JP2013516490A - セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビターとしての1−(2−フェノキシメチルフェニル)ピペラジン化合物 - Google Patents
セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビターとしての1−(2−フェノキシメチルフェニル)ピペラジン化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
または薬学的に許容されるその塩に関し;ただし、式Iの化合物は、1−(2−フェノキシメチルフェニル)ピペラジン、1−[2−(3−フルオロフェノキシメチル)フェニル]ピペラジン、または1−[2−(2,3−ジフルオロフェノキシメチル)フェニル]−ピペラジンではない。
またはその塩を、脱保護して式Iの化合物を提供するステップを包含するプロセスに関する。他の態様では、本発明はそうしたプロセスで使用する新規中間体に関する。
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスについて説明する場合、別段の指定のない限り、以下の用語は以下の意味を有するものとする。さらに、本明細書で用いる単数形の「a」、「an」および「the」は、使用される文脈において別段の明らかな表示のない限り、対応するその複数形を含む。「含む(comprising)」、「含む(including)」および「有する(having)」という用語は包含的なものであり、挙げられた要素以外の他の要素が存在し得ることを意味するものとする。本明細書で使用する成分の量、分子量等の特性、および反応条件等を表すすべての数字は、別段の表示のない限り、すべての場合において「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書で示す数字は、本発明で得ようとする所望特性に応じて変わり得る概数である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定しようとするものではなく、それぞれの数字は少なくとも、報告された有効数字に照らして、通常の丸めの手法を適用することによって解釈されるべきである。
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供するものとする。これらの代表的な値はそうした態様および実施形態をさらに定義し例示しようとするものであり、他の実施形態を排除しようとするか、または本発明の範囲を限定しようとするものではない。この関連で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、具体的な表示のない限り、他の値または置換基を本発明から排除しようとするものではない。
または薬学的に許容されるその塩を有し;ただし、式IIの化合物は、1−[2−(2,3−ジフルオロフェノキシメチル)フェニル]ピペラジンではない。式IIの特定の1つの実施形態では、aは0であり;そしてR3〜6は独立に水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−フェニル、−O−C0〜3アルキレン−フェニル、または−CNである。
または薬学的に許容されるその塩を有し;ただし、式IIIの化合物は、1−(2−フェノキシメチルフェニル)ピペラジン、1−[2−(3−フルオロフェノキシメチル)フェニル]ピペラジン、または1−[2−(2,3−ジフルオロフェノキシメチル)フェニル]ピペラジンではない。
本発明の化合物は、以下の一般的方法、実施例で示す手順を用いて、容易に入手できる出発原料からか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて調製することができる。以下の手順は本発明の特定の実施形態を示すが、本発明の他の実施形態は、同じかもしくは類似した方法を用いるか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて同様に調製することができることを理解されたい。一般的かまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等)が与えられている場合、別段の言及のない限り、他のプロセス条件も用いることができることも理解される。最適反応条件は通常、使用する具体的な反応物、溶媒および量等の様々な反応パラメーターに応じて変わるが、当業者は、通常の最適化手法を用いて適切な反応条件を容易に決定することができる。
またはその塩を含む本発明の他の態様として提供する。本発明の1つの実施形態では、本発明の化合物は、式IVの化合物を脱保護して式I、IIまたはIIIの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供することによって調製することができる。
本発明の化合物はセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有する。したがって、これらの化合物は、複合型セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビター(SNRI)として治療的有用性を有すると期待される。一実施形態では、本発明の化合物は、同等またはほぼ同等のセロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有する。
SNRIは、有痛性の糖尿病性神経障害(デュロキセチン、Goldsteinら(2005年)Pain 116巻:109〜118頁;ベンラファクシン、Rowbothamら(2004年)Pain 110巻:697〜706頁)、線維筋痛(デュロキセチン、Russellら(2008年)Pain 136巻(3号):432〜444頁;ミルナシプラン、Vittonら(2004年)Human Psychopharmacology 19巻:S27〜S35)および片頭痛(ベンラファクシン、Ozyalcinら(2005年)Headache45巻(2号):144〜152頁)等の疼痛に対して有益な効果を有することが示されている。したがって、本発明の一実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、疼痛性障害を治療するための方法に関する。一般に、治療有効量は疼痛を軽減するのに十分な量である。疼痛性障害には、例として、急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛が含まれる。より具体的には、これらには:関節炎;慢性の腰痛を含む背痛;腫瘍を含む癌関連疼痛(例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛)および癌治療に伴う疼痛(例えば、化学治療後症候群、慢性術後疼痛症候群および放射線照射後症候群);手根管症候群;線維筋痛;慢性の緊張性頭痛を含む頭痛;多発筋痛、リウマチ性関節炎および変形性関節症に伴う炎症;片頭痛;複合性局所疼痛症候群を含む神経因性疼痛;全身疼痛(overall pain);術後疼痛;肩部痛;脳卒中後疼痛ならびに脊髄損傷および多発性硬化症に伴う疼痛を含む中枢性疼痛症候群;幻肢痛;パーキンソン病に伴う疼痛;ならびに内臓痛(例えば、過敏性腸症候群)に伴うかまたはそれによって引き起こされる疼痛が含まれる。特に興味のあるものは神経因性疼痛の治療であり、この疼痛には、糖尿病性末梢神経障害(DPN)、HIV関連神経障害、ヘルペス後神経痛(PHN)および化学治療誘発性末梢神経障害が含まれる。神経因性疼痛等の疼痛性障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物を、抗けいれん剤、抗うつ剤、筋肉弛緩剤、NSAID、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬および交感神経遮断薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、抑うつ障害を治療する方法に関する。一般に、その治療有効量は、抑うつを緩和し、一般的な意味での健康を提供するのに十分な量である。抑うつ障害には、例として、これらに限定されないが:アルツハイマー病、双極性障害、癌、児童虐待、不妊症、パーキンソン病、心筋梗塞後および精神病に伴ううつ病;気分変調;気難しいまたはイライラ老人症候群(grumpy or irritable old man syndrome);惹起性うつ病;大うつ病;小児性うつ病;閉経後うつ病;分娩後うつ病;再発性うつ病;単一エピソードうつ病;および亜症候群性の症候性うつ病が含まれる。特に興味のあるものは大うつ病の治療である。抑うつ障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗うつ剤およびデュアルセロトニン‐ノルエピネフリン再取込みインヒビターを含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、情動障害を治療する方法に関する。情動障害には、例として、これらに限定されないが:全般性不安障害等の不安障害;回避性人格障害;神経性無食欲症、神経性大食症および肥満等の摂食障害;強迫性障害;パニック障害;回避性人格障害および注意欠陥過活動性障害(ADHD)等の人格障害;心的外傷後ストレス症候群;広場恐怖症ならびに簡単な他の特定の恐怖症および社会恐怖症等の恐怖症;月経前症候群;統合失調症および躁病等の精神障害;季節性情動障害;早漏、男性のインポテンス、および女性の性的機能不全(例えば、女性の性的興奮障害)を含む性的機能不全;社会不安障害;および、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、ヘロイン、ニコチンおよびフェノバルビタールへの依存症等の薬物依存、ならびにこれらの依存症から生じ得る禁断症候群を含む薬物乱用障害が含まれる。情動障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗うつ剤を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、認知障害を治療する方法に関する。認知障害には、例として、これらに限定されないが:変性認知症(例えば、アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、ピック病および老年性認知症)、血管性認知症(例えば、多発脳梗塞性認知症)、ならびに頭蓋内占拠性病変、心的外傷、感染症およびそれに関連する状態(HIV感染症を含む)、代謝、毒素、酸素欠乏、およびビタミン欠乏に伴う認知症を含む認知症;ならびに加齢に伴う記憶障害、記憶喪失障害および加齢関連認識衰退等の加齢に伴う軽度認識障害が含まれる。認知障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗アルツハイマー病薬および抗パーキンソン病薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
SNRIは、腹圧性尿失禁の治療に有効であることも分かっている(Dmochowski(2003年)Journal of Urology 170巻(4号):1259〜1263頁)。したがって、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、腹圧性尿失禁を治療する方法に関する。腹圧性尿失禁を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗けいれん剤を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性よびノルエピネフリン再取込み阻害活性の両方を有しているので、そうした化合物は、セロトニントランスポーターまたはノルエピネフリントランスポーターを有する生物学的系または試料を研究または試験するための研究手段としても有用である。セロトニントランスポーターおよび/またはノルエピネフリントランスポーターを有する適切な任意の生物学的系または試料は、インビトロかまたはインビボで実施できるそうした試験において使用することができる。このような試験に適している代表的な生物学的系または試料には、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、摘出臓器、哺乳動物(マウス、ラット、テンジクネズミ、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒト等)等が含まれる。哺乳動物は特に興味のあるものである。本発明の特定の1つの実施形態では、哺乳動物におけるセロトニン再取込みは、セロトニン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。他の特定の実施形態では、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みは、ノルエピネフリン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、そうした化合物を用いてバイオアッセイを実施することによって研究手段として使用することもできる。
本発明の化合物は一般に、医薬組成物または処方物の形態で患者に投与される。そうした医薬組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所(経皮を含む)および非経口方式の投与を含む許容される任意の投与経路で患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、例えば、経口で1日当たり複数回の用量(例えば、日に2回、3回または4回)の用量、1日に1回の用量、1日に2回の用量、週に1回の用量等で投与することができる。具体的な投与方法に適した任意の形態の本発明の化合物(すなわち、遊離塩基、薬学的に許容される塩、溶媒和物等)を、本明細書で論じる医薬組成物において使用できることが理解される。
経口投与に適した液体剤形には、例として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は一般に、活性薬剤および不活性賦形剤(例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(例えば、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物)を含む。懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにその混合物を含むことができる。
本発明の化合物(50g)、スプレー乾燥したラクトース(440g)およびステアリン酸マグネシウム(10g)を十分にブレンドする。次いで得られた組成物を、硬ゼラチンカプセルに充填する(カプセル当たり500mgの組成物)。
本発明の化合物(100mg)を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに充填する(カプセル当たり400mgの組成物)。
本発明の化合物(10mg)、デンプン(45mg)および微結晶性セルロース(35mg)を20番メッシュ米国標準篩に通し、十分に混合する。得られた顆粒剤を50〜60℃で乾燥し、16番メッシュ米国標準篩に通す。ポリビニルピロリドンの溶液(4mgを滅菌水の10%溶液として)をカルボキシメチルデンプンナトリウム(4.5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.5mg)およびタルク(1mg)と混合し、次いでこの混合物を16番メッシュ米国標準篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒剤に加える。混合した後、混合物を錠剤機で圧縮して100mgの重量の錠剤を得る。
以下の成分を混合して、懸濁液10mL当たり100mgの活性薬剤を含む懸濁液を得る:
本発明の化合物(0.2g)を0.4M酢酸ナトリウム緩衝液(2.0mL)とブレンドする。得られた溶液のpHを、必要に応じて0.5N塩酸または0.5N水酸化ナトリウム水溶液でpH4に調節し、次いで注射用に十分な水を加えて20mLの合計容積にする。次いで混合液を滅菌フィルター(0.22ミクロン)でろ過して注射で投与するのに適した滅菌溶液を得る。
本発明の化合物(0.2mg)を微粉化し、次いでラクトース(25mg)とブレンドする。次いでブレンドしたこの混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えば乾燥粉末吸入器を用いて投与する。
AcOH 酢酸
Bn ベンジル
BSA ウシ血清アルブミン
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
FBS ウシ胎仔血清
hDAT ヒトドーパミントランスポーター
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
hNET ヒトノルエピネフリントランスポーター
hSERT ヒトセロトニントランスポーター
5−HT 5−ヒドロキシトリプタミン
iPr イソプロピル
Me メチル
MeOH メタノール
NA ノルアドレナリン
PBS リン酸緩衝食塩水
Ph フェニル
tBu t−ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
本明細書で使用されるが定義されていない他の任意の略語はその標準的な一般に受け入れられている意味を有する。別段の言及のない限り、試薬、出発原料および溶媒等のすべての材料は、市場の供給業者(例えば、Sigma−Aldrich、Fluka Riedel−de Haen等)から購入したものであり、これをさらに精製することなく使用した。
4−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
1−[2−(3−ヨードフェノキシメチル)フェニル]ピペラジン
上記実施例で説明した手順にしたがい、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Iaを有する化合物2−1〜2−40も調製した:
hSERT、hNETおよびhDAT結合アッセイ
トランスポーターでの試験化合物のpKi値を測定するために、膜放射性リガンド結合アッセイを用いて、それぞれのヒト組換えトランスポーター(hSERT、hNETまたはhDAT)を発現する細胞から調製された膜への標識付きリガンド(3H−シタロプラム、3H−ニソキセチンまたは3H−WIN35428)結合の阻害を測定した。
hSERTまたはhNETでそれぞれ安定的に形質移入された組換えヒト胎児腎臓細胞(HEK−293)誘導細胞系を、加湿インキュベーター中、5%CO2、37℃で10%透析FBS(hSERTについて)またはFBS(hNETについて)、100μg/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mM L−グルタミンおよび250μg/mlのアミノグリコシド系抗生物質G418を補われたDMEM培地で成長させた。培養が80%コンフルエンス(confluence)に達したら、細胞をPBS(Ca2+およびMg2+なし)中で十分に洗浄し、PBS中の5mM EDTAでリフトした。細胞を遠心分離でペレット化し、溶解緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.5、1mM EDTAを含む)に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離でペレット化し、50mM Tris−HCl、pH7.5および10%スクロースに4℃で再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度をBio−Rad Bradfordタンパク質アッセイキットを用いて測定した。膜を瞬間凍結し、−80℃で保存した。hDAT(CHO−DAT)を発現するチャイニーズハムスター卵巣膜をPerkinElmerから購入し、−80℃で保存した。
結合アッセイを、96ウェルアッセイプレートにおいて、200μlの全容積のアッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、pH7.4)中で、それぞれSERT、NETおよびDATについて0.5、1および3μgの膜タンパク質で実施した。3H−シタロプラム、3H−ニソキセチンまたは3H−WIN35428についての放射性リガンドKd値を測定するための飽和結合試験をそれぞれ、0.005〜10nM(3H−シタロプラム);0.01〜20nM(3H−ニソキセチン)および0.2〜50nM(3H−WIN35428)の範囲の12の異なる放射性リガンド濃度を用いて実施した。試験化合物のpKi値を測定するための阻害アッセイを、10pM〜100μMの範囲の11の異なる濃度の試験化合物を用いて、1.0nM 3H−シタロプラム、1.0nM 3H−ニソキセチンまたは3.0nM 3H−WIN35428で実施した。
Tris−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、pH7.4、0.1%BSA、400μMアスコルビン酸)を用いて連続希釈液を作製した。hSERT、hNETまたはhDATアッセイのために、非特異的放射性リガンド結合をそれぞれ1μMデュロキセチン、1μMデシプラミンまたは10μM GBR12909(それぞれ希釈緩衝液中に)の存在下で測定した。
Elmer)を加え、液体シンチレーションスペクトロスコピーで結合放射能を定量した。阻害曲線および飽和等温線を、GraphPad Prismソフトウェアパッケージ(GraphPad Software、Inc.、San Diego、CA)を用いて分析した。IC50値を、Prism GraphPadのシグモイド型用量応答(可変勾配)アルゴリズムを用いて濃度応答曲線から得た。放射性リガンドについてのKdおよびBmax値を、Prism GraphPadの飽和結合Global Fitアルゴリズムを用いて飽和等温線から得た。試験化合物についてのpKi(Kiの10を底とした負の対数)値を、チェン−プラソフ式(Cheng & Prusoff(1973年)Biochem.Pharmacol.22巻(23号):3099〜3108頁):Ki=IC50/(1+[L]/Kd)(式中、[L]=放射性リガンドの濃度)を用いて最適IC50値および放射性リガンドのKd値から計算した。
hSERT、hNETおよびhDAT神経伝達物質取込みアッセイ
トランスポーターでの試験化合物のpIC50値を測定するために、神経伝達物質取込みアッセイを用いて、それぞれのトランスポーター(hSERT、hNETまたはhDAT)を発現する細胞中への3H−セロトニン(3H−5−HT)、3H−ノルエピネフリン(3H−NE)および3H−ドーパミン(3H−DA)取込みの阻害を測定した。
hSERT、hNETまたはhDATでそれぞれ安定的に形質移入されたHEK−293誘導細胞系を、加湿インキュベーター中、5%CO2、37℃で、10%透析FBS(hSERTについて)またはFBS(hNETおよびhDATについて)、100μg/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mM L−グルタミンおよび250μg/mlのアミノグリコシド系抗生物質G418(hSERTおよびhNETについて)または800μg/ml(hDATについて)を補われたDMEM培地で成長させた。培養が80%コンフルエンスに達したら、細胞をPBS(Ca2+およびMg2+なし)中で十分に洗浄し、PBS中の5mM EDTAでリフトした。1100rpmで5分間遠心分離にかけて細胞を収穫し、PBSに再懸濁して1回洗浄し、次いで遠心分離にかけた。上澄み液を廃棄し、細胞ペレットを、HEPES(10mM)、CaCl2(2.2mM)、アスコルビン酸(200μM)およびパーギリン(200μM)pH7.4を含むクレブス−リンガー重炭酸塩緩衝液中、室温で緩やかに摩砕して再懸濁した。細胞懸濁液中の細胞の最終濃度は、SERT、NETおよびDAT細胞系についてそれぞれ、7.5×104細胞/ml、1.25×105細胞/mlおよび5.0×104細胞/mlであった。
NaCl、5mM KCl、pH7.4、0.1%BSA、400μMアスコルビン酸を用いて連続希釈液を調製した。試験化合物をそれぞれの細胞で、37℃で30分間インキュベートし、続いて放射性標識化神経伝達物質、3H−5−HT(最終濃度20nM)、3H−NE(最終濃度50nM)または3H−DA(最終濃度100nM)を加えた。非特異的神経伝達物質取込みを、それぞれhSERT、hNETまたはhDATアッセイについて、2.5μMデュロキセチンまたは2.5μMデシプラミン(それぞれ希釈緩衝液中に)の存在下で測定した。
エクスビボでのSERTおよびNETトランスポーターの占有率試験
エクスビボでの放射性リガンド結合および神経伝達物質取込みアッセイを用いて、試験化合物のインビボでの投与(急性または慢性)に続く、選ばれた脳領域におけるインビボでのSERTおよびNETの占有率を測定する。適切な用量(0.0001〜100mg/kg)での試験化合物の投与(静脈内、腹腔内、経口、皮下または他の経路で)に続いて、ラット(グループ当たり≧n=4)を、特定の時点(10分間〜48時間)で骨頭切除により安楽死させ、氷上で脳を切り裂く。関係する脳の領域を切り裂き、凍結させ、使用時まで−80℃で保存する。
エクスビボでの放射性リガンド結合アッセイのため、SERT(3H−シタロプラム)およびNET−(3H−ニソキセチン)選択性放射性リガンドと、媒体処理した動物および試験化合物処理した動物から調製したラットの脳粗製ホモジネートとの会合の初速度をモニターする(Hessら(2004年)J.Pharmacol. Exp. Ther. 310巻(2号):488〜497頁を参照されたい)。粗製脳組織ホモジネートを、0.15mL(mg湿重量当たり)の50mM Tris−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、pH7.4緩衝液中で、凍結組織片をホモジナイズして調製する。放射性リガンド会合アッセイを、96ウェルアッセイプレートにおいて、200μlの全容積のアッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、0.025%BSA、pH7.4)中で、650μgの湿重量組織(25μgタンパク質に相当)で実施する。ホモジネートを、それぞれ3H−シタロプラム(3nM)および3H−ニソキセチン(5nM)で最大で5分間インキュベートし、続いて0.3%ポリエチレンイミンで前処理した96ウェルUniFilter GF/Bプレートを用いた迅速ろ過でアッセイを終了させる。次いでフィルターを300μl洗浄緩衝液(50mM Tris−HCl、0.9%NaCl、pH7.4、4℃で)で6回洗浄する。非特異的放射性リガンド結合を、3H−シタロプラムまたは3H−ニソキセチンについてそれぞれ1μMデュロキセチンまたは1μMデシプラミン(despiramine)の存在下で測定する。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約45μlのMicroScint(商標)−20(Perkin Elmer)を加え、液体シンチレーションスペクトロスコピーで結合放射能を定量する。3H−シタロプラムおよび3H−ニソキセチンの会合の初速度を、GraphPad Prismソフトウェアパッケージ(GraphPad Software、Inc.、San Diego、CA)を用いて線形回帰により測定する。媒体処理した動物からの脳組織ホモジネートへの放射性リガンド会合の平均速度を決定する。次いで試験化合物の占有率%を以下の式:
占有率%=100×(1−(試験化合物処理した組織についての会合初速度/媒体処理した組織についての会合平均速度))
を用いて決定する。ED50値を、試験化合物の用量のlog10対占有率%でプロットして決定する。ED50値を、GraphPad Prismのシグモイド型用量応答(可変勾配)アルゴリズムを用いて濃度応答曲線から得る。
媒体処理した動物および試験化合物処理した動物から調製したラット脳粗製ホモジネートへの3H−5−HTまたは3H−NEの取込みによるエクスビボでの神経伝達物質取込みアッセイを用いて、インビボでのSERTおよびNETトランスポーター占有率を測定する(Wongら(1993年)Neuropsychopharmacology 8巻(1号):23〜33頁を参照されたい)。粗製脳組織ホモジネートを、0.32Mスクロース、200μMアスコルビン酸および200μMパーギリンを含む0.5mL(mg湿重量当たり)の10mM HEPES緩衝液pH7.4中、22℃で凍結組織片をホモジナイズして調製する。神経伝達物質取込みアッセイを、96ウェルAxygenプレートにおいて、350μlの全容積のアッセイ緩衝液(10mM HEPES、2.2mM CaCl2、200μMアスコルビン酸および200μMパーギリン、pH7.4、を含むクレブス−リンガー重炭酸塩緩衝液)中で、50μgタンパク質で実施する。ホモジネートを、それぞれ3H−5−HT(20nM)および3H−NE(50nM)で、37℃で5分間インキュベートし、続いて1%BSAで前処理した96ウェルUniFilter GF/Bプレートを用いた迅速ろ過でアッセイを終了させる。プレートを650μl洗浄緩衝液(氷冷PBS)で6回洗浄し、37℃で終夜乾燥し、次いで約45μlのMicroScint(商標)−20(Perkin Elmer)を加える。取り込まれた放射能を液体シンチレーションスペクトロスコピーで定量する。非特異的神経伝達物質取込みを、組織ホモジネートを3H−5−HT(20nM)または3H−NE(50nM)で4℃で5分間インキュベートする並行したアッセイで測定する。
他のアッセイ
試験化合物の薬理学的特性を評価するために用いた他のアッセイには、これらに限定されないが、hSERTまたはhNETを発現する細胞から調製された膜を用いた冷リガンド結合動力学アッセイ(MotulskyおよびMahan(1984年)Molecular Pharmacol. 25巻(1号):1〜9頁);放射能標識した、例えばトリチウム化した試験化合物を用いた慣用的な膜放射性リガンド結合アッセイ;例えば齧歯動物またはヒトの脳からの天然組織を用いた放射性リガンド結合アッセイ;ヒトまたは齧歯動物の血小板を用いた神経伝達物質取込みアッセイ;齧歯動物の脳からの粗製のまたは純粋なシナプトソーム標本を用いた神経伝達物質取込みアッセイが含まれる。
ホルマリン足試験
化合物を、50μlのホルマリン(5%)注射によって誘発される行動反応を阻止する能力について評価する。金属バンドを、複数のオスのSD(Sprague−Dawley)ラット(200〜250g)の左後足に貼り、各ラットを、プラスチック円筒(直径15cm)の中で60分間そのバンドに馴じませる。薬学的に許容される媒体中で化合物を調製し、ホルマリンチャレンジの前の予め指定された時間に全身的に(腔内(i.p.)、経口(p.o.))投与する。注射された(バンドをした)後足のフリンチングからなる無意識の侵害受容行動を、自動侵害受容分析器(UCSD Anesthesiology Research、San Diego、CA)を用いて60分間連続的にカウントする。被験体の抗侵害受容特性を、媒体で処置したラットと化合物で処置したラットにおけるフリンチの数を比較して判定する(Yakshら、「An automated
flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay」(2001年)J. Appl. Physiol. 90巻(6号):2386〜2402頁)。
脊髄神経結紮モデル
化合物を、神経損傷によって誘発される接触性アロディニア(非侵害性の機械的刺激に対する高い感受性)を逆転させるその能力について評価する。オスのSDラットを、KimおよびChung、「An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental
spinal nerve ligation in the rat」(1992年)Pain 50巻(3号):355〜363頁に記載されているようにして外科的に用意した。機械的感受性を、神経損傷の前後で、非侵害性機械的刺激に反応した50%引っ込め率(withdrawal)で判定する(Chaplanら、「Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw」(1994年)J. Neurosci. Methods 53巻(1号):55〜63頁)。外科処置後1〜4週間、薬学的に許容される媒体中で化合物を調製し、全身的に(腔内、経口)投与する。処置前後での、神経損傷により誘発された機械的感受性の度合いは、化合物の抗侵害受容特性の指標として役に立つ。
Claims (18)
- 式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩であり;ただし、該式Iの化合物は、1−(2−フェノキシメチルフェニル)ピペラジン、1−[2−(3−フルオロフェノキシメチル)フェニル]ピペラジン、または1−[2−(2,3−ジフルオロフェノキシメチル)フェニル]−ピペラジンではない、
化合物。 - R2が水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−フェニル、−O−C0〜3アルキレン−フェニル、または−CNである、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素、ハロ、−C1〜6アルキル、または−O−C1〜6アルキルである、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が水素、ハロ、または−C1〜6アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が水素、またはハロである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が水素、ハロ、または−C1〜6アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- aが0である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 抗アルツハイマー病薬、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗パーキンソン病薬、デュアルセロトニン−ノルエピネフリン再取込みインヒビター、非ステロイド系抗炎症剤、ノルエピネフリン再取込みインヒビター、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬およびこれらの組合せから選択される治療薬をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- aが0であり;そしてR2〜6が独立に水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−フェニル、−O−C0〜3アルキレン−フェニル、または−CNである、請求項11に記載の化合物。
- aが0であり;そしてR2〜6が独立に水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、−C0〜1アルキレン−フェニル、−O−C0〜3アルキレン−フェニル、または−CNである、請求項13に記載の化合物。
- 治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満、または閉経に伴う血管運動症状の治療における使用のための、請求項15に記載の化合物。
- 前記疼痛性障害が神経因性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、および変形性関節症から選択される、請求項16に記載の使用。
- 疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満、または閉経に伴う血管運動症状の治療のための医薬品の製造のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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