MXPA04009460A

MXPA04009460A - Moduladores receptores de androgeno selectivo multi-sustituidos y metodos de uso de los mismos.

Info

Publication number: MXPA04009460A
Application number: MXPA04009460A
Authority: MX
Inventors: Jiyun Chen
Original assignee: Univ Tennessee Res Foundation
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2006-04-27
Also published as: TW200307661A; AU2003216153B2; CA2477737C; EA013818B1; IL163744A; CA2477737A1; WO2003074449A3; GEP20074209B; AU2003216153A1; BR0308176A; WO2003074449A2; IL163744A0; EA200401122A1; TWI338678B; HRP20040830A2

Abstract

Esta invencion proporciona agentes de objetivo receptor androgeno (ARTA). Los agentes definen una nueva subclase de compuestos, los cuales son moduladores receptores de androgeno selectivo (SARM). Se ha concentrado que varios de los compuestos SARM tienen una actividad androgenica y anabolica inesperada de un ligando no esteroidal para el receptor androgeno. Otros compuestos SARM se ha encontrado que tienen una actividad antiandrogenica inesperada de un ligando no esteroidal para el receptor androgeno. Los compuestos SARM, ya sea solos o como una composicion, son utiles para a) anticoncepcion masculina, b) tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas a hormonas, por ejemplo condiciones asociadas con Disminucion de Androgeno en Hombres Envejecidos (ADAM), tal como fatiga, depresion, libido disminuido, disfuncion sexual, disfuncion erectil, hipogonadismo, osteoporosis, perdida de cabello, anemia, obesidad, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, hiperplasia de prostata benigna, alteraciones en el humor y cognicion y cancer de prostata; c) tratamiento de condiciones asociadas con la Disminucion de Androgeno en la Mujer (ADIF), tal como disfuncion sexual, libido sexual disminuido, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en cognicion y humor, depresion, anemia, perdida de cabello, obesidad, endometriosis, cancer de pecho, cancer uterino y cancer de ovario, d) tratamiento y/o prevencion de condiciones de perdida muscular cronica y/o aguda; e) prevencion y/o tratamiento de condiciones de ojo seco; f) terapia de reemplazo de androgeno oral; y/o g) disminucion de la incidencia de, interrupcion u origen de un retroceso de cancer de prostata.

Description

MODULADORES RECEPTORES DE ANDRÓGENO SELECTIVO MULTI- SUSTITUIDOS Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS DECLARACIÓN DE INTERÉS GUBERNAMENTAL Esta invención se realizó en su totalidad o en parte, con el apoyo gubernamental bajo el número subvención R29 CA068096 concedido por el National Cáncer Institute, National Institute of Health, y bajo el número de subvención R15 HD35329, concedido por el National Institute of Child Health and Human Development, National Institute of Health. El gobierno puede tener ciertos derechos en la invención.

CAMPO DE LA INVENCIÓN I ¦ La presente invención se refiere a agentes de objetivo receptor de andrógeno (ARTA), los cuales manifiestan actividad androgénica y anabólica de un ligando no esferoidal para el receptor de andrógeno. Los agentes definen una nueva subclase de compuestos, los cuales son moduladores de receptor de andrógeno selectivo (SARMs) útiles para a) anticoncepción masculina; b) tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas a hormonas, por ejemplo condiciones asociadas con la Disminución de Andrógeno en Hombres Envejecidos (ADAM); c) tratamiento de condiciones asociadas con la Disminución de Andrógeno en las Mujeres (ADIF); d) tratamiento y/o prevención de condiciones de pérdida muscular crónica y/o aguda; e) prevención y/o tratamiento de condiciones de ojo seco; f) terapia de reemplazo de andrógeno oral; y/o g) disminución de la incidencia de, la interrupción u origen de un retroceso de cáncer de próstata.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor de andrógeno ("AR") es una proteína de regulación transcripcional de acción ligando que media la inducción de la función y desarrollo sexual masculino y a través de su actividad con andrógenos endógenos. Los andrógenos son generalmente conocidos como las hormonas sexuales masculinas. Las hormonas androgénicas son esteroides, los cuales se producen en el cuerpo por los testículos y la corteza de la glándula suprarrenal, o se puede sintetizar en el laboratorio. Las hormonas androgénicas juegan un papel importante en muchos procesos psicológicos, que incluyen el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales masculinas, tal como la masa muscular y ósea, crecimiento de próstata, espermatogénesis, y el patrón de cabello masculino (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)). Los andrógenos esteroidales endógenos incluyen testosterona y dihidrotestosterona ("DHT"). La testosterona es el principal esteroide secretado por los testículos y es el andrógeno dé circulación primario en el plasma de los hombres. La testosterona se convierte a DHT a través de la enzima reductazo alfa 5 en muchos tejidos periféricos. Por consiguiente, DHT sirve como el mediador intracelular de muchas acciones andrógenas (Zhou, y otros, Molec. Endrocrinol. 9:208-18 (1995)). Otros andrógenos esteroidales incluye ésteres de testosterona, tal como el cipionato, propionato, fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato, y ésteres decanoato, y otros andrógenos sintéticos, tal como 7-Metil- Nortestosterona ("MENT") y su éster acetato (Sundaram y otros, "7 Alpha- ethyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception," Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram")). Debido a que el AR está involucrado en la función y desarrollo sexual masculinos, el AR es un objetivo probable para realizar la anticoncepción masculina u otras formas de terapia de reemplazo hormonal. El crecimiento de población mundial y la conciencia social de la planeación familiar han estimulado un tratamiento importante en la Investigación de la anticoncepción. La anticoncepción es un tema difícil bajo cualquier circunstancia. Esta cargado de estigma cultural y social, implicaciones religiosas, y desde luego, intereses de salud importantes. Esta situación únicamente se exacerba cuando el tema se enfoca en la anticoncepción masculina. A pesar de la disponibilidad de mecanismos anticonceptivos convenientes, históricamente, la sociedad ha otorgado a las mujeres la responsabilidad de las de decisiones anticonceptivas y sus consecuencias. Aunque el asunto relacionado a las enfermedades de transmisión sexual ha hecho más conscientes a los hombres de la necesidad de desarrollar hábitos seguros y responsables, frecuentemente las mujeres todavía lleva consigo la parte más fuerte de la decisión anticonceptiva. Las mujeres tienen un número de opciones, de mecanismos mecánicos temporales, tal como esponjas y diafragmas para mecanismos químicos temporales, tal como espermaticidas. Las mujeres también tienen en sus opciones colocaciones más permanentes, tal como mecanismos físicos que incluyen DIUs y protectores cervicales, así como tratamientos químicos permanentes, tal como pildoras de control natal e implantes subcutáneos. Sin embargo, a la fecha, las únicas opciones disponibles para los hombres incluyen el uso de condones y vasectomía. Sin embargo, el uso del condón no es preferido por muchos hombres debido a la sensibilidad sexual reducida, la interrupción de la espontaneidad sexual, y la posibilidad significativa de embarazo debido a la rotura o mal uso. Tampoco se prefiere la vasectomía. Si hubiera más métodos convenientes de control natal para hombres, particularmente métodos de término prolongado, los cuales no requieren actividad preparativa previa al acto sexual, tales métodos podrían incrementar significativamente la posibilidad de que los hombres tomaran más responsabilidad por la anticoncepción. La administración de los esferoides sexuales masculinos (por ejemplo, testosterona y sus derivados) ha mostrado una promesa particular a este respecto, debido a las propiedades combinadas de supresión gonadotropina y substitución andrógeno de estos compuestos (Steinberger y otras, "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levéis: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive, Fertility and Sterility 28:1320-28 (1997)). La administración crónica de altas dosis de testosterona elimina la producción de esperma (azoospermia) o la reduce a un nivel muy pequeño (oligospermia). El grado de la supresión espermatogénica necesaria para producir infertilidad, no es conocido con precisión. Sin embargo, un reporte reciente de la Organización Mundial de Salud mostró que las inyecciones intramusculares semanales de enantato testosterona dan como resultado azoospermia u oligospermia severa (es decir, menos de 3 millones de esperma por mi) e infertilidad en el 98% de los hombres que recibieron terapia (Fuerza laboral de la Organización Mundial de Salud en Métodos y Regulación de Fertilidad Masculina, "Eficacia Anticonceptiva de Azoospermia y Oligospermia por inducción de Testosterona en Hombres Normales", Fertilidad y Esterilidad 65:821-29 (1996)). Se ha desarrollado una variedad de ésteres testosterona, los cuales se absorben más lentamente después de la inyección intramuscular, y por consiguiente, da como resultado un efecto androgénico más grande. Enantato testosterona es el más ampliamente utilizado de estos ésteres. Mientras que el enantato testosterona es valioso en términos del establecimiento de la viabilidad de los agentes hormonales para la anticoncepción masculina, este tiene diversos inconvenientes, que incluyen la necesidad de inyecciones semanales y la presencia de niveles pico de suprafisiológicos de testosterona inmediatamente después de la inyección intramuscular (Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study," Fertility and Sterility 65:626-36 (1996)). Los ligandos esteroidales, los cuales atan el AR y actúan como andrógenos (por ejemplo, enantato testosterona) o como antiandrógenos (por ejemplo, acetato ciproterona), se han conocido por muchos años y se utilizan clínicamente (Wu 1988). Aunque los antiandrógenos no esteroidales son de uso clínico para cáncer de próstata dependiente de hormona, los andrógenos no esteroidales no se han reportado. Por esta razón, la investigación sobre anticonceptivos masculinos se ha enfocado únicamente en los compuestos esteroidales. El cáncer de próstata es uno de los cánceres que se presentan más frecuentemente entre los hombres en los Estados Unidos, con cientos de miles de nuevos casos diagnosticados cada año. Desafortunadamente, alrededor del sesenta por ciento de nuevos casos diagnosticados de cáncer de próstata de cáncer se encuentran patológicamente avanzados, sin cura y un pronóstico lamentable. Un acercamiento a este problema es encontrar el cáncer de próstata temprano a través de los programas de protección, y por ello reducir el número de pacientes de cáncer de próstata avanzado. Sin embargo, otra estrategia es el desarrollo de medicamentos para evitar el cáncer de próstata. Una tercera parte de todos los hombres alrededor de 50 años de edad tienen una forma latente de cáncer de próstata que se puede activar en la forma de cáncer de próstata clínico de tratamiento de por vida. La frecuencia de tumores de próstata latentes incrementan substancialmente con cada década de vida de los 50s (5.3-14%) a los 90s (40-80%). El número de gente con cáncer de próstata latente es el mismo en todas las culturas, grupos étnicos, y razas, sin embargo la frecuencia de cáncer clínicamente agresivo es marcadamente diferente. Esto sugiere que los factores ambientales pueden jugar un papel la activación del cáncer de próstata latente. Por consiguiente, el desarrollo de tratamiento y estrategias preventivas contra el cáncer de próstata podría tener en conjunto el mayor impacto tanto médicamente y económicamente contra el cáncer de próstata. La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica, caracterizada por masa ósea reducida y deterioro del tejido óseo, con ¡ncremento consecuente en la fragilidad ósea y susceptibilidad de fractura. En los US, la condición afecta a más de 25 millones de personas y causa más de 1.3 millones de fracturas cada año, incluyendo 500,000 fracturas de columna, 250,000 fracturas de cadera y 240,000 fracturas de muñeca, anualmente. Las fracturas de muñeca son la consecuencia más seria de osteoporosis, con 5-20% de pacientes de incidencia cada año, y alrededor del 50% de sobrevivientes que se incapacitan. Las personas de mayor edad están en mayor riesgo de osteoporosis, y por consiguiente, el problema está previsto para incrementar significativamente con el envejecimiento de la población. Se pronostica que las incidencias de fractura mundiales se incrementen 3 veces en los próximos 60 años, y un estudio estimó que habrá 4.5 millones de fracturas de muñeca mundiales en el 2050. Las mujeres están en mayor riesgo de osteoporosis que los hombres. Las mujeres sufren una aceleración de rápida de la pérdida ósea durante los 5 años que siguen a la menopausia. Otros factores que incrementan el riesgo incluyen fumar, el abuso de alcohol, un estilo de vida sedentario y baja ingestión de calcio. Sin embargo, la osteoporosis también ocurre frecuentemente en los hombres. Está bien claro que la densidad mineral del hueso disminuye con la edad. Las cantidades disminuidas del contenido mineral del hueso y la densidad correlacionada con la fuerza del hueso disminuyen, y predispone a la fractura. Los mecanismos moleculares que ocultan los efectos pleiotrópicos de las hormonas sexuales en los tejidos no reproductivos, son únicamente para entenderse, pero está claro que las concentraciones fisiológicas de andrógenos y estrógenos juegan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de hueso a lo largo del ciclo de la vida. Consecuentemente, cuando ocurre privación de andrógeno y estrógeno existe un resultado de incremento en la proporción de modelar nuevamente del hueso, que inclina el balance de resorción y formación a favor de la resorción que contribuye a la pérdida total de la masa de hueso. En los hombres, la disminución natural de las hormonas sexuales en madurez (disminución directa en andrógenos así como en niveles menores de estrógenos derivados de la aromatización periférica de los andrógenos) se asocia con la fragilidad de los huesos. Este efecto también se observa en los hombres castrados. La disminución de andrógenos en el envejecimiento masculino (ADIF) se refiere a una disminución progresiva en la producción de andrógenos, común en los hombres después de la edad media. El síndrome se caracteriza por alteraciones en las esferas intelectual y física que se correlaciona con y se puede corregir a través de la manipulación del medio ambiente andrógeno. ADIF se caracteriza bioquímicamente por una disminución no únicamente en el andrógeno de suero, sino también en otras hormonas, tal como la hormona de crecimiento, melatonina y dehidroepiandrosterona. Las manifestaciones clínicas incluyen fatiga, depresión, libido disminuida, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, obesidad, sarcopenia, osteopenia, hiperplasia de próstata benigna, anemia, alteraciones en el humor y cognición y cáncer de próstata. La Deficiencia Andrógena en las Mujeres (ADIF) se refiere a una variedad de condiciones relacionadas a las hormonas, comunes en las mujeres después de la edad media. El síndrome se caracteriza por disfunción sexual, libido sexual disminuida, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, alteraciones en la cognición y humor, anemia, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad, endometriosis, cáncer de pecho, cáncer uterino, y cáncer de ovario. La pérdida muscular se refiere a la pérdida progresiva de masa muscular y/o al debilitamiento progresivo y degeneración de los músculos, incluyendo músculos esqueléticos o voluntarios, los cuales controlan el movimiento, músculos cardiacos, los cuales controlan el corazón (cardiomiopáticos), y los músculos lisos. El debilitamiento de músculo crónico es una condición crónica (es decir, que persiste por un período prolongado de tiempo) caracterizado por la pérdida progresiva de masa muscular, debilitamiento y degeneración de músculo. La pérdida de masa muscular que ocurre durante el debilitamiento muscular se puede caracterizar por una interrupción de proteina muscular o degradación. La degradación de proteína ocurre debido a una proporción inusualmente alta de degradación de proteína, una proporción inusualmente baja de síntesis de proteína, o una combinación de ambos. La degradación de proteína, si se origina por un alto grado de degradación de proteína o un grado bajo de síntesis de proteína, conduce a una disminución en la masa muscular y a debilitamiento muscular. El debilitamiento muscular se asocia con patologías, enfermedades, padecimientos o condiciones crónicas, neurológicas, genéticas o infecciosas. Estas incluyen Distrofias Musculares, tal como Distrofia Muscular Duchenne y Distrofia Miotónica; Atrofias Musculares tal como Atrofia Muscular Post-Polio (PPMA); Caquexias tales como Caquexia Cardiaca, Caquexia SIDA y Caquexia Cáncer, mal nutrición, Lepra, Diabetes, Enfermedad Renal, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD), Cáncer, y estado Renal fallido, Enfisema, Osteomalacia, Infección VIH, SIDA, y Cardiomiopatía. Además, otras circunstancias y condiciones están ligadas a y pueden originar debilitamiento muscular. Estas incluyen dolor de espalda baja crónico, edad avanzada, daño del sistema nervioso central (CNS), daño del nervio periférico, daño de médula espinal, daño químico, lesión del sistema nervioso central (CNS), lesión del nervio periférico, lesión de la médula espinal, lesión química, quemaduras, desuso que no condiciona que ocurra cuando un miembro se inmovilice por largo período de hospitalización debido a enfermedad o daño, y alcoholismo. El debilitamiento muscular, si se deja constante, puede tener consecuencias de salud extremas. Por ejemplo, los cambios que ocurren durante el debilitamiento muscular puede conducir a un estado físico debilitado que es dañino para la salud de un individuo, que resulta en susceptibilidad incrementada para infección, estatus de ejecución pobre y susceptibilidad para daño. Se necesitan urgentemente acercamientos innovadores tanto en la ciencia básica y niveles clínicos para desarrollar compuestos que son útiles para a) anticoncepción masculina; b) tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas a las hormonas, por ejemplo condiciones asociadas con la Disminución de Andrógeno en Hombres Envejecidos Masculino (ADAM), tal como fatiga, depresión, libido disminuido, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, anemia, obesidad, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, hiperplasia de próstata benigna, alteraciones en el humor y cognición y cáncer de próstata, c) tratamiento de condiciones asociadas con ADIF, tal como disfunción sexual, libido sexual disminuido, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en cognición y humor, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad, endometriosis, cáncer de pecho, cáncer uterino y cáncer de ovario; d) tratamiento y/o prevención de condiciones de debilitamiento muscular crónicos y/o agudos; e) prevención y/o tratamiento de condiciones de ojo seco; f) terapia de reemplazo de andrógeno oral; y/o g) disminución de la incidencia de, interrupción u origen de retroceso de cáncer de próstata.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, esta invención proporciona agentes de objetivo receptor de andrógeno (ARTA). Los agentes definen una nueva subclase de compuestos, los cuales son moduladores receptores de andrógeno selectivo (SARM). Se ha encontrado que varios de los compuestos SARM se encuentran para tener una actividad androgénica y anabólica inesperada de un ligando no esteroidal para el receptor de andrógeno. Se ha encontrado que otros compuestos SARM tienen una actividad antiandrogénica inesperada de un ligando no esteroidal para el receptor de andrógeno. Los compuestos SARM, ya sea solos o como una composición, son útiles para a) anticoncepción masculina; b) tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas con hormonas, por ejemplo condiciones asociadas con Disminución de Andrógeno en Hombres Envejecidos (ADAM), tal como fatiga, depresión, libido disminuido, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, anemia , obesidad , sarcopenia , osteopenia, osteoporosis, hiperplasia de próstata benigna , alteraciones en el humor y cognición y cáncer de próstata; c) tratamiento de las condiciones asociadas con la Disminución de Andrógeno en las Mujeres (ADI F), tal como disfunción sexual, libido sexual d isminuido, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en cognición y humor, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad , endometriosis, cáncer de pecho, cáncer uterino y cáncer de ovario; d) tratamiento y/o prevención de condiciones de debilitación muscular crónica y/o aguda; e) prevención y/o tratamiento de condiciones de ojo seco; f) terapia de reemplazo andrógeno oral; y/o g) disminución de la incidencia de interrupción u origen de retroceso del cáncer de próstata. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM), representado por la estructura de fórmula I: I en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; G es O o S; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; R, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, C O NHR, CF3, SnR3, o R3 junto con la cadena benceno a la que se une, forma un sistema de cadena fusionada, representada por la estructura: Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, CONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno a la que se une, es un sistema de cadena fusionada representada por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato u óxido N del compuesto de fórmula I, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, X en el compuesto I es O. En otra modalidad, G en el compuesto I es O. En otra modalidad, Z en el compuesto I es N02. En otra modalidad Z en el compuesto I es CN. En otra modalidad, Y en el compuesto I es CF3. En otra modalidad, Q en el compuesto I es NHCOCH3. En otra modalidad, Q en el compuesto I es F. En otra modalidad, T en el compuesto I es OH. En otra modalidad Ri en el compuesto I es CH3. En otra modalidad Q en el compuesto I es F y R2 es CH3. En otra modalidad, Q en el compuesto I es F y R2 es Cl. En otra modalidad, la presente invención proporciona una compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM), representado por la estructura de fórmula II: ? en donde p es un entero de 2-5, y el resto de los substituyentes son como se definió arriba para el compuesto I. En una modalidad, p es 5. En otra modalidad, la presente invención proporciona un análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato u óxido N, del compuesto de fórmula II, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM), representado por la estructura de fórmula V: R¿ es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con la cadena benceno a la que se une, forma un sistema de cadena fusionada, representada por la estructura: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno a la que se une, es un sistema de cadena fusionada representada por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un análogo, derivado, Isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato u óxido N, del compuesto de fórmula V, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, Z en el compuesto V es N02. En otra modalidad, Z en el compuesto V es CN. En otra modalidad, Y en el compuesto V es CF3. En otra modalidad, Q en el compuesto V es NHCOCH3. En otra modalidad, Q en el compuesto V es F. En otra modalidad, Q en el compuesto V es F y R2 es CH3. En otra modalidad, Q en el compuesto V es F y R2 es Cl. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM), representado por la estructura de fórmula VI: VI en donde p' es un entero de 1-4., y el resto de los substituyentes son como se definió arriba para el compuesto V. En una modalidad, p' es 5. En otra modalidad, la presente invención proporciona un análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato u óxido N, del compuesto de fórmula VI, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, el SARM está representado por la estructura En otra modalidad, el SARM está representado por la estructura En otra modalidad, el SARM está representado por la estructura En una modalidad, el compuesto SARM de la presente invención es un agonista receptor de andrógeno. En otra modalidad, el compuesto SARM de cualquiera de las fórmulas l-VI es un antagonista receptor de andrógeno. En otra modalidad, el compuesto SARM de cualquiera de las fórmulas l-VI se une irreversiblemente al receptor de andrógeno. En otra modalidad, el compuesto SARM de cualquiera de las fórmulas l-VI se une reversiblemente al receptor de andrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, cualquier combinación de los mismos; y un transportador o disolvente conveniente. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para unir un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo a un receptor de andrógeno, que comprende el paso de contactar el receptor de andrógeno con el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para unir el compuesto receptor de androgeno selectivo al receptor de androgeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método que suprime la espermatogénesis en un sujeto que comprende contactar un receptor de androgeno del sujeto con el compuesto modulador receptor de androgeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato o óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para suprimir la producción de esperma. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método de anticoncepción en un sujeto masculino, que comprende el paso de administrar al sujeto el compuesto modulador receptor de androgeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para suprimir la producción de esperma en el sujeto, por ello afectando la anticoncepción en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método de terapia hormonal que comprende el paso de contactar un receptor de androgeno de un sujeto con el compuesto modulador receptor de androgeno selectivo de cualquiera de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para efectuar un cambio en una condición dependiente de andrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método de terapia de reemplazo hormonal que comprende el paso de contactar un receptor de andrógeno de un sujeto con el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para efectuar un cambio en una condición dependiente de andrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar a un sujeto que tiene una condición relacionada a hormonas, que comprende el paso de administrar al sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato o óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para efectuar un cambio en una condición dependiente de andrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para tratar el cáncer de próstata en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método. ara prevenir cáncer de próstata en un sujeto, que comprende el paso de administrar al sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato o óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para tratar el cáncer de próstata en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método de retrasar la progresión del cáncer de próstata en un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato o óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para retrasar la progresión del cáncer de próstata en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para prevenir la reaparición del cáncer de próstata en un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para prevenir la reaparición del cáncer de próstata en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la reaparición del cáncer de próstata en un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para tratar la reaparición de cáncer de próstata en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una condición de ojo seco en un sujeto que sufre de ojos secos, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para tratar los ojos secos en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para prevenir una condición de ojo seco en un sujeto, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para prevenir los ojos secos en el sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona el proceso para preparar un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM), representado por la estructura de fórmula I: X es un O, NH, S, Se, PR, o NR; G es O o S; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con la cadena benceno a la que se une, forma un sistema de cadena fusionada, representada por la estructura: Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH 3. NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno a la que se une, es un sistema de cadena fusionada representada por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. el proceso comprende el paso de acoplar un compuesto de la fórmula VII: vn en donde Z, Y, G, R,, T, R3 y m son como se define arriba es un grupo de salida, con un compuesto de fórmula VIII: vm en donde Q, X R2 y n son como se define arriba. En una modalidad, el paso de acoplamiento se lleva a cabo en la presencia de una base. En otra modalidad, el grupo de salida L es Br. En otra modalidad, el compuesto de fórmula VII se prepara a través de i) preparar un compuesto de fórmula IX por una abertura de cadena de un compuesto cíclico de formula X IX en donde L, R,, G y T son como se define arriba, y T, es O o NH; y ii) reaccionar una amina de fórmula XI: en donde Z, Y, R3 y m son como se definen arriba, con el compuesto de fórmula IX, en la presencia de un reactivo de acoplamiento, para producir el compuesto de fórmula VII. vn En una modalidad, el paso (a) se lleva a cabo en la presencia de HBr. En otra modalidad, el proceso además comprende el paso de convertir el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM) a su análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, óxido N, hidrato o cualquier combinación de los mismos.

Los compuestos moduladores receptores de andrógeno selectivo de la presente invención novedosos, ya sea solos o como una composición farmacéutica, son útiles para a) anticoncepción masculina; b) tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas a las hormonas, por ejemplo condiciones asociadas con ADAM, tal como fatiga, depresión, libido disminuido, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, obesidad, sarcopenia, osteopenia, hiperplasia de próstata benigna, y alteraciones en el humor y cognición, c) tratamiento de condiciones asociadas con ADIF, tal como disfunción sexual, libido sexual disminuido, hipogonadismo, sarcopenia,. osteopenia, osteoporosis, alteraciones en cognición y humor, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad, endometriosis, cáncer de pecho, cáncer uterino y cáncer de ovario, d) tratamiento y/o prevención de condiciones de pérdida muscular crónica y/o aguda; e) prevención y/o tratamiento de condiciones de ojo seco; f) terapia de reemplazo andrógeno oral; y/o g) disminución de la incidencia de, interrupción u origen de una regresión de cáncer de próstata. Los compuestos moduladores de receptor de andrógeno selectivo de la presente invención ofrecen un avance importante en el tratamiento andrógeno esteroidal porque los compuestos moduladores receptores de andrógeno selectivo de la presente invención han mostrado tener en vivo una actividad anabólica y androgénica de un ligando no esteroidal para el receptor de andrógeno. Por consiguiente, los compuestos moduladores receptor de andrógeno tienen una actividad anabólica y androgénica de una ligando no esteroidal para el receptor de andrógeno y no estarán acompañado por efectos laterales serios, modos inconvenientes de administración, o altos costos, y todavía tienen las ventajas de biodisponibilidad oral, reactividad de cruce con otros receptores esteroides, y medias vidas biológicas grandes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La presente invención se entenderá y apreciará de manera más completa con la siguiente descripción detallada, junto con los dibujos anexos en los cuales: La Figura 1: Actividad Androgénica y Anabólica de Compuestos 1 y 2 en ratas. Las ratas se dejaron sin tratamiento (control intacto), se castraron (control castrado), tratadas con y 1.0 mg/día del Compuesto 1 o tratadas con y 1.0 mg/día del Compuesto III, y se determinó el peso de los tejidos sensibles a andrógeno (próstata, vesículas seminal y músculo ani elevador). La Figura 2: Actividad Androgénica y Anabólica del Compuesto 7 en ratas. Se castraron ratas en el día 0 y recibieron dosis subcutáneas diariamente (0.05 a 3 mg/día) del Compuesto 7 en un vehículo de DMSO/PEG. Se sacrificaron las ratas en el día final y se determinaron los pesos frescos de órganos androgénicos (próstata y vesículas seminales) y anabólicos (elevador ani).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, esta invención proporciona agentes de objetivo receptor de andrógeno (ARTA). Los agentes definen una nueva subclase de compuestos, los cuales son moduladores receptores de andrógeno selectivo (SARM). Diversos compuestos SARM se encuentra que tienen una actividad androgénica y anabólica inesperada de un ligando no esteroidal para el receptor de andrógeno. Otros compuestos SARM se encuentra que tienen una actividad antiandrogénica inesperada de un ligando no esteroidal para el receptor de andrógeno. Los compuesto SARM, ya sea solos o como composiciones, son útiles para a) anticoncepción masculina; b) tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas a hormonas, por ejemplo condiciones asociadas con Disminución Andrógena en Hombres Envejecidos (ADAM), tal como fatiga, depresión, libido disminuido, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, anemia, obesidad, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, hiperplasia de próstata benigna, alteraciones en el humor y cognición y cáncer de próstata; c) tratamiento de condiciones asociadas con Disminución de Andrógeno en Mujeres (ADIF), tal como disfunción sexual, libido sexual disminuido, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en cognición y humor, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad, endometriosis, cáncer de pecho, cáncer uterino, y cáncer de ovario; d) tratamiento y/o prevención de condiciones de pérdida muscular crónica y/o aguda; e) prevención y/o tratamiento de condiciones de ojo seco; f) terapia de reemplazo andrógeno oral; y/o g) disminución de la incidencia de interrupción u origen de un retroceso del cáncer de próstata. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo SARM, representado por la estructura de fórmula I en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; G es O o S; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con la cadena benceno a la que se une, forma un sistema de cadena fusionada, representada por la estructura: Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno a la que se une, es un sistema de cadena fusionada representada por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. En una modalidad, esta presente invención proporciona un análogo del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, esta invención proporciona un isómero del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, esta invención proporciona un isómero del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, esta invención proporciona un metabolito del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, esta invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, esta invención proporciona un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, esta invención proporciona un hidrato del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, esta invención proporciona un óxido N del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, esta invención proporciona una combinación de cualquier análogo, derivado, metabolito, isómero, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N del compuesto de la fórmula I. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en donde X es O. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde G es O. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde Z es N02. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde Z es CN. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde Y es CF3. En otra modalidad, Q es NHCOCH3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde T es OH. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde es CH3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde Q es F y R2 es CH3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde Q es F y R2 es Cl. Los substituyentes Z, Y y R3 pueden estar en cualquier posición para de la cadena que lleva estos substituyentes (más adelante "cadena A"). En una modalidad, el substituyente Z esta en la posición para la cadena A. En otra modalidad, el substituyente Y esta en la posición meta de la cadena A. En otra modalidad, el substituyente Z esta en la posición para la cadena A y el substituyente Y esta en la posición meta de la cadena A. Los substituyentes Q y R2 pueden estar en cualquier posición para de la cadena que lleva estos substituyentes (más adelante "cadena B"). En una modalidad, el substituyente Q esta en la posición para de la cadena B. En otra modalidad, el substituyente Q es NHCOCH3 y esta en la posición para de la cadena B.

Como se contempla aquí, cuando los enteros m y n son mayor que uno, los substituyentes R2 y R3, no están limitados a un substituyente en particular, y pueden ser cualquier combinación de los substituyentes mencionados arriba. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM), representado por la estructura de fórmula II: ? en donde p es un entero de 2-5, y el resto de los substituyentes son como se define arriba para el compuesto II. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II en donde p es 2. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II en donde p es 3. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II en donde p es 4. En una modalidad, Ja presente invención proporciona un compuesto de fórmula II en donde p es 5. En una modalidad, esta invención proporciona un análogo del compuesto de fórmula II. En otra modalidad, esta invención proporciona un isómero del compuesto de fórmula II. En otra modalidad, esta invención proporciona un metabolito del compuesto de la fórmula II. En otra modalidad, esta invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula II. En otra modalidad, esta invención proporciona un producto farmacéutico del compuesto de fórmula II. En otra modalidad, esta invención proporciona un hidrato del compuesto de fórmula II. En otra modalidad, esta invención proporciona un óxido N del compuesto de fórmula II. En otra modalidad, esta invención proporciona una combinación de cualquiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N del compuesto de fórmula II. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM), representado por la estructura de fórmula III: m en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; G es O o S; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; R, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con la cadena benceno a la que se une, forma un sistema de cadena fusionada, representada por la estructura: Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno a la que se une, es un sistema de cadena fusionada representada por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. En una modalidad, esta invención proporciona un análogo del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, esta invención proporciona un derivado del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, esta invención proporciona un isómero del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, esta invención proporciona un metabolito del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, esta invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, esta invención proporciona un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, esta invención proporciona un hidrato del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, esta invención proporciona un óxido N del compuesto de la fórmula III. En otra modalidad, esta invención proporciona una combinación de cualquier análogo, derivado, metabolito, isómero, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N del compuesto de la fórmula III. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula III en donde X es O. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III en donde G es O. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III Z en el compuesto III es N02. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III Z es CN. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III Y es CF3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III Q es NHCOCH3. En otra modalidad, Q es F. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III T es OH. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III R- es CH3. En otra modalidad, es F y R2 es CH3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III Q es F y R2 es Cl. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SAR ), representado por la estructura de fórmula IV: en donde p' es un entero de 1-4, y el resto de los substituyentes son como se define arriba para el compuesto III. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IV en donde p' es 1. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IV en donde p' es 2. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IV en donde p' es 3. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IV en donde p' es 4. En una modalidad, esta invención proporciona un análogo del compuesto de fórmula IV. En otra modalidad, esta invención proporciona un derivado del compuesto de fórmula IV. En otra modalidad, esta invención proporciona un isómero del compuesto de fórmula IV. En otra modalidad, esta invención proporciona un metabolito del compuesto de la fórmula IV. En otra modalidad, esta invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula IV. En otra modalidad, esta invención proporciona un producto farmacéutico del compuesto de fórmula IV. En otra modalidad, esta invención proporciona un hidrato del compuesto de fórmula IV. En otra modalidad, esta invención proporciona un óxido N del compuesto de fórmula IV. En otra modalidad, esta invención proporciona una combinación de cualquiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N del compuesto de fórmula IV. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM), representado por la estructura de fórmula V: R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, HR, NR2, SR; R3 es F, Cl. Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con la cadena benceno a la que se une, forma un sistema de cadena fusionada, representada por la estructura: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloa Iquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno a la que se une, es un sistema de cadena fusionada representada por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. En una modalidad, esta presente invención proporciona un análogo del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad, esta invención proporciona un derivado del compuesto de fórmula V. En otra modalidad, esta invención proporciona un isómero del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad, esta invención proporciona un metabolito del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad, esta invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad, esta invención proporciona un producto farmacéutico del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad, esta invención proporciona un hidrato del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad, esta invención proporciona un óxido N del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad, esta invención proporciona una combinación de cualquier análogo, derivado, metabolito, isómero, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido del compuesto de la fórmula V. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula V en donde Z es N02. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula V en donde Z es CN. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula V en donde Y es CF3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula V en donde Q es NHCOCH3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula V en donde Q es F. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula V en donde Q es F y R2 es CH3. En otra modalidad, ;la presente invención proporciona un compuesto de fórmula V en donde Q es F y R2 es Cl. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM), representado por la estructura de fórmula VI: en donde p' es un entero de 1-4, y el resto de los substituyentes son como se define arriba para el compuesto V. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VI en donde p' es 1. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VI en donde p' es 2. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VI en donde p" es 3. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VI en donde p' es 4. En una modalidad, esta invención proporciona un análogo del compuesto de fórmula VI. En otra modalidad, esta invención proporciona un derivado del compuesto de fórmula VI. En otra modalidad, esta invención proporciona un isómero del compuesto de fórmula VI. En otra modalidad, esta invención proporciona un metabolito del compuesto de la fórmula VI. En otra modalidad, esta invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula VI. En otra modalidad, esta invención proporciona un producto farmacéutico del compuesto de fórmula VI. En otra modalidad, esta invención proporciona un hidrato del compuesto de fórmula VI. En otra modalidad, esta invención proporciona un óxido N del compuesto de fórmula VI. En otra modalidad, esta invención proporciona una combinación de cualquiera de un análogo, derivado, metabolito, isómero, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N del compuesto de fórmula VI. En una modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es F. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es Cl. En una modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es Br. En una modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es I. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es CH3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es OH. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es CF3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es OH. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es CN. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es N02. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es NHCOCH3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es NHCOCF3 En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es NHCOR. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es alquilo. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es arilalquilo. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es OR. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es NH2. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es NHR. En una modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es NHR. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es SR. En una modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R3 es F. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R3 es Cl. En una modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R3 es Br. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R3 es I. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R3 es CN. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R3 es N02. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R3 es COR. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R2 es COOH. En otra modalidad, el compuesto ¦ SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R3 es CONHR. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R3 es CF3. En una modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R3 es SnR3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde R3 junto con la cadena benceno al que se une, forma un compuesto representado por la estructura: En una modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde m es 1. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde m es 2. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde m es 3. En una modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde n es 1. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde n es 2. En otra .modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde n es 3. En otra modalidad, el compuesto SARM es un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en donde n es 4. En otra modalidad, el SARM se represente por la estructura otra modalidad, el SARM se represente por la estructura El substituyente R se define aquí como un alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, o hidroxilo (OH). Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarbono alifático saturado, que incluye cadena recta, cadena ramificada y grupos alquilo cíclicos. En una modalidad, el grupo alquilo tiene de 1-12 carbonos. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene de 1-7 carbonos. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene de 1-6 carbonos. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene de 1-4 carbonos. El grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, carbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, tio y tioalquilo. Un grupo "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define arriba, el cual se sustituye por uno o más átomos de halógeno, por ejemplo por F, Cl, Br o I. Un grupo "arilo" se refiere a un grupo aromático que tiene al menos un grupo aromático carbocíclico o grupo aromático heterocíclico, el cual puede ser no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, o tio o tioalquilo. Ejemplos no limitantes de cadenas de arilo son fenilo, naftilo, piranilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridinilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, imidazolilo, ¡soxazolilo, y lo similar. Un grupo "hidroxilo" se refiere a un grupo OH. Un grupo "alquenilo" ser refiere a un grupo que tiene al menos un carbono o enlace doble carbono. Un grupo halo se refiere a F, Cl, Br, o I. Un grupo "arilalquilo" se refiere a un enlace alquilo a un arilo, en donde alquilo y arilo son como se define arriba. Un ejemplo de un grupo aralquilo es un grupo bencilo. Como se observa aquí, la presente invención se relaciona al uso de un compuesto SARM y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, óxido N, o combinación de los mismos. En una modalidad, la invención se relaciona al uso de un análogo del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se relaciona al uso de un derivado del compuesto SARM. En una modalidad, la invención se relaciona al uso de un isómero del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se relaciona al uso de un metabolito del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se relaciona al uso de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se relaciona al uso de un hidrato del compuesto SARM. En otra modalidad, la invención se relaciona al uso de un óxido N del compuesto SARM. Como se definió aquí, el término "isómero" incluye, pero no está limitado a, isómeros ópticos y análogos, isómeros estructurales y análogos, isómeros de conformación y análogos, y lo similar. En una modalidad, esta invención abarca el uso de varios ''isómero ópticos del compuesto SARM. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los SARMs de la presente invención contienen al menos un centro quiral. Por consiguiente, los SARMs utilizados en los métodos de la presente invención pueden existir en, y aislarse en, en formas racémicas u ópticamente activas. Algunos compuestos también pueden mostrar polimorfismo. También se entiende que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, o estereroisomérica, o mezclas de los mismos, dicha forma posee propiedades útiles en el tratamiento de condiciones relacionadas a andrógeno descritas aquí. En una modalidad, los SARMs son los (R)-isómeros puros. En otra modalidad, los SARMs son los (S)-isómeros puros. En otra modalidad, los SARMs son una mezcla de los isómeros (R) y los (S). En otra modalidad, los SARMs son una mezcla racémica que comprende una cantidad igual de los isómeros (R) y (S). Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, a través de la resolución de la forma racémica por medio de técnicas de recristalización, por medio de la síntesis de materiales iniciales ópticamente activos, por medio de síntesis quiral, o por medio de separación cromatográfica, utilizando una fase estacionaria quiral). La invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos sustituidos amino con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácido cítrico y ácido clorhídrico. La invención también incluye óxidos N de los substituyentes amino de los compuestos descritos aquí. Las sales farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar de los compuestos fenólicos, a través del tratamiento con bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxido de sodio. También, ésteres de los compuestos fenólicos se pueden hacer con ácidos alifáticos carboxílicos aromáticos, por ejemplo, ácido acético y ésteres ácido benzoico. Esta invención además incluye derivados de los compuestos SARM. El término "derivados" incluye pero no está limitado a derivados éter, derivados ácido, derivados amino, derivados éster y lo similar. Además, la invención además incluye hidratos de los compuestos SARM. El término "hidrato" incluye, perno no está limitado a, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato y lo similar. Esta invención además incluye metabolitos de los compuestos SARM. El término "metabolito" significa cualquier sustancia producida de otra sustancia a través de metabolismo o un proceso metabólico. Esta invención además incluye productos farmacéuticos de los compuestos SARM. El término "producto farmacéutico" significa una composición conveniente para uso farmacéutico (composición farmacéutica), como se definió aquí. En otra modalidad, la presente invención proporciona proceso para preparar un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM), representado por la estructura de fórmula I: en donde X es O, NH, S, Se, PR o NR; G es O o S; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con la cadena benceno a la que se une, forma un sistema de cadena fusionada, representada por la estructura: Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno a la que se une, es un sistema de cadena fusionada representada por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. el proceso que comprende el paso de acoplar un compuesto de fórmula VII: VH en donde Z, Y, G, R,, T, R3 y m, son como se define arriba, es un grupo de salida, con un compuesto de fórmula VIII: en donde Q, X R2y n, son como se define arriba. En una modalidad, el paso de acoplar se lleva a cabo en la presencia de una base. En otra modalidad, el grupo de salida L es Br. En otra modalidad, el compuesto de fórmula VII se prepara, por medio de i) preparar un compuesto de fórmula IX, a través de una abertura de cadena de un compuesto cíclico de fórmula X X EX en donde L, R,, G y T son como se define arriba, y T, es O o NH; y i¡) reaccionar una amina de fórmula XI: XI en donde Z, Y, R3 y m son como se define arriba, con el compuesto de fórmula IX, en la presencia de un reactivo de acoplamiento, para producir el compuesto de fórmula VII. vn Para una persona experta en la técnica se entiende que cuando T1 es O o NH, T es compuesto VIII es O o NH2. Por consiguiente, cuando T en el compuesto I es OR, la reacción involucrará un paso adicional de convertir el OH a OR a través de una reacción con, por ejemplo, un R-X haluro de alquilo. Cuando T en el compuesto I es NHCOR, NHCOCH3, la reacción Involucrará un paso adicional de convertir el NH2 a NHCOR p NHCOCH3, a través de una reacción con, por ejemplo, el cloruro acilo correspondiente CICOR o CICOCH3. una modalidad, el paso (a) se lleva a cabo en la presencia de HBr. En otra modalidad, el proceso además comprende el paso de convertir el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo SARM a su análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, óxido N, hidrato o cualquier combinación de los mismos. una modalidad, el paso de acoplamiento definido más arriba, se lleva a cabo en la presencia de una base. Cualquier base conveniente deprotonizará el hidrógeno de la parte XH (por ejemplo, una parte fenol cuando X es O) y permite que el acoplamiento se pueda utilizar. Ejemplos no limitantes de bases, son carbonatos tal como carbonatos álcali, por ejemplo carbonato de sodio (Na2C03), carbonato de potasio (K2C03) y carbonato de cesio (Cs2C03); bicarbonatos, tal como bicarbonatos metal álcali, por ejemplo bicarbonato de sodio (NaHC03), bicarbonato de potasio (KHCO3), hidruros metal álcali, tal como hidruro de sodio (NaH), hidruro de potasio (KH) y hidruro de litio (LiH), y lo similar. El grupo de salida L, se define aquí como cualquier grupo removible comúnmente considerado para reacciones químicas, como será de conocimiento de la persona experta en la técnica. Grupos de salida convenientes son halógenos, por ejemplo F, Cl, Br e I; alquilo ésteres sulfonato (-OS02R), en donde R es un grupo alquilo, por ejemplo metanosulfonato (mesilato), trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, 2,2,2-trifluoroetanosulfonato, butanosulfonato perfluoro; ésteres sulfonato arilo (-OS02Ar), en donde Ar en un grupo arilo, por ejemplo p-toluoilsulfonato (tosilato), bencenosulfonato, cual puede ser no sustituido o sustituido por metilo, cloruro, bromino, nitro y lo similar; N03, N02, o sulfato, sulfito, fosfato, fosfito, carboxilato, éster ¡mino, N2 o carbonato. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente inerte conveniente o disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietilo, aminos aromáticos, tal como piridina; hidrocarbonos aromáticos y alifáticos tal como benceno, tolueno, y xileno; dimetilslfóxido (DIVISO), dimetilformamido (DMF), y dimetilacetamido (DMAC). La reacción se lleva a cabo convenientemente en una temperatura en el rango, por ejemplo, -20 a 120 C, por ejemplo en o cerca de temperatura ambiente. El reactivo de acoplamiento definido más arriba es un reactivo capaz de turnar el ácido carboxílico/ ácido tiocarboxílico de fórmula X en un derivado reactivo del mismo, por consiguiente permitiendo el acoplamiento con el amino respectivo, para formar un enlace amido/tioamido. Un derivado reactivo conveniente de un ácido carboxílico / ácido tiocarboxílico es, por ejemplo, un haluro acilo / haluro tioacilo, por ejemplo un cloruro acilo / tioacilo formado por la reacción del ácido / tioácido y un cloruro ácido inorgánico, por ejemplo cloruro tionilo; un anhidruro mezclado, por ejemplo un anhidruro formado a través de la reacción del ácido y un cloroformato tal como cloroformato isobutilo; un activo éster/tioéster, por ejemplo un éster/tioéster formado por la reacción del ácido/tioácido y un fenol, un éster/tioéster o un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol o hidroxibenzotriazolo-N; un acido, tal como acido difenilfosforilo; un cianuro acilo/cianuro tioacilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro, tal como cianuro dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido/tioácido y un carbodiimido, tal como diciclohexilcarbodiimido. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente inerte conveniente o disolvente, como se describe más arriba, convenientemente en la presencia de una base, tal como trietilamino, y en una temperatura en el rango, como se describió arriba.

Actividad Biológica de Compuestos Moduladores de Andróqeno Selectivo Los compuestos que se proporcionan aquí son compuestos que son moduladores receptores de andrógeno selectivo (SARM), los cuales son útiles para terapia de reemplazo de testosterona oral, los cuales tienen una actividad en cuerpo vivo inesperada para una actividad androgénica y anabólica de un ligando no esteroidal para el receptor de andrógeno. Además, los compuestos substituidos apropiadamente son eficaces para tratar cáncer de próstata y útiles para imaginar cáncer de próstata. Los compuestos SAR demuestran una actividad androgénica y anabólica en cuerpo vivo de un ligando no esteroidai para el receptor de andrógeno. Como se contempló aquí, los compuestos SARM sustituidos apropiadamente de la presente invención, son útiles para a) anticoncepción masculina; b) tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas a hormonas, por ejemplo, condiciones asociadas con Disminución de Andrógeno en Hombres Envejecidos (ADAM), tal como fatiga, depresión, libido disminuido, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, anemia, obesidad, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, hiperplasia de próstata benigna, alteraciones en el humor y cognición y cáncer de próstata; c) tratamiento de condiciones asociadas con ADIF, tal como disfunción sexual, libido sexual disminuido, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en cognición y humor, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad, endometriosis, cáncer de pecho, cáncer uterino y cáncer de ovario; d) tratamiento y/o prevención de condiciones de debilitamiento muscular crónico y/o agudo; e) prevención y/o tratamiento de condiciones de ojo seco; f) terapia de reemplazo andrógeno oral; y/o g) disminución de la incidencia de, interrupción u origen de retroceso de cáncer de próstata. Como se utilizó aquí, receptores para moléculas que dan señal extracelular, son referidos colectivamente como "receptores de señal celular". Muchos receptores de señal celular son proteínas transmembrana sobre una superficie celular; donde unen una molécula de señal extracelular (es decir, un ligando), estos se activan para generar una cascada de señales intracelulares que alteran el comportamiento de la célula. En contraste, en algunos casos, los receptores están dentro de la célula y el ligando de señal tiene que entrar a la célula para activarlos; por lo tanto, estas células de señal deben ser suficientemente pequeñas e hidrofóbicas para difundir a través de la membrana plasma de la célula. Las hormonas esferoide son un ejemplo de moléculas hidrofóbicas pequeñas que difunden directamente a través de la membrana plasma de las células objetivo y unirse a los receptores que señalan célula intracelular. Estos receptores se encuentran estructuralmente relacionados y constituyen la superfamilia receptor intracelular (o superfamilia receptor hormona esteroide). Los receptores hormona esteroide incluyen receptores progesterona, receptores estrógeno, receptores andrógeno, receptores glueocorticoide, y receptores mineralcorticoide. La presente invención está particularmente dirigida a receptores andrógeno. Además al ligando que une a los receptores, los receptores se pueden bloquear para prevenir la unión ligando. Cuando una sustancia se une a un receptor, la estructura tridimensional de la sustancia encaja en un espacio creado por la estructura tridimensional del receptor, en una configuración de esfera y hueca. La mejor de las esferas cae dentro del hueco, la más ajustada se mantiene. Este fenómeno se llama afinidad. Si la afinidad de una sustancia es mayor que la hormona original, esta competirá con la hormona y unirá el lugar el lugar de unión más frecuente.

Una vez unido, las señales se pueden mandar a través del receptor dentro de las células, originando que la célula responda de algún modo. Esto se llama activación. En la activación, el receptor activado entonces regula directamente la transcripción de genes específicos. Pero la sustancia y el receptor pueden tener ciertos atributos, diferentes a la afinidad, con el propósito de activar la célula. Se pueden formar uniones entre los átomos de la sustancia y los átomos de los receptores. En algunos casos, esto lleva a un cambio en la configuración del receptor, lo cual es suficiente para iniciar el proceso de activación (llamada transducción de señal). En una modalidad, la presente invención se dirige a compuestos modulador receptor de andrógeno selectivo, los cuales son compuestos agonistas. Un receptor agonista es una substancia que une receptores y los activa. Por consiguiente, en una modalidad, los compuestos SARM de la presente invención son útiles en la unión, a y activación de receptores hormona esteroidal. En una modalidad, el compuesto agonista de la presente invención es un agonista, el cual une el receptor de andrógeno. En otra modalidad, el compuesto tiene alta afinidad para el receptor de andrógeno. En otra modalidad, el compuesto agonista también tiene actividad anabólica. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos modulador andrógeno selectivo, los cuales tienen actividad agonística y anabólica de un compuesto no esteroidal para el receptor de andrógeno. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos modulador receptor de andrógeno selectivo, los cuales son compuestos antagonistas. Un receptor antagonista es una substancia que une receptores y los inactiva. Por consiguiente, en una modalidad, los compuestos SARM de la presente invención son útiles en la unión a y activación de receptores hormona esteroidal. En una modalidad, el compuesto antagonista de la presente invención es un antagonista, el cual une el receptor de andrógeno. En otra modalidad, el compuesto tiene alta afinidad para el receptor de andrógeno. En todavía en otra modalidad, los compuestos SARM de la presente invención se pueden clasificar como agonistas/antagonistas AR parciales. Los SARMs son AR agonistas en algunos tejidos, para originar transcripción incrementada de genes de respuesta AR (por ejemplo, efecto anabólico de músculo). En otros tejidos, estos compuestos sirven como inhibidores en el AR para evitar efectos agonísticos de los andrógenos nativos. Las pruebas para determinar si los compuestos de la presente invención son agonistas o antagonistas AR, son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, la actividad agonística AR se puede determinar monitoreando la habilidad de los compuestos SARM para mantener y/o simular el crecimiento de AR que contiene tejido, tal como próstata y vesículas seminales, cuando se mide por peso. La actividad antagonística AR se puede determinar monitoreando la habilidad de los compuestos SARM para inhibir el crecimiento de AR que contiene tejido. Los compuestos de la presente invención se unen, ya sea reversiblemente o irreversiblemente a un receptor de andrógeno. En una modalidad, el receptor de andrógeno es un receptor de andrógeno de un mamífero. En otra modalidad, el receptor de androgeno es un receptor de androgeno de un humano. En una modalidad, los compuestos SARM se unen reversiblemente al receptor de androgeno de un mamífero, por ejemplo un humano. Unir de forma reversible de un compuesto a un receptor, significa que un compuesto se puede separar del receptor después de la unión. En otra modalidad, los compuestos SARM se unen irreversiblemente al receptor de androgeno de un mamífero, por ejemplo un humano. Por consiguiente, en una modalidad, los compuestos de la presente invención pueden contener un grupo funcional (por ejemplo, marcar afinidad) que permite alquilación del receptor de androgeno (es decir, formación de enlace covalente). Por consiguiente, en este caso, los compuestos son agentes que alcalinan, los cuales se unen irreversiblemente al receptor y, por consiguiente, no pueden . ser desplazados por un esferoide, tal como los liga.ndos endógenos DHT y testosterona. Un "agente que alcalina" se define aquí como un agente, el cual alquilata (forma un enlace covalente) con un componente celular, tal como DNA, RNA o enzima. Este es un químico altamente reactivo que introduce radicales alquilo dentro de moléculas biológicamente activas y, por ello, previene su funcionamiento apropiado. La mitad que alcalina es un grupo electrofílico que interactúa con mitades nucleofílícas en componentes celulares. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para unir los compuestos SARM de la presente invención a un receptor de androgeno contactando el receptor con un compuesto SARM y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N o cualquier combinación de los mismos, bajo condiciones eficaces para originar que el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo se una al receptor de andrógeno. La unión de los compuestos modulador receptor de andrógeno al receptor de andrógeno permite que los compuestos de la presente invención sean útiles como un anticonceptivo masculino y en un número de terapias de hormona. Los compuestos agonistas se unen a activan el receptor de andrógeno. Los compuestos antagonistas se unen a e inactivan el receptor de andrógeno. La unión de los compuestos agonistas o antagonistas es, ya sea reversible o irreversible. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para suprimir espermatogénesis en un sujeto, contactando un receptor de andrógeno del sujeto con un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para unir el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo al receptor de andrógeno y suprimir espermatogénesis. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método de anticoncepción en un sujeto masculino, que comprende el paso de administrar al sujeto un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para suprimir la producción de esperma en el sujeto, por ello efectuando anticoncepción en el sujeto. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para terapia hormonal en un paciente (es decir, uno que sufre de una condición dependiente de androgeno), lo cual incluye contactar un receptor de androgeno de un paciente con un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para unir el compuesto modulador receptor de androgeno selectivo al receptor de androgeno y efectuar un cambio en una condición dependiente de androgeno. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para terapia de reemplazo hormonal en un paciente (es decir, uno que sufre de una condición dependiente de androgeno), lo cual incluye contactar un receptor de androgeno de un paciente con un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para unir el compuesto modulador receptor de androgeno selectivo al receptor de androgeno y efectuar un cambio en una condición dependiente de androgeno. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar a un sujeto que tiene una condición relacionada a hormonas, lo cual Incluye administrar al sujeto un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para unir el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo al receptor de andrógeno y efectuar un cambio en una condición dependiente de andrógeno. Las condiciones dependientes de andrógeno, las cuales se pueden tratar de acuerdo a la presente invención, incluyen aquellas condiciones que se asocian con envejecimiento, tal como hipogonadismo, sarcopenia, eritropoiesis, osteoporosis, y cualquier otra condición más reciente determinada a ser dependiente de niveles bajos de andrógeno (por ejemplo, testosterona). De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar al sujeto un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para tratar el cáncer de próstata en el sujeto. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para prevenir cáncer de próstata en un sujeto, que comprende el paso de administrar al sujeto un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para tratar y prevenir el cáncer de próstata en el sujeto. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para retrasar el avance del cáncer de próstata en un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar al sujeto un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para retrasar el avance del cáncer de próstata en el sujeto. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para prevenir la reaparición del cáncer de próstata en un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar al sujeto un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para tratar la reaparición de cáncer de próstata en el sujeto. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar la reaparición del cáncer de próstata en un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar al sujeto un compuesto SARM de la presente invención y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para tratar la reaparición de cáncer de próstata en l sujeto. Además, la estimulación del Receptor de andrógeno estimula la producción de lágrimas, y por consiguiente los compuestos SARM de la presente invención se pueden utilizar para tratar condiciones de ojo seco. Por ello, de acuerdo a otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una condición de ojo seco en un sujeto que padece de ojo seco, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de las fórmulas l-IV y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para tratar los ojos secos en el sujeto. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para prevenir una condición de ojo seco en un sujeto, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de las fórmulas l-IV y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para prevenir los ojos secos en el sujeto. Como se define aquí, "contactar" significa que el compuesto SARM de la presente invención se introduce en una muestra que contiene la enzima en un tubo de ensayo, matraz, cultivo de tejido, pedacito, formación, placa, microplaca, vaso capilar, o lo similar, e incubarlo a una temperatura y tiempo suficiente para permitir la unión del SARM a la enzima. Los métodos para contactar las muestras con el SARM u otros componentes de unión específicos, son conocidos por aquellos expertos en la técnica, y se puede elegir dependiendo del tipo de protocolo de prueba a llevar a cabo. Los métodos de incubación también son estándar y se conocen por aquellos expertos en la técnica. En otra modalidad, el término "contactar" significa que el compuesto SARM de la presente invención se introduce en un sujeto que recibe tratamiento, y el compuesto SARM se permite estar en contacto con el receptor de andrógeno en cuerpo vivo. Como se utiliza aquí, el término "tratar" incluye medicamento profiláctico, así como tratamiento remitativo de desorden. Como se utiliza aquí, los términos "reducir", "suprimir" e "inhibir" tienen su significado más comúnmente entendido de reducción o disminución. Como se utiliza aquí, el término "avance" significa incremento en el ámbito o gravedad, avance, crecimiento o empeoramiento. Como se utiliza aquí, el término "reaparición" significa el regreso de una enfermedad después de remisión. Como se utiliza aquí, el término "administrar" se refiere a poner en contacto a un sujeto con un compuesto SARM de la presente invención. Como se utiliza aquí, la administración se puede llevar a cabo in vitro, es decir, en un tubo de ensayo, o en cuerpo vivo, es decir, en células de organismo vivos, por ejemplo, humanos. En una modalidad, la presente invención abarca la administración de los compuestos de la presente invención a un sujeto. El término "libido", como se utiliza aquí, significa deseo sexual. El término "eréctil", como se utiliza aquí, significa capaz de erigirse. Un tejido eréctil es un tejido, que es capaz de dilatarse en gran medida y hacerse rígido a través de la distensión de los numerosos vasos sanguíneos que éste contiene. "Hipogonadismo" es una condición que resulta de o caracterizada por la actividad funcional disminuida anormalmente de las gónadas, con atraso en el crecimiento y desarrollo sexual. "Osteopenia" se refiere a la disminución de calcificación o densidad de hueso. Este es un término que abarca todo el sistema esquelético, en el cual dicha condición se nota. "Osteoporosis" se refiere a un adelgazamiento de los huesos con reducción en la masa ósea, debido a la descongestión de calcio y proteína de hueso. La osteoporosis predispone a una persona a fracturas, las cuales a menudo hacen lenta la cura o una cura pobre. La osteoporosis no tratada puede llevar a cambios en la postura, anormalidad física, y diminución de movilidad. "BPH" (hiperplasia de próstata benigna) es una dilatación no maligna de la glándula de próstata, y es la anormalidad proliferativa no maligna más comúnmente encontrada en cualquier órgano interno y la mayor causa de mortalidad en los adultos masculinos. HPB ocurre en alrededor del 75% de los hombres alrededor de los 50 años de edad, alcanzando el 88% de frecuencia en la década de los noventa. La HPB frecuentemente da como resultado una reducción gradual de la parte de la uretra que atraviesa la próstata (uretra prostética). Esto origina que los pacientes experimenten una urgencia frecuente de orinar debido al vaciado incompleto de la vejiga, y urgencia de orinar. La obstrucción del fluido urinario puede conducir a una carencia total del control sobre la orina, incluyendo dificultad de la orina inicial cuando se desea, así como dificultad en la prevención del flujo urinario, debido a la inhabilidad de vaciar la orina de la vejiga, una condición conocida como incontinencia urinaria de sobreflujo, la cual puede conducir a la obstrucción urinaria y al fallo urinario. "Cognición" se. refiere al proceso de conocimiento, específicamente el proceso de ser consciente, conocimiento, pensamiento, aprendizaje y juicio. La cognición se relaciona a los campos psicológicos, lingüísticos, ciencia computacional, neurociencia, matemáticas, etología y filosofía. El término "humor" se refiere al temperamento o estado de la mente. Como se observa aquí, alteraciones significa cualquier cambio a positivo o negativo, en la cognición y/o humor. El término "depresión" se refiere a una enfermedad que involucra el cuerpo, humor y pensamiento, que afecta la manera de comer de una persona, sueños y la forma que uno se siente con respecto a uno mismo, y como piensa con respecto a las cosas. Los signos y síntomas de depresión incluyen pérdida de interés en actividades, pérdida de apetito o ingestión excesiva, pérdida de expresión emocional, un humor sin sentido, sentimientos de desesperación, pesimismo, culpabilidad o impotencia, aislamiento, fatiga, trastornos de sueño, problemas de concentración, de recuerdo o toma de decisiones, insomnio, irritabilidad, dolor de cabeza, desordenes digestivos o dolor crónico. El término "pérdida de cabello", médicamente conocida como alopecia, se refiere a la calvicie como el tipo muy común de calvicie de patrón masculino. Típicamente la calvicie inicia con pérdida de cabello parciales en el cuero cabelludo y a veces avanza a una calvicie completa e incluso pérdida del cabello corporal. La pérdida de cabello afecta tanto a los hombres como a las mujeres. "Anemia" ser refiere a la condición de tener menos que el normal de número de células de sangre rojas o menos de la cantidad normal de hemoglobina en la sangre. Por lo tanto, la capacidad de la sangre de transportar oxígeno, se disminuye. Las personas con anemia se pueden sentir cansadas y fatigadas fácilmente, tener apariencia pálida, desarrollo de palpitaciones y usualmente que quedan sin respiración. La anemia se origina por cuatro razones básicas: a) hemorragia (sangrado); b)hemólisis (destrucción excesiva de células de sangre rojas); c) no destrucción de células de sangre rojas; y d) insuficiencia de hemoglobina normal. Existen muchas formas de anemia, que incluyen anemia aplástica, envenenamiento de benceno, anemia Faconi, enfermedad hemolítica de los recién nacidos, esferocitosis hereditaria, anemia por deficiencia de hierro, osteoporosis, anemia perniciosa, enfermedad de célula dañada, talasemia, síndrome mielodisplástica, y una variedad de enfermedades de médula de hueso. Como se observa aquí, los compuestos SARM de la presente invención son útiles para prevenir y/o tratar una o más de las formas de anemia arriba mencionadas. "Obesidad" se refiere al estado de estar muy arriba del peso normal de uno. Tradicionalmente, se considera que una persona es obesa si están más del 20 por ciento arriba de su peso ideal. La obesidad se ha definido de forma más precisa por el National Institute of Health (NIH) como un Cuerpo de para Indice de Masa (CIM) de 30 o arriba. Regularmente la obesidad es multifactorial, se basa tanto en factores genéticos como de comportamiento. El sobrepeso debido a la obesidad es un colaborador importante para problemas de salud. Esto incrementa el riesgo de desarrollar un número de enfermedades, incluyendo: diabetes Tipo 2 (ataque adulto); presión sanguínea alta (hipertensión); ataque (accidente cerebro vascular ACV); ataque al corazón (infarto al miocardio o IM); falla del corazón (falla del corazón congestivo); cáncer (ciertas formas tal como cáncer de próstata y cáncer de colon y recto); enfermedad de cálculos biliares y vesícula biliar (colecistitis); artritis gotoso y gota; osteoartritis (artritis degenerativa) de las rodillas, caderas, y espalda baja; apnea de sueño (falla de respiración normal durante el sueño, disminución de oxígeno en la sangre); y síndrome de Pickwickian (obesidad, cara roja, ventilación baja y somnolencia). Como se observa aquí, el término "obesidad" incluye cualquiera de las condiciones y enfermedades relacionadas a la obesidad, arriba listadas. Por consiguiente, los compuestos SARM de la presente invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de la obesidad y una o más de las condiciones y enfermedades relacionadas a la obesidad arriba listadas. "Cáncer de próstata" es uno de los cánceres que ocurren más frecuentemente entre los hombres en los Estados Unidos, con cientos de miles de nuevos casos diagnosticados cada año. Alrededor de sesenta por ciento de casos diagnosticados recientemente de cáncer de próstata se encuentran patológicamente avanzados, sin cura y un pronóstico deprimente. Una tercera parte de todos los hombres alrededor de 50 años de edad tienen una forma latente de cáncer de próstata que se puede activar en la forma de cáncer de próstata clínico de tratamiento de por vida. La frecuencia de tumores de próstata latentes incrementan substancialmente con cada década de vida de los 50s (5.3-14%) a los 90s (40-80%). El número de gente con cáncer de próstata latente es el mismo en todas las culturas, grupos étnicos, y razas, sin embargo la frecuencia de cáncer clínicamente agresivo es marcadamente diferente. Esto sugiere que los factores ambientales pueden jugar un papel la activación del cáncer de próstata latente. En una modalidad, los métodos de la presente invención comprenden administrar un compuesto SARM cómo el ingrediente activo único. Sin embargo, dentro del ámbito de la presente invención también se abarcan los métodos de terapia hormonal, para tratamiento de cáncer de próstata, para retrasar el avance del cáncer de próstata, y para prevenir y/o tratar la reaparición del cáncer de próstata, el cual comprende administrar el compuesto SARM en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Estos agentes comprenden, pero nos se limitan a, análogos LHRH, antiandrógenos reversibles, antiestrógenos, medicamentos anticáncer, inhibidores reductaso alfa 5, inhibidores aromataso, progestinas, agentes que actúan a través de otros receptores de hormona nucleares, moduladores receptor de estrógenos selectivo (MRES), progesterona, estrógeno, inhibidores PDE5, apomorfina, bifosfonato y uno o más SARMS Por consiguiente, en una modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración del compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un análogo LHRH. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración del compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un antiandrógeno reversible En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden administrar el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo en combinación con un antiestrógeno. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración del compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un medicamento anticáncer. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración del compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un Inhibidor reducíase alfa 5. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración del compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un inhibidor aromastase. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración del compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo, en combinación con una progestina. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración del compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un agente que actúa a través de otro receptor de hormona nuclear. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración del compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un modulador receptor de estrógeno selectivo (MRES). En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración del compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo, en combinación con una progesterona. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración del compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un estrógeno. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración del compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo, en combinación con un inhibidor PDE5. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración del compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo, en combinación con apomorfina. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración del compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo, e combinación con un bisfosfonato. En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración del compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo, en combinación con uno o más SARMS adicionales. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición y una composición farmacéutica que comprende el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de cualquiera de las fórmula I- VI y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos; y un disolvente o transportador conveniente. Como se utiliza aquí, "composición farmacéutica" significa cantidades terapéuticamente eficaces del SARM junto con disolventes aceptables, conservadores, solubilizadores, emulsores, auxiliar y/o transportadores. Una "cantidad terapéuticamente aceptable" como se utiliza aquí, se refiere a esa cantidad que provee un efecto terapéutico para una condición dada y un régimen de administración. Tales composiciones son líquidas o liofilizadas o de otra forma, formulaciones secas e incluye disolventes de diferentes contenidos de reguladores (por ejemplo, HCI-tris, acetato, fosfato), pH y fuerza iónica, aditivos tal como albumino o gelatina para evitar la absorción a las superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales acidas bilis), agentes solubilizadores (por ejemplo, glicerol, glicerol polietileno), anti oxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio), conservadores (por ejemplo, Thimerosal, alcohol benzol, parabenos), sustancias que dan volumen o modificadores de tonicidad (por ejemplo, lactosa, manitol), uniones covalentes de polímeros tal como glicol polietileno a la proteína, complejación con iones metal, o incorporación del material dentro o sobre preparaciones particuladas de compuestos poliméricos, tal como ácido poliláctico, ácido polglicólico, hidrogeles, etc., o sobre liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas nilaminares o multilaminares, imágenes eritrocito, o esferoplastos.) Tales composiciones influenciarán el estado físico, solubilidad, estabilidad, proporción de liberación en cuerpo vivo, y proporción de espacio libre en cuerpo vivo. Composiciones de liberación sostenida o controlada incluyen formulación en almacenes lipofílicos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites). La invención también comprende composiciones particuladas cubiertas con polímeros (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminos). Otra modalidad de las composiciones de la invención incorporan cubiertas protectoras de formas particuladas, inhibidores proteaso o incrementadotes de permeación para diferentes rutas de administración, que incluyen parenteral, pulmonaria, nasal y oral. En una modalidad, la composición farmacéutica se administra de forma parenteral, paracanceral, transmucosal, tansdermal, intramuscular, intravenosa, intradermal, subcutánea, intravaginal, intraperitoneal, intraventricular, intracraneal o intratumoral. Además, como se utiliza aquí "transportadores farmacéuticamente aceptables" son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, 0.01-.01M y preferentemente 0.05M de regulador fosfato o 0.8% salino. Adicionalmente, tales transportadores farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, y emulsiones. Ejemplos de solventes no acuosos son g I i col propileno, glicol polietileno, aceites vegetales tal como aceite de olivo, y ésteres orgánicos inyectables, tal como oleato etilo. Transportadores acuosos incluye agua, soluciones alcohólicas/acuosas, emulsiones o suspensiones, que incluyen salino y medios regulados. Los vehículos parenterales incluyen solución cloruro de sodio, dextroso Ringer's, dextroso y cloruro de sodio, aceites fijos y Ringer's lactatado. Los vehículos intravenosos incluyen reilenadotes nutrientes y fluidos, rellenadores electrolito, tal como aquellos que se basan en dextroso Ringer's, y lo similar. También pueden estar presentes conservadores y otros aditivos, tal como, por ejemplo, antimicrobiales, antioxidantes, agentes coladores, gases inertes y lo similar. Composiciones de liberación sostenida o controlada, incluyen formulaciones en depósitos lifofílicos (por ejemplo, ácidos grasosos, ceras y aceites). La invención también comprende composiciones particuladas cubiertas con polímeros (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminos) y el compuesto acoplado a anticuerpos dirigidos contra receptores de tejido específico, ligandos o antígenos acopladas a ligandos de receptores de tejido específico. Otras modalidades de las composiciones de la invención, incorporan formas particuladas, cubiertas protectoras, inhibidores proteaso, o incrementadotes de permeación para diferentes rutas de administración, que incluye parenteral, pulmonar, nasal y oral. Los compuestos modificados por la unión covalente de polímeros solubles en agua, tal como, glicol polietileno, copolímeros de glicol polietileno y glicol polipropileno, celulosa carboximetilo, dextran, alcohol polivinil, polivinilopirrolidona o poliprolino, se conocen por mostrar media vida sustancialmente mayor en la sangre que sigue inyección "intravenosa que los correspondientes compuestos no modificados (Abuchowski y otros, 1981; Newmark y otros, 1982; y Katre y otros, 1987). Tales modificaciones también pueden incrementar la solubilidad de los compuestos en solución acuosa, agregación eliminada, incremento de la estabilidad química y física del compuesto, y reducir grandemente la inmunogenicidad y reactividad del compuesto. Como resultado, la actividad biológica en cuerpo vivo deseada, se puede alcanzar por la administración de tales secuestradores de compuesto polímero con menos frecuentemente o en dosis menores que con el compuesto no modificado. Todavía en otra modalidad, la composición farmacéutica se puede suministrar en un sistema de liberación controlada. Por ejemplo, el agente se puede administrar por infusión utilizando intravenosa, un surtidor osmótico implantable, un parche transdermal, liposomas, u otras formas de administración. En una modalidad, se puede utilizar un surtidor (ver Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald y otros., Surgery 88:507 (1980); Saudek y otros., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). En otra modalidad, se pueden utilizar materiales poliméricos. En todavía otra modalidad, un sistema de liberación controlado se puede colocar próximo al objetivo terapéutico, es decir, el cerebro, por consiguiente, requiriendo únicamente una fracción de la dosis sistémica (ver, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984). Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la revisión por Langer (Science 249-1527-1533 (1990). La preparación farmacéutica puede comprender el agente SARM solo, o puede incluir además un transportador farmacéuticamente aceptable y puede ser en forma sólida o líquida, tal como tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, soluciones, suspensiones, elíxires, emulsiones, geles, cremas, o supositorios, que incluyen supositorios uretrales o rectales. Los transportadores farmacéuticamente aceptables incluyen gomas, almidones, azúcares, materiales celulósicos, y mezclas de los mismos. La preparación farmacéutica que contiene el agente SARM se puede administrar a un sujeto a través de, por ejemplo, implante subcutáneo de una pildora; en una modalidad, la pildora suministra liberación controlada del agente SARM por un período de tiempo. La preparación también se puede administrar a través de inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular de una preparación líquida, la administración oral de una preparación líquida o sólida, o a través de aplicación típica. La administración también se puede llevar a cabo a través del uso de un supositorio rectal o un supositorio uretral. Las preparaciones farmacéuticas de la invención se pueden prepara a través de procesos conocidos como disolver, mezclar, granular o formación de tabletas. Para administración oral, los agentes SARM o sus derivados tolerados fisiológicamente, tal como sales, éteres, óxidos N y lo similar, se mezclan con aditivos acostumbrados para éste propósito, tal como vehículos, estabilizadores, o disolventes inertes, y convertido por métodos acostumbrados dentro de las formas convenientes para administrar, tal como tabletas, tabletas cubiertas, cápsulas de gelatina suave o dura, cápsulas, soluciones acuosas, alcohólicas y aceitosas. Ejemplos de vehículos inertes convenientes son bases de tableta convencionales, tal como lactosa, sucrosa, o maicena en combinación con aglutinantes tal como acacia, maicena, gelatina, con agentes desintegrantes, tal como maicena, almidón, ácido algínico o con un lubricante, tal como, ácido esteárico o estearato de magnesio. Ejemplos de vehículos grasos convenientes o solventes, son aceites vegetales o animales, tal como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado. Las preparaciones se pueden realizar tanto como gránulos secos y mojados. Para administración parenteral (inyecciones subcutáneas, intravenosas, intraarteriales o intramusculares), los agentes SARM o sus derivados fisiológicamente tolerados, tal como sal, ésteres, óxidos N, y lo parecido, se convierten a solución, suspensión o emulsión, si se desea con las sustancias acostumbradas y convenientes para este propósito, por ejemplo, solubilizadores u otros auxiliares. Ejemplos son líquidos estériles, tal como agua y aceites, con o sin la adición de un agente tenso activo y otros auxiliares farmacéuticamente aceptables. Aceites ilustrativos son aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal, o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, o aceite mineral. En general, el agua, salina, detroxe acuosos y las soluciones de azúcar relacionadas, y los glicoles, tal como glicoles propileno o glicol polietileno, son transportadores líquidos convenientes, particularmente para soluciones inyectables. La preparación de composiciones farmacéuticas las cuales contienen un componente activo, es bien entendida en la técnica. Típicamente, tales composiciones se preparan como aerosol del polipéptido entregado al nasofarinx o como inyectables, ya sea como soluciones líquidas o suspensiones; sin embargo, se pueden preparar formas sólidas convenientes para la solución en, o suspensión en, líquido previo a la inyección. La preparación también se puede ser emulsificada. El ingrediente terapéutico activo, es a menudo mezclado con excipientes los cuales son aceptables farmacéuticamente y compatibles con el ingrediente activo. Excipientes convenientes son por ejemplo, agua, salino, dextrosa, glicerol, etanol, o lo similar, o cualquier combinación de los mismos. Además, la composición puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares, tal como agentes emulsificantes o mojados, agentes reguladores de pH, los cuales incrementan la efectividad del ingrediente activo. Se puede formular un componente activo dentro de la composición como formas . de sal aceptable farmacéuticamente neutralizada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluye las sales adición ácido (formadas con los grupos amino libres de los polipétidos o molécula anticuerpo), los cuales se forman con ácidos inorgánicos, tal como por ejemplo, ácidos hidroclorhídrico o fosfórico, o como ácidos orgánicos, como acético, oxálico, tartárico, mandélico, y lo similar. Las sales formadas de los grupos carboxilo libres, también se puede derivar de bases inorgánicas tal como, por ejemplo, sodio, potasio, amonio, calcio, o hidróxidos férricos, y como bases orgánicas como isopropilamino, trimetilamino, 2-etilamino etanol, histidina, procaino, y lo similar. Para administración tópica a superficies de cuerpo que utilizan, por ejemplo, cremas, geles, gotas, y lo parecido, los agentes SAR o sus derivados tolerados fisiológicamente tal como sales, ésteres óxidos N, y lo similar, se puede preparar y aplicar como soluciones, suspensiones, o emulsiones en un disolvente fisiológicamente aceptable con o sin un transportador farmacéutico. En otra modalidad el compuesto activo se puede entregar en una vesícula, en particular un liposoma (ver Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treta y otros, en Liposomes en the Therapy de Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, New Cork, pp. 353-365 (1989); López Berestein, ibid, pp. 317-327; ven generalmente ibid).

Para uso en medicina, las sales del SARM pueden ser sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos, de acuerdo a la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen sales adición ácido, las cuales se pueden, por ejemplo, formar por la mezcla de una solución del compuesto, de acuerdo a la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido hidroclorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, benzoico: ácido, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico y ácido fosfórico. Los siguientes ejemplos se presentan con el propósito de ilustrar de forma más completa las modalidades preferentes de la invención. Sin embargo, no se deben construir de ningún modo como limitantes del alcance del ámbito de la invención.

SECCIÓN DE DETALLES EXPERIMENTALES EJEMPLO 1 - AFINIDADES REUNIDAS Se determinaron las afinidades de unión como se describe en He y otros. Eur. J. Med. Chem. (2002), 61-634; y como se describió en Mukherjee y otros. Xenobiotica (1996), 26, 117-122.

MÉTODOS EXPERIMENTALES Animales. Ratas Sprague-Dawley masculinas inmaduras, con peso de 90 a 100 g, se compraron de Harían Blosciences (Indianápolis, IN). Los animales se mantuvieron en un ciclo sin luz por 12 horas con comida y agua disponibles ad limitum. El protocolo animal se revisó y aprobó por el Institucional Laboratory Animal Care y Use Committee. Diseño de Estudio. Se distribuyeron ratas al azar en grupos de tratamiento. Un día anterior al inicio del tratamiento con medicinas, los animales se tomaron de la jaula, se pesaron y anestesiaron con una dosis de quetamina/xilazina (87/13mgkg; aproximadamente 1 mL por kg). Cuando se anestesiaron apropiadamente (es decir, sin respuesta a un pellizco en el dedo), se marcaron las orejas de los animales para propósitos de identificación. Entonces, los animales se colocaron en una almohadilla estéril y su abdomen y escroto se lavaron con betadina y alcohol al 70%. Las pruebas se quitaron a través de una incisión escrotal a la mitad, la sutura estéril se utilizo para ligar el tejido supra testicular previo al quitado quirúrgico de cada testículo. El lugar de la herida quirúrgica se cerró con clips de herida de acero inoxidable estériles, y el lugar se limpio con betadina. Se permitió que los animales se recuperaran en una almohadilla estéril (hasta ser capaces de mantenerse en pie), y entonces regresaron a su jaula. Veinticuatro horas después, los animales se reanestesiaron con quetamina/xilazina y un surtidor osmótico Alzet (modelo 2002) se coloco subcutáneamente en la región escapular. En esta circunstancia la región escapular se rasuro y limpio (betadina y alcohol) y se hizo una pequeña incisión (1 cm), utilizando un escápelo estéril. El surtidor osmótico se insertó y se cerró la herida con un clip de herida de acero inoxidable estéril. Se permitió que los animales se recuperaran y regresaran a su jaula. Los surtidores osmóticos contenían el tratamiento apropiado disuelto en glicol polietileno 300 (PEG300). Los surtidores osmóticos se llenaron con la solución apropiada un día anterior a la implantación. Se monitoreo diariamente a los animales para signos de toxicidad aguda para el tratamiento con medicinas (por ejemplo letargía o cubierta dura). Después de 14 días de tratamiento con medicamento, las ratas se anestesiaron con quetamina/xilazina. Entonces los animales se sacrificaron por medio de exsangüinaciones bajo anestesia se tomo una muestra de sangre a través de venipuntura de la aorta abdominal y se sometió a análisis celular de sangre completo. Una parte de la sangre se coloco en un tubo separado, se centrifugo a 12,000 g por 1 minuto, y la capa de plasma se quito y se congelo a menos a -20°C. Las próstatas ventrales, vesículas seminales músculo ani elevador, hígado, ríñones, brazo, pulmones y corazón se quitaron, limpiaron de tejido extraño se pesaron y se colocaron en frascos que contenían formalina regulada neutral al 10%. Los tejidos conservados se llevaron a GTx, Inc. para análisis histopatológico. Para análisis de datos los pesos de todos los órganos se normalizaron al peso del cuerpo, y se analizaron para cualquier diferencia importante estadística a través del único factor ANOBA. Los pesos de la próstata y vesícula seminal se utilizaron como índices para evaluación de actividad androgenita, y el peso músculo ani elevador se utilizo para evaluar la actividad anabólica. RESULTADOS Compuestos 1 y 2 Las actividades androgénica y anabólica de los compuestos 1 y 2 se evaluaron en un modelo de rata castrada se evaluaron después de 14 días de administración. Los Controles Intactos (no castrado, no tratado) y los Controles (castrado, no tratado) se utilizaron como grupo de control. Como se muestra en la Tabla 1 y Figura 1, los pesos de próstata, vesícula seminal y músculo ani elevador en las ratas castradas desminuyo significativamente, debido a la ablación de la producción andrógena endógena. El tratamiento 1 mg/d compuestos 1 y 2, dio como resultado un incremento en los pesos de la próstata vesícula seminal y músculo ani elevador. Los compuestos 1 y 2 menor potencia y actividad intrínseca en el incremento de los pesos de la próstata y vesícula seminal, pero una mayor potencia y actividad intrínseca en el incremento del peso del músculo ani elevador. Particularmente el compuesto 1 fue capaz de mantener el peso del músculo ani elevador de los animales castrados en el mismo nivel que ese de los animales intactos. Por consiguiente el compuesto 1 es un agente anabólico no esteroidal. Esto es un mejoramiento importante sobre los compuestos previos, porque este compuesto estimula selectivamente el crecimiento muscular y otros efectos anabólicos, mientras que tiene menos efectos sobre la próstata y vesícula seminal. Esto puede particularmente relevante en hombres envejecidos con problemas relacionados al desarrollo o progresión de cáncer de próstata. Tabla 1 * Grupo de Referencia que se trató con el Compuesto 1 1mg/día, a través de surtidor osmótico Compuesto 7 Las actividades androgénicas y anabólica del compuesto 7 se examinaron en un modelo de rata castrada después de 14 días de administración. Los Controles Intactos (no castrado, no tratado) y Los Controles Castrados (castrado, no tratado) se utilizaron como grupo de control. Las ratas se castraron en el día 0 y recibieron diariamente dosis subcutáneas (0.05 a 3 mg/día) del compuesto 7 en un vehículo de DMSO/PEG. Se sacrificaron las ratas en el día final y se determino el peso mojado de los órganos androgénicos (próstata y vesícula seminal) y anabólicos (ani elevador). Como se muestra en la Figura 2, el tratamiento con dosis incrementadas del compuesto 7 dio como resultado un incremento en los pesos de la próstata vesícula seminal y músculo ani elevador de una forma dependiente de dosis. El compuesto 7 mostró menor potencia y actividad intrínseca en el incremento de los pesos de la próstata y vesícula seminal, pero una mayor potencia en la actividad intrínseca para incrementar el peso del músculo ani elevador. Se apreciara por una persona experta en la técnica, que la presente invención no esta limitada por lo que se ha mostrado y descrito particularmente aquí arriba. Más bien, el ámbito de la invención se define por las reivindicaciones que siguen:

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM), representado por la estructura de fórmula I: en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; G es O o S; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; Ri es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con la cadena benceno a la que se une, forma un sistema de cadena fusionada, representada por la estructura:
Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR¡ o Q junto con la cadena de benceno a la que se une, es un sistema de cadena fusionada representada por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. 2. Un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM), representado por la estructura de fórmula I:
I
X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; G es O o S; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, 2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halógeno, alquei ilo u OH; R, es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02l NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2> SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con la cadena benceno a la que se une, forma un sistema de cadena fusionada, representada por la estructura:
Z es N02> CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno a la que se une, es un sistema de cadena fusionada representada por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3; o su análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, óxido N, hidrato o cualquier combinación de los mismos. 3. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, en donde G es 0. 4. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, en donde T es OH. 5. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, en donde Ri es CH3.
6. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, en donde X es 0.
7. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, en donde Z es N02.
8. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, en donde Z es CN.
9. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, en donde Y es CF3.
10. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, en donde Q es NHCOCH3.
11. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, en donde Q es F.
12. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, en donde Q es F y R2 es Cl
13. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, representado por la estructura
14. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, representado por la estructura de fórmula ? en donde p es un entero de 2-5.
15. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 14, en donde p es 5.
16. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 14, representado por la estructura:
17. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es un antagonista receptor de andrógeno.
18. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es un agonista receptor de andrógeno.
19. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se une irreversiblemente a un receptor de andrógeno.
20. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se une reversiblemente a un receptor de andrógeno.
21. Una composición que comprende el compuesto modulador regulador andrógeno selectivo de la reivindicación 1 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos; y un disolvente o transportador conveniente.
22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto modulador regulador andrógeno selectivo de la reivindicación 1 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos; y una sal, disolvente'o transportador farmacéuticamente aceptable.
23. Un método de unir un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo a un receptor de andrógeno, que comprende el paso de contactar el receptor de andrógeno con el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para unir el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo al receptor de andrógeno.
24. Un método de suprimir la espermatogénesis en un sujeto, que comprende contactar un receptor de andrógeno del sujeto con el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para suprimir la producción de esperma.
25. Un método de anticoncepción en un sujeto masculino, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de androgeno selectivo de la reivindicación 1 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para suprimir la producción de esperma en dicho sujeto, por ello afectando la anticoncepción en dicho sujeto.
26. Un método de terapia hormonal que comprende el paso de contactar un receptor de androgeno de un sujeto con el compuesto modulador receptor de androgeno selectivo de la reivindicación 1 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para efectuar un cambio en una condición dependiente de androgeno.
27. Un método de terapia de reemplazo hormonal que comprende el paso de contactar un receptor de androgeno de un sujeto con el compuesto modulador receptor de androgeno selectivo de la reivindicación 1 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para efectuar un cambio en una condición dependiente de androgeno.
28. Un método para tratar a un sujeto que tiene una condición relacionada a hormonas, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para efectuar un cambio en una condición dependiente de andrógeno.
29. Un método para tratar a un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para tratar el cáncer de próstata en dicho sujeto.
30. Un método para prevenir cáncer de próstata en un sujeto, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para prevenir el cáncer de próstata en dicho sujeto.
31. Un método de retrasar la progresión de cáncer de próstata en un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para retrasar la progresión del cáncer de próstata en dicho sujeto.
32. Un método para prevenir la reaparición del cáncer de próstata en un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para prevenir la reaparición del cáncer de próstata en dicho sujeto.
33. Un método para tratar la reaparición del cáncer de próstata en un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para tratar la reaparición de cáncer de próstata en dicho sujeto.
34. Un método para tratar una condición de ojo seco en un sujeto que sufre de ojos secos, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para tratar los ojos secos en el sujeto.
35. Un método para prevenir una condición de ojo seco en un sujeto, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 1 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para prevenir los ojos secos en el sujeto.
36. Un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM), representado por la estructura de fórmula V: en donde ' R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3> o R3 junto con la cadena benceno a la que se une, forma un sistema de cadena fusionada, representada por la estructura: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN. O SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno a la que se une, es un sistema de cadena fusionada representada por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3.
37. Un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM), representado por la estructura de fórmula V: R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con la cadena benceno a la que se une, forma un sistema de cadena fusionada, representada por la estructura: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN. O SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno a la que se une, es un sistema de cadena fusionada representada por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3; o su análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, óxido N, hidrato o cualquier combinación de 5 los mismos.
38. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36, en donde Z es N02.
39. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36, en donde Z es CN. 10
40. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36, en donde Y es CF3.
41. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36, en donde Q es NHCOCH3.
42. El compuesto modulador receptor de andrógeno ^ selectivo de la reivindicación 36, en donde Q es F.
43. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36, en donde Q es F y R2 es Cl.
44. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36, representado por la estructura de fórmula 0 VI: VI 5 en donde p' es un entero de 1-4.
45. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36, en donde Q es F y p' es 4.
46. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36, en donde dicho compuesto es un antagonista receptor de andrógeno.
47. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36, en donde dicho compuesto es un agonista receptor de andrógeno.
48. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36, en donde dicho compuesto se une irreversiblemente a un receptor de andrógeno.
49. El compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36, en donde dicho compuesto se une reversiblemente a un receptor de andrógeno.
50. Una composición que comprende el compuesto modulador regulador andrógeno selectivo de la reivindicación 36 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos; y un disolvente o transportador conveniente.
51. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto modulador regulador andrógeno selectivo de la reivindicación 36 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos; y una sal, disolvente o transportador farmacéuticamente aceptable.
52. Un método de unir un compuesto modulador regulador andrógeno selectivo a un receptor de andrógeno, que comprende el paso de contactar el receptor de andrógeno con el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para unir el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo al receptor de andrógeno.
53. Un método de suprimir la espermatogénesis en un sujeto, que comprende contactar un receptor de andrógeno del sujeto con el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para suprimir la producción de espefma.
54. Un método de anticoncepción en un sujeto masculino, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para suprimir la producción de esperma en dicho sujeto, por ello afectando la anticoncepción en dicho sujeto.
55. Un método de terapia hormonal que comprende él paso de contactar un receptor de andrógeno de un sujeto con el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para efectuar un cambio en una condición dependiente de andrógeno.
56. Un método de terapia de reemplazo hormonal que comprende el paso de contactar un receptor de andrógeno de un sujeto con el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para efectuar un cambio en una condición dependiente de andrógeno.
57. Un método para tratar a un sujeto que tiene una condición relacionada a hormonas, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para efectuar un cambio en una condición dependiente de andrógeno.
58. Un método para tratar a un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para tratar el cáncer de próstata en dicho sujeto.
59. Un método para prevenir cáncer de próstata en un sujeto, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para prevenir el cáncer de próstata en dicho sujeto.
60. Un método de retrasar la progresión de cáncer de próstata en un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para retrasar la progresión del cáncer de próstata en dicho sujeto.
61. Un método para prevenir la reaparición del cáncer de próstata en un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para prevenir la reaparición del cáncer de próstata en dicho sujeto.
62. Un método para tratar la reaparición del cáncer de próstata en un sujeto que padece de cáncer de próstata, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para tratar la reaparición de cáncer de próstata en dicho sujeto.
63. Un método para tratar una condición de ojo seco en un sujeto que sufre de ojos secos, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para tratar los ojos secos en el sujeto.
64. Un método para prevenir una condición de ojo seco en un sujeto, que comprende el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo de la reivindicación 36 y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato u óxido N, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad eficaz para prevenir los ojos secos en el sujeto.
65. Un proceso para preparar un compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM), representado por la estructura de fórmula I: I en donde X es un O, NH, S, Se, PR, o NR; G es O o S; T es OH, OR, -NHCOCH3, o NHCOR; R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, triha loalq u i lo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3; R2 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquilo, arilalquilo, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, o R3 junto con la cadena benceno al que se une, forma un sistema de cadena fusionada, representada por la estructura: Z es N02, CN, COR, COOH, o CONHR; Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN, o SnR3; Q es H, alquilo, halógeno, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; o Q junto con la cadena de benceno al que se une, es un sistema de cadena fusionada representada por la estructura A, B o C: n es un entero de 1-4; y m es un entero de 1-3. dicho proceso comprende el paso de acoplar un compuesto de fórmula VII: vn en donde Z, Y, G, R,, T, R3 y m son definidos arriba y L es un grupo de salida, con un compuesto de fórmula VIII: vm en donde Q, X R2 y n son como se define arriba.
66. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde G es O.
67. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde T es OH.
68. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde
69. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde X 5 es O.
70. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde Z es N02.
71. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde Z es CN. 10
72. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde Y es CF3.
73. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde Q es NHCOCH3.
74. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde Q !5 es F.
75. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde Q es F y R2 es Cl3-
76. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde dicho compuesto modulador andrógeno selectivo se representa a través de 20 la estructura de fórmula II 25 en donde p es un entero de 2-5.
77. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde dicho compuesto modulador and.rógeno selectivo se representa a través de la estructura de fórmula I I I m 78. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde dicho compuesto modulador androgeno selectivo se representa a través de la estructura de fórmula IV
IV en donde p' es un entero de 1 -4.
79. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde dicho compuesto modulador androgeno selectivo se representa a través de la estructura de fórmula V
80. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde dicho compuesto modulador androgeno selectivo se representa a través de la estructura de fórmula VI VI en donde ?' es un entero de 1-4.
81. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde el paso de acoplamiento se lleva a cabo en la presencia de una base.
82. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde el grupo de salida L es Br.
83. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, en donde el compuesto de fórmula Vil se prepara a través de i) preparar un compuesto de fórmula IX por una abertura de cadena de un compuesto cíclico de fórmula X X IX en donde L, R1t G y T son como se define arriba, y T, es O o NH; y ii) reaccionar una amina de fórmula XI: XI en donde Z, Y, R3 y m son como se define arriba, con el compuesto de fórmula IX, en la presencia de un reactivo de acoplamiento, para producir el compuesto de fórmula VI I. VH
84. El proceso de acuerdo a la reivindicación 65, además comprende el paso de convertir dicho compuesto modulador receptor de andrógeno selectivo (SARM) a su análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, óxido N , hidrato o cualquier combinación de los mismos.