PT2289872T - Utilizações médicas de um modulador seletivo de recetores andrógenos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

UTILIZAÇÕES MÉDICAS DE UM MODULADOR SELETIVO DE RECETORES

ANDRÓGENOS

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O recetor de andrógenos ("AR") é uma proteína reguladora transcricional ativada por ligando que medeia a indução do desenvolvimento sexual masculino e funcionou através de sua atividade com androgénios endógenos. Os andrógenos são geralmente conhecidos como hormonas sexuais masculinas. As hormonas androgénicas são esteroides que são produzidos no organismo pelos testículos e o córtex da glândula adrenal ou podem ser sintetizados no laboratório. Os esteroides androgénicos desempenham um papel importante em muitos processos fisiológicos, incluindo o desenvolvimento e manutenção de características sexuais masculinas, como massa muscular e óssea, crescimento da próstata, espermatogénese e padrão de cabelo masculino (Matsumoto,

Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23: 857-75 (1994)). Os andrógenos esteroides endógenos incluem testosterona e dihidrotestosterona ("DHT"). A testosterona é o principal esteroide segregado pelos testículos e é o principal andrógeno circulante encontrado no plasma masculino. A testosterona é convertida em DHT pela enzima 5 alfa-redutase em muitos tecidos periféricos. Considera-se que o DHT serve como mediador intracelular para a maioria das ações de andrógenos (Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9: 208-18 (1995)). Outros andrógenos esteroides incluem ésteres de testosterona, tais como os ésteres de cipionato, propionato, fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato e decanoato e outros andrógenos sintéticos, tais como 7-metil-nortestosterona ("MENT") e seu éster de acetato (Sundaram et al., "7_Alpha-Methyl-

Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception," Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram").

Como a AR está envolvida no desenvolvimento e função sexual masculina, o AR é um alvo provável para a contraceção masculina ou outras formas de terapia de reposição hormonal. DMO (a densidade mineral óssea diminui com a idade em machos e fêmeas). As quantidades diminuídas de conteúdo mineral ósseo (BMC) e DMO correlacionam-se com a diminuição da força óssea e predispõem os pacientes à fratura. A osteoporose é uma doença esquelética sistémica, caracterizada por baixa massa óssea e deterioração do tecido ósseo, com consequente aumento da fragilidade óssea e suscetibilidade à fratura. Nos Estados Unidos, a condição afeta mais de 25 milhões de pessoas e causa mais de 1,3 milhão de fraturas a cada ano, incluindo 500 mil espinhas, 250000 ancas e 240000 fraturas de pulso anualmente. As fraturas da anca são a consequência mais grave da osteoporose, com 5-20% dos pacientes a morrer no prazo de um ano e mais de 50% dos sobreviventes estão incapacitados. Os idosos estão em maior risco de osteoporose, e o problema é, portanto, previsto para aumentar significativamente com o envelhecimento da população. A incidência mundial de fraturas deverá aumentar três vezes nos próximos 60 anos, e um estudo estimou que haverá 4,5 milhões de fraturas da anca em todo o mundo em 2050.

As mulheres correm maior risco de osteoporose do que os homens. As mulheres experimentam uma acentuada aceleração da perda óssea durante os cinco anos seguintes à menopausa. Outros fatores que aumentam o risco incluem tabagismo, abuso de álcool, estilo de vida sedentário e baixo consumo de cálcio. No entanto, a osteoporose também ocorre frequentemente nos homens. Está bem estabelecido que a densidade mineral óssea dos homens diminui com a idade. A diminuição das quantidades de conteúdo e densidade mineral óssea correlaciona-se com a diminuição da resistência óssea e predispõe-se à fratura. Os mecanismos moleculares subjacentes aos efeitos pleiotrópicos das hormonas sexuais em tecidos não reprodutivos só começam a ser entendidos, mas é claro que as concentrações fisiológicas de andrógenos e estrogénios desempenham um papel importante na manutenção da homeostasia óssea ao longo do ciclo de vida. Consequentemente, quando ocorre uma privação de andrógenos ou estrogénios, há um aumento resultante da taxa de remodelação óssea que inclina o equilíbrio da reabsorção e da formação ao favor da reabsorção que contribui para a perda geral de massa óssea. Nos homens, o declínio natural das hormonas sexuais na maturidade (declínio direto nos andrógenos, bem como níveis mais baixos de estrogénios derivados da aromatização periférica dos andrógenos) está associado à fragilidade dos ossos. Este efeito também é observado em homens que foram castrados. o declínio natural nas hormonas sexuais na maturidade (declínio direto nos andrógenos, bem como níveis mais baixos de estrogénios derivados da aromatização periférica dos andrógenos) está associada à fragilidade dos ossos. Este efeito também é observado em homens que foram castrados. 0 desperdício muscular refere-se à perda progressiva de massa muscular e/ou ao enfraquecimento e degeneração progressiva dos músculos, incluindo os músculos esqueletais ou voluntários, que controlam o movimento, os músculos cardíacos, que controlam o coração (cardiomiopatia) e os músculos lisos. 0 desperdício muscular crónico é uma condição crónica (isto é, persistente durante um longo período de tempo) caracterizada por perda progressiva de massa muscular, enfraquecimento e degeneração muscular. A perda de massa muscular que ocorre durante o desperdício muscular pode ser caracterizada por uma degradação da proteína muscular por catabolismo. 0 catabolismo de proteínas ocorre devido a uma taxa de degradação de proteína excecionalmente alta, uma taxa excecionalmente baixa de síntese proteica ou uma combinação de ambos. 0 catabolismo de proteínas musculares, seja causado por um alto grau de degradação da proteína ou um baixo grau de síntese de proteínas, leva a uma diminuição da massa muscular e ao desperdício muscular. 0 desperdício de músculo está associado a patologias, doenças, doenças ou condições crónicas, neurológicas, genéticas ou infeciosas. Estes incluem distrofias musculares, como distrofia muscular de Duchenne e distrofia miotómica; atrofias musculares, como a atrofia muscular pós-pólio (PPMA); caquexias como caquexia cardíaca, caquexia de SIDA e caquexia do cancro, desnutrição, lepra, diabetes, doenças renais, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), cancro, insuficiência renal terminal, sarcopenia, enfisema, osteomalacia, infeção por HIV, SIDA e cardiomiopatia.

Além disso, outras circunstâncias e condições estão ligadas e podem causar perda de músculo. Estes incluem dor lombar crónica, idade avançada, lesão do sistema nervoso central (SNC), lesão do nervo periférico, lesão da medula espinhal, lesão química, dano do sistema nervoso central (SNC), dano do nervo periférico, dano da medula espinhal, dano químico, queimaduras, desativar o descondicionamento que ocorre quando um membro é imobilizado, hospitalização de longa duração devido a doença ou lesão e alcoolismo.

Uma via de sinalização do recetor andrógeno intacta (AR) é crucial para o desenvolvimento adequado dos músculos esqueléticos. Além disso, uma via de sinalização AR intacta aumenta a massa muscular magra, a força muscular e a síntese de proteínas musculares. 0 desperdício muscular, se for deixado sem interrupção, pode ter consequências terríveis para a saúde. Por exemplo, as mudanças que ocorrem durante o desperdício muscular podem levar a um estado físico enfraquecido que prejudica a saúde de um indivíduo, resultando em maior suscetibilidade ao enfarte e ao baixo desempenho do estado. Além disso, o desperdício muscular é um forte preditor de morbidade e mortalidade em pacientes com caquexia e SIDA.

Abordagens inovadoras são urgentemente necessárias tanto na ciência básica quanto nos níveis clínicos para prevenir e tratar a osteoporose e outros distúrbios relacionados com osso e perda de músculo, em especial perda de músculo crónico. A presente invenção destina-se a satisfazer esta necessidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um composto de modulador de recetor de androgénio seletivo (SARM) representado por uma estrutura de fórmula (III):

para uso como medicamento. A presente invenção também proporciona um composto de modulador de recetor de androgénio seletivo (SARM) representado pela estrutura de fórmula (III) para utilização no tratamento de um indivíduo com um transtorno relacionado com osso. Em uma forma de realização, o distúrbio relacionado ao osso é osteoporose, osteopenia, reabsorção óssea aumentada, fratura óssea, fragilidade óssea, perda de densidade mineral óssea (DMO) ou qualquer combinação destes. A presente invenção também proporciona um composto representado pela estrutura de fórmula (III) para utilização no tratamento, prevenção, supressão, inibição ou redução da incidência de um distúrbio de desperdício muscular num indivíduo. Em uma forma de realização, o distúrbio de desperdício muscular está associado a uma distrofia muscular, uma atrofia muscular, atrofia muscular espinhal-bulbar ligada ao X (SBMA), uma caquexia, desnutrição, lepra, diabetes, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), cancro, insuficiência renal em estágio final, sarcopenia, enfisema, osteomalacia, infeção pelo HIV, SIDA ou uma cardiomiopatia. Em uma forma de realização, a distrofia muscular é a distrofia muscular de Duchenne. Em outra forma de realização, a caquexia é a caquexia do cancro. A presente invenção também proporciona um composto representado pela estrutura de fórmula (III) para utilização no tratamento da hipercolesterolemia. A presente invenção também proporciona um composto representado pela estrutura de fórmula (III) para utilização no tratamento de obesidade ou diabetes associada a uma síndrome metabólica num indivíduo. Em uma forma de realização, o sujeito tem um desequilíbrio, desordem ou doença hormonal. A presente invenção também proporciona um composto representado pela estrutura de fórmula (III) para utilização na promoção ou aceleração da recuperação após um procedimento cirúrgico. A presente invenção também proporciona um composto representado pela estrutura de fórmula (III) para utilização na promoção ou supressão da espermatogénese num sujeito masculino. A presente invenção também proporciona um composto representado pela estrutura de fórmula (III) para utilização no tratamento, num indivíduo masculino, de uma condição relacionada com hormona selecionada de disfunção sexual, diminuição da libido sexual, disfunção erétil, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações na cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade, hiperplasia benigna da próstata e cancro da próstata. A presente invenção também proporciona um composto representado pela estrutura de fórmula (III) para utilização no tratamento, num indivíduo feminino, de uma condição relacionada com hormona selecionada de disfunção sexual, diminuição da libido sexual, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações na cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade, endometriose, cancro da mama, cancro do útero e cancro do ovário. 0 composto para utilização nesta invenção pode ser um isómero ótico, sal, W-óxido ou hidrato do composto representado pela estrutura de fórmula (III), ou qualquer combinação destes.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Fig. 1: Efeito de SARMs, DHT e PTH na diferenciação de células de medula óssea de rato para a linhagem osteoblástica.

Fig. 2: Efeito de SARMs, DHT e PTH em Osteoclastos Multinucleados Positivos TRAP.

Fig. 3: carga máxima femoral determinada por flexão de 3 pontos do fémur.

Fig. 4: densidade mineral óssea trabecular determinada pela análise pQCT do fémur distai.

Fig. 5: Farmacologia do composto III em ratos intactos.

Fig. 6: Pesos de órgãos de ratos castrados tratados com composto III apresentados como uma percentagem do controlo intacto. * Valor de P <0,05 versus controlos intactos.

Fig. 7: Curvas dose-resposta de manutenção de peso do órgão para o composto III em ratos castrados. Os valores Emax e ED50 para o levator ani (triângulos fechados), próstata (círculos abertos) e vesículas seminais (quadrados fechados) foram obtidos por análise de regressão não linear usando o modelo sigmóideo Emax em WinNonlin®.

Fig. 8: Pesos de órgãos de ratos tratados com o composto III apresentados como uma percentagem do controlo intacto. * Valor de P <0,05 versus controlos intactos.

Fig. 9: Curvas dose-resposta de regeneração do peso do órgão para o composto III em ratos castrados. Os valores e ED50 para o levator ani (triângulos fechados), próstata (círculos abertos) e vesículas seminais (quadrados fechados) foram obtidos por análise de regressão não linear usando o modelo sigmóideo Emax em WinNonlin®.

Fig. 10: perfil de concentração de plasma para o composto III em voluntários humanos saudáveis com dose oral em PEG300.

Fig. 11: perfis de concentração plasmática em tempo da solução de composto III versus formas de dosagem oral sólidas.

Fig. 12: Perfis plasmáticos-tempo de concentração de várias formas de dosagem de composto III a 30 mg.

Fig. 13: Dose versus AUCo-inf para soluções orais (G100401)

Fig. 14: Dose versus Cmax para soluções orais.

Fig. 15: redução do colesterol pelo composto III em ratos. DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO

Na descrição detalhada a seguir, são apresentados vários detalhes específicos, a fim de fornecer uma compreensão completa da invenção. No entanto, os especialistas na matéria entenderão que a presente invenção pode ser praticada sem estes detalhes específicos. Em outros casos, métodos, procedimentos e componentes bem conhecidos não foram descritos em detalhes de modo a não obscurecer a presente invenção.

Numa forma de realização, a invenção proporciona um composto seletivo de modulador de recetor de androgénio (SARM) representado por uma estrutura de fórmula (III):

para uso como medicamento. A presente invenção também proporciona um composto de modulador de recetor de androgénio seletivo (SARM) representado pela estrutura de fórmula (III) para utilização no tratamento de um indivíduo com um transtorno relacionado com osso. Em uma forma de realização, o distúrbio relacionado ao osso é osteoporose, osteopenia, reabsorção óssea aumentada, fratura óssea, fragilidade óssea, perda de densidade mineral óssea (DMO) ou qualquer combinação destes. A presente invenção também proporciona um composto representado pela estrutura de fórmula (III) para utilização no tratamento, prevenção, supressão, inibição ou redução da incidência de um distúrbio de desperdício muscular num indivíduo. Em uma forma de realização, o distúrbio de desperdício muscular está associado a uma distrofia muscular, uma atrofia muscular, atrofia muscular espinhal-bulbar ligada ao X (SBMA), uma caquexia, desnutrição, lepra, diabetes, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), cancro, insuficiência renal em estágio final, sarcopenia, enfisema, osteomalacia, infeção pelo HIV, SIDA ou uma cardiomiopatia. Em uma forma de realização, a distrofia muscular é a distrofia muscular de Duchenne. Em outra forma de realização, a caquexia é a caquexia do cancro. A presente invenção também proporciona um composto representado pela estrutura de fórmula (III) para utilização no tratamento da hipercolesterolemia. A presente invenção também proporciona um composto representado pela estrutura de fórmula (III) para utilização no tratamento de obesidade ou diabetes associada a uma síndrome metabólica num indivíduo. Em uma forma de realização, o sujeito tem um desequilíbrio, desordem ou doença hormonal. A presente invenção também proporciona um composto representado pela estrutura de fórmula (III) para utilização na promoção ou aceleração da recuperação após um procedimento cirúrgico. A presente invenção também proporciona um composto representado pela estrutura de fórmula (III) para utilização na promoção ou supressão da espermatogénese num sujeito masculino. A presente invenção também proporciona um composto representado pela estrutura de fórmula (ill) para utilização no tratamento, num indivíduo masculino, de uma condição relacionada com hormona selecionada de disfunção sexual, diminuição da libido sexual, disfunção erétil, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações na cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade, hiperplasia benigna da próstata e cancro de próstata. A presente invenção também proporciona um composto representado pela estrutura de fórmula (ill) para utilização no tratamento, num indivíduo feminino, de uma condição relacionada com hormona selecionada de disfunção sexual, diminuição da libido sexual, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações na cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade, endometriose, cancro da mama, cancro do útero e cancro do ovário. 0 composto para utilização nesta invenção pode ser um isómero ótico, sal, N- óxido ou hidrato do composto representado pela estrutura de fórmula (III), ou qualquer combinação destes.

Numa forma de realização, o composto SARM representado por uma estrutura de fórmula (III) para utilização na presente invenção é um isómero ótico, sal, hidrato ou N- óxido farmaceuticamente aceitável, ou quaisquer combinações destes. Noutra forma de realização, esta invenção utiliza um isómero ótico do composto SARM de fórmula (III). Noutra forma de realização, esta invenção utiliza um sal farmaceuticamente aceitável do composto SARM de fórmula (III). Noutra forma de realização, esta invenção utiliza um hidrato do composto SARM de fórmula (III) . Noutra forma de realização, esta invenção utiliza um N-óxido do composto SARM de fórmula (III). Noutra forma de realização, esta invenção utiliza composições compreendendo um composto SARM de fórmula (III), como aqui descrito, ou, noutra forma de realização, uma combinação de um isómero ótico, um sal, hidrato ou N- óxido farmaceuticamente aceitável do composto SARM.

Numa forma de realização, a invenção utiliza isómeros óticos do composto SARM de fórmula {III) . Será apreciado pelos especialistas na técnica que o SARM da presente invenção contém um centro quiral. Consequentemente, o composto SARM utilizado na presente invenção pode existir e ser isolado em formas opticamente ativas ou racémicas. Deve ser entendido que a presente invenção engloba a utilização de qualquer forma racémica, opticamente ativa ou estereoisomérica, ou suas misturas, que possuem propriedades úteis no tratamento de condições relacionadas com andrógenos aqui descritas. Numa forma de realização, o SARM é o isómero (R) puro. Noutra forma de realização, o SARM é o isómero puro (S) . Noutra forma de realização, o SARM é uma mistura dos isómeros (R) e (S) . Noutra forma de realização, o SARM é uma mistura racémica compreendendo uma quantidade igual dos isómeros (R) e (5) . É bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racémica por técnicas de recristalização, por sintese a partir de materiais de partida opticamente ativos, por sintese quiral ou por separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral). A invenção inclui a utilização de "sais farmaceuticamente aceitáveis" do SARM desta invenção, que podem ser produzidos, numa forma de realização, utilizando um SARM substituído com aminoácidos e ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, ácido cítrico e ácido clorídrico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados, a partir dos compostos fenólicos, em outras formas de realização, por tratamento com bases inorgânicas, por exemplo, hidróxido de sódio. Noutra forma de realização, os ésteres dos compostos fenólicos podem ser preparados com ácidos carboxílicos alifáticos e aromáticos, por exemplo, ésteres de ácido acético e ácido benzoico. A invenção também inclui a utilização de N-óxidos dos substituintes amino do SARM aqui descritos.

Noutra forma de realização, esta invenção inclui ainda a utilização de hidratos do composto SARM de fórmula (III) s. Numa forma de realização, "hidrato" inclui hemi-hidrato, monoidratado, di-hidratado, tri-hidratado.

Moduladores Seletivos de Recetor de Androqênio (SARMS)

Os moduladores seletivos de recetores de andrógenos (SARMs) são uma classe de agentes de direcionamento de recetores de andrógenos (ARTA), que demonstram atividade androgénica e anabólica de um ligando não esteroide para o recetor de andrógenos. Estes novos agentes são úteis nos homens para o tratamento de uma variedade de condições relacionadas com hormonas, como disfunção sexual, diminuição da libido sexual, disfunção erétil, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações na cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade, hiperplasia benigna da próstata e/ou cancro da próstata. Além disso, os SARMs são úteis para a terapia de reposição oral de testosterona e a imagem do cancro da próstata. Além disso, os SARMs são úteis nas mulheres para o tratamento de uma variedade de doenças hormonais, tais como disfunção sexual, diminuição da libido sexual, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações na cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade, endometriose, cancro da mama, cancro do útero e cancro do ovário.

Conforme aqui contemplado, esta invenção proporciona o uso de compostos de modulador de recetor de androgênio (SARM) seletivo. Estes compostos, que são úteis na prevenção e tratamento de distúrbios de desperdício muscular e distúrbios relacionados com osso, são classificados como agonistas de recetores de androgénio (agonistas de AR), agonistas parciais ou antagonistas de recetores de andrógenos (antagonistas de AR) .

Um agonista de recetores é uma substância que liga recetores e os ativa. Um agonista parcial do recetor é uma substância que liga recetores e os ativa parcialmente. Um antagonista do recetor é uma substância que liga preceptores e os inativa. Conforme demonstrado aqui, os compostos de SARM podem ter um efeito seletivo de tecido, em que, por exemplo, um único agente é um agonista, agonista parcial e/ou antagonista, dependendo do tecido em que o recetor é expresso. Por exemplo, os compostos de SARM podem estimular o tecido muscular e inibir concomitantemente o tecido da próstata. Os SARM que são úteis no tratamento e prevenção de distúrbios de desperdício muscular são agonistas de AR e, portanto, são úteis na ligação e ativação do AR. Os SARM que são antagonistas de AR são úteis na ligação e inativação da AR. Os ensaios para determinar se um composto SARM é um agonista ou antagonista de AR são bem conhecidos por um especialista na técnica. Por exemplo, a atividade agonística de AR pode ser determinada monitorizando a capacidade dos compostos SARM para manter e/ou estimular o crescimento de tecido contendo AR tal como próstata e vesículas seminais, medido por peso. A atividade antagonista de AR pode ser determinada monitorizando a capacidade de compostos de SARM para inibir o crescimento de tecido contendo AR.

Os compostos de SARM podem ser classificados como agonistas/ antagonistas de AR parciais. Os SARMs são agonistas de AR em alguns tecidos, causando aumento da transcrição de genes que respondem a AR (por exemplo, efeito muscular anabólico). Em outros tecidos, estes compostos servem como inibidores competitivos de testosterona/DHT na AR para prevenir efeitos agonisticos dos andrógenos nativos. 0 termo SARM ou modulador de recetor de androgénio seletivo refere-se a um composto que modula a atividade do recetor de androgénio.

Numa forma de realização, o SARM terá atividade antagonista numa gónada de um indivíduo e atividade agonista perifericamente, tal como, por exemplo, no músculo. Tal atividade foi demonstrada aqui, em termos de efeitos sobre o tecido da próstata em relação ao do tecido muscular levator ani, como exemplificado na Figura 3, 4 ou 5.

Numa forma de realização, os compostos de SARM ligam-se reversivelmente ao recetor de androgénio. Noutra forma de realização, os compostos de SARM ligam-se irreversivelmente ao recetor de andrógenos. Os compostos de SARM podem conter um grupo funcional (marcador de afinidade) que permite a alquilação do recetor de androgénio (isto é, formação de ligação covalente). Assim, neste caso, os compostos ligam-se irreversivelmente ao recetor e, consequentemente, não podem ser deslocados por um esteroide, como os ligandos endógenos DHT e testosterona. A modulação do recetor de andrógenos refere-se à capacidade do composto para estimular ou melhorar a sinalização através do recetor e qualquer ou todos os efeitos a jusante da transdução do sinal do recetor. A modulação do recetor de andrógenos também pode referir-se à capacidade do composto para diminuir ou abrogar a sinalização através do recetor, e qualquer ou todos, efeitos a jusante da transdução do sinal do recetor.

Noutra forma de realização, um SARM desta invenção pode interagir com um homólogo de um recetor de androgénio. Numa forma de realização, o termo "homólogo de um recetor de androgénio" refere-se estruturalmente ou, noutra forma de realização, recetores funcionalmente relacionados, cuja regulação é desejada. Numa forma de realização, os SARM desta invenção podem interagir com recetores de estrogénio, ou, noutra forma de realização, outras moléculas de superfície celular que estão envolvidas em vias anabolizantes, ou noutra forma de realização, vias esteroidogénicas, ou noutra forma de realização, vias metabólicas.

Numa forma de realização, esta invenção proporciona a utilização de uma composição compreendendo o SARM desta invenção.

Numa forma de realização, a composição é uma composição farmacêutica que, noutra forma de realização é uma pastilha, um comprimido, uma cápsula, uma cápsula micronizada e não micronizada, uma solução, uma suspensão, uma emulsão, um elixir, um gel, um creme, um supositório ou uma formulação parenteral.

Numa forma de realização, as cápsulas micronizadas compreendem partículas contendo o SARM desta invenção, em que o termo "micronizado" aqui utilizado refere-se a partículas com um tamanho de partícula inferior a 100 mícrones, ou noutra forma de realização, inferior a 50 mícrones, ou em outra forma de realização, inferior a 35 mícrones, ou noutra forma de realização, inferior a 15 mícrones, ou noutra forma de realização, inferior a 10 mícrones, ou noutra forma de realização, inferior a 5 mícrones.

As composições farmacêuticas podem ser administradas de qualquer forma eficaz e conveniente incluindo, por exemplo, administração por administração intravascular (iv), intramuscular (im), intranasal (in), subcutânea (sc), sublingual, oral, rectal, intravaginal ou por qualquer meio em que o vírus/composição recombinante possa ser entregue ao tecido (por exemplo, agulha ou cateter). Em alternativa, a administração tópica pode ser desejada para aplicação em células mucosas, para aplicação cutânea ou ocular. Outro método de administração é através da aspiração ou formulação de aerossóis.

Para a administração a mamíferos, e particularmente humanos, espera-se que o médico determine a dose e a duração reais do tratamento, que serão mais adequados para um indivíduo e podem variar com a idade, peso e resposta do indivíduo em particular.

Numa forma de realização, as composições para administração podem ser soluções estéreis, ou em outras formas de realização, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas. Numa forma de realização, as composições podem compreender propileno glicol, polietileno glicol, ésteres orgânicos injetáveis, por exemplo oleato de etilo ou ciclodextrinas. Noutra forma de realização, as composições podem também compreender agentes molhantes, emulsionantes e/ ou dispersantes. Noutra forma de realização, as composições podem também compreender água estéril ou qualquer outro meio injetável estéril.

Numa forma de realização, as composições desta invenção incluem o SARM desta invenção, juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Numa forma de realização, "composição farmacêutica" pode significar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção juntamente com excipientes e/ ou veículos adequados úteis nas utilizações médicas desta invenção. Numa forma de realização, as composições compreenderão uma quantidade terapeuticamente eficaz do SARM desta invenção. Numa forma de realização, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode referir-se a essa quantidade que proporciona um efeito terapêutico para uma dada condição e regime de administração. Numa forma de realização, tais composições podem ser administradas por qualquer via conhecida na técnica.

Numa forma de realização, as composições para utilização na presente invenção são formuladas como formas de dosagem orais ou parenterais, tais como comprimidos não revestidos, comprimidos revestidos, pílulas, cápsulas, pós, granulados, dispersões ou suspensões. Noutra forma de realização, as composições para utilização na presente invenção são formuladas para administração intravenosa. Noutra forma de realização, os compostos para utilização na presente invenção são formulados em formas de pomada, creme ou gel para administração transdérmica. Noutra forma de realização, os compostos para utilização na presente invenção são formulados como um aerossol ou spray para aplicação nasal. Noutra forma de realização, as composições para utilização na presente invenção são formuladas numa forma de dosagem liquida. Exemplos de formas de dosagem liquidas adequadas incluem soluções ou suspensões em água, gorduras e óleos farmaceuticamente aceitáveis, álcoois ou outros solventes orgânicos, incluindo ésteres, emulsões, xaropes ou elixires, soluções e/ou suspensões.

Excipientes e transportadores adequados podem ser, de acordo com as formas de realização da invenção, sólidos ou líquidos e o tipo é geralmente escolhido com base no tipo de administração a ser utilizada. Os lipossomas também podem ser usados para fornecer a composição. Exemplos de veículos sólidos adequados incluem lactose, sacarose, gelatina e ágar. As formas de dosagem oral podem conter aglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, agentes indutores de fluxo e agentes de fusão adequados. As formas de dosagem liquidas podem conter, por exemplo, solventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensão, diluentes, edulcorantes, espessantes e agentes de fusão adequados. As formas parenterais e intravenosas também devem incluir minerais e outros materiais para torná-los compatíveis com o tipo de sistema de injeção ou entrega escolhido. Claro, que podem ser usados, também, outros excipientes. O SARM desta invenção pode ser administrado em várias dosagens. Numa forma de realização, o SARM é administrado numa dosagem de 0,1 a 200 mg por dia. Numa forma de realização, o SARM é administrado numa dose de 0,1 a 10 mg, ou noutra forma de realização, 0,1 a 25 mg, ou noutra forma de realização, 0,1 a 50 mg, ou noutra forma de realização, 0,3 a 15 mg, ou noutro forma de realização, 0,3 a 30 mg, ou em outra forma de realização, 0,5 a 25 mg, ou noutra forma de realização, 0,5 a 50 mg, ou noutra forma de realização, 0,75-15 mg, ou noutra forma de realização, 0,75 a 60 mg ou noutro forma de realização, 1 a 5 mg, ou noutra forma de realização, 1 a 20 mg, ou noutra forma de realização, 3 a 15 mg, ou noutra forma de realização, 30 a 50 mg, ou noutra forma de realização, 30 a 75 mg ou noutro forma de realização, 100-2000 mg. O SARM desta invenção pode ser administrado em várias dosagens. Numa forma de realização, o SARM é administrado numa dosagem de 1 mg. Noutra forma de realização, o SARM é administrado numa dosagem de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg ou 100 mg.

Numa forma de realização, os compostos e composições desta invenção podem ser utilizados para qualquer uma das utilizações médicas desta invenção, como aqui descrito. Numa forma de realização, a utilização do SARM ou uma composição que compreende o mesmo, terá utilidade na inibição, supressão, aumento ou estimulação de uma resposta desejada num sujeito, como será entendido por um especialista na técnica. Noutra forma de realização, as composições podem ainda compreender ingredientes ativos adicionais, cuja atividade é útil para a aplicação particular para a qual o composto SARM está a ser administrado.

Numa forma de realização, esta invenção proporciona o composto SARM de fórmula (III), ou o seu isómero ótico, o seu sal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento de um indivíduo com um distúrbio relacionado com os ossos.

Numa forma de realização, a desordem relacionada com os ossos é uma desordem genética, ou noutra forma de realização, é induzida como resultado de um regime de tratamento para uma determinada doença. Por exemplo, e numa forma de realização, o SARM desta invenção é útil no tratamento de uma desordem relacionada com os ossos que surge como resultado da terapia de privação de androgénio, dada em resposta à carcinogénese da próstata num indivíduo.

Tal como aqui divulgado, o composto SARM de fórmula (III) pode ser utilizado para prevenir uma desordem relacionada com os ossos num indivíduo, para a supressão de um distúrbio relacionado com os ossos num indivíduo, ou para inibir um transtorno relacionado com os ossos num indivíduo. 0 composto SARM é de fórmula (III) ou o seu isómero ótico, o seu sal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma forma de realização, o distúrbio relacionado com ossos é a osteoporose. Noutra forma de realização, a desordem relacionada com ossos é a osteopenia. Noutra forma de realização, o distúrbio relacionado com ossos é o aumento da reabsorção óssea. Em outra forma de realização, o distúrbio relacionado com os ossos é a fratura óssea. Noutra forma de realização, a desordem relacionada com ossos é a fragilidade óssea. Em outra forma de realização, o distúrbio relacionado com ossos é uma perda de DMO. Em outra forma de realização, o distúrbio relacionado com ossos é qualquer combinação de osteoporose, osteopenia, reabsorção óssea aumentada, fratura óssea, fragilidade óssea e perda de DMO. "Osteoporose" refere-se, em uma forma de realização, a um adelgaçamento dos ossos com redução da massa óssea devido à depleção de cálcio e proteína óssea. Em outra forma de realização, a osteoporose é uma doença esquelética sistémica, caracterizada por baixa massa óssea e deterioração do tecido ósseo, com o consequente aumento da fragilidade óssea e suscetibilidade à fratura. Nos pacientes com osteoporose, a força óssea é anormal, em uma forma de realização, com um aumento resultante no risco de fratura. Em outra forma de realização, a osteoporose esgota o colagénio de cálcio e proteína normalmente encontrado no osso, em uma forma de realização, resultando em uma qualidade óssea anormal ou diminuição da densidade óssea. Em outra forma de realização, os ossos que são afetados pela osteoporose podem fraturar-se com apenas uma pequena queda ou lesão que normalmente não causaria fratura óssea. A fratura pode ser, em uma forma de realização, na forma de rachaduras (como na fratura da anca) ou em colapso (como na fratura de compressão da coluna vertebral). A coluna vertebral, as ancas e os pulsos são áreas comuns de fraturas ósseas induzidas pela osteoporose, embora as fraturas também possam ocorrer em outras áreas esqueléticas. A osteoporose não controlada pode levar, em outra forma de realização, a mudanças na postura, anormalidades físicas e diminuição da mobilidade.

Em uma forma de realização, a osteoporose resulta da privação de andrógenos. Noutra forma de realização, a osteoporose segue a privação de andrógenos. Em outra forma de realização, a osteoporose é a osteoporose primária. Em outra forma de realização, a osteoporose é a osteoporose secundária. Em outra forma de realização, a osteoporose é a osteoporose pós-menopausa. Em outra forma de realização, a osteoporose é a osteoporose juvenil. Em outra forma de realização, a osteoporose é a osteoporose idiopática. Em outra forma de realização, a osteoporose é a osteoporose senil.

Em outra forma de realização, a osteoporose primária é a osteoporose primária de tipo I. Em outra forma de realização, a osteoporose primária é a osteoporose primária de tipo II.

Osteoporose e osteopenia são, noutra forma de realização, doenças esqueléticas sistémicas caracterizadas por baixa massa óssea e deterioração microarquitectural do tecido ósseo. A "deterioração microarquitectural" refere-se, em uma forma de realização, ao desbaste das trabéculas (definido abaixo) e à perda de conexões inter-trabeculares no osso. Em outra forma de realização, a "osteoporose" é definida como tendo um desvio padrão BMD 2,5 (SD) ou mais abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, "osteoporose" é definida como possuindo um BMC 2,5 SD ou mais abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, a "osteoporose" é definida como tendo uma DMO 2,0 SD ou mais abaixo da média adulta jovem. Noutra forma de realização, "osteoporose" é definida como possuindo um BMC 2,0 SD ou mais abaixo da média adulta jovem. Noutra forma de realização, A "osteoporose" é definida como uma SDD de DMO 3,0 ou mais abaixo do meio adulto jovem. Em outra forma de realização, a "osteoporose" é definida como tendo um SD BMC 3,0 ou mais abaixo da média adulta jovem.

Em outra forma de realização, a "osteoporose" é definida como tendo uma DMO de 2,5 SD abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, a "osteoporose" é definida como possuindo um SDB 2,5 SD abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, a "osteoporose" é definida como

possuindo SDD BMD 2,0 abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, "osteoporose" é definida como tendo um SD de BMC 2,0 abaixo da média do adulto jovem. Em outra forma de realização, "osteoporose" é definida como tendo um SDD de DMO 3,0 abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, "osteoporose" é definida como tendo um SD BMC 3,0 abaixo da média adulta jovem.

Os métodos para avaliar osteoporose e osteopenia são bem conhecidos na arte. Por exemplo, numa forma de realização, a DMO do paciente, medida por densitometria e expressa em g/ cm2, é comparado com um "valor normal", que é a DMO média de adultos jovens com correspondência sexual em seu pico de massa óssea, produzindo um "resultado T". Em outra forma de realização, o resultado Z, a quantidade de perda óssea em um paciente é comparada com a perda esperada para indivíduos da mesma idade e sexo. Em outra forma de realização, "osteoporose" é definida como tendo um resultado T 2,5 SD ou mais abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, "osteoporose" é definida como tendo um resultado Z 2,5 SD ou mais abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, "osteoporose" é definida como tendo um T 2,0 SD ou mais abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, "osteoporose" é definida como tendo um resultado Z 2,0 SD ou mais abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, "osteoporose" é definido como tendo um resultado T 3,0 SD ou mais abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, "osteoporose" é definida como tendo um resultado Z 3.0 SD ou mais abaixo da média adulta j ovem.

Em outra forma de realização, "osteoporose" é definida como tendo um resultado T 2,5 SD abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, a "osteoporose" é definida como tendo um resultado Z 2,5 DP abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, "osteoporose" é definida como tendo um T 2,0 SD abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, "osteoporose" é definida como tendo um resultado Z 2,0 SD abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, "osteoporose" é definida como tendo um resultado T 3,0 SD abaixo da média adulta jovem. Em outra forma de realização, "osteoporose" é definida como tendo um resultado Z 3,0 SD abaixo da média adulta jovem. O termo "BMD" é, em uma forma de realização, um cálculo medido da massa real de osso. A quantidade absoluta de osso medida pela BMD geralmente correlaciona-se com a força óssea e sua capacidade de suportar peso. Medindo a DMO, é possível prever o risco de fratura da mesma maneira que a medição da pressão arterial pode ajudar a prever o risco de acidente vascular cerebral. A BMD, em uma forma de realização, pode ser medida por técnicas de mapeamento BMD conhecidas. Em uma forma de realização, a densidade óssea da anca, coluna, pulso ou calcâneo pode ser medida por uma variedade de técnicas. 0 método preferido de medição de DMO é a densitometria de raios-x de dupla energia (DEXA). 0 DMO da anca, espinha ântero-posterior (AP), coluna lateral e pulso pode ser medido usando esta tecnologia. A medição em qualquer sítio prevê o risco geral de fratura, mas a informação de um sítio específico é o melhor preditor de fratura nesse sítio. A tomografia computadorizada quantitativa (QCT) também é usada para medir a DMO da coluna vertebral. Veja, por exemplo, "Nuclear Medicine: "Quantitative Procedures" by Wahner H W, et al, publicado por Toronto Little, Brown &amp; Co., 1983, pages 107-132; "Assessment of Bone Mineral Part 1," J Nucl Medicine, pp 1134-1141 (1984); e "Bone Mineral Density of The Radius" J Nucl Medicine 26: 13-39 (1985). "Osteopenia" refere-se, em uma forma de realização, a uma BMD ou BMC entre 1 e 2,5 SD abaixo do meio adulto jovem. Em outra forma de realização, "osteopenia" refere-se à diminuição da calcificação ou densidade do osso. Este termo abrange, em uma forma de realização, todos os sistemas esqueléticos em que tal condição é anotada.

Numa forma de realização, o termo "fratura óssea" refere-se a uma quebra de ossos, e engloba as fraturas vertebrais e não vertebrais dos ossos. 0 termo "fragilidade óssea" refere-se, em uma forma de realização, a um estado enfraquecido dos ossos que os predispõe a fraturas.

Numa forma de realização, a desordem relacionada com os ossos é tratada com um composto SARM de fórmula (III) desta invenção. Noutra forma de realização, outros compostos estimulantes de osso podem ser fornecidos a um sujeito, antes, em simultâneo com ou após a administração do SARM desta invenção. Numa forma de realização, um composto estimulante ósseo tal pode compreender materiais naturais ou sintéticos.

Numa forma de realização, o composto estimulante ósseo pode compreender uma proteína morfogenética do osso (BMP), um fator de crescimento, tal como o fator de crescimento epidérmico (EGF), um fator de crescimento de fibroblastos (FGF), um fator de crescimento transformante (TGF-D ou TGF-□), um fator de crescimento de insulina (IGF), uma proteína de fator de crescimento derivado de plaquetas de ouriço (PDGF), como ouriço sónico, indiano e do deserto, uma hormona como hormona foliculo estimulante, hormona paratireoide, péptido relacionado com hormonas paratireoides, ativinas, inibinas, proteínas frizzled, frzb ou frazzled, proteínas de ligação a BMP tais como cordina e fetuina, uma citoquina tal como IL-3, IL-7, GM-CSF, uma quimiocina, como o eotaxina, um colagénio, osteocalcina, osteonectina e outros, como será apreciado por um especialista na arte.

Noutra forma de realização, as composições para utilização no tratamento de uma destruição óssea desta invenção podem compreender um SARM ou SARM desta invenção, um composto estimulante de osso adicional, ou compostos, e células osteogénicas. Numa forma de realização, uma célula osteogénica pode ser uma célula estaminal ou uma célula progenitora, que pode ser induzida a se diferenciar num osteoblasto. Noutra forma de realização, a célula pode ser um osteoblasto.

Como aqui divulgado, os ácidos nucleicos que codificam compostos estimulantes de osso também podem ser administrados ao sujeito.

Em uma forma de realização, a osteoporose, osteopenia, aumento da reabsorção óssea, fratura óssea, fragilidade óssea, perda de DMO e outras doenças ou distúrbios a serem tratados pela presente invenção são causados por uma desordem hormonal, desorganização ou desequilíbrio. Noutra forma de realização, estas condições ocorrem independentemente de uma desordem hormonal, perturbação ou desequilíbrio.

Numa forma de realização, a desordem hormonal, perturbação ou desequilíbrio compreende um excesso de hormona. Em outra forma de realização, a desordem hormonal, a rutura ou o desequilíbrio compreende uma deficiência de uma hormona. Em uma forma de realização, a hormona é uma hormona esteroide. Noutra forma de realização, a hormona é um estrogénio. Noutra forma de realização, a hormona é um andrógeno. Em outra forma de realização, a hormona é um glucocorticoide. Em outra forma de realização, a hormona é um corticosteroide. Noutra forma de realização, a hormona é uma Hormona Luteinizante (LH). Em outra forma de realização, a hormona é uma Hormona Estimulante do Folículo (FSH). Noutra forma de realização, a hormona é qualquer outra hormona conhecido na técnica. Em outra forma de realização, a desordem hormonal, a interrupção ou desequilíbrio está associada à menopausa. Noutra forma de realização, A deficiência de hormona é resultado de manipulação específica, como um subproduto do tratamento de uma doença ou desordem no sujeito. Por exemplo, a deficiência de hormona pode ser o resultado da depleção de andrógenos num sujeito, como uma terapia para o cancro da próstata no sujeito.

Numa forma de realização, o composto SARM de fórmula (III) pode ser utilizado para aumentar a resistência de um osso de um indivíduo. 0 composto SARM é de fórmula (III), ou o seu isómero ótico, o seu sal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes farmaceuticamente aceitáveis.

Noutra forma de realização, o sujeito tem uma osteoporose. Em outra forma de realização, a osteoporose é induzida hormonalmente.

Numa forma de realização, o composto SARM de fórmula (III) pode ser utilizado para aumentar a massa óssea de um indivíduo. 0 composto SARM é de fórmula (III) ou o seu isómero ótico, sal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes farmaceuticamente aceitável, ou uma composição que compreende o mesmo.

Em outra forma de realização, o sujeito tem osteoporose. Em outra forma de realização, a osteoporose é induzida hormonalmente. Noutra forma de realização o sujeito tem sarcopenia ou caquexia. Noutra forma de realização, o composto SARM de fórmula (III) desta invenção proporciona o aumento de uma massa óssea no sujeito, que é uma massa óssea cortical. Noutra forma de realização a massa óssea é massa óssea trabecular. Noutra forma de realização a massa óssea é uma massa óssea esponjosa.

Numa forma de realização, o composto SARM de fórmula (III) é para utilização na promoção da formação óssea. 0 composto SARM é de fórmula (III) ou o seu isómero ótico, sal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes farmaceuticamente aceitável, ou uma composição que compreende o mesmo.

Noutra forma de realização, o composto SARM de fórmula (III) estimula ou aumenta a osteoblastogénese. Noutra forma de realização, o referido composto SARM inibe a proliferação dos osteoclastos.

Numa forma de realização, a invenção proporciona a formação óssea através de estimulação de osteoblastos ou proliferação aumentada. Numa forma de realização, o termo "osteoblasto" refere-se a células que participam da formação óssea. Numa forma de realização, o envolvimento dos osteoblastos na formação óssea pode formar o tecido e depositar os minerais no mesmo, dando ao osso a sua força. Noutra forma de realização, a invenção proporciona a formação óssea através da supressão da indução de osteoclastos, ou noutra forma de realização, a atividade. Numa forma de realização, o termo "osteoclastos" refere-se a uma célula que participa na remodelação óssea e, em particular, na reabsorção óssea.

Numa forma de realização, as doenças ou distúrbios dos ossos são tratados pelo composto SARM de fórmula (III) desta invenção através da estimulação da formação óssea. Noutra forma de realização, os tratamentos preveem a manutenção da massa óssea. A massa óssea é mantida por um equilíbrio entre a atividade dos osteoblastos que formam o osso e osteoclastos que o quebram. Numa forma de realização, o composto desta invenção proporciona um meio pelo qual esse equilíbrio é mantido.

As Figuras 1-2 demonstram que o composto SARM induziu a diferenciação das células da medula óssea para osteoblastos ainda inibiu a indução dos osteoclastos, indicando os efeitos diretos dos SARM em osteoblastos e osteoclastos, o que seria útil no aumento da massa óssea em pacientes osteoporóticos.

Numa forma de realização, esta invenção proporciona o composto SARM de fórmula (III) desta invenção, ou o seu isómero ótico, sal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes, farmaceuticamente aceitáveis , para utilização em 1) tratamento de um distúrbio de perda muscular; 2) prevenção de distúrbios musculares; 3) tratamento, prevenção, supressão, inibição ou redução da perda muscular devido a desordem muscular; 4) tratar, prevenir, inibir, reduzir ou suprimir a perda de músculo devido a um distúrbio de perda de músculo; e/ou 5) tratamento, prevenção, inibição, redução ou supressão do catabolismo das proteínas musculares devido a um distúrbio de desperdício muscular. Noutra forma de realização, a invenção utiliza uma composição compreendendo o composto SARM de fórmula (III) desta invenção para utilização nos tratamentos médicos como aqui descrito.

Numa forma de realização, a invenção proporciona o composto SARM de fórmula (III) para utilização no tratamento de um indivíduo que sofre de um distúrbio de desperdício muscular. 0 composto SARM é de fórmula (III), ou o seu isómero ótico, sal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes farmaceuticamente aceitável, ou uma composição que compreende o mesmo.

Conforme aqui descrito, a utilização de um composto SARM de fórmula (III) para o tratamento de um indivíduo que sofre de um distúrbio de desperdício muscular pode incluir a administração de uma composição farmacêutica incluindo o composto SARM de fórmula (III). A administração pode incluir injeção intravenosa, intra-arterial ou intramuscular ao referido sujeito, a referida composição farmacêutica na forma líquida; implantar subcutaneamente no referido sujeito um grânulo contendo a referida composição farmacêutica; administrar oralmente ao referido sujeito a referida composição farmacêutica numa forma liquida ou sólida; ou aplicação tópica sobre a superfície da pele do referido sujeito da referida composição farmacêutica,

Um músculo é um tecido do corpo que funciona principalmente como fonte de energia. Existem três tipos de músculos no corpo: a) músculo esquelético - o músculo responsável pelo movimento das extremidades e áreas externas dos corpos; b) músculo cardíaco - músculo cardíaco; e c) músculo liso - o músculo que está nas paredes: das artérias e do intestino.

Uma condição ou desordem de desperdício ê aqui definida como uma condição ou desordem que é caracterizada, pelo menos, era parte, por uma perda .anormal e progressiva do corpo, órgão ou massa de tecido. Uma condição de desperdício pode ocorrer como resultado de uma patologia como, por exemplo, cancro ou unia Infeção, ou pode ser devido a ura estado fisiológico ou metabólico, como desconexão de desuso que pode ocorrer, por exemplo, por estadia prolongada na cama ou quando um membro é imobilizado, como num gesso. Uma condição de desperdício também pode ser associada à idade, A perda de massa corporal que ocorre durante uma condição de desperdício pode ser caracterizada por perda de peso corporal total ou por perda de peso de órgão, como perda de massa óssea ou muscular devido a uma diminuição da proteína tecidual.

Em uma forma de realização, "desperdício muscular" ou "desgaste muscular", aqui utilizados de forma intercambíável, referem-se à perda progressiva de massa muscular e/ou ao enfraquecimento e degeneração progressiva dos músculos, incluindo os músculos esqueléticos ou voluntários que controlam o movimente, os músculos cardíacos que controlam o coração e os músculos lisos, Numa forma de realização, a condição ou distúrbio de perda de músculo é uma condição ou distúrbio de perda muscular crónica. 0 "desperdício muscular crónico" é definido aqui como perda crónica (ou seja, persistente durante um longo período) de perda muscular progressiva e/ou o enfraquecimento progressivo crónico e degeneração do músculo. A perda de massa muscular que ocorre durante o desperdício muscular pode ser caracterizada por uma perda ou degradação da proteína muscular, pelo catabolismo das proteínas musculares. 0 catabolismo de proteínas ocorre devido a uma taxa de degradação de proteína excecionalmente alta, uma taxa excecionalmente baixa de síntese proteica ou uma combinação de ambos. 0 catabolismo ou o esgotamento de proteínas, que é causado por um alto grau de degradação da proteína ou por um baixo grau de síntese proteica, leva a uma diminuição da massa muscular e ao desperdício muscular. 0 termo "catabolismo" tem seu significado comumente conhecido na arte, especificamente uma forma de queima de energia do metabolismo. 0 desperdício muscular pode ocorrer como resultado de uma patologia, doença, condição ou desordem. Em uma forma de realização, a patologia, doença, doença ou condição é crónica. Em outra forma de realização, a patologia, doença, doença ou condição é genética. Em outra forma de realização, a patologia, doença, doença ou condição é neurológica. Em outra forma de realização, a patologia, doença, doença ou condição é infeciosa. Tal como aqui descrito, as patologias, doenças, condições ou distúrbios para os quais os compostos e composições da presente invenção devem ser administrados são aqueles que produzem direta ou indiretamente uma perda de massa muscular (isto é, perda), isto é, um distúrbio de desperdício muscular.

Numa forma de realização, o desperdício de músculo num sujeito é um resultado do sujeito que possui uma distrofia muscular; atrofia muscular; atrofia muscular espinhal- bulbar ligada ao X (SBMA), caquexia; desnutrição, tuberculose, lepra, diabetes, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), cancro, insuficiência renal em estágio final, sarcopenia, enfisema, osteomalacia ou cardiomiopatia.

Em outra forma de realização, o distúrbio de desperdício muscular é devido a infeção com enterovirus, vírus Epstein-Barr, herpes zóster, HIV, tripanossomas, gripe, coxsackie, rickettsia, trichinella, schistosoma ou micobactérias.

As distrofias musculares são doenças genéticas caracterizadas por fraqueza progressiva e degeneração dos músculos esqueléticos ou voluntários que controlam o movimento. Os músculos do coração e outros músculos involuntários também são afetados em algumas formas de distrofia muscular. As principais formas de distrofia muscular (MD) são: distrofia muscular de Duchenne, distrofia miotómica, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular de membros-pélvis, distrofia muscular facioscapulhumeral, distrofia muscular congénita, distrofia muscular oculo faríngea, distrofia muscular distai e distrofia muscular Emery-Dreifuss. A distrofia muscular pode afetar pessoas de todas as idades. Embora algumas formas se tornem aparentes na primeira infância ou na infância, outras podem não aparecer até à meia idade ou mais tarde. Duchenne MD é a forma mais comum, geralmente afetando as crianças. A distrofia miotómica é a mais comum dessas doenças em adultos. A atrofia muscular (MA) é caracterizada por perda ou diminuição do músculo e diminuição da massa muscular. Por exemplo, pós-pólio MA é um desperdício muscular que ocorre como parte da síndrome pós-pólio (PPS). A atrofia inclui fraqueza, fadiga muscular e dor.

Outro tipo de MA. é a atrofia muscular espinhal-bulbar ligada ao X (SBMA - também conhecida como doença de Kennedy). Esta doença surge de um defeito no gene do recetor androgénico no cromossoma X, afeta apenas os homens, e seu inicio está na idade adulta. Como a causa da doença primária é uma mutação do recetor de andrógenos, a substituição de andrógenos não é uma estratégia terapêutica atual. Existem alguns estudos de investigação em que o propionato de testosterona exógeno está a ser administrado para aumentar os níveis de andrógeno com esperanças de superar a insensibilidade aos andrógenos e, talvez, proporcionar um efeito anabólico. Ainda assim, o uso de níveis suprafisiológicos de testosterona para suplementação terá limitações e outras complicações potencialmente graves.

Caquexia é fraqueza e perda de peso causada por uma doença ou como efeito colateral da doença. A caquexia cardíaca, ou seja, uma perda de proteínas musculares do músculo cardíaco e esquelético, é uma característica da insuficiência cardíaca congestiva. A caquexia do cancro é uma síndrome que ocorre em pacientes com tumores sólidos e neoplasias hematológicas e manifesta-se por perda de peso com depleção maciça de tecido adiposo e massa muscular magra. A caquexia também é observada na síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), a miopatia associada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) e/ou fraqueza/perda muscular é uma manifestação clínica relativamente comum da SIDA. Indivíduos com miopatia associada ao HIV ou fraqueza muscular ou desperdício geralmente experimentam perda de peso significativa, fraqueza muscular generalizada ou proximal, sensibilidade e atrofia muscular. A sarcopenia é uma doença debilitante que aflige os pacientes idosos e cronicamente doentes e é caracterizada pela perda de massa muscular e função. Além disso, o aumento da massa corporal magra está associado à diminuição da morbidade e mortalidade em certos distúrbios de desperdício muscular. Além disso, outras circunstâncias e condições estão ligadas e podem causar perda de músculo. Por exemplo, estudos têm demonstrado que, em casos graves de dor lombar crónica, há perda de músculo paraespinal. 0 desperdício muscular também está associado à idade avançada. Acredita-se que a fraqueza geral na velhice se deve ao desperdício muscular. À medida que o corpo envelhece, uma proporção crescente de músculo esquelético é substituída por tecido fibroso. 0 resultado é uma redução significativa na potência muscular, desempenho e resistência. A hospitalização de longa duração devido a doença ou lesão, ou o descondicionamento por desuso que ocorre, por exemplo, quando um membro é imobilizado, também pode levar ao desperdício muscular. Estudos têm demonstrado que em pacientes que sofrem lesões, doenças crónicas, queimaduras, trauma ou cancro, que são hospitalizados por longos períodos de tempo, há um desperdício muscular unilateral duradouro, com consequente diminuição na massa corporal.

Lesões ou danos ao sistema nervoso central (SNC) também estão associados a distúrbios de desperdício muscular. Lesões ou danos ao SNC podem ser, por exemplo, causados por doenças, trauma ou produtos químicos. Exemplos são lesões ou danos do nervo central, lesão ou dano do nervo periférico e lesão ou dano da medula espinhal.

Noutra forma de realização, o desperdício muscular pode ser o resultado do alcoolismo e pode ser tratado com os compostos e composições da invenção, representando as suas formas de realização.

Numa forma de realização, a invenção proporciona o composto SARM de fórmula (III) para utilização na prevenção de um distúrbio de desperdício muscular num indivíduo. O composto SARM é de fórmula (III) ou o seu isómero ótico, o seu sal, M-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes farmaceuticamente aceitáveis. Conforme aqui descrito, o composto SARM de formula (III) pode ser administrado como uma composição farmacêutica compreendendo o referido SARM e/ou o seu isómero ótico, o seu sal, itf-óxido farmaceuticamente aceitável ou qualquer combinação destes; e um transportador farmaceuticamente aceitável.

Numa forma de realização, a invenção proporciona o composto SARM de fórmula (III) para utilização no tratamento de condições de perda muscular associadas a doença crónica. 0 composto SARM é de fórmula (III) ou o seu isómero ótico, sal, .N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes farmaceuticamente aceitável, ou uma composição que compreende o mesmo. Noutra forma, de realização, o composto SARM é administrado oralmente ao referido sujeito.

Numa forma de realização, a presente invenção proporciona o composto SARM de fórmula (III) para utilização na prevenção de um distúrbio de desperdício muscular num indivíduo, noutra forma de realização, suprime um distúrbio de desperdício muscular num indivíduo, noutra forma de realização,, inibe um distúrbio de desperdício muscular em um sujeito, em outra forma de realização, reduz a incidência de um desperdício de lilllúlo 'em; ui|||:|||::êÍto.;, .composts -:ÍARM:|Í;· de. fófmiliáliiill:!:) ;du o seu isómero ótico, sal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes farmaceuticamente aceitável, ou uma oçpiposiçfc quilsdompreende o mesmpiss:

Assim, noutra forma de realização, esta invenção proporciona o diilpátd Bf|jt§3|::::de ihvêhçi:i>=' óu. ó- selí||||||j: isómero ótico, o seu sal, W-ôxido, hidrato ou qualquer combinação destes farmaceuticamente aceitável, ou uma composição que compreende o mesmo, para utilização em tratamento, prevenção, supressão, inibição ou redução da incidência de distúrbios musculares num sujeito.

Conforme aqui descrito, o SARM desta invenção, ou o seu isómero ótico, o seu sal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição que compreende o mesmo, podem ser utilizados para aumentar o desempenho muscular, tamanho muscular, força muscular, ou qualquer combinação destes num sujeito.

Noutra forma de realização, os SARM e as composições desta invenção são úteis para promover ou acelerar a recuperação após um procedimento cirúrgico.

Conforme aqui divulgado, o composto SARM pode ser utilizado para reduzir a massa gorda num indivíduo. 0 composto SARM é de fórmula (III) ou o seu isómero ótico, sal, W-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes farmaceuticamente aceitável, ou uma composição que compreende o mesmo.

Noutra forma de realização, esta invenção proporciona o composto SARM desta invenção, tendo a estrutura de fórmula (III) ou o seu isómero ótico, o seu sal, N-óxido, hidrato ou qualquer combinação farmaceuticamente aceitável, ou uma composição que compreende o mesmo, para utilização no tratamento da obesidade ou do diabetes associado a uma sindrome metabólica num sujeito.

Em outra forma de realização, o sujeito tem um desequilíbrio, desordem ou doença hormonal. Em outra forma de realização, o sujeito está na menopausa.

Também é revelado aqui o uso do composto SARM de fórmula (III) para aumentar a massa magra num sujeito. Noutra forma de realização, o composto SARM é de fórmula (III) ou o seu isómero ótico, o seu sal, Jtf-óxido, hidrato ou qualquer combinação destes farmaceuticamente aceitáveis.

Noutra forma de realização o sujeito tem um desequilíbrio, desordem ou doença hormonal. Em outra forma de realização, o sujeito está na menopausa.

As Figuras 3-7 demonstram que o Composto III é anabólico e minimamente androgénico, portanto, tais compostos podem ser úteis no tratamento de grupos de pacientes em que os andrógenos foram contraindicados no passado. 0 composto III mostrou estimular o crescimento muscular, seja na presença ou ausência de testosterona enquanto exerce efeitos anti proliferativos na próstata, assim, em uma forma de realização, o SARM desta invenção restaura a massa muscular perdida em pacientes com sarcopenia ou caquexia.

Conforme aqui divulgado, o SARM desta invenção pode ser administrado por via intravenosa, por meio da injeção da composição farmacêutica em forma líquida ao sujeito. Noutra forma de realização, o SARM desta invenção pode ser administrado intra-arterialmente, através da injeção da composição farmacêutica em forma líquida ao sujeito. Noutra forma de realização, o SARM desta invenção pode ser administrado por via intramuscular através da injeção da composição farmacêutica em forma líquida ao sujeito. Noutra forma de realização, o SARM desta invenção pode ser administrado subcutaneamente através da implantação de um grânulo contendo a composição farmacêutica no sujeito. Noutra forma de realização, o SARM desta invenção pode ser administrado oralmente através da administração da composição farmacêutica numa forma líquida ou sólida ao sujeito. Em outra forma de realização, o SARM desta invenção pode ser administrado topicamente através da aplicação da composição farmacêutica na superfície da pele do sujeito. A presente invenção proporciona, numa forma de realização, uma abordagem segura e eficaz para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a perda de músculo e/ou catabolismo de proteínas musculares devido ao desperdício muscular. A invenção é útil, noutra forma de realização, no tratamento de um indivíduo que sofre de um distúrbio de desperdício muscular, ou noutra forma de realização no tratamento de uma desordem relacionada com os ossos. Em uma forma de realização, o sujeito é um mamífero.

Noutra forma de realização, esta aplicação descreve um método de prevenção, supressão, inibição ou redução da incidência de obesidade num indivíduo, compreendendo administrar ao sujeito o modulador seletivo de recetor de androgénio (SARM) desta invenção e/ou seu isómero ótico, farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, W-óxido ou qualquer combinação destes, em uma quantidade eficaz para prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de obesidade no sujeito.

Numa forma de realização, o composto SARM de fórmula (III) da presente invenção altera os níveis de leptina num indivíduo. Noutra forma de realização, o composto SARM diminui os níveis de leptina. Noutra forma de realização, o composto SARM da presente invenção aumenta os níveis de leptina num indivíduo. A leptina é conhecida por ter um efeito sobre o apetite na perda de peso em ratos obesos e, portanto, tem sido implicada na obesidade. 0 SARM desta invenção, numa forma de realização, afeta a circulação, ou noutra forma de realização, dos tecidos de leptina. Numa forma de realização, o termo "nível/s de leptina" refere-se ao nível sérico de leptina. Conforme aqui contemplado, o composto SARM de fórmula (III) da presente invenção tem um efeito na leptina in vitro e in vivo. Os níveis de leptina podem ser medidos por métodos conhecidos dos especialistas na técnica, por exemplo, por kits ELISA comercialmente disponíveis. Além disso, os níveis de leptina podem ser determinados em ensaios in vitro, ou em ensaios in vivo, por qualquer método conhecido por um especialista na técnica.

Uma vez que a leptina está implicada no controlo do apetite, perda de peso, ingestão de alimentos e gasto de energia, a modulação e/ou controlo dos níveis de leptina é uma abordagem terapêutica útil no tratamento da prevenção, inibição ou redução da incidência de obesidade em indivíduos que sofrem de obesidade. A modulação do nível de leptina pode resultar em perda de apetite, redução da ingestão de alimentos e aumento do gasto energético no sujeito e, portanto, pode contribuir para o controlo e tratamento da obesidade. 0 termo "obesidade" é definido, em uma forma de realização, como um aumento no peso corporal além da limitação do requerimento esquelético e físico, como resultado de acumulação excessiva de gordura no corpo. 0 termo "transtorno metabólico associado à obesidade" refere-se, em uma forma de realização, a uma desordem que resulta de, é uma consequência de, é exacerbada por ou é secundária à obesidade. Exemplos não limitativos de tal desordem são osteoartrite, diabetes melitos tipo II, aumento da pressão arterial, acidente vascular cerebral e doença cardiaca. 0 termo "osteoartrite" refere-se, em outra forma de realização, a uma doença articular degenerativa não inflamatória que ocorre principalmente em pessoas mais velhas, caracterizada por degeneração da cartilagem articular, hipertrofia de ossos e margens e alterações na membrana sinovial. É acompanhada, em outras formas de realização, por dor e rigidez, particularmente após atividade prolongada. 0 termo "diabetes", em uma forma de realização, refere-se a uma falta relativa ou absoluta de insulina, levando ao metabolismo descontrolado de carboidratos. A maioria dos pacientes pode ser clinicamente classificada como tendo diabetes melitos insulinodependente (IDDM ou diabetes tipo I) ou diabetes melitos não insulinodependente (NIDDM ou diabetes tipo II). 0 termo "pressão arterial aumentada" ou "hipertensão" refere-se, em outras formas de realização, a uma pressão arterial repetidamente superior a 140 acima de 90 mmHg. A pressão arterial cronicamente elevada pode causar alterações nos vasos sanguíneos na parte de trás do olho, espessarnento do músculo cardíaco, insuficiência renal e danos cerebrais. O termo "acidente vascular cerebral” refere-se, em outras formas de realização, a danos às células nervosas no cérebro devido ao suprimento sanguíneo insuficiente, muitas vezes causado por o sangramento dum vaso ou um coágulo sanguíneo. O termo "doença cardíaca", em outras formas de realização, refere-se a um mau funcionamento na função e atividade normal do coração, incluindo insuficiência cardíaca.

Além disso, recentemente, os andrógenos estão envolvidos no comprometimento das células pluripotentes mesenquimatosas na linhagem miogénica e para bloquear a diferenciação em linhagem adipogénica (Singh et al., Endocrinology, 2003, 24 de julho). Consequentemente, os compostos de modulador de recetor de androgénio seletivos podem ser úteis em métodos de bloqueio de adipogénese e/ou alterar a diferenciação de células estaminais, como aqui descrito.

Também é revelado aqui um método de promover, aumentar ou facilitar a perda de peso em um sujeito, compreendendo o passo de administrar ao sujeito o composto de modulador de recetor de androgénio (SARM) seletivo de fórmula (III) desta invenção e/ou seu isómero ótico, sal, hidrato, N-óxido farmaceuticamente aceitável, ou qualquer combinação destes, numa quantidade efetiva para promover, aumentar ou facilitar a perda de peso no sujeito.

Também é revelado aqui um método para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o apetite de um indivíduo, compreendendo o passo de administrar ao sujeito o composto de modulador de recetor de androgénio (SARM) seletivo de fórmula (ill) desta invenção e/ou seu isómero ótico, sal, hidrato, N-óxido farmaceuticamente aceitável, ou qualquer combinação destes, em uma quantidade efetiva para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o apetite do sujeito.

Também é revelado aqui um método de alteração da composição corporal de um sujeito, compreendendo o passo de administrar ao sujeito o composto de modulador de recetor de androgénio (SARM) seletivo de fórmula (III) desta invenção e/ou seu isómero ótico, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação destes, em uma quantidade efetiva para alterar a composição corporal do sujeito. Alterar a composição corporal pode compreender alterar a massa corporal magra, a massa corporal livre de gordura do sujeito, ou uma combinação destes.

Também é revelado aqui um método para alterar a massa corporal magra ou a massa corporal livre de gordura de um indivíduo, compreendendo o passo de administração ao sujeito do composto de modulador de recetor de androgénio (SARM) seletivo de fórmula (III) desta invenção e/ou o seu isómero ótico, sal, hidrato, N-óxido farmaceuticamente aceitável, ou qualquer combinação destes, em uma quantidade efetiva para alterar a massa corporal magra ou a massa corporal livre de gordura do sujeito.

Também é revelado aqui um método de conversão de gordura em músculo magra em um sujeito, compreendendo o passo de administrar ao sujeito o composto de modulador de recetor de androgénio seletivo (SARM) de fórmula (III) desta invenção e/ou seu isómero ótico, farmaceuticamente aceitável, sal, hidrato, W-óxido, ou qualquer combinação destes, em uma quantidade efetiva para converter gordura em músculo magro no sujeito.

Também é revelado aqui um método de tratamento de um transtorno metabólico associado à obesidade em um indivíduo, compreendendo o passo de administrar ao sujeito o composto de modulador de recetor de androgénio seletivo (SARM) de fórmula (III) desta invenção e/ou seu isómero ótico, sal, hidrato, /í-óxido farmaceuticamente aceitável, ou qualquer combinação destes, numa quantidade eficaz para tratar o transtorno metabólico associado à obesidade no sujeito.

Também é revelado aqui um método de prevenção, supressão, inibição ou redução de um transtorno metabólico associado à obesidade em um indivíduo, compreendendo o passo de administração ao sujeito o composto de modulador de recetor de androgénio (SARM) seletivo de fórmula (III) desta invenção e/ou seu isómero ótico, sal, hidrato, N-óxido farmaceuticamente aceitável, ou qualquer combinação destes, em uma quantidade eficaz para prevenir, suprimir, inibir ou reduzir o transtorno metabólico associado à obesidade no sujeito. 0 distúrbio metabólico associado à obesidade pode ser hipertensão, osteoartrite, diabetes melitos tipo II, aumento da pressão arterial, acidente vascular cerebral ou doença cardíaca.

Também é revelado aqui um método para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir a adipogénese em um sujeito, compreendendo o passo de administrar ao sujeito o composto de modulador de recetor de androgénio (SARM) seletivo de fórmula (III) desta invenção e/ou seu isómero ótico, sal, hidrato, N-óxido farmaceuticamente aceitável, ou qualquer combinação destes, em uma quantidade efetiva para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir a adipogénese no sujeito.

Também é revelado aqui um método para alterar a diferenciação de células estaminais num sujeito, compreendendo o passo de administrar ao sujeito o composto de modulador de recetor de androgénio seletivo (SARM) de fórmula (III) desta invenção e/ou seu isómero ótico, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, Jí-óxido ou qualquer combinação destes, em uma quantidade efetiva para alterar a diferenciação de células estaminais no sujeito.

Também é revelado aqui um método de alteração do nivel de leptina em um sujeito, compreendendo o passo de administrar ao sujeito o composto de modulador de recetor de androgénio seletivo (SARM) de fórmula (III) desta invenção e/ou seu isómero ótico, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação destes, em uma quantidade efetiva para alterar o nivel de leptina no sujeito. Numa forma de realização, alterar o nivel de leptina compreende diminuir o nivel de leptina no sujeito.

Também é revelado aqui um método para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o nivel de leptina em um sujeito, compreendendo o passo de administração ao sujeito do composto de modulador de recetor de androgénio (SARM) seletivo de fórmula (III) desta invenção e/ou seu isómero ótico, o seu sal, hidrato, N-óxido farmaceuticamente aceitável, ou qualquer combinação destes, em uma quantidade efetiva para diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o nivel de leptina no sujeito.

Conforme aqui descrito, o composto SARM que é útil em a) tratamento, prevenção, supressão, inibição ou redução da obesidade; b) promover, aumentar ou facilitar a perda de peso; c) diminuir, suprimir, inibir ou reduzir o apetite; d) alterar a composição corporal; e) alterar massa corporal magra ou massa corporal livre de gordura; f) conversão de gordura em músculo magro; g) tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir um transtorno metabólico associado à obesidade, por exemplo, hipertensão, osteoartrite, diabetes melitos tipo II, aumento da pressão arterial, acidente vascular cerebral ou doença cardíaca; h) diminuição, supressão, inibição ou redução da adipogénese; i) alteração da diferenciação de células estaminais; e/ou j) alterar o nível de leptina, é um composto representado pela estrutura da fórmula (III) .

Conforme aqui divulgado, o composto SARM de fórmula (III) desta invenção encontra utilidade no tratamento ou paragem da progressão ou tratamento de sintomas de diabetes. Noutra forma de realização, o SARM desta invenção é útil no tratamento de co morbidades relacionadas com a diabetes. Estas condições incluem; hipertensão, doença cerebrovascular, doença arterial coronária aterosclerótica, degeneração macular, retinopatia diabética (doença ocular) e cegueira, catarata, inflamação sistémica (caracterizada por elevação de marcadores inflamatórios, como taxa de sedimentação de eritrócitos ou proteína C reativa), defeitos congénitos, diabetes relacionada com a gravidez, pré-eclâmpsia e hipertensão na gravidez, doença renal (insuficiência renal, falha renal, etc.), doença nervosa (neuropatia diabética), infeções fúngicas superficiais e sistémicas, insuficiência cardíaca congestiva, gota/hiperuricemia, obesidade, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, doença do fígado gordo (esteatohepatite não alcoólica ou NASH) e doenças da pele relacionadas com a diabetes, tais como, necrobiose lipídica diabética (NLD), erupção da diabetes (bulhose diabética), xantomatose eruptiva, esclerose digital, granuloma anular disseminado e acantose nigricans.

Também é descrito aqui um método para a) tratamento, prevenção, supressão, inibição da aterosclerose b) tratamento, prevenção, supressão, inibição de danos hepáticos devido a depósitos de gordura compreendendo o passo de administrar ao sujeito um composto de modulador de recetor de androgénio (SARM) seletivo de fórmula (III) desta invenção e/ou o seu isómero ótico, sal, hidrato, N-óxido farmaceuticamente aceitável, ou qualquer combinação destes, ou uma composição que compreende o mesmo, numa quantidade eficaz para tratar, prevenir ou inibir a aterosclerose e danos no figado devido a depósitos de gordura.

Conforme aqui descrito, o composto SARM de fórmula (III) é útil em a) tratamento, prevenção, supressão, inibição ou redução da aterosclerose; e b) tratamento, prevenção, supressão, inibição do dano hepático devido a depósitos de gordura.

Tal como aqui utilizado, a aterosclerose refere-se a uma doença lenta e complexa que pode começar com danos na camada mais interna da artéria. Noutra forma de realização, as causas de danos na parede arterial podem incluir a) niveis elevados de colesterol no sangue; b) pressão alta; c) fumo de tabaco d) diabetes. Em outra forma de realização, a condição é tratável num fumador, apesar do facto de que o fumo do tabaco pode piorar significativamente a aterosclerose e acelerar o seu crescimento nas artérias coronárias, a aorta e as artérias das pernas. De modo semelhante, noutra forma de realização, os métodos aqui descritos podem ser úteis no tratamento de indivíduos com história familiar de doença cardiovascular prematura que apresentam um risco aumentado de aterosclerose.

Tal como aqui utilizado, o dano no fígado devido aos depósitos de gordura refere-se à acumulação de gordura nas células do fígado que formara um fígado gordo que pode estar associado ou pode levar à inflamação do fígado. Isso pode causar cicatrizes e endurecimento do fígado. Quando a cicatrização se torna extensiva, é chamada de cirrose. Em outra forma de realização, a gordura acumula-se no fígado como obesidade. Em outra forma de realização, o fígado gordo também está associado com diabetes melitos, triglicerídeos sanguíneos elevados e o uso intenso de álcool. Em outra forma de realização, o fígado gordo pode ocorrer com certas doenças como tuberculose e desnutrição, cirurgia de bypass intestinal para obesidade, excesso de vitamina A no organismo ou uso de certos medicamentos, como o ácido valpróico (nomes comerciais: Depakene/Depakote) e corticosteroides (cortisona, prednisona).

Numa forma de realização, a invenção é para utilização no tratamento de um indivíduo que é um humano, e noutra forma de realização, onde o sujeito é masculino ou em outra forma de realização, onde o sujeito é feminino.

Noutra forma de realização, esta invenção proporciona o composto SARM de fórmula (III) desta invenção, ou uma composição que compreende o mesmo, para utilização na promoção ou supressão da espermatogénese num indivíduo masculino. Alguns SAEMs exibem, inter alia, atividade androgénica, que por sua vez estimula a espermatogénese. Em outras formas de realização, os SARMs exibem atividade antagonista nas gónadas de um sujeito, que por sua vez pode suprimir a espermatogénese. Numa forma de realização, o SARM pode, portanto, ser utilizado como contracetivo.

Os seguintes exemplos são apresentados de modo a ilustrar mais completamente as formas de realização preferidas da invenção. EXEMPLOS EXEMPLO 1;

Efeitos do Composto III do modulador de recetor de androqénio seletivo (SARM) sobre diferenciação de células progenitoras para osteoblastos e osteoclastos.

Materiais e métodos:

Produtos químicos O Composto III, THT e PTH foram preparados a concentrações que variam entre 1 nM-1 μΜ.

Animais

As fêmeas de quatro meses de idade foram sacrificadas pela eutanásia e os fémures foram excisados dos animais. Os fémures foram limpos de qualquer tecido muscular e conjuntivo e foram armazenados em gelo em meio minimo essencial (MEM) com penicilina, estreptomicina e Fungizona até as células serem cultivadas.

Cultura celular da medula óssea

Todos os materiais de cultura de células foram obtidos de Invitrogen (Carlsbad, CA) . Os fémures foram primeiro enxaguados em etanol a 70% e foram lavados três vezes com 5 ml de penicilina e estreptomicina. Ambas as extremidades dos fémures foram quebradas e as células da medula óssea foram lavadas com 15 ml de MEM com penicilina, estreptomicina e Fungizona num tubo cónico de 50 ml e armazenadas em gelo. 0 mesmo procedimento foi realizado com todos os fémures. As células da medula óssea foram reunidas e foram centrifugadas a 1000 rpm durante 5 min numa centrifuga clinica. As células foram ressuspensas em MEM sem vermelho de fenol suplementado com 10% de soro descascado com carvão, penicilina, estreptomicina e fungizona. As células foram trituradas através de uma agulha 22g, contadas ao microscópio e foram plaqueadas a 1,5 milhões de células por poço de uma placa de 6 poços em MEM sem vermelho de fenol suplementado com 15% de soro descascado com carvão, estreptomicina de penicilina e 300 ng/ml de fungizona, 0,28 mM de ácido ascórbico e 10 mM de glicerofosfato para se diferenciar em linhagem fibroblástica/osteoblástica e a 2,5 milhões de células por poço de uma placa de 24 poços em MEM sem vermelho de fenol suplementado com 10% de soro descascado com carvão, penicilina, estreptomicina e 300 ng/ml de fungizona para se diferenciar em direção à linhagem de osteoclastos. 0 meio foi alterado no dia 2 e as células foram tratadas com a hormona indicada. As culturas de osteoclastos foram realizadas na presença de 50 ng de ligando RANK e 10 ng de GM-CSF para induzir osteoclastogénese. O meio foi completamente alterado a cada terceiro dia para culturas de osteoclastos. Para culturas de fibroblastos, metade do meio de cultura foi mudado a cada terceiro dia para deixar os fatores de crescimento segregados pelas células.

Coloração de células

No final de 12 dias, as células foram fixadas em 10% de formalina tamponada para cultura de fibroblasto e em 4% de formaldeído em PBS para culturas de osteoclastos. Os fibroblastos foram corados para a atividade da fosfatase alcalina e o OD a 405 nm foi medido usando um espectrofotómetro como descrito anteriormente. Osteoclastos foram corados para a atividade de fosfatase ácida resistente ao tartarato (TRAP) e as células com 2 ou mais núcleos foram contadas ao microscópio e plotadas como indicado anteriormente.

Resultados

Os SARMs são potentes indutores de diferenciação de células da medula óssea para a linhagem de osteoblastos e osteoclastos

Os andrógenos exercem efeitos anabolizantes no osso e a falta de andrógenos em condições como a terapia de privação de andrógenos no cancro da próstata e na velhice indicaram claramente os benefícios dos andrógenos como uma hormona protetora óssea. No entanto, o uso de andrógenos ectópicos é limitado devido aos seus efeitos colaterais e também devido ao risco de conversão de andrógenos em estrogénios.

Para determinar se um SARM poderia ser terapêutico, obviamente os efeitos secundários acima mencionados, vários modificadores seletivos de recetores de androgénio (SARMs) foram avaliados em termos de capacidade de ter efeitos protetores ósseos, com menos efeitos colaterais, como se observa com a hormona parental. A eficácia da di-hidro testosterona (DHT) e da hormona paratiroide (PTH) foi comparada com um Composto III SARM, em termos de sua capacidade de diferenciar as células primárias da medula óssea do rato para os osteoblastos e a linhagem dos osteoclastos (Figuras 1 e 2). As células de medula óssea de ratos foram cultivadas na presença ou ausência das hormonas indicadas acima durante 12 dias em meio de cultura e foram avaliadas em termos de sua diferenciação em relação a linhagem de osteoblastos ou osteoclastos. DHT e Composto III aumentaram a diferenciação das células primárias da medula óssea para a linhagem de osteoblastos, conforme medido pela atividade de células da fosfatase alcalina (ALP) das células (Fig. 1). A concentração de 1 μΜ, DHT e SARM induziram a atividade de ALP de forma comparativa, enquanto a concentrações mais baixas de 100 nM e 10 nM de Composto III apresentaram melhor indução do que a DHT. PTH, outra hormona anabolizante óssea induziu a coloração ALP apenas em maior concentração, mas não em concentrações mais baixas. A Fig. 2 mostra um claro aumento no número de osteoclastos multinucleados positivos de TRAP, quando as células foram incubadas na presença de ligando RANK e GM-CSF. O tratamento de células com DHT ou SARM inibiu significativamente o ligando RANK e a proliferação de osteoclastos multinucleados positivos à TRAP induzida por GM-CSF. PTH inibiu a indução em concentrações mais elevadas, no entanto, em concentrações mais baixas, a PTH aumentou o número de osteoclastos TRAP positivos. 0 estradiol inibiu a osteoclastogénese, em todas as dosagens avaliadas. EXEMPLO 2: EFEITOS ÓSSEOS DO SARM SOZINHO E EM COMBINAÇÃO COM Q AGENTE DE REABSORÇÃO, ALENDRONATO Materiais e métodos:

Sessenta ratas fêmeas, virgens e intactas Sprague-Dawley foram obtidas a partir de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) e envelheceram até 23 semanas. Os animais foram alojados 2-3 por gaiola e aclimatados a um ciclo de luz/escuro de 12 h. Alimento (7012C LM-485 Mouse/Rat

Sterilizable Diet, Harlan Teklad, Madison, WI) e água foram fornecidos ad libitum. O Comité Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Universidade do Tennessee reviu e aprovou o protocolo animal para este estudo.

As cirurgias de Sham ou ovariectomias (OVX) foram realizadas no Dia 0. O estudo foi composto de seis grupos de tratamento, como segue: (1) intacto + veiculo, (2) intacto + COMPOSTO III, (3) veiculo 0VX+, (4) OVX + COMPOSTO III, (5) OVX +

Alendronato (6) OVX + Alendronato + COMPOSTO III. As doses (200 μΐ) foram administradas diariamente por via oral em um veiculo de DMSO: PEG300 (10:90) começando no Dia 1. Os animais foram sacrificados no Dia 45 do estudo. Os fémures foram removidos, limpos de tecido macio e armazenados numa gaze com solução salina a -20°C até à análise. Nove animais morreram durante o curso do estudo. Essas mortes foram atribuídas a complicações cirúrgicas decorrentes das ovariectomias e erros técnicos durante a administração oral (ou seja, solução de dosagem nos pulmões). Os grupos de dose estão listados na Tabela 1.

Tabela 1. Grupos de tratamento

Os fémures esquerdos foram enviados para a SkeleTech Inc. (Bothell, WA) para análise biomecânica (3 pontos de dobramento) e pQCT. Um Stratec XCT RM e software associado (Stratec Medizintechnik GmbH, Pforzheim, Alemanha. Software versão 5.40 C) foram utilizados para a análise de pQCT. O fémur foi analisado tanto no meio do eixo quanto nas regiões distantes. A análise do meio do eixo foi realizada na região em 50% do comprimento do fémur. A análise distai foi realizada na região a 20% do comprimento do fémur começando na extremidade distai. Uma amostra de 0,5 mm perpendicular ao eixo longo do fémur foi utilizada para análise. Conteúdo mineral total ósseo, área total do osso, densidade mineral óssea total, conteúdo mineral ósseo cortical, área óssea cortical, densidade mineral óssea cortical, espessura cortical, perímetro periosteal (circunferência) e perímetro endosteal foram determinados no eixo médio do fémur. No fémur distai, determinou-se o conteúdo mineral total do osso, a área total do osso, a densidade mineral óssea total, o teor mineral ósseo trabecular, a área óssea trabecular e a densidade mineral óssea trabecular. Após a análise de pQCT, a força femoral foi determinada por um teste de flexão de três pontos. O diâmetro anterior ao posterior (APD) (unidade: mm) no ponto médio do eixo femoral foi medido com uma pinça eletrónica. 0 fémur foi colocado nos suportes inferiores de um dispositivo de flexão de três pontos com o lado anterior do fémur voltado para baixo numa Máquina de Teste Mecânico Instron (Instron 4465 adaptado para 5500) (Canton, MA) . O comprimento (L) entre os suportes inferiores foi ajustado para 14 mm. O dispositivo de carregamento superior foi alinhado ao centro do eixo femoral. A carga foi aplicada a uma taxa de deslocamento constante de 6 mm/min até o fémur quebrar. A máquina de teste mecânico mediu diretamente a carga máxima (Fu) (unidade: N) , rigidez (S) (unidades: N/mm) e energia absorvida (W) (unidade: mj) . O momento de inércia da área axial (I) (unidade: mm4) foi calculado pelo software durante a análise pQCT do eixo médio femoral. O stress (σ) (unidades: N/mm2), o módulo de elasticidade (E) (unidade: Mpa) e a resistência (T) (unidades: mj/m3) foram calculados pelas seguintes fórmulas: stress: σ = (Fu * L * (a/2)) / (4* I); módulo de elasticidade: E = S * L3 / (48* I); e dureza: T = 3 * W * (APD/2)2 / (L * I) . A análise estatística foi realizada pelo teste T de Student. Os valores de P de menos de 0,05 foram considerados como diferenças estatisticamente significativas.

Resultados: A carga máxima femoral foi determinada por flexão de 3 pontos do fémur. Os resultados são mostrados na Figura 3. Não foram observadas diferenças entre os grupos de controlo do veículo intacto (210 N) e do veículo OVX (212 N) . Observamos tendências nos grupos tratados com o COMPOSTO III com carga máxima aumentando para 224 e 233 newtons nos grupos intactos e OVX, respetivamente. Os grupos alendronato (213 N) e alendronato + COMPOSTO III (207N) não eram diferentes dos controlos. A densidade mineral óssea trabecular foi analisada pelo pQCT no fémur distai. Os resultados são mostrados na Figura 4. Observamos perda óssea trabecular significativa após OVX. A densidade óssea trabecular diminuiu de 379 para 215 mg/ mm3 nos grupos de controlo de veiculo intactos e OVX, respetivamente. Em animais intactos tratados com o composto III, foi observado um ligeiro aumento na densidade óssea trabecular a 398 mg/mm3. Nos animais OVX tratados com o COMPOSTO III, observamos um aumento significativo em relação ao grupo controlo do veiculo OVX para 406 mg/ mm3. O alendronato aumentou a densidade óssea trabecular para 480 mg/mm3. A terapia combinada de alendronato e COMPOSTO III mostrou efeitos aditivos aumentando a densidade óssea trabecular para 552 mg/mm3. EXEMPLO 3:

Atividade androgénica e anabólica em ratos intactos e ORX Materiais e métodos:

Ratos Sprague-Dawley machos pesando aproximadamente 200 g foram adquiridos da Harlan Bioproducts for Science (Indianapolis, IN). Os animais foram mantidos num ciclo luz/ escuro de 12 horas com alimentos (7012C LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet, Harlan Teklad, Madison, WI) e água disponível ad libitum. O protocolo animal foi revisto e aprovado pelo Comité Institucional de Cuidados e Uso Animal da Universidade do Tennessee. A atividade anabólica e androgénica do Composto III em animais intactos foi avaliada, e a resposta à dose em animais com orquiectomia aguda (ORX) também foi avaliada. Os efeitos regenerativos do Composto III em ratos cronicamente ORX (9 dias) também foram avaliados. O composto foi pesado e dissolvido em 10% de DMSO (Fisher) diluído com PEG 300 (Acros Organics, NJ) para a preparação das concentrações de dosagem apropriadas. Os animais foram alojados em grupos de 2 a 3 animais por gaiola. Os animais intactos e ORX foram distribuídos aleatoriamente para um dos sete grupos, composto por 4 a 5 animais por grupo. Os grupos de controlo (intactos e ORX) foram administrados diariamente pelo veículo. 0 Composto III foi administrado via de gavagem oral a doses de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 e 1 mg/dia para ambos os grupos intactos e ORX.

Os animais castrados (no primeiro dia do estudo) foram distribuídos aleatoriamente para grupos de dose (4-5 animais/grupo) de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 e 1 mg/dia, para avaliação dose-resposta. A dosagem teve início nove dias após a ORX e foi administrada diariamente por via de gavagem oral por catorze dias. Os animais foram sacrificados sob anestesia (quetamina/xilema, 87:13 mg/kg) após um regime de dosagem de 14 dias e os pesos corporais foram registados. Além disso, a próstata ventral, as vesículas seminais e o músculo levator ani foram removidos, pesados individualmente, normalizados ao peso corporal e expressos como uma percentagem do controlo intacto. O teste T de Student foi utilizado para comparar grupos de dose individuais com o grupo de controlo intacto. A prioridade foi definida a priori como um valor de P <0,05. Como medida da atividade androgénica, a próstata ventral e os pesos das vesículas seminais foram avaliados, enquanto que o peso muscular do levator ani foi avaliado como uma medida da atividade anabólica. 0 sangue foi recolhido da aorta abdominal, centrifugado e os soros foram congelados a -80°C antes da determinação dos níveis de hormona sérica. As concentrações de hormona luteinizante sérica (LH) e hormonas estimulantes do folículo (FSH) foram determinadas pela University of Virginia Center for Research in Reproduction Ligand Assay and Analysis Core (NICHD (SCCPRR) Grant U54-HD28934).

Resultados:

Os pesos da próstata após o tratamento com o composto III foram 111% ± 21%, 88% ± 15%, 77% ± 17%, 71% ± 16%, 71% ± 10% e 87% ± 13% dos controlos intactos após doses de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 e 1 mg/dia, respetivamente (Figura 5). Da mesma forma, os pesos das vesículas seminal diminuíram para 94% ± 9%, 77% ± 11%, 80% ± 9%, 73% ± 12%, 77% ± 10% e 88% ± 14% dos controlos intactos após doses de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 e 1 mg/dia, respetivamente. Observaram-se aumentos significativos nos pesos musculares levator ani de animais simulados, no entanto, em todos os grupos de dose, quando comparados aos controlos intactos. Os pesos musculares do levator ani foram 120% ± 12%, 116% ± 7%, 128% ± 7%, 134% ± 7%, 125% ± 9% e 146% ± 17% dos controlos intactos correspondentes a 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 e 1,0 mg/dia de grupos de dose, respetivamente. Os resultados são apresentados graficamente na Figura 5.

0 Composto III manteve parcialmente a próstata após a orquiectomia. O peso da próstata nos controlos ORX tratados com veículo diminuiu para 5% ± 1% dos controlos intactos. A doses de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 e 1,0 mg/dia, o Composto III manteve os pesos da próstata a 8% ± 2%, 20% ± 5%, 51% ± 19%, 56% ± 9%, 80 % ± 28% e 74 i 12,5% dos controlos intactos, respetivamente. Em controlos castrados, o peso da vesícula seminal diminuiu para 13% + 2% dos controlos intactos. O composto III manteve parcialmente os pesos das vesículas seminais em animais ORX. Os pesos de vesícula seminal dos animais tratados com fármacos foram 12% ± 4%, 17% ± 5%, 35% ± 10%, 61% ± 15%, 70% ± 14% e 80% + 6% dos controlos intactos, seguindo as doses 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 e 1,0 mg/dia, respetivamente. Nos controlos ORX, o peso muscular levador e ani diminuiu para 55% ± 7% dos controlos intactos. Observamos um efeito anabólico no músculo levator ani de animais tratados com o Composto III. O Composto III manteve totalmente os pesos musculares levator ani em doses de > 0,1 mg/dia. Doses de > 0,1 mg/dia resultaram em aumentos significativos no peso do elevador em relação ao observado em controlos intactos. Os pesos musculares do levator ani como percentagem dos controlos intactos foram 59% ± 6%, 85% ± 9%, 112% ± 10%, 122% ± 16%, 127 ± 12% e 129,66 ± 2% para 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 e 1,0 mg/dia de grupos de dose, respetivamente. Os resultados são apresentados graficamente na Figura 6. Emax e ED50 foram determinados os valores em cada tecido por análise de regressão não-linear em WinNonfin® e apresentado na Figura 7. Os valores de Emax foram de 83% ± 25%, 85% ± 11%, e 131% ± 2% de próstata, vesículas seminais e levator ani, respetivamente. 0 ED50 na próstata, vesículas seminais e elevador ani foi 0,09 ± 0,07, 0,17 ± 0,05 e 0,02 ± 0,01 mg/dia, respetivamente.

Análise de hormona sérica

Os dados séricos de LH e FSH para os animais são apresentados na Tabela 1. A LH diminuiu de forma dependente da dose, tanto em animais intactos quanto castrados. Após doses de > 0,1 mg/dia, os níveis de LH estavam abaixo do limite de quantificação (0,07 ng/mL). A dose de 0,1 mg/dia em animais ORX retornou os níveis de LH de volta aos observados em controlos intactos. Observaram-se efeitos semelhantes com FSH. Em animais intactos, observou-se uma diminuição significativa nos níveis de FSH com as doses de 0,75 e 1 mg/ dia. Em animais ORX, observou-se uma diminuição dependente da dose nos níveis de FSH. Doses do Composto III >0,1 mg/ dia em animais ORX retornaram níveis de FSH aos dos controlos intactos.

Tabela 1. Nivels séricos de LH e FSH de animais em Arm 1 e Arm 2. “P <0,05 versus controlos intactos. bP <0,05 versus controlos ORX.

Atividade androqénica e anabólica após a dosagem diferida 0 composto III parcialmente restaurou tanto a próstata quanto o peso da vesícula seminal em animais ORX. As próstatas foram restauradas para 9% ± 3%, 11% ± 3%, 23% ± 5%, 50% ± 13%, 62% ± 12% e 71% ± 5%, enquanto as vesículas seminais foram restauradas 7% ± 1 %, 9% ± 1%, 23% ± 8%, 49% ± 5%, 67% ± 12% e 67% ± 11% dos controlos intactos para 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 e 1,0 mg/dia de grupos de dose, respetivamente. 0 Composto III restaurou totalmente o peso muscular levator ani em doses de > 0,1 mg/dia. Os pesos musculares Levator ani foram restaurados para 56% ± 7%, 82% ± 9%, 103% ± 11%, 113% ± 11%, 121% ± 7% e 120% ± 7% correspondendo a doses de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 e 1,0 mg/dia, respetivamente. Os resultados são apresentados graficamente na Figura 8. Os de valores e ED50 foram determinados em cada tecido por análise de regressão não linear no WinNonfin® e apresentados na Figura 9. Os valores de Emax foram 75% ± 8%, 73% ± 3% e 126% ± 4% para próstata, vesículas seminais e elevador ani, respetivamente. O ED50 na próstata, vesículas seminais e elevador ani foi 0,22 ± 0,05, 0,21 ± 0,02 e 0,013 ± 0,01 mg/ dia, respetivamente. EXEMPLO 4:

Caracterização farmacocinética do novo composto III SARM anabolizante oral: a primeira análise em voluntários masculinos saudáveis Materiais e métodos

As coortes de um máximo de 12 voluntários do sexo masculino saudáveis foram administradas em cada nível de dose (9 ativas, 3 placebo) num estudo aleatório, duplo-cego. Foram recrutadas oito coortes {de 18 a 45 anos) e cada coorte recebeu uma única dose oral correspondente a 1, 3, 10, 30 ou 100 mg de composto III (ou placebo de igual volume de PEG300) em solução, ou 3 ou 30 mg em cápsulas experimentais. 0 efeito da micronização (ou seja, redução de tamanho de partícula) foi investigado na farmacocinética do composto III na forma de dosagem oral sólida de 30 mg. Amostras para avaliação farmacocinética do medicamento original foram tomadas por até 72 horas após a administração.

Resultados

As doses do composto III em soluções à base de PEG300 a 1, 3, 10, 30 e 100 mg foram rapidamente absorvidas pelo trato gastrointestinal. Todos os níveis de dose resultaram em concentrações plasmáticas de composto III que foram quantificáveis através do último ponto de tempo recolhido (72 horas) (Figura 10 -12). A exposição (Cmax e AUC) ao composto III aumentou com a dose crescente e foi linear para soluções na gama de dose de 1 a 100 mg. Tmax foi alcançado entre 0,8 e 2,3 horas (valor médio = 1,0 horas) para o composto III em solução e entre 3,2 e 3,9 horas após as formulações orais sólidas (Figura 13 e 14). A semivida de eliminação terminal variou de 19 a 22 horas (valor médio = 20 horas) para soluções de 1-100 mg e a cápsula de 3 mg, e aumentou com as cápsulas de 30 mg para 27 e 31 horas para micronizado e não micronizado, embora não significativamente (p> 0,1) . A depuração oral foi inversamente associada à meia-vida, com a cápsula não micronizada de 30 mg exibindo a meia-vida mais longa e a folga mais baixa em comparação com as outras formas e quantidades de dosagem. A cápsula e a solução não micronizadas de 3 mg foram igualmente bio disponíveis, mas com a maior dose (30 mg) de micronização de biodisponibilidade oral melhorada (p <0,05) (Figura 12). EXEMPLO 5 ATIVIDADE ANABÓLICA E ANDROGÉNICA DOS SARMs

Materiais. Os SARMs são sintetizados essencialmente de acordo com métodos como descrito no Pedido de Patente US 2004/0014975 AI. As bombas osmóticas Alzet (modelo 2002) são adquiridas da Alza Corp. (Paio Alto, CA).

Os SARMs testados compreenderão o seguinte:

e a sua atividade será comparada à de:

e

Design do estudo. Os ratos Sprague-Dawley machos imaturos, que pesam 90 a 100 g, são distribuídos aleatoriamente em grupos, com, pelo menos, 5 animais por grupo. Um dia antes do início do tratamento medicamentoso, os animais são individualmente removidos da gaiola, pesados e anestesiados com uma dose intraperitoneal de quetamina/xilazina (87/13 mg/kg, aproximadamente 1 mL por kg). Quando apropriadamente anestesiado (ou seja, nenhuma resposta ao aperto do dedo do pé) , as orelhas dos animais são marcadas para fins de identificação. Os animais são então colocados numa almofada estéril e o seu abdómen e escroto lavados com betadina e 70% de álcool. Os testículos são removidos através de uma incisão escrotal da linha média, sendo a sutura esterilizada ligada ao tecido supra-testicular antes da remoção cirúrgica de cada testículo. O local da ferida cirúrgica é fechado com clipes de ferida estéril em aço inoxidável e o sítio é limpo com betadina.

Vinte e quatro horas depois, os animais são re-anestesiados com quetamina/xilazina, e uma (s) bomba (s) osmótica de Alzet (modelo 2002) contendo o composto SARM é colocada subcutaneamente na região escapular. As bombas osmóticas contêm o tratamento apropriado (como descrito no Exemplo 3) dissolvido em polietileno glicol 300 (PEG300). As bombas osmóticas são preenchidas com a solução adequada um dia antes da implantação. Os animais são monitorizados diariamente por sinais de toxicidade aguda ao tratamento medicamentoso (por exemplo, letargia, pele grossa).

Após 14 dias de tratamento medicamentoso, os ratos são anestesiados com quetamina/xilazina. Os animais são sacrificados pela sanguinação sob anestesia. Uma amostra de sangue é recolhida por punção venosa da aorta abdominal e submetida para análise completa de células sanguíneas. Uma porção do sangue é colocada num tubo separado, centrifugada a 12000 g durante 1 minuto, e a camada de plasma é removida e congelada a -20°C. As próstatas ventrais, as vesículas seminais, o músculo elevador, o fígado, os rins, o baço, os pulmões e o coração são removidos, removidos de tecido estranho, pesados e colocados em frascos contendo 10% de formalina tamponada neutra. Os tecidos preservados são submetidos à análise histopatológica.

Para a análise de dados, os pesos de todos os órgãos são normalizados para o peso corporal e analisados para qualquer diferença significativa estatística por ANOVA de um único fator. Os pesos da próstata e da vesícula seminal são utilizados como índices para avaliação da atividade androgínica, e o peso muscular do levator ani é usado para avaliar a atividade anabolizante. O propionato de testosterona (TP), em doses crescentes, é usado como o controlo positivo de efeitos anabolizantes e androgénicos. Os efeitos de compostos particulares podem assim ser comparados com os de TP.

Espera-se que os pesos da próstata, vesícula seminal e músculo levator ani em ratos castrados e tratados com veículos diminuam significativamente, devido à ablação da produção endógena de andrógenos. A administração exógena de propionato de testosterona, um esteroide androgénico e anabólico, deverá aumentar os pesos da próstata, vesícula seminal e do músculo levator ani em ratos castrados de forma dependente da dose. Os SARMs serão avaliados comparativamente pelo seu efeito sobre os pesos da próstata, vesícula seminal e músculo levator ani em animais castrados. Os compostos que mostram menor potência e atividade intrínseca no aumento dos pesos da próstata e da vesícula seminal, mas uma maior potência e atividade intrínseca no aumento do peso do músculo levator ani, serão consideradas pouco androgénicas ainda anabolizantes, EXEMPLO 6 REDUÇÃO SARM DE NÍVEIS DE COLESTEROL Materiais e métodos

Cem ratos Sprague Dawley (50 machos e 50 fêmeas) foram divididos em cinco grupos {n = 10 por sexo por grupo), representando apenas o veículo (PEG300: 40% Cavasol® [75/25 (v/v) ] e quatro grupos de dose do Composto III. Os animais receberam o Composto III uma vez por dia por gavagem oral de acordo com o seu peso corporal mais recente com doses de 0, 3, 10, 30 ou 100 mg/kg. Durante o período de estudo, os ratos tiveram acesso a água e uma dieta de laboratório padrão de Harlan Taklad Roedor Chow ad libitum. Após 28 dias consecutivos de dosagem, os animais foram submetidos a jejum durante a noite, amostras de sangue foram recolhidas e processadas para produzir soro. Os níveis séricos de colesterol total foram determinados utilizando um método automatizado de ensaio laboratorial.

Resultados

Os ratos machos e fêmeas no grupo do veículo apenas (0 mg/ kg) apresentaram valores séricos de colesterol total de 92 ± 13,5 e 102 ± 13 mg/dL, respetivamente. Estes valores são considerados dentro do intervalo histórico normal para o laboratório de testes. As doses orais diárias do Composto III em ou acima de 3 mg/kg causaram uma redução significativa nos níveis de colesterol total em ratos machos e fêmeas. A 3 mg/kg, em comparação com os animais de controlo do veículo, observou-se uma redução aproximada de 30% no colesterol total, nos quais machos e fêmeas apresentaram 63 ± 17,4 e 74 ± 14,2 mg/dL, respetivamente. Embora um efeito ligeiramente maior tenha sido observado no grupo de dose mais alta (100 mg/kg por dia) , em geral, não foi observada relação dose-resposta na redução dos níveis de colesterol total no rato Sprague Dawley. Os resultados são apresentados graficamente na Figura 15. 0 efeito das SARM em causar toxicidade aguda, avaliado por testes de hematologia diagnóstica e exame visual de animais que recebem tratamentos, será avaliado, assim como a supressão da hormona luteinizante (LH) ou hormona foliculo estimulante (FSH), conforme descrito no Exemplo 4 acima.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de modulador de recetor de androgénio seletivo (SARM) representado por uma estrutura de fórmula (III):

para uso como medicamento.

2. Composto de modulador de recetor de androgénio (SARM) seletivo representado por uma estrutura de fórmula (III):

(III) para uso no tratamento de um indivíduo com transtorno relacionado com ossos.

3. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o referido distúrbio relacionado com o osso é osteoporose, osteopenia, aumento da reabsorção óssea, fratura óssea, fragilidade óssea, perda de densidade mineral óssea (DMO) ou qualquer combinação destes.

4. Composto representado por uma estrutura de fórmula (III) :

para uso no tratamento, prevenção, supressão, inibição ou redução da incidência de um distúrbio de desperdício muscular em um indivíduo.

5. Composto para uso de acordo com a reivindicação 4, em que o referido distúrbio de desperdício muscular está associado a uma distrofia muscular, uma atrofia muscular, atrofia muscular espinhal-bulbar ligada ao X (SBMA), uma caquexia, desnutrição, lepra, diabetes, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), cancro, insuficiência renal terminal, sarcopenia, enfisema, osteomalacia, infeção pelo HIV, SIDA ou uma cardiomiopatia.

6. composto para utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a dita distrofia muscular é a distrofia muscular de Duchenne.

7. composto para utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a referida caquexia é a caquexia do cancro.

8. composto representado por uma estrutura de fórmula (III):

para uso no tratamento da hipercolesterolemia.

9. Composto representado por uma estrutura de fórmula (III): ....................................................

para uso no tratamento de obesidade ou diabetes associada a uma sindrorae metabólica num indivíduo.

10. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o referido sujeito tem um de sequilíbr i ©, desordem ou doença, hormonal .

11. Composto representado por uma estrutura de fórmula (III) :

para uso na promoção ou aceleração da recuperação após um procedimento: cirúrgico,

12·. Composto representado por uma estrutura de fórmula (III) :

para uso na promoção ou supressão da espermatogénese num sujeito masculino,

13. Composto representado por uma estrutura de fórmula (III) :

para uso no tratamento, num sujeito masculino, de uma condição relacionada com hormonas selecionada de disfunção sexual, diminuição da libido sexual, disfunção erétil, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações na cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade, hiperplasia benigna da próstata e cancro da próstata.

14. Composto representado por uma estrutura de fórmula (III) :

para uso no tratamento, numa pessoa do sexo feminino, de uma condição hormonal selecionada de disfunção sexual, diminuição da libido sexual, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações na cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade, endometriose, cancro da mama, cancro do útero e cancro do ovário.

15. Composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que o referido composto é o seu isómero ótico, o seu sal, N-óxido, hidrato ou qualquer outra combinação farmaceuticamente aceitável.