WO2007060974A1 - 尿管結石症の治療用医薬 - Google Patents

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WO2007060974A1
WO2007060974A1 PCT/JP2006/323280 JP2006323280W WO2007060974A1 WO 2007060974 A1 WO2007060974 A1 WO 2007060974A1 JP 2006323280 W JP2006323280 W JP 2006323280W WO 2007060974 A1 WO2007060974 A1 WO 2007060974A1
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aryl
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Mamoru Kobayashi
Yoshitaka Tomiyama
Kumi Kobayashi
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention provides a general formula
  • R may have one or more halogen atoms, hydroxyl groups, lower alkoxy groups, carboxy groups, lower alkoxy carbo ol groups, cycloalkyl groups or aryl groups as substituents! / Aliphatic acyl group, hydroxyalkyl group, aliphatic acyloxyalkyl group, which may have an unsaturated bond, lower alkoxy group, carboxy group, lower alkoxycarbol group, aryl-substituted lower alkoxycarbo group as substituents Group, a carbamoyl group, a mono- or dialkyl substituent, a lower alkyl group having a rubamoyl group or a cyano group, an aromatic acyl group, a furoyl group having one or more halogen atoms as a substituent.
  • R 1 is Shiano group or Karubamo I Le group
  • R 2 represents one or more halogen as a substituent
  • the present invention relates to ( ⁇ )-1- (3-hydroxypropyl) -5-((2R) -2-([2-( ⁇ 2-[(2,2,2-trifluoroethyl) oxy]. ] Fuel ⁇ oxy) ethyl] amino ⁇ propyl) 1,2,3-dihydro-1 1H-indole-1 7-carboxamide (generic name: silodosin) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient It relates to drugs that are useful for relieving pain due to ureteral stones, promoting discharge of ureteral stones, reducing hydronephrosis, and reducing resistance when inserting a ureteroscope. Background art
  • Uretholithiasis refers to those in which kidney stones fall and stones are present in the ureter, and the main symptoms are pain, hematuria, anuria, hydronephrosis, pyelonephritis, etc. (eg, non-patented) Reference 1).
  • the treatment of ureteral lithiasis includes pharmacological treatments such as calculus solubilizers and analgesics during pain attacks, and surgical treatment such as external shock wave lithotripsy (ESWL) and endoscopic lithotripsy. is there.
  • Analgesics and antispasmodics are prescribed for pain, which is the main symptom of ureteral lithiasis, but analgesics are only temporary symptomatic treatments for pain, and fundamental treatment cannot be expected.
  • antispasmodic agents such as anticholinergic agents are not always sufficient. Therefore, a drug that ameliorates pain and promotes excretion of ureteral stones by a powerful action of suppressing ureteral contraction is desired.
  • ⁇ adrenergic receptors (hereinafter referred to as AR) are known to have ⁇ and a ⁇ a subtypes.
  • the human ureteral smooth muscle contains a AR mRNA and receptor protein, ⁇ AR
  • Non-Patent Document 2 a AR is considered to have contributed (see Non-Patent Document 2). Also in clinical
  • a AR is a force that exists in the prostate a AR is present not only in the prostate but also in blood vessels
  • Non-Patent Document 5 they are involved in the contractile function! /, (See Non-Patent Document 6).
  • tamsulosin hydrochloride is known to exhibit a stronger blood pressure lowering effect than the compound represented by the general formula (I) (see Non-Patent Document 7). Therefore, when tamsulosin hydrochloride is used for the treatment of ureteral stones, its effect on the circulatory system is considered to be a problem.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has a selective a AR blocking action (see Non-Patent Document 8), and has an action of inhibiting urethral smooth muscle contraction.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 06-220015
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 99-15202
  • Patent Document 3 International Publication No. 00-247998 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication 05-85195 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Standard Urology (6th edition), Medical School, May 15, 2002, p.229-23 7
  • Non-Patent Document 2 Neurourol Urodyn, 2005, No. 24, p.142-148
  • Non-Patent Document 3 Urol., 2003, No. 170, p.2202-2205
  • Non-Patent Document 4 Urol., 2005, No. 173, p.2010-2012
  • Non-Patent Document 5 Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 275 ⁇ , p.1035-1042
  • Non-Patent Document 6 Eur. Pharmacol., 1996, 318 ⁇ , p.117-122
  • Non-Patent Document 7 Int. J. Urol., 2001, VIII, p.177-183
  • Non-Patent Document 8 Pharmacol. Exp. Ther., 1999, No.291, p.81-91 Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide a medicament for the treatment of ureteral stones.
  • silodosin which has almost no 1D action, has a strong ureteral contraction-inhibiting action and is useful for ameliorating ureteral stone pain, promoting drainage, and assisting ureteroscopic insertion. It came.
  • the present invention provides:
  • R may have one or more halogen atoms, hydroxyl groups, lower alkoxy groups, carboxy groups, lower alkoxy carbo ol groups, cycloalkyl groups or aryl groups as substituents! / Aliphatic acyl group, hydroxyalkyl group, aliphatic acyloxyalkyl group, which may have an unsaturated bond, lower alkoxy group, carboxy group, lower alkoxycarbol group, aryl-substituted lower alkoxycarbo group as substituents Group, a carbamoyl group, a mono- or dialkyl substituent, a lower alkyl group having a rubamoyl group or a cyano group, an aromatic acyl group, a furoyl group having one or more halogen atoms as a substituent.
  • R 1 is Shiano group or Karubamo I Le group
  • R 2 represents one or more halogen as a substituent
  • a method for treating ureteral stone disease comprising administering an effective amount of the indoline derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • the medicament of the present invention exhibits a strong ureteral contraction-inhibiting action and is useful for the treatment of ureteral stone disease and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) which is an active ingredient of the medicament of the present invention, has a higher selectivity for aAR than aAR and is a blocking agent (see Non-Patent Document 8).
  • FIG. 1 shows the ureteral contraction inhibitory action of Compound 1.
  • the horizontal axis shows the concentration of furephrine (logM), and the vertical axis shows the ureter contraction height (%).
  • curve, Control control group
  • 3xlO _1 ° molZL black squares
  • 3xlO _9 molZL closed circles
  • Hue by treatment - Concentration-response curves Refurin are shown respectively.
  • Lower alkyl is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • hydroxyalkyl has a hydroxyl group, provided that The hydroxyl group is a linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms other than the ⁇ -position
  • the lower alkoxy group is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • aryl may be an aromatic hydrocarbon such as phenyl or naphthyl
  • aromatic acyl may be a carboxylic acid having an aryl having the same meaning as described above.
  • a group acyl is a linear or branched alkyl carboxylic acid having 2 to 7 carbon atoms or a linear or branched alkenyl carboxylic acid having 3 to 7 carbon atoms.
  • fluoryl means 2 furoyl, 3 furoyl
  • pyridylcarbonyl means 2 pyridyl carbonyl, 3-pyridyl carbo yl and 4 pyridyl carbo yl
  • halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, Each bromine atom.
  • the indoline derivative of the general formula (I) can be produced by the method described in Patent Document 1.
  • silodosin that is, (1) 1- (3 hydroxypropyl) 5— ((2R) — 2— ⁇ [2 ( ⁇ 2— [(2, 2, 2-trifluoroethyl) oxy] phenyl ⁇ oxy) ethyl] amino ⁇ propyl) -2, 3 dihydro 1H—indole 7 Carboxamide (hereinafter sometimes referred to as Compound 1) is preferred.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the indoline derivatives include, for example, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, calcium and the like, organic compounds such as morpholine and piperidine in compounds having a carboxy group. Salt with amin.
  • compounds in which the substituent R is a substituted or unsubstituted acyl group or furoyl group are used in hydrochloric acid, bromide, Hydroacid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid
  • Succinic acid Succinic acid, succinic acid, tartaric acid, 2,4-dimethylbenzenesulfonic acid, 2,4,6-trimethylenobenzenebenzenenorephonic acid, (+)-camphornorephonic acid, (1) monocamphornorephonic acid, Examples include monoacid addition salts with 4-chlorobenzene sulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 1-butanesulfonic acid, fumaric acid, glutamic acid, aspartic acid and the like.
  • the compound whose substituent length is a substituted alkyl group or a pyridyl carbo ol group is hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 2, 4- Dimethylbenzene sulfonic acid, 2, 5-dimethylbenzene sulfonic acid, 2, 4, 6-trimethylol benzene sulphonic acid, (+)-camphors sulphonic acid, (1) monocamphors sulphonic acid, 4-clo-mouth Examples thereof include monoacid addition salts with benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 1-butanesulfonic acid, fumaric acid, glutamic acid, aspartic acid and the like.
  • the medicament of the present invention comprises an indoline derivative represented by the general formula (I) as a necessary excipient, disintegrant, binder, lubricant, diluent, buffer, isotonic agent,
  • Various dosage forms can be produced by conventional methods by mixing or diluting and dissolving appropriately with pharmaceutical carriers such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents, solubilizing agents and the like.
  • Examples of the administration form of the medicament of the present invention include oral administration agents such as powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets and capsules; parenteral administrations such as injections, patches and suppositories.
  • oral administration agents such as powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets and capsules
  • parenteral administrations such as injections, patches and suppositories.
  • An oral administration agent is preferable.
  • the dose of the indoline derivative represented by the general formula (I) may be appropriately determined according to the body weight, age, sex, and degree of disease of the patient.
  • the dose for adults is orally administered in the range of 1 to 100 mgZ days, preferably 1 to 50 mgZ days.
  • the dosage of silodosin for adults is orally administered in the range of 2 to 32 mgZ days, preferably 4 to 16 mgZ days.
  • the daily dose may be administered once or divided into two or more.
  • ureteral stone disease is diagnosed as ureteral stone disease by showing ultrasonography, simple abdominal radiography, venous urography, CT, etc., as well as pain, hematuria and anuria. Included.
  • remission of pain (including pain and dull pain) due to ureteral stones promotion of ureteral stone discharge, reduction of hydronephrosis, resistance when inserting a ureteroscope Use as a ureteral contraction inhibitor such as relief is included.
  • Primer design is Nomstar a AR Q04084), rat a AR (NM 017191), rat lb la
  • the prepared primers are as shown in SEQ ID NOs: 1 and 2 (a), SEQ ID NOs: 3 and 4), and SEQ ID NOs: 5 and 6).
  • CDNA was synthesized using RT reagent mixture (Two-step RT-PCR RT Reaction Mix, Applied Biosystems) on aorta total RNA (1 ⁇ g). Thereafter, PCR reagent mix (AccuPrime (registered trademark) Taq DNA Polymerase High Fidelity, Invitrogen) [trowel cDNA was amplified and a partial a-ARs plasmid was prepared using the pCRIHTOPO (registered trademark) vector. This was used as a standard for real-time RT-PCR quantification.
  • the Taq Man primer and probe of the Mister a-ARs sequence were designed using Primer Express Primer (Applied Biosystems). The prepared primers were SEQ ID NOs: 7 and 8 ( ⁇ la).
  • CDNA was synthesized using Nore RNAi or RT reagent mixture (Applied Biosystems; Two-step RT-P and R RT Reaction Mix). This cDNA was used as a saddle and analyzed using Taq Man Universal PCR Master mix (Applied Biosystems). All samples were duplicated o
  • compound 1 was selected as shown in Table 2.
  • the hamsters under ether anesthesia were exsanguinated and the ureters on both the left and right sides were removed.
  • the connective tissue of the ureter was removed from the crepe solution, and tubular specimens were prepared from the left and right ureters.
  • a mixed gas of 95% 0 and 5% CO was aerated and filled with Kreps solution heated to 37 ° C.
  • a ureteral specimen was suspended in an organ bath, and a static tension of about 0.1 lg was applied. The tension was derived isometrically through a tension transducer and recorded on a pen recorder. After loading, each concentration of Compound 1 was treated, and about 30 minutes later, ferrefrin was cumulatively added from Ixl0 _7 mol / L at a potency ratio of 3, and a concentration-response curve was prepared.
  • the phenylene Refurin before addition contraction height 0, Hue - Refurin was contraction height of lxlO _3 molZL ⁇ Ka ⁇ 100%. The result is the figure As shown in FIG.
  • Compound 1 translated the concentration response curve of phenylephrine in the hamster-extracted ureter in a concentration-dependent manner from a low concentration to the right. That is, it was shown that Compound 1 is useful for ameliorating ureteral stone pain and promoting excretion because it suppresses ureteral contraction caused by fenefrefrin in a concentration-dependent manner.
  • the indoline derivative represented by the general formula (I) typified by Compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof has a concentration-dependent effect on the ureteral contraction caused by furephrine. It was shown to be useful for suppressing ureteral stone pain, promoting discharge, etc.
  • the medicament of the present invention is extremely useful as a medicament for treating ureteral stones.
  • SEQ ID NO: 1 is a partial sequence cloning for the hamster adrenergic receptor la
  • SEQ ID NO: 2 is a partial sequence cloning for the hamster adrenergic receptor la
  • SEQ ID NO: 3 is a partial sequence cloning for the hamster adrenergic receptor lb
  • SEQ ID NO: 4 is a partial sequence cloning for a hamster adrenergic receptor lb
  • SEQ ID NO: 5 is a partial sequence cloning for the hamster adrenergic receptor.
  • SEQ ID NO: 6 is a partial sequence cloning for a hamster adrenergic receptor.
  • SEQ ID NO: 7 is used to quantify hamster a adrenergic receptor mRNA.
  • TaqMan registered trademark 5
  • Primer sequence
  • SEQ ID NO: 8 is used to quantify hamster a-adrenergic receptor mRNA.
  • Quantitative TaqMan (registered trademark) 3, used for RT-PCR, primer sequence.
  • SEQ ID NO: 9 is used to quantify hamster a-adrenergic receptor mRNA.
  • SEQ ID NO: 10 is a real lb for quantifying hamster a-adrenergic receptor mRNA.
  • Time quantification TaqMan (registered trademark) 5 used in RT-PCR, primer sequence.
  • SEQ ID NO: 11 is a real lb for quantifying hamster a-adrenergic receptor mRNA
  • Time quantification TaqMan (registered trademark) 3, used for RT-PCR, primer sequence.
  • SEQ ID NO: 12 is a real lb for quantifying hamster a-adrenergic receptor mRNA.
  • Time quantification TaqMan (registered trademark) probe sequence used in RT-PCR.
  • SEQ ID NO: 13 is a real vector for quantifying hamster a-adrenergic receptor mRNA.
  • Time quantification TaqMan (registered trademark) 5 used in RT-PCR, primer sequence.
  • SEQ ID NO: 14 is real for quantifying hamster a-adrenergic receptor mRNA.
  • Time quantification TaqMan (registered trademark) 3, used for RT-PCR, primer sequence.
  • SEQ ID NO: 15 is real for quantifying hamster a-adrenergic receptor mRNA.
  • Time quantification TaqMan (registered trademark) probe sequence used in RT-PCR.

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Description

尿管結石症の治療用医薬 技術分野
本発明は、一般式
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 Rは置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキル基又はァリール基 を有して!/、てもよく不飽和結合を有することもある脂肪族ァシル基、ヒドロキシアルキ ル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボ-ル基、ァリール置換低級アルコキシカルボ-ル基、カル バモイル基、モノ又はジアルキル置換力ルバモイル基又はシァノ基を有する低級ァ ルキル基、置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子を有して 、てもよ 、芳香族 ァシル基、フロイル基又はピリジルカルボ-ル基であり、 R1はシァノ基又はカルバモ ィル基であり、 R2は置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、シァノ基又はァリ 一ル基を有して 、てもよ 、低級アルキル基を表す。 )で表されるインドリン誘導体又は その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する尿管結石症の治療用医薬 等に関するものである。
更に詳しく述べれば、本発明は、（ー）—1— (3—ヒドロキシプロピル)— 5— ((2R)— 2 -{[2 -({2 -[(2, 2, 2—トリフロロェチル)ォキシ]フエ-ル}ォキシ)ェチル]アミノ}プロ ピル)一 2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 7—カルボキシアミド（一般名：シロドシン） 又はその薬理学的に許容される塩等を有効成分として含有する、尿管結石による痛 みの寛解、尿管結石の排出促進、水腎の軽減、尿管鏡の挿入時の抵抗軽減等に有 用な医薬等に関するものである。 背景技術
[0003] 尿管結石症とは、腎結石が落下し、尿管内に結石があるものをいい、主な症状は 疼痛、血尿、無尿、水腎および腎盂腎炎等である (例えば、非特許文献 1参照)。
[0004] 尿管結石症の治療には、結石溶解剤、疼痛発作時の鎮痛剤等の薬物療法と、対 外衝撃波結石破砕術 (ESWL)、内視鏡による砕石術等の外科的治療がある。尿管 結石症の主症状である痛みに対しては鎮痛剤ゃ鎮痙剤が処方されるが、鎮痛剤は 痛みに対する一時的な対症療法にすぎず、根本的治療は期待できない。また、抗コ リン剤等の鎮痙剤の効果も必ずしも充分ではない。それ故、強力な尿管収縮抑制作 用により痛みを寛解するとともに尿管結石の排出も促進する薬剤が望まれる。
[0005] α アドレナリン受容体（以下、 ARという）には、 α 、 a ヽ a のサブタイプが知ら
1 1A IB 1D
れており、ヒト尿管平滑筋には a ARの mRNAおよび受容体タンパクが、 α AR
ID 1A および a ARのそれらよりも多く発現していることから、尿管収縮機能には主として
1B
a ARが寄与していると考えられている（非特許文献 2参照)。また、臨床における
1D
尿管結石症患者の結石排出および痛みに対して、 a AR遮断薬の塩酸タムスロシン 、テラゾシンおよびドキサゾシンが有効であるとの報告があり、それらの薬効は、 a
ID
AR遮断作用であると考察されて ヽる (非特許文献 3及び 4参照)。
[0006] また、 a ARは前立腺に存在する力 a ARは前立腺だけでなく血管にも多く存
1A 1D
在し (非特許文献 5参照)、それらは収縮機能に関与して!/、る (非特許文献 6参照)。 実際、麻酔ィヌにお 、て塩酸タムスロシンは前記一般式 (I)で表される化合物よりも 強力な血圧低下作用を示すことが知られている (非特許文献 7参照)。従って、塩酸 タムスロシンを尿管結石の治療に用いるときは、循環器への作用が問題となると考え られる。
[0007] 前記一般式 (I)で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩は、選択 的な a AR遮断作用を示し (非特許文献 8参照）、尿道平滑筋収縮抑制作用を有し
1A
、前立腺肥大に伴う排尿困難治療剤として有用であること等が報告されている (例え ば、特許文献 1〜4参照)。し力しながら、 a AR遮断作用と尿管結石との関係は知
1A
られていない。また、これらの化合物が、尿管収縮を抑制すること、尿管結石症の治 療剤として有用であることも何ら知られておらず、開示も示唆もな 、。 [0008] 特許文献 1 :特開平 06— 220015号公報
特許文献 2 :国際公開 99— 15202号パンフレット
特許文献 3：国際公開 00— 247998号パンフレット
特許文献 4 :国際公開 05— 85195号パンフレット
非特許文献 1：標準泌尿器科学 (第 6版)、医学書院、 2002年 5月 15日、 p.229-23 7
非特許文献 2 : Neurourol Urodyn、 2005年、第 24卷、 p.142- 148
非特許文献 3 : Urol.、 2003年、第 170卷、 p.2202-2205
非特許文献 4 : Urol.、 2005年、第 173卷、 p.2010 - 2012
非特許文献 5 : Pharmacol. Exp. Ther.、 1995年、 275卷、 p.1035-1042 非特許文献 6 : Eur. Pharmacol.、 1996年、第 318卷、 p.117-122
非特許文献 7 : Int. J. Urol.、 2001年、第 8卷、 p.177-183
非特許文献 8 : Pharmacol. Exp. Ther.、 1999年、第 291卷、 p.81- 91 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明は、尿管結石症の治療用医薬を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、上記課題に対し鋭意研究した結果、驚くべきことに、 a AR遮断
1D 作用をほとんど持たないシロドシンが、強力な尿管収縮抑制作用を有し、尿管結石 の痛みの寛解、排出促進、尿管鏡挿入補助等に有用であることを見出し、本発明を 成すに至った。
[0011] すなわち、本発明は、
〔1〕 一般式
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rは置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキル基又はァリール基 を有して!/、てもよく不飽和結合を有することもある脂肪族ァシル基、ヒドロキシアルキ ル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボ-ル基、ァリール置換低級アルコキシカルボ-ル基、カル バモイル基、モノ又はジアルキル置換力ルバモイル基又はシァノ基を有する低級ァ ルキル基、置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子を有して 、てもよ 、芳香族 ァシル基、フロイル基又はピリジルカルボ-ル基であり、 R1はシァノ基又はカルバモ ィル基であり、 R2は置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、シァノ基又はァリ 一ル基を有して 、てもよ 、低級アルキル基を表す。 )で表されるインドリン誘導体又は その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する尿管結石症の治療用医薬；
〔2〕 インドリン誘導体がシロドシンである、前記〔1〕記載の医薬；
〔3〕 尿管結石による痛みの寛解、尿管結石の排出促進、水腎の軽減又は尿管鏡挿 入時の抵抗軽減用である、前記〔1〕又は〔2〕記載の医薬；
〔4〕 尿管収縮抑制剤である、前記〔1〕〜〔3〕の何れかに記載の医薬；
[5] 前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を 有効量投与することからなる尿管結石症の治療方法；
〔6〕 インドリン誘導体がシロドシンである、前記〔5〕記載の治療方法；
〔7〕 尿管結石症の治療用の医薬を製造するための、前記一般式 (I)で表されるイン ドリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用；
〔8〕 インドリン誘導体がシロドシンである、前記〔7〕記載の使用；等に関するものであ る。
発明の効果
本発明の医薬は、強力な尿管収縮抑制作用を示し、尿管結石症の治療等に有用 である。また、本発明の医薬の有効成分である前記一般式 (I)で表される化合物は、 a ARに比べ a ARに選択性の高 、遮断薬である（非特許文献 8参照）ため、循
ID 1A
環器への作用の少ない尿管結石症治療薬になりうると考えられる。
図面の簡単な説明 [0013] [図 1]化合物 1の尿管収縮抑制作用を示す。横軸はフ 二レフリン濃度 (logM)、縦 軸は尿管の収縮高（％)を示す。図中、曲線は、 Control (対照群）（白丸）、化合物 1 の 3xlO_1°molZL (黒四角）、 lxlO_9molZL (黒三角）、 3xlO_9molZL (黒丸） 処置によるフエ-レフリンの濃度 反応曲線を、それぞれ示す。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 前記一般式 (I)にお!/、て、低級アルキルとは炭素数 1〜6の直鎖状又は分枝状のァ ルキルを、ヒドロキシアルキルとは水酸基を有し、但し、該水酸基は α位以外の位置 に存する、炭素数 2〜6の直鎖状又は分枝状のアルキルを、低級アルコキシとは炭素 数 1〜6の直鎖状又は分枝状のアルコキシを、シクロアルキルとは 5〜7員環の環状 アルキルをそれぞれいう。また、ァリールとはフエ-ル、ナフチル等の芳香族炭化水 素を、芳香族ァシルとは上述と同じ意味を有するァリールを有するカルボン酸のァシ ルを、不飽和結合を有することもある脂肪族ァシルとは炭素数 2〜7からなる直鎖状 又は分枝状のアルキルカルボン酸又は炭素数 3〜7からなる直鎖状又は分枝状のァ ルケ二ルカルボン酸のァシルを、脂肪族ァシルォキシとは上記脂肪族ァシル基で置 換された水酸基を有し、但し、該脂肪族ァシルォキシ基は α位以外の位置に存する 、炭素数 4〜 13のアルキルカルボ-ルォキシアルキルをそれぞれいう。さらに、フロイ ルとは、 2 フロイル、 3 フロイルを、ピリジルカルボニルとは、 2 ピリジルカルボ二 ル、 3-ピリジルカルボ-ル及び 4 ピリジルカルボ-ルを、ハロゲン原子とは、フッ素 原子、塩素原子、臭素原子をそれぞれいう。なお、一般式 (I)のインドリン誘導体は、 特許文献 1に記載の方法により製造することができ、該インドリン誘導体としては、前 述したシロドシン、すなわち、（一）一1— (3 ヒドロキシプロピル)一 5— ((2R)— 2— {[2 ({2— [(2, 2, 2—トリフロロェチル)ォキシ]フエ-ル}ォキシ)ェチル]アミノ}プロピル） -2, 3 ジヒドロー 1H—インドールー 7 カルボキシアミド（以下、化合物 1ということ もある）が好ましい。
[0015] 前記インドリン誘導体の薬学的に許容される塩としては、例えば、カルボキシ基を有 する化合物ではナトリウム、カリウム、カルシウム等のような無機塩基との塩、モルホリ ン、ピぺリジンなどの有機ァミンとの塩が挙げられる。また、インドリン誘導体のうち、置 換基 Rが置換又は無置換のァシル基又はフロイル基である化合物では、塩酸、臭化 水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、酢酸
、クェン酸、コハク酸、酒石酸、 2, 4—ジメチルベンゼンスルホン酸、 2, 4, 6—トリメ チノレベンゼンスノレホン酸、（+ )—カンファースノレホン酸、 （一）一カンファースノレホン 酸、 4—クロ口ベンゼンスルホン酸、 2—ナフタレンスルホン酸、 1—ブタンスルホン酸 、フマル酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸等とのモノ酸付加塩が挙げられる。さら〖こ、 インドリン誘導体のうち、置換基尺が置換アルキル基又はピリジルカルボ-ル基である 化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 2, 4ージメチルベンゼンスルホン酸、 2, 5—ジメチルベンゼンスルホン酸、 2, 4, 6—トリ メチノレベンゼンスノレホン酸、（+ )—カンファースノレホン酸、 （一）一カンファースノレホン 酸、 4—クロ口ベンゼンスルホン酸、 2—ナフタレンスルホン酸、 1—ブタンスルホン酸 、フマル酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸等とのモノ酸付加塩が挙げられる。
[0016] 本発明の医薬は、前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体を、必要な賦形剤、 崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、 分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の製剤担体と適宜混合または希釈'溶解し、常法 により種々の剤形のものを製造することができる。
[0017] 本発明の医薬の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ 剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤;注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤； 等が挙げられ、経口投与剤が好ましい。
[0018] 前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体の投与量は、患者の体重、年齢、性別、 疾患の程度に応じて適宜定めればよい。例えば、成人に対する投与量は、経口投与 で l〜100mgZ日、好ましくは l〜50mgZ日の範囲である。シロドシンの成人に対 する投与量は、経口投与で 2〜32mgZ日、好ましくは 4〜16mgZ日の範囲である 。 1日投与量を 1回で又は 2回以上に分けて投与してもよい。
[0019] 本発明の医薬は、尿管収縮抑制作用を示すので、尿管結石症の治療に有用であ る。本明細書における尿管結石症には、超音波検査、腹部単純撮影、静脈性尿路 造影、 CT等を用いて診断されたもののほか、疼痛、血尿や無尿を示し尿管結石症と 診断されたものが含まれる。また、尿管結石症の治療には、尿管結石による痛み (疼 痛、鈍痛を含む)の寛解、尿管結石の排出促進、水腎の軽減、尿管鏡挿入時の抵抗 軽減等の尿管収縮抑制剤としての使用が含まれる。
実施例
[0020] 以下に本発明を参考例、実験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はそ の内容に限定されるものではない。
[0021] [参考例 1] ハムスター尿管の mRNA発現量の定量
雄性の 8週齢シリアン系ハムスターより両側尿管を摘出し、 ISOGEN (Nippon Gene, 富山）を用いて RNA抽出を行った。 3つのサブタイプ α ( α 、 α 、 α )—ARsc
1 la lb Id
DNAのクローユング用として、雄性の 8週齢シリアン系ハムスターより心臓及び大動 脈を摘出し、同様に RNA抽出を行った。
プライマー設計は、ノヽムスター a AR Q04084)、ラット a AR (NM 017191)、ラット lb la
AR (NM_024483)の配列情報を参考に Primer Express Primer 2.0 (Applied Biosy
Id
stems, 千葉)を用いて設計した。作製したプライマーは配列番号 1、 2 ( a )、配列 la 番号 3、 4 )及び配列番号 5、 6 )に示す通りである。ハムスターの心臓及び lb Id
大動脈のトータル RNA (1 μ g)に RT reagent mixture (Two-step RT- PCR RT Reacti on Mix , Applied Biosystems)を用いて cDNAを合成した。その後、 PCR reagent mixt ure (AccuPrime (登 商標) Taq DNA Polymerase High Fidelity, Invitrogen)【こて cDN Aを増幅し pCRIHTOPO (登録商標）ベクターを用いて部分的な a —ARsプラスミド を作製した。これをリアルタイム RT-PCR定量のスタンダードとして用いた。ノ、ムスター a —ARsシークェンスの Taq Manプライマー及びプローブは、 Primer Express Prime r ( Applied Biosystems)を用いて設計した。作製したプライマーは配列番号 7、 8 ( α la
)、配列番号 10、 11 )及び配列番号 13、 14 )に、 Probeは配列番号 9
lb Id la
)、配列番号 12 ( α )及び配列番号 15 ( α )にそれぞれ示す通りである。各トータ lb Id
ノレ RNAiま RT reagent mixture (Applied Biosystems ; Two— step RT— Pし R RT Reaction Mix)にて cDNAを合成した。この cDNAを铸型とし、 Taq Man Universal PCR Master mix (Applied Biosystems)を用いて解析した。全てのサンプルは、デュプリケートで行 つた o
その結果、表 1に示すとおり、ハムスターの尿管における a AR各サブタイプの m RNAの発現量は、 α ARが 88. 1%と最も多かった。 [0022] [表 1] mRNA発現量 発現比率
サブタイプ
(copies/ng total RNA) (%)
30.8±7.5 10.7
aib 3.5± 1.3 1.2
aid 254.5 ± 113.0 88.1
[0023] [参考例 2]
後述する実施例 1と同様の方法により、種々の a 遮断薬による尿管収縮抑制 作用を調べた。使用した薬物は、塩酸タムスロシン（ひ AR遮断薬)、ナフトピジ
1A/1D
ル（ひ ΑΚίϋτ BMY- 7378 ( a AR遮断薬）及びクロ口ェチルクロ二ジン（
ID 1D
a AR遮断薬)である。その結果、驚くべきことに、表 2に示すとおり、化合物 1は選
1B
択的 a AR遮断薬であるにもかかわらず、高 、pA値を示した。
1A 2
[0024] [表 2] サブタイプ
遮断薬 pA2
選択性
化合物 1 OClA 9.44
塩酸タムスロシン ClA ID 9.85
ナフトビジル 6.54
BMY-7378 am 5.75
クロロェチルク ニシ * ン
OClB ぐ 5
[0025] [実施例 1]
エーテル麻酔下のハムスターを放血致死させた後、左右両側の尿管を摘出した。ク レプス液中で尿管の結合組織を取り除き、左右尿管それぞれから管状標本を作製し た。 95%0及び 5%CO混合ガスを通気し、 37°Cに加温したクレプス液を満たした
2 2
オーガンバス内に、尿管標本を懸垂し、約 0. lgの静止張力を負荷した。張力は張 力トランスデューサを介して等尺性に導出し、ペン書き記録器に記録した。負荷後、 化合物 1の各濃度を処置し、約 30分後からフエ-レフリンを Ixl0_7mol/Lより効力 比 3で累積的に添加して濃度 反応曲線を作成した。フエ二レフリン添加前の収縮 高を 0、フエ-レフリンを lxlO_3molZL添カ卩時の収縮高を 100%とした。結果は、図 1に示す通り、化合物 1は、低濃度より濃度依存的にハムスター摘出尿管でのフエ二 レフリンの濃度 反応曲線を右方に平行移動させた。すなわち、化合物 1は、フエ二 レフリンによる尿管収縮を濃度依存的に抑制するため、尿管結石の痛みの寛解、排 出促進等に有用であることが示された。
[0026] 以上の結果、化合物 1に代表される前記一般式 (I)で表されるインドリン誘導体又 はその薬理学的に許容される塩は、フ 二レフリンによる尿管収縮を濃度依存的に 抑制し、尿管結石の痛みの寛解、排出促進等に有用であることが示された。
産業上の利用可能性
[0027] 本発明の医薬は、尿管結石症の治療用医薬として極めて有用である。
配列表フリーテキスト
[0028] 〈配列番号 1〉
配列番号 1はハムスター アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニング la
で使用した 5 'プライマー配列である。
く配列番号 2〉
配列番号 2はハムスター アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニング la
で使用した 3 'プライマー配列である。
く配列番号 3〉
配列番号 3はハムスター アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニング lb
で使用した 5 'プライマー配列である。
く配列番号 4〉
配列番号 4はハムスター アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニング lb
で使用した 3 'プライマー配列である。
く配列番号 5〉
配列番号 5はハムスター アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニング
Id
で使用した 5 'プライマー配列である。
く配列番号 6〉
配列番号 6はハムスター アドレナリン受容体に対する部分配列のクローニング
Id
で使用した 3 'プライマー配列である。 〈配列番号 7〉
配列番号 7はハムスター a アドレナリン受容体 mRNAを定量するためにリアルタイ la
ム定量 RT-PCRで使用した TaqMan (登録商標） 5，プライマー配列である。
く配列番号 8〉
配列番号 8はハムスターの a アドレナリン受容体 mRNAを定量するためにリアルタ la
ィム定量 RT- PCRで使用した TaqMan (登録商標） 3，プライマー配列である。
〈配列番号 9〉
配列番号 9はハムスターの a アドレナリン受容体 mRNAを定量するためにリアルタ la
ィム定量 RT-PCRで使用した TaqMan (登録商標）プローブ配列である。
く配列番号 10〉
配列番号 10はハムスターの a アドレナリン受容体 mRNAを定量するためにリアル lb
タイム定量 RT-PCRで使用した TaqMan (登録商標） 5，プライマー配列である。
く配列番号 11〉
配列番号 11はハムスターの a アドレナリン受容体 mRNAを定量するためにリアル lb
タイム定量 RT-PCRで使用した TaqMan (登録商標） 3，プライマー配列である。
〈配列番号 12〉
配列番号 12はハムスターの a アドレナリン受容体 mRNAを定量するためにリアル lb
タイム定量 RT-PCRで使用した TaqMan (登録商標）プローブ配列である。
〈配列番号 13〉
配列番号 13はハムスターの a アドレナリン受容体 mRNAを定量するためにリアル
Id
タイム定量 RT-PCRで使用した TaqMan (登録商標） 5，プライマー配列である。
く配列番号 14〉
配列番号 14はハムスターの a アドレナリン受容体 mRNAを定量するためにリアル
Id
タイム定量 RT-PCRで使用した TaqMan (登録商標） 3，プライマー配列である。
〈配列番号 15〉
配列番号 15はハムスターの a アドレナリン受容体 mRNAを定量するためにリアル
Id
タイム定量 RT-PCRで使用した TaqMan (登録商標）プローブ配列である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式
[化 1]
Figure imgf000013_0001
(式中、 Rは置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキル基又はァリール基 を有して!/、てもよく不飽和結合を有することもある脂肪族ァシル基、ヒドロキシアルキ ル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボ-ル基、ァリール置換低級アルコキシカルボ-ル基、カル バモイル基、モノ又はジアルキル置換力ルバモイル基又はシァノ基を有する低級ァ ルキル基、置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子を有して 、てもよ 、芳香族 ァシル基、フロイル基又はピリジルカルボ-ル基であり、 R1はシァノ基又はカルバモ ィル基であり、 R2は置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、シァノ基又はァリ 一ル基を有して 、てもよ 、低級アルキル基を表す。 )で表されるインドリン誘導体又は その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する尿管結石症の治療用医薬
[2] インドリン誘導体がシロドシンである、請求項 1記載の医薬。
[3] 尿管結石による痛みの寛解、尿管結石の排出促進、水腎の軽減又は尿管鏡挿入 時の抵抗軽減用である、請求項 1又は 2記載の医薬。
[4] 尿管収縮抑制剤である、請求項 1〜3の何れかに記載の医薬。
[5] 一般式
[化 2]
Figure imgf000014_0001
(式中、 Rは置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキル基又はァリール基 を有して!/、てもよく不飽和結合を有することもある脂肪族ァシル基、ヒドロキシアルキ ル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボ-ル基、ァリール置換低級アルコキシカルボ-ル基、カル バモイル基、モノ又はジアルキル置換力ルバモイル基又はシァノ基を有する低級ァ ルキル基、置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子を有して 、てもよ 、芳香族 ァシル基、フロイル基又はピリジルカルボ-ル基であり、 R1はシァノ基又はカルバモ ィル基であり、 R2は置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、シァノ基又はァリ 一ル基を有して 、てもよ 、低級アルキル基を表す。 )で表されるインドリン誘導体又は その薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、尿管結石症の治療方 法。
[6] インドリン誘導体がシロドシンである、請求項 5記載の治療方法。
[7] 尿管結石症の治療用の医薬を製造するための、一般式
[化 3]
Figure imgf000014_0002
(式中、 Rは置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキル基又はァリール基 を有して!/、てもよく不飽和結合を有することもある脂肪族ァシル基、ヒドロキシアルキ ル基、脂肪族ァシルォキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボ-ル基、ァリール置換低級アルコキシカルボ-ル基、カル バモイル基、モノ又はジアルキル置換力ルバモイル基又はシァノ基を有する低級ァ ルキル基、置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子を有して 、てもよ 、芳香族 ァシル基、フロイル基又はピリジルカルボ-ル基であり、 R1はシァノ基又はカルバモ ィル基であり、 R2は置換基として 1個乃至それ以上のハロゲン原子、シァノ基又はァリ 一ル基を有して 、てもよ 、低級アルキル基を表す。 )で表されるインドリン誘導体又は その薬理学的に許容される塩の使用。
インドリン誘導体がシロドシンである、請求項 7記載の使用。
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