体に結合したヒトインスリン受容体に結合するヒト化ネズミ抗体;ならびに
(e)第一のセグメントおよび第二のセグメントを含む融合タンパク質であって、第一のセグメントは、細胞の表面にある抗原を認識する抗体の可変領域を含み(前記細胞では抗体の可変領域への結合後に抗体-受容体介在エンドサイトーシスが行われる)、場合によっては、さらに抗体の定常領域の少なくとも1つのドメインを含んでいてもよく、第二のセグメントは、アビジン、アビジンムテイン、化学的に修飾されたアビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテインおよび化学的に修飾されたストレプトアビジン誘導体から成る群から選択されたタンパク質ドメインを含むものであり、ビオチンへの共有結合によりエフロルニチンまたはその類似体もしくは誘導体に結合されている融合タンパク質
から成る群から選択される薬剤である。
調節剤を含む。
開示されている。化合物1-メチルトリプトファンは、T細胞抑制を促進するように作用し得る、酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの阻害剤である。
Rats via an Interleukin-1-Dependent Mechanism,”Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.287:R759-R766(2004))。ポリI:Cは、二本鎖ウイルスRNAの模倣体であることから、TLR3アゴニストである。ポリICLCは、ポリイノシン酸ポリシチジル酸ポリ-L-リシンカルボキシ-メチルセルロース複合体であり
、アジュバントとしても作用するポリI:Cの類似体である。ポリICLCは、Linによる米国特許第8303965号に開示されている。
」はまた、sFvフラグメント、Fvフラグメント、Fabフラグメント、Fab’フラグメントおよびF(ab)’2フラグメントなどの抗体フラグメントも包含する。多くの場合、モノクローナル抗体の使用が好ましい。状況によっては、抗体が所望の生物活性を呈するものである限り、抗体は、抗体の抗原結合部位を含む融合タンパク質、および抗原認識部位(すなわち、抗原結合部位)を含む他の何らかの修飾免疫グロブリン分子を含み得る。抗体は、5つの主要なクラスの免疫グロブリン:IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgM、またはアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューとそれぞれ称されるそれらの重鎖定常ドメインの同一性に基づいた、そのサブクラス(アイソタイプ)(例、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2)のいずれかであり得る。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なる周知のサブユニット構造および三次元立体配置を有する。抗体は、ネイキッドであるか、または限定される訳ではないが、毒素、抗新生物剤、代謝拮抗物質、または放射性同位元素を含む他の分子にコンジュゲートされ得、場合によっては、リンカーを介するかまたはアビジン-ビオチンもしくはストレプトアビジン-ビオチン結合などの非共有結合的相互作用によりコンジュゲーションが行われることもある。
ture,332:323-327;Verhoeyen et al.,1988,Science,239:1534-1536)。いくつかの場合では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域残基が、所望の特異性、親和性、および/または結合能を有する非ヒト種由来の抗体における対応する残基により置き換えられている。ヒト化抗体に対し、さらにFvフレームワーク領域および/または置換された非ヒト残基内にある追加的残基の置換による修飾を加えることにより、抗体特異性、親和性および/または結合能を改良し、最適化することができる。一般に、ヒト化抗体は、非ヒト免疫グロブリンに対応するCDRの全部または実質的に全部を含む少なくとも1つ、典型的には2つまたは3つの可変ドメインの実質的に全部を含むことになり、フレームワーク領域の全部または実質的に全部は、ヒト免疫グロブリン共通配列のものである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域またはドメイン(Fc)の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンの同一部分を含み得る。ヒト化抗体の生成に使用される方法の例は、例えば、米国特許第5225539号に記載されている。本明細書で用いられる場合、用語「ヒト抗体」は、ヒトにより産生された抗体またはヒトにより産生された抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体を指す。ヒト抗体は、当技術分野で既知の技術のいずれかを用いて製造され得る。ヒト抗体のこの定義から、非ヒトCDRを含むヒト化抗体は明確に除外される。本明細書で用いられる場合、用語「キメラ抗体」は、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が2つまたはそれより多くの種に由来する抗体を指す。典型的には、軽鎖および重鎖の両方の可変領域は、所望の特異性、親和性および/または結合能をもつ哺乳類の1つの種(例、マウス、ラット、ウサギまたは他の抗体産生哺乳動物)に由来する抗体の可変領域に対応するが、定常領域は、別の種(通常ヒト)に由来する抗体における配列に対応する。用語「エピトープ」および「抗原決定基」は、本明細書では互換的に用いられており、特定の抗体により認識され、かつ特異的に結合されることが可能な抗原の該当部分を指す。抗原がポリペプチドであるとき、エピトープは、連続アミノ酸およびタンパク質の三次元折り畳みにより並置された非連続アミノ酸の両方から形成され得る。連続アミノ酸から形成されたエピトープ(線状エピトープとも称される)は、典型的にはタンパク質変性時に保持されており、三次折り畳みにより形成されたエピトープ(立体構造エピトープとも称される)は、典型的にはタンパク質変性時に失われる。エピトープは、典型的には少なくとも3、さらに通常は少なくとも5または8~10のアミノ酸を特有の空間的立体配座で含む。
能なものである。ベクターに機能し得るように結合された遺伝子の発現を指令することができる該ベクターを、本明細書では「発現ベクター」と称す。本明細書で用いられる場合、ベクターには、限定される訳ではないが、YAC(酵母人工染色体)、BAC(細菌人工染色体)、バキュロウイルスベクター、ファージ、ファージミド、コスミド、ウイルスベクター、プラスミド、RNAベクターまたは線状もしくは環状DNAもしくはRNA分子があり、これらは染色体核酸、非染色体核酸、半合成核酸または合成核酸により構成され得る。一般に、組換えDNA技術において有用な発現ベクターは、一般的に環状二本鎖DNAループを指す「プラスミド」の形態をとることが多く、それらのベクター形態では、前記ループは染色体に結合されていない。多数の好適なベクターが当業者には知られている。ベクターは、選択マーカー、例えば、真核生物細胞培養に対するネオマイシンホスホトランスフェラーゼ、ヒスチジノールデヒドロゲナーゼ、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、ハイグロマイシンホスホトランスフェラーゼ、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、グルタミンシンテターゼ、およびヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ;出芽酵母(サッカロマイセス・セレビシエ、Saccharomyces cerevisiae)に対するTRP1;大腸菌(エシェリキア・コリ、Escherichia coli)におけるテトラサイクリン、リファンピシンまたはアンピシリン耐性を含み得る。好ましくは、かかるベクターは発現ベクターであり、興味の対象であるポリペプチドをコードする配列は、前記ポリペプチドの生成または合成を可能にするために適切な転写および翻訳制御エレメントの制御下に置かれている。したがって、ポリヌクレオチドは発現カセットに含まれる。さらに詳しくは、ベクターは、複製起点、エンコーディングポリヌクレオチドに機能し得るように結合されたプロモーター、リボソーム結合部位、RNAスプライシング部位(ゲノムDNAを使用するとき)、ポリアデニル化部位および転写終結部位を含む。ベクターはまた、エンハンサーエレメントまたはサイレンサーエレメントを含むことができる。プロモーターは、ポリペプチドが発現される細胞に応じて選択されることになる。好適なプロモーターには、組織特異的および/または誘導性のプロモーターが含まれる。誘導性プロモーターの例には、高レベルの重金属により誘導される真核生物メタロチオネイン(metallothionine)プロモーター、イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド(IPTG)に応じて誘導される原核生物lacZプロモーターおよび温度上昇により誘導される真核生物熱ショックプロモーターがある。組織特異的プロモーターの例には、骨格筋クレアチンキナーゼ、前立腺特異抗原(PSA)、α-抗トリプシンプロテアーゼ、ヒトサーファクタント(SP)AおよびBタンパク質、β-カゼインならびに酸性乳清タンパク質遺伝子がある。ソノポレーションまたはエレクトロポレーションなどの任意の細胞透過技術またはこれらの技術を派生させたものにより、送達ベクターおよびベクターを結び付けるかまたは組合わせることができる。ウイルスベクターには、レトロウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス(例、アデノ関連ウイルス)、コロナウイルス、オルトミクソウイルスなどのマイナス鎖RNAウイルス(例、インフルエンザウイルス)、ラブドウイルス(例、狂犬病ウイルスおよび水疱性口内炎ウイルス)、パラミクソウイルス(例、はしかおよびセンダイウイルス)、ピコルナウイルスおよびアルファウイルスなどのプラス鎖RNAウイルス、ならびにアデノウイルス、ヘルペスウイルス(例、単純ヘルペスウイルス1型および2型、エプスタイン-バールウイルス、サイトメガロウイルス)およびポックスウイルス(例、ワクシニア、鶏痘およびカナリア痘)を含む二本鎖DNAウイルスがある。他のウイルスとしては、例えば、ノーウォークウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、レオウイルス、パポバウイルス、ヘパドナウイルスおよび肝炎ウイルスがある。レトロウイルスの例には、トリ白血病・肉腫、哺乳類C型ウイルス、B型ウイルス、D型ウイルス、HTLV-BLV群、レンチウイルスおよびスプマウイルスがある。また、ウイルスベクターには、パッケージング容量が比較的大きく、免疫原性が低く、高い効率で広範囲の異なる細胞型に対し安定して形質導入することができることから、遺伝子送達にとって非常に有望なものであるHIVに基づくベクターであるレンチウイルスベクターが含まれ得る。レンチウイルスベクターは、通常、3種(パッケージング、エンベロープおよび導入)
またはそれより多くのプラスミドの一時的トランスフェクション後に生成される。HIV同様、レンチウイルスベクターは、細胞表面におけるウイルス表面糖タンパク質と受容体との相互作用を通じて標的細胞に侵入する。侵入すると、ウイルスRNAに対し逆転写が行われるが、これはウイルス逆転写酵素複合体により伝達される。逆転写産物は、二本鎖線状ウイルスDNAであり、これは感染した細胞のDNAにおけるウイルス組込みに対する基質である。かかるレンチウイルスベクターは、組込み型または非組込み型のいずれかであり得る。別の実施形態はシャトルベクターである。シャトルベクターは、E.coliなどの原核生物およびヒト細胞などの哺乳類細胞など、異なる2種において複製することができるベクターであり、E.coliおよびヒト細胞を含む哺乳類細胞の両方において複製することができるシャトルベクターには、アデノウイルスベクターがある。
エンコポリマーなどの結合性材料を含み得る。本組成物はまた、賦形剤として、限定される訳ではないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールなどの可塑剤を含み得る。本組成物はまた、賦形剤として、限定される訳ではないが、二塩基リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール、およびデンプンなどの錠剤またはカプセル剤の希釈剤を含み得る。本組成物はまた、賦形剤として、限定される訳ではないが、二酸化チタンなどの錠剤またはカプセル剤のオペーク剤を含み得る。
含む直接経口服用に適合化された硬い圧縮された速溶性投薬形態であって、この投薬形態は、患者の口内で急速に溶けることにより、有効成分を解き放つように適合化されており、またU.S.P.にしたがって試験した場合約2%またはそれ未満の摩損度を有し、少なくとも約15ニュートン(N)、好ましくは15~50Nの硬度を有する場合もある投薬形態である。典型的には、かかる投薬形態は、患者の口内で約90秒以内(好ましくは60秒以内、最も好ましくは45秒以内)に溶解する。かかる製剤はまた、エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグなどの有効成分でできた粒子、および前記粒子が組み込まれる保護材料を含み得る。典型的には、これらの粒子は、錠剤の重量の約0.01~約75重量%の量で提供される。錠剤はまた、非直接圧縮充填剤、ウィッキング剤、および疎水性滑沢剤から作られたマトリックスを含む。錠剤マトリックスは、マトリックス材料の全重量の少なくとも約60%の割合で速水溶性成分を含む。錠剤は、約15~約50ニュートンの硬度、U.S.P.による測定時における2%未満の摩損度を有し、約60秒未満で患者の口内で自然に溶けることにより粒子を解き放つように、またまとめて貯蔵できるように適合化されている。非直接圧縮糖として知られている微細粒状化または粉末化糖は、本発明の本実施形態のマトリックスにおける充填剤として使用され得る。前記材料は、一つにはその化学組成故に、そして一つにはその細かい粒子サイズ故に、一旦唾液で湿ると瞬時に口内で容易に溶けることになる。このことは、前記材料が、投薬形態の溶解する速度に寄与し得ることを意味するだけでなく、患者が彼または彼女の口内に溶解性投薬形態を含んでいる間、充填剤が、「砂のような」または「ざらついた」感触の一因となって投薬形態服用の際の感覚器官を刺激する感じに悪影響を及ぼすことにはならないことを意味する。対照的に、同糖の直接圧縮バージョンは、通常、圧密にするためより大きくかつ改良されたものとなるように造粒および処理されている。前記の糖は水溶性であるが、それらは十分迅速には可溶化されない可能性がある。その結果、前記の糖は、投薬形態が溶ける際のその砂のような、またはざらついた感触の一因となり得る。口内での溶解時間は、約37℃の水中での錠剤の溶解時間を観察することにより測定することができる。錠剤を、強く攪拌することなく、または攪拌を最小限にして水に浸漬する。溶解時間は、目視により測定される錠剤の速水溶性成分の浸漬から実質的完全溶解までの時間である。本発明によると、特に好ましい充填剤は、上記で検討した明細内容にかなう非直接圧縮糖類および糖アルコールである。かかる糖および糖アルコールには、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、乳糖およびショ糖があるが、限定はされない。勿論、例えばデキストロースは、直接圧縮糖、すなわちその圧縮性を高めるように修飾された糖、または非直接圧縮糖のいずれかとして存在し得る。一般的に、製剤の残りはマトリックスであり得る。したがって、充填剤のパーセンテージは、100%に近づき得る。しかしながら、一般的に、本発明による有用な非直接圧縮充填剤の量は、約25~約95%、好ましくは約50~約95%、さらに好ましくは約60~約95%の範囲である。滑沢剤の使用量は、一般的に、約1~約2.5重量%、さらに好ましくは約1.5~約2重量%の範囲であり得る。本発明による有用な疎水性滑沢剤には、ステアリン酸アルカリ塩、ステアリン酸、鉱油および植物油、ベヘン酸グリセリル、およびステアリルフマル酸ナトリウムがある。親水性滑沢剤も使用され得る。本発明の本実施形態による有用な保護材料は、微粒子、マトリックス型微粒子およびマイクロカプセルの形成において慣用的に使用されるポリマーのいずれかを含み得る。これらの例としては、天然に存するセルロースおよび合成セルロース誘導体などのセルロース材料;アクリル系ポリマーおよびビニルポリマーがある。他の単純なポリマーには、ゼラチン、ポリペプチドならびに天然および合成シェラックおよびろうなどのタンパク質性材料がある。保護ポリマーはまた、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびドイツ国、ヴァイターシュタットのRhone Pharma GmbHにより商標名EUDRAGIT(登録商標)で市販されているアクリル系樹脂材料を含み得る。先に検討した成分に加えて、マトリックスはまた、ウィッキング剤、非発泡性崩壊剤および発泡性崩壊剤を含み得る。ウィッキング剤は、投薬形態中に水を引き込むことができる組成物である。ウィッキング剤は、投薬形態の内部への水分の輸送を促す。そのようにして、投薬形態は、内側からと
外側からとの両方で溶解することができる。上記で検討したところによると、水分を輸送するべく機能し得る化学物質であれば、いかなるものでもウィッキング剤とみなすことができる。ウィッキング剤には、いくつかの伝統的な非発泡性崩壊剤が含まれる。これらの例としては、微晶性セルロース(AVICEL PH200、AVICEL PH101)、Ac-Di-Sol(クロスカルメロースナトリウム)およびPVP-XL(架橋型ポリビニルピロリドン);デンプンおよび修飾デンプン、ポリマー、ならびにアラビアガムおよびキサンタンガムなどのガムがある。ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxyopropylmethylcellulose)などのヒドロキシアルキルセルロース、ならびにカーボポールなどの化合物も同様に使用され得る。慣用的錠剤で使用される非発泡性崩壊剤の慣用的範囲は、20%程度の高いものであり得る。しかしながら、一般的に、崩壊剤の使用量は、約2~約5%の範囲である。典型的には、ウィッキング剤の使用量は、2~約12%、好ましくは2~約5%の範囲であり得る。非発泡性崩壊剤または発泡性カップル剤などの他の成分も含有され得、好ましい発泡性カップル剤は、発泡性崩壊性カップル剤を口内で水分および/または唾液に曝露したときに行われる化学反応により気体を放出し、典型的には、固体酸供給源とアルカリ炭酸一水素または他の炭酸供給源の反応により気体を放出する。酸供給源としては、限定される訳ではないが、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸およびコハク酸を挙げることができる。炭酸供給源には、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは炭酸カリウムなどの乾燥固体炭酸塩および炭酸または重炭酸塩がある。別の実施形態において、速溶性錠剤は、以下の実施形態(割合は、非治療活性成分に関するものである)のうちの1つを含み得る:(i)65~92重量%のポリオールまたはポリオールの混合物;2~8重量%の架橋型ポリビニルピロリドン;2~6重量%のクロスカルメロースナトリウム;3~12重量%のデンプン;0.05~0.5重量%のシリカゲル;および0.05~0.5重量%のコロイド状シリカ;(ii)75~90重量%のポリオールまたはポリオールの混合物;3~7重量%の架橋型ポリビニルピロリドン;1~4重量%のクロスカルメロースナトリウム;4~10重量%のデンプン;0.05~0.3重量%のシリカゲル;および0.05~0.3重量%のコロイド状シリカ;(iii)80~88重量%のポリオールまたはポリオールの混合物;3.5~6重量%の架橋型ポリビニルピロリドン;2.5~3.5重量%のクロスカルメロースナトリウム;5~9重量%のデンプン;0.05~0.25重量%のシリカゲル;および0.05~0.25重量%のコロイド状シリカ;ならびに(iv)84~85重量%のポリオールまたはポリオールの混合物;4~5重量%の架橋型ポリビニルピロリドン;2.9~3.2重量%のクロスカルメロースナトリウム;7~8重量%のデンプン;0.15~0.20重量%のシリカゲル;および0.15~0.20重量%のコロイド状シリカ。これらの実施形態に好適なポリオールには、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトールおよびそれらの混合物がある。好適な崩壊剤には、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびそれらの混合物がある。流動化剤などの他の賦形剤も含まれ得、同様に着色剤、滑沢剤、クエン酸、アスコルビン酸および甘味料も含まれ得る。
コールグリセリルエステルは、ミクロスフェア中に組み込まれ得る。ミクロスフェアまたは複数の場合もある治療活性物質については、メタクリレート/セルロースポリマー、アクリレート/セルロースポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、Eudragit NE300、Eudragit RS、またはEudragit L30Dなど、少なくとも1つのコーティング剤でコーティングまたは封入することができる。
(1)約13.5%~約22.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.1125%~約0.1875%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.1125%~約0.1875%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約2.25%~約3.75%のグリセロール;
(5)約3.75%~約6.25%のプロピレングリコール;および
(6)100%となるように加えられる精製水。
(1)約16.2%~約19.8%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.135%~約0.165%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.135%~約0.165%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約2.7%~約3.3%のグリセロール;
(5)約4.5%~約5.5%のプロピレングリコール;および
(6)100%となるように加えられる精製水。
(1)約18.0%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.15%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.15%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約3.0%のグリセロール;
(5)約5.0%のプロピレングリコール;および
(6)100%となるように加えられる精製水。
(1)約37.5%~約62.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.75%~約1.25%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約22.5%~約37.5%のマンニトール;
(4)約7.5%~約12.5%のクロスカルメロースナトリウム;および
(5)約6.75%~約11.25%のデンプングリコール酸ナトリウム。
(1)約45%~約55%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.9%~約1.1%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約27%~約33%のマンニトール;
(4)約9.0%~約11.0%のクロスカルメロースナトリウム;および
(5)約8.1%~約9.9%のデンプングリコール酸ナトリウム。
(a)約50%のエフロルニチンHCl H2O;
(b)約1.0%のサッカリンナトリウム二水和物;
(c)約30%のマンニトール;
(d)約10%のクロスカルメロースナトリウム;および
(e)約9%のデンプングリコール酸ナトリウム。
(1)約37.5%~約62.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.75%~約1.25%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約26.25%~約43.75%のマンニトール;
(4)約5.25%~約8.75%のデンプングリコール酸ナトリウム;および
(5)約5.25%~約8.75%の樟脳。
(1)約45%~約55%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.9%~約1.1%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約31.5%~約38.5%のマンニトール;
(4)約6.3%~約7.7%のデンプングリコール酸ナトリウム;および
(5)約6.3%~約7.7%の樟脳。
(1)約50%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約1.0%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約35%のマンニトール;
(4)約7.0%のデンプングリコール酸ナトリウム;および
(5)約7.0%の樟脳。
(1)約37.5%~約62.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.75%~約1.25%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約26.25%~約43.75%のマンニトール;
(4)約5.25%~約8.75%のクロスカルメロースナトリウム;および
(5)約5.25%~約8.75%の樟脳。
(1)約45%~約55%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.9%~約1.1%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約31.5%~約38.5%のマンニトール;
(4)約6.3%~約7.7%のクロスカルメロースナトリウム;および
(5)約6.3%~約7.7%の樟脳。
(1)約50%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約1.0%のサッカリンナトリウム二水和物;
(3)約35%のマンニトール;
(4)約7.0%のクロスカルメロースナトリウム;および
(5)約7.0%の樟脳。
(1)約37.5%~約62.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約7.5%~約12.5%のグリセロール;
(3)約0.15%~約0.25%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約0.15%~約0.25%の安息香酸ナトリウム;および
(5)100%となるように加えられる水。
(1)約45%~約55%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約9.0%~約11.0%のグリセロール;
(3)約0.18%~約0.22%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約0.18%~約0.22%の安息香酸ナトリウム;および
(5)100%となるように加えられる水。
(1)約50%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約10%のグリセロール;
(3)約0.2%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約0.2%の安息香酸ナトリウム;および
(5)約40%の水。
(1)約37.5%~約62.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約7.5%~約12.5%のグリセロール;
(3)約0.15%~約0.25%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約11.25%~約18.75%のソルビトール;
(5)約0.15%~約0.25%の安息香酸ナトリウム;および
(6)100%となるように加えられる水。
(1)約45%~約55%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約9.0%~約11.0%のグリセロール;
(3)約0.18%~約0.22%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約13.5%~約16.5%のソルビトール;
(5)約0.18%~約0.22%の安息香酸ナトリウム;および
(6)100%となるように加えられる水。
(a)約50%のエフロルニチンHCl H2O;
(b)約10%のグリセロール;
(c)約0.2%のサッカリンナトリウム二水和物;
(d)約0.2%の安息香酸ナトリウム;および
(e)約40%の水。
(1)約37.5%~約62.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約7.5%~約12.5%のグリセロール;
(3)約0.15%~約0.25%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約11.25%~約18.75%のソルビトール;
(5)約0.15%~約0.25%の安息香酸ナトリウム;および
(6)100%となるように加えられる水。
(1)約45%~約55%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約9.0%~約11.0%のグリセロール;
(3)約0.18%~約0.22%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約13.5%~約16.5%のソルビトール;
(5)約0.18%~約0.22%の安息香酸ナトリウム;および
(6)100%となるように加えられる水。
(1)約50%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約10%のグリセロール;
(3)約0.2%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約15%のソルビトール;
(5)約0.2%の安息香酸ナトリウム;および
(6)約25%の水。
(1)約15%~約25%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.1125%~約0.1875%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.1125%~約0.1875%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約4.5%~約7.5%のグリセロール;
(5)約7.5%~約12.5%のプロピレングリコール;および
(6)100%となるように加えられる水。
(1)約18%~約22%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.135%~約0.165%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.135%~約0.165%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約5.4%~約6.6%のグリセロール;
(5)約9.0%~約11.0%のプロピレングリコール;および
(6)100%となるように加えられる水。
(1)約20%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.15%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.15%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約6.0%のグリセロール;
(5)約10.0%のプロピレングリコール;および
(6)約63.7%の水。
(1)約13.5%~約22.5%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.1125%~約0.1875%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.1125%~約0.1875%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約2.25%~約3.75%のグリセロール;
(5)約3.75%~約6.25%のプロピレングリコール;および
(6)100%となるように加えられる水。
(a)約16.2%~約19.8%のエフロルニチンHCl H2O;
(b)約0.135%~約0.165%の安息香酸ナトリウム;
(c)約0.135%~約0.165%のサッカリンナトリウム二水和物;
(d)約2.7%~約3.3%のグリセロール;
(e)約4.5%~約5.5%のプロピレングリコール;および
(f)100%となるように加えられる水。
(1)約18%のエフロルニチンHCl H2O;
(2)約0.15%の安息香酸ナトリウム;
(3)約0.15%のサッカリンナトリウム二水和物;
(4)約3.0%のグリセロール;
(5)約5.0%のプロピレングリコール;および
(6)約73.70%の水。
(1)治療有効量のエフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグ、ならびに
(2)下記(a)~(g)から成る群から選択される追加成分;
(a)エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグと適合し得る少なくとも1つの追加的治療剤;
(b)ポリアミン輸送またはポリアミン合成の阻害剤;
(c)S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
(d)下記(i)~(xvi)から成る群から選択される薬剤:
(i)レチノイド;
(ii)シルバクチン化合物;
(iii)シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤;
(iv)非ステロイド系抗炎症剤;
(v)カスタノスペルミンまたはカスタノスペルミンエステル;
(vi)アジリジニルプトレシン化合物;
(vii)インターフェロン;
(viii)アリール置換キシロピラノシド誘導体;
(ix)血中グルタミン酸レベルを低下させ、脳から血中へのグルタミン酸排出を高める薬剤;
(x)キトサンまたはキトサン誘導体および類似体;
(xi)2,4-ジスルホニルフェニルtertーブチルニトロン;
(xii)3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン;
(xiii)サリドマイド;
(xiv)N-2-ピリジニル-2-ピリジンカルボチオアミド;
(xv)カンベンダゾール;および
(xvi)ヒストンデメチラーゼの阻害剤;
(e)エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を増強する薬剤;
(f)免疫調節剤;および
(g)EGFR阻害剤。
(1)エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグを含む少なくとも1つの投薬形態;ならびに
(2)(A)~(G)を含む少なくとも1つの投薬形態:
(A)エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグと適合し得る少なくとも1つの追加的治療剤;
(B)ポリアミン輸送またはポリアミン合成の阻害剤;
(C)S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
(D)下記(i)~(xvi)から成る群から選択される薬剤:
(i)レチノイド;
(ii)シルバクチン化合物;
(iii)シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤;
(iv)非ステロイド系抗炎症剤;
(v)カスタノスペルミンまたはカスタノスペルミンエステル;
(vi)アジリジニルプトレシン化合物;
(vii)インターフェロン;
(viii)アリール置換キシロピラノシド誘導体;
(ix)血中グルタミン酸レベルを低下させ、脳から血中へのグルタミン酸排出を高める薬剤;
(x)キトサンまたはキトサン誘導体および類似体;
(xi)2,4-ジスルホニルフェニルtertーブチルニトロン;
(xii)3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン;
(xiii)サリドマイド;
(xiv)N-2-ピリジニル-2-ピリジンカルボチオアミド;
(xv)カンベンダゾール;および
(xvi)ヒストンデメチラーゼの阻害剤;
(E)エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を増強する薬剤;
(F)免疫調節剤;および
(G)EGFR阻害剤。
よびヨウ素から成る群から選択され;下記で詳述するように、さらなる置換基が場合によっては、含まれていてもよい。本明細書で用いられる場合、用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルキニル」は、それぞれ、少なくとも1つのハロ基により置換されたアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基をいい、この「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択されるハロゲンをいい、典型的には、ハロゲンは、塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択され;下記で詳述するように、さらなる置換基が場合によっては、含まれていてもよい。
を形成し得る。
れた化合物の可能な互変異性体形態を全て包含する。本明細書で用いられる用語「互変異性体」とは、非常に容易にもう1つのものに変化する異性体をいい、その結果それらは平衡状態で共存することができる;この平衡状態は、安定性という留意事項によっては、互変異性体の一方に非常に有利なこともある。例えば、ケトンおよびエノールは、1つの化合物の2つの互変異性体形態である。
にはN、OおよびSから選択される)を含み、C(炭素結合)またはN(窒素結合)であり得る、環原子を介して分子に連結された非芳香族環状基を記載するのに使用され得、「ヘテロシクリルアルキル」は、リンカーを通して別の分子に連結される上記の基を記載するのに使用され得る。ヘテロシクリルは、完全に飽和状態または部分的に飽和状態であり得るが、非芳香族であり得る。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクリルアルキル基に好適なサイズおよび置換基は、アルキル基について上記で記載したものと同じである。ヘテロシクリル基は、典型的には環構成員としてN、OおよびSから選択される1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を含み、このNまたはSは、複素環系でこれらの原子において通常見られる基により置換され得る。本明細書で用いられる場合、これらの用語はまた、結合している環が芳香族ではない限り、1つまたは2つの二重結合を含む環を包含する。置換されたシクロアルキル基およびヘテロシクリル基はまた、基の結合点が芳香族/ヘテロ芳香族環に対してではなくシクロアルキル環またはヘテロシクリル環に対するものであるという条件で、芳香族環またはヘテロ芳香族環と縮合したシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を含む。
もよいと記載されている場合、置換基は、その基のアルキルもしくはヘテロアルキル部分またはアリールもしくはヘテロアリール部分に存在してもよい。場合によってはアルキルもしくはヘテロアルキル部分に存在してもよい置換基は、アルキル基全般について上記で記載したものと同じであり;アリールもしくはヘテロアリール部分に存在してもよい置換基は、アリール基全般について上記で記載したものと同じである。
化合物を包含し;かかる系は、芳香族、複素環状および炭素環状の環を混合し得る。混合環系は、記載されている化合物の残りの部分に結合している環に応じて記載される。
of Prodrugs(Elsevier Press 1985);Larsen
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慣用的方法で製剤化され得る。
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン(PVP)などがある。所望ならば、架橋型ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊調節剤を加えてもよい。
Standardsまたは薬物を管理する他の規制機関が要求するところの無菌状態、発熱性、全般的安全性、および純度の基準を満たすべきである。
他のグリセリドなどの慣用的座薬基剤を含む、座薬または停留性浣腸などの直腸用組成物で製剤化され得る。
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表1に記載の割合にしたがって、エフロルニチン経口溶液を調製した。安息香酸ナトリウムおよびサッカリンナトリウム二水和物を精製水に加え、混合して澄明な溶液とした。次いで、溶液を約55℃に加熱し、エフロルニチンを添加して完全に溶解させた。次いで、安息香酸ナトリウム、サッカリンナトリウムおよびエフロルニチンの水溶液を約30℃まで冷却し、グリセリンおよびプロピレングリコールを加え、溶液が澄明になるまで混合した。この溶液を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により薬物含有量および安息香酸ナトリウム含有量について試験した。また、この溶液を、調製時および28日間の貯蔵後に抗菌有効性および微生物数について試験した。
実施例1で調製されたエフロルニチン経口溶液は、1回用量当たり2.8g/m2のエフロルニチン遊離塩基当量を提供するため1日に3回投与され得る。この投薬法を2週間続行し、次いで1週間中断し、再び2週間続行し得る。全治療期間にわたって、このパターンを続行することができる。別法として、所望の治療効果を達成するため、各サイクルにおける投薬期間を3または4週間に調整してもよい。別法として、有害事象の最小限化を確実にするため、投薬の中断を各サイクルにおいて2または3週間に調整してもよい。
実施例1で調製したエフロルニチン経口溶液は、ロムスチンなどのアジュバント治療剤を併用して、または併用せずに投与され得る。アジュバント治療剤と共に投与するとき、アジュバント治療剤の投与に先行してエフロルニチンを2週間単独で投与するのが好ましい。本実施例では、エフロルニチン経口溶液を、1回用量当たり2.8g/m2のエフロルニチン遊離塩基当量を提供するため1日に3回2週間にわたって投与する。次いで、処
方された量のロムスチン(例、110mg/m2)を、一回用量として投与する。1週間の中断後、前記エフロルニチンを、1回用量当たり2.8g/m2のエフロルニチン遊離塩基当量を提供するため1日に3回、さらに2週間にわたって投与する。このパターンを、全治療期間にわたって続行してもよく、または所望の治療効果を達成し、有害事象を最小限にするために調整してもよい。
経口溶液用エフロルニチン粉末剤は、次の要領で調製され得る:99重量%のエフロルニチンおよび1重量%のサッカリンナトリウム二水和物を混ぜ合わせ、所望の有効成分含量(例、5g)の個々の小袋に分配することができる。粉末剤を、経口投与のため水やジュースと混合する。本製剤を、フローや圧縮率が最善となるように最適化することができる。
薬物負荷の高い懸濁液を調製することができる。前記懸濁液についての製剤を表3に示す。典型的には、懸濁液は、難溶性薬物に対して使用される。エフロルニチンのような高溶解性化合物の場合、まず飽和溶液を作り、次いで過剰の薬物をそれに懸濁させる。本製剤を、懸濁液の安定化のために最適化することができる。
は、本実験で検査された全範囲の賦形剤レベルが、周囲温度および低温で高レベルのロバスト性をもたらす一方で、18%へのエフロルニチン濃度の減少は、冷凍およびそれに関連した短期間の結晶化に対する高い抵抗性の点から追加利点を呈することを示唆していた。
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発明の効果
Claims (158)
- (a)治療有効量のエフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグ、および
(b)少なくとも1つの医薬的に許容し得る賦形剤
を含む医薬組成物であって、前記医薬的に許容し得る賦形剤が、
(i)保存剤;
(ii)甘味料;
(iii)粘稠剤;
(iv)緩衝液;
(v)液体担体;
(vi)等張剤;
(vii)湿潤剤、可溶化剤または乳化剤;
(viii)酸性化剤;
(ix)酸化防止剤;
(x)アルカリ化剤;
(xi)担持剤;
(xii)キレート剤;
(xiii)着色剤;
(xiv)錯化剤;
(xv)溶媒;
(xvi)懸濁剤および/または増粘剤;
(xvii)香味料または香料;
(xviii)油;
(xix)浸透促進剤;
(xx)ポリマー;
(xxi)硬化剤;
(xxii)タンパク質;
(xxiii)炭水化物;
(xxiv)増量剤;および
(xxv)滑沢剤
から成る群から選択されるものであり、神経膠腫または別の悪性腫瘍の処置用に製剤化される医薬組成物。 - 前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが、エフロルニチンおよびその医薬的に許容し得る塩形態、水和物または溶媒和物から成る群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが、患者BSAにしたがって個々に調節することができる約1g/m2~約5g/m2の用量において十分に溶解した形態で送達される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが、患者BSAにしたがって個々に調節することができる約1.4g/m2~約3.6g/m2の用量において十分に溶解した形態で送達される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 投薬量のエフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが、約2.8g/m2の用量において十分に溶解した形態で送達される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグの投薬量が、約3.6g/m2の用量において十分に溶解した形態で送達させる、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンが、D-エフロルニチンとL-エフロルニチンのラセミ混合物である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンがD-エフロルニチンである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンがL-エフロルニチンである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが、エフロルニチンの誘導体、類似体またはプロドラッグである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンの誘導体、類似体またはプロドラッグが、式(III):
(III)
[式中、
(1)Yは、FCH2-、F2CH-またはF3C-であり、
(2)RaおよびRbは、独立して、水素、(C1-C4)アルキルカルボニル、または式(III(a))
(III(a))
で示される基であって、
式(III(a))において、R2は、水素、(C1-C4)アルキル、ベンジルまたはp-ヒドロキシベンジルであるものとし、
(3)R1は、ヒドロキシル、(C1-C8)アルコキシ、-NR4R5であって、式中、R4およびR5は、独立して水素、(C1-C4)アルキル、または式(III(b))
(III(b))
で示される基であって、
式(III(b))において、R3は、水素、C1-C4)アルキルまたはp-ヒドロキ
シベンジルであるものとする]
で示されるエフロルニチンの類似体である、請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記エフロルニチンの誘導体、類似体またはプロドラッグが、ポリカチオン性炭水化物、ポリアミノ酸、ポリアミン、ポリペプチド、塩基性ポリマーまたは第四級アンモニウム化合物から成る群から選択されるポリカチオンとエフロルニチンの水溶性塩である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンの誘導体、類似体またはプロドラッグが、エフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体、もしくはプロドラッグである第一の部分が、非ステロイド系抗炎症剤である第二の部分と共有結合しているコンジュゲートである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記エフロルニチンの誘導体、類似体またはプロドラッグが、式A-B-C[式中、Aは水溶性ポリマーを含み、Bはマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)開裂性ポリペプチドを含み、Cはエフロルニチンであり;Aは第一の共有結合または第一の結合部分を通じて第一の端部でBに連結され、Bは第二の共有結合または第二の結合部分を通じて第二の端部でCに連結されている]で示されるコポリマーまたはその医薬的に許容し得る塩であり、前記コポリマーは架橋されていないものとする、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が液体担体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記液体担体が、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロースシロップ、グリセロールおよびエタノールから成る群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が等張剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記等張剤が、マンニトールおよびソルビトール、塩化ナトリウムならびに塩化カリウムから成る群から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が湿潤剤または乳化剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記湿潤剤または乳化剤が界面活性剤である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記界面活性剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドクサートナトリウム、ノノキシノール9、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポロキサマー、ポリオキシル35ひまし油、ポリオキシル40、硬化ひまし油、ポリオキシル50ステアレート、ポリオキシル10オレイルエーテル、ポリオキシル20、セトステアリルエーテル、ポリオキシル40ステアレート、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、チロキサポール、アカシア、コレステロール、ジエタノールアミン、グリセリルモノステアレート、ラノリンアルコール、レシチン、モノ-およびジ-グリセリド、モノエタノールアミン(添加物)、オレイン酸(添加物)、オレイルアルコール(安定剤)、ポロキサマー、ポリオキシエチレン50ステアレート、ポリオキシル35ひまし油、ポリオキシル40硬化ひまし油、ポリオキシル10オレイルエーテル、ポリオキシル20セトステアリルエーテル、ポリオキシル40ステアレート、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ステアリン酸、トリエタノールアミン、乳化ろう、セトマクロゴール、およびセチルアルコールから成る群から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が保存剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記保存剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、ジアゾリジニル尿素、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサールおよびチモールから成る群から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が緩衝液である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が、酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、一塩基リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、二塩基リン酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウム、重炭酸塩、トリス(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、MOPS(3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸)、HEPES(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)、ACES(2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸)、ADA(N-(2-アセトアミド
)2-イミノジ酢酸)、AMPSO(3-[(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-プロパンスルホン酸)、BES(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸、ビシン(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチルグリシン)、ビス-トリス(ビス-(2-ヒドロキシエチル)イミノ-トリス(ヒドロキシメチル)メタン、CAPS(3-(シクロヘキシルアミノ)-1-プロパンスルホン酸)、CAPSO(3-(シクロヘキシルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸)、CHES(2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸)、DIPSO(3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)、HEPPS(N-(2-ヒドロキシエチルピペラジン)-N’-(3-プロパンスルホン酸)、HEPPSO(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)、トリエタノールアミン、イミダゾール、グリシン、エタノールアミン、ホスフェート、MOPSO(3-(N-モルホリノ)-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、PIPES(ピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸)、POPSO(ピペラジン-N,N’-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)(2-hydroxypropaneulfonic acid)、TAPS(N-トリス[ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸)、TAPSO(3-[N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、TES(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-2-アミノエタンスルホン酸)、トリシン(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン)、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール、および2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールから成る群から選択される、請求項25に記載の医薬組成物。 - 前記医薬的に許容し得る賦形剤が酸性化剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記酸性化剤が、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、希塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希リン酸、硫酸および酒石酸から成る群から選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が酸化防止剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシラートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄およびトコフェロールから成る群から選択される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤がアルカリ化剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アルカリ化剤が、強アンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよびトリエタノールアミンから成る群から選択される、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が担持剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記担持剤が、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、落花生油、ゴマ油、注射用静菌性塩化ナトリウムおよび注射用静菌水から成る群から選択される、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤がキレート剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記キレート剤が、エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸およびサリチラートから成る群から選択される、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が着色剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記着色剤が、酸化第二鉄、赤色、黄色、黒色または混合物、FD&C(連邦食品・医薬品・化粧品法)赤色3号、FD&C赤色20号、FD&C黄色6号、FD&C青色2号、D&C緑色5号、D&Cオレンジ色5号、D&C赤色8号、および医薬品用途に適した染料から成る群から選択される、請求項37に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が錯化剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記錯化剤が、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸の塩、ゲンチジン酸エタノールアミド、および硫酸オキシキノリンから成る群から選択される、請求項39に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が溶媒である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記溶媒が、アセトン、エタノール、希釈アルコール、アミレン水和物、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセロール、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、落花生油、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ゴマ油、注射用水、注射用滅菌水、灌漑用滅菌水、および精製水から成る群から選択される、請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が懸濁剤および/または増粘剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁剤および/または増粘剤が、アカシア、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カルボマー、カルボマー934p、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム12、カラゲーニン、微晶性およびカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、ビーガム、およびキサンタンガムから成る群から選択される、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が香味料または香料である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記香味料または香料が、アニス油、桂皮油、メントール、アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、メントール、サリチル酸メチル、グルタミン酸一ナトリウム、橙花油、ハッカ、ハッカ油、ハッカ精、バラ油、濃バラ水、チモール、トルーバルサムチンキ、バニラ、バニラチンキ、およびバニリンから成る群から選択される、請求項45に記
載の医薬組成物。 - 前記医薬的に許容し得る賦形剤が油である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記油が、落花生油、鉱油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ベニバナ油、トウモロコシ油、および大豆油から成る群から選択される、請求項47に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が浸透促進剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記浸透促進剤が、モノヒドロキシアルコールまたはポリヒドロキシアルコール、一価アルコールまたは多価アルコール、飽和または不飽和の脂肪族アルコール、飽和または不飽和の脂肪族エステル、飽和または不飽和のジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン、および尿素から成る群から選択される、請求項49に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤がポリマーである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーが、酢酸セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アクリル系ポリマーおよびコポリマー、ポリエステル、ポリカーボネート、およびポリアンヒドリドから成る群から選択される、請求項51に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が硬化剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記硬化剤が、硬化ひまし油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルろう、ハードファット、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化ろう、白ろう、および黄ろうから成る群から選択される、請求項53に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が甘味料である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記甘味料が、アスパルテーム、デキストレート、デキストロース、デキストロース添加剤、果糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、ソルビトール、ソルビトール液、ショ糖、圧縮糖、精製粉末砂糖、およびシロップから成る群から選択される、請求項55に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤がタンパク質である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質が、ウシ血清アルブミン、ヒト血清アルブミン(HSA)、組換えヒトアルブミン(rHA)、ゼラチンおよびカゼインから成る群から選択される、請求項57に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が炭水化物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記炭水化物が、果糖、麦芽糖、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、ソルボース、乳糖、ショ糖、トレハロース、セロビオース、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、およびミオイノシトールから成る群から選択される、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が増量剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤が、ポリペプチドおよびアミノ酸から成る群から選択される、請求項61に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容し得る賦形剤が滑沢剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクから成る群から選択される、請求項63に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が神経膠腫を処置するために製剤化されたものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記神経膠腫が、WHOのグレードI、グレードII、グレードIIIまたはグレードIVの神経膠腫である、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記神経膠腫が、退形成性神経膠腫、退形成性乏突起神経膠腫、および混合性退形成性乏突起星細胞腫から成る群から選択される、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物を神経膠腫に罹患した対象に投与したとき、エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが、アルキル化剤の投与に関連した神経膠腫の突然変異速度を低減させる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与用に製剤化されたものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が注射による投与用に製剤化されたものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 神経膠腫を患う対象に本組成物を投与したとき、エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが、血液脳関門を突破することができる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグと適合し得る、治療有効量の少なくとも1つの追加的治療剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの追加的治療剤が、神経膠腫の処置に使用される抗新生物剤である、請求項72に記載の医薬組成物。
- 前記の神経膠腫の処置に使用される抗新生物剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、血管新生阻害剤、EGFR阻害剤、白金含有剤、トポイソメラーゼ阻害剤および他のクラスの薬剤から成る群から選択される、請求項73に記載の組成物。
- 前記の神経膠腫の処置に使用される抗新生物剤が、ロムスチン(CCNU)、カルムスチン(BCNU)、テモゾロミド、プロカルバジン、ビンクリスチン、PCV(ロムスチン、プロカルバジンおよびビンクリスチンの組み合わせ)、カルボプラチン、カルボプラチン+チミジン、カルムスチン+テモゾロミド、エルロチニブ、カルボプラチン+エルロチニブ、クロレタジン、ロムスチン+クロレタジン、イマチニブ、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシ尿素+イマチニブ、イリノテカン、サリドマイド、テモゾロミド+サリドマイド、リロツムマブ、シレンジタイド、シスレチノイン酸、セレコキシブ、シスレチノイン酸+
セレコキシブ、エンザスタウリン、シロリムス、エルロチニブ+シロリムス、フェンレチニド、ゲフィチニブ、ラパチニブ、テムシロリムス、チピファルニブ、ボリノスタット、ジアジクオン、メトトレキサート、メルファラン、チオグアニン、TPDCV(チオグアニン、プロカルバジン、ジブロモズルシトール、ロムスチン、ビンクリスチン)、窒素マスタードとビンクリスチンとプロカルバジンの組み合わせ、テノポシド、およびカルボプラチン+テノポシドから成る群から選択される、請求項73に記載の組成物。 - 前記組成物が、さらに治療有効量の、ポリアミン輸送またはポリアミン合成の阻害剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ポリアミン輸送またはポリアミン合成の阻害剤が、ポリアミン類似体である、請求項76に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、さらに治療有効量のS-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、
(a)レチノイド、
(b)シルバクチン化合物、
(c)シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、
(d)非ステロイド系抗炎症剤、
(e)カスタノスペルミンもしくはカスタノスペルミンエステル、
(f)アジリジニルプトレシン化合物、
(g)インターフェロンもしくはインターフェロン誘起物質、
(h)アリール置換キシロピラノシド誘導体、
(i)血中グルタミン酸レベルを低下させ、脳から血液へのグルタミン酸排出を高める薬剤、
(j)キトサンもしくはキトサン誘導体および類似体、
(k)2,4-ジスルホニルフェニルt-ブチルニトロン、
(l)3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、
(m)サリドマイド、
(n)N-2-ピリジニル-2-ピリジンカルボチオアミド、
(o)カンベンダゾール、および
(p)ヒストンデメチラーゼ阻害剤
から成る群から選択される、治療有効量の薬剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を高める量の薬剤をさらに含み、前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を高める薬剤の量が、治療有効用量の前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグを中枢神経系の組織へもたらすのに十分なものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、さらに(a)
(a)IL-15、
(b)抗PD1抗体、
(c)抗B7-H1抗体、
(d)IL-12、
(e)QS-21、
(f)CD-40、
(g)CD40アゴニストとして作用する抗CD40抗体、
(h)CD40L、
(i)IL-7、
(j)CpG、
(k)1-メチルトリプトファン、
(l)抗CD137抗体、
(m)抗TGF-β抗体、
(n)抗IL10抗体、
(o)抗ILR10R抗体、
(p)Flt3L、
(q)抗GITR、
(r)CCL21またはCCL21をコードする核酸、
(s)モノホスホリル脂質A、
(t)ポリI:C、
(u)ポリICLC、
(v)抗OX40抗体、
(w)抗B7-H4抗体、
(x)レシキモド、N-[4-(4-アミノ-2-エチルイミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ブチル]メタンスルホンアミド)、イミキモド、2-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、2-プロピルチアゾロ[4,5-c]キノリン-4-アミン、イサトリビン、ANA975、ANA-773およびGS-9620から成る群から選択される免疫応答調節剤、
(y)LIGHTまたはLIGHTをコードする核酸、
(z)LAG-3に対する抗体、ならびに
(aa)CTLA4に対する抗体
から成る群から選択される、治療有効量の免疫調節剤を含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記組成物が、さらに、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、ならびにモノクローナル抗体セツキシマブ、ニモツズマブ、パニチムマブ、mAb425、ABT414、AMG595、およびMR1-1から成る群から選択される、治療有効量のEGFR阻害剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物中のエフロルニチンの量が、エフロルニチンの投与により処置され得る疾患または病態を患う対象に前記組成物の単位用量を投与したとき、エフロルニチンの投薬量が約1g/m2~約5g/m2となるような量である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記組成物中のエフロルニチンの量が、エフロルニチンの投与により処置され得る疾患または病態を患う対象に前記組成物の単位用量を投与したとき、エフロルニチンの投薬量が約2.8g/m2となるような量である、請求項83に記載の医薬組成物。
- 前記組成物中のエフロルニチンの量が、エフロルニチンの投与により処置され得る疾患または病態を患う対象に前記組成物の単位用量を投与したとき、エフロルニチンの投薬量が約3.6g/m2となるような量である、請求項83に記載の医薬組成物。
- 前記組成物中の前記エフロルニチンの誘導体、類似体またはプロドラッグの量が、エフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグの投与により処置され得る疾患または病態を患う対象に前記組成物の単位用量を投与したとき、前記エフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグの投薬量が約1g/m2~約5g/m2となるような量である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記組成物中のエフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグの投薬量が、退形成性乏突起星細胞腫に罹患した対象に前記組成物を投与したとき、退形成性乏突起星細胞腫を処置するのに十分なものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、溶液、懸濁液、ゲル、速溶性粉末、速溶性錠剤、カプセル剤、錠剤、マルチプル型カプセル剤、マルチプル型錠剤、チュアブル錠および棒状物から成る群から選択される物理的形態である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がカプセル剤または錠剤である物理的形態を呈しており、
(a)前記組成物が、賦形剤として、ブロックポリマー、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン-ブタジエンコポリマーから成る群から選択される結合材料を含み、
(b)前記組成物が、賦形剤として、フタル酸ジエチルおよびグリセロールから成る群から選択される可塑剤を含み、
(c)前記組成物が、賦形剤として、二塩基リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール、およびデンプンから成る群から選択される錠剤またはカプセル剤の希釈剤を含み、および
(d)前記組成物が、賦形剤として、二酸化チタンを錠剤またはカプセル剤のオペーク剤として含む、
請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が錠剤である物理的形態を呈しており、
(a)前記組成物が、賦形剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクから成る群から選択される錠剤付着防止剤を含み、
(b)前記組成物が、賦形剤として、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋型ポリビニルピロリドン、およびアルファ化デンプンから成る群から選択される錠剤結合剤を含み、
(c)前記組成物が、賦形剤として、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックから成る群から選択される錠剤コーティング剤を含み、
(d)前記組成物が、賦形剤として、二塩基リン酸カルシウムを直接打錠賦形剤を含み、(e)前記組成物が、賦形剤として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶性セルロース、ポラクリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンから成る群から選択される錠剤崩壊剤を含み、
(f)前記組成物が、賦形剤として、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクから成る群から選択される錠剤流動化剤を含み、
(g)前記組成物が、賦形剤として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛から成る群から選択される錠剤滑沢剤を含み、そして
(h)前記組成物が、賦形剤として、カルナウバろうおよび白ろうから成る群から選択される錠剤研磨剤を含む、
請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が、
(a)前記エフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグ
、
(b)乳糖およびマンニトールから成る群から選択される糖、および
(c)寒天
を含む、請求項88に記載の組成物。 - 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が、
(a)前記エフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグの粒子、
(b)前記粒子が組み込まれる保護材料、
(c)非直接圧縮充填剤から作られたマトリックス、
(d)ウィッキング剤、および
(e)疎水性滑沢剤
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記非直接圧縮充填剤が、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、乳糖およびショ糖から成る群から選択される糖または糖アルコールである、請求項92に記載の医薬組成物。
- 前記疎水性滑沢剤が、ステアリン酸アルカリ塩、ステアリン酸、鉱油および植物油、ベヘン酸グリセリル、ならびにステアリルフマル酸ナトリウムから成る群から選択される、請求項92に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がさらに非発泡性崩壊剤または発泡カップル剤を含む、請求項92に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が、
(a)前記エフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグ、
(b)ポリオールまたはポリオールの混合物、
(c)架橋型ポリビニルピロリドン、
(d)クロスカルメロースナトリウム、
(e)デンプン、および
(f)シリカゲル
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が超崩壊剤を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記超崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから成る群から選択される、請求項97に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、高分子量ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールグリセリルエステルを含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が、医薬的に許容し得るデンプン、デンプン分解酵素および錠剤滑沢剤を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が、第一のポリペプチド成分および第二のポリペプチド成分を含み、前記第一のポリペプチド成分および前記第二のポリペプチド成分が、溶解状態で同じ実効電荷を有する、請求項88に記載の医薬組成
物。 - 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が重炭酸ナトリウムとクエン酸のマイクロカプセル化混合物を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が、乳糖およびマンニトールから成る群から選択される糖ならびに寒天を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が粒状炭酸マグネシウムおよびそこに吸収された油を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が速溶性錠剤である物理的形態を呈し、前記組成物が乳糖一水和物、クロスポビドン、重炭酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与用懸濁液である物理的形態を呈し、前記組成物が、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムから成る群から選択される懸濁剤を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与用懸濁液である物理的形態を呈し、前記組成物が、フマル酸、塩化ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、グラニュー糖、ソルビトール、ビーガム、着香料および着色料を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与用懸濁液である物理的形態を呈し、前記組成物が、グリセロール、ソルビトール、サッカリンナトリウム、キサンタンガム、着香料、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベンおよびソルビン酸カリウムを含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与用ゲルである物理的形態を呈し、前記組成物が少なくとも1つのゲル形成剤を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つのゲル形成剤が、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カーボポール、アラビアガム、トラガカントガム、アルギナート、カラギーナン(carrageenate)、寒天、ゼラチン、カルボマー、ポリアクリルアミド、N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ジビニルエーテル-無水マレイン酸、ポリオキサゾリン、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、キサンタンガム、ペクチン、キトサン誘導体、デキストラン、グアーガム、ヒアルロン酸、アルブミン、デンプンおよびデンプン誘導体から成る群から選択される、請求項109に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物がチュアブル固体形態を呈し、前記チュアブル固体が、チュアブル錠、チュアブルトローチ剤、チューインガム、およびチュアブルバーから成る群から選択される、請求項88に記載の医薬組成物。
- 経口投与用溶液の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約13.5%~約22.5%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.1125%~約0.1875%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.1125%~約0.1875%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約2.25%~約3.75%のグリセロール、
(e)約3.75%~約6.25%のプロピレングリコール、および
(f)100%となるように加えられる精製水
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約16.2%~約19.8%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.135%~約0.165%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.135%~約0.165%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約2.7%~約3.3%のグリセロール、
(e)約4.5%~約5.5%のプロピレングリコール、および
(f)100%となるように加えられる精製水
を含む、請求項112に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約18.0%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.15%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.15%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約3.0%のグリセロール、
(e)約5.0%のプロピレングリコール、および
(f)100%となるように加えられる精製水
を含む、請求項113に記載の医薬組成物。 - 速溶性粉末の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約37.5%~約62.5%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.75%~約1.25%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約22.5%~約37.5%のマンニトール、
(d)約7.5%~約12.5%のクロスカルメロースナトリウム、および
(e)約6.75%~約11.25%のデンプングリコール酸ナトリウム
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約45%~約55%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.9%~約1.1%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約27%~約33%のマンニトール、
(d)約9.0%~約11.0%のクロスカルメロースナトリウム、および
(e)約8.1%~約9.9%のデンプングリコール酸ナトリウム
を含む、請求項115に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約50%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約1.0%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約30%のマンニトール、
(d)約10%のクロスカルメロースナトリウム、および
(e)約9%のデンプングリコール酸ナトリウム
を含む、請求項116に記載の医薬組成物。 - 速溶性粉末の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約37.5%~約62.5%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.75%~約1.25%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約26.25%~約43.75%のマンニトール、
(d)約5.25%~約8.75%のデンプングリコール酸ナトリウム、および
(e)約5.25%~約8.75%の樟脳
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約45%~約55%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.9%~約1.1%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約31.5%~約38.5%のマンニトール、
(d)約6.3%~約7.7%のデンプングリコール酸ナトリウム、および
(e)約6.3%~約7.7%の樟脳
を含む、請求項118に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約50%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約1.0%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約35%のマンニトール、
(d)約7.0%のデンプングリコール酸ナトリウム、および
(e)約7.0%の樟脳
を含む、請求項119に記載の医薬組成物。 - 速溶性粉末の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約37.5%~約62.5%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.75%~約1.25%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約26.25%~約43.75%のマンニトール、
(d)約5.25%~約8.75%のクロスカルメロースナトリウム、および
(e)約5.25%~約8.75%の樟脳
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約45%~約55%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.9%~約1.1%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約31.5%~約38.5%のマンニトール、
(d)約6.3%~約7.7%のクロスカルメロースナトリウム、および
(e)約6.3%~約7.7%の樟脳
を含む、請求項121に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約50%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約1.0%のサッカリンナトリウム二水和物、
(c)約35%のマンニトール、
(d)約7.0%のクロスカルメロースナトリウム、および
(e)約7.0%の樟脳
を含む、請求項122に記載の医薬組成物。 - 懸濁液の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約37.5%~約62.5%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約7.5%~約12.5%のグリセロール、
(c)約0.15%~約0.25%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約0.15%~約0.25%の安息香酸ナトリウム、および
(e)100%となるように加えられる水
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約45%~約55%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約9.0%~約11.0%のグリセロール、
(c)約0.18%~約0.22%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約0.18%~約0.22%の安息香酸ナトリウム、および
(e)100%となるように加えられる水
を含む、請求項124に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約50%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約10%のグリセロール、
(c)約0.2%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約0.2%の安息香酸ナトリウム、および
(e)約40%の水
を含む、請求項125に記載の医薬組成物。 - 懸濁液の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約37.5%~約62.5%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約7.5%~約12.5%のグリセロール、
(c)約0.15%~約0.25%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約11.25%~約18.75%のソルビトール、
(e)約0.15%~約0.25%の安息香酸ナトリウム、および
(f)100%となるように加えられる水
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約45%~約55%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約9.0%~約11.0%のグリセロール、
(c)約0.18%~約0.22%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約13.5%~約16.5%のソルビトール、
(e)約0.18%~約0.22%の安息香酸ナトリウム、および
(e)100%となるように加えられる水
を含む、請求項127に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約50%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約10%のグリセロール、
(c)約0.2%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約15%のソルビトール、
(e)約0.2%の安息香酸ナトリウム、および
(f)約25%の水
を含む、請求項128に記載の医薬組成物。 - 懸濁液の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約15%~約25%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.1125%~約0.1875%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.1125%~約0.1875%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約4.5%~約7.5%のグリセロール、
(e)約7.5%~約12.5%のプロピレングリコール、および
(f)100%となるように加えられる水
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約18%~約22%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.135%~約0.165%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.135%~約0.165%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約5.4%~約6.6%のグリセロール、
(e)約9.0%~約11.0%のプロピレングリコール、および
(f)100%となるように加えられる精製水
を含む、請求項130に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約20%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.15%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.15%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約6.0%のグリセロール、
(e)約10.0%のプロピレングリコール、および
(f)約63.7%の水
を含む、請求項131に記載の医薬組成物。 - 懸濁液の物理的形態を呈するものであり、前記組成物が、
(a)約13.5%~約22.5%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.1125%~約0.1875%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.1125%~約0.1875%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約2.25%~約3.75%のグリセロール、
(e)約3.75%~約6.25%のプロピレングリコール、および
(f)100%となるように加えられる水
を含む、請求項88に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約16.2%~約19.8%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.135%~約0.165%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.135%~約0.165%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約2.7%~約3.3%のグリセロール、
(e)約4.5%~約5.5%のプロピレングリコール、および
(f)100%となるように加えられる精製水
を含む、請求項133に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約18%のエフロルニチンHCl・H2O、
(b)約0.15%の安息香酸ナトリウム、
(c)約0.15%のサッカリンナトリウム二水和物、
(d)約3.0%のグリセロール、
(e)約5.0%のプロピレングリコール、および
(f)約73.70%の水
を含む、請求項134に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が固体投薬形態を呈するものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記固体投薬形態が、錠剤、カプセル剤、粉末剤、粒状投薬形態、およびバルク粉末投薬形態から成る群から選択される、請求項136に記載の医薬組成物。
- 前記固体投薬形態が、錠剤およびカプセル剤から成る群から選択される、請求項137に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、さらに
(a)前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグと適合し得る少なくとも1つの追加的治療剤;
(b)ポリアミン輸送またはポリアミン合成の阻害剤;
(c)S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
(d)
(i)レチノイド、
(ii)シルバクチン化合物、
(iii)シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、
(iv)非ステロイド系抗炎症剤、
(v)カスタノスペルミンもしくはカスタノスペルミンエステル、
(vi)アジリジニルプトレシン化合物、
(vii)インターフェロンもしくはインターフェロン誘起物質、
(viii)アリール置換キシロピラノシド誘導体、
(ix)血中グルタミン酸レベルを低下させ、脳から血液へのグルタミン酸排出を高める薬剤、
(x)キトサンもしくはキトサン誘導体および類似体、
(xi)2,4-ジスルホニルフェニルt-ブチルニトロン、
(xii)3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、
(xiii)サリドマイド、
(xiv)N-2-ピリジニル-2-ピリジンカルボチオアミド、
(xv)カンベンダゾール、および
(xvi)ヒストンデメチラーゼ阻害剤
から成る群から選択される薬剤;
(e)前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を増強する薬剤;
(f)免疫調節剤;ならびに
(g)EGFRの阻害剤
のうちの少なくとも1つを含む、請求項136に記載の医薬組成物。 - 前記固体投薬形態が、錠剤、カプセル剤、粉末剤、粒状投薬形態、およびバルク粉末投薬形態から成る群から選択される、請求項139に記載の医薬組成物。
- 前記固体投薬形態が、錠剤およびカプセル剤から成る群から選択される、請求項140に記載の医薬組成物。
- 請求項138に記載の医薬組成物の2つまたはそれより多くの投薬形態を含むキットであって、前記2つまたはそれより多くの投薬形態が、前記キットの使用者が各投薬形態を別々に取り出すことができるように包装されている、キット。
- 前記2つまたはそれより多くの投薬形態が同一のものである、請求項142に記載のキット。
- 前記2つまたはそれより多くの投薬形態が異なるものである、請求項142に記載のキット。
- 前記投薬形態が、異なる投薬量のエフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグを含む、請求項142に記載のキット。
- 前記キットが2つまたはそれより多くの投薬形態を含み、各投薬形態が、
(a)治療有効量のエフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体、類似体もしくはプロドラッグ;ならびに
(b)
(i)前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグと適合し得る少なくとも1つの追加的治療剤;
(ii)ポリアミン輸送またはポリアミン合成の阻害剤;
(iii)S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
(iv)
(A)レチノイド、
(B)シルバクチン化合物、
(C)シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、
(D)非ステロイド系抗炎症剤、
(E)カスタノスペルミンもしくはカスタノスペルミンエステル、
(F)アジリジニルプトレシン化合物、
(G)インターフェロンもしくはインターフェロン誘起物質、
(H)アリール置換キシロピラノシド誘導体、
(I)血中グルタミン酸レベルを低下させ、脳から血液へのグルタミン酸排出を高める薬剤、
(J)キトサンもしくはキトサン誘導体および類似体、
(K)2,4-ジスルホニルフェニルt-ブチルニトロン、
(L)3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、
(M)サリドマイド、
(N)N-2-ピリジニル-2-ピリジンカルボチオアミド、
(O)カンベンダゾール、および
(P)ヒストンデメチラーゼ阻害剤
から成る群から選択される薬剤;
(v)前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を増強する薬剤;
(vi)免疫調節剤;および
(viii)EGFRの阻害剤
から成る群から選択される追加的成分
を含む、請求項142に記載のキット。 - 前記キットが、
(a)エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグを含む少なくとも1つの投薬形態;ならびに
(b)
(i)前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグと適合し得
る少なくとも1つの追加的治療剤;
(ii)ポリアミン輸送またはポリアミン合成の阻害剤;
(iii)S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;
(iv)
(A)レチノイド、
(B)シルバクチン化合物、
(C)シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、
(D)非ステロイド系抗炎症剤、
(E)カスタノスペルミンもしくはカスタノスペルミンエステル、
(F)アジリジニルプトレシン化合物、
(G)インターフェロンもしくはインターフェロン誘起物質、
(H)アリール置換キシロピラノシド誘導体、
(I)血中グルタミン酸レベルを低下させ、脳から血液へのグルタミン酸排出を高める薬剤、
(J)キトサンもしくはキトサン誘導体および類似体、
(K)2,4-ジスルホニルフェニルt-ブチルニトロン、
(L)3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、
(M)サリドマイド、
(N)N-2-ピリジニル-2-ピリジンカルボチオアミド、
(O)カンベンダゾール、および
(P)ヒストンデメチラーゼ阻害剤
から成る群から選択される薬剤;
(v)前記エフロルニチンまたはその誘導体、類似体もしくはプロドラッグが血液脳関門を通過する能力を増強する薬剤;
(vi)免疫調節剤;および
(viii)EGFRの阻害剤
を含む少なくとも1つの投薬形態
を含む、請求項142に記載のキット。 - 前記異なる投薬形態が色により区別される、請求項144に記載のキット。
- 前記異なる投薬形態が形状により区別される、請求項144に記載のキット。
- 前記投薬形態がブリスターパックに組み込まれる、請求項142に記載のキット。
- (a)請求項1に記載の少なくとも1つの医薬組成物、および
(b)分配装置または投薬装置
を含むキット。 - 前記医薬組成物が固体投薬形態を呈するものである、請求項151に記載のキット。
- 前記固体投薬形態が粉末剤である、請求項152に記載のキット。
- 前記分配装置または投薬装置に予め前記固体投薬形態が充填される、請求項152に記載のキット。
- 前記医薬組成物が液体または実質的に液体の投薬形態を呈するものである、請求項151に記載のキット。
- 前記液体または実質的に液体の投薬形態が、溶液、ゲルおよび懸濁液から選択される、請求項155に記載のキット。
- 前記分配装置または投薬装置が、カップおよびポンプから成る群から選択される、請求項155に記載のキット。
- 前記分配装置または投薬装置がポンプであり、前記ポンプに予め前記投薬形態が充填される、請求項157に記載のキット。
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