KR101456151B1

KR101456151B1 - 고양이에서 전신성 질환을 치료하기 위한 안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항제

Info

Publication number: KR101456151B1
Application number: KR1020097009113A
Authority: KR
Inventors: 마르쿠스 슈타르크; 울리케 젠트; 잉고 랑
Original assignee: 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하
Priority date: 2006-10-06
Filing date: 2007-10-04
Publication date: 2014-11-04
Also published as: TWI415605B; EP2086535A2; EP2420232A2; CA2665435A1; DK2086535T3; JP2017122115A; PT2086535E; JP2016094436A; TWI539949B; US20140288138A1; US8772278B2; PL2420233T3; US20180193317A1; TW201332547A; BR122013019534A2; AU2007304216A1; CY2013037I2; NZ597648A; CN102512678A; WO2008040774A2

Abstract

본 발명은 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제(사르탄)의 치료학적 유효량을 전신성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 고양이에게 투여함을 포함하여, 고양이에서 전신성 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

안지오텐신 II 수용체 길항제, 고양이, 전신성 질환, 신장 질환, 사르탄

Description

고양이에서 전신성 질환을 치료하기 위한 안지오텐신 ＩＩ 수용체 길항제{Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats}

본 발명은 수의학 분야, 특히 고양이에서의 전신성 질환의 예방 또는 치료에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제(사르탄)를 전신성 질환의 치료를 필요로 하는 고양이에게 투여함을 포함하는, 고양이에서 전신성 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

신장 질환의 유병률은 고령의 고양이에서 높은 반면, 만성 신부전은 가장 중요한 질환으로 간주된다. 고양이에서 만성 신장 질환(CKD)의 유병률은 20%에 이르고, 53%의 고양이가 7년령 이상인 것으로 보고되어 있다[참조: Lefebre, Toutain 2004, J. Vet. Pharm. Therap. 27, 265-281; Wolf AM North. Am. Vet. Congress 2006]. 경증 내지 중등증의 질소혈증 및 신외 임상 징후(IRIS 단계 2 & 3)를 갖는 고양이의 생존은 1년 내지 3년의 범위였다. 초기 관리 및 치료가 CKD에 대한 예후에 성공적으로 영향을 미치는 것으로 여겨진다[참조: Wolf AM North Am. Vet Congress 2006].

만성 신부전(CRF)은 적어도 말기에서는 근본적 원인에 관계없이 신장의 회복불능성 형태학적 병변을 특징으로 한다. 이로써, 초기에 네프론(예: 사구체, 세관주위 모세혈관, 세관 또는 세포간 조직)의 일부에 위치한 진행성의 회복불능성 병변은 결국 이들의 기능적 상호의존성으로 인하여 네프론의 초기에 영향받지 않은 부분을 제외한 나머지에서 병변의 발생에 관여한다. 질환에 의해 회복불능으로 파괴된 다른 것들을 대체하도록 새로운 네프론이 형성될 수는 없다. 1차 신장 질소혈증을 갖는 고양이의 생검 소견 연구에서, 세뇨관 간질성 신염은 샘플의 70%에서 관찰되었고, 사구체신병증은 15%에서 발생했으며, 림프종은 11%에서 발생했고, 아밀로이드증은 2%에서 관찰되었다. CRF는 신장 기능의 저하 또는 신장 손실의 존재로 인지된다[참조: Polzin, Osborne, Ross 2005 in: Ettinger SJ, Feldman CE(eds.) Textbook of Veterinary Internal Medicine, 6^th, Vol 2. Chapter 260, 1756-1785].

안지오텐신 II는 병태생리학에서, 특히 사람에서 혈압을 상승시키기 위한 가장 강력한 제제로서 중요한 역할을 한다. 혈압 상승의 효과 외에도, 안지오텐신 II는 또한 좌심실 비대, 혈관 비후, 죽상동맥경화증, 신부전 및 뇌졸중의 원인이 되는 증식-촉진 효과를 갖는 것으로 공지되어 있다. 작은 동물에서, ACE 억제제를 통한 안지오텐신 II 효과의 억제는 혈압 강하 및 단백뇨 조절의 동시적 능력을 통해 신장보호 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.

현재의 치료는 신장 기능, 특히 사구체 관류를 유지시키는 것에 의해 사구체 기능을 향상시킴으로써 고양이에서 질환의 진행을 지연시키는 것이 목적이다. 여기에는 식이 단백질 제한, 식이 지질 섭취 변화, 인산염 제한 및 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제를 사용한 치료가 포함된다[참조: P.J. Barber (2004) The Kidney, in: Chandler EA, Gaskell CJ, Gaskell RM(eds.) Feline Medicine and Therapeutics, 3rd edition, Blackwell Publishing, Oxford, UK].

ACE 억제제, 특히 에날라프릴, 베나제프릴, 이미다프릴 및 라미프릴은 만성 심부전(CHF)을 조절하기 위한 작은 동물의 약제로 초기에 개발되었다. 만성 심부전의 진행 및 신장 손상의 진행에서 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 병태생리학적 역할을 근거로, 이들 제제는 고양이를 포함한 작은 동물에서 이들 질환의 진행을 지연시키고 이환율 및 고통을 감소시키기 위한 만성 신장 질환(CKD) 치료에 유용한 것으로 나타났다. 이에 대한 타당한 증거는 아마도 최근 유럽에서 베나제프릴이 고양이과 CRF 치료용으로 승인된 것이다[참조: Lefebre Toutain, 2004 J Vet Pharm Therap 27, 265-281]. 그러나, ACE 억제제의 신장보호는 혈압 강하에 의한 것이라기 보다는 단백뇨에 미치는 효과에 의해 매개되는 것 같았다. 라미프릴의 경우 혈압에 미치는 효과가 플라시보의 경우와 유사한 반면 단백뇨는 감소되었으므로 상기와 같이 보여졌다[참조: Remuzzi et al., 2006 J Clin Invest 116, (2) 288-296].

임상적 관점으로부터, ACE 억제제는 안지오텐신 I에 대한 특이성의 결여 및 "안지오텐신 이탈" 현상으로 인해 RAAS를 차단하기에 바람직한 표적이 아니다; 이때, 대안적 효소 경로, 예를 들어 카텝신, 트립신 또는 심장 키마제가 또한 안지오 텐신 I을 전환시킬 수 있다. 또한, ACE 억제제를 사용한 장기간의 치료 동안, ACE 활성은 상향 조절되고, 안지오텐신 I 수준은 자극된 레닌 분비로 인해 높다[참조: Burnier & Brunner 2000 The Lancet, 355 637-645].

따라서, 본 발명의 하나의 목적은 만성 신장 질환으로부터 고양이를 치료 또는 예방하기 위한 신규한 치료학적 접근을 제공하는 것에 있다.

본 발명의 추가의 일반적 양태는 전신성 질환; 바람직하게는 안지오텐신 II와 관련있거나 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)과 관련있는 전신성 질환에 대한 고양이의 치료 또는 예방을 위한 신규한 치료학적 접근을 제공하는 것에 있다.

도 1: 안지오텐신 II 수용체 1 길항제에 의한 혈압 상승의 억제

본 발명의 양태 전에, 본원 및 첨부된 청구항에 사용된 단수 형태는 문맥에 달리 명백하게 기재되어 있지 않는 한 복수 형태를 포함함을 주지하여야 한다. 따라서, 예를 들어 "제제"의 언급은 복수개의 이러한 제제들을 포함하고, "담체"의 언급은 하나 이상의 담체들 및 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 이의 등가물 등을 언급하는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 기술분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 제시된 범위 및 값은 달리 제시되지 않거나 당해 기술분야 숙련자에 의해 공지되지 않는 한 1 내지 5%의 차이가 있을 수 있고, 따라서, 용어 "약"은 본 명세서에서 생략되었다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동일한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 물질은 이하에 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 문헌은 본 발명과 연관하여 사용될 수 있는 문헌에 보고된 물질, 부형제, 담체 및 방법론을 기술하고 공개할 목적으로 참조로 본원에 인용된다. 본원의 어떠한 것도, 본 발명이 선행 발명에 의한 이러한 공개를 선행할 권리가 있지 않음을 인정하는 것으로 해석되지는 않는다.

상기 기술적 문제의 해결은 청구항에 특징지어진 기재 및 양태에 의해 이루어진다.

현재까지, 고양이에서 안지오텐신 II 수용체 1 길항제(사르탄)의 사용은 어떠한 징후에 대해서도 기재되어 있지 않다. 안지오텐신 II 수용체 1의 차단은 ACE-억제제로부터 공지된 안지오텐신 전환 효소의 차단과 구별되는 치료 개념이다. 수용체 차단은 보다 특이적이고 완전하며, RAAS 시스템의 생리학적 연쇄증폭반응에서 더 하류이다. 본 발명은 다양한 예측하지 못한 발견을 근거로 하고 있다:

놀랍게도, 고양이는 약력학적 유효량의 사르탄에 허용성 (tolerance)이 있는 것으로 밝혀졌다. 단백뇨 신장병증이 있으면서 당뇨병은 아니고 고혈압인 사람 환자의 개방 표지 시험에서, 저용량(1일 80mg 1회) 및 고용량(1일 80mg 2회)의 텔미사르탄이 신장에 미치는 효과의 결과를 비교하였다. 결과는, 보다 효과적인 RAAS 억제가 1일 고용량의 160mg에 의해 달성된다는 개념에 힘을 실었다. 이러한 용량은 약 2800±2400ng/ml(Cmax±SD)의 혈장 수준에 상응하고, 이는 개 및 랫트와 같은 동물의 독성 연구에서 무작용 용량을 초과한다[참조: Investigator broschure 1994, data on file]. 따라서, 1일 약 2 내지 3mg/체중kg의 결과적 용량은 고양이에서 독성일 것으로 예상되었다. 파일럿-독성 연구는 놀랍게도, 이러한 용량(3mg/kg 이하)이 고양이에서 우수한 허용성이 있음을 보여주었다.

또한, 사르탄은 고양이에서 또한 안지오텐신 II 수용체 1을 효과적으로 차단하는 것으로 밝혀졌다. 고양이에서 절대 생체이용률이 상당히 낮고, 평균 체류 시간 및 혈장 반감기가 사람과 비교하여 고양이에서 다소 짧기 때문에 이러한 발견은 모두 더욱 예상밖이었다. 경구 생체이용률은 사람과 비교하여 33.6%로 계산되었다. 평균 t_max 경구는 0.44시간이었고, C_max 경구는 138.1ng/ml였다. 평균 t_1/2 경구는 2.17시간이었다. 평균 AUC -> ~ 경구는 150(ng x h/ml)으로 계산되었고, 평균 V/f 경구는 20.4 l/kg이었다. 평균 AUC -> ~ 정맥내는 385(ng x h/ml)로 계산되었다. 평균 t_1/2 정맥내는 2.25시간이었고, 평균 V/f 경구는 8.8 l/kg이었다. 새로이 생성된 이러한 정보로부터, 사르탄, 바람직하게는 텔미사르탄이 전신성 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환, 예를 들어 만성 신장 기능부족을 포함한 만성 신부전인 고양이를 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 결론지을 수 있다.

약어

약어	약동학적 매개변수
AUC	혈장 농도 시간 곡선 아래 면적
Cmax	최대로 측정된 혈장 농도
V/f	분배 용적(V)으로, 이때 f는 절대적 생체이용률이다
MRT	평균 체류 시간
t1/2	최종 반감기
tmax	Cmax에 이르는 시간

따라서, 한 양태에 따르면, 본 발명은 고양이에서 전신성 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, 당해 방법은 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제(사르탄)를 이러한 치료를 필요로 하는 고양이에게 투여함을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "전신성 질환"은 확장성 심근병증(DCM), 승모판 폐쇄부전증(MI), 비대심장 근육병증(HCM)과 같은 심혈관 질환; 및 다른 후천적 또는 유전적 심장 질환, 예를 들어 심폐성 질환, 전신성 고혈압, 예를 들어 신장 질환과 관련된 고혈압, 만성 신부전 및 다른 혈관 질환, 또는 진성 당뇨병과 같은 대사 장애를 의미하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 따라서, 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 고양이에게 치료학적 유효량의 상기 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제(사르탄)를 투여함으로써 고양이에서 전신성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 이때, 전신성 질환은 확장성 심근병증(DCM), 승모판 폐쇄부전증(MI), 비대심장 근육병증(HCM)과 같은 심혈관 질환 및 다른 후천적 또는 유전적 심장 질환, 전신성 고혈압, 예를 들어 신장 질환과 관련된 고혈압, 만성 신부전 및 다른 혈관 질환, 또는 진성 당뇨병과 같은 대사 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

사람에서, 안지오텐신 II 수용체 1(AT1 수용체) 길항제(사르탄)는 당뇨병 환자 및 당뇨병이 아닌 환자 둘다에서, 또한 경증 내지 중등증의 만성 신부전(CRF)인 환자에서도 단백뇨를 현저하게 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 또한, II형 당뇨병에서 신장병증 치료에 있어서 AT1 수용체 길항제의 효능있는 용도에 대한 공개된 증거가 있다[참조: Cupisti A, et al., 2003, Biomed Pharmacother; 57(3-4):169-172; Rysava R, et al., 2005, Press Monit;(10(4):207-213; WO92/10182)]. 고양이에서 세뇨관 간질성 신염이 CRF에 있어서 주요 원인(>70%) 소견인 반면, 사람 및 개에서 사구체신병증이 고양이와 비교하여 보다 더 현저한 것으로 보고되어 있다. 사구체 병변은 개 및 사람에서 보다 더 빈번히 보여지고, 그 결과로 사구체 선택투과성의 손실로 인한 중간정도 내지 두드러진 단백뇨의 임상 소견은 개 및 사람에서 보다 더 흔하다. 고양이에서 보여진 세뇨관 간질성 신염은 더 적은 단백뇨를 나타내었다. 단백뇨는 자연적 신장 질환이 있는 사람 및 개에서 질환 진행의 중요한 예보자로서 인지되고, 단백뇨의 감소는 임상 시험에서 신장병증을 앓고 있는 사람에서 ACE 또는 ARB 둘중 하나에 의한 RAAS의 차단의 신장보호 효과를 나타내는 향상된 결과와 관련이 있다[참조: Karalliede & Viberti, J Human Hypertension 2006]. CRF의 세뇨관 간질성 기원으로 인해 고양이에서 보다 적은 단백뇨가 있다는 사실에 의해, CRF의 진행을 지연시키는 신장보호 효과와 같은 단백뇨의 감소는 이러한 종에서는 덜 중요한 것으로 예상할 수 있었다. 그러나, 임상 분야 시험에서, CRF를 앓고 있는 고양이에서 (UPC로 측정된) 단백뇨 및 생존 사이의 독립적이고 상당한 관련성이 보고되어 왔다. 놀랍게도, 적은 단백뇨(IRIS에 따라, UPC<0.25)만을 갖는 질소혈증 고양이에서도, 이러한 연관성은 명백하였다[참조: Syme, Elliot 2006, J Vet Intern Med, 20, 528-535].

따라서, 바람직한 양태에 따르면, 전신성 질환은 예를 들어 표 2에서 II 내지 IV 단계로 정의된 만성 신장 질환, 바람직하게는 만성 신부전이다.

만성 신부전과 같은 감소된 신장 기능의 진단은 신전 원인 및 신후 원인의 배제 및 표준 혈액 표지자, 예를 들어 혈장 또는 혈청내 우레아 및 크레아티닌을 기준으로 한다. 이들 매개변수의 비정상 농도는 질소혈증으로서 기술되어 있다. 감소된 신장 기능의 표준 소변 표지자에는 소변 비중, 단백뇨 등이 포함된다[참조: Polzin DJ, Osborne CA, Ross S, 2005: Chronic kidney Disease, In: Ettinger SJ, Feldman EC (ed.) Textbook of Veterinary Internal Medicine 6^th edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, USA]. IRIS(International Renal Interest Society)는 CRF 환자를 정의하기 위해 질소혈증을 근거로 병기결정 시스템을 제시하였다[참조: Polzin DJ, 2006: Treating feline kidney disease: an evidence-based approach, Proceedings of The North American Veterinary Conference]. 병기결정의 주요 범주는 혈장 크레아티닌[mg/dl]이고, 이는 병기와 독립적인 2개의 하위범주인 소변 단백질:크레아티닌 비(UPC)와 혈압[mmHg]으로 완성된다. 적용된 시스템을 사용하여, 고양이과 환자를 일련의 진행성 신장 질환에 따라 병기결정한다.

고양이과 만성 신장 질환의 병기

병기	혈장 크레아티닌 (mg/dl)	설명	하위범주 UPS (병기와 독립적)	하위범주 수축기 혈압 (mmHg, 병기와 독립적)
I	〈1.6	비-질소혈증: 몇몇 기타 신장 비정상이 존재	〈0.2=비-단백뇨 0.2-0.4= 경계선 단백뇨 >0.4= 단백뇨	〈150=말단-기관 손상의 최소 위험성 150-159=말단-기관 손상의 저위험성 160-179=말단-기관 손상의 중간정도 위험성 ≥180=말단-기관 손상의 고위험성
II	1.6-2.8	경증 질소혈증: 일반적으로 경증 임상 징후
III	2.9-5.0	중등증 질소혈증: 많은 신장외 임상 징후
IV	〉5.0	중증 질소혈증: 침습성 생활 지지 방법이 요구됨

따라서, 추가의 양태에 따르면, 본 발명은
치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제(사르탄)를 만성 신부전의 치료를 필요로 하는 고양이에게 투여함을 포함하여 고양이에서 이러한 만성 신부전을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 이때, 상기 만성 신부전은 표 2에 나열된 것과 같은 임상 징후 중 임의의 하나 또는 임의의 이들 조합을 특징으로 한다. 예를 들면, 본 발명은 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제(사르탄)를 ≥1.6(mg/혈액dl)의 혈장 크레아틴을 갖고/갖거나 ≥0.2(하위범주 UPC)의 단백뇨를 갖는 치료를 필요로 하는 고양이에게 투여함을 포함하여, 이러한 고양이를 예방 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

안지오텐신 II 수용체 길항제의 종합적인 목록은 WO 92/10182호의 2쪽 내지 22쪽 및 WO 95/26188호의 7쪽 내지 18쪽에서 발견할 수 있고, 이들 모두 본원에 참조로 인용된다. 안지오텐신 II 수용체 길항제는 특히 EP-A-253310호, EP-A-323841호, EP-A-324377호, EP-A-420237호, EP-A-443983호, EP-A-459136호, EP-A-475206호, EP-A-502314호, EP-A-504888호, EP-A-514198호, WO 91/14679호, WO 93/20816호, WO 02/092081호, US 4,355,040호, US 4,880,804호 및 US 6,028,091호에 기재되어 있다. 자주 언급되는 형태는 사르탄, 예를 들어 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 또는 발사르탄이다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 것은 이르베사르탄, 로사르탄 및 텔미사르탄이다. 모든 이들 사르탄 또는 이의 약제학적 염 또는 다형체는 당해 기술분야의 숙련자에게 익히 공지되어 있고, 이의 용도는 본 발명의 취지내에 있다.

따라서, 본 발명은 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제(사르탄)를 전신성 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환, 예를 들어 만성 신부전의 치료를 필요로 하는 고양이에게 투여함을 포함하여 상기 전신성 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환, 예를 들어 만성 신부전을 앓고 있는 고양이를 예방 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 이때, 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제(사르탄)는 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 또는 발사르탄, 바람직하게는 이르베사르탄, 로사르탄 및 텔미사르탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

텔미사르탄은 EP-A-502314호에 기재된 바와 같이 고혈압 및 다른 의학 징후의 치료용으로 개발된 안지오텐신 II 수용체 길항제이다. 이의 화학명은 다음 구조를 갖는 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-바이페닐-2-카복실산이다:

텔미사르탄은 사람의 치료/예방용으로 제품명 Micardis^®(독일 Boehringer Ingelheim사)로 이미 시판되고 있다. 이는 WO 00/43370호, US 6,358,986호 및 US 6,410,742호에 기재된 바와 같이 2개의 다형체 형태로 존재한다. 텔미사르탄의 나트륨 염 및 이의 용매화물, 수화물 및 반수화물은 WO 03/037876호에 기재되어 있다.

따라서, 추가의 양태에 따르면, 본 발명은 치료학적 유효량의 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 상기 언급된 텔미사르탄을 투여함을 포함하여, 고양이의 전신성 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환, 예를 들어 만성 신부전을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 상기 텔미사르탄은 Micardis^®이다.

상기 이미 언급된 바와 같이, 놀랍게도 텔미사르탄의 사용이 고양이에서 안지오텐신 II 수용체 혈압 반응을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 놀랍게도 고양이 체중 1kg당 0.05mg 미만의 텔미사르탄의 용량이 다수의 시험된 고양이에서 약 75%의 혈압 반응의 억제를 유도한 것으로 밝혀졌다. 또한, 실험실 고양이 연구는 텔미사르탄 투여전 및 투여후 확장기 혈압의 안지오텐신 II 유도된 상승을 조사하기 위해 수행되었다. 이러한 시험은 고양이에서 사르탄, 특히 텔미사르탄의 효능 및 작용 지속을 예측하기 위해 수행되었다. 대략 마지막 경구 투여 24시간 후, 표적 용량의 텔미사르탄을 플라시보와 비교한 경우, 증가하는 정맥내 용량의 안지오텐신 II에 대한 확장기 혈압 반응이 상당히 감소하였다. 따라서, 1일 1회 제공된 고양이에서 짧은 제거 반감기 및 생체이용률에도 불구하고, 표적 용량의 투여는 의도된 약력학적 작용 및 지속을 나타낼 수 있다.

따라서, 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제(사르탄), 바람직하게는 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 전신성 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환, 예를 들어 만성 신부전의 치료를 필요로 하는 고양이에게 투여함을 포함하여, 고양이에서 전신성 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환, 예를 들어 만성 신부전을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제의 치료학적 유효량은 약 0.01 내지 약 10mg/체중kg이다. 바람직하게는, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제의 치료학적 유효량은 약 0.05 내지 약 8mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 약 0.2 내지 약 4mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 3mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 약 0.4 내지 약 2.5mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2mg/체중kg, 가장 바람직하게는 약 0.75 내지 약 1.5mg/체중kg이다. 따라서, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제의 치료학적 유효량은 예를 들어 0.01, 0.02, 0.03, ... 0.08, 0.09, 0.1 등; 0.11, 0.12, 0.13, ... 0.18, 0.19, 0.2 등; 0.21, 0.22, 0.23, ... 0.28, 0.29, 0.3 등 ...; 0.81, 0.82, 0.83, ... 0.88, 0.89, 0.9 등; 0,91, 0.92, 0.93, ... 0.98, 0.99, 1.0 등; 1.01, 1.02, 1.03, ... 1.08, 1.09, 1.1 등; ... 1.2, 1.3, ... 1.8, 1.9, 2.0 등; 2.1, 2.2, 2.3, ... 2.8, 2.9, 3.0 등; .... ; 8.1, 8.2, 8.3, ... 8.8, 8,9, 9.0 등; 9.1, 9.2, 9.3, ... 9.8, 9.9, 10mg/체중kg이다. 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제, 바람직하게는 텔미사르탄은 상기 언급된 바와 같이 1일 용량으로 하루 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.

안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제가 비경구 경로로 투여되는 경우, 상기 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제, 바람직하게는 텔미사르탄은 약 0.01 내지 약 4mg/체중kg의 용량으로 투여된다. 바람직하게는, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제의 치료학적 유효량은 약 0.05 내지 약 3mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.5mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 약 0.15 내지 약 2.0mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 약 0.2 내지 약 1.5mg/체중kg, 가장 바람직하게는 약 0,25 내지 약 1.25mg/체중kg이다. 따라서, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제의 치료학적 유효량은 예를 들어 0.01, 0.02, 0.03, ... 0.08, 0.09, 0.1 등; 0.11, 0.12, 0.13, ... 0.18, 0.19, 0.2 등; 0.21, 0.22, 0.23, ... 0.28, 0.29, 0.3 등 ...; 0.81, 0.82, 0.83, ... 0.88, 0.89, 0.9 등; 0.91, 0.92, 0.93, ... 0.98, 0.99, 1.0 등; 1.01, 1.02, 1.03, ... 1.08, 1.09, 1.1 등; ... 1.1, 1.2, 1.3, ... 1.8, 1.9, 2.0 등; 2.1, 2.2, 2.3, ... 2.8, 2.9, 3.0 등; 3.1, 3.2, 3.3, ... 3.8, 3.9, 4mg/체중kg이다. 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제, 바람직하게는 텔미사르탄은 상기 언급된 바와 같이 1일 용량으로 하루 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.

안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제, 바람직하게는 텔미사르탄이 경구, 직장, 비강 또는 흡입 경로로 투여되는 경우, 약 0.03 내지 약 10mg/체중kg의 용량이 바람직하다. 바람직하게는, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제의 치료학적 유효량은 약 0.10 내지 약 8mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 약 0.20 내지 약 7.5mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 약 0.25 내지 약 7.0mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 약 0.25 내지 약 6.0mg/체중kg, 가장 바람직하게는 약 0.25 내지 약 5mg/체중kg이다. 따라서, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제의 치료학적 유효량은 예를 들어 0.03, 0.04, 0.05, ... 0.08, 0.09, 0.1 등; 0.11, 0.12, 0.13, ... 0.18, 0.19, 0.2 등; 0.21, 0.22, 0.23, ... 0.28, 0.29, 0.3 등 ...; 0.81, 0.82, 0.83, ... 0.88, 0.89, 0.9 등; 0.91, 0.92, 0.93, ... 0.98, 0.99, 1.0 등; 1.01, 1.02, 1.03, ... 1.08, 1.09, 1.1 등; ... 1.1 , 1.2, 1.3, ... 1.8, 1.9, 2.0 등; 2.1, 2.2, 2.3, ... 2.8, 2.9, 3.0 등; ....; 8.1, 8.2, 8.3, ... 8.8, 8.9, 9.0 등; 9.1, 9.2, 9.3, ... 9.8, 9.9, 10mg/체중kg이다. 텔미사르탄은 상기 언급된 바와 같이 1일 용량으로 하루 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.

본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제(사르탄), 바람직하게는 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 전신성 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환, 예를 들어 만성 신부전의 치료를 필요로 하는 고양이에게 투여함을 포함하여, 고양이에서 전신성 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환, 예를 들어 만성 신부전을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, 이러한 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제의 치료학적 유효량은 0.025mg/체중kg 이상의 누적 정맥내 농도에 도달하는 치료학적 유효량으로 투여된다. 바람직하게는, 상기 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제(사르탄), 바람직하게는 텔미사르탄은 0.05mg/체중kg 이상, 보다 바람직하게는 0.1mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 0.15mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 0.2mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 0.25mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 0.40mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 0.5mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 0.75mg/체중kg, 더욱 보다 바람직하게는 1mg/체중kg의 누적 정맥내 농도로 투여된다. 약 1mg/체중kg의 누적 정맥내 농도의 상한이 충분히 허용되지만, 5, 4, 3 및 2mg/체중kg 이하의 누적 정맥내 농도 및 더 높은 비-독성 누적 정맥내 농도의 상기 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제(사르탄)가 또한 본 발명의 취지내에 있다. 본원에 제시된 교시의 관점에서, 당해 기술분야의 숙련자는 표준 기술에 의해 상기 상한 비-독성 누적 정맥내 농도를 예측할 수 있다.

임의로, 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제(사르탄), 바람직하게는 텔미사르탄은 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 이러한 다른 약물에는 예를 들어 Ca-채널 차단제(예: 암로디핀), β-차단제(예: 아테놀롤, 카르베디올), 강심성-Ca-감작제(예: 피모벤단, 레보시멘단), 선택적 If-전류 억제제(예: 킬로브라딘, 이바브라딘), ACE 억제제(예: 라미프릴, 베나제프릴, 에날라프릴); 및 비만억제 약물(예: 암페타민 유도체, 시부트라민, 오를리스타트, 리모나바트) 등이 있다. 따라서, 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 치료학적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제(사르탄), 바람직하게는 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 또다른 활성 물질과 함께 전신성 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환, 예를 들어 만성 신부전의 치료를 필요로 하는 고양이에게 투여함을 포함하여, 고양이에서 전신성 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환, 예를 들어 만성 신부전을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, 상기 추가의 활성 물질은 Ca-채널 차단제(예: 암로디핀), β-차단제(예: 아테놀롤, 카르베디올), 강심성-Ca-감작제(예: 피모벤단, 레보시멘단), 선택적 If-전류 억제제(즉, 킬로브라딘, 이바브라딘), ACE 억제제(예: 라미프릴, 베나제프릴, 에날라프릴); 및 비만 억제 약물(예: 암페타민 유도체, 시부트라민, 오를리스타트, 리모나바트) 등이다.

텔미사르탄 및 다른 활성 화합물은 광범위한 다른 제형으로 경구로 투여될 수 있고, 즉, 이들은 다양한 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 정제, 캡슐제, 로젠지제, 트로키제, 경질 캔디, 산제, 스프레이, 수성 현탁액제, 엘릭서제 및 시럽제 형태 등으로 제형화될 수 있다. 이러한 담체에는 고체 희석제 또는 충전재, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매가 포함된다. 추가로, 이러한 경구 약제학적 제형은 통상적으로 사용되는 형태의 다양한 제제로 목적에 따라 적합하게 감미되고/되거나 풍미될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 목적하는 단위 용량을 제공하기에 충분한 양으로, 전체 조성물의 약 0.5% 내지 약 90중량% 범위의 농도 수준으로 이러한 경구 제형내 존재한다. 본 발명의 화합물에 적합한 다른 제형에는 당해 기술분야를 수행하는 숙련자에게 익히 공지된 제어 방출 제형 및 장치가 포함된다.

경구 투여 목적을 위해, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예를 들어 전분, 바람직하게는 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트와 함께, 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 슈크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 부가적으로, 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 탈크 또는 유사한 형태의 조성물은 또한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전재로서 사용될 수 있다; 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서제가 경구 투여에 바람직한 경우, 본원의 필수 활성 성분이 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료 및 경우에 따라서 유화제 및/또는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 다양한 조합으로 배합될 수 있다.

비경구 투여 목적을 위해, 참깨유 또는 땅콩유 중의 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 화합물의 용액 뿐만 아니라 상응하는 약제학적 허용되는 염의 멸균 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요한 경우 적합하게 완충되어야 하고, 액체 희석제가 충분한 염수 또는 글루코오스로 등장성이 되어야 한다. 이들 특정 수용액은 정맥내, 근육내 및 피하 주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 당해 기술분야의 숙련자에게 익히 공지된 표준 기술로 용이하게 수득된다. 예를 들면, 증류수는 액체 희석제로서 일반적으로 사용되고, 최종 제제는 적합한 세균 필터, 예를 들어 소결 유리 필터 또는 규조토 또는 유약을 바르지 않은 자기 필터를 통과시킨다. 이러한 유형의 바람직한 필터에는 Berkefeld, Chamberland 및 Asbestos Disk-Metal Seitz 필터가 포함되고, 이때, 유체는 흡입 펌프의 도움으로 멸균 용기내로 흡입된다. 최종 제품을 확실한 멸균 상태로 수득하기 위해서, 이들 주사가능한 용액 제조의 이들 필수 단계를 수행하여야 한다.

경피 투여의 목적을 위해서, 특정 화합물 또는 화합물들의 투여형에는 예를 들어 용액제, 로젠지제, 로션제, 연고, 크림, 겔, 좌제, 속도-제한 지연 방출 제형 및 장치가 포함될 수 있다. 이러한 투여형은 특정 화합물 또는 화합물들을 포함하고, 에탄올, 물, 침투 향상제 및 불활성 담체, 예를 들어 겔-생성 물질, 광유, 유화제 및 벤질 알코올 등을 포함할 수 있다.

이들 활성 물질들의 예비제형화된 배합물은 일반적으로 하나 이상의 제형 보조제, 예를 들어 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 사카로오스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 락토오스, 크로스카멜로오스 나트륨 염(셀룰로오스 카복시메틸에테르 나트륨 염, 가교 결합됨), 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 하이드록시프로필셀룰로오스(저-치환됨), 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 다른 비닐 유도체의 공중합체(코포비돈), 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스 또는 전분, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 탈크, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시-메틸셀룰로오스 또는 지방 물질, 예를 들어 경질 지방 또는 이의 적합한 혼합물과 함께 통상적인 생약 제제, 예를 들어 피복되지 않은 또는 피복된 정제, 캡슐제, 산제, 현탁액제 또는 좌제내로 혼입된다.

정제는, 예를 들어 활성 물질 또는 물질들을 하나 이상의 부형제와 혼합한 후, 이들을 압착함으로써 수득될 수 있다. 정제는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 부형제의 예는 다음과 같다.

·불활성 희석제, 예를 들어 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 사카로오스, 탄산칼슘, 인산칼슘 및 락토오스;

·붕해제, 예를 들어 크로스카멜로오스 나트륨 염(셀룰로오스 카복시메틸에테르 나트륨 염, 가교 결합됨), 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 하이드록시프로필셀룰로오스(저-치환됨) 및 옥수수 전분;

·결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 다른 비닐 유도체의 공중합체(코포비돈), 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스 또는 전분;

·윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨 및 탈크;

·지연 방출 달성을 위한 제제, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 폴리비닐 아세테이트; 및

·약제학적으로 허용되는 착색제, 예를 들어 착색된 산화철.

추가로, 텔미사르탄이 고양이에서 전신성 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환, 예를 들어 만성 신부전의 예방 또는 치료에 사용되는 또다른 약제와 함께 사용되는 경우, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은,

(a) 치료학적 유효량의 텔미사르탄 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 제1 격납물; 및

(b) 전신성 질환, 바람직하게는 만성 신부전의 예방 또는 치료에 사용되는 또다른 약제 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체를 함유하는 제2 격납물을 포함하는 부품 키트일 수 있다.

바람직한 부품 키트는 하나 이상의 Ca-채널 차단제(예: 암로디핀), β-차단제(예: 아테놀롤, 카르베디올), 강심성-Ca-감작제(예: 피모벤단, 레보시멘단), 선택적 If-전류 억제제(즉, 킬로브라딘, 이바브라딘), ACE 억제제(예: 라미프릴, 베나제프릴, 에날라프릴); 및 비만 억제 약물(예: 암페타민 유도체, 시부트라민, 오를리스타트, 리모나바트) 등을 제2 격납물내에 포함한다.

추가의 양태에 따르면, 본 발명은 또한 고양이에서 전신성 질환을 치료하기 위한 치료학적 유효량의 상기 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 안지오텐신 II 수용체 1(AT-1) 길항제(사르탄), 바람직하게는 텔미사르탄의 용도에 관한 것이다.

바람직하게는, 전신성 질환은 심혈관 질환, 예를 들어 확장성 심근병증(DCM), 승모판 폐쇄부전증(MI), 비대심장 근육병증(HCM) 및 다른 후천적 또는 유전적 심장 질환, 전신성 고혈압, 예를 들어 신장 질환과 관련된 고혈압, 만성 신장 질환 및 다른 혈관 질환, 또는 진성 당뇨병과 같은 대사 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 언급된 바와 같이, 만성 신장 질환, 바람직하게는 만성 신부전이 가장 바람직하다.

바람직한 사르탄은 상기 예시적 방식으로 언급된 것들이다. 텔미사르탄 또는 약제학적으로 허용되는 임의의 이의 염, 예를 들어 Micardis^®의 사용이 가장 바람직하다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 바람직한 용량은 상기 언급된 것들이다. 바람직한 투여 경로는 경구, 볼(bucal), 비경구, 비강, 직장 또는 국소이지만, 경구 투여가 가장 바람직하다. 비경구 투여는 경피, 정맥내, 근육내 및 흉골내 주사 및 주입 기술을 포함할 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 추가로 예시하고자 함이고; 본원에 기재된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1:

본 실험 연구의 목적은 수컷 및 암컷 고양이에서 단일 경구 또는 정맥내 투여 후 텔미사르탄의 혈장내 약동학적 동태 및 절대적 생체이용률을 조사하는 것이었다.

2.6-4.2kg 범위의 체중인 4마리의 임상적으로 건강한 수컷 및 암컷 짧은 털 집 고양이(HsdCpb:CADS)를 본 연구에 사용하였다. 동물들을 그룹당 2마리의 동물로 2개 그룹으로 무작위로 배치하였다. 본 연구는 2x2 교차 실험으로 설계하였고(즉, 2가지 기간, 1일 및 15일), 이때, 시험 품목 텔미사르탄을 1mg/체중kg의 용량으로 단일 경구 또는 정맥내 투여로 제공하였다.

혈액 샘플을 0시간(즉, 치료 전), 각각의 치료 후 5(오직 정맥내 주사후), 15, 30 및 60분 및 2, 4, 8, 24, 72 및 96시간에 채취하였다. 임상 관찰을 또한 이들 시점에 수행하였다. 혈장 샘플을 분석 실험실에 보내 유효한 방법을 사용하여 이들을 분석하였다. 각각의 동물에서 측정된 혈장 수준은 다양한 약동학적 계산치를 제공하였다.

이러한 연구의 결과를 다음과 같이 요약할 수 있다:

어떠한 특이적 임상 징후도 전체 연구 과정 동안 주시되지 않았다.

텔미사르탄의 약동학적 분석으로 다음의 결과가 밝혀졌다:

투여 경로
매개변수		경구	정맥내
tmax [시간]	평균	0.438	-
Cmax [ng/ml]	평균	138.10	-
AUC 0 →∞ [ng·h/ml]	평균	150.426	384.751
AUC 0 →∞ [ng·h/ml]	평균	138.598	375.945
t1/2 [시간]	평균	2.169	2.252
Cl/f 또는 Cl [ml/분·kg]	평균	171.588	45.535
V/f 또는 V [l/kg]	평균	20.453	8.856
MRT [시간]	평균	1.969	0.789

절대 생체이용률에 대한 점추정치는 AUC 0 → t에서 0.316이었고, AUC 0 →∞에서 0.336이었으며, 각각의 95% 신뢰 구간은 0.086 - 1.165 및 0.090 - 1.245이었다. 각각의 데이터는, 생체이용률이 다른 동물들(즉, 0.387 - 0.582)과 비교하 여 101번 동물에서(즉, AUC 0 →∞에서 0.116) 확실히 더 낮았던 것으로 나타났다.

시험 품목 텔미사르탄은 1mg/체중kg의 용량으로 고양이에게 단일 경구 투여 또는 정맥내 투여한 후 충분히 허용적이었다.

평균 혈장 농도는 텔미사르탄의 경구 투여 15-30분 후까지 증가하였고, 그다음부터 빠르게 감소하였다. 어떠한 정량가능한 혈장 농도도 경구 및 정맥내 경로 둘다에서 24시간 후 발견할 수 없었다.

경구 투여후 절대적 생체이용률은 33%인 것으로 밝혀졌다.

실시예 2:

본 연구의 목적은 안지오텐신 II의 투여 후 마취시킨 고양이의 혈압 반응에 미치는 증가하는 정맥내 용량의 텔미사르탄의 효과를 연구하는 것이었다. 본 연구의 원래 의도된 종점은 90% 이상의 안지오텐신 혈압 반응을 억제하는 텔미사르탄의 용량을 발견하는 지점이었다.

2.5-3.5kg 범위의 체중인 4마리의 임상적으로 건강한 성인 수컷 및 암컷 짧은 털 집 고양이(HsdCpb:CADS)를 본 연구에 사용하였다. 동물들을 펜토바르비탈 나트륨으로 마취시키고, 희석시킨 마취제의 계속된 주입으로 마취를 유지시켰다. 카테터를 경동맥내로 삽입하고, 동맥압의 기록을 위해 압력 변환기에 연결하였다. 또다른 카테터를 안지오텐신 II(A2) 또는 시험 품목 텔미사르탄의 투여를 위해 대퇴정맥내로 위치시켰다. 경동맥에서 수축기 및 확장기 혈압[mmHg]을 기록하고, 하기 기재된 바와 같이 불연속적인 간격에서 분석하였다.

먼저, 확장기 혈압은 5분마다 6회 기록하였다. 이들 6개 측정값의 평균을 기저 혈압으로 설정하였다. 이어서, A2의 2회 일시 주사를 10분 간격으로 0.1㎍/kg의 용량으로 투여하였다. 기저 혈압과 비교하여 두번째 A2 일시 주사로 얻어진 확장기 혈압의 최대 상승을 대조군 안지오텐신 II-혈압 반응으로 정하였다(즉, 참조값).

참조값을 얻은지 5분 후, 텔미사르탄의 제1 주사를 투여하였다. 30분 후 확장기 혈압을 기록하고, 0.1㎍/kg의 용량으로 A2를 일시 주사하고, 확장기 혈압의 최대 상승을 얻었다. 이러한 과정을 의도된 실험의 종점이 달성될 때까지(즉, ≥90% 억제에 상응하는 ≤10%의 대조군 A2-혈압 반응의 A2 혈압 반응) 적절히 반복하였다. 실험 과정 동안, 텔미사르탄의 용량은 효과를 증가시키기 위해 단일 시점에서 증가되어야 하는 것으로 나타났다. 또한, 90% 억제의 종점은 상기 기재된 다수의 연속적 단계 후에도 4마리 동물중 3마리에서 달성될 수 없었기 때문에, 이들 각각의 동물에서 그 전에 실험이 종결되었다. 실험 마지막에, 마취시킨 동물을 과용량의 펜토바르비탈 나트륨으로 안락사시켰다.

본 연구의 결과는 다음과 같이 요약될 수 있다(도 1 참조):

각각의 동물의 평균 기저 확장기 혈압은 82-99mmHg였고, 대조군 안지오텐신 II-혈압 반응은 34 내지 63mmHg였다.

텔미사르탄으로 치료한 후, 반응 패턴은 3마리의 동물(즉, 102, 151, 152번 동물)에서 유사하였다. 이들 동물에서, 혈압의 최대 억제는 대조군 안지오텐신 II-혈압 반응과 비교하여 101번 동물에서 50% 억제인 것과 대조적으로 대략 80-95% 였다.

그러나, 시험 품목의 최종 누적 용량은 이러한 동물에서 단지 0.1mg/kg인 반면, 이들 용량은 다른 동물에서 0.34 내지 0.4mg/kg로 다양하였다.

101번 동물에서, 50% 억제의 최대 효과는 0.05mg/kg의 누적 용량에서 달성되었다. 102번 및 152번 동물에서, 73%의 억제가 이미 각각 0.04 및 0.02mg/kg의 제1 투여 후 달성되었다. 151번 동물에서, 73%의 동일한 억제는 0.04mg/kg의 누적 용량에서 달성되었다. 모든 4마리의 동물에서, 추가의 용량 증가는 용량의 증가와 적절하게 관련된 현저하게 더 높은 효과를 야기하지 않았다.

결론적으로, 시험 품목 텔미사르탄의 증가시킨 정맥내 용량은 안지오텐신 II의 투여 후 마취시킨 고양이에서 확장기 혈압 상승의 억제를 야기하였다.

73%의 억제가 4마리의 동물중 3마리에서 0.04mg/kg 텔미사르탄의 누적 용량에서 관찰되었다. 1마리의 동물에서, 50%의 최대 억제가 0.05mg/kg의 누적 용량에서 관찰되었다. 4마리 모든 동물에서, 추가의 용량 증가는 적절한 용량 반응 관계를 야기하지 않았다.

실시예 3:

맹검 통제되고 무작위화된 본 실험 연구의 목적은 4주에 걸쳐 반복된 경구 투여 후 수컷 및 암컷 고양이에서 텔미사르탄의 안전성을 연구하는 것이었다.

2.5-5.1kg 범위의 체중인 12마리의 임상적으로 건강한 대략 1년령의 수컷 및 암컷 짧은 털 집 고양이(HsdCpb:CADS)를 본 연구에 사용하였다. 동물들을 그룹당 4마리씩 3개 그룹으로 배치하였다. 모든 동물들을 0일째부터 27일째까지 하루 1회 시험 품목 텔미사르탄 또는 대조군 품목(즉, 플라시보)으로 처리하였다. 시험/대조군 품목을 0.0(플라시보; 그룹 I), 1(그룹 II) 및 3(그룹 III)mg의 텔미사르탄/체중kg의 3개의 상이한 용량 수준으로 경구로 투여하였다. 시험/대조군 품목을 함유한 병은 맹검을 달성하기 위해서 동물 번호를 제외하고는 동일한 형태였다.

혈액학 및 임상 화학을 위해 혈액 샘플을 1일째(즉, 제1 치료 전) 및 3, 7, 14, 28일째에 다시 동물로부터 수거하였다. 체중을 매주 측정하고, 심전도를 1, 14, 21 및 28일째에 기록하였다. 직장 온도 및 호흡수의 측정을 포함한 상세한 신체검사를 1, 7, 14, 22 및 28일째에 수행하였다. 수축기 혈압(1일 1회) 및 심박수(1일 2회)를 치료전부터 부검때까지 주마다 5일 측정하였다. 투여된 품목의 기호성을 기록 시스템을 사용하여 치료 동안 다양한 시점에서 평가하였다. 연구 28일째에, 모든 동물을 부검하고, 위 및 신장을 조직병리학적으로 검사하였다. 적절한 매개변수를 적합한 통계 절차를 사용하여 분석하였다.

본 연구의 결과는 다음과 같이 요약될 수 있다:

시험 품목을 사용한 치료에 기여하는 어떠한 특이적 임상 징후도 전체 연구 과정 동안 주시되지 않았다.

어떠한 유의적 차이도 발견되지 않았지만, 기호성의 평가 결과는 시험 품목 제형의 경미하게 감소된 기호성을 나타낼 수 있었다. 그러나, 기호성은 치료된 그룹 II 및 III 동물들 둘다에서 현저히 우수하거나 허용될 수 있었다.

신체검사 및 ECG 검사는 연구의 모든 시점에서 치료-관련된 발견을 나타내지 않았다.

어떠한 유의적 차이도 연구 과정 동안 체중, 직장 온도, 호흡수 및 박동수에서 발견되지 않았다.

수축기 혈압은 치료 개시후 단일 경우에 대조군 그룹 I과 비교하여 치료된 그룹 II 및 III에서 현저하게 더 낮았다. 또한, 치료전 시간을 포함한 경계선 유의성의 차이가 발견되었다. 기저선으로부터의 변화는 치료된 그룹과 대조군 사이에 유의적인 차이를 나타내지는 않았다. 그러나, 시간에 따른 평균값의 추이는 20일째부터 그룹 I과 비교하여 그룹 II 및 III에서 수축기 혈압의 경미한 감소 경향을 제시할 수 있었다.

연구 동안 각각의 시험일에 상이한 백혈구 수를 포함한 혈액학 및 임상 화학 매개변수에 있어서 치료 그룹과 동시에 대조군에서 어떠한 치료-관련 차이도 발견되지 않았다. 또한 뇨검사도 치료 효과의 증거를 제공하지 않았다.

어떠한 동물도 부검동안 임의의 특이적 소견을 보이지 않았다.

조직병리학은 위 및 신장에서 몇몇 소견을 보였지만, 치료와 관련있는 것으로 간주된 어떠한 조직병리학적 소견도 없었다.

본 연구의 실험적 특성으로 인하여, 치료 그룹당 동물 수는 다소 적었다. 이러한 사실을 고려하여, 본 연구의 결과는 다음의 결론을 인정할 수 있다:

텔미사르탄을 함유하는 시험 품목 제형의 경미하게 감소된 기호성이 확인될 수 있었다.

시간에 따른 평균 값의 추이는 연구 기간의 후반으로 갈수록 텔미사르탄으로 치료된 동물에서 수축기 혈압의 경미한 감소의 경향을 제시할 수 있었다.

시험 품목 텔미사르탄은 1 및 3mg/체중kg의 용량으로 고양이에게 4주에 걸쳐 반복된 경구 투여 후 충분히 허용적이었다.

Claims

텔미사르탄의 치료학적 유효량을 포함하는, 고양이에게서 만성 신장 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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제1항에 있어서, 텔미사르탄의 치료학적 유효량이 0.01 내지 5.0mg/체중kg임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 이를 필요로 하는 피검체에게 비경구 경로로 0.01 내지 1mg의 텔미사르탄/체중kg의 용량으로, 또는 경구, 직장, 비강 또는 흡입 경로로 0.03 내지 5.0mg의 텔미사르탄/체중kg의 용량으로 투여됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 이를 필요로 하는 피검체에게 적어도 0.025mg/체중kg의 텔미사르탄의 누적 정맥내 용량에 도달하는 치료학적 유효량으로 투여됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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치료학적 유효량의 텔미사르탄을 만성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 고양이에게 투여함을 포함하는, 고양이에서 만성 신장 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
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제10항에 있어서, 텔미사르탄의 치료학적 유효량이 0.01 내지 5.0mg/체중kg임을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 텔미사르탄을 비경구 경로로 0.01 내지 1mg/체중kg의 용량으로, 또는 경구, 직장, 비강 또는 흡입 경로로 0.03 내지 5.0mg/체중kg의 용량으로 투여함을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 텔미사르탄을 적어도 0.025mg/체중kg의 누적 정맥내 용량에 도달하는 치료학적 유효량으로 투여함을 특징으로 하는 방법.
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