EA013818B1 - Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof - Google Patents

Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof Download PDF

Info

Publication number
EA013818B1
EA013818B1 EA200401122A EA200401122A EA013818B1 EA 013818 B1 EA013818 B1 EA 013818B1 EA 200401122 A EA200401122 A EA 200401122A EA 200401122 A EA200401122 A EA 200401122A EA 013818 B1 EA013818 B1 EA 013818B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
androgen receptor
pharmaceutically acceptable
isomer
hydrate
Prior art date
Application number
EA200401122A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA200401122A1 (en
Inventor
Джеймс Т. Долтон
Дуэйн Д. Миллер
Митчелл С. Стейнер
Карен А. Веверка
Донг Дзин Хванг
Дзюн Чен
Original Assignee
Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/084,680 external-priority patent/US20030022868A1/en
Application filed by Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн filed Critical Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн
Publication of EA200401122A1 publication Critical patent/EA200401122A1/en
Publication of EA013818B1 publication Critical patent/EA013818B1/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16Masculine contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/04Artificial tears; Irrigation solutions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28Antiandrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

This invention provides androgen receptor targeting agents (ARTA). The agents define a new subclass of compounds, which are selective androgen receptor modulators (SARM). The SARM compounds represented by the structure of formula IV:wherein X is O; G is O or S; T is OH; R is (C-C)-alkyl, halo(C-C)- alkyl, dihalo(C-C)--alkyl, trihalo(C-C)--alkyl, CHF, CHF, CF, CFCF; phenyl, halogen, (C-C)-alkenyl or OH; Ris CH, Ris F, Cl, Br, I, CN, NO, COR, COOH, CONHR, CF, Sn(R); Z is NO, CN, COR, COOH, or CONHR; Q is (C-C)-alkyl, halogen, CF, CN C(R), Sn(R), N(R), NHCOCH, NHCOCF, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH, NHCSCF, NHCSR NHSOCH, NHSOR, OH, OR, COR, OCOR, OSOR, SOR, SR; wherein p' is an integer of 1-4; m is an integer of 1-3, and/or isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or N-oxide or any of their combinations. Several of the SARM compounds have been found to have an unexpected androgenic and anabolic activity of a nonsteroidal ligand for the androgen receptor. Other SARM compounds have been found to have an unexpected antiandrogenic activity of a nonsteroidal ligand for the androgen receptor. The SARM compounds, either alone or as a composition, are useful for a) male contraception; b) treatment of a variety of hormone-related conditions, for example conditions associated with Androgen Decline in Aging Male (ADAM), such as fatigue, depression, decreased libido, sexual dysfunction, erectile dysfunction, hypogonadism, osteoporosis, hair loss, anemia, obesity, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, benign prostate hyperplasia, alterations in mood and cognition and prostate cancer; c) treatment of conditions associated with Androgen Decline in Female (ADIF), such as sexual dysfunction, decreased sexual libido, hypogonadism, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alterations in cognition and mood, depression, anemia, hair loss, obesity, endometriosis, breast cancer, uterine cancer and ovarian cancer; d) treatment and/or prevention of acute and/or chronic muscular wasting conditions; e) preventing and/or treating dry eye conditions; f) oral androgen replacement therapy; and/or g) decreasing the incidence of, halting or causing a regression of prostate cancer.

Description

Настоящее изобретение осуществлено полностью или частично при поддержке правительства с помощью гранта под номером К29 СА068096, предоставленного Национальным институтом рака, Национальным институтом здоровья и гранта под номером К15 ΗΌ35329, предоставленного Национальным институтом здоровья ребенка и развития человека, Национальным институтом здоровья. Правительство может иметь определенные права на изобретение.The present invention was carried out in whole or in part with the support of the government with a grant under the number K29 CA068096 provided by the National Cancer Institute, the National Institute of Health and a grant under the number K15 ΗΌ35329 provided by the National Institute of Child Health and Human Development, the National Institute of Health. The government may have certain rights to an invention.

Область техники, к которой относится изобретенияFIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к агентам, направленным на рецептор андрогенов (АКТА), которые демонстрируют андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются селективными модуляторами рецептора андрогенов (8АКМ), полезными для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормонально зависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогенов у пожилых мужчин (ΑΌΑΜ); в) лечения состояний, связанных со снижением андрогенов у женщин (АЭ1Р); г) лечения и/или профилактики острых и/или хронических состояний, связанных с атрофией мышц; д) профилактики и/или лечения состояний сухости глаз; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) снижения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты.The present invention relates to agents directed to the androgen receptor (ACT), which demonstrate the androgenic and anabolic activity of the non-steroidal ligand for the androgen receptor. Agents form a new subclass of compounds that are selective androgen receptor modulators (8AKM), useful for a) male contraception; b) treatment of various hormone-dependent conditions, for example, conditions associated with a decrease in androgens in older men (ΑΌΑΜ); c) treatment of conditions associated with a decrease in androgens in women (AE1R); g) treatment and / or prevention of acute and / or chronic conditions associated with muscle atrophy; e) prevention and / or treatment of dry eye conditions; e) oral androgen replacement therapy; and / or g) reducing the incidence, cessation, or inducing regression of prostate cancer.

Сведения о предшествующем уровне техникиBackground of the Related Art

Рецептор андрогенов (АК) представляет собой активируемый лигандом транскрипционный регуляторный белок, который опосредует индукцию мужского полового развития и функции через взаимодействие с эндогенными андрогенами. Андрогены общеизвестны как мужские половые гормоны. Андрогенные гормоны являются стероидами, которые производятся в организме яичками и корой надпочечников или могут быть синтезированы в лаборатории. Андрогенные стероиды играют важную роль во многих физиологических процессах, включая развитие и поддержание мужских половых характеристик, таких как масса мышц и костей, рост простаты, сперматогенез и характер волосяного покрова у мужчин (Ма18ишо1о, Епбосгшо1. МеЕ С1ш. N. Ат. 23:857-75 (1994)). Эндогенные стероидные андрогены включают тестостерон и дигидротестостерон (ΌΗΤ). Тестостерон является основным стероидом, секретируемым яичками, и является первичным циркулирующим андрогеном, обнаруживаемым в плазме у мужчин. Тестостерон превращается в ΌΗΤ ферментом 5 альфа-редуктазой во многих периферийных тканях. ΌΗΤ, как предполагают, выступает в качестве внутриклеточного медиатора для большинства андрогенных активностей (ΖΙιοιι. и др., Мо1ес. Епбосппо1. 9:208-18 (1995)). Другие стероидные андрогены включают эфиры тестостерона, такие как ципионат, пропионат, фенилпропионат, циклопентилпропионат, изокапроат, энантат и деканоат и другие синтетические андрогены, такие как 7-метилнортестостерон (ΜΕΝΤ) и его ацетатный эфир (8ипбагаш и др., 7 А1р11а-Ме111у1-№г1е51о51егопе (ΜΕΝΤ): Тйе ОрДта1 Апбгодеп Рог Ма1е СоШгасербоп, Апп. Меб., 25:199-205 (1993) (8ипбагат)). Поскольку АК вовлечен в половое развитие и функцию у мужчин, АК является вероятной мишенью для осуществления мужской контрацепции или других форм гормонозаместительной терапии.The androgen receptor (AK) is a ligand-activated transcriptional regulatory protein that mediates the induction of male sexual development and function through interaction with endogenous androgens. Androgens are commonly known as male sex hormones. Androgenic hormones are steroids that are produced in the body by the testes and adrenal cortex or can be synthesized in a laboratory. Androgenic steroids play an important role in many physiological processes, including the development and maintenance of male sexual characteristics, such as muscle and bone mass, prostate growth, spermatogenesis and the nature of the hairline in men (Ma18isho1o, Epbosgsho1. MeE C1sh. N. At. 23: 857 -75 (1994)). Endogenous steroidal androgens include testosterone and dihydrotestosterone (ΌΗΤ). Testosterone is the main steroid secreted by the testes, and is the primary circulating androgen found in plasma in men. Testosterone is converted to ΌΗΤ by enzyme 5 alpha reductase in many peripheral tissues. ΌΗΤ is thought to act as an intracellular neurotransmitter for most androgenic activities (ΖΙιοιι. Et al., Mo1c. Eppospo1. 9: 208-18 (1995)). Other steroidal androgens include testosterone esters such as cypionate, propionate, phenylpropionate, cyclopentylpropionate, isocaproate, enanthate and decanoate, and other synthetic androgens such as 7-methylnortestosterone (ΜΕΝΤ) and its acetate ester (8ipbagash et al., 1-A1-A1 No. g1e51o51egope (ΜΕΝΤ): Thieu OrDta1 Apgodep Rog Ma1e SoShgaserbop, App. Meb., 25: 199-205 (1993) (8ipagat)). Since AK is involved in sexual development and function in men, AK is a likely target for male contraception or other forms of hormone replacement therapy.

Всемирный прирост населения и социальное понимание планирования семьи стимулировали большое количество исследований в области контрацепции. Контрацепция является трудной задачей при любых обстоятельствах. Она чревата культурным и социальным аспектом, религиозными осложнениями и, наиболее важно, существенной озабоченностью здоровьем. Эта ситуация только усугубляется, когда предмет концентрируется на мужской контрацепции. Несмотря на доступность подходящих противозачаточных средств, исторически общество обратилось к женщинам, чтобы они были ответственными за осуществление контрацепции и за ее последствия. Хотя беспокойство о болезнях, передающихся половым путем, заставило мужчин больше развивать безопасные и ответственные сексуальные привычки, женщины все еще часто принимают главное решение при выборе противозачаточного средства. Женщины имеют большой выбор, начиная от временных механических устройств, таких как тампоны и диафрагмы до временных химических средств, таких как спермициды. Женщины также имеют в распоряжении более постоянные средства, такие как физические устройства, включая внутриматочные устройства (ΐυΌ) и противозачаточные колпачки, а также более постоянные химические методы обработки, такие как противозачаточные пилюли и подкожные имплантанты. Однако до настоящего времени единственными средствами, доступными для мужчин, являются те, которые включают применение презервативов, а также вазэктомия. Применение презерватива, однако, не одобрено многими мужчинами из-за потери половой чувствительности, прерывания половой спонтанности и существенной возможности наступления беременности из-за его разрыва или неправильного употребления. Вазоэктомия также не одобрена. Если бы мужчинам были бы доступны более удобные способы ограничения рождаемости, особенно долгосрочные способы, которые не требуют никакой подготовительной деятельности до полового акта, такие способы могли бы вероятно существенно повысить ответственность мужчин за контрацепцию.Global population growth and a social understanding of family planning have stimulated a large number of contraceptive studies. Contraception is a difficult task under any circumstances. It is fraught with a cultural and social dimension, religious complications and, most importantly, significant health concerns. This situation is only exacerbated when the subject concentrates on male contraception. Despite the availability of suitable contraceptives, historically society has turned to women to be responsible for contraception and its consequences. Although worrying about sexually transmitted diseases has forced men to develop more secure and responsible sexual habits, women still often make the main decision when choosing a contraceptive. Women have a wide selection, ranging from temporary mechanical devices such as tampons and diaphragms to temporary chemical agents such as spermicides. Women also have more permanent remedies available, such as physical devices, including intrauterine devices (ΐυΌ) and birth control caps, as well as more permanent chemical treatments, such as birth control pills and subcutaneous implants. However, to date, the only means available to men are those that include condom use, as well as a vasectomy. The use of a condom, however, is not approved by many men due to loss of sexual sensitivity, interruption of sexual spontaneity and the significant possibility of pregnancy due to rupture or misuse. Vasoectomy is also not approved. If more convenient methods of birth control were available to men, especially long-term methods that do not require any preparatory work before sexual intercourse, such methods could probably significantly increase men's responsibility for contraception.

Введение мужских половых стероидов (например, тестостерона и его производных) кажется особенно многообещающим в этом отношении благодаря объединению гонадотропинподавляющих и андрогензамещающих свойств этих соединений (81ешЬегдег и др., ЕГГес1 оГ Сйгошс АбттМгайоп оГ Τе8ΐο8(егопе Епап111а1е оп 8регт Ргобисбоп апб Р1а§та Τе8ΐο8ΐе^οηе, РоШс1е 8бти1абпд Иогтопе, апб ЕШейи/шд Иогтопе ЬеуеК А Ргейтшагу Еуа1иабоп оГ а РокыЫе тайе соШгасербуе, Регй1йу апб 81еп1йу 28:1320-28 (1977)). Хроническое введение больших доз тестостерона полностью прекращает выработку спермыThe introduction of male sex steroids (for example, testosterone and its derivatives) seems particularly promising in this regard due to the combination of the gonadotropin-suppressing and androgen-substituting properties of these compounds (81gbpGe8Ge8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e8e2e2e , о Р Р о Р ти 8 8 8 б 8 И т оп оп оп,,,,,, И у у у у у у у у у у у а а а а а а а ас ас ас ас ас ерб ерб ерб ерб ерб,, 28 28 28:: 1977 1977 1977 1977 1977 1977 1977 1977 1977 (1977). perm

- 1 013818 (азооспермия) или уменьшает выработку до очень низкого уровня (олигоспермия). Степень сперматогенного подавления, необходимая для получения бесплодия, точно не известна. Однако недавний отчет Всемирной Организации Здравоохранения показал, что еженедельные внутримышечные введения энантата тестостерона приводят к азооспермии или сильной олигоспермии (т.е., менее 3 миллионов сперматозоидов в мл) и бесплодию у 98% мужчин, получающих терапию (\Уог1б Неа1111-Огдашха1юп Такк Рогсе оп Ме11юбк Апб ВедиШюп οί Ма1е РегШйу, СопйасерИуе ЕШсасу οί Те51о51егопе-1пйисеб Ахоокретиа апб О1щокрепша ίη Ыогта1 Меп, РегйШу апб 81ег1111у 65:821-29 (1996)).- 1 013818 (azoospermia) or reduces production to a very low level (oligospermia). The degree of spermatogenic suppression necessary to obtain infertility is not exactly known. However, a recent report by the World Health Organization showed that weekly intramuscular injections of testosterone enanthate result in azoospermia or severe oligospermia (i.e., less than 3 million sperm per ml) and infertility in 98% of men receiving therapy (Uog1b Nea1111-Ogdashha1yup Tak Rogse Op.Mejubk Apb VediShyup οί Ma1e RegShyu, SopyaserIuE Ешсасу οί Te51о51egope-1pyiseb Akhookretia apb O1shokreksha ίη Ugta1 Mep, Regshu apb 81eg1111u 65: 821-29 (1996).

Были разработаны разнообразные сложные эфиры тестостерона, которые более медленно поглощались после внутримышечного введения и, таким образом, приводили к большему андрогенному действию. Энантат тестостерона является наиболее широко используемым из этих сложных эфиров. Хотя энантат тестостерона оказался предпочтителен для применения в качестве гормональных агентов для мужской контрацепции, он имеет несколько недостатков, включая необходимость в еженедельных инъекциях и наличие сверхфизиологических пиковых уровней тестостерона непосредственно после внутримышечного введения (\Уи. ЕйесЦ οί Тек1ок1егопе ЕпаШНаЮ ш Ыогта1 Меп: Ехрепепсе Ргот а МиШсеШег СоЩгасерЦуе ЕШсасу 81ибу, Еег(П11у апб 81епШу 65:626-36 (1996)).A variety of testosterone esters have been developed that are more slowly absorbed after intramuscular administration and thus lead to a greater androgenic effect. Testosterone enanthate is the most widely used of these esters. Although testosterone enanthate has been found to be preferred as a hormonal agent for male contraception, it has several drawbacks, including the need for weekly injections and the presence of superphysiological peak testosterone levels immediately after intramuscular administration (\ Uy. EyesTeklok1egope Epepreptum Rexepot Mephot: MISSESHG SOSGGASERTSUE ESHsasu 81ib, Eeg (P11u apb 81epShu 65: 626-36 (1996)).

Стероидные лиганды, которые связываются с АВ и выступают в качестве андрогенов (например, энантат тестостерона) или в качестве антиандрогенов (например, ацетат ципротерона) были известны давно, и они используются клинически (\Уи 1988). Хотя нестероидные антиандрогены клинически применяют для лечения гормонозависимого рака простаты, о применении нестероидных андрогенов не сообщалось. По этой причине исследование в области мужских контрацептивов сосредоточилось исключительно на стероидных соединениях.Steroid ligands that bind to AB and act as androgens (for example, testosterone enanthate) or as antiandrogens (for example, cyproterone acetate) have been known for a long time, and they have been used clinically (Woo 1988). Although non-steroidal anti-androgens are clinically used to treat hormone-dependent prostate cancer, the use of non-steroidal androgens has not been reported. For this reason, research in the field of male contraceptives has focused exclusively on steroid compounds.

Рак простаты - одно из наиболее часто встречающихся раковых образований среди населения США, с сотнями тысяч новых случаев заболевания каждый год. К сожалению обнаружено, что более чем шестьдесят процентов из вновь диагностируемых случаев заболевания раком простаты являются патологически продвинутыми, без возможности лечения и с плохим прогнозом. Один из подходов к этой проблеме состоит в ранней диагностике рака простаты с помощью программ скрининга, что, таким образом, уменьшает число пациентов с продвинутым раком простаты. Другая стратегия, однако, заключается в разработке лекарственных средств для профилактики рака простаты. Одна треть всех людей в возрасте более 50 лет имеет латентную форму рака простаты, которая может быть активизирована в опасную для жизни клиническую форму рака простаты. Показано, что частота скрытых опухолей простаты существенно увеличивается с каждым десятилетием жизни, начиная с 50 лет (5,3-14%) до 90 лет (40-80%). Число людей со скрытым раком простаты является одинаковым для всех культур, этнических групп и рас, но все же частота клинически агрессивного рака заметно различается. Это предполагает, что факторы окружающей среды могут играть роль в активации латентного рака простаты. Таким образом, разработка стратегий лечения и профилактики рака простаты может иметь всеобъемлющее воздействие, как с медицинской, так и с экономической точки зрения.Prostate cancer is one of the most common cancers in the US population, with hundreds of thousands of new cases every year. Unfortunately, it was found that more than sixty percent of newly diagnosed cases of prostate cancer are pathologically advanced, without treatment and with a poor prognosis. One approach to this problem is the early diagnosis of prostate cancer using screening programs, which thus reduces the number of patients with advanced prostate cancer. Another strategy, however, is to develop drugs for the prevention of prostate cancer. One third of all people over the age of 50 have a latent form of prostate cancer, which can be activated into a life-threatening clinical form of prostate cancer. It was shown that the frequency of latent prostate tumors increases significantly with each decade of life, starting from 50 years (5.3-14%) to 90 years (40-80%). The number of people with latent prostate cancer is the same for all cultures, ethnic groups and races, but still the incidence of clinically aggressive cancer varies markedly. This suggests that environmental factors may play a role in the activation of latent prostate cancer. Thus, the development of strategies for the treatment and prevention of prostate cancer can have a comprehensive impact, both medically and economically.

Остеопороз - системная болезнь скелета, характеризующаяся низкой костной массой и ухудшением костной ткани, с последующим возрастанием хрупкости кости и предрасположенности к переломам. В США это состояние наблюдается у более чем 25 миллионов людей, что вызывает более 1,3 миллиона переломов каждый год, включая 500000 переломов позвоночника, 250000 переломов бедра и 240000 переломов запястья ежегодно. Переломы бедра являются наиболее серьезными последствиями остеопороза, 5-20% пациентов умирают в течение одного года и до 50% из оставшихся в живых делаются нетрудоспособными. Пожилые люди имеют наибольший риск остеопороза и, таким образом предсказывается, что проблема значительно возрастет при старении населения. Предсказано, что частота возникновения переломов увеличатся втрое через 60 следующих лет, и в результате одного исследования даже подсчитали, что в 2050 во всем мире будет 4,5 миллиона переломов бедер.Osteoporosis is a systemic skeletal disease characterized by low bone mass and deterioration of bone tissue, followed by an increase in bone fragility and susceptibility to fractures. In the United States, more than 25 million people experience this condition, causing more than 1.3 million fractures every year, including 500,000 spinal fractures, 250,000 hip fractures, and 240,000 wrist fractures annually. Hip fractures are the most serious consequences of osteoporosis, 5-20% of patients die within one year, and up to 50% of survivors become disabled. Elderly people have the highest risk of osteoporosis and thus it is predicted that the problem will increase significantly with an aging population. It is predicted that the incidence of fractures will triple in the next 60 years, and as a result of one study, it was even estimated that in 2050 there will be 4.5 million hip fractures.

Женщины подвержены большему риску заболевания остеопорозом, чем мужчины. Женщины испытывают резкое ускорение процесса потери костной массы в течение пяти лет после менопаузы. Другие факторы, увеличивающие риск, включают курение, злоупотребление алкоголем, сидячий образ жизни и низкое потребление кальция. Однако остеопороз также часто возникает у мужчин. Однозначно установлено, что минеральная плотность костей мужчин с возрастом уменьшается. Пониженные величины минерального содержания в костях и плотности коррелируют с уменьшенной силой кости и предрасполагают к переломам. Молекулярные механизмы, лежащие в основе плеиотропных эффектов половых гормонов в нерепродуктивных тканях, только начинают исследоваться, но ясно, что физиологические концентрации андрогенов и эстрогенов играют важную роль в поддержании гомеостаза костей на всем протяжении жизни. Следовательно, когда возникает недостаток андрогена или эстрогена, происходит увеличение скорости процесса перестройки кости, которое нарушает баланс резорбции и формирования в пользу резорбции, что приводит к общей потере костной массы. У мужчин естественное снижение половых гормонов в зрелости (прямое снижение андрогенов, а также снижение уровней эстрогенов, происходящее из периферийной ароматизации андрогенов) связаны с непрочностью костей. Этот эффект также наблюдается у кастрированных мужчин.Women are at a higher risk of osteoporosis than men. Women experience a sharp acceleration in the process of bone loss within five years after menopause. Other risk factors include smoking, alcohol abuse, a sedentary lifestyle, and low calcium intake. However, osteoporosis also often occurs in men. It has been unequivocally established that the mineral density of the bones of men decreases with age. Decreased bone mineral content and density correlate with reduced bone strength and predispose to fractures. The molecular mechanisms underlying the pleiotropic effects of sex hormones in non-reproductive tissues are only beginning to be investigated, but it is clear that physiological concentrations of androgens and estrogens play an important role in maintaining bone homeostasis throughout life. Therefore, when a deficiency of androgen or estrogen occurs, an increase in the rate of bone remodeling occurs, which upsets the balance of resorption and formation in favor of resorption, which leads to a general loss of bone mass. In men, a natural decrease in sex hormones in adulthood (a direct decrease in androgens, as well as a decrease in estrogen levels resulting from the peripheral aromatization of androgens) are associated with bone fragility. This effect is also observed in neutered men.

Снижение андрогенов у мужчин при старении (АОАМ) относится к прогрессивному уменьшениюDecreased androgen in men with aging (AOAM) refers to a progressive decrease

- 2 013818 выработки андрогена, обычно происходящему у мужчин старше среднего возраста. Синдром характеризуется изменениями в физических и интеллектуальных областях, которые коррелируют и могут быть скорректированы путем манипуляций с андрогеновой средой. ΑΌΑΜ характеризуется биохимическим уменьшением не только андрогенов в сыворотке, но также и других гормонов, таких как гормон роста, мелатонин и дегидроэпиандростерон. Клинические проявления включают усталость, депрессию, уменьшенное либидо, половую дисфункцию, эректильную дисфункцию, гипогонадизм, остеопороз, потерю волос, тучность, саркопению, остеопению, доброкачественную гиперплазию простаты, анемию, изменения настроения и восприятия и рак простаты.- 2 013818 androgen production, usually occurring in men older than middle age. The syndrome is characterized by changes in the physical and intellectual fields that correlate and can be corrected by manipulating the androgenic environment. ΑΌΑΜ is characterized by a biochemical decrease not only in serum androgens, but also in other hormones such as growth hormone, melatonin and dehydroepiandrosterone. Clinical manifestations include fatigue, depression, decreased libido, sexual dysfunction, erectile dysfunction, hypogonadism, osteoporosis, hair loss, obesity, sarcopenia, osteopenia, benign prostatic hyperplasia, anemia, mood and perceptual changes, and prostate cancer.

Дефицит андрогенов у женщин (ΑΌΙΡ) относится к разнообразным гормонозависимым состояниям, включая обычные для женщин старше среднего возраста состояния. Синдром характеризуется половой дисфункцией, уменьшением полового либидо, гипогонадизмом, саркопенией, остеопенией, остеопорозом, изменениями в восприятии и настроении, анемией, депрессией, потерей волос, тучностью, эндометриозом, раком груди, раком матки и раком яичников.Female Androgen Deficiency (ΑΌΙΡ) refers to a variety of hormone-dependent conditions, including those common to women over middle-aged conditions. The syndrome is characterized by sexual dysfunction, decreased sexual libido, hypogonadism, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, changes in perception and mood, anemia, depression, hair loss, obesity, endometriosis, breast cancer, uterine cancer and ovarian cancer.

Потеря мышечной массы относится к прогрессивной потере мышечной массы и/или к прогрессивному ослаблению и вырождению мышц, включая скелетные или произвольно сокращающиеся мышцы, которые управляют движением, сердечные мышцы, которые управляют сердцем (кардиомиопатия) и гладкие мышцы. Хроническая потеря мышц является хроническим состоянием (то есть сохраняющимся в течение длительного периода времени), характеризующимся прогрессивной потерей мышечной массы, ослаблением и дегенерацией мышц. Потеря мышечной массы, которая происходит в процессе атрофии мышц, может характеризоваться распадом или деградацией белков мышц. Деградация белка происходит из-за необычно высокой скорости деградации белка, необычно низкой скорости синтеза белка или комбинации обоих. Деградация белка, вызванная высокой скоростью деградации белка или низкой скоростью синтеза белка, приводит к уменьшению мышечной массы и к атрофии мышц. Атрофия мышц связана с хроническими, неврологическими, генетическими или инфекционными патологиями, болезнями, заболеваниями или состояниями. Они включают мышечные дистрофии, такие как мышечная дистрофия Дюшенна и миотоническая дистрофия; атрофия мышц, такая как постполиомиелитная атрофия мышц (РРМА); кахексии, такие как сердечная кахексия, кахексия при СПИДе и раковая кахексия, нарушение питания, проказа, диабеты, болезнь почек, хроническая обструктивная легочная болезнь (СОРИ), рак, последняя стадия почечной недостаточности, эмфизема, остеомалация, инфекция ВИЧ, СПИД и кардиомиопатия. Кроме того, другие обстоятельства и состояния связаны с атрофией мышц и могут вызывать атрофию. Они включают хроническую боль внизу спины, общее старение, травму центральной нервной системы (ЦНС), травму периферийного нерва, травму спинного мозга, химическую травму, повреждение центральной нервной системы (ЦНС), повреждение периферийного нерва, повреждение спинного мозга, химическое повреждение, ожоги, дезадаптацию от неиспользования, которая происходит при иммобилизации конечности, долгосрочную госпитализацию из-за болезни или травмы и алкоголизм. Атрофия мышц без лечения может иметь страшные последствия для здоровья. Например, изменения, которые происходят в процессе атрофии мышц, могут приводить к ослабленному физическому состоянию, которое является вредным для здоровья индивидуума, приводящему к увеличенной восприимчивости к инфекции, плохому рабочему состоянию и склонности к травме.Muscle loss refers to progressive muscle loss and / or progressive muscle weakening and degeneration, including skeletal or voluntarily contracting muscles that control movement, heart muscles that control the heart (cardiomyopathy) and smooth muscles. Chronic muscle loss is a chronic condition (that is, persisting over a long period of time), characterized by progressive loss of muscle mass, muscle weakness and degeneration. The loss of muscle mass that occurs during muscle atrophy can be characterized by the breakdown or degradation of muscle proteins. Protein degradation occurs due to an unusually high rate of protein degradation, an unusually low rate of protein synthesis, or a combination of both. Protein degradation caused by a high rate of protein degradation or a low rate of protein synthesis leads to a decrease in muscle mass and muscle atrophy. Muscle atrophy is associated with chronic, neurological, genetic or infectious pathologies, diseases, diseases or conditions. These include muscular dystrophies, such as Duchenne muscular dystrophy and myotonic dystrophy; muscle atrophy, such as post-polio muscle atrophy (PPMA); cachexia, such as cardiac cachexia, AIDS cachexia and cancer cachexia, malnutrition, leprosy, diabetes, kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease (SORI), cancer, advanced renal failure, emphysema, osteomalacia, HIV infection, AIDS and cardiomyopathy. In addition, other circumstances and conditions are associated with muscle atrophy and can cause atrophy. These include chronic lower back pain, general aging, trauma to the central nervous system (CNS), trauma to the peripheral nerve, trauma to the spinal cord, chemical trauma, damage to the central nervous system (CNS), damage to the peripheral nerve, damage to the spinal cord, chemical damage, burns, maladaptation from non-use that occurs during limb immobilization, long-term hospitalization due to illness or injury, and alcoholism. Muscle atrophy without treatment can have dire health consequences. For example, changes that occur during muscle atrophy can lead to a weakened physical condition that is detrimental to an individual’s health, leading to increased susceptibility to infection, poor working condition, and a tendency to trauma.

Срочно необходимы новые инновационные подходы как на уровне фундаментальной науки, так и на клиническом уровне для получения соединений, которые являются применимыми для а) мужской контрацепции; б) лечения разнообразных гормонозависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогена при старении мужчин (ΑΌΑΜ), таких как усталость, депрессия, уменьшенное либидо, половая дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, потеря волос, анемия, тучность, саркопения, остеопения, остеопороз, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения в настроении и восприятии и рак простаты; в) лечения состояний, связанных с ΑΌΙΡ, таких как половая дисфункция, уменьшенное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в восприятии и настроении, депрессия, анемия, потеря волос, тучность, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичников; г) лечения и/или профилактики острых и/или хронических состояний потери мышечной массы; д) профилактики и/или лечения состояния сухого глаза; е) оральной андрогензаместительной терапии и/или ж) уменьшения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты.New innovative approaches are urgently needed both at the level of basic science and at the clinical level to obtain compounds that are applicable for a) male contraception; b) treatment of various hormone-dependent conditions, for example, conditions associated with a decrease in androgen during aging men (ΑΌΑΜ), such as fatigue, depression, decreased libido, sexual dysfunction, erectile dysfunction, hypogonadism, osteoporosis, hair loss, anemia, obesity, sarcopenia, osteopenia osteoporosis, benign prostatic hyperplasia, changes in mood and perception, and prostate cancer; c) treatment of conditions associated with ΑΌΙΡ, such as sexual dysfunction, decreased sexual libido, hypogonadism, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, changes in perception and mood, depression, anemia, hair loss, obesity, endometriosis, breast cancer, uterine cancer and cancer ovaries; g) treatment and / or prevention of acute and / or chronic conditions of muscle loss; e) prevention and / or treatment of dry eye conditions; e) oral androgen replacement therapy and / or g) reducing the incidence, termination or induction of regression of prostate cancer.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

В одном из воплощений, настоящее изобретение обеспечивает получение агентов, направленных на рецептор андрогенов (ΑΚΤΑ). Агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются селективными модуляторами рецептора андрогенов (8ΑΚΜ). Было обнаружено, что некоторые из соединений 8ΑΚΜ имеют неожиданную андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда рецептора андрогенов. Было обнаружено, что другие соединения 8ΑΒΜ имеют неожиданную антиандрогеновую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Соединения 8ΑΚΜ, или сами по себе, или в виде композиций, являются полезными для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормонально - зависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогенов у пожилых мужчин (ΑΌΑΜ), такие как усталость, депрессия, понижение либидо, сексуальная дисфункция, эрекIn one embodiment, the present invention provides androgen receptor targeting agents (ΑΚΤΑ). Agents form a new subclass of compounds that are selective androgen receptor modulators (8ΑΚΜ). It was found that some of the compounds 8ΑΚΜ have unexpected androgenic and anabolic activity of the non-steroidal androgen receptor ligand. It was found that other compounds 8ΑΒΜ have unexpected antiandrogenic activity of the non-steroidal ligand for the androgen receptor. Compounds 8ΑΚΜ, either on their own or in the form of compositions, are useful for a) male contraception; b) treatment of various hormone-dependent conditions, for example, conditions associated with a decrease in androgens in older men (ΑΌΑΜ), such as fatigue, depression, decreased libido, sexual dysfunction, erek

- 3 013818 тильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, остеопороз, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения в настроении и узнавании и рак простаты; в) лечения состояний, связанных со снижением андрогенов у женщин (ΆΌΙΕ), такие как сексуальная дисфункция, пониженное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в способности узнавания и настроении; депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичника; г) лечения и/или профилактики острых и/или хронических состояний потери мышечной массы; д) профилактики и/или лечения состояний сухого глаза; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) уменьшения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты.- 3 013818 severe dysfunction, hypogonadism, osteoporosis, hair loss, anemia, obesity, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, benign prostatic hyperplasia, changes in mood and recognition and prostate cancer; c) treatment of conditions associated with a decrease in androgens in women (ΆΌΙΕ), such as sexual dysfunction, decreased sexual libido, hypogonadism, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, changes in recognition ability and mood; depression, anemia, hair loss, obesity, endometriosis, breast cancer, uterine cancer and ovarian cancer; g) treatment and / or prevention of acute and / or chronic conditions of muscle loss; e) prevention and / or treatment of dry eye conditions; e) oral androgen replacement therapy; and / or g) reducing the incidence, termination or induction of regression of prostate cancer.

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АВМ) формулы IVIn one embodiment, the present invention provides a compound - a selective androgen receptor modulator (8ABM) of formula IV

представляет собой О или 8;represents O or 8;

Т представляет собой ОН;T represents OH;

В представляет собой (С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, дигалоген(С1-С6)алкил, тригалоген(С1-С6) алкил, СН2Р, СНР2, СР3, СР2СР3, фенил, галоген, (С26)алкенил или ОН;B represents (C1-C6) alkyl, halo (C1-C6) alkyl, dihalo (C1-C6) alkyl, trihalo (C1-C6) alkyl, CH 2 F, CHP 2, CP 3, CP 2 CP 3 , phenyl, halogen, (C 2 -C 6 ) alkenyl or OH;

В1 представляет собой СН3;In 1 represents CH 3 ;

Вз представляет собой Р, С1, Вг, I, СЫ, ΝΟ2, СОВ, СООН, СОХНИ. СР3, 8п(В)з;Vz represents P, C1, Br, I, CU, ΝΟ2, SOV, COOH, SOKHNI. CP3, 8p (B) s;

Ζ представляет собой ΝΟ2, ΟΝ, СОВ, СООН или СОЫНВ;Ζ represents ΝΟ 2 , ΟΝ, COB, COOH or SUN;

О представляет собой (С16)алкил, галоген, СР3, СЫ, С(В)3, 8п(В)3, Ы(В)2, ХНСОСН3, ХНСОСР3, ЫНСОВ, ЫНСОХНВ, ЫНСООВ, ОСОЫНВ, СОХ 11 В, ХНС8СН3, ХНС8СР3, ЫНС8В, ЫН8О2СН3, ЫН8О2В, ОН, ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О2В, 8О2В, 8В;O is (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen, CP 3 , CH, C (B) 3 , 8p (B) 3 , OH (B) 2 , HNSOSN 3 , HNSOSR 3 , YNSOV, INSOKHN, INSOOV, OSOINV , SOX 11 V, HNS8CH 3 , HNS8SR 3 , YNS8V, YN8O 2 CH 3 , YN8O2V, OH, OB, SOV, OSV, O8O2V, 8O2V, 8V;

р' является целым числом, имеющим значение 1-4; и т является целым числом, имеющим значение 1-3.p 'is an integer having a value of 1-4; and t is an integer having a value of 1-3.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечиваетизомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид соединения формулы IV или любую их комбинацию.In another embodiment, the present invention provides an isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide of a compound of formula IV, or any combination thereof.

В одном из воплощений соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 1In one embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 1

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбина цию.and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 2In yet another embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 2

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию.and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В следующем воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 3In a further embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 3

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию.and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 4:In yet another embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 4:

- 4 013818- 4 013818

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбина цию.and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 5In yet another embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 5

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбина цию.and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В следующем воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 7In a further embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 7

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбина цию.and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В следующем воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 11In a further embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 11

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбина цию.and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 12In yet another embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 12

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбина цию.and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АКМ) формулы 6In one embodiment, the present invention provides a compound, a selective androgen receptor modulator (8AKM) of formula 6

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбина цию.and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В еще одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АКМ) формулы 8In yet another embodiment, the present invention provides a compound, a selective androgen receptor modulator (8AKM) of formula 8

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбина цию.and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В еще одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АКМ) формулы 9In yet another embodiment, the present invention provides a selective androgen receptor modulator (8AKM) of formula 9

- 5 013818- 5 013818

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию.and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В одном из воплощений соединение 8ЛКМ настоящего изобретения представляет собой агонист рецептора андрогенов. В другом воплощении соединение 8ЛВМ любой из формул IV, 6, 8, 9 представляет собой антагонист рецептора андрогенов. В другом воплощении соединение 8ЛЯМ любой из формул IV, 6, 8, 9 связывается необратимо с рецептором андрогенов. В другом воплощении соединение 8ЛЯМ любой из формул IV, 6, 8, 9 связывается обратимо с рецептором андрогенов.In one embodiment, compound 8LCM of the present invention is an androgen receptor agonist. In another embodiment, compound 8LVM of any of formulas IV, 6, 8, 9 is an androgen receptor antagonist. In another embodiment, compound 8LAM of any of formulas IV, 6, 8, 9 binds irreversibly to the androgen receptor. In another embodiment, compound 8LAM of any of formulas IV, 6, 8, 9 binds reversibly to the androgen receptor.

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение, селективный модулятор рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию.In one embodiment, the present invention provides a composition comprising a compound, a selective androgen receptor modulator of the present invention and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов, включающий стадию контактирования рецептора андрогенов с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов.In another embodiment, the present invention provides a method for binding a androgen receptor selective modulator compound to an androgen receptor, comprising the step of contacting an androgen receptor compound and a androgen receptor selective modulator compound of the present invention and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide thereof, or any of them a combination, in an amount effective to bind a compound, a selective androgen receptor modulator, to an androgen receptor.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ подавления сперматогенеза у субъекта, включающий контактирование рецептора андрогенов субъекта с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для подавления образования спермы.In another embodiment, the present invention provides a method of suppressing spermatogenesis in a subject, comprising contacting a subject’s androgen receptor with a compound - a selective modulator of the androgen receptor of the present invention and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof, in an amount effective to suppress sperm formation.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ контрацепции у мужчин, включающий стадию введения субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для подавления образования спермы у субъекта, таким образом обеспечивая эффективную контрацепцию субъекта.In another embodiment, the present invention provides a method of contraception in men, comprising the step of administering to the subject a compound, a selective androgen receptor modulator of the present invention and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof, in an amount effective to suppress the formation of sperm in the subject, thereby providing effective contraception to the subject.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ гормональной терапии, включающий стадию контактирования рецептора андрогенов субъекта с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов по любому воплощению настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для осуществления изменения в андроген-зависимом состоянии.In another embodiment, the present invention provides a hormone therapy method comprising the step of contacting a subject’s androgen receptor with a selective androgen receptor modulator compound of any embodiment of the present invention and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof, in an amount effective to effect a change in androgen-dependent state.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ гормоно-заместительной терапии, включающий стадию контактирования рецептора андрогенов субъекта с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для осуществления изменения в андрогензависимом состоянии.In another embodiment, the present invention provides a hormone replacement therapy method comprising the step of contacting a subject’s androgen receptor with a selective androgen receptor modulator of the present invention and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof, in an amount effective for implementing changes in androgen-dependent state.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, имеющего гормонзависимое состояние, включающий стадию введения субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для осуществления изменения в андрогензависимом состоянии.In another embodiment, the present invention provides a method of treating a subject having a hormone-dependent state, comprising the step of administering to the subject a compound - a selective modulator of the androgen receptor of the present invention and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof, in an amount effective to implement changes in androgen-dependent state.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для лечения рака простаты у субъекта.In another embodiment, the present invention provides a method of treating a subject suffering from prostate cancer, comprising the step of administering to said subject a compound - a selective androgen receptor modulator of the present invention and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or или-oxide, or any combination thereof, in an amount effective for treating prostate cancer in a subject.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения рака простаты у субъекта, включающий стадию введения субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для предупреждения рака простаты у субъекта.In another embodiment, the present invention provides a method for preventing prostate cancer in a subject, comprising the step of administering to the subject a compound - a selective androgen receptor modulator of the present invention and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or окс-oxide, or any combination thereof, in an amount effective for prevention of prostate cancer in a subject.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ приостановки развития рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для задержки развития рака простаты у субъекта.In another embodiment, the present invention provides a method of arresting the development of prostate cancer in a subject suffering from prostate cancer, comprising the step of administering to said subject a compound and the selective androgen receptor modulator of the present invention and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any of them combinations, in an amount effective to delay the development of prostate cancer in a subject.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения рецидива ракаIn another embodiment, the present invention provides a method for preventing cancer recurrence.

- 6 013818 простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для предупреждения рецидива, рака простаты у субъекта.- 6 013818 prostate in a subject suffering from prostate cancer, comprising the step of administering to said subject a compound - a selective modulator of the androgen receptor of the present invention and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof, in an amount effective for prevention of relapse, prostate cancer in a subject.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для лечения рецидива рака простаты у субъекта.In another embodiment, the present invention provides a method for treating recurrence of prostate cancer in a subject suffering from prostate cancer, comprising the step of administering to said subject a compound - a selective androgen receptor modulator of the present invention and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any of them combinations, in an amount effective to treat recurrence of prostate cancer in a subject.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния сухого глаза у субъекта, страдающего от состояния сухих глаз, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для лечения состояния сухих глаз у субъекта.In another embodiment, the present invention provides a method of treating a dry eye condition in a subject suffering from a dry eye condition, comprising the step of administering to said subject a compound and the selective androgen receptor modulator of the present invention and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combinations thereof, in an amount effective to treat a dry eye condition in a subject.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения состояния сухого глаза у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации, в количестве, эффективном для предупреждения состояния сухих глаз у субъекта.In another embodiment, the present invention provides a method for preventing dry eye in a subject, comprising the step of administering to said subject a compound, a selective androgen receptor modulator of the present invention and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof, in an amount effective in preventing dry eyes in a subject.

Новые соединения - селективные модуляторы рецептора андрогенов настоящего изобретения, или сами по себе, или в виде фармацевтической композиции, пригодны для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормонально зависимых состояний, например состояний, связанных с ΆΌΆΜ, таких как усталость, депрессия, понижение либидо, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, ожирение, саркопения, остеопения, доброкачественная гиперплазия простаты и изменения в настроении и узнавании; в) лечения состояний, связанных с ΆΌΙΡ, таких как сексуальная дисфункция, пониженное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в способности узнавания и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичника; г) лечения и/или профилактики острых и/или хронических состояний потери мышечной массы; д) профилактики и/или лечения состояний сухого глаза; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) уменьшения частоты возникновения, остановки или вызывания регрессии рака простаты.The new compounds are selective androgen receptor modulators of the present invention, either alone or in the form of a pharmaceutical composition, are suitable for a) male contraception; b) treating various hormone-dependent conditions, such as conditions associated with ΆΌΆΜ, such as fatigue, depression, decreased libido, sexual dysfunction, erectile dysfunction, hypogonadism, osteoporosis, hair loss, obesity, sarcopenia, osteopenia, benign prostatic hyperplasia and mood changes and recognition; c) treatment of conditions associated with ΆΌΙΡ, such as sexual dysfunction, decreased sexual libido, hypogonadism, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, changes in recognition ability and mood, depression, anemia, hair loss, obesity, endometriosis, breast cancer, uterine cancer and ovarian cancer; g) treatment and / or prevention of acute and / or chronic conditions of muscle loss; e) prevention and / or treatment of dry eye conditions; e) oral androgen replacement therapy; and / or g) reducing the incidence, stopping, or causing regression of prostate cancer.

Соединения - селективные модуляторы рецептора андрогенов настоящего изобретение имеют значительные преимущества по сравнению с лечением стероидными андрогенами, поскольку соединения селективные модуляторы рецептора андрогенов настоящего изобретения, как показали опыты ίη-νίνο, обладают андрогенной и анаболической активностью нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Соответственно, соединения - селективные модуляторы рецептора андрогенов имеют андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов и не вызывают серьезных побочных эффектов, не имеют неудобных способов введения или высокой стоимости, но имеют преимущества, заключающиеся в оральной биодоступности, отсутствии кросс-реактивности с другими рецепторами стероидов и продолжительным биологическим периодом полураспада.The selective androgen receptor modulator compounds of the present invention have significant advantages over steroid androgen treatment, since the selective androgen receptor modulator compounds of the present invention, as shown by the ίη-νίνο experiments, have the androgenic and anabolic activity of the non-steroidal ligand for the androgen receptor. Accordingly, the selective androgen receptor modulator compounds have the androgenic and anabolic activity of the non-steroidal ligand for the androgen receptor and do not cause serious side effects, do not have uncomfortable routes of administration or high cost, but have the advantages of oral bioavailability, lack of cross-reactivity with other receptors steroids and a long biological half-life.

Перечень фигурList of figures

Настоящее изобретение будет понятно и оценено более полно, исходя из следующего детального описания, которое рассматривается вместе с рисунками, на которых демонстрируется следующее.The present invention will be understood and appreciated more fully, based on the following detailed description, which is considered together with the drawings, which demonstrate the following.

Фиг. 1 - андрогенная и анаболическая активность соединений 1 и 2 у крыс. Крыс оставляли необработанными (интактный контроль), кастрировали (кастрирование), обработанными дозой 1,0 мг/день соединения 1 или обработанными дозой 1,0 мг/день соединения III и определяли вес андрогенчувствительных тканей (простата, семенные пузырьки и поднимающая мышца ануса).FIG. 1 - androgenic and anabolic activity of compounds 1 and 2 in rats. The rats were left untreated (intact control), castrated (castrated), treated with a dose of 1.0 mg / day of compound 1 or treated with a dose of 1.0 mg / day of compound III, and the weight of androgen-sensitive tissues (prostate, seminal vesicles and anus muscle) was determined.

Фиг. 2 - андрогенная и анаболическая активность соединения 7 у крыс. Крыс кастрировали в день 0 и вводили ежедневно подкожно дозы (от 0,05 до 3 мг/день) соединения 7 в носителе ДМСО/ПЕГ. Крыс умерщвляли в последний день и определяли влажный вес андрогенных (простата и семенные пузырьки) и анаболических (поднимающая мышца) органов.FIG. 2 - androgenic and anabolic activity of compound 7 in rats. Rats were castrated on day 0 and daily doses were administered subcutaneously (0.05 to 3 mg / day) of compound 7 in a DMSO / PEG vehicle. Rats were euthanized on the last day and the wet weights of androgenic (prostate and seminal vesicles) and anabolic (raising muscle) organs were determined.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретенияInformation confirming the possibility of carrying out the invention

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает агенты, направленные на рецептор андрогенов (АКТА). Агенты образуют новый подкласс соединений, которые являются селективными модуляторами рецептора андрогенов (8АКМ). Было обнаружено, что несколько из соединений 8АКМ имеют неожиданную антиандрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Было обнаружено, что другие соединения 8АКМ имеют неожиданную антиандрогенную активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Соединения 8АКМ, или сами по себе или в виде композиций, пригодны для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормональнозависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогенов у пожилых мужчин (АЭАМ), таких как усталость, депрессия, понижение либидо, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, осIn one of the embodiments of the present invention provides agents directed to the androgen receptor (ACT). Agents form a new subclass of compounds that are selective modulators of androgen receptor (8AKM). It has been found that several of the 8AKM compounds have unexpected antiandrogenic and anabolic non-steroidal ligand activity for the androgen receptor. It was found that other compounds 8AKM have unexpected antiandrogenic activity of a non-steroidal ligand for the androgen receptor. Compounds 8AKM, either on their own or in the form of compositions, are suitable for a) male contraception; b) treatment of various hormone-dependent conditions, for example, conditions associated with decreased androgen in older men (AEAM), such as fatigue, depression, decreased libido, sexual dysfunction, erectile dysfunction, hypogonadism, osteoporosis, hair loss, anemia, obesity, sarcopenia, osteopenia , os

- 7 013818 теопороз, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения в настроении и узнавании и рак простаты; в) лечения состояний, связанных со снижением андрогенов у женщин (ΆΌΙΕ), таких как сексуальная дисфункция, пониженное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в способности узнавания и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичника; г) лечения и/или профилактики острых и/или хронических состояний потери мышечной массы; д) профилактики и/или лечения состояний сухого глаза; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) уменьшения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты.- 7 013818 theoporosis, benign prostatic hyperplasia, changes in mood and recognition and prostate cancer; c) treatment of conditions associated with a decrease in androgens in women (ΆΌΙΕ), such as sexual dysfunction, decreased sexual libido, hypogonadism, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, changes in recognition ability and mood, depression, anemia, hair loss, obesity, endometriosis, breast cancer, uterine cancer and ovarian cancer; g) treatment and / or prevention of acute and / or chronic conditions of muscle loss; e) prevention and / or treatment of dry eye conditions; e) oral androgen replacement therapy; and / or g) reducing the incidence, termination or induction of regression of prostate cancer.

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АВМ) формулы IVIn one embodiment, the present invention provides a compound - a selective androgen receptor modulator (8ABM) of formula IV

где X представляет собой О;where X represents O;

представляет собой О или 8;represents O or 8;

Т представляет собой ОН;T represents OH;

В представляет собой (С16)алкил, галоген(С16)алкил, дигалоген(С16)алкил, тригалоген(С16) алкил, СН2Е, СНЕ2, СЕ3, СЕ2СЕ3, фенил, галоген, (С26)алкенил или ОН;B represents (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen (C 1 -C 6 ) alkyl, dihalogen (C 1 -C 6 ) alkyl, trihalo (C 1 -C 6 ) alkyl, CH 2 E, CHE 2 , CE 3 , CE 2 CE 3 , phenyl, halogen, (C 2 -C 6 ) alkenyl or OH;

В1 представляет собой СН3;In 1 represents CH 3 ;

Вз представляет собой Е, С1, Вг, I, СЫ, ΝΟ2, СОВ, СООН, СОХНИ. СЕ3, 8п(В)з;Vz represents E, C1, Br, I, CU, ΝΟ2, SOV, COOH, SOKHNI. CE3, 8p (B) s;

Ζ представляет собой ΝΟ2, ΟΝ, СОВ, СООН или СОЫНВ;Ζ represents ΝΟ 2 , ΟΝ, COB, COOH or SUN;

О представляет собой (С16)алкил, галоген, СЕ3, СЫ, С(В)3, 8п(В)3, Ы(В)2, ХНСОСН3, ХНСОСЕ3, ЫНСОВ, ХНСОЫНВ, ЫНСООВ, ОСОЫНВ, СОЫНВ, ХНС8СН3, ХНС8СЕ3, ЫНС8В, ЫН8О2СН3, ЫН8О2В, ОН, ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О2В, 8О2В, 8В; р' является целым числом, имеющим значение 1-4; и т является целым числом, имеющим значение 1-3.O is (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen, CE 3 , CH, C (B) 3 , 8p (B) 3 , OH (B) 2 , HNSOSN 3 , HNSOSE 3 , YNSOV, KhNOSYNV, YNSOOV, OSOINV , SOYNV, KhNS8CH 3 , KhNS8SE 3 , YNS8V, YN8O 2 CH 3 , YN8O 2 V, OH, OB, OWL, OOS, O8O 2 V, 8O 2 V, 8V; p 'is an integer having a value of 1-4; and t is an integer having a value of 1-3.

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IV, где р' имеет значение 1. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IV, где р' имеет значение 2. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IV, где р' имеет значение 3. В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IV, где р' имеет значение 4.In one embodiment, the present invention provides a compound of formula IV, where p 'is 1. In one embodiment, the present invention provides a compound of formula IV where p' is 2. In one embodiment, the present invention provides a compound of formula IV, where p ' has a value of 3. In one of the embodiments the present invention provides a compound of formula IV, where p 'is a value of 4.

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает изомер соединения формулы IV. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы IV. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает гидрат соединения формулы IV. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает Ν-оксид соединения формулы IV. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает комбинацию любого из изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида соединения формулы IV. В одном из воплощений соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В3 представляет собой Е. В другом воплощении, соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В3 представляет собой С1. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В3 представляет собой Вг. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В3 представляет собой I. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В3 представляет собой СК В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В3 представляет собой NΟ2. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В3 представляет собой СОВ. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В3 представляет собой СООН. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В3 представляет собой СОМНВ. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В3 представляет собой СЕ3. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где В3 представляет собой 8пВ3. В одном из воплощений соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где т имеет значение 1. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где т имеет значение 2. В другом воплощении соединение 8АВМ представляет собой соединение формулы IV, где т имеет значение 3.In one embodiment, the present invention provides an isomer of a compound of formula IV. In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula IV. In another embodiment, the present invention provides a hydrate of a compound of formula IV. In another embodiment, the present invention provides a β-oxide of a compound of formula IV. In another embodiment, the present invention provides a combination of any of the isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide of a compound of formula IV. In one embodiment, compound 8ABM is a compound of formula IV, wherein B 3 is E. In another embodiment, compound 8ABM is a compound of formula IV, where B 3 is C1. In another embodiment, compound 8ABM is a compound of formula IV, wherein B 3 is Vg. In another embodiment, compound 8ABM is a compound of formula IV, where B 3 is I. In another embodiment, compound 8ABM is a compound of formula IV, where B 3 is SC. In another embodiment, compound 8ABM is a compound of formula IV, where B 3 is itself NΟ 2 . In another embodiment, compound 8ABM is a compound of formula IV, wherein B 3 is COB. In another embodiment, compound 8ABM is a compound of formula IV, wherein B 3 is COOH. In another embodiment, compound 8ABM is a compound of formula IV, wherein B 3 is COMNB. In another embodiment, compound 8ABM is a compound of formula IV, wherein B 3 is CE 3 . In another embodiment, compound 8ABM is a compound of formula IV, wherein B 3 is 8 pV 3 . In one embodiment, compound 8ABM is a compound of formula IV, where m is 1. In another embodiment, compound 8ABM is a compound of formula IV, where m is 2. In another embodiment, compound 8ABM is a compound of IV, where m is 3.

Заместитель В определен в настоящем изобретении как алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, СН2Е, СНЕ2, СЕ3, СЕ2СЕ3; фенил, галоген, алкенил или гидроксил (ОН). В одном из воплощений соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 1Substituent B is defined in the present invention as alkyl, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, CH 2 E, CHE 2 , CE 3 , CE 2 CE 3 ; phenyl, halogen, alkenyl or hydroxyl (OH). In one embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 1

- 8 013818 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию.- 8 013818 and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof.

В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 2In yet another embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 2

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию.and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В следующем воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 3In a further embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 3

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию.and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 4In yet another embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 4

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию.and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 5In yet another embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 5

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию.and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В следующем воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 7In a further embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 7

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбина цию.and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В следующем воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 11In a further embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 11

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбина цию.and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В еще одном воплощении соединение формулы IV представляет собой соединение, имеющее структуру формулы 12In yet another embodiment, the compound of formula IV is a compound having the structure of formula 12

РR

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбина- 9 013818 цию.and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модуляторIn one embodiment, the present invention provides a selective modulator compound.

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию.and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В еще одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (ЗАЕМ) формулы 8In yet another embodiment, the present invention provides a compound, a selective androgen receptor modulator (LOAN) of formula 8

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбина цию.and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

В еще одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (ЗАЕМ) формулы 9In yet another embodiment, the present invention provides a selective androgen receptor modulator (LOAN) of formula 9

и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбина цию.and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof.

Алкильная группа относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая группы с прямой и разветвленной цепью и циклические алкильные группы. В одном из воплощений алкильная группа имеет 1-12 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-7 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-4 атомов углерода. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одной или большим числом групп, выбранных из галогена, гидрокси, алкоксикарбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксила, тио и тиоалкила.An alkyl group refers to a saturated aliphatic hydrocarbon, including straight and branched chain groups and cyclic alkyl groups. In one embodiment, the alkyl group has 1-12 carbon atoms. In another embodiment, the alkyl group has 1-7 carbon atoms. In another embodiment, the alkyl group has 1-6 carbon atoms. In another embodiment, the alkyl group has 1-4 carbon atoms. Alkyl groups may be unsubstituted or substituted by one or more groups selected from halogen, hydroxy, alkoxycarbonyl, amido, alkylamido, dialkylamido, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxyl, thio and thioalkyl.

Галогеналкильная группа относится к алкильной группе как определено выше, которая является замещенной одним или большим числом атомов галогена, например Р, С1, Вг или I.A haloalkyl group refers to an alkyl group as defined above that is substituted with one or more halogen atoms, for example P, C1, Br or I.

Гидроксильная группа относится к ОН группе. Алкенильная группа относится к группе, имеющей по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. К галогенной группе относятся Р, С1, Вг или I.The hydroxyl group belongs to the OH group. Alkenyl group refers to a group having at least one carbon-carbon double bond. The halogen group includes P, C1, Br or I.

Как предусмотрено в описании, настоящее изобретение относится к применению соединения ЗАЕМ и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, Ν-оксида или их комбинаций. В одном из воплощений изобретение относится к применению изомера соединения ЗАЕМ. В другом воплощении изобретение относится к применению фармацевтически приемлемой соли соединения ЗАЕМ. В другом воплощении изобретение относится к применению гидрата соединения ЗАЕМ. В другом воплощении изобретение относится к применению Ν-оксида соединения ЗАЕМ.As provided in the description, the present invention relates to the use of the ZAEM compound and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, Ν-oxide, or combinations thereof. In one embodiment, the invention relates to the use of an isomer of a LOAN compound. In another embodiment, the invention relates to the use of a pharmaceutically acceptable salt of the compound LOAN. In another embodiment, the invention relates to the use of a hydrate of a ZAE compound. In another embodiment, the invention relates to the use of the Ν-oxide compound LOAN.

Как определено в настоящем изобретении, термин изомер включает, но без ограничения, оптические изомеры и аналоги, структурные изомеры и аналоги, конформационные изомеры и аналоги и им подобные.As defined in the present invention, the term isomer includes, but is not limited to, optical isomers and analogs, structural isomers and analogs, conformational isomers and analogs and the like.

В одном из воплощений настоящее изобретение охватывает применение различных оптических изомеров соединения ЗАЕМ. Как будет понятно средним специалистам в данной области, соединения ЗАЕМ настоящего изобретения содержат по меньшей мере один хиральный центр. Соответственно, соединения ЗАЕМ, используемые в способах настоящего изобретения, могут существовать в и быть выделены в оптически-активном или рацемическом виде. Некоторые соединения могут также демонстрировать полиморфизм. Понятно, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптическиактивную, полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, в случае, если форма обладает свойствами, полезными при лечении андрогензависимых состояний, описанных в настоящем изобретении. В одном из воплощений соединения ЗАЕМ являются чистыми (Е)-изомерами. В другом воплощении соединения ЗАЕМ являются чистыми (З)-изомерами. В другом воплощении соединения ЗАЕМ являются смесью (Е) и (З) изомеров. В другом воплощении соединения ЗАЕМ являются рацемической смесью, содержащей ровное количество (Е) и (З) изомеров. В данной области техники хорошо известно, как получить оптически-активные формы (например, путем разделения рацемической формы путем пе- 10 013818 рекристаллизации, синтеза из оптически-активных исходных материалов, хирального синтеза или путем хроматографического отделения, используя хиральную стационарную фазу).In one embodiment, the present invention encompasses the use of various optical isomers of the ZAE compound. As will be understood by those of ordinary skill in the art, the LOAN compounds of the present invention contain at least one chiral center. Accordingly, loan compounds used in the methods of the present invention can exist in and be isolated in optically active or racemic form. Some compounds may also exhibit polymorphism. It is understood that the present invention encompasses any racemic, optically active, polymorphic or stereoisomeric form or mixtures thereof, if the form has properties useful in the treatment of androgen-dependent conditions described in the present invention. In one embodiment, the loan compounds are pure (E) -isomers. In another embodiment, the loan compounds are pure (H) -isomers. In another embodiment, the loan compounds are a mixture of (E) and (H) isomers. In another embodiment, the loan compounds are a racemic mixture containing an even amount of (E) and (H) isomers. It is well known in the art how to obtain optically active forms (for example, by resolution of a racemic form by recrystallization, synthesis from optically active starting materials, chiral synthesis or by chromatographic resolution using a chiral stationary phase).

Изобретение включает фармацевтически приемлемые соли аминозамещенных соединений с органическими и неорганическими кислотами, например, такими как лимонная кислота и соляная кислота. Изобретение также включает Я-оксиды аминозаместителей соединений, описанных в настоящем изобретении. Фармацевтически приемлемые соли могут также быть получены из фенольных соединений путем обработки неорганическими основаниями, например, гидроксидом натрия. Также, сложные эфиры фенольных соединений могут быть получены с алифатическими и ароматическими карбоновыми кислотами, например, сложные эфиры уксусной кислоты и бензойной кислоты.The invention includes pharmaceutically acceptable salts of amino substituted compounds with organic and inorganic acids, for example, such as citric acid and hydrochloric acid. The invention also includes I-oxides of amino substituents of the compounds described in the present invention. Pharmaceutically acceptable salts can also be prepared from phenolic compounds by treatment with inorganic bases, for example sodium hydroxide. Also, esters of phenolic compounds can be prepared with aliphatic and aromatic carboxylic acids, for example, esters of acetic acid and benzoic acid.

В дополнение, настоящее изобретение, кроме того, включает гидраты соединений 8АВМ. Термин гидрат включает, но без ограничения, гемигидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат и им подобные.In addition, the present invention also includes hydrates of 8ABM compounds. The term hydrate includes, but is not limited to, hemihydrate, monohydrate, dihydrate, trihydrate and the like.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов (8АВМ) формулы IIn another embodiment, the present invention provides a method for producing a selective androgen receptor modulator (8ABM) compound of formula I

где X представляет собой О, ЯН, 8, 8е, РВ или ЯВ;where X represents O, YAN, 8, 8e, PB or YaV;

С представляет собой О или 8;C represents O or 8;

Т представляет собой ОН, ОВ, -ЯНСОСН3 или ЯНСОВ;T represents OH, OB, -YANCOCH 3 or YANSOV;

В представляет собой алкил, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, СН2Р, СНР2, СР3, СР2СР3, арил, фенил, галоген, алкенил или ОН;B represents alkyl, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, CH2P, CHP2, CP3, CP2CP3, aryl, phenyl, halogen, alkenyl or OH;

В1 представляет собой СН3, СН2Р, СНР2, СР3, СН2СН3 или СР2СР3;B1 is CH3, CH2P, CHP2, CP3, CH2CH3, or CP2CP3;

В2 представляет собой Р, С1, Вг, I, СН3, СР3, ОН, СЯ, ЯО2, ЯНСОСН3, ЯНСОСР3, ЯНСОВ, алкил, арилалкил, ОВ, ЯН2, ЯНВ, ЯВ2, 8В;B 2 represents P, C1, Br, I, CH 3 , CP 3 , OH, NW, YAO 2 , YANOSOS 3 , YANOSR 3 , YANSOV, alkyl, arylalkyl, OB, YAN 2 , YANV, YaV 2 , 8B;

В3 представляет собой Р, С1, Вг, I, СЯ, ЯО2, СОВ, СООН, СОЯНВ, СР3, 8пВ3 или В3 вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, образует конденсированную кольцевую систему, представленную структуройB 3 represents P, C1, Br, I, NW, NW 2 , COB, COOH, SOYANV, SR 3 , 8pV 3 or B 3 together with the benzene ring to which it is attached forms a condensed ring system represented by the structure

Ζ представляет собой ΝΟ2, ΟΝ, СОВ, СООН3 или СОЯНВ;Ζ represents ΝΟ 2 , ΟΝ, COB, COOH 3, or UNION;

Υ представляет собой СР3, Р, Вг, С1, I, СЯ или 8пВ3;Υ represents СР 3 , Р, Вг, С1, I, СЯ or 8пВ 3 ;

О представляет собой Н, алкил, галоген, СР3, СЯ, СВ3, 8пВ3, ЯВ2, ЯНСОСН3, NΗСΟСР3, ЯНСОВ, ЯНСОЯНВ, ЯНСООВ, ОСОЯНВ, СОХНИ, ЯНС8СН3, ЯНС8СР3, ЯНС8В, ЯН8О2СН3, ΝΗ8Ο2Β, ОН, ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О2В, 8О2В, 8В; или О вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, представляет собой конденсированную кольцевую систему, представленную структурами А, В или СO is H, alkyl, halogen, CP 3 , NW, CB 3 , 8pV 3 , YB 2 , YANOSOSH 3 , NΗСΟСР 3 , YANSOV, YANSOYANV, YANSOOV, OSOYANV, SOKHNI, YANS8CH 3 , YANS8SR 3 , YANS8V, YAN8O 2 CH 3 , ΝΗ8Ο 2 Β, OH, OV, OWL, OSB, O8O 2 V, 8O 2 V, 8V; or O together with the benzene ring to which it is attached represents a condensed ring system represented by structures A, B or C

η является целым числом, имеющим значение 1-4; и т является целым числом, имеющим значение 1-3; который включает стадию конденсации соединения формулы VIIη is an integer having a value of 1-4; and t is an integer having a value of 1-3; which comprises a step of condensing a compound of formula VII

где Ζ, Υ, С, В1, Т, В3 и т являются такими, как определено выше, и Ь представляет собой уходящую группу, с соединением формулы VIIIwhere Ζ, Υ, C, B 1 , T, B 3 and t are as defined above, and b represents a leaving group, with a compound of formula VIII

где О. X, В2 и η являются такими, как определено выше.where O. X, B 2 and η are as defined above.

В одном из воплощений стадию конденсации проводят в присутствии основания. В другом воплощении уходящая группа Ь представляет собой Вг. В другом воплощении, соединение формулы VII получают путемIn one embodiment, the condensation step is carried out in the presence of a base. In another embodiment, the leaving group b is Br. In another embodiment, the compound of formula VII is obtained by

- 11 013818- 11 013818

ί) получения соединения формулы IX путем раскрытия кольца циклического соединения формулы Xί) obtaining a compound of formula IX by opening the ring of a cyclic compound of formula X

где Ь, К1, С и Т являются такими, как определено выше, и Τι представляет собой О или ΝΗ; и ίί) реакцию амина формулы XIwhere b, K 1 , C and T are as defined above, and Τι represents O or ΝΗ; and ίί) an amine reaction of formula XI

где Υ, К3 и т являются так как и определено выше, с соединением формулы IX, в присутствии конденсирующего реагента, чтобы получить соединение формулы VIIwhere Υ, K 3 and t are, as defined above, with a compound of formula IX, in the presence of a condensing reagent, to obtain a compound of formula VII

νπνπ

Среднему специалисту в данной области понятно, что когда Τι представляет собой О или ΝΗ, Т в соединении VIII представляет собой О или ΝΗ2. Соответственно, когда Т в соединении I представляет собой ОК, процесс будет включать дополнительную стадию превращения ОН в ОК путем взаимодействия, например, с алкилгалоидом К-К. Когда Т в соединении I представляет собой ΝΗΟΌΚ. ΝΗίΌί.Ή3. процесс будет включать дополнительную стадию превращения ΝΗ2 в ΝΗΟΌΚ или ΝΗίΌί.Ή3 путем взаимодействия, например, с соответствующим ацилхлоридом С1СОК или С1СОСЩ.One of ordinary skill in the art will recognize that when Τι is O or ΝΗ, T in compound VIII is O or ΝΗ 2 . Accordingly, when T in compound I is OK, the process will include an additional step for converting OH to OK by reacting, for example, with an alkyl halide KK. When T in compound I is ΝΗΟΌΚ. ΝΗίΌί.Ή 3 . the process will include an additional step of converting ΝΗ 2 to ΝΗΟΌΚ or ΝΗίΌί.Ή 3 by reaction, for example, with the corresponding acyl chloride C1COK or C1CO2.

В одном из воплощений стадию (а) выполняют в присутствии ΗΒτ. В другом воплощении способ дополнительно включает стадию превращения соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов (8АКМ) в его изомер, фармацевтически приемлемую соль, Ν-оксид, гидрат или любую их комбинацию.In one embodiment, step (a) is performed in the presence of ΗΒτ. In another embodiment, the method further includes the step of converting the selective androgen receptor modulator (8AKM) compound to its isomer, pharmaceutically acceptable salt, Ν-oxide, hydrate, or any combination thereof.

В одном из воплощений стадию конденсации, определенную выше, выполняют в присутствии основания. Любое подходящее основание, которое будет депротонировать водород из -ХН остатка (например, остатка фенола, когда X представляет собой О) и позволять провести конденсацию, может быть использовано. Неограничивающие примеры оснований представляют собой карбонаты, такие как щелочных металлов, например карбонат натрия (Ыа2СО3), карбонат калия (К2СО3) и карбонат цезия (С§2СО3); бикарбонаты, такие как бикарбонаты щелочного металла, например бикарбонат натрия (NаΗСО3), бикарбонат калия (КПСО3), гидриды щелочного металла, такие как гидрид натрия (ΝαΗ), гидрид калия (ΚΗ) и гидрид лития (ΟΗ) и им подобные.In one embodiment, the condensation step as defined above is carried out in the presence of a base. Any suitable base that will deprotonate hydrogen from an —XN residue (eg, a phenol residue when X is O) and allow condensation to take place can be used. Non-limiting examples of bases are carbonates such as alkali metals, for example sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), potassium carbonate (K 2 CO 3 ), and cesium carbonate (Cg 2 CO 3 ); bicarbonates such as alkali metal bicarbonates, for example sodium bicarbonate (NaΗCO 3 ), potassium bicarbonate (CPSO 3 ), alkali metal hydrides such as sodium hydride (ΝαΗ), potassium hydride (ΚΗ) and lithium hydride (ΟΗ) and the like.

Уходящая группа Ь определена в настоящем изобретении как любая удаляемая группа, обычно рассматриваемая для химических реакций, как будет известно среднему специалисту. Подходящими уходящими группами являются галогены, например Т, С1, Вг и I; алкилсульфонатные сложные эфиры (-О8О2К), где К представляет собой алкильные группы, например метансульфонат (мезилат), трифторметансульфонат, этансульфонат, 2,2,2-трифторэтансульфонат, перфторбутансульфонат; арилсульфонатные сложные эфиры (-О8О2Лт), где Аг представляет собой арильную группу, например п-толуолилсульфонат (тозилат), бензолсульфонат, которые могут быть незамещенными или замещенными с помощью метила, хлора, брома, нитро и им подобным; ЫО3, ЫО2 или сульфата, сульфита, фосфата, фосфита, карбоксилата, сложного иминоэфира, Ν2 или карбамата.The leaving group b is defined in the present invention as any leaving group, usually considered for chemical reactions, as will be known to the average specialist. Suitable leaving groups are halogens, for example T, C1, Br and I; alkyl sulfonate esters (-O 8 O 2 K), where K represents alkyl groups, for example methanesulfonate (mesylate), trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, 2,2,2-trifluoroethanesulfonate, perfluorobutanesulfonate; arylsulfonate esters (-O 8 O 2 Lt), where Ar is an aryl group, for example p-toluenesulfonate (tosylate), benzenesulfonate, which may be unsubstituted or substituted with methyl, chlorine, bromine, nitro and the like; NO 3 , NO 2 or sulfate, sulfite, phosphate, phosphite, carboxylate, imino ester, Ν 2 or carbamate.

Реакцию обычно выполняют в подходящем инертном растворителе или разбавителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, ароматические амины, такие как пиридин; алифатические и ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА) и диметилацетамид (ЭМАС). Реакцию удобно проводят при температуре в интервале, например, от -20 до 120°С, например при температуре окружающей среды или близкой к ней.The reaction is usually carried out in a suitable inert solvent or diluent, such as, for example, tetrahydrofuran, diethyl ether, aromatic amines such as pyridine; aliphatic and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF) and dimethylacetamide (EMAS). The reaction is conveniently carried out at a temperature in the range of, for example, from −20 to 120 ° C., for example, at or near ambient temperature.

Конденсирующий реагент, определенный выше, представляет собой реагент, способный к превращению карбоновой кислоты/тиокарбоновой кислоты формулы X в их реакционноспособные производные, соответственно обеспечивая конденсацию с соответствующим амином, чтобы образовать амидную/ тиоамидную связь. Подходящее реакционноспособное производное карбоновой кислоты/тиокарбоновой кислоты представляет собой, например, ацилгалоид/тиоацилгалоид, например ацил-/тиоацилхлорид, образованные путем взаимодействия кислоты/тиокислоты и хлорангидрида неорганической кислоты, например тионилхлорида; смешанного ангидрида, например ангидрида, образованного путем взаимодействия кислоты и хлороформиата, такого как изобутилхлорформиат; активного сложного эфира/тиоэфира,The condensing reagent as defined above is a reagent capable of converting a carboxylic acid / thiocarboxylic acid of the formula X into their reactive derivatives, thereby allowing condensation with the corresponding amine to form an amide / thioamide bond. A suitable reactive derivative of a carboxylic acid / thiocarboxylic acid is, for example, an acyl halide / thioacyl halide, for example an acyl / thioacyl chloride, formed by reacting an acid / thio acid and an inorganic acid chloride, for example thionyl chloride; mixed anhydride, for example an anhydride formed by reacting an acid and chloroformate, such as isobutyl chloroformate; active ester / thioether,

- 12 013818 например сложного эфира/тиоэфира, образованного путем взаимодействия кислоты/тиокислоты и фенола, сложного эфира/тиоэфира или спирта, такого как метанол, этанол, изопропанол, бутанол или Νгидроксибензотриазол; ацил-/тиоацилазид, например азид, образованный путем взаимодействия кислоты/тиокислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианида/тиоацилцианида, например цианида, образованного путем взаимодействия кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид; или продукт реакции кислоты/тиокислоты и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид.- 12 013818 for example an ester / thioester formed by reacting an acid / thio acid and phenol, an ester / thio ester or alcohol, such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol or ид hydroxybenzotriazole; an acyl / thioacylazide, for example, an azide formed by reacting an acid / thioacid and an azide, such as diphenylphosphorylazide; an acyl cyanide / thioacyl cyanide, for example a cyanide formed by reacting an acid and a cyanide, such as diethyl phosphoryl cyanide; or the product of an acid / thio acid and carbodiimide reaction such as dicyclohexylcarbodiimide.

Реакцию обычно выполняют в подходящем инертном растворителе или разбавителе, как описано выше, соответственно в присутствии основания, такого как триэтиламин, и при температуре в интервале, как описано выше.The reaction is usually carried out in a suitable inert solvent or diluent, as described above, respectively, in the presence of a base such as triethylamine, and at a temperature in the range as described above.

Биологическая активность соединений - селективных модуляторов рецептора андрогеновBiological activity of compounds - selective androgen receptor modulators

Соединения, обеспечиваемые настоящим изобретением, представляют собой соединения, которые являются селективными модуляторами рецептора андрогенов (8АКМ) и которые являются пригодными для оральной тестостероновой заместительной терапии, которые имеют неожиданную активность ίη νίνο в виде андрогенной и анаболической активности нестероидного лиганда для рецептора андрогенов. Кроме того, соответствующим образом замещенные соединения являются эффективными при лечении рака простаты и полезными для получения изображения рака простаты. Соединения 8АКМ демонстрируют ίη νίνο андрогенную и анаболическую активность нестероидного лиганда для рецептора андрогенов.The compounds provided by the present invention are compounds that are selective modulators of the androgen receptor (8AKM) and which are suitable for oral testosterone replacement therapy, which have unexpected ίη νίνο activity in the form of the androgenic and anabolic activity of the non-steroidal ligand for the androgen receptor. In addition, appropriately substituted compounds are effective in the treatment of prostate cancer and are useful for imaging prostate cancer. Compounds 8AKM demonstrate the ίη νίνο androgenic and anabolic activity of the non-steroidal ligand for the androgen receptor.

Как предусмотрено в настоящем изобретении, соответствующе замещенные соединения 8АКМ настоящего изобретения являются пригодными для а) мужской контрацепции; б) лечения различных гормонально зависимых состояний, например состояний, связанных со снижением андрогенов у пожилых мужчин (АЭАМ), таких как усталость, депрессия, понижение либидо, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, остеопороз, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения в настроении и узнавании и рак простаты; в) лечения состояний, связанных с АЭГР, таких как сексуальная дисфункция, пониженное половое либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в способности узнавания и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак груди, рак матки и рак яичника; г) лечения и/или профилактика острых и/или хронических состояний потери мышечной массы; д) профилактики и/или лечения состояний сухого глаза; е) оральной андрогенной заместительной терапии; и/или ж) уменьшения частоты возникновения, прекращения или вызывания регрессии рака простаты.As provided by the present invention, suitably substituted 8AKM compounds of the present invention are suitable for a) male contraception; b) treatment of various hormone-dependent conditions, for example, conditions associated with androgen reduction in older men (AEAM), such as fatigue, depression, decreased libido, sexual dysfunction, erectile dysfunction, hypogonadism, osteoporosis, hair loss, anemia, obesity, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, benign prostatic hyperplasia, changes in mood and recognition and prostate cancer; c) treating conditions associated with AEGR, such as sexual dysfunction, decreased sexual libido, hypogonadism, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, changes in recognition ability and mood, depression, anemia, hair loss, obesity, endometriosis, breast cancer, uterine cancer and ovarian cancer; g) treatment and / or prevention of acute and / or chronic conditions of muscle loss; e) prevention and / or treatment of dry eye conditions; e) oral androgen replacement therapy; and / or g) reducing the incidence, termination or induction of regression of prostate cancer.

Как используется в описании, рецепторы для внеклеточных сигнальных молекул обобщенно обозначаются как рецепторы клеточной передачи сигналов. Многие рецепторы клеточной передачи сигналов являются трансмембранными белками на клеточной поверхности; когда они связываются с внеклеточными сигнальными молекулами (то есть лигандом), они становятся активированными таким образом, что генерируется каскад внутриклеточных сигналов, которые изменяют поведение клетки. Напротив, в некоторых случаях рецепторы находятся внутри клетки, и сигнальный лиганд должен войти в клетку для их активирования; эти сигнальные молекулы поэтому должны быть достаточно маленькими и гидрофобными для проникновения через плазматическую мембрану клетки.As used herein, receptors for extracellular signaling molecules are generically referred to as cell signaling receptors. Many cell signaling receptors are transmembrane proteins on the cell surface; when they bind to extracellular signaling molecules (i.e. a ligand), they become activated in such a way that a cascade of intracellular signals is generated that change the behavior of the cell. In contrast, in some cases, the receptors are located inside the cell, and the signal ligand must enter the cell to activate them; these signaling molecules must therefore be small enough and hydrophobic to penetrate the plasma membrane of the cell.

Стероидные гормоны являются одним из примеров маленьких гидрофобных молекул, которые проникают непосредственно через плазматическую мембрану клеток-мишеней и связываются с внутриклеточными рецепторами клеточной передачи сигналов. Эти рецепторы связаны структурно и составляют суперсемейство внутриклеточных рецепторов (или суперсемейство рецепторов стероидных гормонов). Рецепторы стероидных гормонов включают рецепторы прогестерона, рецепторы эстрогена, рецепторы андрогена, рецепторы глюкокортикоинов и рецепторы минералкортикоидов. Настоящее изобретение в особенности направлено на рецепторы андрогенов.Steroid hormones are one example of small hydrophobic molecules that penetrate directly through the plasma membrane of target cells and bind to intracellular cell signaling receptors. These receptors are structurally linked and constitute the superfamily of intracellular receptors (or the superfamily of steroid hormone receptors). Steroid hormone receptors include progesterone receptors, estrogen receptors, androgen receptors, glucocorticoin receptors, and mineralcorticoid receptors. The present invention is particularly directed to androgen receptors.

В дополнение к связыванию лиганда с рецепторами, рецепторы могут блокироваться для предотвращения связывания лиганда. Когда вещество связывается с рецептором, трехмерная структура вещества вписывается в пространство, образуемое трехмерной структурой рецептора в конфигурации корзины и шара. Чем лучше шар вписывается в корзину, тем прочнее он удерживается. Это явление называется сродством. Если сродство вещества больше, чем сродство природного гормона, оно конкурирует с гормоном и более часто связывается сайтом связывания. Если связывание произошло, сигналы могут посылаться через рецептор в клетки, заставляя клетку реагировать каким-либо образом. Это называется активацией. При активации активированный рецептор затем непосредственно регулирует транскрипцию определенных генов. Но вещество и рецептор могут иметь некоторые признаки, отличные от сродства, необходимые для активации клетки. Могут образовываться химические связи между атомами вещества и атомами рецепторов. В некоторых случаях это приводит к изменению конфигурации рецептора, которое достаточно для начала процесса активации (что называется трансдукцией сигнала).In addition to ligand binding to receptors, receptors can be blocked to prevent ligand binding. When a substance binds to a receptor, the three-dimensional structure of the substance fits into the space formed by the three-dimensional structure of the receptor in the basket and ball configuration. The better the ball fits into the basket, the more firmly it is held. This phenomenon is called affinity. If the affinity of a substance is greater than the affinity of a natural hormone, it competes with the hormone and more often binds to the binding site. If binding has occurred, signals can be sent through the receptor to the cells, causing the cell to react in some way. This is called activation. When activated, the activated receptor then directly regulates the transcription of certain genes. But the substance and receptor may have some signs other than the affinity necessary for cell activation. Chemical bonds may form between atoms of a substance and atoms of receptors. In some cases, this leads to a change in the configuration of the receptor, which is enough to start the activation process (what is called signal transduction).

В одном из воплощений настоящее изобретение направлено на соединения-селективные модуляторы рецептора андрогенов, которые являются соединениями-агонистами. Агонист рецептора представляет собой вещество, которое связывается с рецепторами и активизирует их. Соответственно, в одном из воплощений соединения 8АВМ настоящего изобретения являются полезными в связывании и активировании рецепторов стероидных гормонов. В одном из воплощений агонистическое соединение настоящегоIn one embodiment, the present invention is directed to selective androgen receptor modulator compounds, which are agonist compounds. A receptor agonist is a substance that binds to and activates receptors. Accordingly, in one embodiment, compounds 8ABM of the present invention are useful in binding and activating steroid hormone receptors. In one embodiment, the agonist compound of the present

- 13 013818 изобретения представляет собой агонист, который связывается с рецептором андрогенов. В другом воплощении соединение имеет высокое сродство к рецептору андрогенов. В другом воплощении соединение-агонист также имеет анаболическую активность. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения - селективные модуляторы рецептора андрогенов, которые имеют агонистическую и анаболическую активность нестероидного соединения для рецептора андрогенов.- 13 013818 of the invention is an agonist that binds to the androgen receptor. In another embodiment, the compound has a high affinity for the androgen receptor. In another embodiment, the agonist compound also has anabolic activity. In another embodiment, the present invention provides selective androgen receptor modulator compounds that have the agonistic and anabolic activity of a non-steroidal compound for the androgen receptor.

В другом воплощении настоящее изобретение направлено на соединения - селективные модуляторы рецептора андрогенов, которые являются соединениями-антагонистами. Антагонист рецептора представляет собой вещество, которое связывается с рецепторами и инактивирует их. Соответственно, в одном из воплощений соединения 8АВМ настоящего изобретения являются полезными в связывании и инактивировании рецепторов стероидных гормонов. В одном из воплощений соединение-антагонист настоящего изобретения представляет собой антагонист, который связывается с рецептором андрогенов. В другом воплощении соединение имеет высокое сродство к рецептору андрогенов.In another embodiment, the present invention is directed to compounds - selective androgen receptor modulators, which are antagonist compounds. A receptor antagonist is a substance that binds to and inactivates receptors. Accordingly, in one embodiment, compounds 8ABM of the present invention are useful in binding and inactivating steroid hormone receptors. In one embodiment, the antagonist compound of the present invention is an antagonist that binds to androgen receptor. In another embodiment, the compound has a high affinity for the androgen receptor.

В еще другом воплощении соединения 8АВМ настоящего изобретения могут быть классифицированы как частичные АВ агонисты/антагонисты соединения. 8АВМ являются агонистами АВ в некоторых тканях, вызывая увеличение транскрипции АВ-респонсивных генов (например, мышечный анаболический эффект). В других тканях эти соединения служат в качестве ингибиторов АВ, предотвращая агонистические эффекты природных андрогенов.In yet another embodiment, compounds 8ABM of the present invention can be classified as partial AB agonists / antagonists of the compound. 8ABMs are AB agonists in some tissues, causing an increase in transcription of AB-responsive genes (e.g., muscle anabolic effect). In other tissues, these compounds serve as AB inhibitors, preventing the agonistic effects of natural androgens.

Способы анализа для определения того, являются ли соединения настоящего изобретения агонистами или антагонистами АВ, известны специалисту в данной области техники. Например, АВагонистическая активность может быть определена с помощью регистрации способности соединений 8АВМ поддерживать и/или стимулировать рост содержащей АВ ткани, такой как простата и семенные пузырьки, что измеряется по весу. АВ-антагонистическая активность может быть определена с помощью регистрации способности соединений 8АВМ ингибировать рост содержащей АВ ткани.Assay methods for determining whether the compounds of the present invention are AB agonists or antagonists are known to one skilled in the art. For example, AVagonist activity can be determined by recording the ability of 8ABM compounds to support and / or stimulate the growth of AV-containing tissue, such as the prostate and seminal vesicles, as measured by weight. AV antagonistic activity can be determined by recording the ability of compounds 8ABM to inhibit the growth of containing AV tissue.

Соединения настоящего изобретения связываются или обратимо, или необратимо с рецептором андрогенов. В одном из воплощений рецептор андрогенов представляет собой рецептор андрогенов млекопитающего. В другом воплощении рецептор андрогенов представляет собой рецептор андрогенов человека. В одном из воплощений соединения 8АВМ связываются обратимо с рецептором андрогенов млекопитающего, например человека. Обратимое связывание соединений с рецептором означает, что соединение может быть отделено от рецептора после связывания.The compounds of the present invention bind either reversibly or irreversibly to the androgen receptor. In one embodiment, the androgen receptor is a mammalian androgen receptor. In another embodiment, the androgen receptor is a human androgen receptor. In one embodiment, compounds 8ABM bind reversibly to a androgen receptor in a mammal, such as a human. Reversible binding of compounds to a receptor means that the compound can be separated from the receptor after binding.

В другом воплощении соединения 8АВМ связываются необратимо с рецептором андрогенов млекопитающего, например человека, таким образом, в одном из воплощений соединения настоящего изобретения могут содержать функциональную группу (например, аффинную метку), которая позволяет осуществить алкилирование рецептора андрогенов (то есть образование ковалентной связи). Таким образом, в этом случае соединения являются алкилирующими агентами, которые связываются необратимо с рецептором и, соответственно, не могут быть замещены стероидом, таким как эндогенные лиганды ОНТ и тестостерон. Алкилирующий агент определен здесь как агент, который алкилирует (образует ковалентную связь) клеточный компонент, такой как ДНК, РНК или фермент. Он представляет собой высоко реакционноспособное химическое вещество, которое вводит алкильные радикалы в биологически активные молекулы и, таким образом, предотвращает их надлежащее функционирование. Алкилирующей группой является электрофильная группа, которая взаимодействует с нуклеофильными группами в клеточных компонентах.In another embodiment, compounds 8ABM bind irreversibly to the androgen receptor of a mammal, such as a human, thus, in one embodiment, the compounds of the present invention may contain a functional group (e.g., an affinity tag) that allows the androgen receptor to be alkylated (i.e., covalent bond formation). Thus, in this case, the compounds are alkylating agents that bind irreversibly to the receptor and, accordingly, cannot be replaced by a steroid, such as endogenous ONT ligands and testosterone. An alkylating agent is defined herein as an agent that alkylates (forms a covalent bond) a cellular component, such as DNA, RNA, or an enzyme. It is a highly reactive chemical substance that introduces alkyl radicals into biologically active molecules and, thus, prevents their proper functioning. An alkylating group is an electrophilic group that interacts with nucleophilic groups in cellular components.

В соответствии с одним из воплощений настоящего изобретения обеспечен способ связывания соединения 8АВМ настоящего изобретения с рецептором андрогенов путем контактирования рецептора с соединением 8АВМ и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинации, в условиях, эффективных, чтобы вызвать связывание соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов. Связывание соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов делает соединения настоящего изобретения пригодными в качестве мужского контрацептива и в ряде гормональных терапий. Агонистические соединения связываются и активируют рецептор андрогенов. Антагонистические соединения связываются с и инактивируют рецептор андрогенов. Связывание агонистических или антагонистических соединений является или обратимым, или необратимым.In accordance with one embodiment of the present invention, there is provided a method of binding the compound 8ABM of the present invention to an androgen receptor by contacting the receptor with compound 8ABM and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof, under conditions effective to cause the binding of a selective androgen receptor modulator to an androgen receptor. The binding of a selective androgen receptor modulator to an androgen receptor makes the compounds of the present invention suitable as male contraceptives and in a number of hormonal therapies. Agonistic compounds bind and activate the androgen receptor. Antagonistic compounds bind to and inactivate the androgen receptor. The binding of agonistic or antagonistic compounds is either reversible or irreversible.

В соответствии с одним из воплощений настоящего изобретения обеспечен способ подавления сперматогенеза у субъекта путем контактирования рецептора андрогенов субъекта с соединением 8АВМ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов и подавлении сперматогенеза.According to one embodiment of the present invention, there is provided a method of suppressing spermatogenesis in a subject by contacting the subject's androgen receptor with compound 8ABM of the present invention and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof in an amount effective to bind the compound - selective androgen receptor modulator with androgen receptor and suppression of spermatogenesis.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ контрацепции у мужчин, включающий стадию введения субъекту соединения 8АВМ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для подавления продуцирования спермы у субъекта, таким образом обеспечивая эффективную контрацепцию субъекта.In accordance with another embodiment of the present invention, there is provided a method of contraception in men, comprising the step of administering to the subject compound 8ABM of the present invention and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or окс-oxide or any combination thereof in an amount effective to suppress sperm production in a subject thus providing effective contraception to the subject.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ гормональнойIn accordance with another embodiment of the present invention, a hormonal method is provided.

- 14 013818 терапии у пациента (т. е. страдающего от андрогензависимого состояния), который включает контактирование рецептора андрогенов пациента с соединением 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинацией в количестве, эффективном для связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов и осуществление изменения в андрогензависимом состоянии.- 14 013818 therapy in a patient (i.e., suffering from an androgen-dependent condition), which comprises contacting the patient’s androgen receptor with compound 8ΑΚΜ of the present invention and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof, effective for binding the compound - a selective modulator of the androgen receptor to the androgen receptor and effecting a change in the androgen-dependent state.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ гормонзаместительной терапии у пациента (то есть страдающего от андрогензависимого состояния), который включает контактирование рецептора андрогенов пациента с соединением 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов и осуществление эффективного изменения в андрогензависимом состоянии.According to another embodiment of the present invention, there is provided a method of hormone replacement therapy in a patient (i.e., suffering from an androgen-dependent condition), which comprises contacting the patient's androgen receptor with compound 8ΑΚΜ of the present invention and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any their combination, in an amount effective to bind a compound - a selective modulator of androgen receptor to an androgen receptor and to effectively measure eniya in androgen-dependent condition.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ лечения субъекта, имеющего гормонзависимое состояние, включающий введение субъекту соединения 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для связывания соединения 8ΑΚΜ с рецептором андрогенов и осуществления изменения в андрогензависимом состоянии.According to another embodiment of the present invention, there is provided a method of treating a subject having a hormone-dependent condition, comprising administering to the subject compound 8 соединения of the present invention and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof in an amount effective to bind compound 8ΑΚΜ with the androgen receptor and effecting changes in the androgen-dependent state.

Андрогензависимое состояние, которое может лечится в соответствии с настоящим изобретением, включает такие состояния, которые связаны со старением, а именно гипогонадизм, саркопения, эритропоэз, остеопороз и любые другие состояния, позднее определенные как зависящие от низких уровней андрогена (например, тестостерона).An androgen-dependent condition that can be treated in accordance with the present invention includes those conditions that are associated with aging, namely hypogonadism, sarcopenia, erythropoiesis, osteoporosis, and any other conditions later identified as being dependent on low levels of androgen (e.g. testosterone).

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ лечения субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения субъекту соединения 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для лечения рака простаты у субъекта.According to another embodiment of the present invention, there is provided a method of treating a subject suffering from prostate cancer, comprising the step of administering to the subject compounds 8 соединения of the present invention and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof in an amount effective for treatment prostate cancer in a subject.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ предупреждения рака простаты у субъекта, включающий стадию введения субъекту соединения 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для предупреждения рака простаты у субъекта.According to another embodiment of the present invention, there is provided a method for preventing prostate cancer in a subject, comprising the step of administering to the subject compounds 8 соединения of the present invention and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof in an amount effective to prevent prostate cancer in the subject.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ задержки развития рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения субъекту соединения 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном, чтобы задержать развитие рака простаты у субъекта.According to another embodiment of the present invention, there is provided a method for delaying the development of prostate cancer in a subject suffering from prostate cancer, comprising the step of administering to the subject compounds 8 соединения of the present invention and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof in an amount effective to delay the development of prostate cancer in a subject.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ предупреждения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения субъекту соединения 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для предупреждения рецидива рака простаты у субъекта.According to another embodiment of the present invention, there is provided a method for preventing recurrence of prostate cancer in a subject suffering from prostate cancer, comprising the step of administering to the subject compounds 8 соединения of the present invention and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide thereof, or any combination thereof in an amount effective to prevent recurrence of prostate cancer in a subject.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ лечения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, включающий стадию введения субъекту соединения 8ΑΚΜ настоящего изобретения и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для лечения рецидива рака простаты у субъекта.According to another embodiment of the present invention, there is provided a method of treating recurrence of prostate cancer in a subject suffering from prostate cancer, comprising the step of administering to the subject compounds 8 соединения of the present invention and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide thereof, or any combination thereof in an amount effective for treating recurrence of prostate cancer in a subject.

Кроме того, стимулирование рецептора андрогенов стимулирует вырабатывание слез, и соответственно соединения 8ΑΚΜ настоящего изобретения могут быть использованы для лечения состояний сухого глаза. Поэтому в соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ лечения состояния сухого глаза у субъекта, страдающего от состояния сухих глаз, включающий стадию введения указанному субъекту соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов формул Ι-ΐν и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для лечения сухих глаз у субъекта.In addition, stimulation of the androgen receptor stimulates the production of tears, and accordingly, compounds 8ΑΚΜ of the present invention can be used to treat dry eye conditions. Therefore, in accordance with another embodiment of the present invention, there is provided a method of treating a dry eye condition in a subject suffering from a dry eye condition, comprising the step of administering to said subject a compound, a selective androgen receptor modulator of the Ι-ΐν formulas and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof in an amount effective to treat dry eyes in a subject.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения обеспечен способ предупреждения состояния сухого глаза у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту соединения селективного модулятора рецептора андрогенов формул Ι-Ιν и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации в количестве, эффективном для предупреждения состояния сухих глаз у субъекта.In accordance with another embodiment of the present invention, there is provided a method for preventing dry eye in a subject, comprising the step of administering to said subject a compound of androgen receptor selective modulator of Ι-Ιν formulas and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or или-oxide, or any combination thereof an amount effective to prevent dry eyes in a subject.

Как определено в описании, контактирование означает, что соединение 8ΑΚΜ настоящего изобретения вводят в образец, содержащий фермент, в пробирке, колбе, культуре ткани, чипе, матрице, плашке, микроплашке, капилляре или им подобным, и инкубируют при температуре и времени, достаточном для осуществления связывания 8ΑΚΜ с ферментом. Способы контактирования образцов с 8ΑΚΜ или другими специфическими связывающими компонентами известны специалисту в данной области техники и могут быть выбраны в зависимости от типа проводимого протокола испытания. Способы инAs defined herein, contacting means that compound 8ΑΚΜ of the present invention is introduced into a sample containing an enzyme in a test tube, flask, tissue culture, chip, matrix, die, microplate, capillary or the like, and incubated at a temperature and time sufficient for binding 8ΑΚΜ to the enzyme. Methods for contacting samples with 8ΑΚΜ or other specific binding components are known to those skilled in the art and may be selected depending on the type of test protocol being conducted. Ways to

- 15 013818 кубации также являются стандартными и известны специалисту в данной области техники.- 15 013818 cubations are also standard and are known to the person skilled in the art.

В другом воплощении термин контактирование означает, что соединение 8АКМ настоящего изобретения вводят субъекту, подвергающемуся лечению, и соединению 8АКМ дают возможность вступить в контакт с рецептором андрогенов ίη νίνο.In another embodiment, the term contacting means that the 8ACM compound of the present invention is administered to a subject undergoing treatment and the 8ACM compound is allowed to come into contact with the androgen receptor ίη νίνο.

Как используется в описании, термин лечение включает профилактическое, а также подавляющее болезнь лечение. Как используется в описании, термины подавление, снижение и ингибирование имеют их общепринятое значение уменьшения или понижения. Как используется в описании, термин развитие означает увеличение в объеме или в тяжести, распространение, возрастание или ухудшение состояния. Как используется в описании, термин рецидив означает возвращение болезни после ремиссии.As used in the description, the term treatment includes prophylactic as well as suppressive disease treatment. As used herein, the terms suppression, reduction, and inhibition have their generally accepted meaning of decreasing or decreasing. As used in the description, the term development means an increase in volume or severity, spread, increase or worsening of the condition. As used herein, the term relapse means the return of the disease after remission.

Как используется в описании, термин введение относится к приведению субъекта в контакт с соединением 8АКМ настоящего изобретения. Как используется в описании, введение может осуществляться ίη νίΐτο, т.е. в пробирке, или ίη νίνο, т.е. в клетках или тканях живых организмов, например человека. В одном воплощении настоящее изобретение охватывает введение соединений настоящего изобретения субъекту.As used in the description, the term introduction refers to bringing the subject into contact with compound 8AKM of the present invention. As used in the description, the introduction can be carried out ίη νίΐτο, i.e. in vitro, or ίη νίνο, i.e. in the cells or tissues of living organisms, such as humans. In one embodiment, the present invention encompasses the administration of the compounds of the present invention to a subject.

Термин либидо, как используется в описании, означает половое влечение.The term libido, as used in the description, means sex drive.

Термин эректильная, как используется в описании, означает способность к эрекции. Эректильная ткань представляет собой ткань, которая способна к сильному расширению и затвердеванию при расширении многочисленных кровеносных сосудов, которые она содержит.The term erectile, as used in the description, means the ability to erection. Erectile tissue is a tissue that is capable of severe expansion and hardening with the expansion of the numerous blood vessels that it contains.

Гипогонадизм представляет собой состояние, появляющееся в результате ненормально уменьшенной функциональной активностью половых желез, с задержкой роста и полового развития.Hypogonadism is a condition that appears as a result of abnormally reduced functional activity of the gonads, with growth retardation and sexual development.

Остеопения относится к сниженной кальцификации или плотности кости. Это термин, который охватывает все скелетные системы, в которых отмечается такое состояние.Osteopenia refers to decreased calcification or bone density. This is a term that covers all skeletal systems in which such a condition is noted.

Остеопороз относится к утоньшению костей с сокращением массы кости из-за истощения белка и кальция кости. Остеопороз предрасполагает человека к переломам, которые часто медленно излечиваются и плохо заживают. Неконтролируемый остеопороз может приводить к изменениям в походке, физическим нарушениям и уменьшению подвижности.Osteoporosis refers to thinning of bones with a reduction in bone mass due to depletion of protein and bone calcium. Osteoporosis predisposes a person to fractures, which are often slowly healed and poorly healed. Uncontrolled osteoporosis can lead to changes in gait, physical impairment, and decreased mobility.

ВРН (доброкачественная гиперплазия простаты) является незлокачественным увеличением простаты, и является наиболее обычным незлокачественным пролиферативным нарушением, обнаруженным в любом внутреннем органе, которая является главной причиной заболеваемости у взрослых мужчин. ВРН встречается более чем у 75% людей старше 50-летнего возраста, достигая частоты встречаемости 88% к девяноста годам. ВРН часто приводит к постепенному сжатию части урерты, которая проходит через простату (простатическая урерта). Это заставляет пациентов испытывать частые позывы к мочеиспусканию из-за неполного опорожнения мочевого пузыря и позывам к мочеиспусканию. Задержка потока мочи может также приводить к общей потере контроля над мочеиспусканием, включая затруднения перед началом мочеиспускания при желании, а также затруднения в предотвращении потока мочи из-за неспособности опорожнить мочу из мочевого пузыря, состояние, известное как избыточное недержание мочи, которое может приводить к затруднению мочеиспускания и к нарушению мочеиспускания.BPH (benign prostatic hyperplasia) is a non-cancerous enlargement of the prostate, and is the most common non-cancerous proliferative disorder found in any internal organ, which is the main cause of morbidity in adult men. BPH occurs in more than 75% of people over 50 years old, reaching a frequency of 88% by ninety years. BPH often leads to a gradual compression of the part of the urethra that passes through the prostate (prostatic urethra). This causes patients to experience frequent urination due to incomplete emptying of the bladder and urge to urinate. Delayed urine flow can also lead to a general loss of control of urination, including difficulty in starting urination if desired, as well as difficulties in preventing urine flow due to inability to empty urine from the bladder, a condition known as excessive urinary incontinence, which can lead to difficulty urinating and impaired urination.

Восприятие относится к процессу познания, конкретно к способу познания, знания, размышления, изучения и оценки. Познание связано с областями психологии, лингвистики, информатики, нейронауки, математики, этологии и философии.Perception refers to the process of cognition, specifically to the method of cognition, knowledge, reflection, study and evaluation. Cognition is associated with the fields of psychology, linguistics, computer science, neuroscience, mathematics, ethology and philosophy.

Термин настроение относится к характеру или состоянию ума. Как рассмотрено здесь, изменения означают любое изменение в положительную или отрицательную сторону в восприятии и/или настроении.The term mood refers to a character or state of mind. As discussed here, changes mean any change in the positive or negative side in perception and / or mood.

Термин депрессия относится к болезни, которая вовлекает тело, настроение и мысли и которая влияет на то, как человек ест, спит, и на то, как человек думает относительно себя и думает относительно вещей. Признаки и симптомы депрессии включают потерю интереса к деятельности, потерю аппетита или обжорство, потерю эмоционального выражения, плохое настроение, чувство безнадежности, пессимизм, чувство вины или беспомощности, социальное невосприятие, усталость, нарушение сна, проблемы в концентрации, запоминании или принятии решений, беспокойство, раздражительность, головные боли, пищеварительные нарушения или хроническую боль.The term depression refers to a disease that involves the body, mood, and thoughts, and which affects how a person eats, sleeps, and how a person thinks about himself and thinks about things. Signs and symptoms of depression include loss of interest in activities, loss of appetite or gluttony, loss of emotional expression, poor mood, feelings of hopelessness, pessimism, feelings of guilt or helplessness, social unperception, fatigue, sleep disturbance, problems in concentration, remembering or making decisions, anxiety irritability, headaches, digestive upsets or chronic pain.

Термин потеря волос, в медицине известный как алопеция, относится к облысению как при самом обычном появлении лысины у мужчин. Облысение обычно начинается с потери волос отдельными участками на затылке и иногда прогрессирует до полного облысения и даже потери волос на теле. Потеря волос воздействует как на мужчин, так и на женщин.The term hair loss, in medicine known as alopecia, refers to baldness as in the most common appearance of bald patches in men. Baldness usually begins with loss of hair in separate areas on the back of the head and sometimes progresses to complete baldness and even loss of body hair. Hair loss affects both men and women.

Анемия относится к состоянию, которое определяет наличие в крови красных кровяных телец в количестве менее нормального или гемоглобина в количестве менее нормального. Таким образом, уменьшается способность крови переносить кислород. Люди с анемией могут легко утомляться и уставать, кажутся бледными, имеют учащенное сердцебиение и обычно имеют одышку. Анемия вызывается четырьмя основными факторами: а) кровоизлияние (кровоточение); б) гемолиз (чрезмерное разрушение красных кровяных телец); в) недостаточное производство красных кровяных телец и г) недостаточное количество нормального гемоглобина. Известны многие формы анемии, включая апластическую анеAnemia refers to a condition that determines the presence in the blood of red blood cells in an amount less than normal or hemoglobin in an amount less than normal. Thus, the ability of the blood to carry oxygen is reduced. People with anemia can easily get tired and tired, appear pale, have a fast heartbeat and usually have shortness of breath. Anemia is caused by four main factors: a) hemorrhage (bleeding); b) hemolysis (excessive destruction of red blood cells); c) insufficient production of red blood cells; and d) insufficient amount of normal hemoglobin. Many forms of anemia are known, including aplastic ane.

- 16 013818 мию, отравление бензолом, анемию Фанкони, гемолитическую болезнь новорожденных, наследственный сфероцитоз, железодефицитную анемию, остеопетроз, пернициозную анемию, серповидноклеточную анемию, талассемию, миелодиспластический синдром и разнообразные болезни костного мозга. Как предусмотрено в описании, соединения 8АКМ настоящего изобретения полезны для профилактики и/или лечения любого или большинства из вышеупомянутых форм анемии.- 16 013818 miyu, benzene poisoning, Fanconi anemia, hemolytic disease of newborns, hereditary spherocytosis, iron deficiency anemia, osteopetrosis, pernicious anemia, sickle cell anemia, thalassemia, myelodysplastic syndrome and various bone marrow diseases. As provided in the description, compounds 8AKM of the present invention are useful for the prevention and / or treatment of any or most of the above forms of anemia.

Ожирение относится к состоянию избыточного веса. Традиционно люди считаются полными, если их вес на 20% превышает их идеальный вес. Ожирение было более точно определено Национальным институтом здоровья (Νοίίοηαΐ ИъЦЦПе о£ НеаИй) (ΝΙΗ) как индекс тела к массе (ВМ1) 30 или выше. Ожирение часто является многофакторным, основанным на генетических и поведенческих факторах. Излишек веса из-за ожирения вносит существенный вклад в проблемы здоровья. Оно увеличивает риск развития множества болезней, включая: диабеты типа 2 (начало во взрослом состоянии); высокое кровяное давление (гипертония); удар (инсульт или СУЛ); сердечный приступ (инфаркт миокарды или М1); остановка сердца (острая остановка сердца); рак (некоторые формы, такие как рак простаты и рак толстой кишки и прямой кишки); желчные камни и болезнь желчного пузыря (холецистит); подагра и подагрический артрит; остеоартрит (дегенеративный артрит) колен, бедер и нижней части спины; приступы апноэ во сне (нарушения дыхания в процессе сна, понижение кислорода в крови); и пикквикский синдром (ожирение, покраснение лица, гиповентиляция и сонливость). Как предусмотрено в описании, термин ожирение включает любое из указанных выше состояний и болезней, связанных с тучностью. Таким образом, соединения 8ЛКМ настоящего изобретения полезны для предупреждения и/или лечения ожирения и любого одного или нескольких из указанных выше состояний и болезней, связанных с тучностью.Obesity refers to being overweight. Traditionally, people are considered fat if their weight is 20% higher than their ideal weight. Obesity was more accurately defined by the National Institute of Health (Νοίίοηαΐ ъЦЦЦ о о £ £ £а))) ()) as a body mass index (BM1) of 30 or higher. Obesity is often multifactorial based on genetic and behavioral factors. Overweight due to obesity contributes significantly to health problems. It increases the risk of many diseases, including: type 2 diabetes (onset in adulthood); high blood pressure (hypertension); stroke (stroke or SUL); heart attack (myocardial infarction or M1); cardiac arrest (acute cardiac arrest); cancer (some forms, such as prostate cancer and cancer of the colon and rectum); gallstones and gallbladder disease (cholecystitis); gout and gouty arthritis; osteoarthritis (degenerative arthritis) of the knees, thighs and lower back; attacks of sleep apnea (respiratory failure during sleep, decreased oxygen in the blood); and Pickwick syndrome (obesity, facial flushing, hypoventilation, and drowsiness). As provided in the description, the term obesity includes any of the above conditions and diseases associated with obesity. Thus, the 8LCM compounds of the present invention are useful for the prevention and / or treatment of obesity and any one or more of the above conditions and diseases associated with obesity.

Рак простаты является одним из наиболее часто встречающихся раковых образований среди населения США, с сотнями тысяч новых случаев возникновения ежегодно. Обнаружено, что более чем шестьдесят процентов из впервые диагностируемых случаев заболевания раком простаты является патологически продвинутыми с невозможностью лечения и плохим прогнозом. Треть всех людей в возрасте более 50 лет имеет латентную форму рака простаты, которая может быть активизирована в опасную для жизни клиническую форму рака простаты. Показано, что частота латентных опухолей простаты существенно увеличивается с каждым десятилетием жизни, начиная с 50 лет (5,3-14%) до 90 лет (40-80%). Число людей с латентным раком простаты является одинаковым для всех культур, этнических групп и рас, но все же частота клинически агрессивного рака заметно различна. Это предполагает, что факторы окружающей среды могут играть роль в формировании латентного рака простаты.Prostate cancer is one of the most common cancers in the US population, with hundreds of thousands of new cases every year. It was found that more than sixty percent of the newly diagnosed cases of prostate cancer are pathologically advanced with the impossibility of treatment and poor prognosis. A third of all people over the age of 50 have a latent form of prostate cancer, which can be activated into a life-threatening clinical form of prostate cancer. It was shown that the frequency of latent prostate tumors increases significantly with every decade of life, starting from 50 years (5.3-14%) to 90 years (40-80%). The number of people with latent prostate cancer is the same for all cultures, ethnic groups and races, but still the incidence of clinically aggressive cancer is markedly different. This suggests that environmental factors may play a role in the formation of latent prostate cancer.

В одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения 8АКМ в виде единственного активного компонента. Однако в объем настоящего изобретения включены также способы гормональной терапии для лечения рака простаты, для задержки развития рака простаты и для предупреждения и/или лечения рецидива рака простаты, которые включают введение соединений 8АКМ в комбинации с одними или более терапевтическими агентами. Эти агенты включают, но не ограничиваются ими: аналоги ЬНКН, обратимые антиандрогены, антиэстрогены, лекарственные средства против рака, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, ингибиторы ароматазы, прогестины, агенты, действующие через другие ядерные рецепторы гормонов, селективные модуляторы рецептора эстрогенов (8ЕКМ), прогестерон, эстроген, ингибиторы ΡΌΕ5, апоморфин, бисфосфонат и один или несколько дополнительных 8АКМ.In one embodiment, the methods of the present invention comprise administering 8AKM as a single active component. However, hormone therapy methods are also included in the scope of the present invention for treating prostate cancer, for delaying the development of prostate cancer, and for preventing and / or treating recurrence of prostate cancer, which include administering 8ACM compounds in combination with one or more therapeutic agents. These agents include, but are not limited to: bNHC analogues, reversible antiandrogens, antiestrogens, anti-cancer drugs, 5-alpha reductase inhibitors, aromatase inhibitors, progestins, agents acting through other nuclear hormone receptors, selective estrogen receptor modulators (8EKM) , progesterone, estrogen, ΡΌΕ5 inhibitors, apomorphine, bisphosphonate and one or more additional 8AKM.

Таким образом, в одном воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с аналогом ЬНКН. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с обратимым антиандрогеном. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с антиэстрогеном. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с лекарственным средством против рака. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с ингибитором 5-альфаредуктазы. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с ингибитором ароматазы. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с прогестином. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с агентом, действующим через другие ядерные рецепторы гормонов. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с селективными модуляторами рецептора эстрогенов (8ЕКМ). В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с прогестероном. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с эстрогеном. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективногоThus, in one embodiment, the methods of the present invention comprise administering a selective androgen receptor modulator compound in combination with an LNH analog. In another embodiment, the methods of the present invention comprise administering a selective androgen receptor modulator compound in combination with a reversible antiandrogen. In another embodiment, the methods of the present invention comprise administering a selective androgen receptor modulator compound in combination with an antiestrogen. In another embodiment, the methods of the present invention comprise administering a selective androgen receptor modulator compound in combination with a cancer drug. In another embodiment, the methods of the present invention comprise administering a selective androgen receptor modulator compound in combination with a 5-alpha reductase inhibitor. In another embodiment, the methods of the present invention comprise administering a selective androgen receptor modulator compound in combination with an aromatase inhibitor. In another embodiment, the methods of the present invention comprise administering a selective androgen receptor modulator compound in combination with a progestin. In another embodiment, the methods of the present invention include administering a selective androgen receptor modulator compound in combination with an agent acting through other nuclear hormone receptors. In another embodiment, the methods of the present invention comprise administering a selective androgen receptor modulator compound in combination with selective estrogen receptor modulators (8EKM). In another embodiment, the methods of the present invention comprise administering a selective androgen receptor modulator compound in combination with progesterone. In another embodiment, the methods of the present invention comprise administering a selective androgen receptor modulator compound in combination with estrogen. In another embodiment, the methods of the present invention comprise administering a selective compound

- 17 013818 модулятора рецептора андрогенов в комбинации с ингибитором ΡΌΕ5. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с апоморфином. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с бисфосфонатом. В другом воплощении способы настоящего изобретения включают введение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов в комбинации с одним или несколькими дополнительными ЗАЕМ.- 17 013818 androgen receptor modulator in combination with a ΡΌΕ5 inhibitor. In another embodiment, the methods of the present invention comprise administering a selective androgen receptor modulator compound in combination with apomorphine. In another embodiment, the methods of the present invention comprise administering a selective androgen receptor modulator compound in combination with a bisphosphonate. In another embodiment, the methods of the present invention comprise administering a selective androgen receptor modulator compound in combination with one or more additional LOANs.

В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает композицию и фармацевтическую композицию, содержащую соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов любой из формул IV, 6, 8, 9 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию; и подходящие носитель или разбавитель.In one embodiment, the present invention provides a composition and a pharmaceutical composition comprising a compound, a selective androgen receptor modulator of any of formulas IV, 6, 8, 9 and / or an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof; and a suitable carrier or diluent.

Как используется в описании, фармацевтическая композиция означает терапевтически эффективные количества ЗАЕМ вместе с подходящими разбавителями, консервантами, солюбилизаторами, эмульсификаторами, адъювантом и/или носителями. Терапевтически эффективное количество, как используется в описании, относится к тому количеству, которое обеспечивает терапевтический эффект в отношении заданного состояния и режима введения. Такие композиции являются жидкими или лиофилизованными или высушенными иным способом составами и включают разбавители с содержанием различных буферов (например, Трис-НС1, ацетат, фосфат) различных рН и ионной силы, добавки, такие как альбумин или желатин для предотвращения абсорбции на поверхности, детергенты средства (например, Тетееи 20, Тетееи 80, ΡΙυΙοηίο Р68, соли желчных кислот), солюбилизирующие агенты (например, глицерин, полиэтиленглицерин), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия), консерванты (например, тимерозал, бензиловый спирт, парабены), объемные вещества или модификаторы тоничности (например, лактоза, маннит), ковалентное присоединение полимеров, таких как полиэтиленгликоль с белком, комплексообразование с ионами металлов или включение материала в или на дисперсных препаратах полимерных соединений, таких как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, гидрогели и т. д., или в липосомах, микроэмульсиях, мицеллах, однослойных или многослойных везикулах, тенях эритроцитов, или сферопластах. Такие композиции будут влиять на физическое состояние, растворимость, стабильность, скорость высвобождения ίη νίνο и скорость выведения ίη νίνο. Композиции с контролируемым или замедленным высвобождением включают состав в липофильных депо (например, жирные кислоты, воски, масла).As used herein, a pharmaceutical composition means therapeutically effective amounts of a LOAN together with suitable diluents, preservatives, solubilizers, emulsifiers, adjuvant and / or carriers. A therapeutically effective amount, as used herein, refers to an amount that provides a therapeutic effect in relation to a given condition and administration regimen. Such compositions are liquid or lyophilized or otherwise dried formulations and include diluents containing various buffers (e.g., Tris-HC1, acetate, phosphate) of various pH and ionic strength, additives such as albumin or gelatin to prevent surface absorption, detergents (e.g. Tetei 20, Tetei 80, 68υΙοηίο P68, bile salts), solubilizing agents (e.g. glycerin, polyethylene glycerin), antioxidants (e.g. ascorbic acid, sodium metabisulfite), preservatives (e.g. imerosal, benzyl alcohol, parabens), bulk substances or tonicity modifiers (e.g. lactose, mannitol), covalent addition of polymers such as polyethylene glycol with protein, complexation with metal ions, or incorporation of material in or on dispersed preparations of polymer compounds such as polylactic acid , polyglycolic acid, hydrogels, etc., or in liposomes, microemulsions, micelles, monolayer or multilayer vesicles, erythrocyte shadows, or spheroplasts. Such compositions will affect the physical state, solubility, stability, release rate of ίη νίνο, and excretion rate of ίη νίνο. Controlled or sustained release compositions include the composition in lipophilic depots (e.g., fatty acids, waxes, oils).

Также в соответствии с изобретением предлагаются дисперсионные композиции, покрытые полимерами (например, полоксамерами или полоксаминами). Другие воплощения композиций изобретения включают дисперсионные формы, защитные покрытия, ингибиторы протеаз или усилители проницаемости для различных способов введения, включая парентеральный, легочный, назальный и оральный. В одном воплощении фармацевтическая композиция вводится парентерально, параканцерально, трансмукозально, трансдермально, внутримышечно, внутривенно, интрадермально, подкожно, внутриматочно, внутрибрюшинно, интравентрикулярно, интракраниально и интратуморально.Also provided in accordance with the invention are dispersion compositions coated with polymers (e.g., poloxamers or poloxamines). Other embodiments of the compositions of the invention include dispersion forms, protective coatings, protease inhibitors or permeation enhancers for various modes of administration, including parenteral, pulmonary, nasal and oral. In one embodiment, the pharmaceutical composition is administered parenterally, paracancerously, transmucosally, transdermally, intramuscularly, intravenously, intradermally, subcutaneously, intrauterine, intraperitoneally, intraventricular, intracranial and intratumoral.

Далее, как используется в описании фармацевтически приемлемые носители являются известными специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, 0,01-0,1М и предпочтительно 0,05М фосфатный буфер или 0,8% физраствор. Дополнительно, такими фармацевтически приемлемыми носителями могут быть водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и пригодные для инъекции органические эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают водные, водно-спиртовые растворы, эмульсии или суспензии, включая физрастворы и забуференные среды.Further, as used herein, pharmaceutically acceptable carriers are known to those skilled in the art and include, but are not limited to, 0.01-0.1 M and preferably 0.05 M phosphate buffer or 0.8% saline. Additionally, such pharmaceutically acceptable carriers may be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions and emulsions. Examples of non-aqueous solvents are propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. Aqueous carriers include aqueous, aqueous-alcoholic solutions, emulsions or suspensions, including saline and buffered media.

Парентеральные носители включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, растворы Рингера с лактозой и не летучие масла. Внутривенные носители включают восполнители жидкости и питательных веществ, восполнители электролитов, такие как восполнители, основанные на декстрозе Рингера, и т.п. Могут также присутствовать консерванты и другие добавки, такие как, например, противомикробные средства, антиоксиданты, объединяющие агенты, инертные газы и т. п.Parenteral carriers include sodium chloride solution, Ringer's dextrose, dextrose and sodium chloride, Ringer's solutions with lactose, and non-volatile oils. Intravenous vehicles include fluid and nutrient replenishers, electrolyte replenishers, such as Ringer's dextrose-based replenishers, and the like. Preservatives and other additives may also be present, such as, for example, antimicrobials, antioxidants, combining agents, inert gases, etc.

Композиции с контролируемым и замедленным высвобождением включают состав в липофильных депо (например, жирные кислоты, воски, масла). Также в соответствии с изобретением предусмотрены дисперсионные композиции, покрытые полимерами (например, полоксамерами или полоксаминами) и соединения, связанные с антителами, направленными против тканеспецифических рецепторов, лигандов или антигенов, или связанные с лигандами тканеспецифических рецепторов.Controlled and sustained release compositions include the composition in lipophilic depots (e.g., fatty acids, waxes, oils). Also provided in accordance with the invention are dispersion compositions coated with polymers (for example, poloxamers or poloxamines) and compounds associated with antibodies directed against tissue-specific receptors, ligands or antigens, or associated with ligands of tissue-specific receptors.

Другие воплощения композиций по изобретению включают дисперсионные формы, защитные покрытия, ингибиторы протеаз или усилители проницаемости для различных способов введения, включая парентеральный, легочный, назальный и оральный.Other embodiments of the compositions of the invention include dispersion forms, protective coatings, protease inhibitors or penetration enhancers for various modes of administration, including parenteral, pulmonary, nasal and oral.

Соединения, модифицированные ковалентным присоединением растворимых в воде полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеров полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы, декстрана, поливинилового спирта, поливинилпирролидона или полипролина, как известно, показывают существенно более длительное время полураспада в крови после внутривенного введения по сравнению с соответствующими немодифицированными соединениями (АЬисЬо^кк! и др., 1981; №\\Compounds modified by the covalent addition of water-soluble polymers, such as polyethylene glycol, copolymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol, carboxymethyl cellulose, dextran, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone or polyproline, are known to show a significantly longer half-life in blood compared to non-intravenous compounds after intravenous administration (Alibo ^ kk! Et al., 1981; No. \\

- 18 013818 тагк и др., 1982; и Ка1ге и др., 1987). Такие модификации могут также увеличивать растворимость соединения в водном растворе, устранять агрегацию, повышать физическую и химическую стабильность соединения и значительно уменьшать иммуногенность и реактивность соединения. В результате желательная биологическая активность ίη νίνο может быть достигнута введением таких аддуктов полимерсоединение менее часто или в более низких дозах по сравнению с немодифицированным соединением.- 18 013818 Tagk et al., 1982; and Ka1ge et al., 1987). Such modifications can also increase the solubility of the compound in aqueous solution, eliminate aggregation, increase the physical and chemical stability of the compound, and significantly reduce the immunogenicity and reactivity of the compound. As a result, the desired biological activity of ίη νίνο can be achieved by the introduction of such polymer compound adducts less frequently or at lower doses compared to the unmodified compound.

В еще другом воплощении фармацевтическая композиция может быть введена в системе контролируемого высвобождения. Например, агент может вводиться с помощью внутривенного вливания, имплантируемого осмотического насоса, трансдермального пластыря, липосом или другими способами введения. В одном воплощении может использоваться насос (см. Ьапдет, кирга; 8ейоп, СВС Сгб. Век. Вютеб. Епд. 14:201 (1987); Вискета1б и др., 8итдету 88:507 (1980); 8аибек и др., N. Епд1. 1. Меб. 321:574 (1989)). В другом воплощении могут использоваться полимерные материалы. В другом воплощении система контролируемого высвобождения может быть помещена в непосредственной близости к терапевтической мишени, т.е. к мозгу, что таким образом требует только часть системной дозы (см., например, Сообкоп, в Меб1са1 Аррйсайопк οί Соп1то11еб Ве1еаке, кирга, νο1. 2, рр. 115-138 (1984)). Другие системы контролируемого высвобождения обсуждаются в обзоре Ьапдет (8с1епсе 249:1527-1533 (1990)).In yet another embodiment, the pharmaceutical composition may be administered in a controlled release system. For example, the agent may be administered by intravenous infusion, an implantable osmotic pump, a transdermal patch, liposomes, or other modes of administration. In one embodiment, a pump can be used (see Lapdet, Kirga; 8eiop, SHS Sgb. Vek. Wyutbe. Eps. 14: 201 (1987); Wisketa 1b et al., 8itetu 88: 507 (1980); 8aibek et al., N .Up1. 1. Furniture 321: 574 (1989)). In another embodiment, polymeric materials may be used. In another embodiment, a controlled release system may be placed in close proximity to a therapeutic target, i.e. to the brain, which in this way requires only a part of the systemic dose (see, for example, Soobkop, in Mebca1 Arriysayopk οί Сop1to11eb Beeеake, Kirga, νο1. 2, pp. 115-138 (1984)). Other controlled release systems are discussed in the review of Lapdet (8c1epse 249: 1527-1533 (1990)).

Фармацевтический состав может включать агент 8ЛКМ отдельно или может, кроме того, включать фармацевтически приемлемый носитель, и может находиться в твердой или жидкой форме, в виде таблеток, порошков, капсул, гранул, растворов, суспензий, эликсиров, эмульсий, гелей, кремов или свечей, включая ректальные и уретральные свечи. Фармацевтически приемлемые носители включают смолы, крахмалы, сахар, целлюлозные материалы и их смеси. Фармацевтический состав, содержащий агент 8ЛКМ, может вводиться субъекту, например, подкожной имплантацией гранулы; в одном воплощении гранула обеспечивает контролируемое высвобождение агента 8ЛКМ во времени. Состав может также вводиться внутривенно, внутриартериально или внутримышечно инъекцией жидкого состава, оральным введением жидкого или твердого состава или местным применением. Введение может также осуществляться с помощью ректальных свечей или уретральных свечей.The pharmaceutical composition may include the agent 8LKM separately or may, in addition, include a pharmaceutically acceptable carrier, and may be in solid or liquid form, in the form of tablets, powders, capsules, granules, solutions, suspensions, elixirs, emulsions, gels, creams or suppositories including rectal and urethral suppositories. Pharmaceutically acceptable carriers include resins, starches, sugar, cellulosic materials, and mixtures thereof. A pharmaceutical composition containing 8LCM agent may be administered to a subject, for example, by subcutaneous implantation of a granule; in one embodiment, the granule provides a controlled release of 8LCM agent over time. The composition may also be administered intravenously, intraarterially or intramuscularly by injection of a liquid composition, oral administration of a liquid or solid composition, or topical application. The introduction can also be carried out using rectal suppositories or urethral suppositories.

Фармацевтические составы изобретения могут быть получены известными способами растворения, смешивания, дробления или таблетирования. Для орального введения агенты 8ЛКМ или их физиологически допустимые производные, такие как соли, эфиры, Ν-оксиды и т.п. смешиваются с общепринятым для этой цели добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и преобразуются общепринятыми способами в подходящие формы для введения, такие как таблетки, покрытые таблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются обычные основы для таблеток, такие как лактоза, сахароза или кукурузный крахмал в комбинации со связующими веществами, такими как смола акации, кукурузный крахмал, желатин, с дезинтегрирующими агентами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота, или со скользящими агентами, такими как стеариновая кислота или стеарат магния.The pharmaceutical compositions of the invention can be obtained by known methods of dissolution, mixing, crushing or tabletting. For oral administration, 8LKM agents or their physiologically acceptable derivatives, such as salts, esters, Ν-oxides, and the like. mixed with additives conventional for this purpose, such as carriers, stabilizers or inert diluents, and are converted by conventional methods into suitable administration forms, such as tablets, coated tablets, hard or soft gelatin capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions. Examples of suitable inert carriers are conventional tablet bases such as lactose, sucrose or corn starch in combination with binders such as acacia gum, corn starch, gelatin, with disintegrating agents such as corn starch, potato starch, alginic acid, or with glidants such as stearic acid or magnesium stearate.

Примерами подходящих масляных носителей или растворителей являются растительные или животные масла, такие как рыбий жир или подсолнечное масло. Составы могут быть получены в виде сухих и влажных гранул. Для парентерального введения (подкожного, внутривенного, внутриартериального или внутримышечного введения), агенты 8ЛКМ или их физиологически допустимые производные, такие как соли, эфиры, Ν-оксиды и т.п. превращают в раствор, суспензию или эмульсию, при необходимости с веществами, общепринятыми и подходящими для этой цели, например, солюбилизаторами или другими добавками. Примерами являются стерильные жидкости, такие как вода и масло, с добавлением или без добавления поверхностно-активного вещества и других фармацевтически приемлемых адъювантов. Примерами масел являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло или минеральное масло. Вообще, вода, физраствор, водная декстроза и аналогичные растворы сахаров, и гликоли, такие как пропиленгликоли или полиэтиленгликоли, являются предпочтительными жидкими носителями, особенно для инъекционных растворов.Examples of suitable oily vehicles or solvents are vegetable or animal oils, such as fish oil or sunflower oil. The compositions can be obtained in the form of dry and wet granules. For parenteral administration (subcutaneous, intravenous, intraarterial or intramuscular administration), 8LKM agents or their physiologically tolerable derivatives, such as salts, esters,,-oxides, etc. they are converted into a solution, suspension or emulsion, if necessary, with substances generally accepted and suitable for this purpose, for example, solubilizers or other additives. Examples are sterile fluids, such as water and oil, with or without the addition of a surfactant and other pharmaceutically acceptable adjuvants. Examples of oils are oils of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, for example, peanut oil, soybean oil or mineral oil. In general, water, saline, aqueous dextrose and similar sugar solutions, and glycols such as propylene glycols or polyethylene glycols are preferred liquid carriers, especially for injectable solutions.

Приготовление фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, хорошо известно из уровня техники. Обычно такие композиции готовят в виде аэрозолей полипептида, доставляемого в носоглотку, или в виде инъекций, в виде либо жидких растворов, или суспензий; однако, также могут быть получены твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидкости до введения. Состав может также быть эмульгирован. Активный терапевтический компонент часто смешивается с эксципиентами, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным компонентом. Подходящими эксципиентами являются, например, вода, физраствор, декстроза, глицерин/этанол или им подобные или любая их комбинация.The preparation of pharmaceutical compositions that contain an active ingredient is well known in the art. Typically, such compositions are prepared as aerosols of a polypeptide delivered to the nasopharynx, or as injections, as either liquid solutions or suspensions; however, solid forms suitable for dissolution or suspension in liquid prior to administration can also be obtained. The composition may also be emulsified. The active therapeutic component is often mixed with excipients that are pharmaceutically acceptable and compatible with the active component. Suitable excipients are, for example, water, saline, dextrose, glycerol / ethanol or the like, or any combination thereof.

Кроме того, композиция может содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, рН-буферные агенты, которые повышают эффективность активного компонента.In addition, the composition may contain minor amounts of auxiliary substances, such as moisturizing or emulsifying agents, pH buffering agents, which increase the effectiveness of the active component.

Активный компонент может быть введен в композицию в виде нейтральных фармацевтически приемлемых солевых форм. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли (полученные со свободными аминогруппами молекулы полипептида или антитела), которые получают сThe active component may be formulated as neutral pharmaceutically acceptable salt forms. Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts (prepared with free amino groups of a polypeptide or antibody molecule) that are prepared with

- 19 013818 неорганическими кислотами, такими как, например, соляная или фосфорная кислота, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и т. п. Соли, полученные из свободных карбоксильных групп, могут также быть получены из неорганических оснований, таких как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или закисного железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и им подобные.- 19 013818 inorganic acids such as, for example, hydrochloric or phosphoric acid, or organic acids such as acetic, oxalic, tartaric, mandelic, etc. Salts derived from free carboxyl groups can also be obtained from inorganic bases, such as, for example, hydroxides of sodium, potassium, ammonium, calcium or ferrous iron, and organic bases such as isopropylamine, trimethylamine, 2-ethylaminoethanol, histidine, procaine and the like.

Для местного нанесения на поверхность тела используют, например, кремы, гели, капли и т. п., агенты 8АКМ или их физиологически допустимые производные, такие как соли, эфиры, Ν-оксиды и т.п. готовят и наносят в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем или без него.For topical application to the surface of the body, for example, creams, gels, drops, etc., 8AKM agents or their physiologically acceptable derivatives, such as salts, esters, Ν-oxides, etc., are used. they are prepared and applied in the form of solutions, suspensions or emulsions in a physiologically acceptable diluent with or without a pharmaceutical carrier.

В другом воплощении активное соединение может доставляться в везикуле, в частности в липосоме (см. Ьапдег, 8с1епсе 249:1527-1533 (1990); Тгеа1 и др., ш Ырокотек т Не ТНегару οί Шесйоик Э|кеаке апб Сапсег, Ьорех-ВегеЧет апб Р1б1ег (ебк.), Ыкк, №\ν Уогк, рр. 353-365 (1989); Ьорех-Вегейет, там же, рр. 317-327; см. там же).In another embodiment, the active compound can be delivered in a vesicle, in particular in a liposome (see Lapdeg, 8c1epse 249: 1527-1533 (1990); Tgea1 et al., W рокrokotek t Ne Tnegaru есί Shesyöik | Keake apb Sapseg, Lorex Veget apb P1b1eg (ebk), Ykk, No. \ ν Wagk, pp. 353-365 (1989); Lorech-Wegeyet, ibid., pp. 317-327; see ibid.).

Для применения в медицине применяют соли 8АКМ, которые являются фармацевтически приемлемыми солями. Однако другие соли могут быть полезны для получения соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают кислотно-аддитивные соли, которые, например, могут быть получены смешиванием раствора соединения согласно изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота.For use in medicine, salts of 8AKM are used, which are pharmaceutically acceptable salts. However, other salts may be useful in preparing the compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts. Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts, which, for example, can be prepared by mixing a solution of the compound of the invention with a solution of a pharmaceutically acceptable acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid , acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid or phosphoric acid.

Следующие примеры представлены, чтобы более полно иллюстрировать предпочтительные воплощения изобретения. Они никоим образом не должны толковаться, однако, как ограничивающие широкие рамки изобретения.The following examples are presented to more fully illustrate preferred embodiments of the invention. They should in no way be construed, however, as limiting the broad scope of the invention.

Подробное описание экспериментальной частиDetailed description of the experimental part

Пример 1. Сродство связывания.Example 1. The affinity of binding.

Сродство связывания определяли, как описано Не е1 а1. Еиг. 1. Меб. СНет. (2002), 619-634; и как описано МикНецее е1 а1. ХепоЫойса (1996), 26, 117-122.The binding affinity was determined as described by He e1 a1. Eig. 1. Meb. Oh. (2002), 619-634; and as described by MikNetsey e1 a1. Hepoyoysa (1996), 26, 117-122.

ГО GO Молекулярный вес Molecular weight Структура Structure К1(нМ) K1 (nM) КВА (%) KVA (%) 1 one Οι7ΗΙ3Ρ5Ν2Ο5 420,29Οι 7 Η Ι3 Ρ 5 Ν 2 Ο 5 420.29 3,410,56 3,410,56 17,6 17.6 2 2 С17Н101ШО5 474,26C1 7 H 10 1HO 5 474.26 ° Ργ^Υ’Ρ ° Ρ γ ^ Υ ' Ρ 1,37±0,34 1.37 ± 0.34 13,3. 13.3. 3 3 С|7Н|2РбМО5 438,28C | 7 N | 2RbMO5 438.28 Χυ,Χ Χυ, Χ 11,3±1.1 11.3 ± 1.1 3,1 3,1 4 4 СпНрЮДШ 418,3 Spnryudsh 418.3 6,010,7 6,010,7 5,8 5.8 5 5 С17Н13Р5К2О5 420,29С17Н 13 Р 5 К 2 О5 420.29 Жд Waiting 3,210,3 3,210,3 10,9 10.9 6 6 С17Н12Р6Ы2О5 438,28C1 7 H 12 P 6 S 2 O 5 438.28 9,110.6 9,110.6 3,4 3.4 7 7 СпНвСШдМзОз 436,74 SpNvSShdMzOz 436.74 уодж” wodge ” 4,910.3 4,910.3 9,1 9.1 8 8 С17Н13С1Р4МО5 436,74C1 7 H 13 C1P 4 MO 5 436.74 10,312,0 10,312,0 4,3 4.3 9 nine С|7Н13С12Р3МО5 453,2C | 7 H 13 C12P 3 MO5 453.2 1,010,09 1,010,09 20,2 20,2 10 10 СрНиРдМОз 402,3 SRNiRdMoz 402.3 ΧυχΛ3 ΧυχΛ 3 3,410.34 3,410.34 5,9 5.9 11 eleven С17Н12Р3М2О5 438,28C 17 H 12 P 3 M 2 O 5 438.28 10,312,0 10,312,0 5,0 5,0 12 12 С17Н10С1Р7£Ш 490,71C1 7 H 10 C1P 7 £ W 490.71 ΝΑ ΝΑ

- 20 013818- 20 013818

Экспериментальные методикиExperimental techniques

Животные. Незрелые самцы крыс 8ргадие-ОаМеу, весящие от 90 до 100 г, закуплены у Наг1ап Βίο5С1Спес5 ДпФапароШ, ΓΝ). Животные поддерживались на 12-часовом цикле день-ночь с питанием и водой, доступными в режиме в свое удовольствие. Протокол с использованием животного был рассмотрен и одобрен Комитетом института по уходу и использованию лабораторных животных.Animals. Immature males of 8gadie-OaMeu rats weighing from 90 to 100 g were purchased from Nag1ap Βίο5С1Спес5 ДпФапароШ, ΓΝ). The animals were maintained on a 12-hour day-night cycle with food and water, available in the mode for pleasure. The protocol using the animal was reviewed and approved by the Committee of the Institute for the Care and Use of Laboratory Animals.

План исследования. Крысы были случайным образом распределены в группы обработки. В один из дней до начала фармакотерапии, животные были по отдельности удалены от клетки, взвешены и анестезированы внутрибрюшинной дозой кетамина/ксилазина (87/13 мг/кг; приблизительно 1 мл на кг веса). После проведения анестезирования (то есть отсутствие реакции на укол пальца ноги), уши животных были маркированы для целей идентификации. Животные затем были помещены на стерильную подушку и их брюшную полость и мошонку промыли бетадином и 70%-ым этиловым спиртом. Яички удаляли через надрез мошонки по срединной линии, причем использовали стерильный шов, чтобы соединить супратестикулярную ткань до хирургического удаления каждого яичка. Место хирургической раны закрыли стерильными зажимами из нержавеющей стали для ран и место раны промыли бетадином. Животным давали возможность придти в себя на стерильной подушке (пока они не могли стоять), а затем возвращали их в клетку.Study plan. Rats were randomly assigned to treatment groups. One day before the start of pharmacotherapy, the animals were separately removed from the cage, weighed and anesthetized with an intraperitoneal dose of ketamine / xylazine (87/13 mg / kg; approximately 1 ml per kg of body weight). After anesthetization (i.e., no reaction to a toe injection), the animal's ears were labeled for identification purposes. The animals were then placed on a sterile pillow and their abdominal cavity and scrotum were washed with betadine and 70% ethyl alcohol. The testicles were removed through the midline scrotum incision, and a sterile suture was used to connect the supratesticular tissue before each testicle was surgically removed. The surgical wound site was closed with sterile stainless steel wound clamps and the wound site was washed with betadine. The animals were allowed to come to life on a sterile pillow (until they could stand), and then returned to their cage.

Двадцать четыре часа спустя животные были повторно анестезированы кетамином/ксилазином и осмотический насос(ы) А1хе1 (модель 2002) был помещен подкожно в лопаточной области. В этом случае, лопаточная область была выбрита и очищена (бетадин и этиловый спирт) и сделан малый разрез (1 см), используя стерильный скальпель. Затем вставляли осмотический насос и рану зажимали стерильным зажимом из нержавеющей стали для ран. Животным давали возможность придти в себя и возвращали их в клетки. Осмотические насосы содержали соответствующий лечебный препарат, растворенный в полиэтиленгликоле 300 (РЕС300). Осмотические насосы были заполнены соответствующим раствором за день до имплантации. Животных ежедневно проверяли на симптомы острой токсичности к фармакотерапии (например, летаргия, взъерошенная шерсть).Twenty-four hours later, the animals were re-anesthetized with ketamine / xylazine and the A1xe1 osmotic pump (s) (model 2002) was placed subcutaneously in the scapular region. In this case, the scapular region was shaved and cleaned (betadine and ethanol) and a small incision was made (1 cm) using a sterile scalpel. An osmotic pump was then inserted and the wound was clamped with a sterile stainless steel wound clamp. Animals were given the opportunity to come to their senses and returned to their cages. The osmotic pumps contained an appropriate therapeutic agent dissolved in polyethylene glycol 300 (PEC300). The osmotic pumps were filled with the appropriate solution the day before implantation. Animals were tested daily for symptoms of acute toxicity to pharmacotherapy (e.g. lethargy, tousled hair).

После 14 дней фармакотерапии крысы были анестезированы кетамином/ксилазином. Животных затем умертвили обескровливанием под анастезией. Пробы крови были собраны венипункцией брюшной аорты и подвергнуты полному анализу крови. Часть крови была помещена в отдельную пробирку, отцентрифугирована при 12000 д в течение 1 мин и слой плазмы удален и заморожен при температуре -20°С. Вентральные простаты, семенные пузырьки, поднимающая мышца ануса, печень, почки, селезенка, легкие и сердце были удалены, очищены от периферической ткани, взвешены и помещены в сосуды, содержащие 10% нейтральный забуференный формалин. Сохраненные ткани посылали в ОТх, Оче для гистопатологического анализа.After 14 days of pharmacotherapy, the rats were anesthetized with ketamine / xylazine. The animals were then killed by bleeding under anesthesia. Blood samples were collected by venipuncture of the abdominal aorta and subjected to a complete blood count. Part of the blood was placed in a separate tube, centrifuged at 12000 d for 1 min and the plasma layer was removed and frozen at a temperature of -20 ° C. The ventral prostate, seminal vesicles, anus muscle, liver, kidney, spleen, lungs and heart were removed, cleaned from peripheral tissue, weighed and placed in vessels containing 10% neutral buffered formalin. The stored tissues were sent to OTx, Oche for histopathological analysis.

Для анализа данных вес всех органов был нормализован по отношению к весу тела и проанализирован на статистически значимые различия с помощью однофакторного АNΟVА.For data analysis, the weight of all organs was normalized with respect to body weight and analyzed for statistically significant differences using one-factor ANVA.

Веса простаты и семенных пузырьков использовались как индексы для оценки андрогенной активности, а вес поднимающей мышцы ануса использовался для оценки анаболической активности.The weights of the prostate and seminal vesicles were used as indices for assessing androgenic activity, and the weight of the anus lifting muscle was used to assess anabolic activity.

Результатыresults

Соединения 1 и 2.Compounds 1 and 2.

Андрогенная и анаболическая активность соединений 1 и 2 были исследованы на модели кастрированных крыс после 14 дней после введения. Интактные контроли (некастрированные, необработанные) и кастрированные контроли (кастрированные, необработанные) использовались как контрольные группы.The androgenic and anabolic activity of compounds 1 and 2 were studied in a model of castrated rats after 14 days after administration. Intact controls (uncastrated, untreated) and castrated controls (castrated, untreated) were used as control groups.

Как показано в табл. 1 и фиг. 1, вес простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса у кастрированных крыс значительно уменьшился вследствие прекращения эндогенной продукции андрогенов. Обработка дозами 1 мг/день соединения 1 и 2 привела к увеличению весов простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса. Соединения 1 и 2 показали более низкую потенцию и присущую активность в увеличении весов простаты и семенных пузырьков, но большую потенцию и присущую активность в увеличении веса поднимающей мышцы ануса. В частности, соединение 1 было способно поддерживать вес поднимающей мышцы ануса у кастрированных животных на том же самом уровне, как у интактных животных. Таким образом, соединение 1 представляет собой мощный нестероидный анаболический агент. Это явилось значительным шагом по сравнению с предыдущими соединениями, в том, что это соединение селективно стимулирует рост мышцы и другие анаболические эффекты при наличии меньшего эффекта на простату и семенные пузырьки. Это может быть особенно важно для стареющих мужчин с проблемами, связанными с развитием или прогрессированием рака простаты.As shown in the table. 1 and FIG. 1, the weight of the prostate, seminal vesicles, and anus lifting muscle in castrated rats decreased significantly due to cessation of endogenous androgen production. Treatment with doses of 1 mg / day of compounds 1 and 2 led to an increase in the weights of the prostate, seminal vesicles and anus muscle. Compounds 1 and 2 showed a lower potency and inherent activity in increasing the weights of the prostate and seminal vesicles, but greater potency and inherent activity in increasing the weight of the anus lifting muscle. In particular, compound 1 was able to maintain the weight of the lifting muscle of the anus in castrated animals at the same level as in intact animals. Thus, compound 1 is a potent non-steroidal anabolic agent. This was a significant step compared to the previous compounds, in that this compound selectively stimulates muscle growth and other anabolic effects with less effect on the prostate and seminal vesicles. This can be especially important for aging men with problems associated with the development or progression of prostate cancer.

Таблица 1Table 1

Интактные Intact Кастрирован ные Neutered ny Соединение 1 (насос) Connection 1 (pump) Соединение 1 (ежедневная инъекция) Compound 1 (daily injection) Соединение 2 (ежедневная инъекция) Compound 2 (daily injection) Простата Prostate 100 ±14,3 100 ± 14.3 6,2 ±2,5 6.2 ± 2.5 40,3 + 10,0 40.3 + 10.0 33,1 ±8,5 33.1 ± 8.5 7,2 ±1,4 7.2 ± 1.4 Семенные пузырьки Seminal vesicles 101 ±26,8 101 ± 26.8 8,1 ± 1,8 8.1 ± 1.8 30,9 ± 5,7 30.9 ± 5.7 23,6 ± 8,8 23.6 ± 8.8 7,2 ± 0,9 7.2 ± 0.9 Поднимающая мышца ануса Anus lifting muscle 102 ±8,1 102 ± 8.1 40,9 ± 9,4 40.9 ± 9.4 122,5 ±10,4 122.5 ± 10.4 112,8 ±9,4 112.8 ± 9.4 55,83 ±2,84 55.83 ± 2.84

- 21 013818 * Группа сравнения, которую обрабатывают соединением 1 1 мг/день через осмотический насос.- 21 013818 * The comparison group, which is treated with compound 1 1 mg / day through an osmotic pump.

Соединение 7.Compound 7.

Андрогенная и анаболическая активность соединения 7 были исследованы на модели кастрированных крыс после 14 дней введения. Интактные контроли (некастрированные, необработанные) и кастрированные контроли (кастрированные, необработанные) использовались как контрольные группы. Крыс кастрировали в 0 день, после чего они получили ежедневно подкожные дозы (от 0,05 до 3 мг/день) соединения 7 в носителе ДМСО/ПЭГ. Крыс умерщвляли в заключительный день и затем определяли влажный вес андрогенных (простата и семенные пузырьки) и анаболических (поднимающая мышца ануса) органов.The androgenic and anabolic activity of compound 7 was investigated in a model of castrated rats after 14 days of administration. Intact controls (uncastrated, untreated) and castrated controls (castrated, untreated) were used as control groups. Rats were castrated at day 0, after which they received daily subcutaneous doses (0.05 to 3 mg / day) of compound 7 in a DMSO / PEG vehicle. Rats were euthanized on the final day, and then the wet weights of androgenic (prostate and seminal vesicles) and anabolic (anus lifting muscle) organs were determined.

Как показано на фиг. 2, обработка увеличивающимися дозами соединения 7 привела к увеличению простаты, семенных пузырьков и поднимающей мышцы ануса зависимым от дозы образом. Соединение 7 показало более низкую потенцию и присущую активность в увеличении веса простаты и семенного пузырька, но большую потенцию и присущую активность в увеличении веса поднимающей мышцы ануса.As shown in FIG. 2, treatment with increasing doses of compound 7 led to an increase in the prostate, seminal vesicles, and anus anus muscle in a dose-dependent manner. Compound 7 showed a lower potency and inherent activity in increasing the weight of the prostate and seminal vesicle, but a greater potency and inherent activity in increasing the weight of the anus lifting muscle.

Специалистом в данной области может быть оценено, что настоящее изобретение не ограничено тем, что показано конкретно и описано выше. Напротив, рамки изобретения определяются следующей формулой изобретения.One skilled in the art can appreciate that the present invention is not limited to what is specifically shown and described above. On the contrary, the scope of the invention is defined by the following claims.

Claims (29)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АВМ), представленное структурой формулы IV где X представляет собой О;1. The compound is a selective androgen receptor modulator (8ABM), represented by the structure of formula IV wherein X is O; С представляет собой О или 8;C represents O or 8; Т представляет собой ОН;T represents OH; В представляет собой (С1-С6)алкил, галоген(С1-С6)алкил, дигалоген(С1-С6)алкил, тригалоген(С1С6)алкил, СН2Р, СНР2, СР3, СР2СР3, фенил, галоген, (С26)алкенил или ОН;B represents (C1C 6) alkyl, halo (C1C 6) alkyl, dihalo (C1C 6) alkyl, trihalo (C1C 6) alkyl, CH 2 F, CHP 2, CP 3, CP 2 CP 3 phenyl, halogen, (C 2 -C 6 ) alkenyl or OH; В1 представляет собой СН3;B1 is CH3; Вз представляет собой Р, С1, Вг, I, СЯ, ЯО2, СОВ, СООН, СОЯНВ, СРз, 8п(В)з;Bz represents P, C1, Br, I, NW, NWO2, SOW, COOH, SOYANV, SRz, 8p (B) s; Ζ представляет собой ЯО2, СЯ, СОВ, СООН или СОЯНВ;Ζ represents NW2, NW, SOW, COOH or UNION; О представляет собой (С1-С6)алкил, галоген, СР3, СЯ, С(В)3, 8п(В)3, Я(В)2, ЯНСОСН3, ЯНСОСР3, ЯНСОВ, ЯНСОЯНВ, ЯНСООВ, ОСОЯНВ, СОЯНВ, ЯНС8СН3, ЯНС8СР3, ЯНС8В, ЯН8О2СН3, ЯН8О2В, ОН, ОВ, СОВ, ОСОВ, О8О2В, 8О2В, 8В;O is (C1- C6 ) alkyl, halogen, CP 3 , CJ, C (B) 3 , 8p (B) 3 , I (B) 2 , YANOSOSN 3 , YANOSOSR 3 , YANSOV, YANSOYANV, YANSOOV, OSOYANV, SOYANV, YANS8CH3, YANS8SR3, YANS8V, YAN8O2CH3, YAN8O2V, OH, OV, SOV, OSOV, O8O2V, 8O2V, 8V; р' является целым числом, имеющим значение 1-4; и т является целым числом, имеющим значение 1-3, и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Я-оксид или любая их комбинация.p 'is an integer having a value of 1-4; and t is an integer having a value of 1-3, and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or I-oxide, or any combination thereof. 2. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 1 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Я-оксид или любая их комбинация.2. The compound according to claim 1, represented by the structure of formula 1 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or I-oxide, or any combination thereof. 3. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 2 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Я-оксид или любая их комбинация.3. The compound according to claim 1, represented by the structure of formula 2 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or I-oxide or any combination thereof. 4. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 34. The compound according to claim 1, represented by the structure of formula 3 - 22 013818 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбинация.- 22 013818 and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof. 5. Соединение, представленное структурой формулы 4 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбинация.5. The compound represented by the structure of formula 4 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof. 6. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 5 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбинация.6. The compound according to claim 1, represented by the structure of formula 5 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof. 7. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 7 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбинация.7. The compound according to claim 1, represented by the structure of formula 7 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof. 8. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 11 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбинация.8. The compound according to claim 1, represented by the structure of formula 11 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof. 9. Соединение по п.1, представленное структурой формулы 12 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбинация.9. The compound according to claim 1, represented by the structure of formula 12 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof. 10. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АКМ), представленное структурой формулы 6 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбина ция.10. The compound is a selective androgen receptor modulator (8AKM), represented by the structure of formula 6 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof. 11. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АКМ), представленное структу- рой формулы 8 и/или его изомер, фармацевтически приемлема соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбинация.11. The compound is a selective androgen receptor modulator (8AKM), represented by the structure of formula 8 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof. 12. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов (8АКМ), представленное структурой формулы 9 и/или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид или любая их комбина12. The compound is a selective androgen receptor modulator (8AKM) represented by the structure of formula 9 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof - 23 013818 ция.- 23 013818 tion. 13. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов по пп.1-12, где указанное соединение представляет собой антагонист рецептора андрогенов.13. The compound is a selective androgen receptor modulator according to claims 1-12, wherein said compound is an androgen receptor antagonist. 14. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов по пп.1-12, где указанное соединение представляет собой агонист рецептора андрогенов.14. The compound is a selective androgen receptor modulator according to claims 1-12, wherein said compound is an androgen receptor agonist. 15. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов по пп.1-12, где указанное соединение связывается необратимо с рецептором андрогенов.15. The compound is a selective androgen receptor modulator according to claims 1-12, wherein said compound binds irreversibly to the androgen receptor. 16. Соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов по пп.1-12, где указанное соединение связывается обратимо с рецептором андрогенов.16. The compound is a selective androgen receptor modulator according to claims 1-12, wherein said compound binds reversibly to the androgen receptor. 17. Композиция, содержащая соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов по пп.112 и/или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид или любую их комбинацию; и подходящие носитель или разбавитель.17. The composition containing the compound is a selective modulator of the androgen receptor according to claims 112 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof; and a suitable carrier or diluent. 18. Способ связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов, включающий стадию контактирования рецептора андрогенов с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомером, фармацевтически приемлемой солью, гидратом или Ν-оксидом или любой их комбинацией, в количестве, эффективном для связывания соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов с рецептором андрогенов.18. A method for binding a compound - a selective modulator of androgen receptor to an androgen receptor, comprising the step of contacting the androgen receptor with a compound - a selective modulator of androgen receptor according to claims 1-12 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any of them a combination, in an amount effective to bind a compound, a selective androgen receptor modulator, to an androgen receptor. 19. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для подавления сперматогенеза у субъекта, где рецептор андрогенов субъекта приводят в контакт с указанным соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов в количестве, эффективном для подавления образования спермы у указанного субъекта.19. The use of a compound - a selective modulator of the androgen receptor according to claims 1-12 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof for the manufacture of a medicament for the suppression of spermatogenesis in a subject, where the subject's androgen receptor is brought into contact with said compound, a selective androgen receptor modulator, in an amount effective to suppress sperm formation in said subject. 20. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для контрацепции у субъекта-мужчины, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для контрацепции у указанного субъекта-мужчины.20. The use of the compound - a selective modulator of the androgen receptor according to claims 1-12 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof for the manufacture of a contraceptive drug in a male subject, wherein said subject is administered the compound is a selective androgen receptor modulator in an amount effective for contraception in said male subject. 21. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для гормональной терапии, где рецептор андрогенов субъекта приводят в контакт с указанным соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов в количестве, эффективном для осуществления изменения в андрогензависимом состоянии у указанного субъекта.21. The use of the compound - a selective modulator of the androgen receptor according to claims 1-12 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof for the manufacture of a medicament for hormone therapy, wherein the subject’s androgen receptor is contacted with the specified compound is a selective modulator of the androgen receptor in an amount effective to effect a change in the androgen-dependent state of the specified subject. 22. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для гормонзаместительной терапии, где рецептор андрогенов субъекта приводят в контакт с соединением - селективным модулятором рецептора андрогенов в количестве, эффективном для осуществления изменения в андрогензависимом состоянии у указанного субъекта.22. The use of the compound - a selective modulator of the androgen receptor according to claims 1-12 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof for the manufacture of a medicament for hormone replacement therapy, wherein the subject’s androgen receptor is contacted with the compound is a selective androgen receptor modulator in an amount effective to effect a change in the androgen-dependent state of the specified subject. 23. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, имеющего гормонзависимое состояние, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для осуществления изменения в андрогензависимом состоянии у указанного субъекта.23. The use of compounds - selective modulator of the androgen receptor according to claims 1-12 and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof for the manufacture of a medicinal product for the treatment of a subject having a hormone-dependent state, where the specified subject is administered said compound is a selective androgen receptor modulator in an amount effective to effect a change in the androgen-dependent state of said subject. 24. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от рака простаты, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для лечения рака простаты у указанного субъекта.24. The use of compounds - selective modulator of the androgen receptor according to claims 1-12 and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a subject suffering from prostate cancer, where the specified subject administering said compound, a selective androgen receptor modulator, in an amount effective to treat prostate cancer in said subject. 25. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для предупреждения рака простаты у субъекта, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для предупреждения рака простаты у указанного субъекта.25. The use of the compound - a selective modulator of the androgen receptor according to claims 1-12 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide, or any combination thereof for the manufacture of a medicament for the prevention of prostate cancer in a subject where the specified subject is administered the compound is a selective androgen receptor modulator in an amount effective to prevent prostate cancer in said subject. 26. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для задержки развития рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для задержки развития рака простаты у указанного субъекта.26. Use of a selective androgen receptor modulator compound according to claims 1-12 and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof for the manufacture of a medicament for delaying the development of prostate cancer in a subject suffering from prostate cancer , where the specified subject is administered the specified compound is a selective androgen receptor modulator in an amount effective to delay the development of prostate cancer in the specified subject. 27. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для предупреждения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор ре27. The use of a compound - selective androgen receptor modulator according to claims 1-12 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof for the manufacture of a medicament for the prevention of recurrence of prostate cancer in a subject suffering from prostate cancer where the specified subject is administered the specified compound is a selective modulator re - 24 013818 цептора андрогенов в количестве, эффективном для предупреждения рецидива рака простаты у указанного субъекта.- 24 013818 androgen receptor in an amount effective to prevent recurrence of prostate cancer in the specified subject. 28. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего от рака простаты, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для лечения рецидива рака простаты у указанного субъекта.28. The use of a compound - selective androgen receptor modulator according to claims 1-12 and / or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of recurrence of prostate cancer in a subject suffering from prostate cancer , where the specified subject is administered the specified compound is a selective androgen receptor modulator in an amount effective to treat recurrence of prostate cancer in the specified subject. 29. Применение соединения - селективного модулятора рецептора андрогенов по пп.1-12 и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или Ν-оксида или любой их комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения состояния сухого глаза у субъекта, страдающего от состояния сухих глаз, где указанному субъекту вводят указанное соединение - селективный модулятор рецептора андрогенов в количестве, эффективном для лечения состояния сухого глаза у указанного субъекта.29. The use of a compound - selective androgen receptor modulator according to claims 1-12 and / or its isomer, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or Ν-oxide or any combination thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of dry eyes in a subject suffering from dry conditions eye, where the specified subject is administered the specified compound is a selective androgen receptor modulator in an amount effective to treat dry eye in the specified subject.
EA200401122A 2002-02-28 2003-02-24 Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof EA013818B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/084,680 US20030022868A1 (en) 2001-06-25 2002-02-28 Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US42338102P 2002-11-04 2002-11-04
PCT/US2003/003123 WO2003074449A2 (en) 2002-02-28 2003-02-24 Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401122A1 EA200401122A1 (en) 2005-06-30
EA013818B1 true EA013818B1 (en) 2010-08-30

Family

ID=27791169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401122A EA013818B1 (en) 2002-02-28 2003-02-24 Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof

Country Status (10)

Country Link
AU (1) AU2003216153B2 (en)
BR (1) BR0308176A (en)
CA (1) CA2477737C (en)
EA (1) EA013818B1 (en)
GE (1) GEP20074209B (en)
HR (1) HRP20040830A2 (en)
IL (2) IL163744A0 (en)
MX (1) MXPA04009460A (en)
TW (1) TWI338678B (en)
WO (1) WO2003074449A2 (en)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US20040260108A1 (en) * 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7645898B2 (en) 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
CA2514024A1 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Gtx Inc. Treating androgen deficiency in female (adif)-associated conditions with sarms
DK1753417T3 (en) * 2004-06-07 2012-07-23 Univ Tennessee Res Foundation SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATOR AND MEDICAL APPLICATIONS THEREOF
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
PL1753417T3 (en) * 2004-06-07 2012-09-28 Univ Tennessee Res Found A selective androgen receptor modulator and medical uses thereof
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
EP2425715B1 (en) * 2005-08-31 2014-03-05 University of Tennessee Research Foundation Treating symptoms of renal disease with selective androgen receptor modulators (SARM)
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
KR20120115380A (en) 2010-01-11 2012-10-17 지티엑스, 인코포레이티드 Methods of treating meibomian gland dysfunction
LT2872482T (en) 2012-07-13 2020-12-28 Oncternal Therapeutics, Inc. A method of treating breast cancers with selective androgen receptor modulator (sarm)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0253503A2 (en) * 1986-07-18 1988-01-20 Imperial Chemical Industries Plc Substituted anilides having antiandrogenic properties
WO1998053826A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
US6019957A (en) * 1997-06-04 2000-02-01 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
US6071957A (en) * 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
WO2002016310A1 (en) * 2000-08-24 2002-02-28 The University Of Tennessee Research Corporation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2003049675A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Gtx, Inc. Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0253503A2 (en) * 1986-07-18 1988-01-20 Imperial Chemical Industries Plc Substituted anilides having antiandrogenic properties
US6071957A (en) * 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
WO1998053826A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
US6019957A (en) * 1997-06-04 2000-02-01 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
WO2002016310A1 (en) * 2000-08-24 2002-02-28 The University Of Tennessee Research Corporation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2003049675A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Gtx, Inc. Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DALTON J.T. ET AL.: "Discovery of nonsteroidal androgens" BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS., vol. 244, no. 1, 1998, pages 1-4, XP002385138 USACADEMIC PRESS INC. ORLANDO, FL. * the whole document * *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20040830A2 (en) 2005-06-30
AU2003216153A1 (en) 2003-09-16
GEP20074209B (en) 2007-10-10
IL163744A (en) 2013-03-24
IL163744A0 (en) 2005-12-18
WO2003074449A3 (en) 2003-12-18
TW200307661A (en) 2003-12-16
CA2477737A1 (en) 2003-09-12
EA200401122A1 (en) 2005-06-30
MXPA04009460A (en) 2006-04-27
AU2003216153B2 (en) 2008-01-24
WO2003074449A2 (en) 2003-09-12
TWI338678B (en) 2011-03-11
BR0308176A (en) 2005-01-04
CA2477737C (en) 2012-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101088352B1 (en) Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EA013818B1 (en) Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
ES2324606T3 (en) SELECTED HALOGENATED MODULATORS OF THE ANDROGEN RECEIVER AND METHODS OF USE OF THE SAME.
ES2420129T3 (en) Large-scale synthesis of selective androgen receptor modulators
JP2006506369A (en) Methylene bridge selective androgen receptor modulator and method of use thereof
EA009199B1 (en) N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
JP2006518328A (en) Heterocyclic selective androgen receptor modulator and method of using the same
US8445534B2 (en) Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
JP2006506318A (en) Haloacetamide or azide substituted compounds and methods of use thereof
JP2006516286A (en) Treatment of diseases related to androgen depletion in women by SARM
KR20060115325A (en) Prodrugs of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
JP2005519111A (en) Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
KR20040105208A (en) Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU