BR122013019533A2 - Uso de um antagonista do receptor da angiotensina ii para produção de uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de hipertensão sistêmica em gatos - Google Patents

Abstract

Uso de um antagonista do receptor da angiotensina ii para produção de uma composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de hipertensão sistêmica em gatos. A presente invenção se refere ao uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz do antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina ii (at-1) (sartana) para preparação de uma composição farmacêutica utilizável na profilaxia ou tratamento de hipertensão sistêmica em gatos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UM ANTAGONISTA DO RECEPTOR DA ANGIOTENSINA II PARA PRODUÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO SISTÊMICA EM GATOS".

Dividido do PI0718041-1, depositado em 04.10.2007.

CAMPO DE INVENÇÃO A presente invenção se refere ao campo da medicina veterinária, especialmente à profilaxia ou tratamento de doenças sistêmicas em gatos. Em particular, a presente invenção se refere a um método à profilaxia ou tratamento de doenças sistêmicas em gatos, em que o método compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) (sartana) a um gato em necessidade de tal tratamento.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO A prevalência da doença renal é alta em gatos com idade, ao passo que a falência renal crônica é considerada a mais importante. A prevalência da doença renal crônica (ACE) em gatos é relatada para alcançar até 20% a 53% de gatos com mais de 7 anos {Lefebre, Toutain 2004, J. Vet. Pharm. Therap. 27, 265 - 281; Wolf AM North. Am. Vet Congress 2006). Sobrevivência de gatos com azotemia leve a moderada e sinais clínicos ex-trarrenais (estágios IRIS 2 & 3) está na faixa de 1 a 3 anos. Considera-se que o manejo e a terapia precoces influenciam para o êxito no prognóstico de ACE (Wolf AM North Am. Vet Congress 2006). A falência renal crônica (ACE), pelo menos na sua etapa final é, sem levar em consideração as causas subjacentes, caracterizada por lesões estruturais irreversíveis do rim. Assim, lesões irreversíveis progressivas inicialmente localizam-se em uma porção do néfron (por exemplo, glomérulos, capilares peritubulares, túbulos ou tecido intersticial), são eventualmente responsáveis pelo desenvolvimento de lesões nos restantes, mas inicialmente não afetadas devido à sua interdependência funcional. Novos néfrons não podem ser formados para substituir outros irreversivelmente destruídos pela doença. Em um estudo de achados de biópsia em gatos com azotemia renal primária, nefrite tubulointersticial foi observada em 70%, glomerulonefropatia ocorreu em 15%, linfoma em 11% e amiloidose foi observada em 2% das amostras. ACE é reconhecida pela função renal reduzida ou a presença de dano renal (Polzin, Osborne, Ross 2005 in : Ettinger SJ, Feldman CE (eds.) Textbook of Veterinary Internai Medicine, 6fh, Vol 2. Capítulo 260, 1756 -1785).

Angiotensina II desempenha um papel importante em patofisio-logia, particularmente como o agente mais potente para aumentar a pressão sanguínea em seres humanos. Sabe-se que além do seu efeito de aumentar a pressão sanguínea, Angiotensina II também tem efeitos promotores do crescimento que contribuem para hipertrofia ventricular esquerda, espessa-mento vascular, aterosclerose, doença renal e trombose. Em pequenos animais, foi mostrado que a inibição dos efeitos da Angiotensina II, por quaisquer inibidores da ECA apresentam efeitos renoprotetores através da sua capacidade simultânea de redução da pressão sanguínea e controle da pro-teinúria. A terapia atual visa ao retardamento da progressão da doença em gatos através da melhora da função renal, especialmente da função glo-merular através da manutenção da perfusão glomerular. Isto inclui restrição na dieta de proteína, modificação da dieta de ingestão de lipídios, restrição de fosfato e tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (CAE) (P.J. Barber (2004) The Kidney, in: Chandler EA, Gaskell CJ, Gaskell RM (eds.) Feline Medicine and Therapeutics, 3rd edition, Blackwell Publishing, Oxford, UK).

Os inibidores da ECA, especialmente enalapril, benazepril, imi-dapril e ramipril, foram inicialmente desenvolvidos na medicina de pequenos animais para controle da falência cardíaca crônica (CHF). Com base no papel patofisiológico do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) na progressão da insuficiência cardíaca crônica e na progressão do dano renal, mostrou-se que estes agentes são úteis no tratamento da falência renal crônica (CKD) a fim de retardar a progressão da doença e reduzir morbidade e sofrimento em pequenos animais, incluindo gatos. Evidência sonora para isto é provavelmente a aprovação recente de benazepril na Europa para o tratamento da ACE felina (Lefebre Toutain, 2004 J Vet Pharm Therap 27, 265-281). Entretanto, a renoproteção do inibidor da ECA foi provavelmente mediada pelo efeito sobre a proteinúria em vez da redução da pressão sanguínea. Isto foi mostrado para ramipril, desde que o efeito sobre a pressão sanguínea fosse comparável àquele do placebo enquanto a proteinúria foi reduzida (Remuzzi et ai, 2006 J Clin Invest 116, (2) 288-296).

De um ponto de vista clínico, inibidores da ECA não são os alvos preferenciais para bloquear a RAAS por causa da falta de especificidade para Angiotensina I e o fenômeno de "escape de Angiotensina"; onde vias enzimáticas alternativas tais como uma catepsina, tripsina ou quimase cardíaca podem também converter Angiotensina I. Além disso, durante o tratamento de longo prazo com inibidores da ECA, a atividade da ECA é super-regulada e os níveis de Angiotensina I são altos devido à secreção estimulada de renina (Burnier & Brunner 2000 The Lancet, 355 637-645).

Dessa maneira, um objetivo da presente invenção consiste no fornecimento de uma nova abordagem terapêutica para o tratamento ou pro-filaxia de gatos contra a doença renal crônica.

Um aspecto adicional mais geral da presente invenção consiste no fornecimento de uma nova abordagem terapêutica de tratamento ou profi-laxia de gatos contra doenças sistêmicas; preferencialmente contra doenças sistêmicas que estão relacionadas à Angiotensina II ou associadas ao sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO: Descrição das figuras: Figura 1: Inibição do aumento da pressão sanguínea pelo antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II Descrição Detalhada da Invenção: Antes das modalidades da presente invenção deve ser observado que como usadas neste pedido e nas reivindicações adicionadas, as formas singulares "um", "uma", "o", e "a" incluem referência ao plural a menos que o contexto claramente dite de outra maneira. Dessa maneira, por exem- pio, a referência "a uma preparação" inclui uma pluralidade de tais preparações, a referência "ao veículo" é uma referência a um ou mais veículos e equivalentes dos mesmos conhecidos por aqueles versados na técnica, e assim por diante. A menos que definido de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos usados neste pedido têm as mesmas significações que são comumente entendidas por um versado na técnica ordinária à qual esta invenção pertence. Todas as faixas e os valores dados podem variar de 1 a 5% a menos que indicado de outra maneira ou conhecido de outra maneira pela pessoa versada na técnica, por isso o termo "aproximadamente" foi o-mitido na descrição. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos neste pedido possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos preferenciais, dispositivos, e materiais são descritos agora. Todas as publicações mencionadas neste pedido são incorporadas neste pedido por referência com o objetivo de descrever e revelar as substâncias, excipientes, veículos e metodologias como relatado nas publicações que possam ser usadas em conexão com a invenção. Nada neste pedido deve ser interpretado como uma admissão que a invenção não tem direito a antedatar tal descrição em virtude de invenção prévia. A solução para o problema técnico acima mencionado é alcançada pela descrição e modalidades caracterizadas nas reivindicações.

Até agora, o uso de antagonistas do receptor tipo 1 da angioten-sina II (sartanas) em gatos não está descrito em qualquer indicação. Bloqueio do receptor tipo 1 da angiotensina II é um conceito de tratamento que diferencia-se do bloqueio de enzima de conversão da angiotensina como conhecido para os inibidores ECA. Bloqueio do receptor é mais específico e completo e mais a jusante na cascata fisiológica do sistema RAAS. A presente invenção é baseada em vários achados inesperados: Foi surpreendentemente encontrado que gatos toleram uma dose farmacodinamicamente eficaz de sartanas. Em um estudo aberto em pacientes humanos hipertensivos não-diabéticos com nefropatias proteinúricas, os efeitos sobre o resultado renal de doses baixas (80 mg uma vez por dia) e altas (80 mg duas vezes por dia) de telmissartana foram comparados. Os resultados reforçaram o conceito que a inibição mais eficaz do RAAS alcançada através de uma dose alta de 160 mg diariamente. Essa dose corresponde a um nível plasmático de aproximadamente 2800 ± 2400 ng/ml (Cmax ± DP), que excede as doses sem efeito em estudos de toxicidade em animais, tais como cães e ratos (Investigator broschure 1994, dados no depósito). Foi esperado que a dose resultante de aproximadamente 2 a 3 mg/kg de peso corporal por dia fosse tóxica a gatos. Estudos-piloto de toxicidade mostraram, surpreendentemente, que tal dose (até 3 mg/kg) é bem tolerável em gatos.

Além disso, foi encontrado que as sartanas bloqueiam efetivamente o receptor tipo 1 da angiotensina II também em gatos. De todos esse foi o achado mais inesperado, a medida que a biodisponibilidade absoluta em gatos é muito baixa e o tempo médio de residência e a meia-vida plas-mática são muito curtos em gatos em comparação com seres humanos. A biodisponibilidade oral foi calculada de 33,6% como comparada a seres humanos. O tmax oral médio foi 0,44 horas e a Cmax oral foi 138,1 ng/ml. O t1/2 oral médio foi 2,17 horas. A AUC oral média foi calculada para 150 (ng x h/ml), e o V/f oral médio foi 20,4 l/kg. A AUC média intravenosa foi calculada para 385 (ng x h/ml). O ti/2 intravenoso médio foi 2,25 horas e o V/f oral médio foi 8,8 l/kg. A partir desta informação, que foi recentemente gerada, pode ser concluído que as sartanas, preferencialmente telmissartana, podem ser usadas para tratar gatos com doenças sistêmicas, preferencialmente com doença renal crônica, tal como, por exemplo, falência renal crônica, incluindo insuficiência renal crônica.

Tabela 1: Abreviações Desse modo, de acordo com uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença sistêmica em gatos, em que o método compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) (sartana) àquele gato em necessidade deste tipo de tratamento. O termo "doença sistêmica" como usado neste pedido significa, mas não está limitado a cardiovascular, como a cardiomiopatia dilatada (DCM), insuficiência da válvula mitral (Ml), cardiomiopatia hipertrófica (HCM); e outras doenças cardíacas adquiridas ou hereditárias, por exemplo, doenças cardiopulmonares, hipertensão sistêmica por exemplo, hipertensão associada com doenças renais, falência renal crônica e outras doenças vasculares, ou distúrbios metabólicos, tais como diabetes mellitus. Dessa maneira, de acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença sistêmica em gatos a-través da administração de quantidade terapeuticamente eficaz do dito antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) (sartana) àquele gato, em que a doença sistêmica é selecionada a partir do grupo de doenças car-diovasculares, tais como cardiomiopatia dilatada (DCM), insuficiência da válvula mitral (Ml), cardiomiopatia hipertrófica (HCM) e outras doenças cardíacas adquiridas ou hereditárias, hipertensão sistêmica, por exemplo, hipertensão associada a doenças renais, falência renal crônica e outras doenças vasculares, distúrbios metabólicos como diabete mellitus.

Em seres humanos, os receptores tipo 1 da angiotensina II (antagonistas de receptor de AT1 (sartanas) são conhecidos por reduzirem significativamente a proteinúria tanto em pacientes diabéticos como em não-diabéticos, até naqueles com falência renal crônica (CRF) branda a moderada. Além disso, há evidência publicada do uso eficaz do antagonistas do receptor AT1 no tratamento de nefropatias em diabetes tipo II Cupisti A, et ai, 2003, Biomed Pharmacother; 57 (3-4):169-172; Rysava R, et al., 2005, Press Monit; (10(4):207-213; WO92/10182). Em gatos, nefrite tubulointersticial é relatada sendo o maior causador de ACE encontrado (> 70%) ao passo que em seres humanos e cães, a glomerulonefropatia é mais proeminente em comparação aos gatos. Lesões glomerulares são mais frequentemente vistas em cães e seres humanos e consequentemente o achado clínico de pro-teinúria moderada a acentuada, resultante da perda da permesseletividade glomerular é mais comum em cães e seres humanos. Nefrite tubulointerstici-al como vista em gatos mostrou menos proteinúria. Proteinúria é reconhecida como um importante preditor da progressão de doença em seres humanos e cães com doença renal espontânea e redução de proteinúria está associada a melhores resultados em testes clínicos para mostrar os efeitos renoprotetores do bloqueio do RAAS pela ECA ou ARBs em ser humano sofrendo de nefropatia (Karalliede & Viberti, J Human Hypertension 2006). Devido ao fato de que há menos proteinúria em gatos por causa da origem tubulointersticial da ACE, pode ser esperado que a redução da proteinúria como efeito renoprotetor no retardamento da progressão da ACE seja menos importante nesta espécie. Entretanto, em um teste de campo clínico uma correlação independente e significante entre proteinúria (determinado como UPC) e sobrevivência em gatos que sofrem de ACE foram relatadas. Surpreendentemente, até em gatos azotêmicos apenas com proteinúria sem importância (de acordo com ÍRIS, UPC < 0,25) esta correlação foi evidente (■Syme, Elliot 2006, J Vet Intem Med, 20, 528-535).

Dessa maneira, de acordo com uma modalidade preferencial, a doença sistêmica é doença renal crônica, preferencialmente falência renal crônica, por exemplo, conforme estágios II a IV na tabela 2. O diagnóstico da função renal reduzida, tal como falência renal crônica, é baseado na exclusão de causas pré- e pós-renais e marcadores sanguíneos padrão, por exemplo, ureia e creatinina no plasma ou soro. Concentrações anormais destes parâmetros são descritas como azotemia. Os marcadores urinários padrão da função renal reduzida incluem gravidade específica da urina, proteinúria e outros (Polzin DJ, Osborne CA, Ross S, 2005: Chronic Kidney Disease, In: Ettinger SJ, Feldman EC (ed.)Textbook of Veterinary Internai Medicine 6th edition, W.B. Saunders Company, Philadel-phia, USA). A sociedade internacional de interesse renal (IRIS) propôs um sistema de organização baseado em azotemia para definir pacientes com ACE (Polzin DJ, 2006: Treating feline kidney disease: an evidence-based approach, Proceedings of The North American Veterinary Conference). A categoria principal para estadiamento é creatinina plasmática [mg/dl], que é completado por duas subcategorias independentes de estágio, razão proteí-naicreatinina na urina (UPC) e pressão sanguínea [mmHg]. Com o sistema aplicado, os pacientes felinos são estadiados ao longo de uma série contínua de doença renal progressiva.

Tabela 2. Estágios da doença renal crônica felina Dessa maneira, de acordo com uma modalidade adicional, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou tratamento de falência renal crônica em gatos, em que o método compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) (sartana) àquele gato em necessidade de tal tratamento e em que a dita falência renal crônica é caracterizada por qual- quer uma das manifestações clínicas como listadas na tabela 2, ou qualquer combinação das mesmas. Por exemplo, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou tratamento de gatos tendo uma creatina plasmá-tica de > 1,6 (mg/dl de sangue) e/ou tendo uma proteinúria > 0,2 (subcatego-ria UPC), em que o método compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) (sartana) àquele gato em necessidade de tal tratamento.

Uma lista abrangente dos antagonistas do receptor da angiotensina II pode ser encontrada nas páginas 2 a 22 da WO 92/10182 e nas páginas 7 a 18 da WO 95/26188, que estão incorporadas neste pedido por referência. Antagonistas do receptor da angiotensina II são descritos inter alia em EP-A-253310, EP-A-323841, EP-A-324377, EP-A-420237, EP-A-443983, EP-A-459136, EP-A-475206, EP-A-502314, EP-A-504888, EP-A-514198, WO 91/14679, WO 93/20816, WO 02/092081, US 4.355.040, US 4.880.804 e US 6.028.091. Formas que são frequentemente mencionadas são sarta-nas, tais como candessartana, eprossartana, irbessartana, lossartana, ol-messartana, tasossartana, telmissartana ou valsartana. Aquelas que são particularmente preferenciais de acordo com a presente invenção são irbessartana, lossartana e telmissartana. Todas essas sartanas, ou sais ou polimorfos farmacêuticos das mesmas são bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica, e seu uso está dentro do significado da presente invenção.

Dessa maneira a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou tratamento de gatos que sofrem de uma doença sistêmica, preferencialmente doença renal crônica, por exemplo, falência renal crônica, em que o método compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) (sartana) àquele gato em necessidade de tal tratamento e em que o antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) (sartana) é selecionado a partir do grupo consistindo em: candessartana, eprossartana, irbessartana, lossartana, olmessartana, tassosartana, telmissartana ou valsartana, preferencialmente de irbessartana, lossartana e telmissartana.

Telmissartana é um antagonista do receptor da angiotensina II desenvolvido para o tratamento da hipertensão e outras indicações médicas como descrito em EP-A-502314. Seu nome químico é ácido 4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1 -metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1 -ilmetil]-bifenil-2-] carboxílico tendo a seguinte estrutura: Telmissartana já é vendida no mercado sob o nome comercial Micardis® (Boehringer Ingelheim, Germany) para tratamento/profilaxia de seres humanos. Há duas formas polimórficas como descrito em WO 00/43370, US 6.358.986 e US 6.410,742. Sais de sódio de telmissartana e seu solvato, hidrato e hemi-hidrato são descritos em WO 03/037876.

Dessa maneira, de acordo com uma modalidade adicional, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença sistêmica em gatos, preferencialmente da doença renal crônica, por exemplo, falência renal crônica, em que o método compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de telmissartana ou sai farmaceuticamente aceitável da mesma, preferencialmente de uma telmissartana como acima mencionada. Mais preferencialmente a dita telmissartana é Micardis®.

Como já mencionado acima, foi surpreendentemente encontrado que o uso da telmissartana inibe efetivamente a resposta de pressão ao receptor angiotensina II em gatos. Além disso, foi surpreendentemente encontrado que as doses de menos de 0,05 mg de telmissartana por kg de peso corporal do gato levaram a uma inibição da resposta de pressão sanguínea de aproximadamente 75% na maioria dos gatos testados. Além disso, um estudo em gatos de laboratório foi estabelecido para investigar o aumento induzido por Angiotensina II na pressão sanguínea diastólica antes e depois da administração da telmissartana. Este teste foi estabelecido para estimar a potência bem como a duração da ação das sartanas, especialmente da tel-missartana, em gatos. Aproximadamente 24 horas após a última dose oral, respostas de pressão sanguínea diastólica ao aumento das doses intraveno-sas da angiotensina II foram significativamente reduzidas quando a dose alvo de telmissartana foi comparada com ao Placebo. Dessa maneira podería ser concluído que a administração da dose alvo, apesar das curtas meia-vida de eliminação e biodisponibilidade no gato, fornecida uma vez por dia é capaz de mostrar ação e duração farmacodinâmica desejadas.

Dessa maneira, de acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença sistêmica em gatos, preferencialmente doença renal crônica, por exemplo, falência renal crônica, em que o método compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) (sartana), preferencialmente telmissartana ou sal farma-ceuticamente aceitável da mesma, àquele gato em necessidade de tal tratamento, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de tal antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) é aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg do peso corporal. Preferencialmente, a dita quantidade terapeuticamente eficaz do tal antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) é aproximadamente 0,05 a aproximadamente 8 mg/kg do peso corporal, ainda mais preferencialmente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg do peso corporal, ainda mais preferencialmente aproximadamente 0,2 a aproximadamente 4 mg/kg do peso corporal, ainda mais preferencialmente aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3 mg/kg do peso corporal, ainda mais preferencialmente aproximadamente 0,4 a aproximadamente 2,5 mg/kg do peso corporal, ainda mais preferencialmente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 mg/kg do peso corporal, a ainda mais preferencial aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,5 mg/kg do peso corporal. Dessa maneira, a dita quantidade terapeuticamente eficaz do tal antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) tem por exemplo 0,01, 0,02, 0,03, ... 0,08, 0,09, 0,1, etc.; 0,11, 0,12, 0,13, ... 0,18, 0,19, 0,2, etc.; 0,21, 0,22, 0,23, ... 0,28, 0,29, 0,3 etc. ...; 0,81, 0,82, 0,83, ... 0,88, 0,89, 0,9 etc.; 0,91, 0,92, 0,93, ... 0,98, 0,99, 1,0 etc.; 1,01, 1,02, 1,03, ... 1,08, 1,09, 1,1 etc.; ... 1,2, 1,3, ... 1,8, 1,9, 2,0 etc.; 2,1, 2,2, 2,3, ... 2,8, 2,9, 3,0 etc.;.; 8,1, 8,2, 8,3, ... 8,8, 8,9, 9.0 etc.; 9,1, 9,2, 9,3, ... 9,8, 9,9, 10 mg/kg de peso corporal. Antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1), preferencialmente telmissartana, pode ser administrada uma, duas ou três vezes por dia em uma dosagem diária como acima mencionada.

Em casos quando o antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) é administrado através da via parenteral, o dito antagonista do receptor de tipo 1 de angiotensina II (AT-1), preferencialmente telmissartana, é administrado em uma dosagem de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 4 mg/kg do peso corporal. Preferencialmente, a dita quantidade tera-peuticamente eficaz do tal antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) é aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3 mg/kg do peso corporal, ainda mais preferencialmente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,5 mg/kg do peso corporal, ainda mais preferencialmente aproximadamente 0,15 a aproximadamente 2,0 mg/kg do peso corporal, ainda mais preferencialmente aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1,5 mg/kg do peso corporal, a ainda mais preferencial aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1,25 mg/kg do peso corporal. Dessa maneira, a dita quantidade terapeutica-mente eficaz do tal antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) tem por exemplo 0,01, 0,02, 0,03, ... 0,08, 0,09, 0,1, etc.; 0,11, 0,12, 0,13, ... 0,18, 0,19, 0,2, etc.; 0,21, 0,22, 0,23, ... 0,28, 0,29, 0,3 etc. ...; 0,81, 0,82, 0,83, ... 0,88, 0,89, 0,9 etc.; 0,91, 0,92, 0,93, ... 0,98, 0,99, 1,0 etc.; 1,01, 1.02, 1,03, ... 1,08, 1,09, 1,1 etc.; ... 1,1, 1,2, 1,3, ... 1,8, 1,9, 2,0 etc.; 2,1, 2.2, 2,3, ... 2,8, 2,9, 3,0 etc.; 3,1, 3,2, 3,3, ... 3,8, 3,9, 4 mg/kg de peso corporal. Antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1), preferencialmente telmissartana, pode ser administrado uma, duas ou três vezes por dia em uma dosagem diária como acima mencionada.

Em casos quando o antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1), preferencialmente telmissartana é administrado através da via oral, retal, nasal ou inalatória uma dosagem de aproximadamente 0,03 a a-proximadamente 10 mg/kg do peso corporal é preferencial. Preferencialmen- te, a dita quantidade terapeuticamente eficaz do tal antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) é aproximadamente 0,10 a aproximadamente 8 mg/kg do peso corporal, ainda mais preferencialmente aproximadamente 0,20 a aproximadamente 7,5 mg/kg do peso corporal, ainda mais preferencialmente aproximadamente 0,25 a aproximadamente 7,0 mg/kg do peso corporal, ainda mais preferencialmente aproximadamente 0,25 a aproximadamente 6,0 mg/kg do peso corporal, a ainda mais preferencial aproximadamente 0,25 a aproximadamente 5 mg/kg do peso corporal. Dessa maneira, a dita quantidade terapeuticamente eficaz do tal antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) tem por exemplo 0,03, 0,04, 0,05, ... 0,08, 0,09, 0,1, etc.; 0,11, 0,12, 0,13, ... 0,18, 0,19, 0,2, etc.; 0,21, 0,22, 0,23, ... 0,28, 0,29, 0,3 etc. ...; 0,81, 0,82, 0,83, ... 0,88, 0,89, 0,9 etc.; 0,91, 0,92, 0,93, ... 0,98, 0,99, 1,0 etc. ; 1,01, 1,02, 1,03, ... 1,08, 1,09, 1,1 etc.; ... 1,1, 1,2, 1,3, ... 1,8, 1,9, 2,0 etc.; 2,1, 2,2, 2,3, ... 2,8, 2,9, 3,0 etc.;.; 8,1, 8,2, 8,3, ... 8,8, 8,9, 9,0 etc.; 9,1, 9,2, 9,3, ... 9,8, 9,9, 10 mg/kg de peso corporal. Telmissar-tana pode ser administrada uma, duas ou três vezes por dia em uma dosagem diária como acima mencionado.

De acordo com outro aspecto da invenção, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença sistêmica em gatos, preferencialmente doença renal crônica, por exemplo, falência renal crônica, em que o método compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) (sartana), preferencialmente telmissartana ou sal farma-ceuticamente aceitável da mesma, àquele gato em necessidade de tal tratamento, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de tal antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz que resulta em uma concentração intravenosa cumulativa de pelo menos 0,025 mg/kg do peso corporal (bw). Preferencialmente, o dito antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) (sartana), preferencialmente telmissartana, é administrada a uma concentração intravenosa cumulativa de pelo menos 0,05 mg/kg de bw, mais preferencialmente 0,1 mg/kg de bw, ainda mais preferencialmente 0,15 mg/kg de bw, ainda mais preferencialmente 0,2 mg/kg de bw, ainda mais preferencialmente 0,25 mg/kg de bw, ainda mais preferencialmente 0,40 mg/kg de bw, ainda mais preferencialmente 0,5 mg/kg de bw, ainda mais preferencialmente 0,75 mg/kg de bw, ainda mais preferencialmente 1 mg/kg de bw. Limites superiores da concentração intravenosa cumulativa de aproximadamente 1 mg/ kg de bw são bem toleráveis, entretanto, as concentrações intravenosas cumulativas de até 5, 4, 3 e 2 mg/kg de bw também estão dentro do significado da presente invenção bem como qualquer outra concentração intravenosa cumulativa não-tóxica superior do dito antagonista do receptor tipo 1 da angio-tensina II (AT-1) (sartana). Uma pessoa versada na técnica, em vista do ensino dado neste pedido, é elegível para estimar através de técnicas padrão aquela concentração intravenosa cumulativa não-tóxica superior.

Opcionalmente, o antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) (sartana), preferencialmente telmissartana, pode ser administrado em combinação com outros fármacos. Tais fármacos são, por exemplo, blo-queadores de canal de cálcio (por exemplo, Anlodipina), beta-bloqueadores (por exemplo, Atenolol, Carvediol), agentes cardiotônicos sensibilizadores ao cálcio (por exemplo, Pimobendana, Levosimendana), inibidores seletivos de corrente If (isto é, Cilobradina, Ivabradina), inibidores da ECA (por exemplo, ramipril, benazepril, enalapril); fármacos antiobesidade (tais como derivados de Anfetamina, Sibutramina, Orlistato, Rimonabanto) e similares. Dessa maneira, de acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença sistêmica em gatos, preferencialmente doença renal crônica, por exemplo, falência renal crônica, em que o método compreende administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz do antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) (sartana), preferencialmente telmissartana ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, juntamente com outra substância ativa, àquele gato em necessidade de tal tratamento, em que a dita substância ativa ainda é um bloquea-dor de canal de cálcio (por exemplo, Anlodipina), beta-bloqueador (por e-xemplo, Atenolol, Carvediol), agente cardiotônico sensibilizador ao cálcio (por exemplo Pimobendana, Levosimendana), inibidor seletivo de corrente If (isto é, Cilobradina, Ivabradina), inibidor da ECA (por exemplo, ramipril, be-nazepril, enalapril); fármaco antiobesidade (tais como derivados de Anfeta-mina, Sibutramina, Orlistato, Rimonabanto) e similares.

Telmissartana e outros compostos ativos podem ser oralmente administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem diferentes, isto é, podem ser formulados com vários veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trocíscos, balas duras, pós, pulverizadores, suspensões aquosas, elixires, xaropes, e similares. Tais veículos incluem diluentes sólidos ou enchedores, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não-tóxicos. Além disso, tais formulações farmacêuticas orais podem ser apropriadamente adoçadas e/ou aroma-tizadas por meio de vários agentes do tipo, comumente empregados com tais objetivos. Em geral, os compostos desta invenção estão presentes em tais formas de dosagem orais em níveis de concentração nos limites de a-proximadamente 0,5% a aproximadamente 90% por peso da composição total, em quantidades que são suficientes para fornecer as dosagens únicas desejadas. Outras formas de dosagem adequadas dos compostos desta invenção incluem formulações de liberação controlada e dispositivos bem conhecidos para aqueles com prática na técnica.

Para fins de administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser empregados junto com vários desintegrantes, tal como amido e preferencialmente amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos, em conjunto com agentes ligantes, tais como polivinilpi-lorridona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco ou composições de um tipo similar também podem ser empregados como enchedores em cápsulas de gelatina de enchimento mole e duro; incluindo lactose ou açúcar de leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular. Quando suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para administração oral, o ingrediente ativo essencial nesses pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, material colorífico ou corantes e, se desejado, agentes emulsificantes e/ou água, etanol, propilenoglicol, glicerina e vários combinações similares dos mesmos.

Para fins de administração parenteral, as soluções dos compostos em óleo de sésamo ou amendoim ou em propilenoglicol aquoso podem ser empregadas, bem como soluções aquosas estéreis dos sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis. Tais soluções aquosas deveríam ser adequadamente armazenadas em tampão, se necessário, e o diluente líquido tornando-se isotônico com salina ou glicose suficientes. Essas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para fins de injeções intravenosas, intramusculares e subcutâneas. Neste contexto, os meios a-quosos estéreis empregados são facilmente obtidos através de técnicas padrão bem conhecidas para aqueles versados na técnica. Por exemplo, água destilada é ordinariamente usada como o diluente líquido e a preparação final é passada através de um filtro bacteriano adequado, tal como um filtro de vidro sinterizado ou uma terra diatomácea ou filtro de porcelana não-vítrea. Filtros preferenciais deste tipo incluem o Berkefeld, o Chamberland e o filtro de disco metálico de amianto de Seitz, em que o fluido é aspirado em i um recipiente estéril com a ajuda de uma bomba de sucção. As medidas necessárias devem ser tomadas em todas as partes da preparação destas soluções injetáveis para garantir que os produtos finais sejam obtidos em uma condição estéril.

Para fins de administração transdérmica, a forma de dosagem do composto ou compostos particulares pode incluir, por meio de exemplo, soluções, loções, unguentos, cremes, géis, supositórios, dispositivos e formulações de liberação sustentada com limitação da velocidad dos mesmos. Tais formas de dosagem compreendem composto ou compostos particulares e podem incluir etanol, água, potencializador de penetração e veículos inertes, tais como materiais para produção de gel, óleo mineral, agentes emulsificantes, álcool benzílico e similares.

Estas combinações pré-formuladas de substâncias ativas são geraimente incorporadas com um ou vários adjuvantes de formulação, tais como manitol, sorbitol, xilitol, sacarose, carbonato de cálcio, fosfato de cál- cio, lactose, sal de croscarmelose sódica (sal de sódio do éter carboximetíli-co de celulose, reticulado), crospovidona, glicolato de amido sódico, hidroxipropilcelulose (pouco substituída), amido de milho, polivinilpilorridona, copo-límeros de vinilpirrolidona com outros derivados de vinila (copovidona), hi-droxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina ou amido, estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, talco, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, ftalato acetato de celulose, acetato de polivinila, água, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietile-noglicol, propilenoglicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcelulose ou substâncias gordurosas, tais como gorduras duras ou misturas adequadas das mesmas, em preparações galênicas convencionais, tais como comprimidos simples ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões ou supòsitórios.

Comprimidos podem ser obtidos, por exemplo, através da mistura da substância ou substâncias ativas com um ou vários excipientes e posteriormente comprimindo-os. Comprimidos também podem consistir em várias camadas. Exemplos de excipientes são • diluentes inertes, tais como manitol, sorbitol, xilitol, sacarose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e lactose; • desintegrantes, tal como sal de croscarmelose sódica (sal sódico do éter carboximetílico de celulose, reticulado), crospovidona, glicolato de amido sódico, hidroxipropilcelulose (pouco substituída) e amido de milho; • ligantes, tais como polivinilpilorridona, copolímeros de vinilpirrolidona com outros derivados de vinil (copovidona), hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina ou amido; • lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio e talco; • agentes para obtenção de liberação retardada, tais como hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, ftalato acetato de celulose e acetato de polivinil; e • coloríficos farmaceuticamente permitidos tais como óxidos de ferro coloríficos.

Além disso, se telmissartana for usada em combinação com ou- tro fármaco usadoo para profilaxia ou tratamento de uma doença sistêmica, preferencialmente doença renal crônica, por exemplo, falência renal crônica em gatos, a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser um conjunto de partes compreendendo (a) um primeiro invólucro contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de telmissarta-na ou sal fisiologicamente aceitável da mesma e um ou vários veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis; e (b) um segundo invólucro contendo outro fármaco usado para profilaxia ou tratamento de uma doença sistêmica, preferencialmente falência renal crônica, ou um sal fisiologicamente aceitável da mesma e um ou vários veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Um conjunto preferencial de partes compreende um ou vários bloqueadores de canais de cálcio (por exemplo, Anlodipina), beta-bloqueadores (por exemplo, Atenolol, Carvediol), agentes cardiotônicos sen-sibilizadores ao cálcio (por exemplo, Pimobendana, Levosimendana), inibidores seletivos de corrente If (isto é, Cilobradina, Ivabradina), inibidores da ECA (por exemplo, ramipril, benazepril, enalapril); fármacos anti-obesidade (tais como derivados de Anfetamina, Sibutramina, Orlistato, Rimonabanto) e similares, no segundo invólucro.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção também refere-se ao uso de um antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) (sartana), preferencialmente de telmissartana para produção de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) para tratamento de uma doença sistêmica em gatos.

Preferencialmente a doença sistêmica é selecionada a partir do grupo de doenças cardiovasculares, tais como cardiomiopatia dilatada (DCM), insuficiência da válvula mitral (Ml), cardiomiopatia hipertrófica (HCM) e outras doenças do coração adquiridas ou hereditárias, hipertensão sistêmica, por exemplo, hipertensão associada a doenças renais, doença renal crônica e outras doenças vasculares, distúrbios metabólicos como diabetes mellitus. Como acima mencionado, doença renal crônica, preferencialmente falência renal crônica é a mais preferencial.

Sartanas preferenciais são mencionadas de uma maneira exemplar acima. O mais preferencial é o uso de telmissartana ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como Micardis®. As doses preferenciais que podem ser usadas de acordo com a invenção são aquelas acima mencionadas. Vias de administração preferenciais são oralmente, bu-calmente, parenteralmente, nasalmente, retalmente ou topicamente, ao passo que a administração oral sendo a mais preferencial. Administração paren-teral pode incluir injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares e in-traesternais e técnicas de infusão.

Exemplos Os seguintes exemplos servem ainda para ilustrar a presente invenção; mas os mesmos não devem ser interpretados como uma limitação do escopo da invenção descrita neste pedido.

Exemplo 1: O objetivo deste estudo exploratório foi o de investigar o comportamento farmacocinético no plasma e a biodisponibilidade absoluta da telmissartana em gatos machos e fêmeas após uma administração oral ou in-travenosa única.

Quatro gatos domésticos de pelos curtos machos e fêmeas, clinicamente sadios (HsdCpb: CADS) com uma faixa de peso corporal de 2,6 a 4,2 kg foram usados neste estudo. Os animais foram randomicamente alocados em 2 grupos, 2 animais por grupo. O estudo foi concebido como um teste cruzado 2x2 (isto é, dois períodos, dias 1 e 15) no qual o artigo de teste telmissartana foi dado através de administração oral ou intravenosa única em uma dose por peso corporal de 1 mg/kg.

Amostras de sangue foram coletadas a 0 h (isto é, antes do tratamento), 5 (após injeção intravenosa única), 15, 30 e 60 minutos bem como 2, 4, 8, 24, 72 e 96 h após cada tratamento. Observação clínica também foi conduzida nestes pontos de tempo. Amostras de plasma foram enviadas ao laboratório de análises e ali analisadas usando um método validado. Os ní- veis plasmáticos medidos em cada animal foram submetidos a vários cálculos farmacocinéticos.

Os resultados deste estudo podem ser resumidos como se segue: Nenhum sinal clínico específico foi observado durante o curso inteiro do estudo.

Análises farmacocinéticas para telmissartana revelaram os seguintes resultados: ________________________________________ A estimativa de pontos para biodisponibilidade absoluta foi 0,316 para AUC 0 -» t e 0,336 para AUC 0 -» oo com respectivos intervalos de confiança de 95% de 0,086 a 1,165 e 0,0,90 a 1,245. Dados individuais mostraram que a biodisponibilidade foi claramente mais baixa no animal número 101 (isto é, 0,116 para AUC 0 ») em comparação com outros animais (isto é, 0,387 a 0,582). O artigo de teste telmissartana foi bem tolerado após uma administração oral ou intravenosa única a gatos em uma dose de 1 mg/kg de peso corporal.

Concentrações plasmáticas médias aumentaram até 15 a 30 minutos após a administração oral da telmissartana e diminuíram rapidamente posteriormente. Nenhuma concentração plasmática quantificável seria encontrada em 24 h após ambas as vias, oralmente e intravenosamente. A biodisponibilidade absoluta após a administração oral foi encontrada sendo 33%.

Exemplo 2: O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos de uma dose escalonada intravenosa de telmissartana na resposta da pressão sanguínea de gatos anestesiados após administração de angiotensina II. O resultado originalmente desejado para o estudo foi o de encontrar uma dose de telmissartana com inibição > 90% da resposta da pressão sanguínea à angiotensina.

Quatro gatos adultos domésticos de pelos curtos machos e fêmeas clinicamente sadios (HsdCpb: CADS) com uma faixa de peso corporal de 2,5 a 3,5 kg foram usados neste estudo, Os animais foram anestesiados com pentobarbital sódico e a anestesia foi mantida através da infusão contínua do anestésico diluído. Um cateter foi inserido em uma artéria carótida e conectado a um transdutor de pressão para registro da pressão arterial. Outro cateter foi colocado na veia femoral para administração de angiotensina II (A2) ou artigo de teste telmissartana. A pressão sanguínea sistólica e diastó-lica [mmHg] na artéria carótida foram registradas e analisadas em intervalos discretos como descrito abaixo.

No início, a pressão sanguínea diastólica foi registrada 6 vezes a cada 5 minutos. A média dessas 6 medições foi estabelecida como a pressão sanguínea de base. Então duas injeções em bolus de A2 foram administradas em uma dose de 0,1 pg/kg em um intervalo de 10 minutos. O aumento máximo na pressão sanguínea diastólica obtido a partir do segundo bolus de A2 em relação à pressão sanguínea de base foi tomado como controle da resposta da pressão sanguínea à angiotensina-ll (isto é, valor de referência).

Cinco minutos após o valor de referência ser obtido, a primeira injeção de telmissartana foi administrada. Trinta minutos depois a pressão sanguínea diastólica foi registrada, imediatamente seguida pela injeção em bolus de A2 em uma dose de 0,1 pg/kg e o aumento máximo na pressão sanguínea diastólica foi obtido. Este procedimento era para ser repetido a-propriadadmente até que o resultado desejado do experimento (isto é, uma resposta de pressão ao A2 < 10% da resposta do controle da pressão por A2 correspondente a inibição > 90%) fosse alcançado. Durante o curso do expe- rimento foi mostrado que a dose de telmissartana teve que ser aumentada em pontos de tempo únicos para aumentar o efeito. Além disso, o resultado de uma inibição de 90% não pode ser alcançado em 3 de 4 animais, mesmo após várias etapas consecutivas, tal como descrito acima, para que o experimento fosse encerrado antes nestes animais individuais. No fim do experimento, os animais anestesiados foram sacrificados com uma dose excessiva de pentobarbital de sódio.

Os resultados deste estudo podem ser resumidos como se segue (ver figura 1): A média basal da pressão sanguínea diastólica dos animais individuais variou na faixa de 82 a 99 mmHg e o controle de resposta da pressão sanguínea a angiotensina-ll foi entre 34 e 63 mmHg.

Após o tratamento com telmissartana, o modelo de resposta foi semelhante em 3 animais (isto é, animais números 102, 151, 152). Nestes animais a inibição máxima do aumento da pressão sanguínea em relação ao controle de resposta da pressão sanguínea à angiotensina-ll foi de aproximamente 80 a 95% em contraste com a inibição de 50% no animal número 101.

Entretanto, a dose cumulativa final do artigo de teste foi somente 0,1 mg/kg neste animal, ao passo que esta dose variou entre 0,34 e 0,4 mg/ kg em outros animais.

No animal número 101, o efeito máximo da inibição de 50% foi alcançado em uma dose cumulativa de 0,05 mg/kg. Nos animais números 102 e 152 uma inibição de 73% já foi alcançada depois da primeira dose de 0,04 e 0,02 mg/kg, respectivamente. No animal número 151, a mesma inibição de 73% foi alcançada em uma dose cumulativa de 0,04 mg/kg. Em todos os 4 animais, o novo escalonamento da dose não produziu efeitos marca-damente mais altos que fossem adequadamente relacionados ao aumento da dose.

Finalmente, escalonar as doses intravenosas do artigo de teste telmissartana, levou a uma inibição do aumento da pressão sanguínea diastólica em gatos anestesiados após a administração de angiotensina II.

Uma inibição de 73% foi encontrada na dose cumulativa de 0,04 mg/kg telmissartana em 3 de 4 animais. Em um animal, uma inibição máxima de 50% foi observada em uma dose cumulativa de 0,05 mg/kg. Nos 4 animais, os novos escalonamentos da dose não produziram uma relação dose-resposta adequada.

Exemplo 3: O objetivo deste estudo cego, controlado, randomissado, exploratório foi o de investigar a segurança da telmissartana em gatos machos e fêmeas após administração oral repetida por mais de quatro semanas.

Doze gatos domésticos de pelo curto machos e fêmeas, de a-proximadamente 1 ano, clinicamente sadios (HsdCpb: CADS) com uma faixa de peso corporal de 2,5 a 5,1 kg foram usados neste estudo. Os animais foram alocados em 3 grupos, 4 animais por grupo. Todos os animais foram tratados com o artigo de teste telmissartana ou artigo de controle (isto é, pla-cebo) uma vez ao dia, nos dias 0 a 27. O artigo teste/controle foi administrado oralmente em três níveis diferentes de 0,0 (placebo; grupo I), 1 (grupo II) e 3 (grupo III) mg telmissartana/kg de peso corporal. Os frascos com o artigo teste/controle pareciam idênticos com a exceção para o número do animal a fim de obter o estudo cego.

Amostras de sangue para hematologia e química clínica foram coletadas dos animais nos dias 1 (isto é, antes do primeiro tratamento) e novamente nos dias 3, 7, 14, 28. Pesos corporais foram medidos semanalmente e registros eletrocardiográficos foram feitos nos dias 1, 14, 21 e 28. Um exame físico detalhado incluindo a determinação da temperatura retal e taxa respiratória foi realizado nos dias 1, 7, 14, 22 e 28. Pressão sanguínea sistólica (uma vez por dia) e taxa cardíaca (duas vezes por dia) foram determinadas cinco dias por semana começando antes do tratamento até a necropsia. A palatabilidade do artigo administrado foi avaliada em vários pontos de tempo em todas as partes do tratamento usando um sistema de pontuação. No dia 28 do estudo, todos os animais foram submetidos à necropsia e estômago e rins foram examinados histopatologicamente. Os parâmetros relevantes foram analisados usando procedimentos estatísticos apropriados.

Os resultados deste estudo podem ser resumidos como se segue: Nenhum achado clínico claramente atribuível ao tratamento com o artigo de teste foi observado durante o período inteiro do estudo.

Embora diferenças significativas não fossem encontradas, os resultados da avaliação da palatabilidade poderíam indicar uma palatabilida-de ligeiramente prejudicada da formulação do artigo de teste. Entretanto, a palatabilidade foi predominantemente boa ou aceitável nos animais dos grupos tratados II e III.

Exames físicos e ECG não revelaram achados relacionados ao tratamento em todos os pontos de tempo de investigação.

Nenhuma diferença significante foi encontrada nos pesos corporais, temperatura retal, taxas cardíacas e respiratórias durante o curso do estudo. A pressão sanguínea sistólica foi significativamente mais baixa nos grupos tratados II e III em comparação ao grupo de controle I em ocasiões únicas após o início do tratamento. Além disso, diferenças de significação limiar foram encontradas incluindo o tempo antes do tratamento. Modificações de base não revelaram diferenças significantes entre grupos tratados e controles. Contudo, o curso dos valores médios dentro de algum tempo poderia sugerir uma tendência para uma leve redução da pressão sanguínea sistólica nos grupos II e III em comparação ao grupo I do dia 20 em diante.

Nenhuma diferença relacionada ao tratamento foi encontrada entre grupos tratados e controles concomitantes nos parâmetros químicos hematológicos e clínicos incluindo a contagem diferenciai de leucócito em cada dia do exame durante o estudo. A análise da urina também não forneceu evidência de um efeito do tratamento.

Nenhum animal mostrou qualquer achado específico durante a necropsia. A histopatologia revelou alguns achados no estômago e rins, mas não houve nenhum achado histopatológico considerado associado ao tratamento.

Devido à natureza exploratória deste estudo o número de animais por grupo de tratamento foi bastante baixo. Levando este fato em consideração, os resultados do presente estudo podem permitir as seguintes conclusões: Uma palatabilidade ligeiramente prejudicada da formulação do artigo de teste contendo telmissartana podería ser identificada. O curso dos valores médios dentro de algum tempo podería sugerir que uma tendência de uma leve redução da pressão sanguínea sistóli-ca nos animais tratados com telmissartana em direção ao fim do período do estudo. O artigo de teste telmissartana foi bem tolerado após administração oral repetida por mais de 4 semanas a gatos, em doses de 1 a 3 mg/kg de peso corporal.

Claims (6)

1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) (sartana), caracterizado pelo fato de ser para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de hipertensão sistêmica em gatos.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a hipertensão sistêmica é hipertensão associada com doenças renais.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) é selecionado a partir do grupo consistindo em: candessartana, eprossartana, ir-bessartana, lossartana, tassosartana, telmissartana, vafsartana, e sais far-maceuticamente aceitáveis das mesmas.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) é telmissartana.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) é aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5,0 mg/kg do peso corporal.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada em um sujeito em necessidade da mesma através da via parenteral em uma dosagem de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mg de antagonista do receptor tipo 1 de angiotensina II (AT-1) por kg do peso corporal ou pela via oral, retal, nasal ou inalatória em uma dosagem de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 5,0 mg de antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II (AT-1) por kg do peso corporal.