JP2000204040A - 精神神経症状の治療剤又は予防剤 - Google Patents

精神神経症状の治療剤又は予防剤

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JP2000204040A
JP2000204040A JP11007416A JP741699A JP2000204040A JP 2000204040 A JP2000204040 A JP 2000204040A JP 11007416 A JP11007416 A JP 11007416A JP 741699 A JP741699 A JP 741699A JP 2000204040 A JP2000204040 A JP 2000204040A
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JP11007416A
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Shunji Naruto
俊二 成戸
Toshiyuki Tonohiro
利之 殿広
Masahiko Sugimoto
雅彦 杉本
Nobuyoshi Iwata
宜芳 岩田
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、優れた５−ＨＴ2受容体拮抗作用及
び５−ＨＴ1A受容体作動作用を有する精神神経症状の治
療剤又は予防剤を提供する。 【解決手段】該精神神経症状の治療剤又は予防剤の含有
成分は、一般式 【化１】 （Ｒ1：置換可アリール基、置換可飽和複素環基、置換
可芳香族複素環基；Ｒ2a及びＲ2b：Ｈ、アルキル基；Ｒ
3：Ｈ、アルキル基；Ｒ4：置換可アリール基、置換可飽
和複素環基、置換可芳香族複素環基；Ｒ5：Ｈ、ハロゲ
ン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルコキシカル
ボニル基；ｍ：１−３；ｎ：１−６；Ｘ：炭素原子又は
窒素原子を示す。）を有するピペラジン誘導体又はその
薬理上許容される塩である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたセロトニン
１Ａ受容体（以下、５−ＨＴ1A受容体と略す）作動作用
並びにセロトニン２受容体（以下、５−ＨＴ2受容体と
略す）拮抗作用を併せ持つ、精神神経症状（例えば、痴
呆症周辺症状、不安若しくは鬱症状、又は乗り物酔い）
の治療剤又は予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】老齢人口の増加に伴い、老人に特有な疾
患とその治療方法が社会的な問題となっている。その中
で、痴呆やアルツハイマー病のような知能に関する疾患
は年齢が高くなるに比例して増加しており、患者の介護
が大きな問題となっている。通常これらの患者は睡眠時
間が不安定になるのと、自分のいる場所や状況が分から
なくなり、徘徊、攻撃性、幻覚、妄想等が多くなり、介
護をする人の負担になっている。
【０００３】これら痴呆症周辺症状の中で譫妄は多くの
患者に見られている。譫妄とは意識障害の一つで、外界
印象の了解は障害されていながら、内的興奮によって活
発な意識過程が行われ、客観的な運動性不安が見られる
状態をいう。この状態では夢においてと同様に多くの表
象の出現が容易で、それらは不規則無意味に融合し、ま
た断ち切れる。感情に苦悶性のことが多いが、ときには
爽快で諧虐的である。思考、言語は支離滅裂、断片的
で、妄覚とくに視覚性の錯覚が多い。運動性不安として
は、寝ている布団をつかむとか、恐怖からのがれようと
する動きとか、ある程度まとまった動きを示すこともあ
る。一般にその発現は徐々であるが、時に急激にくるこ
ともあり、数日から１〜２週間続くことが多い。発病は
夜間のみに見られ、あるいは夜間に特に増悪することが
しばしばであり、介護をする人の大きな負担となってい
る。
【０００４】譫妄治療剤としては、現在、ドパミン２受
容体拮抗作用を有する、塩酸チアプリド（tiapride hyd
rochloride）が臨床で用いられている。又、ハロペリド
ール（haloperidol）もドパミン２受容体拮抗作用を有
することが知られている。
【０００５】
【化２】 また、痴呆症周辺症状には、「鬱症状」、「不安神経
症」等の症状もあるが、同時にこれらの症状は痴呆症を
伴わない場合も起こり得る。これらの諸症状に対する治
療剤として、不安神経症にはベンゾジアゼピン系抗不安
剤並びに５−ＨＴ 1Aアゴニスト類が、また、抗鬱剤とし
てはモノアミン取り込み阻害剤並びに可逆的選択的モノ
アミン酸化酵素阻害剤が既にあるが、精神症状は複雑で
あるために必ずしも薬剤が充分であるとは言えない。
【０００６】さらに、痴呆症周辺症状には、幻覚、妄想
等もあるが、これらに対する有効な治療剤は未だない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、新たな精
神神経症状治療剤又は予防剤の開発を目指し、種々のピ
ペラジン誘導体の合成とその薬理活性について、長年に
亘り鋭意研究を行った結果、特異な構造を有するピペラ
ジン誘導体が、５−ＨＴ2受容体拮抗作用（幻覚、錯
覚、妄想、徘徊又は睡眠の覚醒リズム等の改善作用）及
び５−ＨＴ1A受容体作動作用（不安、恐怖又は鬱症状等
の改善作用）を併せ持ち、痴呆症周辺症状の治療効果又
は予防効果［譫妄治療効果若しくは予防効果（特に治療
効果）、譫妄の周辺症状（例えば徘徊等）に対する治療
効果若しくは予防効果（特に治療効果）又は幻覚若しく
は妄想に対する治療効果若しくは予防効果（特に治療効
果）］、不安若しくは鬱症状等に対する向精神作動薬効
果或は乗り物酔いの予防効果等の、精神神経症状の治療
効果又は予防効果を有することを見いだし本発明を完成
した。
【０００８】本発明は、優れた５−ＨＴ2受容体拮抗作
用及び５−ＨＴ1A受容体作動作用を併せ持つピペラジン
誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精神神
経症状の治療剤又は予防剤を提供する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の精神神経症状の
治療剤又は予防剤の含有成分は、一般式（Ｉ）を有する
ピペラジン誘導体である。
【００１０】
【化３】 上記式中、Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ14アリール基、同一又は異な
って下記置換基群αより選択される置換基を１乃至３個
有するＣ6−Ｃ14アリール基、５員乃至６員環の飽和複
素環基（当該複素環は１又は２個の酸素原子、窒素原子
若しくは硫黄原子を含む）、同一又は異なって下記置換
基群αより選択される置換基を１乃至３個有する５員乃
至６員環の飽和複素環基（当該複素環は１又は２個の酸
素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を含む）、５員乃至
６員環の芳香族複素環基（当該複素環は、同一又は異な
って、１又は２個の酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原
子を含む）、或は同一又は異なって下記置換基群αより
選択される置換基を１乃至３個有する５員乃至６員環の
芳香族複素環基（当該複素環は、同一又は異なって、１
又は２個の酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を含
む）を示し、Ｒ2a及びＲ2bは、同一又は異なって、水素
原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｒ3は、水素原子
又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、Ｒ4は、Ｃ6−Ｃ14アリ
ール基、同一又は異なって下記置換基群βより選択され
る置換基を１乃至３個有するＣ6−Ｃ14アリール基、５
員乃至６員環の飽和複素環基（当該複素環は１又は２個
の酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を含む）、同一
又は異なって下記置換基群βより選択される置換基を１
乃至３個有する５員乃至６員環の飽和複素環基（当該複
素環は１又は２個の酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原
子を含む）、５員乃至６員環の芳香族複素環基（当該複
素環は、同一又は異なって、１又は２個の酸素原子、窒
素原子若しくは硫黄原子を含む）或は同一又は異なって
下記置換基群βより選択される置換基を１乃至３個有す
る５員乃至６員環の芳香族複素環基（当該複素環は、同
一又は異なって、１又は２個の酸素原子、窒素原子若し
くは硫黄原子を含む）を示し、Ｒ5は、水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基
又はＣ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基を示し、ｍは、１
乃至３の整数を示し、ｎは、１乃至６の整数を示し、Ｘ
は、炭素原子又は窒素原子を示し、置換基群αは、ハロ
ゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ
基、水酸基又は保護された水酸基を示し、置換基群β
は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はＣ1−Ｃ6ア
ルコキシ基を示す。
【００１１】又、本発明の医薬の有効成分は、上記一般
式（Ｉ）を有するピペラジン誘導体である。
【００１２】上記一般式（Ｉ）に於て、Ｒ5、置換基群
α及び置換基群βの定義に於ける「ハロゲン原子」は、
例えば、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子で
あり得、好適には弗素原子又は塩素原子である。
【００１３】上記に於て、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ5、置換
基群α及び置換基群βの定義に於ける「Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル基」は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−
メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル
基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペ
ンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル
基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチ
ル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブ
チル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチル
ブチル基又は２−エチルブチル基のような炭素数１乃至
６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり得、好適にはＣ
1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適にはメチル基又はエ
チル基である。
【００１４】上記に於て、Ｒ5、置換基群α及び置換基
群βの定義に於ける「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、例え
ば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチル
オキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ
基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−
メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ
基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチル
オキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメ
チルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２
−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、
２，３−ジメチルブトキシ基又は２−エチルブトキシ基
のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ
基であり得、好適にはＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり、更
に好適にはメトキシ基又はエトキシ基である。
【００１５】上記に於て、Ｒ5の定義に於ける「Ｃ2−Ｃ
7アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ1−Ｃ6アルコ
キシ基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ
キシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブト
キシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブ
トキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペン
チルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニ
ル基、２−メチルブトキシカルボニル基、ネオペンチル
オキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル
基、ヘキシルオキシカルボニル基、４−メチルペンチル
オキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボ
ニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、１−
メチルペンチルオキシカルボニル基、３，３−ジメチル
ブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカル
ボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、
１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメ
チルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシ
カルボニル基又は２−エチルブトキシカルボニル基であ
り得、好適にはＣ2−Ｃ5アルコキシカルボニル基であ
り、更に好適にはメトキシカルボニル基又はエトキシカ
ルボニル基である。
【００１６】上記に於て、置換基群αの定義における
「保護された水酸基」の保護基は、加水素分解、加水分
解、電気分解若しくは光分解のような化学的方法により
開裂し得る「反応における保護基」又は「生体内で加水
分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」を
示す。
【００１７】斯かる「反応における保護基」は、例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イ
ソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、
３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エ
チルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウ
ンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラ
デカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１
−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノ
イル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタ
デカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデ
カノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイ
ル、アイコサノイル若しくはヘナイコサノイルのような
アルカノイル基、スクシノイル、グルタロイル若しくは
アジポイルのようなカルボキシ化アルカノイル基、クロ
ロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル若
しくはトリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アル
カノイル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ
低級アルカノイル基又は（Ｅ）−２−メチル−２−ブテ
ノイルのような不飽和アルカノイル基等の「脂肪族アシ
ル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル若しくはβ−ナフ
トイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベン
ゾイル若しくは４−クロロベンゾイルのようなハロゲノ
アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾ
イル若しくは４−トルオイルのような低級アルキル化ア
リールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アル
コキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾ
イル、３−カルボキシベンゾイル若しくは４−カルボキ
シベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル
基、４−ニトロベンゾイル若しくは２−ニトロベンゾイ
ルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メト
キシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカ
ルボニル化アリールカルボニル基又は４−フェニルベン
ゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の
「芳香族アシル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、
３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキ
シテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピ
ラン−２−イル若しくは４−メトキシテトラヒドロチオ
ピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又は
テトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−
２−イル若しくはテトラヒドロチオフラン−２−イルの
ような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフ
ラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イ
ソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチ
ルシリル若しくはトリイソプロピルシリルのようなトリ
低級アルキルシリル基又はジフェニルメチルシリル、ジ
フェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル
若しくはフェニルジイソプロピルシリルのような１又は
２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル
基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチ
ル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ
メチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル若しく
はｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル
基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキ
シ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロ
エトキシメチル若しくはビス（２−クロロエトキシ）メ
チルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アル
コキシメチル基」；１−エトキシエチル若しくは１−
（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エ
チル基又は２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−
ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチ
ル若しくは９−アンスリルメチルのような１乃至３個の
アリール基で置換された低級アルキル基又は４−メチル
ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，
５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−
メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジ
ル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブ
ロモベンジル若しくは４−シアノベンジルのような低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基
でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置
換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニル若しくはイソブトキシカルボニルのような低級ア
ルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル又は２−トリメチルシリルエトキシカルボ
ニルのようなハロゲン若しくはトリ低級アルキルシリル
基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アル
コキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル若しく
はアリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシ
カルボニル基」；或は、ベンジルオキシカルボニル、４
−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオ
キシカルボニル若しくは４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルのような、１又は２個の低級アルコキシ若しくは
ニトロ基でアリール環が置換されていてもよい「アラル
キルオキシカルボニル基」であり得、一方、「生体内で
加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護
基」は、例えば、プロピオニルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル、ジメチルアミノアセトキシメチル、１
−アセトキシエチルのようなアシルオキシアルキル基；
１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオ
キシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル若しく
は１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチ
ルのような１−（アルコキシカルボニルオキシ）アルキ
ル基；フタリジル基；４−メチル−オキソジオキソレニ
ルメチル、４−フェニル−オキソジオキソレニルメチル
若しくはオキソジオキソレニルメチルのようなオキソジ
オキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル
基」；上記「脂肪族アシル基」；上記「芳香族アシル
基」；「コハク酸のハーフエステル塩残基」；「燐酸エ
ステル塩残基」；「アミノ酸等のエステル形成残基」；
カルバモイル基；１又は２個の低級アルキル基で置換さ
れたカルバモイル基；であり得、好適には、アルカノイ
ル基又は芳香族アシル基であり、特に好適にはアルカノ
イル基（特にピバロイル、バレリル、イソバレリル、オ
クタノイル、ノナノイル若しくはデカノイル基）であ
る。
【００１８】尚、「生体内で加水分解のような生物学的
方法により開裂し得る保護基」であるか否かは、ラット
やマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、そ
の後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理
学的に許容される塩を検出できることにより決定するこ
とができる。
【００１９】上記に於て、Ｒ1及びＲ4の定義に於ける
「Ｃ6−Ｃ14アリール基」は、例えば、フェニル基、イ
ンデニル基、ナフチル基、フェナンスレニル基又はアン
トラセニル基のような炭素数６乃至１４個の芳香族炭化
水素基であり得、好適にはフェニル基又はナフチル基で
あり、更に好適にはフェニル基である。
【００２０】上記に於て、Ｒ1の定義に於ける「同一又
は異なって下記置換基群αより選択される置換基を１乃
至３個有するＣ6−Ｃ14アリール基」は、例えば、２−
フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−ブロ
モフェニル基、５−ヨードフェニル基、２，４−ジフル
オロフェニル基、３−クロロ−５−フルオロフェニル
基、２，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジブロモフ
ェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，
６−ジクロロ−４−フルオロフェニル基、２，３，４−
トリクロロフェニル基、２−トリル基、３−クメニル
基、２，３−キシリル基、２，４，６−メシチル基、２
−エチルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−メ
トキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メト
キシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキ
シフェニル基、４−ヘキシルオキシフェニル基、２，４
−ジメトキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、
４−ヒドロキシフェニル基、４−オクタノイルオキシフ
ェニル基、３−フルオロ−１−インデニル基、３−クロ
ロ−１−インデニル基、４−ブロモ−１−インデニル
基、５−ヨード−１−インデニル基、５，６−ジフルオ
ロ−１−インデニル基、５−クロロ−６−フルオロ−１
−インデニル基、５，６−ジクロロ−１−インデニル
基、５，６−ジブロモ−１−インデニル基、７−メチル
−１−インデニル基、４−エチル−１−インデニル基、
３−プロピル−１−インデニル基、５，６−ジメチル−
１−インデニル基、３，５，６−トリメチル−１−イン
デニル基、７−メトキシ−１−インデニル基、５−エト
キシ−１−インデニル基、６−ヘキシルオキシ−１−イ
ンデニル基、４，７−ジメトキシ−１−インデニル基、
６−ヒドロキシ−１−インデニル基、６−バレリルオキ
シ−１−インデニル基、５−フルオロ−１−ナフチル
基、６−クロロ−１−ナフチル基、７−ブロモ−２−ナ
フチル基、８−ヨード−２−ナフチル基、６，７−ジフ
ルオロ−１−ナフチル基、５−クロロ−６−フルオロ−
２−ナフチル基、６，７−ジクロロ−２−ナフチル基、
６，７−ジブロモ−１−ナフチル基、４，６，７−トリ
フルオロ−２−ナフチル基、６，７−ジクロロ−４−フ
ルオロ−１−ナフチル基、４，６，７−トリクロロ−２
−ナフチル基、７−メチル−２−ナフチル基、８−エチ
ル−２−ナフチル基、６−プロピル−２−ナフチル基、
６，７−ジメチル−１−ナフチル基、６，７，８−トリ
メチル−２−ナフチル基、５−メトキシ−２−ナフチル
基、６−エトキシ−１−ナフチル基、７−ヘキシルオキ
シ−２−ナフチル基、６，７−ジメトキシ−１−ナフチ
ル基、７−ヒドロキシ−１−ナフチル基、７−ベンゾイ
ルオキシ−１−ナフチル基、３−ヘキシル−１−フェナ
ンスレニル基又は９−ヘキシルオキシ−１−アントラセ
ニル基のような、置換基群αより同一又は異なって選択
される１乃至３個の置換基を有する炭素数６乃至１４個
の芳香族炭化水素基であり得、好適には、弗素、塩素、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、水酸基及びア
ルカノイルオキシからなる群より同一又は異なって選択
される１又は２個の置換基を有する、フェニル基又はナ
フチル基であり、更に好適には、弗素、塩素、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ及び水酸基からなる群よ
り同一又は異なって選択される１又は２個の置換基を有
するフェニル基であり、特に好適には、弗素、塩素、メ
チル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる群より選
択される一つの置換基を有するフェニル基であり、最も
好適には、３−フルオロフェニル基、４−メチルフェニ
ル基、３−メトキシフェニル基又は４−メトキシフェニ
ル基である。
【００２１】上記に於て、Ｒ4の定義に於ける「同一又
は異なって下記置換基群βより選択される置換基を１乃
至３個有するＣ6−Ｃ14アリール基」は、例えば、２−
フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−ブロ
モフェニル基、５−ヨードフェニル基、２，４−ジフル
オロフェニル基、３−クロロ−５−フルオロフェニル
基、２，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジブロモフ
ェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，
６−ジクロロ−４−フルオロフェニル基、２，３，４−
トリクロロフェニル基、２−トリル基、３−クメニル
基、２，３−キシリル基、２，４，６−メシチル基、２
−エチルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−メ
トキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メト
キシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキ
シフェニル基、４−ヘキシルオキシフェニル基、２，４
−ジメトキシフェニル基、３−フルオロ−１−インデニ
ル基、３−クロロ−１−インデニル基、４−ブロモ−１
−インデニル基、５−ヨード−１−インデニル基、５，
６−ジフルオロ−１−インデニル基、５−クロロ−６−
フルオロ−１−インデニル基、５，６−ジクロロ−１−
インデニル基、５，６−ジブロモ−１−インデニル基、
７−メチル−１−インデニル基、４−エチル−１−イン
デニル基、３−プロピル−１−インデニル基、５，６−
ジメチル−１−インデニル基、３，５，６−トリメチル
−１−インデニル基、７−メトキシ−１−インデニル
基、５−エトキシ−１−インデニル基、６−ヘキシルオ
キシ−１−インデニル基、４，７−ジメトキシ−１−イ
ンデニル基、５−フルオロ−１−ナフチル基、６−クロ
ロ−１−ナフチル基、７−ブロモ−２−ナフチル基、８
−ヨード−２−ナフチル基、６，７−ジフルオロ−１−
ナフチル基、５−クロロ−６−フルオロ−２−ナフチル
基、６，７−ジクロロ−２−ナフチル基、６，７−ジブ
ロモ−１−ナフチル基、４，６，７−トリフルオロ−２
−ナフチル基、６，７−ジクロロ−４−フルオロ−１−
ナフチル基、４，６，７−トリクロロ−２−ナフチル
基、７−メチル−２−ナフチル基、８−エチル−２−ナ
フチル基、６−プロピル−２−ナフチル基、６，７−ジ
メチル−１−ナフチル基、６，７，８−トリメチル−２
−ナフチル基、５−メトキシ−２−ナフチル基、６−エ
トキシ−１−ナフチル基、７−ヘキシルオキシ−２−ナ
フチル基、６，７−ジメトキシ−１−ナフチル基、３−
ヘキシル−１−フェナンスレニル基又は９−ヘキシルオ
キシ−１−アントラセニル基のような、置換基群βより
同一又は異なって選択される１乃至３個の置換基を有す
る炭素数６乃至１４個の芳香族炭化水素基であり得、好
適には、弗素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4ア
ルコキシからなる群より同一又は異なって選択される１
又は２個の置換基を有する、フェニル基又はナフチル基
であり、更に好適には、弗素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル
及びＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群より同一又は異なっ
て選択される１又は２個の置換基を有するフェニル基で
あり、特に好適には、弗素、塩素、メチル、エチル、メ
トキシ及びエトキシからなる群より選択される一つの置
換基を有するフェニル基である。
【００２２】上記において、Ｒ1及びＲ4の定義に於ける
「５員乃至６員環の飽和複素環基（当該複素環は１又は
２個の酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を含む）」
は、例えば、２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル
基、２−イミダゾリジニル基、４−イミダゾリジニル
基、３−ピラゾリジニル基、２−ピペリジル基、３−ピ
ペリジル基、２−ピペラジニル基、３−モルホリニル基
又は３−チオモルホニル基であり得、好適には、ピロリ
ジニル基又はピペリジル基であり、特に好適には、２−
ピロリジニル基又は２−ピペリジル基である。
【００２３】上記に於て、Ｒ1の定義に於ける「同一又
は異なって下記置換基群αより選択される置換基を１乃
至３個有する５員乃至６員環の飽和複素環基（当該複素
環は１又は２個の酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子
を含む。）」は、例えば、４−クロロ−２−ピロリジニ
ル基、４−メチル−２−ピロリジニル基、２−メトキシ
−３−ピロリジニル基、４−ヒドロキシ−２−ピロリジ
ニル基、４−ピバロイルオキシ−２−ピロリジニル基、
４−フルオロ−２−イミダゾリジニル基、５−クロロ−
２−イミダゾリジニル基、４−メチル−２−イミダゾリ
ジニル基、４−メトキシ−２−イミダゾリジニル基、５
−ヒドロキシ−２−イミダゾリジニル基、４−オクタノ
イルオキシ−２−イミダゾリジニル基、４−フルオロ−
２−ピラゾリジニル基、３−クロロ−２−ピラゾリジニ
ル基、４−メチル−２−ピラゾリジニル基、４−エチル
−２−ピラゾリジニル基、４−メトキシ−２−ピラゾリ
ジニル基、５−ヒドロキシ−２−ピラゾリジニル基、５
−ノナノイルオキシ−２−ピラゾリジニル基、４−フル
オロ−２−ピペリジル基、３，４−ジクロロ−２−ピペ
リジル基、４−ブロモ−２−ピペリジル基、４−メチル
−２−ピペリジル基、４−プロポキシ−２−ピペリジル
基、５−ヒドロキシ−２−ピペリジル基、５−デカノイ
ルオキシ−２−ピペリジル基、５−フルオロ−２−ピペ
ラジニル基、５−フルオロ−１−メチル−２−ピペラジ
ニル基、１，５−ジメチル−２−ピペラジニル基、５−
ヒドロキシ−１−メチル−２−ピペラジニル基、５−ピ
バロイルオキシ−１−メチル−２−ピペラジニル基、５
−フルオロ−２−ピペラジニル基、５−フルオロ−２−
ピペラジニル基、５−フルオロ−２−ピペラジニル基、
４−メチル−３−モルホリニル基又は４−ヘキシル−２
−チオモルホニル基のような、置換基群αより同一又は
異なって選択される１乃至３個の置換基を有する５員乃
至６員環の飽和複素環基であり得、好適には、弗素、塩
素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、水酸基及
びアルカノイルオキシからなる群より同一又は異なって
選択される１又は２個の置換基を有する、ピロリジニル
基又はピペリジル基であり、更に好適には、弗素、塩
素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ及び水酸基
からなる群より選択される一つの置換基を有する、ピロ
リジニル基又はピペリジル基であり、特に好適には、弗
素、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから
なる群より選択される一つの置換基を有する２−ピロリ
ジニル基又は２−ピペリジル基である。
【００２４】上記に於て、Ｒ4の定義に於ける「同一又
は異なって下記置換基群βより選択される置換基を１乃
至３個有する５員乃至６員環の飽和複素環基（当該複素
環は１又は２個の酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子
を含む。）」は、例えば、４−クロロ−２−ピロリジニ
ル基、４−メチル−２−ピロリジニル基、２−メトキシ
−３−ピロリジニル基、４−フルオロ−２−イミダゾリ
ジニル基、５−クロロ−２−イミダゾリジニル基、４−
メチル−２−イミダゾリジニル基、４−メトキシ−２−
イミダゾリジニル基、４−フルオロ−２−ピラゾリジニ
ル基、３−クロロ−２−ピラゾリジニル基、４−メチル
−２−ピラゾリジニル基、４−エチル−２−ピラゾリジ
ニル基、４−メトキシ−２−ピラゾリジニル基、４−フ
ルオロ−２−ピペリジル基、３，４−ジクロロ−２−ピ
ペリジル基、４−ブロモ−２−ピペリジル基、４−メチ
ル−２−ピペリジル基、４−プロポキシ−２−ピペリジ
ル基、５−フルオロ−２−ピペラジニル基、５−フルオ
ロ−１−メチル−２−ピペラジニル基、１，５−ジメチ
ル−２−ピペラジニル基、５−フルオロ−２−ピペラジ
ニル基、５−フルオロ−２−ピペラジニル基、５−フル
オロ−２−ピペラジニル基、４−メチル−３−モルホリ
ニル基又は４−ヘキシル−２−チオモルホニル基のよう
な、置換基群βより同一又は異なって選択される１乃至
３個の置換基を有する５員乃至６員環の飽和複素環基で
あり得、好適には、弗素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル及び
Ｃ1−Ｃ4アルコキシからなる群より同一又は異なって選
択される１又は２個の置換基を有する、ピロリジニル基
又はピペリジル基であり、更に好適には、弗素、塩素、
Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群よ
り選択される一つの置換基を有する、ピロリジニル基又
はピペリジル基であり、特に好適には、弗素、塩素、メ
チル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる群より選
択される一つの置換基を有する２−ピロリジニル基又は
２−ピペリジル基である。
【００２５】上記に於て、Ｒ1及びＲ4の定義に於ける
「５員乃至６員環の芳香族複素環基（当該複素環は、同
一又は異なって、１又は２個の酸素原子、窒素原子若し
くは硫黄原子を含む）」は、例えば、２−ピロリル基、
３−ピロリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チ
エニル基、３−チエニル基、２−イミダゾリル基、３−
ピラゾリル基、２−チアゾリル基、３−イソチアゾリル
基、２−オキサゾリル基、３−イソキサゾリル基、２−
ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピ
ラジニル基、２−ピリミジニル基又は３−ピリダジニル
基であり得、Ｒ1は好適には、ピロリル基、フリル基、
チエニル基又はピリジル基であり、特に好適には、２−
フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリ
ジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基である。他
方、Ｒ4は好適には、ピロリル基、チエニル基、イソキ
サゾリル基又はピリジル基であり、特に好適には、２−
ピロリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピ
リジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基である。
【００２６】上記に於て、Ｒ1の定義に於ける「同一又
は異なって下記置換基群αより選択される置換基を１乃
至３個有する５員乃至６員環の芳香族複素環基（当該複
素環は、同一又は異なって、１又は２個の酸素原子、窒
素原子若しくは硫黄原子を含む）」は、例えば、３−フ
ルオロ−２−ピロリル基、４−クロロ−２−ピロリル
基、５−ブロモ−２−ピロリル基、１−メチル−２−ピ
ロリル基、３−メチル−２−ピロリル基、１−エチル−
２−ピロリル基、３，５−ジメチル−２−ピロリル基、
４−メトキシ−２−ピロリル基、４−ヒドロキシ−２−
ピロリル基、４−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリ
ル基、４−オクタノイルオキシ−２−ピロリル基、４−
デカノイルオキシ−１−メチル−２−ピロリル基、２−
フルオロ−３−ピロリル基、４−クロロ−３−ピロリル
基、１−メチル−３−ピロリル基、１−エチル−３−ピ
ロリル基、１，４−ジメチル−３−ピロリル基、４−メ
トキシ−３−ピロリル基、４−ヒドロキシ−３−ピロリ
ル基、４−ヒドロキシ−１−メチル−３−ピロリル基、
４−ベンゾイルオキシ−３−ピロリル基、４−（４−ア
ニソイルオキシ）−１−メチル−３−ピロリル基、３−
フルオロ−２−フリル基、４−クロロ−２−フリル基、
５−ブロモ−２−フリル基、３−メチル−２−フリル
基、４−メチル−２−フリル基、５−メチル−２−フリ
ル基、３−メトキシ−２−フリル基、４−ヒドロキシ−
２−フリル基、４−オクタノイルオキシ−２−フリル
基、２−フルオロ−３−フリル基、４−クロロ−３−フ
リル基、５−ブロモ−３−フリル基、２−メチル−３−
フリル基、２，４−ジメチル−３−フリル基、５−メト
キシ−３−フリル基、４−ヒドロキシ−３−フリル基、
４−ピバロイルオキシ−３−フリル基、３−フルオロ−
２−チエニル基、４−クロロ−２−チエニル基、５−メ
チル−２−チエニル基、３，５−ジメチル−２−チエニ
ル基、３−メトキシ−２−チエニル基、４−ヒドロキシ
−２−チエニル基、４−バレリルオキシ−２−チエニル
基、２−フルオロ−３−チエニル基、２，５−ジフルオ
ロ−３−チエニル基、２−メチル−３−チエニル基、２
−ヘキシルオキシ−３−チエニル基、４−ヒドロキシ−
３−チエニル基、４−デカノイルオキシ−３−チエニル
基、１−メチル−２−イミダゾリル基、１−エチル−２
−イミダゾリル基、４−クロロ−１−メチル−２−イミ
ダゾリル基、１，４−ジメチル−２−イミダゾリル基、
４−メトキシ−１−メチル−２−イミダゾリル基、４−
ヒドロキシ−１−メチル−２−イミダゾリル基、４−ノ
ナノイルオキシ−１−メチル−２−イミダゾリル基、１
−メチル−３−ピラゾリル基、１−エチル−３−ピラゾ
リル基、１−メチル−４−フルオロ−３−ピラゾリル
基、１，４−ジメチル−３−ピラゾリル基、５−メトキ
シ−３−ピラゾリル基、４−エトキシ−３−ピラゾリル
基、４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル基、４−デカノイ
ルオキシ−３−ピラゾリル基、４−メチル−２−チアゾ
リル基、５−メトキシ−２−チアゾリル基、５−ヒドロ
キシ−２−チアゾリル基、５−トリフルオロアセチルオ
キシ−２−チアゾリル基、４−フルオロ−３−イソチア
ゾリル基、４−メチル−３−イソチアゾリル基、４−ヒ
ドロキシ−３−イソチアゾリル基、４−ターシャリーブ
トキシカルボニルオキシ−３−イソチアゾリル基、４−
クロロ−２−オキサゾリル基、５，６−ジメチル−２−
オキサゾリル基、４−ヒドロキシ−２−オキサゾリル
基、４−ピバロイルオキシ−２−オキサゾリル基、４−
ブロモ−３−イソキサゾリル基、５−ブトキシ−３−イ
ソキサゾリル基、４−ヒドロキシ−３−イソキサゾリル
基、４−ピバロイルオキシメチルオキシ−３−イソキサ
ゾリル基、３−フルオロ−２−ピリジル基、４−クロロ
−２−ピリジル基、３，４−ジクロロ−２−ピリジル
基、５−メチル−２−ピリジル基、５−メトキシ−２−
ピリジル基、５−ヒドロキシ−２−ピリジル基、５−ア
セトキシ−２−ピリジル基、２−フルオロ−３−ピリジ
ル基、４−クロロ−３−ピリジル基、５−ヨード−３−
ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、５−メチル
−３−ピリジル基、５−ブトキシ−３−ピリジル基、５
−ヒドロキシ−３−ピリジル基、５−デカノイルオキシ
−３−ピリジル基、２−フルオロ−４−ピリジル基、３
−メチル−４−ピリジル基、３，５−ジメチル−４−ピ
リジル基、２−ペンチルオキシ−４−ピリジル基、２−
ヒドロキシ−４−ピリジル基、２−（４−トルイルオキ
シ）−４−ピリジル基、５−メチル−２−ピラジニル
基、５−ヘキシル−２−ピリミジニル基又は６−ヘキシ
ルオキシ−３−ピリダジニル基であり得、好適には、弗
素、塩素、Ｃ 1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、水
酸基及びアルカノイルオキシからなる群より同一又は異
なって選択される１又は２個の置換基を有する、ピロリ
ル基、チエニル基、イソキサゾリル基又はピリジル基で
あり、更に好適には、弗素、塩素、メチル、エチル、メ
トキシ及びエトキシからなる群より選択される一つの置
換基を有する、２−ピロリル基、２−チエニル基、３−
チエニル基、４−イソキサゾリル基、２−ピリジル基、
３−ピリジル基又は４−ピリジル基であり、特に好適に
は、３−メトキシ−２−チエニル基である。
【００２７】上記に於て、Ｒ4の定義に於ける「同一又
は異なって下記置換基群βより選択される置換基を１乃
至３個有する５員乃至６員環の芳香族複素環基（当該複
素環は、同一又は異なって、１又は２個の酸素原子、窒
素原子若しくは硫黄原子を含む）」は、例えば、３−フ
ルオロ−２−ピロリル基、４−クロロ−２−ピロリル
基、５−ブロモ−２−ピロリル基、１−メチル−２−ピ
ロリル基、３−メチル−２−ピロリル基、１−エチル−
２−ピロリル基、３，５−ジメチル−２−ピロリル基、
４−メトキシ−２−ピロリル基、２−フルオロ−３−ピ
ロリル基、４−クロロ−３−ピロリル基、１−メチル−
３−ピロリル基、１−エチル−３−ピロリル基、１，４
−ジメチル−３−ピロリル基、４−メトキシ−３−ピロ
リル基、３−フルオロ−２−フリル基、４−クロロ−２
−フリル基、５−ブロモ−２−フリル基、３−メチル−
２−フリル基、４−メチル−２−フリル基、５−メチル
−２−フリル基、３−メトキシ−２−フリル基、２−フ
ルオロ−３−フリル基、４−クロロ−３−フリル基、５
−ブロモ−３−フリル基、２−メチル−３−フリル基、
２，４−ジメチル−３−フリル基、５−メトキシ−３−
フリル基、３−フルオロ−２−チエニル基、４−クロロ
−２−チエニル基、５−メチル−２−チエニル基、３，
５−ジメチル−２−チエニル基、３−メトキシ−２−チ
エニル基、２−フルオロ−３−チエニル基、２，５−ジ
フルオロ−３−チエニル基、２−メチル−３−チエニル
基、２−ヘキシルオキシ−３−チエニル基、１−メチル
−２−イミダゾリル基、１−エチル−２−イミダゾリル
基、４−クロロ−１−メチル−２−イミダゾリル基、
１，４−ジメチル−２−イミダゾリル基、４−メトキシ
−１−メチル−２−イミダゾリル基、１−メチル−３−
ピラゾリル基、１−エチル−３−ピラゾリル基、１−メ
チル−４−フルオロ−３−ピラゾリル基、１，４−ジメ
チル−３−ピラゾリル基、５−メトキシ−３−ピラゾリ
ル基、４−エトキシ−３−ピラゾリル基、４−メチル−
２−チアゾリル基、５−メトキシ−２−チアゾリル基、
４−フルオロ−３−イソチアゾリル基、４−メチル−３
−イソチアゾリル基、４−クロロ−２−オキサゾリル
基、５，６−ジメチル−２−オキサゾリル基、４−ブロ
モ−３−イソキサゾリル基、５−ブトキシ−３−イソキ
サゾリル基、３−フルオロ−２−ピリジル基、４−クロ
ロ−２−ピリジル基、３，４−ジクロロ−２−ピリジル
基、５−メチル−２−ピリジル基、５−メトキシ−２−
ピリジル基、２−フルオロ−３−ピリジル基、４−クロ
ロ−３−ピリジル基、５−ヨード−３−ピリジル基、２
−メチル−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル
基、５−ブトキシ−３−ピリジル基、２−フルオロ−４
−ピリジル基、３−メチル−４−ピリジル基、３，５−
ジメチル−４−ピリジル基、２−ペンチルオキシ−４−
ピリジル基、５−メチル−２−ピラジニル基、５−ヘキ
シル−２−ピリミジニル基又は６−ヘキシルオキシ−３
−ピリダジニル基であり得、好適には、弗素、塩素、Ｃ
1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群より
同一又は異なって選択される１又は２個の置換基を有す
る、ピロリル基、チエニル基、イソキサゾリル基又はピ
リジル基であり、更に好適には、弗素、塩素、メチル、
エチル、メトキシ及びエトキシからなる群より同一又は
異なって選択される１又は２個の置換基を有する、２−
ピロリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、４−イ
ソキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は
４−ピリジル基であり、特に好適には、１−メチル−２
−ピロリル基又は３，５−ジメチル−４−イソキサゾリ
ル基であり、最も好適には、１−メチル−２−ピロリル
基である。
【００２８】上記に於て、Ｒ5の置換位置は、好適に
は、ピペラジン環が結合している炭素原子に対してメタ
位であり、且つ、置換基Ｒ1−（ＣＨ2）m−Ｏ−が結合
している炭素原子に対してパラ位である。
【００２９】上記に於て、ｍは好適には１である。
【００３０】上記に於て、ｎは好適には２乃至４の整数
であり、更に好適には４である。
【００３１】上記に於て、Ｘは好適には炭素原子であ
る。
【００３２】本発明の精神神経症状の治療剤又は予防剤
の含有成分である化合物（Ｉ）は、常法に従って塩にす
ることができる。例えば、化合物（Ｉ）を溶媒中（例え
ばエーテル類、エステル類又はアルコール類であり得、
好適にはエーテル類）、相当する酸と室温で５分乃至３
０分間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧下で
溶媒を留去することにより得ることができる。そのよう
な塩としては弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃
化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等
の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；フ
マ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸
塩又はマレイン酸塩等のカルボン酸塩；又はグルタミン
酸塩若しくはアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げる
ことができる。
【００３３】本発明の精神神経症状の治療剤又は予防剤
の含有成分である化合物（Ｉ）又はその塩は、分子内に
不斉炭素原子を有する場合があり、Ｒ配位、Ｓ配位であ
る立体異性体が存在する場合があるが、その各々、或は
それらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包含さ
れる。そのような立体異性体は、光学分割された原料化
合物を用いて化合物（Ｉ）を合成するか又は合成した化
合物（Ｉ）を所望により通常の光学分割又は分離法を用
いて光学分割することができる。
【００３４】本発明の精神神経症状の治療剤又は予防剤
の含有成分である化合物（Ｉ）又はその塩は、シス体、
トランス体である幾何異性体が存在する場合があるが、
その各々、或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも
本発明に包含される。
【００３５】また、本発明の精神神経症状の治療剤又は
予防剤の含有成分である化合物（Ｉ）又はその塩は、大
気中に放置したり、又は再結晶することにより、水分を
吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合があり、
そのような水を含む化合物塩も本発明に包含される。
【００３６】本発明に於て、好適には、前記一般式
（Ｉ）を有する化合物に於て （１） Ｒ1が、フェニル基又はナフチル基；弗素、塩
素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、水酸基及
びアルカノイルオキシからなる群より同一又は異なって
選択される１又は２個の置換基を有する、フェニル基又
はナフチル基；２−ピロリジニル基又は２−ピペリジル
基；弗素、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキ
シからなる群より選択される一つの置換基を有する２−
ピロリジニル基又は２−ピペリジル基；ピロリル基、フ
リル基、チエニル基又はピリジル基；或は、弗素、塩
素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、水酸基及
びアルカノイルオキシからなる群より同一又は異なって
選択される１又は２個の置換基を有する、ピロリル基、
チエニル基、イソキサゾリル基又はピリジル基であるピ
ペラジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有す
る、精神神経症状の治療剤又は予防剤、（２） Ｒ
1が、フェニル基又はナフチル基；弗素、塩素、Ｃ1−Ｃ
4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ及び水酸基からなる群
より同一又は異なって選択される１又は２個の置換基を
有するフェニル基；ピロリル基、フリル基、チエニル基
又はピリジル基；或は、弗素、塩素、メチル、エチル、
メトキシ及びエトキシからなる群より選択される一つの
置換基を有する、２−ピロリル基、２−チエニル基、３
−チエニル基、４−イソキサゾリル基、２−ピリジル
基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基であるピペラジ
ン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精神
神経症状の治療剤又は予防剤、（３） Ｒ1が、フェニ
ル基；弗素、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びエト
キシからなる群より選択される一つの置換基を有するフ
ェニル基；２−フリル基、２−チエニル基、３−チエニ
ル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジ
ル基；或は、弗素、塩素、メチル、エチル、メトキシ及
びエトキシからなる群より選択される一つの置換基を有
する、２−ピロリル基、２−チエニル基、３−チエニル
基、４−イソキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリ
ジル基又は４−ピリジル基であるピペラジン誘導体又は
その薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の治
療剤又は予防剤、（４） Ｒ1が、フェニル基；３−フ
ルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メトキ
シフェニル基又は４−メトキシフェニル基；２−フリル
基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル
基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基；或は、３−メ
トキシ−２−チエニル基であるピペラジン誘導体又はそ
の薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の治療
剤又は予防剤、（５） Ｒ2a及びＲ2bが、同一又は異な
って、水素原子又はＣ1−Ｃ4アルキル基であるピペラジ
ン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精神
神経症状の治療剤又は予防剤、（６） Ｒ2a及びＲ
2bが、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチ
ル基であるピペラジン誘導体又はその薬理上許容される
塩を含有する、精神神経症状の治療剤又は予防剤、
（７） Ｒ2a及びＲ2bが、水素原子であるピペラジン誘
導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精神神経
症状の治療剤又は予防剤、（８） Ｒ3が、水素原子又
はＣ1−Ｃ4アルキル基であるピペラジン誘導体又はその
薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の治療剤
又は予防剤、（９） Ｒ3が、水素原子、メチル基又は
エチル基であるピペラジン誘導体又はその薬理上許容さ
れる塩を含有する、精神神経症状の治療剤又は予防剤、
（１０） Ｒ3が、水素原子であるピペラジン誘導体又
はその薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の
治療剤又は予防剤、（１１） Ｒ4が、フェニル基又は
ナフチル基；弗素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−
Ｃ4アルコキシからなる群より同一又は異なって選択さ
れる１又は２個の置換基を有する、フェニル基又はナフ
チル基；２−ピラゾリジニル基又は２−ピペリジル基；
弗素、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシか
らなる群より選択される一つの置換基を有する２−ピラ
ゾリジニル基又は２−ピペリジル基；ピロリル基、チエ
ニル基、イソキサゾリル基又はピリジル基；或は、弗
素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシか
らなる群より同一又は異なって選択される１又は２個の
置換基を有する、ピロリル基、チエニル基、イソキサゾ
リル基又はピリジル基であるピペラジン誘導体又はその
薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の治療剤
又は予防剤、（１２） Ｒ4が、フェニル基又はナフチ
ル基；弗素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アル
コキシからなる群より同一又は異なって選択される１又
は２個の置換基を有するフェニル基；ピロリル基、チエ
ニル基、イソキサゾリル基又はピリジル基；或は、弗
素、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから
なる群より同一又は異なって選択される１又は２個の置
換基を有する、２−ピロリル基、２−チエニル基、３−
チエニル基、４−イソキサゾリル基、２−ピリジル基、
３−ピリジル基又は４−ピリジル基であるピペラジン誘
導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精神神経
症状の治療剤又は予防剤、（１３） Ｒ4が、フェニル
基；弗素、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキ
シからなる群より選択される一つの置換基を有するフェ
ニル基；ピロリル基、チエニル基、イソキサゾリル基又
はピリジル基；１−メチル−２−ピロリル基又は３，５
−ジメチル−４−イソキサゾリル基であるピペラジン誘
導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精神神経
症状の治療剤又は予防剤、（１４） Ｒ4が、フェニル
基；２−ピロリル基、２−チエニル基、３−チエニル
基、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル
基；或は１−メチル−２−ピロリル基であるピペラジン
誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精神神
経症状の治療剤又は予防剤、（１５） Ｒ5が、水素原
子、弗素原子、塩素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシ基又はＣ2−Ｃ5アルコキシカルボニル基
である化合物、（１６） Ｒ5が、水素原子、弗素原
子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エト
キシ基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル
基であるピペラジン誘導体又はその薬理上許容される塩
を含有する、精神神経症状の治療剤又は予防剤、（１
７） Ｒ5が、水素原子、塩素原子、メチル基又はメト
キシ基であるピペラジン誘導体又はその薬理上許容され
る塩を含有する、精神神経症状の治療剤又は予防剤、
（１８） Ｒ5が水素原子であるピペラジン誘導体又は
その薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の治
療剤又は予防剤、（１９） ｍが、１であるピペラジン
誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精神神
経症状の治療剤又は予防剤、（２０） ｎが、２乃至４
の整数であるピペラジン誘導体又はその薬理上許容され
る塩を含有する、精神神経症状の治療剤又は予防剤、
（２１） ｎが、４であるピペラジン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有する、精神神経症状の治療剤又
は予防剤、（２２） Ｘが炭素原子であるピペラジン誘
導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精神神経
症状の治療剤又は予防剤が挙げられ、上記に於て、Ｒ1
に関しては、（１）から（４）の順で好適な順位が上
り、Ｒ2a及びＲ2bに関しては、（５）から（７）の順で
好適な順位が上り、Ｒ3に関しては、（８）から（１
０）の順で好適な順位が上り、Ｒ4に関しては、（１
１）から（１４）の順で好適な順位が上り、Ｒ5に関し
ては、（１５）から（１８）の順で好適な順位が上り、
ｎに関しては、（２０）から（２１）の順で好適な順位
が上がる。
【００３７】また、前記一般式（Ｉ）を有するピペラジ
ン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精神
神経症状の治療剤又は予防剤としては、（１）−
（４）、（５）−（７）、（８）−（１０）、（１１）
−（１４）、（１５）−（１８）、（１９）、（２０）
−（２１）及び（２２）からなる群から２乃至８を選択
し、それらを任意に組み合わせたものを挙げることがで
き、その組み合わせにおける好適なものとしては、例え
ば、（２３） Ｒ1が、フェニル基又はナフチル基；弗
素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、水
酸基及びアルカノイルオキシからなる群より同一又は異
なって選択される１又は２個の置換基を有する、フェニ
ル基又はナフチル基；２−ピロリジニル基又は２−ピペ
リジル基；弗素、塩素、メチル、エチル、メトキシ及び
エトキシからなる群より選択される一つの置換基を有す
る２−ピロリジニル基又は２−ピペリジル基；ピロリル
基、フリル基、チエニル基又はピリジル基；或は、弗
素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、水
酸基及びアルカノイルオキシからなる群より同一又は異
なって選択される１又は２個の置換基を有する、ピロリ
ル基、チエニル基、イソキサゾリル基又はピリジル基で
あり、Ｒ2a及びＲ2bが、同一又は異なって、水素原子又
はＣ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ3が、水素原子又はＣ1
−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ4が、フェニル基又はナフチ
ル基；弗素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アル
コキシからなる群より同一又は異なって選択される１又
は２個の置換基を有する、フェニル基又はナフチル基；
２−ピラゾリジニル基又は２−ピペリジル基；弗素、塩
素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる群
より選択される一つの置換基を有する２−ピラゾリジニ
ル基又は２−ピペリジル基；ピロリル基、チエニル基、
イソキサゾリル基又はピリジル基；或は、弗素、塩素、
Ｃ 1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群よ
り同一又は異なって選択される１又は２個の置換基を有
する、ピロリル基、チエニル基、イソキサゾリル基又は
ピリジル基であり、Ｒ5が、水素原子、弗素原子、塩素
原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又は
Ｃ2−Ｃ5アルコキシカルボニル基であり、ｎが、２乃至
４の整数であるピペラジン誘導体又はその薬理上許容さ
れる塩を含有する、精神神経症状の治療剤又は予防剤、
（２４） Ｒ1が、フェニル基又はナフチル基；弗素、
塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、水酸基
及びアルカノイルオキシからなる群より同一又は異なっ
て選択される１又は２個の置換基を有する、フェニル基
又はナフチル基；２−ピロリジニル基又は２−ピペリジ
ル基；弗素、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びエト
キシからなる群より選択される一つの置換基を有する２
−ピロリジニル基又は２−ピペリジル基；ピロリル基、
フリル基、チエニル基又はピリジル基；或は、弗素、塩
素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、水酸基及
びアルカノイルオキシからなる群より同一又は異なって
選択される１又は２個の置換基を有する、ピロリル基、
チエニル基、イソキサゾリル基又はピリジル基であり、
Ｒ2a及びＲ2bが、水素原子であり、Ｒ3が、水素原子で
あり、Ｒ4が、フェニル基又はナフチル基；弗素、塩
素、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシからなる
群より同一又は異なって選択される１又は２個の置換基
を有する、フェニル基又はナフチル基；２−ピラゾリジ
ニル基又は２−ピペリジル基；弗素、塩素、メチル、エ
チル、メトキシ及びエトキシからなる群より選択される
一つの置換基を有する２−ピラゾリジニル基又は２−ピ
ペリジル基；ピロリル基、チエニル基、イソキサゾリル
基又はピリジル基；或は、弗素、塩素、Ｃ 1−Ｃ4アルキ
ル及びＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群より同一又は異な
って選択される１又は２個の置換基を有する、ピロリル
基、チエニル基、イソキサゾリル基又はピリジル基であ
り、Ｒ5が、水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル
基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシカル
ボニル基又はエトキシカルボニル基であり、ｎが、２乃
至４の整数であるピペラジン誘導体又はその薬理上許容
される塩を含有する、精神神経症状の治療剤又は予防
剤、（２５） Ｒ1が、フェニル基又はナフチル基；弗
素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ及び
水酸基からなる群より同一又は異なって選択される１又
は２個の置換基を有するフェニル基；ピロリル基、フリ
ル基、チエニル基又はピリジル基；或は、弗素、塩素、
メチル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる群より
選択される一つの置換基を有する、２−ピロリル基、２
−チエニル基、３−チエニル基、４−イソキサゾリル
基、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル
基であり、Ｒ2a及びＲ2bが、同一又は異なって、水素原
子、メチル基又はエチル基であり、Ｒ3が、水素原子、
メチル基又はエチル基であり、Ｒ4が、フェニル基又は
ナフチル基；弗素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−
Ｃ4アルコキシからなる群より同一又は異なって選択さ
れる１又は２個の置換基を有するフェニル基；ピロリル
基、チエニル基、イソキサゾリル基又はピリジル基；或
は、弗素、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキ
シからなる群より同一又は異なって選択される１又は２
個の置換基を有する、２−ピロリル基、２−チエニル
基、３−チエニル基、４−イソキサゾリル基、２−ピリ
ジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基であり、Ｒ
5が、水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチ
ル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシカルボニル基
又はエトキシカルボニル基であり、ｎが、２乃至４の整
数であるピペラジン誘導体又はその薬理上許容される塩
を含有する、精神神経症状の治療剤又は予防剤、（２
６） Ｒ1が、フェニル基又はナフチル基；弗素、塩
素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ及び水酸基
からなる群より同一又は異なって選択される１又は２個
の置換基を有するフェニル基；ピロリル基、フリル基、
チエニル基又はピリジル基；或は、弗素、塩素、メチ
ル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる群より選択
される一つの置換基を有する、２−ピロリル基、２−チ
エニル基、３−チエニル基、４−イソキサゾリル基、２
−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基であ
り、Ｒ2a及びＲ2bが、水素原子であり、Ｒ3が、水素原
子であり、Ｒ4が、フェニル基又はナフチル基；弗素、
塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシからな
る群より同一又は異なって選択される１又は２個の置換
基を有するフェニル基；ピロリル基、チエニル基、イソ
キサゾリル基又はピリジル基；或は、弗素、塩素、メチ
ル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる群より同一
又は異なって選択される１又は２個の置換基を有する、
２−ピロリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、４
−イソキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基
又は４−ピリジル基であり、Ｒ5が水素原子であり、ｎ
が、２乃至４の整数であるピペラジン誘導体又はその薬
理上許容される塩を含有する、精神神経症状の治療剤又
は予防剤、（２７） Ｒ1が、フェニル基；弗素、塩
素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる群
より選択される一つの置換基を有するフェニル基；２−
フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリ
ジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基；或は、弗
素、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから
なる群より選択される一つの置換基を有する、２−ピロ
リル基、２−チエニル基、３−チエニル基、４−イソキ
サゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−
ピリジル基であり、Ｒ2a及びＲ2bが、水素原子であり、
Ｒ3が、水素原子であり、Ｒ4が、フェニル基；弗素、塩
素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる群
より選択される一つの置換基を有するフェニル基；ピロ
リル基、チエニル基、イソキサゾリル基又はピリジル
基；１−メチル−２−ピロリル基又は３，５−ジメチル
−４−イソキサゾリル基であり、Ｒ5が水素原子であ
り、ｍが、１であり、ｎが、２乃至４の整数であるピペ
ラジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する、
精神神経症状の治療剤又は予防剤、（２８） Ｒ1が、
フェニル基；３−フルオロフェニル基、４−メチルフェ
ニル基、３−メトキシフェニル基又は４−メトキシフェ
ニル基；２−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル
基、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル
基；或は、３−メトキシ−２−チエニル基であり、Ｒ2a
及びＲ2bが、水素原子であり、Ｒ3が、水素原子であ
り、Ｒ4が、フェニル基；２−ピロリル基、２−チエニ
ル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル
基又は４−ピリジル基；或は１−メチル−２−ピロリル
基であり、Ｒ5が水素原子であり、ｍが、１であり、ｎ
が、２乃至４の整数であり、Ｘが炭素原子であるピペラ
ジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精
神神経症状の治療剤又は予防剤を挙げることができ、上
記に関しては、（２３）から（２８）の順で好適な順位
が上がる。
【００３８】本発明の、一般式（Ｉ）を有するピペラジ
ン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精神
神経症状の治療剤又は予防剤の含有成分としては、例え
ば、以下の表に記載する化合物を挙げることができる
が、本発明はこれらの含有成分に限定されるものではな
い。
【００３９】表中の略号は以下の通りである。 Ａｃ ： アセチル基 Ｂｕ ： ブチル基 Ｅｔ ： エチル基 Ｆｕｒ（２） ： ２−フリル基 Ｈｘ ： ヘキシル基 Ｉｓｏｘ（４） ： ４−イソキサゾリル基 Ｍｅ ： メチル基 Ｎｐ（１） ： １−ナフチル基 Ｎｐ（２） ： ２−ナフチル基 Ｏｃｔｏ ： オクタノイル基 Ｐｈ ： フェニル基 Ｐｉｐ（２） ： ２−ピペリジニル基 Ｐｉｖ ： ピバロイル基 Ｐｎ ： ペンチル基 Ｐｒ ： プロピル基 Ｐｙｒ（２） ： ２−ピリジル基 Ｐｙｒ（３） ： ３−ピリジル基 Ｐｙｒ（４） ： ４−ピリジル基 Ｐｙｒｄ（２） ： ２−ピロリジニル基 Ｐｙｒｒ（２） ： ２−ピロリル基 Ｐｙｒｒ（３） ： ３−ピロリル基 Ｔｈｉ（２） ： ２−チエニル基 Ｔｈｉ（３） ： ３−チエニル基 ［表1］
【００４０】
【化4】 Compd. R1 R2a R2b R3 R4 R5 m n X No. 1 Ph H H H Ph H 1 2 C 2 Ph Me H H Ph H 1 2 C 3 Ph Me Me H Ph H 1 2 C 4 Ph H H Me Ph H 1 2 C 5 Ph H H H Ph 5-MeO 1 2 C 6 Ph H H H Ph H 1 3 C 7 Ph H H H Ph H 1 4 C 8 Ph Me H H Ph H 1 4 C 9 Ph Me Me H Ph H 1 4 C 10 Ph H H Me Ph H 1 4 C 11 Ph H H H Ph 5-Me 1 4 C 12 Ph H H H Ph H 2 2 C 13 Ph H H H Ph H 2 4 C 14 Ph H H H Ph H 1 2 N 15 Ph Me H H Ph H 1 2 N 16 Ph Et Et H Ph H 1 2 N 17 Ph H H Me Ph H 1 2 N 18 Ph H H H Ph H 1 3 N 19 Ph H H H Ph H 1 4 N 20 Ph Me H H Ph H 1 4 N 21 Ph Me Me H Ph H 1 4 N 22 Ph H H Et Ph H 1 4 N 23 Ph H H H 3-F-Ph H 1 2 C 24 Ph H H H 3-F-Ph H 1 4 C 25 Ph H H H 3-F-Ph H 1 2 N 26 Ph H H H 3-F-Ph H 1 4 N 27 Ph H H H 4-F-Ph H 1 2 C 28 Ph H H H 4-F-Ph H 1 4 C 29 Ph H H H 4-F-Ph H 1 2 N 30 Ph H H H 4-F-Ph H 1 4 N 31 Ph H H H 2-Cl-Ph H 1 2 C 32 Ph H H H 2-Cl-Ph H 1 4 C 33 Ph H H H 2-Cl-Ph H 1 2 N 34 Ph H H H 2-Cl-Ph H 1 4 N 35 Ph H H H 2-Br-Ph H 1 2 C 36 Ph H H H 2-Br-Ph H 1 4 C 37 Ph H H H 2-I-Ph H 1 2 C 38 Ph H H H 2-I-Ph H 1 4 C 39 Ph H H H 2-Me-Ph H 1 2 C 40 Ph H H H 2-Me-Ph H 1 4 C 41 Ph H H H 2-Me-Ph H 1 2 N 42 Ph H H H 2-Me-Ph H 1 4 N 43 Ph H H H 3-Me-Ph H 1 2 C 44 Ph H H H 3-Me-Ph H 1 4 C 45 Ph H H H 3-Me-Ph H 1 2 N 46 Ph H H H 3-Me-Ph H 1 4 N 47 Ph H H H 4-Me-Ph H 1 2 C 48 Ph H H H 4-Me-Ph H 1 4 C 49 Ph H H H 4-Me-Ph H 1 2 N 50 Ph H H H 4-Me-Ph H 1 4 N 51 Ph H H H 2-Et-Ph H 1 2 C 52 Ph H H H 2-Et-Ph H 1 4 C 53 Ph H H H 3-Et-Ph H 1 2 C 54 Ph H H H 3-Et-Ph H 1 4 C 55 Ph H H H 4-Et-Ph H 1 2 C 56 Ph H H H 4-Et-Ph H 1 4 C 57 Ph H H H 4-Pr-Ph H 1 2 C 58 Ph H H H 4-Pr-Ph H 1 4 C 59 Ph H H H 4-Bu-Ph H 1 2 C 60 Ph H H H 4-Bu-Ph H 1 4 C 61 Ph H H H 2-MeO-Ph H 1 2 C 62 Ph H H H 2-MeO-Ph H 1 4 C 63 Ph H H H 2-MeO-Ph H 1 2 N 64 Ph H H H 2-MeO-Ph H 1 4 N 65 Ph H H H 3-MeO-Ph H 1 2 C 66 Ph H H H 3-MeO-Ph H 1 4 C 67 Ph H H H 3-MeO-Ph H 1 2 N 68 Ph H H H 3-MeO-Ph H 1 4 N 69 Ph H H H 4-MeO-Ph H 1 2 C 70 Ph H H H 4-MeO-Ph H 1 4 C 71 Ph H H H 4-MeO-Ph H 1 2 N 72 Ph H H H 4-MeO-Ph H 1 4 N 73 Ph H H H 2-EtO-Ph H 1 2 C 74 Ph H H H 2-EtO-Ph H 1 4 C 75 Ph H H H 3-EtO-Ph H 1 2 C 76 Ph H H H 3-EtO-Ph H 1 4 C 77 Ph H H H 4-EtO-Ph H 1 2 C 78 Ph H H H 4-EtO-Ph H 1 4 C 79 Ph H H H 2-PnO-Ph H 1 2 C 80 Ph H H H 2-PnO-Ph H 1 4 C 81 Ph H H H 3-HxO-Ph H 1 2 C 82 Ph H H H 3-HxO-Ph H 1 4 C 83 Ph H H H 3-Cl-4-F-Ph H 1 2 C 84 Ph H H H 3-Cl-4-F-Ph H 1 4 C 85 Ph H H H 3,4-diCl-Ph H 1 2 C 86 Ph H H H 3,4-diCl-Ph H 1 4 C 87 Ph H H H 2,4-diMeO-Ph H 1 2 C 88 Ph H H H 2,4-diMeO-Ph H 1 4 C 89 Ph H H H 3,4,5-triMe-Ph H 1 2 C 90 Ph H H H 3,4,5-triMe-Ph H 1 4 C 91 Ph H H H Np(1) H 1 2 C 92 Ph H H H Np(1) H 1 4 C 93 Ph H H H Np(1) H 1 2 N 94 Ph H H H Np(1) H 1 4 N 95 Ph H H H Np(2) H 1 2 C 96 Ph H H H Np(2) H 1 4 C 97 Ph H H H Np(2) H 1 2 N 98 Ph H H H Np(2) H 1 4 N 99 Ph H H H Pyrd(2) H 1 2 C 100 Ph H H H Pyrd(2) H 1 4 C 101 Ph H H H Pyrd(2) H 1 2 N 102 Ph H H H Pyrd(2) H 1 4 N 103 Ph H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 2 C 104 Ph H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 4 C 105 Ph H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 2 N 106 Ph H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 4 N 107 Ph H H H Pip(2) H 1 2 C 108 Ph H H H Pip(2) H 1 4 C 109 Ph H H H Pip(2) H 1 2 N 110 Ph H H H Pip(2) H 1 4 N 111 Ph H H H 1-Me-Pip(2) H 1 2 C 112 Ph H H H 1-Me-Pip(2) H 1 4 C 113 Ph H H H 1-Me-Pip(2) H 1 2 N 114 Ph H H H 1-Me-Pip(2) H 1 4 N 115 Ph H H H Pyrr(2) H 1 2 C 116 Ph Me H H Pyrr(2) H 1 2 C 117 Ph H Me H Pyrr(2) H 1 2 C 118 Ph H H Et Pyrr(2) H 1 2 C 119 Ph H H H Pyrr(2) 4-F 1 2 C 120 Ph H H H Pyrr(2) 4-Cl 1 2 C 121 Ph H H H Pyrr(2) 5-Me 1 2 C 122 Ph H H H Pyrr(2) 5-MeO 1 2 C 123 Ph H H H Pyrr(2) H 1 3 C 124 Ph H H H Pyrr(2) H 1 4 C 125 Ph Me H H Pyrr(2) H 1 4 C 126 Ph H Me H Pyrr(2) H 1 4 C 127 Ph H H Pr Pyrr(2) H 1 4 C 128 Ph H H H Pyrr(2) 5-MeOCO 1 4 C 129 Ph H H H Pyrr(2) 5-EtOCO 1 4 C 130 Ph H H H Pyrr(2) 5-BuOCO 1 4 C 131 Ph H H H Pyrr(2) 5-HxOCO 1 4 C 132 Ph H H H Pyrr(2) H 1 2 N 133 Ph H H H Pyrr(2) H 1 4 N 134 Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 135 Ph H H H 3-F-1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 136 Ph H H H 4-F-1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 137 Ph H H H 4-Cl-1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 138 Ph H H H 1,4-diMe-Pyrr(2) H 1 2 C 139 Ph H H H 1,5-diMe-Pyrr(2) H 1 2 C 140 Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 3 C 141 Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 142 Ph H H H 3-F-1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 143 Ph H H H 4-F-1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 144 Ph H H H 4-Cl-1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 145 Ph H H H 1,4-diMe-Pyrr(2) H 1 4 C 146 Ph H H H 1,5-diMe-Pyrr(2) H 1 4 C 147 Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 N 148 Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 3 N 149 Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 N 150 Ph H H H Pyrr(3) H 1 2 C 151 Ph H H H Pyrr(3) H 1 3 C 152 Ph H H H Pyrr(3) H 1 4 C 153 Ph H H H Pyrr(3) H 1 2 N 154 Ph H H H Pyrr(3) H 1 4 N 155 Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 156 Ph H H H 4-F-1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 157 Ph H H H 4-Cl-1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 158 Ph H H H 1,4-diMe-Pyrr(3) H 1 2 C 159 Ph H H H 1,5-diMe-Pyrr(3) H 1 2 C 160 Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 3 C 161 Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 162 Ph H H H 4-F-1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 163 Ph H H H 4-Cl-1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 164 Ph H H H 1,4-diMe-Pyrr(3) H 1 4 C 165 Ph H H H 1,5-diMe-Pyrr(3) H 1 4 C 166 Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 N 167 Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 3 N 168 Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 N 169 Ph H H H Thi(2) H 1 2 C 170 Ph Me Me H Thi(2) H 1 4 C 171 Ph H H H Thi(2) H 1 4 C 172 Ph H H H Thi(2) H 1 2 N 173 Ph H H H Thi(2) H 1 4 N 174 Ph H H H Thi(3) H 1 2 C 175 Ph H H H Thi(2) H 1 3 N 176 Ph H H H Thi(3) H 1 4 C 177 Ph H H H Thi(3) H 1 2 N 178 Ph H H H Thi(3) H 1 4 N 179 Ph H H H Pyr(2) H 1 2 C 180 Ph H H H Pyr(2) H 1 3 C 181 Ph H H H Pyr(2) H 1 4 C 182 Ph H H H Pyr(2) H 1 2 N 183 Ph H H H Pyr(2) H 1 4 N 184 Ph H H H Pyr(3) H 1 2 C 185 Ph H H H Pyr(3) H 1 3 C 186 Ph H H H Pyr(3) H 1 4 C 187 Ph H H H Pyr(3) H 1 2 N 188 Ph H H H Pyr(3) H 1 4 N 189 Ph H H H Pyr(4) H 1 2 C 190 Ph H H H Pyr(4) H 1 3 C 191 Ph H H H Pyr(4) H 1 4 C 192 Ph H H H Pyr(4) H 1 2 N 193 Ph H H H Pyr(4) H 1 4 N 194 2-F-Ph H H H Ph H 1 2 C 195 2-F-Ph H H H Ph H 1 4 C 196 2-F-Ph H H H Pyrr(2) H 1 2 C 197 2-F-Ph H H H Pyrr(2) H 1 4 C 198 2-F-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 199 2-F-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 200 2-F-Ph H H H Pyrr(3) H 1 2 C 201 2-F-Ph H H H Pyrr(3) H 1 4 C 202 2-F-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 203 2-F-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 204 3-F-Ph H H H Ph H 1 2 C 205 3-F-Ph Me H H Ph H 1 2 C 206 3-F-Ph H H H Ph H 1 4 C 207 3-F-Ph H H Me Ph H 1 4 C 208 3-F-Ph H H H Ph 4-MeO 1 4 C 209 3-F-Ph H H H Ph H 1 2 N 210 3-F-Ph H H H Ph H 1 4 N 211 3-F-Ph H H H 4-F-Ph H 1 2 C 212 3-F-Ph H H H 4-F-Ph H 1 4 C 213 3-F-Ph H H H 3-Cl-Ph H 1 2 C 214 3-F-Ph H H H 3-Cl-Ph H 1 4 C 215 3-F-Ph H H H 4-Me-Ph H 1 2 C 216 3-F-Ph H H H 4-Me-Ph H 1 4 C 217 3-F-Ph H H H 4-MeO-Ph H 1 2 C 218 3-F-Ph H H H 4-MeO-Ph H 1 4 C 219 3-F-Ph H H H Np(1) H 1 2 C 220 3-F-Ph H H H Np(1) H 1 4 C 221 3-F-Ph H H H Np(1) H 1 2 N 222 3-F-Ph H H H Np(1) H 1 4 N 223 3-F-Ph H H H Np(2) H 1 2 C 224 3-F-Ph H H H Np(2) H 1 4 C 225 3-F-Ph H H H Np(2) H 1 2 N 226 3-F-Ph H H H Np(2) H 1 4 N 227 3-F-Ph H H H Pyrd(2) H 1 2 C 228 3-F-Ph H H H Pyrd(2) H 1 4 C 229 3-F-Ph H H H Pyrd(2) H 1 2 N 230 3-F-Ph H H H Pyrd(2) H 1 4 N 231 3-F-Ph H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 2 C 232 3-F-Ph H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 4 C 233 3-F-Ph H H H Pip(2) H 1 2 C 234 3-F-Ph H H H Pip(2) H 1 4 C 235 3-F-Ph H H H Pip(2) H 1 2 N 236 3-F-Ph H H H Pip(2) H 1 4 N 237 3-F-Ph H H H 1-Me-Pip(2) H 1 2 C 238 3-F-Ph H H H 1-Me-Pip(2) H 1 4 C 239 3-F-Ph H H H Pyrr(2) H 1 2 C 240 3-F-Ph H H H Pyrr(2) H 1 4 C 241 3-F-Ph H H H Pyrr(2) H 1 2 N 242 3-F-Ph H H H Pyrr(2) H 1 4 N 243 3-F-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 244 3-F-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 245 3-F-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 N 246 3-F-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 N 247 3-F-Ph H H H Pyrr(3) H 1 2 C 248 3-F-Ph H H H Pyrr(3) H 1 4 C 249 3-F-Ph H H H Pyrr(3) H 1 2 N 250 3-F-Ph H H H Pyrr(3) H 1 4 N 251 3-F-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 252 3-F-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 253 3-F-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 N 254 3-F-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 N 255 3-F-Ph H H H Thi(2) H 1 2 C 256 3-F-Ph H H H Thi(2) H 1 3 C 257 3-F-Ph H H H Thi(2) H 1 4 C 258 3-F-Ph H H H Thi(2) H 1 2 N 259 3-F-Ph H H H Thi(2) H 1 4 N 260 3-F-Ph H H H Thi(3) H 1 2 C 261 3-F-Ph H H H Thi(3) H 1 3 C 262 3-F-Ph H H H Thi(3) H 1 4 C 263 3-F-Ph H H H Thi(3) H 1 2 N 264 3-F-Ph H H H 3,5-diMe-Isox(4) H 1 2 C 265 3-F-Ph H H H 3,5-diMe-Isox(4) H 1 3 C 266 3-F-Ph H H H 3,5-diMe-Isox(4) H 1 4 C 267 3-F-Ph H H H 3,5-diMe-Isox(4) H 1 2 N 268 3-F-Ph H H H 3,5-diMe-Isox(4) H 1 4 N 269 3-F-Ph H H H Pyr(2) H 1 2 C 270 3-F-Ph H H H Pyr(2) H 1 3 C 271 3-F-Ph H H H Pyr(2) H 1 4 C 272 3-F-Ph H H H Pyr(2) H 1 2 N 273 3-F-Ph H H H Pyr(2) H 1 4 N 274 3-F-Ph H H H Pyr(3) H 1 2 C 275 3-F-Ph H H H Pyr(3) H 1 3 C 276 3-F-Ph H H H Pyr(3) H 1 4 C 277 3-F-Ph H H H Pyr(3) H 1 2 N 278 3-F-Ph H H H Pyr(3) H 1 4 N 279 3-F-Ph H H H Pyr(4) H 1 2 C 280 3-F-Ph H H H Pyr(4) H 1 3 C 281 3-F-Ph H H H Pyr(4) H 1 4 C 282 3-F-Ph H H H Pyr(4) H 1 2 N 283 3-F-Ph H H H Pyr(4) H 1 4 N 284 4-Cl-Ph H H H Ph H 1 2 C 285 4-Cl-Ph H H H Ph H 1 4 C 286 4-Cl-Ph H H H 4-F-Ph H 1 2 C 287 4-Cl-Ph H H H 4-F-Ph H 1 4 C 288 4-Cl-Ph H H H 3-Cl-Ph H 1 2 C 289 4-Cl-Ph H H H 3-Cl-Ph H 1 4 C 290 4-Cl-Ph H H H 4-Me-Ph H 1 2 C 291 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4-Cl-Ph H H H Pyr(3) H 1 4 C 320 4-Cl-Ph H H H Pyr(4) H 1 2 C 321 4-Cl-Ph H H H Pyr(4) H 1 4 C 322 2,4-diCl-Ph H H H Ph H 1 2 C 323 2,4-diCl-Ph H H H Ph H 1 4 C 324 2,4-diCl-Ph H H H Pyrr(2) H 1 2 C 325 2,4-diCl-Ph H H H Pyrr(2) H 1 4 C 326 2,4-diCl-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 327 2,4-diCl-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 328 2,4-diCl-Ph H H H Pyrr(3) H 1 2 C 329 2,4-diCl-Ph H H H Pyrr(3) H 1 4 C 330 2,4-diCl-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 331 2,4-diCl-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 332 2,4,6-triF-Ph H H H Ph H 1 2 C 333 2,4,6-triF-Ph H H H Ph H 1 4 C 334 2,4,6-triF-Ph H H H Pyrr(2) H 1 2 C 335 2,4,6-triF-Ph H H H Pyrr(2) H 1 4 C 336 2,4,6-triF-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 337 2,4,6-triF-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 338 2,4,6-triF-Ph H H H Pyrr(3) H 1 2 C 339 2,4,6-triF-Ph H H H Pyrr(3) H 1 4 C 340 2,4,6-triF-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 341 2,4,6-triF-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 342 3-Me-Ph H H H Ph H 1 2 C 343 3-Me-Ph H H H Ph H 1 4 C 344 3-Me-Ph H H H Pyrr(2) H 1 2 C 345 3-Me-Ph H 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1 4 C 872 1-Me-Pyrd(2) H H H Thi(3) H 1 2 C 873 1-Me-Pyrd(2) H H H Thi(3) H 1 4 C 874 1-Me-Pyrd(2) H H H Pyr(2) H 1 2 C 875 1-Me-Pyrd(2) H H H Pyr(2) H 1 4 C 876 1-Me-Pyrd(2) H H H Pyr(3) H 1 2 C 877 1-Me-Pyrd(2) H H H Pyr(3) H 1 4 C 878 1-Me-Pyrd(2) H H H Pyr(4) H 1 2 C 879 1-Me-Pyrd(2) H H H Pyr(4) H 1 4 C 880 1,4-diMe-Pyrd(2) H H H Ph H 1 2 C 881 1,4-diMe-Pyrd(2) H H H Ph H 1 4 C 882 1,4-diMe-Pyrd(2) H H H Pyrr(2) H 1 2 C 883 1,4-diMe-Pyrd(2) H H H Pyrr(2) H 1 4 C 884 1,4-diMe-Pyrd(2) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 885 1,4-diMe-Pyrd(2) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 886 Pip(2) H H H Ph H 1 2 C 887 Pip(2) H H H Ph H 1 4 C 888 Pip(2) H H H Ph H 1 2 N 889 Pip(2) H H H Ph H 1 4 N 890 Pip(2) H H H 3-F-Ph H 1 2 C 891 Pip(2) H H H 3-F-Ph H 1 4 C 892 Pip(2) H H H 2,4-diF-Ph H 1 2 C 893 Pip(2) H H H 2,4-diF-Ph H 1 4 C 894 Pip(2) H H H 4-Cl-Ph H 1 2 C 895 Pip(2) H H H 4-Cl-Ph H 1 4 C 896 Pip(2) H H H 2-Me-Ph H 1 2 C 897 Pip(2) H H H 2-Me-Ph H 1 4 C 898 Pip(2) H H H 4-MeO-Ph H 1 2 C 899 Pip(2) H H H 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H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 1296 Thi(3) H H H Ph H 1 2 C 1297 Thi(3) H H H Ph H 1 4 C 1298 Thi(3) H H H Ph H 1 2 N 1299 Thi(3) H H H Ph H 1 4 N 1300 Thi(3) H H H 4-F-Ph H 1 2 C 1301 Thi(3) H H H 4-F-Ph H 1 4 C 1302 Thi(3) H H H 2,4-diCl-Ph H 1 2 C 1303 Thi(3) H H H 2,4-diCl-Ph H 1 4 C 1304 Thi(3) H H H 3-Me-Ph H 1 2 C 1305 Thi(3) H H H 3-Me-Ph H 1 4 C 1306 Thi(3) H H H 3-PrO-Ph H 1 2 C 1307 Thi(3) H H H 3-PrO-Ph H 1 4 C 1308 Thi(3) H H H Pyrd(2) H 1 2 C 1309 Thi(3) H H H Pyrd(2) H 1 4 C 1310 Thi(3) H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 2 C 1311 Thi(3) H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 4 C 1312 Thi(3) H H H Pip(2) H 1 2 C 1313 Thi(3) H H H Pip(2) H 1 4 C 1314 Thi(3) H H H 1-Me-Pip(2) H 1 2 C 1315 Thi(3) H H H 1-Me-Pip(2) H 1 4 C 1316 Thi(3) H H H Pyrr(2) H 1 2 C 1317 Thi(3) H H H Pyrr(2) H 1 3 C 1318 Thi(3) H H H Pyrr(2) H 1 4 C 1319 Thi(3) H H H Pyrr(2) H 1 2 N 1320 Thi(3) H H H Pyrr(2) H 1 3 N 1321 Thi(3) H H H Pyrr(2) H 1 4 N 1322 Thi(3) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 1323 Thi(3) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 1324 Thi(3) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 N 1325 Thi(3) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 N 1326 Thi(3) H H H 4-F-1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 1327 Thi(3) H H H 4-F-1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 1328 Thi(3) H H H Pyrr(3) H 1 2 C 1329 Thi(3) H H H Pyrr(3) H 1 4 C 1330 Thi(3) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 1331 Thi(3) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 1332 Thi(3) H H H Thi(2) H 1 2 C 1333 Thi(3) H H H Thi(2) H 1 3 C 1334 Thi(3) H H H Thi(2) H 1 4 C 1335 Thi(3) H H H Thi(2) H 1 2 N 1336 Thi(3) H H H Thi(2) H 1 3 N 1337 Thi(3) H H H Thi(2) H 1 4 N 1338 Thi(3) H H H Thi(3) H 1 2 C 1339 Thi(3) H H H Thi(3) H 1 3 C 1340 Thi(3) H H H Thi(3) H 1 4 C 1341 Thi(3) H H H Thi(3) H 1 2 N 1342 Thi(3) H H H Thi(3) H 1 3 N 1343 Thi(3) H H H Thi(3) H 1 4 N 1344 4-MeO-Thi(3) H H H Ph H 1 2 C 1345 4-MeO-Thi(3) H H H Ph H 1 4 C 1346 4-MeO-Thi(3) H H H 4-F-Ph H 1 2 C 1347 4-MeO-Thi(3) H H H 4-F-Ph H 1 4 C 1348 4-MeO-Thi(3) H H H 2,4-diCl-Ph H 1 2 C 1349 4-MeO-Thi(3) H H H 2,4-diCl-Ph H 1 4 C 1350 4-MeO-Thi(3) H H H 3-Me-Ph H 1 2 C 1351 4-MeO-Thi(3) H H H 3-Me-Ph H 1 4 C 1352 4-MeO-Thi(3) H H H 3-PrO-Ph H 1 2 C 1353 4-MeO-Thi(3) H H H 3-PrO-Ph H 1 4 C 1354 4-MeO-Thi(3) H H H Pyrd(2) H 1 2 C 1355 4-MeO-Thi(3) H H H Pyrd(2) H 1 4 C 1356 4-MeO-Thi(3) H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 2 C 1357 4-MeO-Thi(3) H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 4 C 1358 4-MeO-Thi(3) H H H Pip(2) H 1 2 C 1359 4-MeO-Thi(3) H H H Pip(2) H 1 4 C 1360 4-MeO-Thi(3) H H H 1-Me-Pip(2) H 1 2 C 1361 4-MeO-Thi(3) H H H 1-Me-Pip(2) H 1 4 C 1362 4-MeO-Thi(3) H H H Pyrr(2) H 1 2 C 1363 4-MeO-Thi(3) H H H Pyrr(2) H 1 4 C 1364 4-MeO-Thi(3) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 1365 4-MeO-Thi(3) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 1366 4-MeO-Thi(3) H H H 4-F-1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 1367 4-MeO-Thi(3) H H H 4-F-1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 1368 4-MeO-Thi(3) H H H Pyrr(3) H 1 2 C 1369 4-MeO-Thi(3) H H H Pyrr(3) H 1 4 C 1370 4-MeO-Thi(3) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 1371 4-MeO-Thi(3) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 1372 4-MeO-Thi(3) H H H Thi(2) H 1 2 C 1373 4-MeO-Thi(3) H H H Thi(2) H 1 4 C 1374 4-MeO-Thi(3) H H H Thi(3) H 1 2 C 1375 4-MeO-Thi(3) H H H Thi(3) H 1 4 C 1376 Pyr(2) H H H Ph H 1 2 C 1377 Pyr(2) H H H Ph H 1 4 C 1378 Pyr(2) H H H 2-F-Ph H 1 2 C 1379 Pyr(2) H H H 2-F-Ph H 1 4 C 1380 Pyr(2) H H H 3-Cl-Ph H 1 2 C 1381 Pyr(2) H H H 3-Cl-Ph H 1 4 C 1382 Pyr(2) H H H 2-I-Ph H 1 2 C 1383 Pyr(2) H H H 2-I-Ph H 1 4 C 1384 Pyr(2) H H H 4-Me-Ph H 1 2 C 1385 Pyr(2) H H H 4-Me-Ph H 1 4 C 1386 Pyr(2) H H H 3-Hx-Ph H 1 2 C 1387 Pyr(2) H H H 3-Hx-Ph H 1 4 C 1388 Pyr(2) H H H 2,4-diMe-Ph H 1 2 C 1389 Pyr(2) H H H 2,4-diMe-Ph H 1 4 C 1390 Pyr(2) H H H 4-MeO-Ph H 1 2 C 1391 Pyr(2) H H H 4-MeO-Ph H 1 4 C 1392 Pyr(2) H H H Pyrd(2) H 1 2 C 1393 Pyr(2) H H H Pyrd(2) H 1 4 C 1394 Pyr(2) H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 2 C 1395 Pyr(2) H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 4 C 1396 Pyr(2) H H H Pip(2) H 1 2 C 1397 Pyr(2) H H H Pip(2) H 1 4 C 1398 Pyr(2) H H H 1-Me-Pip(2) H 1 2 C 1399 Pyr(2) H H H 1-Me-Pip(2) H 1 4 C 1400 Pyr(2) H H H Pyrr(2) H 1 2 C 1401 Pyr(2) H H H Pyrr(2) H 1 4 C 1402 Pyr(2) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 1403 Pyr(2) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 1404 Pyr(2) H H H Pyrr(3) H 1 2 C 1405 Pyr(2) H H H Pyrr(3) H 1 4 C 1406 Pyr(2) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 1407 Pyr(2) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 1408 Pyr(2) H H H 3,5-diMe-Isox(4) H 1 2 C 1409 Pyr(2) H H H 3,5-diMe-Isox(4) H 1 4 C 1410 Pyr(2) H H H Thi(2) H 1 2 C 1411 Pyr(2) H H H Thi(2) H 1 4 C 1412 Pyr(2) H H H Thi(3) H 1 2 C 1413 Pyr(2) H H H Thi(3) H 1 4 C 1414 Pyr(2) H H H Pyr(2) H 1 2 C 1415 Pyr(2) H H H Pyr(2) H 1 4 C 1416 Pyr(2) H H H Pyr(3) H 1 2 C 1417 Pyr(2) H H H Pyr(3) H 1 4 C 1418 Pyr(2) H H H Pyr(4) H 1 2 C 1419 Pyr(2) H H H Pyr(4) H 1 4 C 1420 3-F-Pyr(2) H H H Ph H 1 2 C 1421 3-F-Pyr(2) H H H Ph H 1 4 C 1422 3-F-Pyr(2) H H H Pyrr(2) H 1 2 C 1423 3-F-Pyr(2) H H H Pyrr(2) H 1 4 C 1424 3-F-Pyr(2) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 1425 3-F-Pyr(2) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 1426 3-F-Pyr(2) H H H Pyrr(3) H 1 2 C 1427 3-F-Pyr(2) H H H Pyrr(3) H 1 4 C 1428 3-F-Pyr(2) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 1429 3-F-Pyr(2) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 1430 4-Me-Pyr(2) H H H Ph H 1 2 C 1431 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H H H 2,4-diMe-Ph H 1 2 C 1459 Pyr(3) H H H 2,4-diMe-Ph H 1 4 C 1460 Pyr(3) H H H 4-MeO-Ph H 1 2 C 1461 Pyr(3) H H H 4-MeO-Ph H 1 4 C 1462 Pyr(3) H H H Pyrd(2) H 1 2 C 1463 Pyr(3) H H H Pyrd(2) H 1 4 C 1464 Pyr(3) H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 2 C 1465 Pyr(3) H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 4 C 1466 Pyr(3) H H H Pip(2) H 1 2 C 1467 Pyr(3) H H H Pip(2) H 1 4 C 1468 Pyr(3) H H H 1-Me-Pip(2) H 1 2 C 1469 Pyr(3) H H H 1-Me-Pip(2) H 1 4 C 1470 Pyr(3) H H H Pyrr(2) H 1 2 C 1471 Pyr(3) H H H Pyrr(2) H 1 4 C 1472 Pyr(3) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 1473 Pyr(3) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 1474 Pyr(3) H H H Pyrr(3) H 1 2 C 1475 Pyr(3) H H H Pyrr(3) H 1 4 C 1476 Pyr(3) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 1477 Pyr(3) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 1478 Pyr(3) H H H 3,5-diMe-Isox(4) H 1 2 C 1479 Pyr(3) H H H 3,5-diMe-Isox(4) H 1 4 C 1480 Pyr(3) H H H Thi(2) H 1 2 C 1481 Pyr(3) H H H Thi(2) H 1 4 C 1482 Pyr(3) H H H Thi(3) H 1 2 C 1483 Pyr(3) H H H Thi(3) H 1 4 C 1484 Pyr(3) H H H Pyr(2) H 1 2 C 1485 Pyr(3) H H H Pyr(2) H 1 4 C 1486 Pyr(3) H H H Pyr(3) H 1 2 C 1487 Pyr(3) H H H Pyr(3) H 1 4 C 1488 Pyr(3) H H H Pyr(4) H 1 2 C 1489 Pyr(3) H H H Pyr(4) H 1 4 C 1490 4-Br-Pyr(3) H H H Ph H 1 2 C 1491 4-Br-Pyr(3) H H H Ph H 1 4 C 1492 4-Br-Pyr(3) H H H Pyrr(2) H 1 2 C 1493 4-Br-Pyr(3) H H H Pyrr(2) H 1 4 C 1494 4-Br-Pyr(3) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 1495 4-Br-Pyr(3) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 1496 4-Br-Pyr(3) H H H Pyrr(3) H 1 2 C 1497 4-Br-Pyr(3) H H H Pyrr(3) H 1 4 C 1498 4-Br-Pyr(3) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 1499 4-Br-Pyr(3) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 1500 4-Me-Pyr(3) H H H Ph H 1 2 C 1501 4-Me-Pyr(3) H H H Ph H 1 4 C 1502 4-Me-Pyr(3) H H H Pyrr(2) H 1 2 C 1503 4-Me-Pyr(3) H H H Pyrr(2) H 1 4 C 1504 4-Me-Pyr(3) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 1505 4-Me-Pyr(3) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 1506 4-Me-Pyr(3) H H H Pyrr(3) H 1 2 C 1507 4-Me-Pyr(3) H H H Pyrr(3) H 1 4 C 1508 4-Me-Pyr(3) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 1509 4-Me-Pyr(3) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 1510 Pyr(4) H H H Ph H 1 2 C 1511 Pyr(4) H H H Ph H 1 4 C 1512 Pyr(4) H H H 2-F-Ph H 1 2 C 1513 Pyr(4) H H H 2-F-Ph H 1 4 C 1514 Pyr(4) H H H 3-Cl-Ph H 1 2 C 1515 Pyr(4) H H H 3-Cl-Ph H 1 4 C 1516 Pyr(4) H H H 2-I-Ph H 1 2 C 1517 Pyr(4) H H H 2-I-Ph H 1 4 C 1518 Pyr(4) H H H 4-Me-Ph H 1 2 C 1519 Pyr(4) H H H 4-Me-Ph H 1 4 C 1520 Pyr(4) H H H 3-Hx-Ph H 1 2 C 1521 Pyr(4) H H H 3-Hx-Ph H 1 4 C 1522 Pyr(4) H H H 2,4-diMe-Ph H 1 2 C 1523 Pyr(4) H H H 2,4-diMe-Ph H 1 4 C 1524 Pyr(4) H H H 4-MeO-Ph H 1 2 C 1525 Pyr(4) H H H 4-MeO-Ph H 1 4 C 1526 Pyr(4) H H H Pyrd(2) H 1 2 C 1527 Pyr(4) H H H Pyrd(2) H 1 4 C 1528 Pyr(4) H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 2 C 1529 Pyr(4) H H H 1-Me-Pyrd(2) H 1 4 C 1530 Pyr(4) H H H Pip(2) H 1 2 C 1531 Pyr(4) H H H Pip(2) H 1 4 C 1532 Pyr(4) H H H 1-Me-Pip(2) H 1 2 C 1533 Pyr(4) H H H 1-Me-Pip(2) H 1 4 C 1534 Pyr(4) H H H Pyrr(2) H 1 2 C 1535 Pyr(4) H H H Pyrr(2) H 1 4 C 1536 Pyr(4) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 1537 Pyr(4) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 1538 Pyr(4) H H H Pyrr(3) H 1 2 C 1539 Pyr(4) H H H Pyrr(3) H 1 4 C 1540 Pyr(4) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 1541 Pyr(4) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 1542 Pyr(4) H H H 3,5-diMe-Isox(4) H 1 2 C 1543 Pyr(4) H H H 3,5-diMe-Isox(4) H 1 4 C 1544 Pyr(4) H H H Thi(2) H 1 2 C 1545 Pyr(4) H H H Thi(2) H 1 4 C 1546 Pyr(4) H H H Thi(3) H 1 2 C 1547 Pyr(4) H H H Thi(3) H 1 4 C 1548 Pyr(4) H H H Pyr(2) H 1 2 C 1549 Pyr(4) H H H Pyr(2) H 1 4 C 1550 Pyr(4) H H H Pyr(3) H 1 2 C 1551 Pyr(4) H H H Pyr(3) H 1 4 C 1552 Pyr(4) H H H Pyr(4) H 1 2 C 1553 Pyr(4) H H H Pyr(4) H 1 4 C 1554 2-Cl-Pyr(4) H H H Ph H 1 2 C 1555 2-Cl-Pyr(4) H H H Ph H 1 4 C 1556 2-Cl-Pyr(4) H H H Pyrr(2) H 1 2 C 1557 2-Cl-Pyr(4) H H H Pyrr(2) H 1 4 C 1558 2-Cl-Pyr(4) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 1559 2-Cl-Pyr(4) H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 1560 2-Cl-Pyr(4) H H H Pyrr(3) H 1 2 C 1561 2-Cl-Pyr(4) H H H Pyrr(3) H 1 4 C 1562 2-Cl-Pyr(4) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 1563 2-Cl-Pyr(4) H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 1564 2-Me-Pyr(4) H H H Ph H 1 2 C 1565 2-Hx-Pyr(4) Me H H Ph H 1 4 C 1566 2-PrO-Pyr(4) H Hx H Pyrr(2) H 1 2 C 1567 2-PnO-Pyr(4) H H H Pyrr(2) Bu 1 4 C 1568 2-HO-Pyr(4) H H H 1-Me-Pyrr(2) Hx 1 2 C 1569 2-Octo-O-Pyr(4) Bu Bu H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 1570 2-PrO-Pyr(4) H Hx H Pyrr(3) H 1 2 C 1571 2-PnO-Pyr(4) H H H Pyrr(3) Bu 1 4 C 1572 2-HO-Pyr(4) H H H 1-Me-Pyrr(3) Hx 1 2 C 1573 2-Octo-O-Pyr(4) Bu Bu H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 1574 2-MeO-Ph H H H Pyrr(2) H 1 3 C 1575 2-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 3 C 1576 2-MeO-Ph H H H Pyrr(3) H 1 3 C 1577 2-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 3 C 1578 2-MeO-Ph H H H Thi(2) H 1 3 C 1579 2-MeO-Ph H H H Thi(3) H 1 3 C 1580 3-MeO-Ph H H H Ph 5-Cl 1 2 C 1581 3-MeO-Ph H H H Ph 5-Cl 1 4 C 1582 3-MeO-Ph H H H Pyrr(2) 5-Cl 1 2 C 1583 3-MeO-Ph H H H Pyrr(2) 5-Cl 1 4 C 1584 3-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) 5-Cl 1 2 C 1585 3-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) 5-Cl 1 4 C 1586 3-MeO-Ph H H H Pyrr(3) 5-Cl 1 2 C 1587 3-MeO-Ph H H H Pyrr(3) 5-Cl 1 4 C 1588 3-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) 5-Cl 1 2 C 1589 3-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) 5-Cl 1 4 C 1590 3-MeO-Ph H H H Thi(2) 5-Cl 1 2 C 1591 3-MeO-Ph H H H Thi(2) 5-Cl 1 4 C 1592 3-MeO-Ph H H H Thi(3) 5-Cl 1 2 C 1593 3-MeO-Ph H H H Thi(3) 5-Cl 1 4 C 1594 3-MeO-Ph H H H Ph 5-Me 1 2 C 1595 3-MeO-Ph H H H Ph 5-Me 1 4 C 1596 3-MeO-Ph H H H Pyrr(2) 5-Me 1 2 C 1597 3-MeO-Ph H H H Pyrr(2) 5-Me 1 4 C 1598 3-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) 5-Me 1 2 C 1599 3-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) 5-Me 1 4 C 1600 3-MeO-Ph H H H Pyrr(3) 5-Me 1 2 C 1601 3-MeO-Ph H H H Pyrr(3) 5-Me 1 4 C 1602 3-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) 5-Me 1 2 C 1603 3-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) 5-Me 1 4 C 1604 3-MeO-Ph H H H Thi(2) 5-Me 1 2 C 1605 3-MeO-Ph H H H Thi(2) 5-Me 1 4 C 1606 3-MeO-Ph H H H Thi(3) 5-Me 1 2 C 1607 3-MeO-Ph H H H Thi(3) 5-Me 1 4 C 1608 3-MeO-Ph H H H Ph 5-MeO 1 2 C 1609 3-MeO-Ph H H H Ph 5-MeO 1 4 C 1610 3-MeO-Ph H H H Pyrr(2) 5-MeO 1 2 C 1611 3-MeO-Ph H H H Pyrr(2) 5-MeO 1 4 C 1612 3-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) 5-MeO 1 2 C 1613 3-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) 5-MeO 1 4 C 1614 3-MeO-Ph H H H Pyrr(3) 5-MeO 1 2 C 1615 3-MeO-Ph H H H Pyrr(3) 5-MeO 1 4 C 1616 3-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) 5-MeO 1 2 C 1617 3-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) 5-MeO 1 4 C 1618 3-MeO-Ph H H H Thi(2) 5-MeO 1 2 C 1619 3-MeO-Ph H H H Thi(2) 5-MeO 1 4 C 1620 3-MeO-Ph H H H Thi(3) 5-MeO 1 2 C 1621 3-MeO-Ph H H H Thi(3) 5-MeO 1 4 C 1622 4-MeO-Ph H H H Pyrr(2) H 1 3 C 1623 4-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 3 C 1624 4-MeO-Ph H H H Pyrr(3) H 1 3 C 1625 4-MeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 3 C 1626 4-MeO-Ph H H H Thi(2) H 1 3 C 1627 4-MeO-Ph H H H Thi(3) H 1 3 C 1628 3,4-diMeO-Ph H H H Ph H 1 2 C 1629 3,4-diMeO-Ph H H H Ph H 1 3 C 1630 3,4-diMeO-Ph H H H Ph H 1 4 C 1631 3,4-diMeO-Ph H H H Pyrr(2) H 1 2 C 1632 3,4-diMeO-Ph H H H Pyrr(2) H 1 3 C 1633 3,4-diMeO-Ph H H H Pyrr(2) H 1 4 C 1634 3,4-diMeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 2 C 1635 3,4-diMeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 3 C 1636 3,4-diMeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(2) H 1 4 C 1637 3,4-diMeO-Ph H H H Pyrr(3) H 1 2 C 1638 3,4-diMeO-Ph H H H Pyrr(3) H 1 3 C 1639 3,4-diMeO-Ph H H H Pyrr(3) H 1 4 C 1640 3,4-diMeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 2 C 1641 3,4-diMeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 3 C 1642 3,4-diMeO-Ph H H H 1-Me-Pyrr(3) H 1 4 C 1643 3,4-diMeO-Ph H H H Thi(2) H 1 2 C 1644 3,4-diMeO-Ph H H H Thi(2) H 1 3 C 1645 3,4-diMeO-Ph H H H Thi(2) H 1 4 C 1646 3,4-diMeO-Ph H H H Thi(3) H 1 2 C 1647 3,4-diMeO-Ph H H H Thi(3) H 1 3 C 1648 3,4-diMeO-Ph H H H Thi(3) H 1 4 C 。
【００４１】本発明の、一般式（Ｉ）を有するピペラジ
ン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精神
神経症状の治療剤又は予防剤に於て、好適な含有成分と
しては、例示化合物番号１、４、５、６、７、１２、２
４、３２、６２、６６、９９、１００、１０３、１０
４、１１１、１１９、１２４、１３４、１４０、１４
１、１５５、１６０、１６１、１６９、１７０、１７
１、１８１、１８６、１９６、１９８、２０８、２４
３、２４４、２５１、２５２、２６０、２９２、３０
４、３８３、４４４、４４５、４４６、４４９、４５
１、４７９、４８２、４８３、４８４、４９２、４９
３、４９４、４９９、５０１、５０６、５１５、５３
０、５４６、５８８、６８８、６９８、６９９、８６
８、８６９、９５８、９９５、１０２３、１０２８、１
０３１、１０６６、１１８２、１２０５、１２０６、１
２０７、１２０８、１２１７、１２１８、１２１９、１
２３４、１２４９、１２６８、１２６９、１２７６、１
２９６、１２９７、１３０６、１３１６、１３２２、１
３３２、１３３４、１３３８、１３４０、１３４５、１
３６５、１５１１、１５７５、１５７７、１５８４、１
５８５、１５８９、１５９８、１６１２、１６１７、１
６３４、１６３６又は１６４１を挙げることができる。
【００４２】更に好適な含有成分としては、例示化合物
番号１、５、６、７、１０３、１０４、１２４、１３
４、１４０、１４１、１５５、１６０、１６１、１９
８、２５１、２５２、４４４、４４５、４４６、４４
９、４５１、４８２、４８３、４８４、４９２、４９
３、４９４、４９９、６９８、６９９、１０２３、１０
２８、１１８２、１２０５、１２０６、１２０７、１２
０８、１２１７、１２１９、１２６８、１２６９、１２
７６、１２９７、１３０６、１３２２、１３３４、１３
４０、１３６５、１５９８、１６１７又は１６３４を挙
げることができる。
【００４３】特に好適な含有成分としては、 例示化合物番号１ ： Ｎ−（２−（４−（２−ベンジ
ロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベン
ズアミド、 例示化合物番号７ ： Ｎ−（４−（４−（２−ベンジ
ロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベン
ズアミド、 例示化合物番号１２４ ： １Ｈ−ピロール−２−カル
ボン酸 ４−（４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチルアミド、 例示化合物番号１４１： １−メチル−１Ｈ−ピロール
−２−カルボン酸 ４−（４−（２−ベンジロキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド、 例示化合物番号４４４ ： Ｎ−（２−（４−（２−
（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）ベンズアミド、 例示化合物番号４４５ ： Ｎ−（３−（４−（２−
（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−
１−イル）プロピル）ベンズアミド、 例示化合物番号４４６ ： Ｎ−（４−（４−（２−
（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル）ベンズアミド、 例示化合物番号４８２ ： １−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸２−（４−（２−（３−メトキシベ
ンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル
アミド、 例示化合物番号４８４ ： １−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸４−（４−（２−（３−メトキシベ
ンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル
アミド、 例示化合物番号１２０６ ： １−メチル−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボン酸２−（４−（２−（チオフェン−
２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）
エチルアミド、 例示化合物番号１２０７ ： １−メチル−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボン酸３−（４−（２−（チオフェン−
２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）
プロピルアミド、 例示化合物番号１２０８ ： １−メチル−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボン酸４−（４−（２−（チオフェン−
２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）
ブチルアミド、 例示化合物番号１２１９ ： チオフェン−２−カルボ
ン酸 ４−（４−（２−（チオフェン−２−イルメトキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド、 例示化合物番号１３２２ ： １−メチル−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボン酸２−（４−（２−（チオフェン−
３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）
エチルアミド、 例示化合物番号１３３４ ： チオフェン−２−カルボ
ン酸 ４−（４−（２−（チオフェン−３−イルメトキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド、 例示化合物番号１３４０ ： チオフェン−３−カルボ
ン酸 ４−（４−（２−（チオフェン−３−イルメトキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド、
又は 例示化合物番号１３６５ ： １−メチル−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボン酸４−（４−（２−（４−メトキシ
チオフェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチルアミドを挙げることができる。
【００４４】
【００４５】
【発明の実施の形態】本発明の精神神経症状の治療剤又
は予防剤の含有成分である、一般式（Ｉ）を有するピペ
ラジン誘導体の製造方法を以下に示す。
【００４６】
【化５】
【００４７】
【化６】 上記式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍ、ｎ及
びＸは、前述したものと同意義を示し、Ｒ1aは、Ｃ6−
Ｃ14アリール基或は同一又は異なって置換基群αより選
択される置換基を１乃至３個有するＣ6−Ｃ14アリール
基を示し（上記「Ｃ6−Ｃ14アリール基」、「同一又は
異なって置換基群αより選択される置換基を１乃至３個
有するＣ6−Ｃ14アリール基」及び「置換基群α」は前
述したものと同意義を示す。）、Ｒ3aはＣ1−Ｃ6アルキ
ル基（前述したものと同意義を示す。）を示し、Ｙはハ
ロゲン原子を示し、Ｚは脱離基を示す。
【００４８】Ｙの「ハロゲン原子」は、例えば、弗素原
子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり得、好適に
は弗素原子又は塩素原子である。
【００４９】Ｚの「脱離基」は、通常、求核性残基とし
て脱離する基であれば特に限定はないが、例えば、塩素
原子、臭素原子又は沃素原子のようなハロゲン原子；メ
タンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、
プロパンスルホニルオキシ基又はブタンスルホニルオキ
シ基のようなＣ1−Ｃ4アルカンスルホニルオキシ基；ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ基、２，２，２−ト
リクロロエタンスルホニルオキシ基、３，３，３−トリ
ブロモプロパンスルホニルオキシ基又は、４，４，４−
トリフルオロブタンスルホニルオキシ基のような、ハロ
ゲノＣ1−Ｃ4アルカンスルホニルオキシ基；或はベンゼ
ンスルホニルオキシ基、α−ナフチルスルホニルオキシ
基、β−ナフチルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ基、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル
オキシ基、メシチレンスルホニルオキシ基又は６−エチ
ル−α−ナフチルスルホニルオキシ基のような、Ｃ1−
Ｃ4アルキルを１乃至３個有してもよいＣ6−Ｃ10アリ−
ルスルホニルオキシ基であり得、好適には、ハロゲン原
子；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキ
シ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、２，
２，２−トリクロロエタンスルホニルオキシ基；ベンゼ
ンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基又
はメシチレンスルホニルオキシ基であり、更に好適に
は、塩素原子、臭素原子、沃素原子、メタンスルホニル
オキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベ
ンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基又はメシチレンスルホニルオキシ基であり、特に
好適には、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。
【００５０】Ａ法は一般式（Ｉａ）を有する化合物及び
一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する方法である。
【００５１】第Ａ１工程 （縮合） 本工程は、不活性溶媒中、一般式（ＩＩＩ）を有する化
合物又はその反応性誘導体［酸ハライド類（ＩＶ）、混
合酸無水物類又は活性エステル類］と一般式（ＩＩ）を
有する化合物又はその酸付加塩（例えば、塩酸塩、硝酸
塩又は硫酸塩のような鉱酸塩）を反応させ、化合物（Ｉ
ａ）を製造する工程であり、ペプチド合成法における常
法、例えば、酸ハライド法、活性エステル法、混合酸無
水物法又は縮合法（好適には混合酸無水物法）によって
行われる。
【００５２】酸ハライド法は、不活性溶媒中、化合物
（ＩＩＩ）をハロゲン化剤（例えば、チオニルクロリ
ド、シュウ酸クロリド又は五塩化リン等）と反応させ、
酸ハライドを製造するか或は公知の酸ハライド（ＩＶ）
を、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下（好適には
塩基存在下）、化合物（ＩＩ）又はその酸付加塩と反応
させることにより達成される。
【００５３】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；
或は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン類であ
り得、好適には有機アミン類（特にトリエチルアミン）
である。
【００５４】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；アセトン又はメチルエチルケトンのような
ケトン類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのよ
うなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド
（ＨＭＰＡ）又はヘキサメチルホスホラストリアミド
（ＨＭＰＴ）のようなアミド類；或はジメチルスルホキ
シド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、
好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）であ
る。
【００５５】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、ハロゲン化剤と化合物（ＩＩＩ）との反応及び
酸ハライドと化合物（ＩＩ）との反応共、通常−２０℃
乃至１００℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【００５６】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、両反応とも、通常１０分間乃至１０時
間であり、好適には３０分間乃至５時間である。
【００５７】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、溶媒を留去し、得られる残渣に水を加えた後、水層
をアルカリ性にして析出物を濾取するか、或は反応終了
後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベ
ンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物
を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグ
ラフィーにより更に精製できる。
【００５８】活性エステル法は、不活性溶媒中、化合物
（ＩＩＩ）を活性エステル化剤と反応させ、活性エステ
ルを製造した後、不活性溶媒中、化合物（ＩＩ）と反応
させることによって行われる。
【００５９】両反応に於て使用される溶媒は、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又は
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又はヘキサ
メチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のようなアミ
ド類；或はアセトニトリルのようなニトリル類であり
得、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）又
はアミド類（特にジメチルホルムアミド）である。
【００６０】使用される活性エステル化剤は、例えば、
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール又はＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化
合物或はジピリジルジスルフィドのようなジスルフィド
化合物であり得、活性エステル化反応は、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール又はト
リフェニルホスフィンのような縮合剤の存在下に好適に
行われる。
【００６１】反応温度は、原料化合物、試薬等によって
変化するが、通常、活性エステル化反応では、−７０℃
乃至１５０℃（好適には−１０℃乃至１００℃）であ
り、活性エステル化合物と化合物（ＩＩ）の反応では−
２０℃乃至１００℃（好適には０℃乃至５０℃）であ
る。
【００６２】反応に要する時間は原料化合物、試薬、反
応温度によって変化するが、両反応ともに、通常、３０
分間乃至８０時間（好適には１時間乃至４８時間）であ
る。
【００６３】反応終了後、本工程の目的化合物は、酸ハ
ライド法の場合と同様に、常法に従って反応混合物から
採取される。
【００６４】混合酸無水物法は、不活性溶媒中、塩基存
在下、化合物（ＩＩＩ）と混合酸無水物化剤を反応さ
せ、混合酸無水物を製造した後、不活性溶媒中、混合酸
無水物と化合物（ＩＩ）を反応させることにより行われ
る。
【００６５】混合酸無水物を製造する反応に於て使用さ
れる溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解
する物であれば特に限定はないが、例えば、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；或はホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド
（ＨＭＰＡ）又はヘキサメチルホスホラストリアミド
（ＨＭＰＴ）のようなアミド類であり得、好適にはエー
テル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【００６６】混合酸無水物化剤は、例えば、クロル炭酸
エチル又はクロル炭酸イソブチルのような炭酸Ｃ1−Ｃ4
アルキルハライド、ピバロイルクロリドのようなＣ1−
Ｃ5アルカノイルハライド或はジエチルシアノリン酸又
はジフェニルシアノリン酸のようなＣ1−Ｃ4アルキル若
しくはジＣ6−Ｃ14アリールシアノリン酸であり得、好
適には、炭酸Ｃ1−Ｃ4アルキルハライド（特にクロル炭
酸イソブチル）である。
【００６７】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；或はトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５
−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機ア
ミン類であり得、好適には有機アミン類（特にトリエチ
ルアミン）である。
【００６８】混合酸無水物を製造する反応に於ける反応
温度は、原料化合物、試薬等によって変化するが、通常
−５０℃乃至１００℃（好適には−１０℃乃至５０℃）
である。
【００６９】混合酸無水物を製造する反応に於ける反応
時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって変化する
が、通常５分間乃至２０時間（好適には１０分間乃至１
０時間）である。
【００７０】混合酸無水物と化合物（ＩＩ）の反応に於
て使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある
程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチ
レングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類或
はホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又は
ヘキサメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のよう
なアミド類であり得、好適にはエーテル類（特にテトラ
ヒドロフラン）である。
【００７１】混合酸無水物と化合物（ＩＩ）の反応に於
ける反応温度は、原料化合物、試薬等によって変化する
が、通常−３０℃乃至１００℃（好適には０℃乃至８０
℃）である。
【００７２】混合酸無水物と化合物（ＩＩ）の反応に於
ける反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって
変化するが、通常５分間乃至２４時間（好適には１０分
間乃至５時間）である。
【００７３】反応終了後、本工程の目的化合物は、酸ハ
ライド法の場合と同様に、常法に従って反応混合物から
採取される。
【００７４】縮合法は、不活性溶媒中、縮合剤存在下、
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を反応させることに
よって行われる。
【００７５】使用される縮合剤は、例えば、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール又は
１−メチル−２−クロロ−ピリジニウムヨージド−トリ
エチルアミンを挙であり得、好適にはジシクロヘキシル
カルボジイミドである。
【００７６】本反応は、前記の活性エステルを製造する
反応と同様の条件下で行うことができる。
【００７７】反応終了後、本工程の目的化合物は、酸ハ
ライド法の場合と同様に、常法に従って反応混合物から
採取される。
【００７８】第Ａ２工程 （アルキル化） 本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（Ｉａ）
を一般式（Ｖ）を有する化合物と反応させ、化合物（Ｉ
ｂ）を製造する工程である。
【００７９】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルの
ようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド
（ＨＭＰＡ）又はヘキサメチルホスホラストリアミド
（ＨＭＰＴ）のようなアミド類；或はジメチルスルホキ
シド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、
好適には、アミド類（特にジメチルホルムアミド）であ
る。
【００８０】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；
水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム
のようなアルカリ金属水素化物類；ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又
はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド類；メチルリチウム、エチルリチウム又はブチルリチ
ウムのようなアルキルリチウム類；リチウムジイソプロ
ピルアミド又はリチウムジシクロヘキシルアミドのよう
なリチウムアルキルアミド類を挙げることができ、好適
には、アルキルリチウム類（特にブチルリチウム）であ
る。
【００８１】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には０
℃乃至５０℃である。
【００８２】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常１０分間乃至１０時間であり、好
適には３０分間乃至５時間である。
【００８３】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、溶媒を留去し、得られる残渣に水を加えた後、水層
をアルカリ性にして析出物を濾取するか、或は反応終了
後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベ
ンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物
を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグ
ラフィーにより更に精製できる。
【００８４】Ｂ法は化合物（Ｉ）を別途に製造する方法
である。
【００８５】第Ｂ１工程 （脱保護） 本工程は、一般式（Ｉｃ）を有する化合物の水酸基の保
護基でもあり得る、ベンジル基或は、同一又は異なって
置換基群αより選択される置換基を１乃至３個有するベ
ンジル基を除去し、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製
造する工程である。
【００８６】ベンジル基等の除去については、プロテク
ティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシ
ス，第２版，Ｔ．Ｗ．グリーン・アンド・Ｐ．Ｇ．Ｍ．
ワッツ，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インク
［Protective Groups in OrganicSynthesis, 2nd editi
on, T.W.Greene & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons,In
c.］に記載される方法に従い行うことができるが、例え
ば、不活性溶媒中、還元剤と反応させることにより行わ
れる。
【００８７】還元剤との反応に使用される溶媒は、例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアル
コール類或はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン又はジメトキシエタンのようなエーテル類で
あり得、好適にはアルコール類（特にエタノール）であ
る。
【００８８】使用される還元剤は、例えば水素（Ｐｄ等
を触媒として用いる）であり得、好適にはＰｄ触媒存在
下の水素である。
【００８９】反応温度は、溶媒、原料、試薬等により異
なるが、通常、０℃乃至８０℃であり、好適には１０℃
乃至５０℃である。
【００９０】反応時間は、溶媒、原料、試薬、反応温度
等により異なるが、通常、１０分間乃至１０時間であ
り、好適には２時間乃至５時間である。
【００９１】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って、反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、触媒を濾去し、溶媒を留去することにより、目的化
合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。
【００９２】第Ｂ２工程 （縮合） 本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（ＶＩ）
を一般式（ＶＩＩ）を有する化合物と反応させ、化合物
（Ｉ）を製造する工程である。
【００９３】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、第Ａ２工程と同様のものであり得、好適に
はアミド類（特にジメチルホルムアミド）である。
【００９４】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；
水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム
のようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金
属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機アミン類；メチルリチウム、エ
チルリチウム又はブチルリチウムのようなアルキルリチ
ウム類；リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムジ
シクロヘキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド
類を挙げることができ、好適には、アルカリ金属炭酸塩
類（特に炭酸カリウム）である。
【００９５】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には０
℃乃至５０℃である。
【００９６】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常１０分間乃至１０時間であり、好
適には３０分間乃至５時間である。
【００９７】反応終了後、本工程の目的化合物は、第Ａ
２工程と同様に、常法に従って反応混合物から採取され
る。
【００９８】原料化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）は、公知か、公知の方法
又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【００９９】また、原料化合物（ＩＩ）は、以下の方法
によっても製造される。
【０１００】
【化７】
【０１０１】
【化８】
【０１０２】
【化９】 上記に於て、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ5、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及
びＺは前述したものと同意義を示し、Ｒ6はアミノ基の
保護基を示す。
【０１０３】Ｒ6の「アミノ基の保護基」は、有機合成
化学の分野でよく知られたものなら、特に限定されない
が、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピ
バロイル基、バレリル基、イソバレリル基又はヘキサノ
イル基のようなＣ1−Ｃ6アルカノイル基；クロロアセチ
ル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ト
リフルオロアセチル基、３−フルオロプロピオニル基、
４，４−ジクロロブチリル基、メトキシアセチル基、ブ
トキシアセチル基、エトキシプロピオニル基又はプロポ
キシブチリル基のような、ハロゲン若しくはＣ1−Ｃ4ア
ルコキシで置換されたＣ1−Ｃ4アルカノイル基；アクリ
ロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロ
トノイル基又はイソクロトノイル基のような不飽和Ｃ1
−Ｃ4アルカノイル基；ベンゾイル基、α−ナフトイル
基、β−ナフトイル基、２−フルオロベンゾイル基、２
−ブロモベンゾイル基、２，４−ジクロロベンゾイル
基、６−クロロ−α−ナフトイル基、４−トルオイル
基、４−プロピルベンゾイル基、４−ｔ−ブチルベンゾ
イル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル基、６−エ
チル−α−ナフトイル基、４−アニソイル基、４−プロ
ポキシベンゾイル基、４−ｔ−ブトキシベンゾイル基、
６−エトキシ−α−ナフトイル基、２−エトキシカルボ
ニルベンゾイル基、４−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾ
イル基、６−メトキシカルボニル−α−ナフトイル基、
４−フェニルベンゾイル基、４−フェニル−α−ナフト
イル基、６−α−ナフチルベンゾイル基、４−ニトロベ
ンゾイル基、２−ニトロベンゾイル基又は６−ニトロ−
α−ナフトイル基のような、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニ
ル、Ｃ6−Ｃ10アリ−ル又はニトロで置換されてもよい
Ｃ6−Ｃ10アリ−ルカルボニル基；メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、
イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、クロロメトキシカルボ
ニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
基、２−フルオロプロポキシカルボニル基、２−ブロモ
−ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２−ジブロモ−ｔ−
ブトキシカルボニル基、トリエチルシリルメトキシカル
ボニル基、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル
基、４−トリプロピルシリルブトキシカルボニル基又は
ｔ−ブチルジメチルシリルプロポキシカルボニル基のよ
うな、ハロゲン又はトリＣ1−Ｃ4アルキルシリルで置換
されてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基；ビニル
オキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１，
３−ブタジエニルオキシカルボニル基又は２−ペンテニ
ルオキシカルボニル基のようなＣ2−Ｃ5アルケニルオキ
シカルボニル基；フタロイル基のようなアリールジカル
ボニル基；ベンジル基、α−ナフチルメチル基、β−ナ
フチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメ
チル基、α−ナフチルジフェニルメチル基又は９−アン
スリルメチル基のようなアラルキル基；或はベンジルオ
キシカルボニル基、（１−フェニル）ベンジルオキシカ
ルボニル基、α−ナフチルメチルオキシカルボニル基、
β−ナフチルメチルオキシカルボニル基、９−アンスリ
ルメチルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基又はｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基のような、メトキシ又はニトロで置換されてもよ
いＣ7−Ｃ15アラルキルオキシカルボニル基であり得、
好適には、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル基；トリフルオロアセ
チル基；メトキシアセチル基；ベンゾイル基；α−ナフ
トイル基；β−ナフトイル基；アニソイル基；ニトロベ
ンゾイル基；Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基；メトキ
シカルボニル基；エトキシカルボニル基；ｔ−ブトキシ
カルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル基；トリエチルシリルメトキシカルボニル基；２−
トリメチルシリルエトキシカルボニル基；ビニルオキシ
カルボニル基；アリルオキシカルボニル基；フタロイル
基；ベンジル基；ベンジルオキシカルボニル基；又はニ
トロベンジルオキシカルボニル基であり、更に好適に
は、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル基又はＣ1−Ｃ4アルコキシカ
ルボニル基であり、特に好適にはホルミル基、アセチル
基又はプロピオニル基である。
【０１０４】Ｃ法は化合物（ＩＩ）を製造する方法であ
る。
【０１０５】第Ｃ１工程 （縮合） 本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下、一般式（ＶＩＩ
Ｉ）を有する化合物を、化合物（ＶＩＩ）と反応させ、
一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する工程であり、
第Ｂ２工程と同様の条件下で行うことができる。
【０１０６】第Ｃ２工程 （アミノ基の脱保護） 本工程は、不活性溶媒中、化合物（ＩＸ）のアミノ基の
保護基（Ｒ6）を除去し、一般式（Ｘ）を有する化合物
を製造する工程である。
【０１０７】アミノ基の保護基の除去はその種類によっ
て異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の
方法によって以下の様に実施される。
【０１０８】アミノ基の保護基が、ホルミル基、アセチ
ル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２−トリメ
チルシリルエトキシカルボニル基、２−ブロモ−ｔ−ブ
トキシカルボニル基、２，２−ジブロモ−ｔ−ブトキシ
カルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、（１−フェニル）ベンジルオキシカ
ルボニル基、９−アンスリルメチルオキシカルボニル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基又はｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル基である場合には、不
活性溶媒中又は水性溶媒中で酸で処理することにより除
去することができる。尚、その際に、目的化合物を塩と
して得ることもできる。
【０１０９】使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、リ
ン酸、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸のような酸であ
り得、好適には塩酸である。
【０１１０】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエステ
ル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール又はブタノールのようなアルコール類；ホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又はヘキサ
メチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のようなアミ
ド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなス
ルホキシド類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或は水
又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、好適には、ハ
ロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、脂肪
酸類又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、更に好適に
はエーテル類（特にテトラヒドロフラン又はジオキサ
ン）、アルコール類（特にエタノール）、脂肪酸類（特
に酢酸）或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒である。
【０１１１】反応温度は原料化合物、溶媒又は使用され
る酸によって変化するが、通常−１０℃乃至１５０℃で
あり、好適には３０℃乃至１００℃である。
【０１１２】反応時間は原料化合物、溶媒又は使用され
る酸によって変化するが、通常５分間乃至２０時間であ
り、好適には１０分間乃至５時間である。
【０１１３】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応液中に
析出した目的化合物を濾取するか、又は反応液を適宜中
和し、溶媒を留去した後、反応液に水を注ぎ、水と混和
しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル
等）を加え抽出した後、目的化合物を含む有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶
媒を留去することによって目的化合物が得られる。得ら
れる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再
沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製でき
る。
【０１１４】アミノ基の保護基がアルカノイル類、アリ
ールカルボニル類、アルコキシカルボニル類、アルケニ
ルオキシカルボニル類、アリールジカルボニル類、アラ
ルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合
には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で塩基で処理するこ
とにより除去することができる。
【０１１５】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；
水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム
のようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金
属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカ
プタンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウムの
ようなメルカプタンアルカリ金属類；ヒドラジン；メチ
ルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機アミン類であり得、好適には、
アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭酸カ
リウム）、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド
類（特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
又はカリウム−ｔ−ブトキシド）或は有機アミン類（特
にヒドラジン又はメチルアミン）である。
【０１１６】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール又はブタノールのようなアルコール
類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又
はヘキサメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のよ
うなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランの
ようなスルホキシド類；又は水と上記溶媒との混合溶媒
であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル
類、アルコール類、又は水と上記溶媒との混合溶媒であ
り、さらに好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラ
ン又はジオキサン）、アルコール類（特にメタノール、
エタノール）、又は水と上記溶媒との混合溶媒である。
【０１１７】反応温度は原料化合物、溶媒又は使用され
る塩基によって変化するが、通常−１０℃乃至１５０℃
であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【０１１８】反応時間は原料化合物、溶媒又は使用され
る塩基によって変化するが、通常３０分間乃至２０時間
であり、好適には１時間乃至５時間である。
【０１１９】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応液中に
析出した目的化合物を濾取するか、又は溶媒を留去し、
反応液に水を注ぎ、水層をアルカリ性にして析出物を濾
取するか、又は水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、
エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出した後、目的化合
物を含む有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用
いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化
合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。
【０１２０】尚、アミノ基の保護基がターシャリーブト
キシカルボニル基の場合には、特に不活性溶媒中で、シ
リル化合物（好適にはトリメチルシリルクロリド、トリ
メチルシリルイオダイド又はトリメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネート）又はルイス酸（好適には塩化
アルミニウム）と処理することによっても除去すること
ができる。
【０１２１】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化
炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテ
ル類；アセトニトリルのようなニトリル類であり得、好
適には、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン、
クロロホルム）又はニトリル類（特にアセトニトリル）
である。
【０１２２】反応温度は原料化合物、試薬又は溶媒等に
よって変化するが、通常−２０℃乃至１００℃であり、
好適には０℃乃至５０℃である。
【０１２３】反応時間は原料化合物、試薬、溶媒又は反
応温度等によって変化するが、通常１０分間乃至１０時
間であり、好適には３０分間乃至３時間である。
【０１２４】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、溶媒を留去
し、反応液に水を注ぎ、水層をアルカリ性にして析出物
を濾取するか、又は水と混和しない溶媒（例えばベンゼ
ン、エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合
物を含む有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム等
を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化
合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。
【０１２５】尚、アミノ基の保護基がアリルオキシカル
ボニル基の場合は、特に、後述のアラルキル基等の場合
の接触還元反応による除去方法と同様に除去することが
できる。即ちパラジウム、及びトリフェニルホスフィン
又はニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法
が簡便で、副反応が少なく実施することができる。
【０１２６】アミノ基の保護基が、アラルキル基又はＣ
7−Ｃ11アラルキルオキシカルボニル基である場合に
は、通常、不活性溶媒中で、還元剤と接触（好適には、
触媒存在下に接触還元）させることにより除去する方法
又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
【０１２７】接触還元による保護基の除去反応の場合に
おいて、使用される溶媒は、本反応に関与しないもので
あれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン又はシクロ
ヘキサンのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエ
ーテル類；酢酸エチル又は酢酸プロピルのようなエステ
ル類；メタノール、エタノール又はイソプロパノールの
ようなアルコール類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；
又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、好適
には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル
類、エステル類、アルコール類、脂肪酸類、又はこれら
の有機溶媒と水との混合溶媒であり、更に好適には、ア
ルコール類（特にメタノール又はエタノール）、脂肪酸
類（特に蟻酸又は酢酸）、又はこれらの有機溶媒と水と
の混合溶媒である。
【０１２８】使用される触媒は、通常の接触還元反応に
使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、
パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ロジウム−酸化ア
ルミニウム又はパラジウム−硫酸バリウムであり得、好
適には、パラジウム−炭素又はラネーニッケルである。
【０１２９】圧力は、特に限定はないが、通常１気圧乃
至１０気圧で行なわれ、好適には１気圧である。
【０１３０】反応温度は原料化合物、溶媒又は使用され
る還元剤等によって変化するが、通常０℃乃至１００℃
であり、好適には１０℃乃至５０℃である。
【０１３１】反応時間は原料化合物、溶媒、使用される
還元剤又は反応温度等によって変化するが、通常１５分
間乃至１０時間であり、好適には３０分間乃至３時間で
ある。
【０１３２】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、触媒を濾去
した後溶媒を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアルカ
リ性にして析出物を濾取するか、又は水と混和しない溶
媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え
抽出した後、目的化合物を含む有機層を水洗し、無水硫
酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去す
ることによって目的化合物が得られる。得られる目的化
合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はク
ロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１３３】酸化による除去において使用される溶媒
は、本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化
炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテ
ル類；アセトンのようなケトン類；アセトニトリルのよ
うなニトリル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又は
ヘキサメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のよう
なアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシ
ド類；又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり
得、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメ
タン）、ケトン類（特にアセトン）又はアミド類（特に
ヘキサメチルホスホロトリアミド）或はこれらの有機溶
媒と水との混合溶媒である。
【０１３４】使用される酸化剤は、例えば、過硫酸カリ
ウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイト
レイト（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）であり得、好適に
は、アンモニウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）又は
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノ
ン（ＤＤＱ）である。
【０１３５】反応温度は原料化合物、溶媒又は使用され
る酸化剤等によって変化するが、通常０℃乃至１５０℃
であり、好適には１０℃乃至５０℃である。
【０１３６】反応時間は化合物、溶媒又は使用される酸
化剤等によって変化するが、通常１５分間乃至２４時間
であり、好適には３０分間乃至５時間である。
【０１３７】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、酸化剤を濾
去した後溶媒を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアル
カリ性にして析出物を濾取するか、又は水と混和しない
溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加
え抽出した後、目的化合物を含む有機層を水洗し、無水
硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去
することによって目的化合物が得られる。得られる目的
化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又は
クロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１３８】第Ｃ３工程 （環化） 本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（Ｘ）を
一般式（ＸＩ）を有する化合物と反応させ、一般式（Ｘ
ＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１３９】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；ニトロメタンのようなニトロ化合物類；ア
セトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル
類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール、イソブタノール又はターシャリ
ーブタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又はヘキサメチルホスホ
ラストリアミド（ＨＭＰＴ）のようなアミド類；或はジ
メチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシ
ド類であり得、好適には、アルコール類（特にターシャ
リーブタノール）である。
【０１４０】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；
酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化
リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのよう
なアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸
化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシドの
ようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカプタ
ンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウムのよう
なメルカプタンアルカリ金属類；トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の
ような有機アミン類；メチルリチウム、エチルリチウム
又はブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；リチ
ウムジイソプロピルアミド又はリチウムジシクロヘキシ
ルアミドのようなリチウムアルキルアミド類であり得、
好適にはアルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又
は炭酸カリウム）である。
【０１４１】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常−１０℃乃至１５０℃であり、好適には５
０℃乃至１００℃である。
【０１４２】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常１０分間乃至２４時間であり、好
適には３０分間乃至１２時間である。
【０１４３】反応終了後、本工程の目的化合物は、第Ａ
２工程と同様に、常法に従って反応混合物から採取され
る。尚、化合物（ＸＩＩ）のピペラジン環を構成する２
級アミンに保護基（好適にはアセチル基）をかけた後、
単離精製し、次いで該保護基を脱保護することにより、
本工程の目的化合物を精製することもできる。
【０１４４】第Ｃ４工程 （縮合） 本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（ＸＩ
Ｉ）を一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物と反応させ、
一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程であ
り、第Ｂ２工程と同様の条件下で行うことができる。
【０１４５】第Ｃ５工程 （フタル基の除去） 本工程は、不活性溶媒中、化合物（ＸＩＶ）を塩基と反
応させ、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
【０１４６】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルの
ようなニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノール又はイソブタノー
ルのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホ
ラミド（ＨＭＰＡ）又はヘキサメチルホスホラストリア
ミド（ＨＭＰＴ）のようなアミド類；或はジメチルスル
ホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類、水或
は上記有機溶媒と水との混合溶媒であり得、好適にはア
ルコール類（特にエタノール）である。
【０１４７】使用される塩基は、通常、ガブリエール合
成（Gabriel synthesis）に於けるフタルイミド基の加
水分解に用いられるものであれば、特に限定はなく用い
ることができるが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸
化物類或はヒドラジン又は含水ヒドラジンのようなヒド
ラジン類であり得、好適にはヒドラジン一水和物であ
る。
【０１４８】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常−１０℃乃至１５０℃であり、好適には３
０℃乃至１００℃である。
【０１４９】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常１０分間乃至１２時間であり、好
適には３０分間乃至５時間である。
【０１５０】反応終了後、本工程の目的化合物は、第Ａ
２工程と同様に、常法に従って反応混合物から採取され
る。
【０１５１】Ｄ法は、Ｃ法の中間体化合物である化合物
（ＸＩＩ）を別途に製造する方法である。
【０１５２】第Ｄ１工程 （縮合） 本工程は、不活性溶媒中、塩基存在下、一般式（ＸＶ）
を有する化合物を化合物（ＶＩＩ）と反応させ、一般式
（ＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程であり、第Ｂ
２工程と同様の条件下で行うことができる。
【０１５３】第Ｄ２工程 （縮合） 本工程は、不活性溶媒中、化合物（ＸＶＩ）を一般式
（ＸＶＩＩ）を有する化合物と反応させ、一般式（ＸＶ
ＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１５４】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、第Ａ２工程と同様のものであり得、好適に
はエーテル類（特にジエチレングリコールジメチルエー
テル）である。
【０１５５】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常０℃乃至２００℃であり、好適には１００
℃乃至１７０℃である。
【０１５６】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常１０分間乃至２４時間であり、好
適には１時間乃至１２時間である。
【０１５７】反応終了後、本工程の目的化合物は、第Ａ
２工程と同様に、常法に従って反応混合物から採取され
る。
【０１５８】第Ｄ３工程 （アミノ基の脱保護） 本工程は、不活性溶媒中、化合物（ＸＶＩＩＩ）のアミ
ノ基の保護基（Ｒ6 ）を除去し、化合物（ＸＩＩ）を製
造する工程であり、第Ｃ２工程と同様の条件下で行うこ
とができる。
【０１５９】Ｅ法は、Ｃ法に於ける中間体化合物であ
る、一般式（ＸＩＩａ）を有する化合物を別途に製造す
る方法である。
【０１６０】第Ｅ１工程 （縮合） 本工程は、化合物（ＸＶＩ）をピペラジンと反応させ、
化合物（ＸＩＩａ）を製造する工程である。
【０１６１】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常３０℃乃至２００℃であり、好適には１０
０℃乃至１５０℃である。
【０１６２】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常５分間乃至１２時間であり、好適
には１０分間乃至３時間である。
【０１６３】反応終了後、本工程の目的化合物は、第Ａ
２工程と同様に、常法に従って反応混合物から採取され
る。
【０１６４】原料化合物（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ）、（Ｘ
ＩＩＩ）、（ＸＶ）及び（ＸＶＩＩ）は、公知か、公知
の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造され
る。
【０１６５】本発明の精神神経症状の治療剤又は予防剤
の含有成分である、一般式（Ｉ）を有するピペラジン誘
導体は、優れた５−ＨＴ2受容体拮抗作用及び５−ＨＴ
1A受容体作動作用を併せ持ち、且つ、毒性も弱い。
【０１６６】本発明の、一般式（Ｉ）を有するピペラジ
ン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する精神神
経症状の治療剤又は予防剤は、それ自体あるいは適宜の
薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等に
よる経口的又は注射剤等による非経口的に投与すること
ができる。
【０１６７】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような
糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α
−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン
のようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメ
チルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；
アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪
酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネ
シウムのような珪酸塩類；リン酸カルシウムのようなリ
ン酸塩類；炭酸カルシウムのような炭酸塩類；硫酸カル
シウムのような硫酸塩類等）、結合剤（例えば、前記の
賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴー
ル等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメ
ロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾され
た、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤（例え
ば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属
塩；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイロウのよう
なワックス類；硼酸；グリココール；フマル酸、アジピ
ン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのよう
なカルボン酸ナトリウム塩類；硫酸ナトリウムのような
硫酸塩類；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリ
ル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩類；無水珪
酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤における
デンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベ
ン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エス
テル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェ
ニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベン
ザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノ
ール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯
味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、
香料等）、希釈剤、注射剤用溶剤（例えば、水、エタノ
ール、グリセリン等）等の添加剤を用いて周知の方法で
製造される。
【０１６８】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１回当り下限１ｍｇ（好適に
は、１０ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、４００
ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．１
ｍｇ（好適には、１ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好適に
は、３００ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回
症状に応じて投与することが望ましい。
【０１６９】以下に、実施例、試験例及び製剤例を示
し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこ
れらに限定されるものではない。
【０１７０】
【実施例】実施例１ Ｎ−（４−（４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド （例示化合物
番号：７） （ａ） Ｎ−（２−ベンジロキシフェニル）アセトアミ
ド ２−ヒドロキシアセトアニリド８．０ｇ（５３ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液
を、窒素気流下炭酸カリウム２２．０ｇ（１５９ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）懸
濁液に氷冷下滴下した。次いでブロモメチルベンゼン
７．６ｍＬ（６４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温した
後２時間反応させた。反応溶液を氷冷水に注ぎ、水層を
酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後無水硫酸
ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下溶媒を溜去した。
これを酢酸エチル及びヘキサンによって再結晶しＮ−
（２−ベンジロキシフェニル）アセトアミド１１．８ｇ
（９２％）を得た。
【０１７１】（ｂ） ２−ベンジロキシフェニルアミン 実施例１（ａ）で得られたＮ−（２−ベンジロキシフェ
ニル）アセトアミド１１．８ｇ（４９ｍｍｏｌ）をエタ
ノール２００ｍＬに溶解させ、６規定塩酸水溶液を１０
０ｍＬ加え、２時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷
却し炭酸水素ナトリウムを加え中和した後、減圧下溶媒
を溜去した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出し、有機
層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下溶媒
を溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製し２−ベンジロキシフェニルアミ
ン９．３ｇ（９５％）を得た。
【０１７２】（ｃ） １−（４−（２−ベンジロキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン 実施例１（ｂ）で得られた２−ベンジロキシフェニルア
ミン１１．６ｇ（５８ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール１１
０ｍＬに溶解させ、ビス−（２−クロロエチル）アミン
塩酸塩１５．５ｇ（８７ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱
還流させた。反応溶液を室温まで冷却した後、炭酸ナト
リウム２５．５ｇ（２３２ｍｍｏｌ）を加え、２４時間
加熱還流させた。反応溶液をセライトを用いてろ過した
後、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣をピリジン２
８ｇ（３４７ｍｍｏｌ）に溶解させ、氷冷下無水酢酸１
７．７ｇ（１７３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温した
後１時間反応させた。反応溶液を減圧下留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、１−（４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）エタノン１３．８ｇ（７６％）を得
た。
【０１７３】（ｄ） １−（２−ベンジロキシフェニ
ル）ピペラジン 実施例１（ｃ）で得られた１−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン１．６ｇ
（５．２ｍｍｏｌ）に６規定塩酸水溶液１００ｍＬを加
え、１時間加熱還流させた。氷冷後７規定水酸化ナトリ
ウム水溶液を用いて中和し、水層をジクロロメタンで抽
出した後、有機層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥させ、減圧下溶媒を溜去し、１−（２−ベンジ
ロキシフェニル）ピペラジン１．４ｇ（１００％）を得
た。これは精製することなく次の反応に用いた。
【０１７４】（ｅ） ２−（４−（４−（２−ベンジロ
キシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソイ
ンドール−１，３−ジオン 実施例１（ｄ）で得られた１−（２−ベンジロキシフェ
ニル）ピペラジン１．０２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を、窒
素気流下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解
させ、炭酸カリウム０．６２ｇ（４．５ｍｍｏｌ）及び
２−（４−ブロモブチル）イソインドール−１，３−ジ
オン１．２７ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を順次加え、１００
℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧下濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−により
精製し、２−（４−（４−（２−ベンジロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインド−ル−
１，３−ジオン１．４０ｇ（７８％）を得た。
【０１７５】（ｆ） ４−（４−（２−ベンジロキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン 実施例１（ｅ）で得られた２−（４−（４−（２−ベン
ジロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イ
ソインドール−１，３−ジオン１．３１ｇ（２．８ｍｍ
ｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解させ、ヒドラジン１
水和物（８０％）０．３６ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）を加
え、２時間加熱還流させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えた後、減圧下溶媒を溜去した。次
いで、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥さ
せ、減圧下溶媒を溜去し、４−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン０．
８９ｇ（９４％）を得た。これは精製することなく次の
反応に用いた。
【０１７６】（ｇ） Ｎ−（４−（４−（２−ベンジロ
キシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズ
アミド 実施例１（ｆ）で得られた４−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン１１
２ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍ
Ｌに溶解させ、トリエチルアミン４３ｍｇ（０．３６ｍ
ｍｏｌ）を加え、氷冷後ベンゾイルクロリド５０ｍｇ
（０．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温し１０分間
反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ
た。減圧下溶媒を溜去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（４−（４
−（２−ベンジロキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）ベンズアミド１１７ｍｇ（８０％）を結晶
として得た。 融点 : 114-116℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.58-1.78(m,
4H), 2.45(t,J=6.8Hz,2H), 2.50-2.70(m,4H), 3.00-3.2
0(m,4H), 3.49(q,J=6.1Hz,2H), 5.12(s,2H), 6.63-6.75
(m,1H), 6.88-7.04(m,4H), 7.28-7.52(m,8H), 7.73-7.8
2(m,2H)。
【０１７７】実施例２ チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４−（２−ベンジ
ロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド
（例示化合物番号：１７１） 実施例１（ｆ）で得られた４−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン及び
チオフェン−２−カルボニルクロリドを、実施例１
（ｇ）と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物を結晶として得た。 融点 ： ９３−９４℃ ； ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm ： 1.60-1.73
(m,4H), 2.46(t,J=6.6Hz,2H), 2.55-2.70(m,4H), 3.10-
3.20(m,4H), 3.41-3.51(m,2H), 5.13(s,2H), 6.33-6.43
(m,1H), 6.86-7.00(m,4H), 7.04-7.09(m,1H), 7.27-7.5
0(m,7H)。
【０１７８】実施例３ Ｎ−（２−（４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）エチル）ベンズアミド （例示化合物
番号：１） （ａ） ２−（４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチルアミン 実施例１（ｄ）で得られた４−（２−ベンジロキシフェ
ニル）ピペラジン及び２−（２−ブロモエチル）イソイ
ンド−ル−１，３−ジオンを、実施例１（ｅ）、次いで
実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を得た。
【０１７９】（ｂ） Ｎ−（２−（４−（２−ベンジロ
キシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズ
アミド 実施例３（ａ）で得られた２−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミン及び
ベンゾイルクロリドを、実施例１（ｇ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を結晶として得
た。 融点 ： １２６−１２８℃ ； ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.62-2.71(m,
6H), 3.13-3.22(m,4H),3.59(q,J=5.5Hz,2H), 5.14(s,2
H), 6.83-6.91(m,1H), 6.92-7.01(m,4H), 7.30-7.54(m,
8H), 7.76-7.82(m,2H)。
【０１８０】実施例４ チオフェン−３−カルボン酸 ４−（４−（２−ベンジ
ロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド
（例示化合物番号：１７６） 実施例１（ｆ）で得られた４−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン１６
６ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍ
Ｌに溶解させ、チオフェン−３−カルボン酸６８ｍｇ
（０．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍＬ
（０．９７ｍｍｏｌ）及びジフェニルりん酸アジド０．
１１ｍＬ（０．５３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３時
間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗
浄した後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧
下溶媒を溜去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー及び再結晶により精製し、チオフェン−
３−カルボン酸 ４−（４−（２−ベンジロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド１８０ｍｇ
（８２％）を得た。 融点 ： １１４−１１５℃ ； ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.60-1.72(m,
4H), 2.45-2.55(m,2H),2.61-2.71(m,4H), 3.11-3.22(m,
4H), 3.42-3.51(m,2H), 5.13(s,2H), 6.40-6.49(m,1H),
6.91-7.01(m,4H), 7.27-7.48(m,8H), 7.82-7.88(m,1
H)。
【０１８１】実施例５ チオフェン−２−カルボン酸 ２−（４−（２−ベンジ
ロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミド
（例示化合物番号：１６９） 実施例３（ａ）で得られた２−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミン及び
チオフェン−２−カルボニルクロリドを、実施例１
（ｇ）と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物を結晶として得た。 融点 : 148-151℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.57-2.72(m,
6H), 3.08-3.21(m,4H),3.56(q,J=5.5Hz,2H), 5.14(s,2
H), 6.73-6.83(m,1H), 6.91-7.01(m,4H), 7.06-7.11(m,
1H), 7.27-7.52(m,7H)。
【０１８２】実施例６ Ｎ−（４−（４−（２−（ピリジン−４−イルメトキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズ
アミド （例示化合物番号：１５１１） （ａ） Ｎ−（４−（４−（２−ヒドロキシフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド 実施例１（ｇ）で得られたＮ−（４−（４−（２−ベン
ジロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベ
ンズアミド５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）をメタノ−ル
１０ｍＬに溶解させ、１０％パラジウム−活性炭５０ｍ
ｇを加え、水素気流下室温で８時間反応させた。触媒を
ろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、Ｎ−（４−（４−（２−
ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）
ベンズアミド３９４ｍｇ（９７％）を得た。これは精製
することなく次の反応に用いた。
【０１８３】（ｂ） Ｎ−（４−（４−（２−（ピリジ
ン−４−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）ベンズアミド 実施例６（ａ）で得られたＮ−（４−（４−（２−ヒド
ロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベン
ズアミド１１８ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）及び４−クロ
ロメチルピリジン塩酸塩６０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）
を２−ブタノン２ｍＬに溶解させ、次いで炭酸カリウム
１１５ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を加え、１週間加熱還
流させた。反応溶液を室温に冷却し、水を加え、水層を
酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後無水硫酸
ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を溜去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、Ｎ−（４−（４−（２−（ピリジン−４−
イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）ベンズアミド１２５ｍｇ（８５％）を結晶として得
た。 融点 : 128-131℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.65-1.78(m,
4H), 2.49(t,J=6.8Hz,2H), 2.60-2.71(m,4H), 3.07-3.1
9(m,4H), 3.51(q,J=6.1Hz,2H), 5.14(s,2H), 6.67(br.
s,1H), 6.86-7.00(m,4H), 7.37-7.52(m,5H), 7.76(d,J=
6.3Hz,2H), 8.63(d,J=6.3Hz,2H)。
【０１８４】実施例７ Ｎ−（４−（４−（２−（ピリジン−２−イルメトキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズ
アミド （例示化合物番号：１３７７） 実施例６（ａ）で得られたＮ−（４−（４−（２−ヒド
ロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベン
ズアミド及び２−クロロメチルピリジンを、実施例６
（ｂ）と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物を結晶として得た。 融点 : 118-121℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.59-1.71(m,
4H), 2.51(t,J=6.6Hz,2H), 2.64-2.73(m,4H), 3.13-3.2
2(m,4H), 3.51(q,J=5.9Hz,2H), 5.25(s,2H), 6.70(s,1
H), 6.91-7.01(m,4H), 7.21-7.82(m,8H), 8.59(d,J=4.3
Hz,1H)。
【０１８５】実施例８ Ｎ−（４−（４−（２−（ピリジン−３−イルメトキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズ
アミド （例示化合物番号：１４４７） 実施例６（ａ）で得られたＮ−（４−（４−（２−ヒド
ロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベン
ズアミド及び３−クロロメチルピリジンを、実施例６
（ｂ）と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物を結晶として得た。 融点 :98-100℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.60-1.72(m,
4H), 2.46(t,J=6.7Hz,2H), 2.55-2.66(m,4H), 3.04-3.1
6(m,4H), 3.49(q,J=6.1Hz,2H), 5.13(s,2H), 6.68(br.
s,1H), 6.91-7.01(m,4H), 7.31-7.52(m,4H), 7.75-7.80
(m,3H), 8.57-8.59(m,1H), 8.72(d,J=2.0Hz,1H)。
【０１８６】実施例９ Ｎ−（４−（４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチル）ニコチンアミド （例示化合
物番号：１８６） 実施例１（ｆ）で得られた４−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン及び
ニコチン酸を、実施例４と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 91-92℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.60-1.80(m,
4H), 2.47(t,J=6.6Hz,2H), 2.52-2.68(m,4H), 3.00-3.1
9(m,4H), 3.51(q,J=6.0Hz,2H), 5.12(s,2H), 6.87-7.10
(m,5H), 7.25-7.48(m,6H), 8.11(dt,J=7.9Hz,J=1.8Hz,1
H), 8.71(dd,J=4.8Hz,J=1.8Hz,1H), 8.97(d,J=1.8Hz,1
H)。
【０１８７】実施例１０ Ｎ−（２−（４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド （例示化合
物番号：１８４） 実施例３（ａ）で得られた２−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミン及び
ニコチン酸を、実施例４と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 116-118℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.62-2.72(m,
6H), 3.09-3.21(m,4H),3.60(q,J=5.8Hz,2H), 5.13(s,2
H), 6.91-7.09(m,5H), 7.27-7.49(m,6H), 8.14(dt,J=8.
0Hz,J=2.0Hz,1H), 8.73(dd,J=4.7Hz,J=2.0Hz,1H), 8.98
-9.01(m,1H)。
【０１８８】実施例１１ ピリジン−２−カルボン酸 ４−（４−（２−ベンジロ
キシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド
３塩酸塩 （例示化合物番号：１８１） （ａ） ピリジン−２−カルボン酸 ４−（４−（２−
ベンジロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル
アミド 実施例１（ｆ）で得られた４−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン及び
ピリジン−２−カルボン酸を、実施例４と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０１８９】（ｂ） ピリジン−２−カルボン酸 ４−
（４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチルアミド ３塩酸塩 氷冷攪拌下、４規定塩酸−酢酸エチル溶液０．３９ｍｌ
（１．５７ｍｍｏｌ）を、実施例１１（ａ）で得られた
ピリジン−２−カルボン酸 ４−（４−（２−ベンジロ
キシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド２
００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍ
ｌ）溶液に滴下し、３０分間撹拌させた。減圧下溶媒を
溜去し、目的化合物２４９ｍｇ（１００％）をアモルフ
ァスとして得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.40-2.20(m,
4H), 3.09-3.22(m,2H),3.43-3.68(m,8H), 4.05-4.37(m,
2H), 5.27(s,2H), 6.93-7.05(m,2H), 7.11-7.22(m,1H),
7.27-7.60(m,9H), 7.90-8.00(m,1H), 8.20-8.32(m,1
H), 8.42-8.65(m,2H)。
【０１９０】実施例１２ Ｎ−（４−（４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチル）イソニコチンアミド （例示
化合物番号：１９１） 実施例１（ｆ）で得られた４−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン及び
イソニコチン酸を、実施例４と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 115-118℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.50-1.80(m,
4H), 2.48(t,J=8.2Hz,2H), 2.55-2.70(m,4H), 3.03-3.2
0(m,6H), 3.50(q,J=6.0Hz,2H), 5.12(s,2H), 6.86-7.00
(m,4H), 7.02-7.19(m,1H), 7.31-7.47(m,6H), 7.61(dd,
J=3.8Hz,J=1.7Hz,2H), 8.72(dd,J=3.8Hz,J=1.7Hz,2H)。
【０１９１】実施例１３ チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４−（３−ベンジ
ロキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブ
チルアミド （例示化合物番号：１７３） （ａ）３−ベンジロキシ−２−ブロモピリジン ２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン及びベンジルブロ
ミドを、実施例１（ａ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を得た。
【０１９２】（ｂ） １−（３−ベンジロキシピリジン
−２−イル）ピペラジン 実施例１３（ａ）で得られた３−ベンジロキシ−２−ブ
ロモピリジン１ｇ（３．８ｍｍｏｌ）をピペラジン３２
ｇと混合させ、３０分間加熱還流させた。過剰のピペラ
ジンを再結晶により除き、ろ液に水及び酢酸エチルを加
え、有機層を水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムを用い
て乾燥させた。減圧下溶媒を溜去し、１−（３−ベンジ
ロキシピリジン−２−イル）ピペラジン０．９５ｇ（９
５％）を得た。これは精製することなく次の反応に用い
た。
【０１９３】（ｃ） ４−（４−（３−ベンジロキシピ
リジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミ
ン 実施例１３（ｂ）で得られた１−（３−ベンジロキシピ
リジン−２−イル）ピペラジン及び２−（４−ブロモブ
チル）イソインド−ル−１，３−ジオンを、実施例１
（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処
理することにより、目的化合物を結晶として得た。
【０１９４】（ｄ） チオフェン−２−カルボン酸 ４
−（４−（３−ベンジロキシピリジン−２−イル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチルアミド 実施例１３（ｃ）で得られた４−（４−（３−ベンジロ
キシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ルアミン及びチオフェン−２−カルボニルクロリドを、
実施例１（ｇ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を油状物質として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.67-1.70(m,
4H), 2.49(t,J=6.9Hz,2H), 2.62-2.68(m,4H), 3.44-3.5
4(m,6H), 5.09(s,2H), 6.47(br.s,1H), 6.80(dd,J=7.9H
z,J=4.7Hz,1H), 7.04-7.11(m,2H), 7.31-7.45(m,6H),
7.48-7.54(m,1H),7.89(dd,J=4.7Hz,J=1.3Hz,1H)。
【０１９５】実施例１４ Ｎ−（２−（４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）エチル）イソニコチンアミド （例示
化合物番号：１８９） 実施例３（ａ）で得られた２−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミン及び
イソニコチン酸を、実施例４と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 122-123℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.64-2.75(m,
6H), 3.13-3.22(m,4H),3.59(q,J=5.5Hz,2H), 5.14(s,2
H), 6.95-7.09(m,5H), 7.27-7.50(m,5H), 7.60-7.65(m,
2H), 8.74-8.78(m,2H)。
【０１９６】実施例１５ ピリジン−２−カルボン酸 ２−（４−（２−ベンジロ
キシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミド
３塩酸塩 （例示化合物番号：１７９） 実施例３（ａ）で得られた２−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミン及び
ピリジン−２−カルボン酸を、実施例４と同様に反応さ
せ、後処理することにより、ピリジン−２−カルボン酸
２−（４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチルアミドを得た。これを塩酸塩とする
ことにより目的化合物を結晶として得た。 融点 : 135-139℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 3.32-3.43(m,
2H), 3.44-3.80(m,8H),4.00-4.13(m,2H), 5.24(s,2H),
6.92-7.02(m,2H), 7.12-7.20(m,1H), 7.27-7.60(m,8H),
7.92-8.02(m,1H), 8.19-8.28(m,1H), 8.60-8.70(m,1
H), 9.10-9.20(m,1H)。
【０１９７】実施例１６ チオフェン−２−カルボン酸 ２−（４−（３−ベンジ
ロキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エ
チルアミド （例示化合物番号：１７２） （ａ） ２−（４−（２−（２−ピリジン−４−イルエ
チル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミン 実施例１３（ｂ）で得られた１−（４−（３−ベンジロ
キシピリジン−２−イル）ピペラジン及び２−（２−ブ
ロモエチル）イソインドール−１，３−ジオンを、実施
例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物を得た。
【０１９８】（ｂ） チオフェン−２−カルボン酸 ２
−（４−（３−ベンジロキシピリジン−２−イル）ピペ
ラジン−１−イル）エチルアミド 実施例１６（ａ）で得られた２−（４−（２−（２−ピ
リジン−４−イルエチル）フェニル）ピペラジン−１−
イル）エチルアミン及びチオフェン−２−カルボニルク
ロリドを、実施例１（ｇ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 133-134℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.65-2.72(m,
6H), 3.36-3.44(m,4H),3.86(t,J=6.7Hz,2H), 5.08(s,2
H), 6.76(dd,J=7.8Hz,J=5.0Hz,1H), 7.06(dd,J=7.8Hz,J
=5.0Hz,1H), 7.33-7.41(m,5H), 7.69-7.74(m,2H), 7.81
-7.88(m,3H) 。 実施例１７ チオフェン−２−カルボン酸 ２−（４−（３−（３−
フルオロベンジロキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル）エチルアミド（例示化合物番号：２５
８） （ａ） チオフェン−２−カルボン酸 ２−（４−（３
−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミド 実施例１６（ｂ）で得られたチオフェン−２−カルボン
酸 ２−（４−（３−ベンジロキシピリジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）エチルアミドを、実施例６
（ａ）と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物を得た。
【０１９９】（ｂ） チオフェン−２−カルボン酸 ２
−（４−（３−（３−フルオロベンジロキシ）ピリジン
−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチルアミド 実施例１７（ａ）で得られたチオフェン−２−カルボン
酸 ２−（４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）エチルアミド及び１−ブロモメ
チル−３−フルオロベンゼンを、実施例６（ｂ）と同様
に反応させ、後処理することにより、目的化合物を油状
物質として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.64-2.69(m,
6H), 3.48-3.49(m,4H),3.54(q,J=5.6Hz,2H), 5.10(s,2
H), 6.80-6.85(m,2H), 7.00-7.20(m,5H), 7.33-7.41(m,
1H), 7.46(d,J=4.2Hz,1H), 7.50(d,J=6.7Hz,1H), 7.92
(dd,J=4.9Hz,J=1.5Hz,1H)。
【０２００】実施例１８ チオフェン−２−カルボン酸 ３−（４−（３−ベンジ
ロキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プ
ロピルアミド（例示化合物化合物：１７５） （ａ） ３−（４−（３−ベンジロキシピリジン−２−
イル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン 実施例１３（ｂ）で得られた１−（４−（３−ベンジロ
キシピリジン−２−イル）ピペラジン及び２−（３−ブ
ロモプロピル）イソインドール−１，３−ジオンを、実
施例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２０１】（ｂ） チオフェン−２−カルボン酸 ３
−（４−（３−ベンジロキシピリジン−２−イル）ピペ
ラジン−１−イル）プロピルアミド 実施例１８（ａ）で得られた３−（４−（３−ヒドロキ
シピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル
アミン及びチオフェン−２−カルボニルクロリドを、実
施例１（ｇ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 128-129℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.76-1.85(m,
2H), 2.58-2.67(m,6H),3.52-3.60(m,6H), 5.10(s,2H),
6.79-7.43(m,9H), 7.55(d,J=3.9Hz,1H), 7.91(d,J=4.7H
z,1H), 8.04(br.s,1H)。
【０２０２】実施例１９ チオフェン−２−カルボン酸 ２−（４−（３−（４−
メトキシベンジロキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル）エチルアミド（例示化合物番号：５５
６） 実施例１７（ａ）で得られたチオフェン−２−カルボン
酸 ２−（４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）エチルアミド及び１−クロロメ
チル−４−メトキシベンゼンを、実施例６（ｂ）と同様
に反応させ、後処理することにより、目的化合物を油状
物質として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.63-2.67(m,
6H), 3.44-3.52(m,4H),3.55(q,J=5.6Hz,2H), 3.83(s,3
H), 5.02(s,2H), 6.78-7.50(m,10H), 7.90(d,J=4.6Hz,1
H)。
【０２０３】実施例２０ チオフェン−２−カルボン酸 ２−（４−（３−（４−
メチルベンジロキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン
−１−イル）エチルアミド（例示化合物番号：３９８） 実施例１７（ａ）で得られたチオフェン−２−カルボン
酸 ２−（４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）エチルアミド及び１−クロロメ
チル−４−メチルベンゼンを、実施例６（ｂ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物を結晶と
して得た。 融点 : 125-126℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.37(s,3H),
2.61-2.67(m,6H), 3.47-3.58(m,6H), 5.05(s,2H), 6.79
-7.50(m,10H), 7.90(d,J=5.0Hz,1H)。
【０２０４】実施例２１ チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４−（２−ベンジ
ロキシフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−
イル）ブチルアミド ２塩酸塩（例示化合物番号：１７
０） （ａ） １−（２−ベンジロキシフェニル）−２，６−
ジメチルピペラジン 実施例１（ｂ）で得られた２−ベンジロキシフェニルア
ミン及びビス−（２−クロロプロピル）アミンを、実施
例１（ｃ）、次いで実施例１（ｄ）と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２０５】（ｂ） ４−（４−（２−ベンジロキシフ
ェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ブ
チルアミン 実施例２１（ａ）で得られた１−（２−ベンジロキシフ
ェニル）−２，６−ジメチルピペラジン及び２−（４−
ブロモブチル）イソインドール−１，３−ジオンを、実
施例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２０６】（ｃ） チオフェン−２−カルボン酸 ４
−（４−（２−ベンジロキシフェニル）−３，５−ジメ
チルピペラジン−１−イル）ブチルアミド ２塩酸塩 実施例２１（ｂ）で得られた４−（４−（２−ベンジロ
キシフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミン及びチオフェン−２−カルボニルクロ
リドを、実施例１（ｇ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４−
（２−ベンジロキシフェニル）−３，５−ジメチルピペ
ラジン−１−イル）ブチルアミドを得た。これを塩酸塩
とすることにより目的化合物を結晶として得た。 融点 : 90-100℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.27(d,J=7.3
Hz,3H), 1.48(d,J=5.6Hz,3H), 1.58-1.89(m,2H), 1.98-
2.11(m,1H), 2.68-2.78(m,1H), 3.35-3.72(m,10H), 5.1
0(s,2H), 6.96-7.46(m,12H), 7.84(d,J=4.3Hz,1H), 11.
52(br.s,2H)。
【０２０７】実施例２２ Ｎ−（４−（４−（２−ベンジロキシフェニル）−３，
５−ジメチルピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズア
ミド ２塩酸塩（例示化合物番号：９） 実施例２１（ｂ）で得られた４−（４−（２−ベンジロ
キシフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミンを、実施例１（ｇ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、Ｎ−（４−（４−（２−ベ
ンジロキシフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−
１−イル）ブチル）ベンズアミドを得た。これを塩酸塩
とすることにより目的化合物を結晶として得た。 融点 :90-100℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.20(d,J=6.7
Hz,3H), 1.45(d,J=5.6Hz,3H), 1.71-1.93(m,2H), 2.13-
2.20(m,1H), 2.63-2.71(m,1H), 3.31-3.74(m,10H), 5.0
5(s,2H), 6.95-7.47(m,12H), 7.81(br.s,1H), 8.01(d,J
=7.9Hz,1H), 8.02(d,J=7.4Hz,1H)。
【０２０８】実施例２３ チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４−（２−（チオ
フェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチルアミド ２塩酸塩（例示化合物番号：１
２１９） （ａ） １−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）エタノン 実施例１（ｃ）で得られた１−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを、実施
例６（ａ）と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物を得た。
【０２０９】（ｂ） １−（４−（２−（チオフェン−
２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）
エタノン 実施例２３（ａ) で得られた１−（４−（２−ヒドロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン及び２−
クロロメチルチオフェンを、実施例６（ｂ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２１０】（ｃ） １−（２−（チオフェン−２−イ
ルメトキシ）フェニル）ピペラジン 実施例２３（ｂ）で得られた１−（４−（２−（チオフ
ェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）エタノン８２０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）をエタノ
−ル２０ｍＬに溶解させ、１０規定水酸化カリウム水溶
液を加え、４時間加熱還流させた。反応溶液に水を加
え、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ
た。減圧下溶媒を溜去し、１−（２−（チオフェン−２
−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン７００ｍｇ（９
８％）を得た。これは精製することなく次の反応に用い
た。
【０２１１】（ｄ） ４−（４−（２−（チオフェン−
２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）
ブチルアミン 実施例２３（ｃ）で得られた１−（２−（チオフェン−
２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン及び２−（４
−ブロモブチル）イソインドール−１，３−ジオンを、
実施例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２１２】（ｅ） チオフェン−２−カルボン酸 ４
−（４−（２−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド ２塩酸塩 実施例２３（ｄ）で得られた４−（４−（２−（チオフ
ェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチルアミン及びチオフェン−２−カルボニルク
ロリドを、実施例１（ｇ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４
−（２−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチルアミドを得た。これを塩
酸塩とすることにより目的化合物を結晶として得た。 融点 : 168-169℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.70-1.80(m,
2H), 2.03-2.15(m,2H),3.07-3.16(m,4H), 3.55-3.65(m,
8H), 5.26(s,2H), 6.94-7.18(m,7H), 7.35(d,J=7.1Hz,1
H), 7.45(d,J=7.1Hz,1H), 7.51(br.s,1H), 7.92(br.s,1
H), 12.15(br.s,2H)。
【０２１３】実施例２４ Ｎ−（４−（４−（２−（チオフェン−２−イルメトキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズ
アミド（例示化合物番号：１１８２） 実施例２３（ｄ）で得られた４−（４−（２−（チオフ
ェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチルアミン及びチオフェン−２−カルボニルク
ロリドを、実施例１（ｇ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 108-109℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.63-1.74(m,
4H), 2.45(t,J=6.8Hz,2H), 2.56-2.68(m,4H), 3.05-3.1
5(m,4H), 3.50(q,J=6.1Hz,2H), 5.27(s,2H), 6.70(br.
s,1H), 6.89-7.77(m,12H)。
【０２１４】実施例２５ チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４−（２−（チオ
フェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチルアミド ２塩酸塩（例示化合物番号：１
３３４） （ａ） １−（４−（２−（チオフェン−３−イルメト
キシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン 実施例２３（ａ）で得られた１−（４−（２−ヒドロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン及びオー
ガニック・シンセシス・コレクティブボリュームＩＶ，
第９２１頁（１９６３年）[Organic Syntheses Collect
ive Volume IV,921,(1963).]に記載の方法に従い合成し
た３−ブロモメチルチオフェンを、実施例６（ｂ）と同
様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を得
た。
【０２１５】（ｂ） １−（２−（チオフェン−３−イ
ルメトキシ）フェニル）ピペラジン 実施例２５（ａ）で得られた１−（４−（２−（チオフ
ェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）エタノンを、実施例２３（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２１６】（ｃ） ４−（４−（２−（チオフェン−
３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）
ブチルアミン 実施例２５（ｂ）で得られた１−（２−（チオフェン−
３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン及び２−（４
−ブロモブチル）イソインドール−１，３−ジオンを、
実施例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２１７】（ｄ） チオフェン−２−カルボン酸 ４
−（４−（２−（チオフェン−３−イルメトキシ）フェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド ２塩酸塩 実施例２５（ｃ）で得られた４−（４−（２−（チオフ
ェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチルアミン及びチオフェン−２−カルボニルク
ロリドを、実施例１（ｇ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４
−（２−（チオフェン−３−イルメトキシ）フェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチルアミドを得た。これを塩
酸塩とすることにより目的化合物を結晶として得た。 融点 : 196-202℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.75-1.89(m,
2H), 2.00-2.17(m,2H),2.90-3.13(m,4H), 3.50-3.65(m,
8H), 5.15(s,2H), 6.98-7.05(m,3H), 7.05-7.18(m,3H),
7.30-7.35(m,1H), 7.35-7.43(m,1H), 7.45-7.52(m,1
H), 7.93-8.00(m,1H)。
【０２１８】実施例２６ Ｎ−（４−（４−（２−（チオフェン−３−イルメトキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズ
アミド （例示化合物番号：１２９７） 実施例２５（ｃ）で得られた４−（４−（２−（チオフ
ェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチルアミン及びベンゾイルクロリドを、実施例
１（ｇ）と同様に反応させ、後処理することにより、目
的化合物を結晶として得た。 融点 : 122-126℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.64-1.75(m,
4H), 2.45-2.55(m,2H),2.61-2.71(m,4H), 3.10-3.20(m,
4H), 3.43-3.55(m,2H), 5.12(s,2H), 6.65-6.80(m,1H),
6.85-7.03(m,4H), 7.11-7.18(m,1H), 7.27-7.50(m,5
H), 7.75-7.81(m,2H)。
【０２１９】実施例２７ チオフェン−３−カルボン酸 ４−（４−（２−（チオ
フェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチルアミド ２塩酸塩（例示化合物番号：１
３４０） 実施例２５（ｃ）で得られた４−（４−（２−（チオフ
ェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチルアミン及びチオフェン−３−カルボン酸
を、実施例４と同様に反応させ、後処理することによ
り、チオフェン−３−カルボン酸 ４−（４−（２−
（チオフェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチルアミドを得た。これを塩酸塩とす
ることにより目的化合物を結晶として得た。 融点 : 193-200℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.70-1.83(m,
2H), 2.00-2.10(m,2H),2.86-3.10(m,4H), 3.40-3.60(m,
8H), 5.11(s,2H), 6.93-7.02(m,3H), 7.03-7.13(m,2H),
7.28-7.33(m,2H), 7.34-7.40(m,1H), 7.64-7.77(m,2
H), 8.19-8.23(m,1H)。
【０２２０】実施例２８ １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−（４−（２−ベ
ンジロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルア
ミド（例示化合物番号：１２４） 実施例１（ｆ）で得られた４−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン及び
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を、実施例４と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物を結晶と
して得た。 融点 : 112-113℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.55-1.72(m,
4H), 2.44(t,J=6.8Hz,2H), 2.59-2.67(m,4H), 3.11-3.2
1(m,4H), 3.45(q,J=6.1Hz,2H), 5.13(s,2H), 6.14(br.
s,1H), 6.16-6.23(m,1H), 6.52-6.53(m,1H), 6.88-6.89
(m,1H), 6.95-7.50(m,9H), 9.45(br.s,1H)。
【０２２１】実施例２９ １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−（４−（２−
（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチルアミド（例示化合物番号：１２０
５） 実施例２３（ｄ）で得られた４−（４−（２−（チオフ
ェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチルアミン及び１Ｈ−ピロール−２−カルボン
酸を、実施例４と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 116-117℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.59-1.72(m,
4H), 2.40-2.53(m,2H),2.60-2.69(m,4H), 3.12-3.21(m,
4H), 3.45(q,J=6.2Hz,2H), 5.28(s,2H), 6.14-7.33(m,1
1H), 9.42(br.s,2H)。
【０２２２】実施例３０ Ｎ−（４−（４−（２−（チオフェン−２−イルメトキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ニコチ
ンアミド（例示化合物番号：１２３４） 実施例２３（ｄ）で得られた４−（４−（２−（チオフ
ェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチルアミン及びニコチン酸を、実施例４と同様
に反応させ、後処理することにより、目的化合物を結晶
として得た。 融点 : 100-110℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.83-1.89(m,
2H), 2.12-2.19(m,2H),3.31-4.65(m,12H), 5.55(s,2H),
6.96-8.03(m,8H), 9.13-9.34(m,3H), 10.08(s,1H) 。
【０２２３】実施例３１ Ｎ−（２−（４−（２−（チオフェン−３−イルメトキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズ
アミド（例示化合物番号：１２９６） （ａ） ２−（４−（２−（チオフェン−３−イルメト
キシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミン 実施例２５（ｂ）で得られた１−（２−（チオフェン−
３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン及び２−（２
−ブロモエチル）イソインドール−１，３−ジオンを、
実施例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２２４】（ｂ） Ｎ−（２−（４−（２−（チオフ
ェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）エチル）ベンズアミド 実施例３１（ａ）で得られた２−（４−（２−（チオフ
ェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）エチルアミン及びベンゾイルクロリドを、実施例
１（ｇ）と同様に反応させ、後処理することにより、目
的化合物を結晶として得た。 融点 : 155-158℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.62-2.73(m,
6H), 3.10-3.22(m,4H),3.59(q,J=5.6Hz,2H), 5.14(s,2
H), 6.83-6.91(m,1H), 6.92-7.03(m,4H), 7.15(dd,J=4.
7Hz,J=1.3Hz,1H), 7.28-7.38(m,2H), 7.41-7.52(m,3H),
7.77-7.83(m,2H)。
【０２２５】実施例３２ チオフェン−２−カルボン酸 ２−（４−（２−（チオ
フェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１
−イル）エチルアミド（例示化合物番号：１３３２） 実施例３１（ａ）で得られた２−（４−（２−（チオフ
ェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）エチルアミン及びチオフェン−２−カルボニルク
ロリドを、実施例１（ｇ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 162-165℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.6-2.7(m,6
H), 3.1-3.2(m,4H), 3.57(q,J=5.6Hz,2H), 5.14(s,2H),
6.78(br.s,1H), 6.9-7.0(m,4H), 7.08(dd,J=4.9Hz,J=
3.8Hz,1H), 7.15(d,J=5.2Hz,1H), 7.30-7.36(m,2H), 7.
46(d,J=5.7Hz,1H),7.51(d,J=3.9Hz,1H)。
【０２２６】実施例３３ チオフェン−３−カルボン酸 ２−（４−（２−（チオ
フェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１
−イル）エチルアミド（例示化合物番号：１３３８） 実施例３１（ａ）で得られた２−（４−（２−（チオフ
ェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）エチルアミン及びチオフェン−３−カルボン酸
を、実施例４と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 161-163℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.6-2.7(m,6
H), 3.1-3.2(m,4H), 3.56(q,J=5.6Hz,2H), 5.14(s,2H),
6.70(br.s,1H), 6.9-7.0(m,4H), 7.15(dd,J=4.7Hz,J=
1.2Hz,1H), 7.31-7.37(m,3H), 7.39(dd,J=5.2Hz,J=1.2H
z,1H), 7.86-7.88(m,1H)。
【０２２７】実施例３４ チオフェン−２−カルボン酸 ２−（４−（２−（チオ
フェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１
−イル）エチルアミド（例示化合物番号：１２１７） （ａ） ２−（４−（２−（チオフェン−２−イルメト
キシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミン 実施例２３（ｃ）で得られた１−（２−（チオフェン−
２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン及び２−（２
−ブロモエチル）イソインドール−１，３−ジオンを、
実施例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２２８】（ｂ） チオフェン−２−カルボン酸 ２
−（４−（２−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミド 実施例３４（ａ）で得られた２−（４−（２−（チオフ
ェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）エチルアミン及びチオフェン−２−カルボニルク
ロリドを、実施例１（ｇ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 129-132℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.64-2.71(m,
6H), 3.12-3.20(m,4H),3.56(q,J=5.6Hz,2H), 5.28(s,2
H), 6.76(br.s,1H), 6.93-7.09(m,7H), 7.32(dd,J=5.4H
z,J=1.2Hz,1H), 7.46(d,J=5.8Hz,2H), 7.51(dd,J=4.4H
z,J=1.2Hz,1H)。
【０２２９】実施例３５ チオフェン−３−カルボン酸 ２−（４−（２−（チオ
フェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１
−イル）エチルアミド（例示化合物番号：１２２３） 実施例３４（ａ）で得られた２−（４−（２−（チオフ
ェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）エチルアミン及びチオフェン−３−カルボン酸
を、実施例４と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 117-119℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.63-2.71(m,
6H), 3.12-3.20(m,4H),3.55(q,J=5.6Hz,2H), 5.28(s,2
H), 6.71(br.s,1H), 6.97-7.40(m,9H), 7.87(dd,J=2.6H
z,J=1.2Hz,1H)。
【０２３０】実施例３６チオフェン−２−カルボン酸
２−（４−（３−（チオフェン−２−イルメト キシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エ
チルアミド ３塩酸塩（例示化合物番号：１２２０） 実施例２３（ｂ）で得られたチオフェン−２−カルボン
酸 ２−（４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）エチルアミド及びチオフェン−
２−イルメタノールを、実施例６（ｂ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、チオフェン−２−カルボン
酸 ２−（４−（３−（チオフェン−２−イルメトキ
シ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチ
ルアミドを得た。これを塩酸塩とすることにより目的化
合物を結晶として得た。 融点 : 94-96℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 3.44-4.48(m,
12H), 5.31(s,2H), 7.00-8.81(m,9H), 8.83(br.s,1H)。
【０２３１】実施例３７ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−
（４−（２−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド ２塩酸塩
（例示化合物番号：１２０８） 実施例２３（ｄ）で得られた４−（４−（２−（チオフ
ェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸を、実施例４と同様に反応させ、後処理
することにより、１−メチル−１Ｈ−ピロ−ル−２−カ
ルボン酸 ４−（４−（２−（チオフェン−２−イルメ
トキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミ
ドを得た。これを塩酸塩とすることにより目的化合物を
結晶として得た。 融点 : 102-110℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.70-1.76(m,
2H), 2.03-2.05(m,2H),3.01-6.67(m,12H), 3.93(s,3H),
5.30(s,2H), 6.01(s,1H), 6.70(s,1H), 6.88-7.34(m,9
H)。
【０２３２】実施例３８ チオフェン−２−カルボン酸 ２−（４−（２−（フラ
ン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミド（例示化合物番号：１０３１） （ａ） １−（４−（２−（フラン−２−イルメトキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン 実施例２３（ａ）で得られた１−（４−（２−ヒドロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン及びジャ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ
ィー，第７２巻，第２１９５頁（１９５０年）[J.Am.Ch
em.Soc.,72,2195,(1950).]に記載の方法に従い合成した
２−クロロメチルフランを、実施例６（ｂ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２３３】（ｂ） １−（２−（フラン−２−イルメ
トキシ）フェニル）ピペラジン 実施例３８（ａ）で得られた１−（４−（２−（フラン
−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エタノンを、実施例２３（ｃ）と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２３４】（ｃ） ２−（４−（２−（フラン−２−
イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ルアミン 実施例３８（ｂ）で得られた１−（２−（フラン−２−
イルメトキシ）フェニル）ピペラジン及び２−（２−ブ
ロモエチル）イソインドール−１，３−ジオンを、実施
例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２３５】（ｄ） チオフェン−２−カルボン酸 ２
−（４−（２−（フラン−２−イルメトキシ）フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチルアミド 実施例３８（ｃ）で得られた２−（４−（２−（フラン
−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミン及びチオフェン−２−カルボニルクロ
リドを、実施例１（ｇ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 115-118℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.66-2.70(m,
6H), 3.10-3.21(m,4H),3.56(q,J=5.6Hz,2H), 5.06(s,2
H), 6.36-6.40(m,2H), 6.78(br.s,1H), 6.92-7.00(m,4
H), 7.08(dd,J=4.9Hz,J=3.7Hz,1H), 7.43-7.51(m,3H)。
【０２３６】実施例３９ １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ２−（４−（２−
（フラン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−
１−イル）エチルアミド（例示化合物番号：１０２１） 実施例３８（ｃ）で得られた２−（４−（２−（フラン
−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミン及び１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
を用い、実施例４と同様に反応を行い目的化合物を結晶
として得た。 融点 : 100-101℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.61-2.74(m,
6H), 3.09-3.21(m,4H),3.54(q,J=5.7Hz,2H), 5.06(s,2
H), 6.24(dd,J=6.5Hz,J=2.6Hz,1H), 6.36-6.40(m,2H),
6.55-6.60(m,2H), 6.92-6.93(m,1H), 6.94-7.01(m,4H),
7.44(d,J=1.8Hz,1H), 9.37(br.s,1H)。
【０２３７】実施例４０ １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ２−（４−（２−
（チオフェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチルアミド（例示化合物番号：１３１
６） 実施例３１（ａ）で得られた２−（４−（２−（チオフ
ェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）エチルアミン及び１Ｈ−ピロール−２−カルボン
酸を、実施例４と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 185-187℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.60-2.75(m,
6H), 3.10-3.20(m,4H),3.54(q,J=5.6Hz,2H), 5.14(s,2
H), 6.24(dd,J=6.0Hz,J=2.8Hz,1H), 6.52-6.63(m,2H),
6.90-6.95(m,1H), 6.95-7.01(m,4H), 7.15(dd,J=4.0Hz,
J=2.8Hz,1H), 7.30-7.38(m,2H), 9.34(br.s,1H)。
【０２３８】実施例４１ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ２−
（４−（２−（チオフェン−３−イルメトキシ）フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチルアミド２塩酸塩
（例示化合物番号：１３２２） 実施例３１（ａ）で得られた２−（４−（２−（チオフ
ェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）エチルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸を、実施例４と同様に反応させ、後処理
することにより、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カ
ルボン酸 ２−（４−（２−（チオフェン−３−イルメ
トキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミ
ドを得た。これを塩酸塩とすることにより目的化合物を
結晶として得た。 融点 : 74-79℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 3.00(br.s,1
H), 3.19-3.28(m,2H), 3.47-3.70(m,6H), 3.82-3.91(m,
2H), 3.94(s,3H), 5.10(s,2H), 6.11(dd,J=4.0Hz,J=2.5
Hz,1H), 6.70-6.73(m,1H), 6.95(s,1H), 6.96-6.98(m,2
H), 7.05(t,J=4.3Hz,1H), 7.09-7.12(m,2H), 7.16-7.21
(m,1H), 7.28-7.31(m,1H), 7.37(dd,J=4.9Hz,J=2.9Hz,1
H), 8.18(br.s,1H)。
【０２３９】実施例４２ １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ２−（４−（２−
（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチルアミド（例示化合物番号：１２０
３） 実施例３４（ａ）で得られた２−（４−（２−（チオフ
ェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）エチルアミン及び１Ｈ−ピロール−２−カルボン
酸を、実施例４と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 145-147℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.62-3.58(m,
12H), 5.28(s,2H), 6.21-7.33(m,11H), 9.67(br.s,1
H)。
【０２４０】実施例４３ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ２−
（４−（２−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチルアミド２塩酸塩
（例示化合物番号：１２０６） 実施例３４（ａ）で得られた２−（４−（２−（チオフ
ェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）エチルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸を、実施例４と同様に反応させ、後処理
することにより、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カ
ルボン酸 ２−（４−（２−（チオフェン−２−イルメ
トキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミ
ドを得た。これを塩酸塩とすることにより目的化合物を
結晶として得た。 融点 : 111-112℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 3.87-3.91(m,
8H), 3.94(s,3H), 4.35-4.47(m,2H), 5.07(br.s,2H),
5.66(s,2H), 6.10-8.13(m,11H)。
【０２４１】実施例４４ ３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボン酸 ２
−（４−（２−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミド（例示化合
物番号：１２１３） 実施例３４（ａ）で得られた２−（４−（２−（チオフ
ェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）エチルアミン及び３，５−ジメチルイソキサゾー
ル−４−カルボン酸を、実施例４と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 123-124℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.46(s,3H),
2.64(s,3H), 2.65-3.54(m,12H), 5.28(s,2H), 6.54(br.
s,1H), 6.96-7.34(m,7H)。
【０２４２】実施例４５ １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ３−（４−（２−
（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジ
ン−１−イル）プロピルアミド（例示化合物番号：１２
０４） （ａ）３−（４−（２−（チオフェン−２−イルメトキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン 実施例２３（ｃ）で得られた１−（２−（チオフェン−
２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン及び２−（３
−ブロモプロピル）イソインドール−１，３−ジオン
を、実施例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２４３】（ｂ） １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
３−（４−（２−（チオフェン−２−イルメトキシ）
フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミド 実施例４５（ａ）で得られた３−（４−（２−（チオフ
ェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）プロピルアミン及び１Ｈ−ピロール−２−カルボ
ン酸を、実施例４と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 132-134℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.79(sep,J=
5.9Hz,2H), 2.58(t,J=5.9Hz,2H), 2.61-2.75(m,4H), 3.
10-3.28(m,4H), 3.55(q,J=5.9Hz,2H), 5.27(s,2H), 6.9
1-7.04(m,5H), 7.07(d,J=3.1Hz,1H), 7.31(dd,J=4.2Hz,
J=1.1Hz,1H), 7.70(br.s,1H), 10.16(br.s,1H)。
【０２４４】実施例４６ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ３−
（４−（２−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミド２塩酸塩
（例示化合物番号：１２０７） 実施例４５（ａ）で得られた３−（４−（２−（チオフ
ェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）プロピルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピロール
−２−カルボン酸を、実施例４と同様に反応させ、後処
理することにより、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−
カルボン酸 ３−（４−（２−（チオフェン−２−イル
メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル
アミドを得た。これを塩酸塩とすることにより目的化合
物をアモルファスとして得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.22(sep,J=
6.0Hz,2H), 3.15-3.22(m,2H), 3.44-3.65(m,8H), 3.94
(s,3H), 4.08-4.24(m,2H), 5.42(s,2H), 6.07(dd,J=3.9
Hz,J=2.6Hz,1H), 6.07(s,1H), 6.96-7.03(m,3H), 7.07
(d,J=6.0Hz,1H), 7.18(d,J=2.1Hz,1H), 7.33(dd,J=5.2H
z,J=1.2Hz,1H), 7.44(d,J=7.9Hz,1H), 7.63(br.s,1H),
12.53(br.s,1H)。
【０２４５】実施例４７ Ｎ−（２−（４−（２−（３−メトキシベンジロキシ）
フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミ
ド（例示化合物番号：４４４） （ａ） Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシフェニル）
ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド 実施例３（ｂ）で得られたＮ−（２−（４−（２−ベン
ジロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベ
ンズアミドを、実施例６（ａ）と同様に反応させ、後処
理することにより、目的化合物を得た。
【０２４６】（ｂ） Ｎ−（２−（４−（２−（３−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）ベンズアミド 実施例４７（ａ）で得られたＮ−（２−（４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベ
ンズアミド及び１−クロロメチル−３−メトキシベンゼ
ンを、実施例６（ｂ）と同様に反応させ、後処理するこ
とにより、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 121-122℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.65-2.74(m,
6H), 3.12-3.22(m,4H),3.55-3.62(m,2H), 3.83(s,3H),
5.11(s,2H), 6.84-6.88(m,1H), 6.94-6.99(m,4H), 7.01
-7.04(m,2H), 7.25-7.33(m,1H), 7.41-7.52(m,4H), 7.7
7-7.82(m,2H)。
【０２４７】実施例４８ Ｎ−（２−（４−（２−（３−ヒドロキシベンジロキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズ
アミド （例示化合物番号：５８８） （ａ） 安息香酸 ３−（２−（４−（２−ベンゾイル
アミノエチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシメチ
ル）フェニルエステル 実施例４７（ａ）で得られたＮ−（２−（４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベ
ンズアミド及び安息香酸 ３−ブロモメチルフェニルエ
ステルを、実施例６（ｂ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を得た。
【０２４８】（ｂ） Ｎ−（２−（４−（２−（３−ヒ
ドロキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）ベンズアミド 実施例４８（ａ）で得られた安息香酸 ３−（２−（４
−（２−ベンゾイルアミノエチル）ピペラジン−１−イ
ル）フェノキシメチル）フェニルエステル３５ｍｇ
（０．０７ｍｍｏｌ）をエタノ−ル２ｍＬに溶解させ、
氷冷下４規定水酸化カリウム水溶液を加え、２０分間反
応させた。１規定塩酸水溶液を用いて反応溶液を弱アル
カリ性にした後減圧下溶媒を溜去した。水層を酢酸エチ
ルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥させ、減圧下溶媒を溜去した。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー及び再結晶により精製し、Ｎ−
（２−（４−（２−（３−ヒドロキシベンジロキシ）フ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
１７ｍｇ（６０％）を結晶として得た。 融点 : 152-153℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.66-2.75(m,
6H), 3.12-3.20(m,4H),3.61(q,J=5.5Hz,2H), 5.08(s,2
H), 6.79(dd,J=8.5Hz,J=2.0Hz,1H), 6.82-6.96(m,5H),
6.98-7.01(m,2H), 7.25(t,J=7.8Hz,1H), 7.40-7.51(m,3
H), 7.76-7.80(m,2H)。
【０２４９】実施例４９ チオフェン−２−カルボン酸 ３−（４−（２−（チオ
フェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１
−イル）プロピルアミド（例示化合物番号：１２１８） （ａ） ３−（４−（２−（チオフェン−２−イルメト
キシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミ
ン 実施例２３（ｃ）で得られた１−（２−（チオフェン−
２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン及び２−（３
−ブロモプロピル）イソインドール−１，３−ジオン
を、実施例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２５０】（ｂ） チオフェン−２−カルボン酸 ３
−（４−（２−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェ
ニル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミド 実施例４９（ａ）で得られた３−（４−（２−（チオフ
ェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）プロピルアミン及びチオフェン−２−カルボニル
クロリドを、実施例１（ｇ）と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 125-129℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.13-2.24(m,
2H), 3.34-3.41(m,2H),3.50-3.74(m,6H), 3.86-4.29(m,
2H), 4.48-4.65(m,2H), 5.55(s,2H), 6.98-7.10(m,3H),
7.18(d,J=8.1Hz,1H), 7.25(s,1H), 7.29-7.38(m,5H),
7.49(d,J=5.1Hz,1H), 7.73-7.83(m,2H)。
【０２５１】実施例５０ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−
（４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチルアミド ２塩酸塩（例示化合物番号：１４
１） 実施例１（ｆ）で得られた４−（４−（２−ベンジロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン及び
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を、実施
例４と同様に反応させ、後処理することにより、１−メ
チル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−（４−
（２−ベンジロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）
ブチルアミドを得た。これを塩酸塩とすることにより目
的化合物を結晶として得た。 元素分析： Anal. Calcd for C27H36N4O2Cl2 : C,62.4
2;H,6.99;N,10.79. Found : C,62.21;H,7.26;N,10.50. ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.72-1.77(m,
2H), 2.00-2.05(m,2H),3.07-3.24(m,2H), 3.44-3.59(m,
8H), 3.93(s,2H), 4.11(br.s,1H), 5.25(s,2H),6.07-6.
09(m,1H), 6.69-7.47(m,12H)。
【０２５２】実施例５１ １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−（４−（２−ベ
ンジロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルア
ミド ２塩酸塩（例示化合物番号：１２４） 実施例２８で得られた１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
４−（４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチルアミドを塩酸塩とし、目的化合物を
結晶として得た。 融点 : 205-206℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.76-4.52(m,
16H), 5.35(s,2H), 6.21(br.s,1H), 6.91-7.71(m,13H),
10.00(br.s,1H)。
【０２５３】実施例５２ Ｎ−（３−（４−（２−（チオフェン−２−イルメトキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）ニコ
チンアミド ３塩酸塩（例示化合物番号：１２３３） 実施例４５（ａ）で得られた３−（４−（２−（チオフ
ェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−
イル）プロピルアミンを、実施例４と同様に反応させ、
後処理することにより、Ｎ−（３−（４−（２−（チオ
フェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１
−イル）プロピル）ニコチンアミドを得た。これを塩酸
塩とすることにより目的化合物をアモルファスとして得
た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.18-2.45(m,
2H), 3.20-3.53(m,4H),3.54-3.80(m,8H), 5.35(s,2H),
6.91-7.10(m,4H), 7.13-7.23(m,3H), 7.35(d,J=5.2Hz,1
H), 8.04-8.10(m,1H), 8.96(d,J=5.3Hz,1H), 9.16(d,J=
7.7Hz,1H), 9.61(s,1H)。
【０２５４】実施例５３ Ｎ−（２−（４−（２−（４−ヒドロキシベンジロキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズ
アミド （例示化合物番号：６３６） 実施例４７（ａ）で得られたＮ−（２−（４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベ
ンズアミド及び安息香酸 ４−ブロモメチルフェニルエ
ステルを、実施例６（ｂ）、次いで実施例４８（ｂ）と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を
結晶として得た。 融点 : 122-131℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.65-2.72(m,
6H), 3.11-3.20(m,4H),3.60(q,J=5.4Hz,2H), 5.03(s,2
H), 6.85(d,J=8.6Hz,2H), 6.91-7.01(m,5H), 7.31(d,J=
8.6Hz,2H), 7.40-7.54(m,4H), 7.77-7.81(m,2H)。
【０２５５】実施例５４ Ｎ−（２−（４−（２−（４−メトキシベンジロキシ）
フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミ
ド （例示化合物番号：５１５） 実施例４７（ａ）で得られたＮ−（２−（４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベ
ンズアミド及び１−クロロメチル−４−メトキシベンゼ
ンを、実施例６（ｂ）と同様に反応させ、後処理するこ
とにより、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 98-99℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.64-2.71(m,
6H), 3.10-3.20(m,4H),3.54-3.62(m,2H), 3.83(s,1H),
5.06(s,2H), 6.85-6.98(m,7H), 7.35-7.51(m,5H), 7.77
-7.82(m,2H)。
【０２５６】実施例５５ チオフェン−２−カルボン酸 ２−（４−（２−（３−
メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミド ２塩酸塩（例示化合物番号：４９
９） （ａ） １−（２−（３−メトキシベンジロキシ）フェ
ニル）ピペラジン 実施例２３（ａ）で得られた１−（４−（２−ヒドロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン及び１−
クロロメチル−３−メトキシベンゼンを、実施例６
（ｂ）、次いで実施例１（ｄ）と同様に反応させ、後処
理することにより、目的化合物を得た。
【０２５７】（ｂ） ２−（４−（２−（３−メトキシ
ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ルアミン 実施例５５（ａ）で得られた１−（２−（３−メトキシ
ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン及び２−（２−ブ
ロモエチル）イソインドール−１，３−ジオンを、実施
例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２５８】（ｃ） チオフェン−２−カルボン酸 ２
−（４−（２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチルアミド ２塩酸塩 実施例５５（ｂ）で得られた２−（４−（２−（３−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミン及びチオフェン−２−カルボニルクロ
リドを、実施例１（ｇ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、チオフェン−２−カルボン酸 ２−（４−
（２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラ
ジン−１−イル）エチルアミドを得た。これを塩酸塩と
することにより目的化合物を結晶として得た。 融点 : 153-157℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 3.37(d,J=3.9
Hz,2H), 3.66(t,J=14Hz,4H), 3.81(s,3H), 3.86-3.93
(m,4H), 4.48-4.57(m,2H), 5.30(s,2H), 6.84-6.88(m,1
H), 6.96-7.10(m,5H), 7.20-7.33(m,2H), 7.49(d,J=4.2
Hz,1H), 7.66(d,J=7.9Hz,1H), 8.03(d,J=2.9Hz,1H), 8.
74-8.78(m,1H), 11.82(br.s,2H)。
【０２５９】実施例５６ チオフェン−３−カルボン酸 ２−（４−（２−（３−
メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミド ２塩酸塩（例示化合物番号：５０
４） 実施例５５（ｂ）で得られた２−（４−（２−（３−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミン及びチオフェン−３−カルボン酸を、
実施例４と同様に反応させ、後処理することにより、チ
オフェン−３−カルボン酸 ２−（４−（２−（３−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミドを得た。これを塩酸塩とすることによ
り目的化合物を結晶として得た。 融点 : 88-110℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 3.34(br.s,2
H), 3.54-3.79(m,6H), 3.81(s,3H), 3.91(br.s,2H), 4.
28-4.38(m,2H), 5.25(s,2H), 6.87(dd,J=7.3Hz,J=2.1H
z,1H), 7.00-7.03(m,4H), 7.21(d,J=7.4Hz,1H), 7.28-
7.33(m,2H), 7.52(d,J=7.9Hz,1H), 7.72(d,J=4.3Hz,1
H), 8.33(d,J=3.3Hz,1H), 8.67(br.s,1H), 12.71(br.s,
2H)。
【０２６０】実施例５７ １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ２−（４−（２−
（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−
１−イル）エチルアミド ２塩酸塩（例示化合物番号：
４７７） 実施例５５（ｂ）で得られた２−（４−（２−（３−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミン及び１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
を、実施例４と同様に反応させ、後処理することによ
り、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ２−（４−（２
−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン
−１−イル）エチルアミドを得た。これを塩酸塩とする
ことにより目的化合物を結晶として得た。 融点 : 136-138℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 3.33(br.s,2
H), 3.59-3.73(m,6H), 3.81(s,3H), 3.89(br.s,2H), 4.
22-4.30(m,2H), 5.24(s,2H), 6.21-6.25(m,1H), 6.85-
7.33(m,10H), 7.48(d,J=7.4Hz,1H), 8.39(br.s,1H), 9.
96(br.s,1H), 12.42(br.s,1H)。
【０２６１】実施例５８ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ２−
（４−（２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）
ピペラジン−１−イル）エチルアミド ２塩酸塩（例示
化合物番号：４８２） 実施例５５（ｂ）で得られた２−（４−（２−（３−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸を、実施例４と同様に反応させ、後処理す
ることにより、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カル
ボン酸 ２−（４−（２−（３−メトキシベンジロキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミドを
得た。これを塩酸塩とすることにより目的化合物を結晶
として得た。 融点 : 114-125℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 3.34-3.46(m,
6H), 3.81(s,3H), 3.86(br.s,2H), 3.94(s,3H), 4.30-
4.43(m,2H), 4.97-5.06(m,2H), 5.42(s,2H), 6.09(dd,J
=3.9Hz,J=2.4Hz,1H), 6.72(s,1H), 6.85(dd,J=8.5Hz,J=
2.4Hz,1H), 6.98-7.35(m,8H), 8.01(d,J=8.5Hz,1H), 1
3.21(br.s,2H)。
【０２６２】実施例５９ Ｎ−（２−（４−（２−（２−フェニルエトキシ）フェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
（例示化合物番号：１２） 実施例４７（ａ）で得られたＮ−（２−（４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベ
ンズアミド及びメタンスルホン酸 フェネチルエステル
を、実施例６（ｂ）と同様に反応させ、後処理すること
により、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 110-112℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.55-2.71(m,
6H), 2.93-3.03(m,4H),3.16(t,J=6.7Hz,2H), 3.55-3.65
(m,2H), 4.26(t,J=6.7Hz,2H), 6.80-6.99(m,7H), 7.20-
7.31(m,4H), 7.40-7.51(m,2H), 7.75-7.82(m,2H)。
【０２６３】実施例６０ チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４−（２−（３−
メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミド ２塩酸塩（例示化合物番号：５０
１） （ａ） ４−（４−（２−（３−メトキシベンジロキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン 実施例５５（ａ）で得られた１−（２−（３−メトキシ
ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン及び２−（４−ブ
ロモブチル）イソインドール−１，３−ジオンを、実施
例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２６４】（ｂ） チオフェン−２−カルボン酸 ４
−（４−（２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド ２塩酸塩 実施例６０（ａ）で得られた４−（４−（２−（３−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミン及びチオフェン−２−カルボニルクロ
リドを、実施例１（ｇ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４−
（２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチルアミドを得た。これを塩酸塩と
することにより目的化合物をアモルファスとして得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.79-1.83(m,
2H), 2.02-2.07(m,2H),3.10-3.18(m,2H), 3.45-3.63(m,
6H), 3.67-3.80(m,2H), 3.81(s,3H), 4.31-4.35(m,2H),
5.28(s,2H), 6.87(dd,J=9.0Hz,J=2.2Hz,1H), 6.96-7.3
6(m,7H), 7.45(d,J=4.6Hz,1H), 7.54-7.61(m,2H), 7.85
(d,J=3.8Hz,1H), 12.81(br.s,2H)。
【０２６５】実施例６１ チオフェン−３−カルボン酸 ４−（４−（２−（３−
メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミド ２塩酸塩（例示化合物番号：５０
６） 実施例６０（ａ）で得られた４−（４−（２−（３−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミン及びチオフェン−３−カルボン酸を、
実施例４と同様に反応させ、後処理することにより、チ
オフェン−３−カルボン酸 ４−（４−（２−（３−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミドを得た。これを塩酸塩とすることによ
り目的化合物をアモルファスとして得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.75(br.s,2
H), 2.00(br.s,2H), 3.19(br.s,2H), 3.48(br.s,2H),
3.61-3.66(m,4H), 3.79(s,3H), 3.92(br.s,2H), 4.48-
4.53(m,2H), 5.31(s,2H), 6.85(dd,J=8.9Hz,J=2.0Hz,1
H), 6.95-7.06(m,4H),7.22-7.32(m,3H), 7.62(d,J=5.1H
z,1H), 7.67-7.82(m,2H), 8.17(d,J=2.3Hz,1H), 12.53
(br.s,2H) 。
【０２６６】実施例６２ １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−（４−（２−
（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチルアミド ２塩酸塩（例示化合物番号：
４７９） 実施例６０（ａ）で得られた４−（４−（２−（３−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミン及び１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
を、実施例４と同様に反応させ、後処理することによ
り、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−（４−（２
−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチルアミドを得た。これを塩酸塩とする
ことにより目的化合物をアモルファスとして得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.77(br.s,2
H), 2.01(br.s,2H), 3.20(br.s,2H), 3.50(br.s,2H),
3.61-3.68(m,4H), 3.80(s,3H), 4.08-4.23(m,2H),4.72-
4.82(m,2H), 5.38(s,2H), 6.20(br.s,1H), 6.85(dd,J=
8.3Hz,J=2.1Hz,1H),6.94-7.08(m,6H), 7.25-7.33(m,2
H), 7.78(s,1H), 7.91(d,J=7.5Hz,1H), 10.47(br.s,1
H), 12.73(br.s,2H)。
【０２６７】実施例６３ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−
（４−（２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチルアミド ２塩酸塩（例示
化合物番号：４８４） 実施例６０（ａ）で得られた４−（４−（２−（３−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸を、実施例４と同様に反応させ、後処理す
ることにより、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カル
ボン酸 ４−（４−（２−（３−メトキシベンジロキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミドを
得た。これを塩酸塩とすることにより目的化合物をアモ
ルファスとして得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.73-1.82(m,
2H), 1.97-2.08(m,2H),3.20(br.s,2H), 3.46(t,J=6.2H
z,2H), 3.55-3.65(m,4H), 3.81(s,3H), 3.93(s,3H), 4.
10-4.19(m,2H), 4.76-4.86(m,2H), 5.39(s,2H), 6.06(d
d,J=3.9Hz,J=2.4Hz,1H), 6.70(s,1H), 6.80(dd,J=3.9H
z,J=1.4Hz,1H), 6.86(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H), 6.97-
7.10(m,4H), 7.27-7.32(m,3H), 7.90(d,J=7.9Hz,1H), 1
3.28(br.s,2H)。
【０２６８】実施例６４ Ｎ−（２−（４−（２−（２−（３−メトキシフェニ
ル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）ベンズアミド（例示化合物番号：４４９） 実施例４７（ａ）で得られたＮ−（２−（４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベ
ンズアミド及びジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー，第２６巻，第４２頁（１９８３年）［J.Med.
Chem.,26,42,(1983).]に記載の方法に従い合成したメタ
ンスルホン酸 ３−メトキシフェネチルエステルを、実
施例６（ｂ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を結晶として得た。 融点 : 72-74℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.58-2.80(m,
6H), 2.96-3.06(m,4H),3.13(t,J=6.5Hz,2H), 3.57-3.68
(m,2H), 3.79(s,3H), 4.26(t,J=6.5Hz,2H), 6.76(dd,J=
8.2Hz,J=2.3Hz,1H), 6.82-7.01(m,7H), 7.22(t,J=8.0H
z,1H), 7.40-7.54(m,3H), 7.78-7.87(m,2H)。
【０２６９】実施例６５ Ｎ−（４−（４−（２−（３−メトキシチオフェン−２
−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）ベンズアミド（例示化合物番号：１２４９） （ａ） Ｎ−（４−（４−（２−ヒドロキシフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド 実施例６（ａ）で得られたＮ−（４−（４−（２−ヒド
ロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベン
ズアミドを、実施例６（ａ）と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物を得た。
【０２７０】（ｂ） （３−メトキシチオフェン−２−
イル）メタノ−ル 水素化リチウムアルミニウム４．０ｇ（１０７ｍｍｏ
ｌ）を窒素気流下テトラヒドロフラン７０ｍＬに懸濁さ
せ、−７８℃に冷却した後３−メトキシチオフェン−２
−カルボン酸メチルエステル１０．８ｇ（６３ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン１５０ｍＬ溶液をゆっくり滴
下し、１０分間反応させた。反応溶液に水４ｍＬを滴下
し、次いで４規定水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを滴下
し１５分間撹袢した後、水１２ｍＬを滴下し８０分間撹
袢した。反応溶液にテトラヒドロフラン２００ｍＬを加
え、反応溶液をセライトを用いてろ過し、ろ液の溶媒を
減圧下溜去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−を用いて精製し、（３−メトキシチオフェン−２
−イル）メタノール７．４２ｇ（８２％）を得た。
【０２７１】（ｃ） Ｎ−（４−（４−（２−（３−メ
トキシチオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド 実施例６５（ａ）で得られたＮ−（４−（４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベ
ンズアミド３．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）、実施例６５
（ｂ）で得られた（３−メトキシチオフェン−２−イ
ル）メタノール２．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）及びトリフェ
ニルホスフィン５．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン２００ｍＬに溶解させ、−７８℃に冷却した後
アゾジカルボン酸ジエチル３．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）を
ゆっくり滴下し、室温に昇温した後８時間撹袢した。反
応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー及び再結晶により精製し、Ｎ−
（４−（４−（２−（３−メトキシチオフェン−２−イ
ルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）ベンズアミド２．５ｇ（５２％）を結晶として得
た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.57-1.73(m,
4H), 2.46(t,J=6.8Hz,2H), 2.57-2.66(m,4H), 3.08-3.1
6(m,4H), 3.50(q,J=6.0Hz,2H), 3.83(s,3H), 4.99(s,2
H), 6.25(d,J=3.3Hz,1H), 6.70(br.s,1H), 6.88-7.00
(m,4H), 7.24(d,J=3.3Hz,1H), 7.39-7.49(m,3H), 7.74
(s,1H), 7.76(d,J=6.6Hz,1H)。
【０２７２】実施例６６ Ｎ−（４−（４−（２−（４−メトキシチオフェン−３
−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）ベンズアミド（例示化合物番号：１３４５） （ａ） （４−メトキシチオフェン−３−イル）メタノ
ール ４−メトキシチオフェン−３−カルボン酸メチルエステ
ルを、実施例６５（ｂ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を得た。
【０２７３】（ｂ） Ｎ−（４−（４−（２−（４−メ
トキシチオフェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド 実施例６５（ａ）で得られたＮ−（４−（４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベ
ンズアミド及び実施例６６（ａ）で得られた（４−メト
キシチオフェン−３−イル）メタノールを、実施例６５
（ｃ）と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物を油状物質として得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.62-1.76(m,
4H), 2.46(t,J=6.8Hz,2H), 2.58-2.67(m,4H), 3.06-3.1
4(m,4H), 3.50(q,J=6.0Hz,2H), 3.86(s,3H), 5.18(s,2
H), 6.72(br.s,1H), 6.83(d,J=5.5Hz,1H), 6.86-7.00
(m,4H), 7.20(d,J=5.7Hz,1H), 7.75(d,J=1.8Hz,1H), 7.
77(d,J=4.6Hz,1H)。
【０２７４】実施例６７ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−
（４−（２−（３−メトキシベンジロキシ）−５−メチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド １
塩酸塩 （例示化合物番号：１５９９） （ａ） 酢酸 ２−アセチルアミノ−４−メチルフェニ
ルエステル 氷冷攪拌下、無水酢酸４６ｍｌ（０．４９ｍｏｌ）を２
−アミノ−４−メチル−フェノール３０ｇ（０．２４ｍ
ｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に滴下し、室温で３
時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残査に水
を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗
浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥さ
せた。減圧下溶媒を留去し、目的化合物４９ｇ（９７
％）を油状物質として得た。これは、精製することなく
次の反応に用いた。
【０２７５】（ｂ） Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチ
ルフェニル）アセトアミド 氷冷攪拌下、４規定水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌ
を、実施例６７（ａ）で得られた酢酸２−アセチルアミ
ノ−４−メチルフェニルエステル４９ｇのメタノール
（３００ｍｌ）溶液に滴下し、３０分間撹拌した。反応
終了後、希塩酸を用いて溶液のｐＨを弱酸性とした後、
エーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した後、有機
層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶
媒を留去し、目的化合物３８ｇ（９８％）を無色結晶と
して得た。
【０２７６】（ｃ） Ｎ−（２−（３−メトキシベンジ
ロキシ）−５−メチルフェニル）アセトアミド 実施例６７（ｂ）で得られたＮ−（２−ヒドロキシ−５
−メチルフェニル）−アセトアミド及び１−クロロメチ
ル−３−メトキシベンゼンを、実施例１（ａ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２７７】（ｄ） ２−（３−メトキシベンジロキ
シ）−５−メチルフェニルアミン 氷冷攪拌下、４規定水酸化カリウム水溶液１５０ｍｌ
を、実施例６７（ｃ）で得られたＮ−（２−（３−メト
キシベンジロキシ）−５−メチルフェニル）アセトアミ
ド４５ｇ（０．１５８ｍｏｌ）のエタノール（２８０ｍ
Ｌ）溶液に滴下し、８時間加熱還流した。減圧下溶媒を
溜去し、次いで、水層をエーテルで抽出し、有機層を無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を溜
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを用いて精製することにより、２−（３−メトキシ
ベンジロキシ）−５−メチルフェニルアミン３６ｇ（９
３％）を得た。
【０２７８】（ｅ） ４−（４−（２−（３−メトキシ
ベンジロキシ）−５−メチルフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチルアミン 実施例６７（ｄ）で得られた２−（３−メトキシベンジ
ロキシ）−５−メチルフェニルアミンを、実施例１
（ｃ）、実施例６７（ｄ）、実施例１（ｅ）、次いで実
施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を得た。
【０２７９】（ｆ） １−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸 ４−（４−（２−（３−メトキシベンジ
ロキシ）−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミド 実施例６７（ｅ）で得られた４−（４−（２−（３−メ
トキシベンジロキシ）−５−メチルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピ
ロール−２−カルボン酸を、実施例４と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２８０】（ｇ） １−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸 ４−（４−（２−（３−メトキシベンジ
ロキシ）−５−メチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミド １塩酸塩 −７８℃にて攪拌下、４規定塩酸−酢酸エチル溶液０．
８４ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）を、実施例６７（ｆ）で得
られた１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
４−（４−（２−（３−メトキシベンジロキシ）−５−
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド
１．４ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のエーテル（３００ｍＬ）
溶液に滴下し、３０分撹拌させた。減圧下溶媒を溜去
し、目的化合物１．４７ｇ（１００％）をアモルファス
として得た。 元素分析 : Anal. Calcd for C29H39N4O3Cl : C,66.08;
H,7.46;N,10.63. Found : C,65.85;H,7.51;N,10.54. ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.67-1.77(q,
J=6.6Hz,2H), 1.96-2.06(q,J=7.3Hz,2H), 2.27(s,3H),
2.99-3.05(m,2H), 3.07-3.39(m,2H), 3.42-3.52(m,8H),
3.81(s,3H), 3.93(s,3H), 5.04(s,2H), 6.07-6.09(m,1
H), 6.68-6.70(m,1H), 6.77(s,1H), 6.83(s,1H), 6.84-
6.97(m,7H), 7.27-7.33(m,1H)。
【０２８１】実施例６８ チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４−（２−（３−
メトキシベンジロキシ）−５−メチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチルアミド １塩酸塩（例示化合物
番号：１６０５） 実施例６７（ｅ）で得られた４−（４−（２−（３−メ
トキシベンジロキシ）−５−メチルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチルアミン及びチオフェン−２−カル
ボニルクロリドを、実施例１（ｇ）と同様に反応させ、
後処理することにより、チオフェン−２−カルボン酸
４−（４−（２−（３−メトキシベンジロキシ）−５−
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド
を得た。これを塩酸塩とすることによりすることにより
目的化合物をアモルファスとして得た。 元素分析 : Anal. Calcd for C28H36N3O3SCl : C,63.4
4;H,6.84;N,7.93. Found : C,63.38;H,6.72;N,7.94. ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.73-1.88(m,
2H), 2.00-2.13(m,2H),2.31(s,3H), 2.90-3.07(m,4H),
3.42-3.59(m,8H), 3.85(s,3H), 5.07(s,2H), 6.80(s,1
H), 6.87(s,1H), 6.87-6.89(m,2H), 6.91-7.00(m,2H),
7.11(t,J=4.3Hz,1H), 7.30-7.34(m,1H), 7.48(d,J=4.3H
z,1H), 7.80-7.83(br.s,1H), 7.97(d,J=3.4Hz,1H), 11.
99-12.18(br.s,1H)。
【０２８２】実施例６９ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−
（４−（５−クロロ−２−（３−メトキシベンジロキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド
１塩酸塩 （例示化合物番号：１５８５） （ａ） ４−（４−（５−クロロ−２−（３−メトキシ
ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ルアミン ２−アミノ−４−クロロフェノ−ルを、実施例６７
（ａ）、実施例６７（ｂ）、実施例６７（ｃ）、実施例
６７（ｄ）、次いで実施例６７（ｅ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２８３】（ｂ） １−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸 ４−（４−（５−クロロ−２−（３−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミド １塩酸塩 実施例６９（ａ）で得られた４−（４−（５−クロロ−
２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピ
ロール−２−カルボン酸を、実施例４と同様に反応さ
せ、後処理することにより、１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸 ４−（４−（５−クロロ−２−
（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチルアミドを得た。これを塩酸塩とするこ
とにより目的化合物をアモルファスとして得た。 元素分析 : Anal. Calcd for C28H36N4O3Cl2 : C,61.1
4;H,6.63;N,10.23. Found : C,61.01;H,6.55;N,10.18. ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.71-1.83(m,
2H), 1.97-2.11(m,2H),2.96-3.31(m,4H), 3.39-3.71(m,
8H), 3.81(s,3H), 3.93(s,3H), 5.07(s,2H), 6.07-6.09
(m,1H), 6.69(s,1H), 6.84-7.07(m,8H), 7.31(t,J=8.2H
z,1H), 12.48-12.52(br.s,1H)。
【０２８４】実施例７０ チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４−（５−クロロ
−２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチルアミド １塩酸塩（例示化合物
番号：１５９１） 実施例６９（ａ）で得られた４−（４−（５−クロロ−
２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチルアミン及びチオフェン−２−カル
ボニルクロリドを、実施例１（ｇ）と同様に反応させ、
後処理することにより、チオフェン−２−カルボン酸
４−（４−（５−クロロ−２−（３−メトキシベンジロ
キシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド
を得た。これを塩酸塩とすることにより目的化合物をア
モルファスとして得た。 元素分析 : Anal.Calcd for C27H33N3O3SCl2 : C,58.9
0;H,6.04;N,7.63. Found : C,58.84;H,6.12;N,7.56. ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.65-1.82(m,
2H), 1.86-2.15(m,2H),2.84-3.15(m,4H), 3.34-3.71(m,
8H), 3.81(s,3H), 5.04(s,2H), 6.83-6.98(m,6H), 7.01
-7.09(m,1H), 7.20-7.35(m,1H), 7.46(d,J=4.9Hz,1H),
7.82(d,J=3.4Hz,1H), 7.95(s,1H)。
【０２８５】実施例７１ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−
（４−（５−メトキシ−２−（３−メトキシベンジロキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド
１塩酸塩 （例示化合物番号：１６１３） （ａ） ５−メトキシ−２−（３−メトキシベンジロキ
シ）ニトロベンゼン２−ニトロ−４−メトキシフェノ−
ル及び１−クロロメチル−３−メトキシベンゼンを、実
施例１（ａ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を得た。
【０２８６】（ｂ） ５−メトキシ−２−（３−メトキ
シベンジロキシ）フェニルアミン 酸化白金５００ｍｌを、実施例７１（ａ）で得られた５
−メトキシ−２−（３−メトキシベンジロキシ）ニトロ
ベンゼン８ｇ（０．０２７ｍｏｌ）のメタノール（３０
０ｍｌ）溶液に加え、水素気流下、室温で１時間反応さ
せた。触媒をろ別し、得られた溶液の溶媒を減圧下溜去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用いて精製し、５−メトキシ−２−（３−メトキシ
ベンジロキシ）フェニルアミン２．９ｇ（４０％）を得
た。
【０２８７】（ｃ） ４−（４−（５−メトキシ−２−
（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチルアミン 実施例７１（ｂ）で得られた５−メトキシ−２−（３−
メトキシベンジロキシ）フェニルアミンを、実施例１
（ｃ）、実施例６７（ｄ）、実施例１（ｅ）、次いで、
実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を得た。
【０２８８】（ｄ） １−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸 ４−（４−（５−メトキシ−２−（３−
メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミド １塩酸塩 実施例７１（ｃ）で得られた４−（４−（５−メトキシ
−２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチルアミン及び１−メチル−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸を、実施例４と同様に反応さ
せ、後処理することにより、１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸 ４−（４−（５−メトキシ−２−
（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチルアミドを得た。これを塩酸塩とするこ
とにより目的化合物をアモルファスとして得た。 元素分析 : Anal. Calcd for C29H39N4O4Cl : C,64.13;
H,7.24;N,10.32. Found : C,64.02;H,7.15;N,10.33. ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.72-1.81(m,
2H), 1.98-2.09(m,2H),2.80-3.08(m,4H), 3.40-3.55(m,
8H), 3.78(s,3H), 3.84(s,3H), 3.95(s,3H), 5.03(s,2
H), 6.10-6.12(m,1H), 6.54(s,1H), 6.55-6.57(m,1H),
6.72(s,1H), 6.87-6.99(m,6H), 7.29-7.36(m,1H)。
【０２８９】実施例７２ チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４−（５−メトキ
シ−２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチルアミド １塩酸塩（例示化合
物番号：１６１９） 実施例７１（ｃ）で得られた４−（４−（５−メトキシ
−２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチルアミン及びチオフェン−２−カ
ルボニルクロリドを、実施例１（ｇ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、チオフェン−２−カルボン
酸 ４−（４−（５−メトキシ−２−（３−メトキシベ
ンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル
アミドを得た。これを塩酸塩とすることにより目的化合
物をアモルファスとして得た。 元素分析 : Anal. Calcd for C28H36N3O4SCl : C,61.5
8;H,6.64;N,7.69. Found : C,61.45;H,6.58;N,7.52. ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.80-1.99(m,
2H), 2.04-2.15(m,2H),2.88-3.12(m,4H), 3.46-3.67(m,
8H), 3.78(s,3H), 3.83(s,3H), 5.03(s,2H), 6.56(dd,J
=4.7Hz,J=1.8Hz,2H), 6.87-6.89(m,2H), 6.90-6.98(m,2
H), 7.08(t,J=3.9Hz,1H), 7.29-7.35(m,1H), 7.45(d,J=
4.8Hz,1H), 7.82(s,1H), 7.94(d,2.7Hz,1H), 11.98-12.
09(br.s,1H)。
【０２９０】実施例７３ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−
（４−（２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチルアミド １塩酸塩（例示
化合物番号：４８４） 実施例６３で得られた１−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸 ４−（４−（２−（３−メトキシベンジ
ロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミ
ドを、実施例６７（ｇ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物をアモルファスとして得た。 元素分析 : Anal. Calcd for C28H37N4O3Cl : C,65.55;
H,7.27;N,10.92. Found : C,65.32;H,7.21;N,10.89. ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.72(q,J=6.6
Hz,2H), 2.01(q,J=7.4Hz,2H), 3.03-3.22(m,4H), 3.41-
3.79(m,8H), 3.81(s,3H), 3.92(s,3H), 5.11(s,2H), 6.
05-6.08(m,1H), 6.68-6.69(m,1H), 6.85-7.10(m,9H),
7.27-7.35(m,1H),12.20-12.39(br.s,1H)。
【０２９１】実施例７４ チオフェン−２−カルボン酸 ２−（４−（２−（４−
メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミド ２塩酸塩（例示化合物番号：５５
４） （ａ） １−（２−（４−メトキシベンジロキシ）フェ
ニル）ピペラジン 実施例２３（ａ）で得られた１−（４−（２−ヒドロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン及び１−
クロロメチル−４−メトキシベンゼンを、実施例１
（ａ）、次いで実施例６７（ｄ）と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物を得た。
【０２９２】（ｂ） ２−（４−（２−（４−メトキシ
ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ルアミン 実施例７４（ａ）で得られた１−（２−（４−メトキシ
ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン及び２−（２−ブ
ロモエチル）イソインドール−１，３−ジオンを、実施
例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２９３】（ｃ） チオフェン−２−カルボン酸 ２
−（４−（２−（４−メトキシベンジロキシ）フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチルアミド チオフェン−２−カルボン酸１２５ｍｇ（０．９７ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、カルボ
ニルジイミダゾール１４３ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を
加え、室温で３時間撹拌した。このものを実施例７４
（ｂ）で得られた２−（４−（２−（４−メトキシベン
ジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチルア
ミン２７０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（２ｍｌ）溶液に加え、室温で２４時間反応させ
た。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
水層を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ
た。減圧下溶媒を溜去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目的化合物
０．２７ｇ（７６％）を得た。
【０２９４】（ｄ） チオフェン−２−カルボン酸 ２
−（４−（２−（４−メトキシベンジロキシ）フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチルアミド ２塩酸塩 実施例７４（ｃ）で得られたチオフェン−２−カルボン
酸 ２−（４−（２−（４−メトキシベンジロキシ）フ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチルアミドを、実施
例６７（ｇ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物をアモルファスとして得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 3.15-3.30(m,
4H), 3.50-3.70(m,4H),3.75-3.81(m,2H), 3.83(s,3H),
3.90-3.97(m,2H), 5.07(s,2H), 6.92(d,J=8.4Hz,2H),
6.99(t,J=8.2Hz,2H), 7.05-7.15(m,3H), 7.34(d,J=8.4H
z,2H), 7.48(d,J=5.0Hz,1H), 8.05(d,J=2.9Hz,1H), 8.8
0(br.s,1H), 12.25(br.s,2H)。
【０２９５】実施例７５ チオフェン−３−カルボン酸 ２−（４−（２−（４−
メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミド ２塩酸塩（例示化合物番号：５５
８） 実施例７４（ｂ）で得られた２−（４−（２−（４−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミン及びチオフェン−３−カルボン酸を、
実施例７４（ｃ）と同様に反応させ、後処理することに
より、チオフェン−３−カルボン酸 ２−（４−（２−
（４−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−
１−イル）エチルアミドを得た。これを塩酸塩とするこ
とにより目的化合物をアモルファスとして得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 3.35-3.45(m,
2H), 3.50-3.78(m,6H)3.81(s,3H), 3.85-3.90(m,2H),
4.05-4.30(m,2H), 5.20(s,2H), 6.85-7.08(m,4H),7.15-
7.35(m,2H), 7.40(d,J=8.7Hz,2H), 7.48(d,J=7.6Hz,1
H), 7.68(dd,J=7.6Hz,J=2.4Hz,1H), 8.29(d,J=3.5Hz,1
H)。
【０２９６】実施例７６ １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ２−（４−（２−
（４−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−
１−イル）エチルアミド ２塩酸塩（例示化合物番号：
５４４） 実施例７４（ｂ）で得られた２−（４−（２−（４−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミン及び１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
を、実施例７４（ｃ）と同様に反応させ、後処理するこ
とにより、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ２−（４
−（２−（４−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチルアミドを得た。これを塩酸塩
とすることにより目的化合物をアモルファスとして得
た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 3.35-3.45(m,
2H), 3.46-3.76(m,6H),3.81(s,3H), 3.84-3.90(m,2H),
4.10-4.35(m,2H), 5.22(s,2H), 6.20-6.25(m,1H), 6.85
-7.10(m,7H), 7.20-7.30(m,1H), 7.35-7.60(m,2H), 10.
22(br.s,2H)。
【０２９７】実施例７７ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ２−
（４−（２−（４−メトキシベンジロキシ）フェニル）
ピペラジン−１−イル）エチルアミド ２塩酸塩（例示
化合物番号：５４６） 実施例７４（ｂ）で得られた２−（４−（２−（４−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸を、実施例７４（ｃ）と同様に反応させ、
後処理することにより、１−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸 ２−（４−（２−（４−メトキシベン
ジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチルア
ミドを得た。これを塩酸塩とすることにより目的化合物
を結晶として得た。 融点 : 118-125℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 3.40-3.50(m,
2H), 3.60-3.77(m,4H),3.80(s,3H), 3.81-3.91(m,2H),
3.94(s,3H), 4.22-4.33(m,2H), 4.80-4.95(m,2H), 5.37
(s,2H), 6.09-6.12(m,1H), 6.73(s,1H), 6.89(d,J=8.6H
z,2H), 7.00(t,J=7.4Hz,1H), 7.10(s,1H), 7.12(d,J=7.
4Hz,1H), 7.28-7.36(m,1H), 7.49(d,J=8.6Hz,2H), 7.95
(d,J=8.2Hz,1H)。
【０２９８】実施例７８ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ３−
（４−（２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）
ピペラジン−１−イル）プロピルアミド ２塩酸塩
（例示化合物番号：４８３） （ａ） ３−（４−（２−（３−メトキシベンジロキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン 実施例５５（ａ）で得られた１−（２−（３−メトキシ
ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン及び２−（３−ブ
ロモプロピル）イソインドール−１，３−ジオンを、実
施例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０２９９】（ｂ） １−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸 ３−（４−（２−（３−メトキシベンジ
ロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピルア
ミド２塩酸塩 実施例７８（ａ）で得られた３−（４−（２−（３−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸を、実施例７４（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸 ３−（４−（２−（３−メトキシ
ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピルアミドを得た。これを塩酸塩とすることにより目的
化合物をアモルファスとして得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.15-2.30(m,
2H), 3.25-3.30(m,2H),3.55-3.65(m,6H), 3.82(s,3H),
3.94(s,3H), 4.15-4.25(m,2H), 4.85-5.00(m,2H), 5.42
(s,2H), 6.04-6.07(m,1H), 6.70(s,1H), 6.86(dd,J=8.1
Hz,J=2.4Hz,1H),6.90-7.15(m,5H), 7.25-7.35(m,2H),
7.55(br.s,1H), 7.98(d,J=8.1Hz,1H), 13.05(br.s,2
H)。
【０３００】実施例７９ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ３−
（４−（２−（４−メトキシベンジロキシ）フェニル）
ピペラジン−１−イル）プロピルアミド ２塩酸塩
（例示化合物番号：１６２３） （ａ） ３−（４−（２−（４−メトキシベンジロキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン 実施例７４（ａ）で得られた１−（２−（４−メトキシ
ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン及び２−（３−ブ
ロモプロピル）イソインドール−１，３−ジオンを、実
施例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０３０１】（ｂ） １−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸 ３−（４−（２−（４−メトキシベンジ
ロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピルア
ミド２塩酸塩 実施例７９（ａ）で得られた３−（４−（２−（４−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸を、実施例７４（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸 ３−（４−（２−（４−メトキシ
ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピルアミドを得た。これを塩酸塩とすることにより目的
化合物を結晶として得た。 融点 : 122-129℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.10-2.30(m,
2H), 3.20-3.40(m,2H),3.45-3.71(m,6H), 3.80(s,3H),
3.94(s,3H), 4.25-4.40(m,2H), 4.95-5.10(m,2H), 5.41
(s,2H), 6.04-6.07(m,1H), 6.71(s,1H), 6.85-7.02(m,4
H), 7.12(d,J=8.5Hz,1H), 7.34(t,J=7.4Hz,1H), 7.52
(d,J=8.5Hz,2H), 8.07(d,J=8.0Hz,1H), 13.10(br.s,2
H)。
【０３０２】実施例８０ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ３−
（４−（２−（３，４−ジメトキシベンジロキシ）フェ
ニル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミド２塩酸塩
（例示化合物番号：１６３５） （ａ） １−（２−（３，４−ジメトキシベンジロキ
シ）フェニル）ピペラジン 実施例２３（ａ）で得られた１−（４−（２−ヒドロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン及び４−
クロロメチル−１，２−ジメトキシベンゼンを、実施例
１（ａ）、次いで実施例６７（ｄ）と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物を得た。
【０３０３】（ｂ） ３−（４−（２−（３，４−ジメ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピルアミン 実施例８０（ａ）で得られた１−（２−（３，４−ジメ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン及び２−
（３−ブロモプロピル）イソインドール−１，３−ジオ
ンを、実施例１（ｅ）、次いで実施例１（ｆ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０３０４】（ｃ） １−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸 ３−（４−（２−（３，４−ジメトキシ
ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピルアミド ２塩酸塩 実施例８０（ｂ）で得られた３−（４−（２−（３，４
−ジメトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１
−イル）プロピルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸を、実施例７４（ｃ）と同様に反応
させ、後処理することにより、１−メチル−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボン酸 ３−（４−（２−（３，４−ジ
メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピルアミドを得た。これを塩酸塩とすることに
より目的化合物をアモルファスとして得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.10-2.20(m,
2H), 3.10-3.30(m,4H),3.45-3.65(m,6H), 3.75-3.85(m,
2H), 3.88(s,3H), 3.90(s,3H), 3.93(s,3H), 5.11(s,2
H), 6.06-6.08(m,1H), 6.70(s,1H), 6.80-7.25(m,8H),
7.61(br.s,1H), 12.30(br.s,2H)。
【０３０５】実施例８１ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ３−
（４−（２−（２−メトキシベンジロキシ）フェニル）
ピペラジン−１−イル）プロピルアミド ２塩酸塩
（例示化合物番号：１５７５） （ａ） １−（２−（２−メトキシベンジロキシ）フェ
ニル）ピペラジン 実施例２３（ａ）で得られた１−（４−（２−ヒドロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン及び１−
クロロメチル−２−メトキシベンゼンを、実施例１
（ａ）、次いで、実施例６７（ｄ）と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物を得た。
【０３０６】（ｂ） ３−（４−（２−（２−メトキシ
ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピルアミン 実施例８１（ａ）で得られた１−（２−（２−メトキシ
ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン及び２−（３−ブ
ロモプロピル）イソインドール−１，３−ジオンを、実
施例１（ｅ）、次いで、実施例１（ｆ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０３０７】（ｃ） １−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸 ３−（４−（２−（２−メトキシベンジ
ロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピルア
ミド２塩酸塩 実施例８１（ｂ）で得られた３−（４−（２−（２−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸を、実施例７４（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸 ３−（４−（２−（２−メトキシ
ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピルアミドを得た。これを塩酸塩とすることにより目的
化合物を結晶として得た。 融点 : 125-131℃ ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.15-2.30(m,
2H), 3.25-3.30(m,2H),3.50-3.70(m,6H), 3.90(s,3H),
3.94(s,3H), 4.25-4.35(m,2H), 4.96(t,J=11.8Hz,2H),
5.49(s,2H), 6.03-6.06(m,1H), 6.70(s,1H), 6.90-7.02
(m,3H), 7.15(d,J=8.5Hz,1H), 7.31(t,J=7.5Hz,2H), 7.
56(dd,J=7.5Hz,J=1.5Hz,1H), 8.02(d,J=7.0Hz,1H), 13.
08(br.s,2H)。
【０３０８】実施例８２ １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−（４−（２−
（４−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチルアミド １塩酸塩（例示化合物番号：
５４５） （ａ） ４−（４−（２−（４−メトキシベンジロキ
シ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン 実施例７４（ａ）で得られた１−（２−（４−メトキシ
ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン及び２−（４−ブ
ロモブチル）イソインドール−１，３−ジオンを、実施
例１（ｅ）、次いで、実施例１（ｆ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を得た。
【０３０９】（ｂ） １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
４−（４−（２−（４−メトキシベンジロキシ）フェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド １塩酸塩 実施例８２（ａ）で得られた４−（４−（２−（４−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミン及び１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
を、実施例７４（ｃ）と同様に反応を行い、後処理する
ことにより、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−
（４−（２−（４−メトキシベンジロキシ）フェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチルアミドを得た。これを塩
酸塩とすることにより目的化合物を結晶として得た。 融点 : 84-87℃ ; 元素分析 : Anal. Calcd for C27H35N4O3Cl : C,64.98;
H,7.07;N,11.23. Found : C,64.69;H,7.00;N,11.11. ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.65-1.81(m,
2H), 1.95-2.09(m,2H),2.97-3.06(m,4H), 3.40-3.59(m,
8H), 3.83(s,3H), 5.01(s,2H), 6.22(dd,J=6.0Hz,J=2.6
Hz,1H), 6.87-7.00(m,7H), 7.03-7.10(m,1H), 7.32(d,J
=8.6Hz,2H), 7.47-7.52(m,1H), 9.86-9.92(m,1H)。
【０３１０】実施例８３ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−
（４−（２−（４−メトキシベンジロキシ）フェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチルアミド ２塩酸塩（例示
化合物番号：５４７） 実施例８２（ａ）で得られた４−（４−（２−（４−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸を、実施例７４（ｃ）と同様に反応させ、
後処理することにより、１−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸 ４−（４−（２−（４−メトキシベン
ジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルア
ミドを得た。これを塩酸塩とすることにより目的化合物
をアモルファスとして得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.65-1.80(b
r.s,2H), 1.88-2.09(br.s,2H), 2.97-3.23(br.s,4H),
3.35-3.63(m,6H), 3.64-3.87(br.s,2H), 3.83(s,3H),
3.92(s,3H), 5.08(s,2H), 6.06-6.09(m,1H), 6.68-6.70
(m,1H), 6.85-7.04(m,6H), 7.10(t,J=7.7Hz,2H), 7.33
(d,6.0Hz,2H)。
【０３１１】実施例８４ チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４−（２−（４−
メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミド １塩酸塩（例示化合物番号：５５
５） 実施例８２（ａ）で得られた４−（４−（２−（４−メ
トキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチルアミン及びチオフェン−２−カルボン酸を、
実施例７４（ｃ）と同様に反応させ、後処理することに
より、チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４−（２−
（４−メトキシベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチルアミドを得た。これを塩酸塩とするこ
とにより目的化合物を結晶として得た。 融点 : 190-191℃ ; 元素分析 : Anal. Calcd for C27H34N3O3SCl : C,62.8
4;H,6.64;N,8.14. Found : C,62.81;H,6.51;N,8.08. ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.68-1.86(m,
2H), 1.97-2.10(m,2H),2.99-3.05(m,4H), 3.30-3.56(m,
8H), 3.83(s,3H), 5.02(s,2H), 6.87-6.99(m,5H), 7.02
-7.09(m,2H), 7.32(d,J=8.6Hz,2H), 7.55(d,J=4.1Hz,1
H), 7.74-7.80(m,1H), 7.91-7.93(m,1H)。
【０３１２】実施例８５ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−
（４−（２−（２−メトキシベンジロキシ）フェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチルアミド ２塩酸塩（例示
化合物番号：４３９） （ａ） １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
４−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチルアミド 実施例５０で得られた１−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸 ４−（４−（２−ベンジロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミドを、実施例６
（ａ）と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物を得た。
【０３１３】（ｂ） ２−メトキシベンジルブロミド 氷冷攪拌下、２−メトキシベンジルアルコール０．６７
ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）溶
液に、トリフェニルフォスフィン２．５５ｇ（９．８ｍ
ｍｏｌ）、コリジン０．８ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ）、四
臭化炭素２．０９ｇ（６．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素気
流下、２０分間反応させた。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い
て精製し、２−メトキシベンジルブロミド０．５９ｇ
（６１％）を得た。
【０３１４】（ｃ） １−メチル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸 ４−（４−（２−（２−メトキシベンジ
ロキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミ
ド２塩酸塩 実施例８５（ａ）で得られた１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸４−（４−（２−ヒドロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド及び実施例８
５（ｂ）で得られた２−メトキシベンジルブロミドを、
実施例１（ａ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４
−（４−（２−（２−メトキシベンジロキシ）フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミドを得た。これ
を塩酸塩とすることにより目的化合物をアモルファスと
して得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.62-1.89(b
r.s,2H), 1.91-2.18(br.s,2H), 2.92-3.17(br.s,2H),
3.17-3.38(br.s,2H), 3.38-3.72(m,6H), 3.72-3.92(m,2
H), 3.87(s,3H), 3.94(s,3H), 5.20(s,2H), 6.09(m,1
H), 6.80-7.22(m,8H),7.25-7.50(m,2H)。
【０３１５】実施例８６ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−
（４−（２−（３，４−ジメトキシベンジロキシ）フェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド ２塩酸塩
（例示化合物番号：１６３６） 実施例８５（ａ）で得られた１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−カルボン酸４−（４−（２−ヒドロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド及び４−クロ
ロメチル−１，２−ジメトキシベンゼンを、実施例１
（ａ）と同様に反応させ、後処理することにより、１−
メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−（４−
（２−（３，４−ジメトキシベンジロキシ）フェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチルアミドを得た。これを塩
酸塩とすることにより目的化合物をアモルファスとして
得た。 ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.58-1.82(b
r.s,2H), 1.82-2.18(br.s,2H), 2.94-3.36(m,4H), 3.37
-3.69(m,6H), 3.69-4.00(m,2H), 3.89(s,3H), 3.90(s,3
H), 3.93(s,3H), 5.09(s,2H), 6.06-6.09(m,1H), 6.68-
6.69(m,1H), 6.77-6.92(m,5H), 6.94-7.05(m,2H),7.06-
7.25(m,2H)。
【０３１６】試験例１ 受容体結合試験 （ａ） ５−ＨＴ2受容体結合試験 雄性ウィスター（Wistar）系ラット（体重200-250g）を
断頭した後、脳より前頭葉を取り出し、組織重量の１０
倍量の氷冷した０．２５Ｍシュークロース(sucrose）を
加えホモジナイズ（ガラスホモジナイザー、1,200rpm、
4 strokes）した。遠心（1,086×g、１０分間、４℃）
した後、上清と沈査に分けた。沈査は０．２５Ｍシュー
クロースを加え再度ホモジナイズおよび遠心（1,086×
g、１０分間、４℃）を行ない、ここで得られた上清と
先に得られた上清とを混ぜ、トリス（Tris）塩酸緩衝液
（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．７）を加えた。遠心（35,0
00×g、１０分間、４℃）した後、沈降した膜をトリス
塩酸緩衝液に懸濁させ、３７℃で１０分間インキュベー
トした。遠心（35,000×g、１０分間、４℃）を２回繰
り返し洗浄した後、沈降した膜をレセプター標品とし
た。膜は、トリス塩酸緩衝液に懸濁（3-10mg protein/m
l）させ、実験まで−８０℃で凍結して保存した。
【０３１７】選択的５−ＨＴ2 受容体アンタゴニストで
ある［3Ｈ］−ケタンセリン（ketanserin、０．４ｎ
Ｍ）および種々の濃度（１０-10−１０-7Ｍ）の化合物
をトリス塩酸緩衝液に懸濁させたレセプター標品（0.1m
g protein）に加え、３７℃で１５分間インキュベート
した（反応容量は０．５ｍｌとした）。反応終了後、濾
過法［予め０．１％ポリエチレニミン（polyethylenimi
ne）処理したＧＦ／Ｂフィルターを使用した。］により
膜を分離し、膜に結合した放射活性を液体シンチレーシ
ョンカウンターにて測定した。２０μＭケタンセリン存
在下に於ける［3Ｈ］−ケタンセリンの膜への結合を非
特異結合とし、特異結合は、［3Ｈ］−ケタンセリンの
全結合量からの非特異結合の差として求めた。
【０３１８】（ｂ） ５−ＨＴ1A受容体結合試験 雄性ウィスター系ラット（体重200-250g）を断頭した
後、脳より海馬を取り出し、組織重量の２０倍量の氷冷
したトリス塩酸緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．７）
を加えホモジナイズ（ポリトロン、セット３、１０秒
間）した。ホモジネートを遠心（39,800×g、１５分
間、４℃）した後、沈降した膜をトリス塩酸緩衝液で懸
濁し、３７℃で１０分間インキュベートした。遠心(39,8
00×g、１５分間、４℃）を２回繰り返し洗浄した後、
沈降した膜をレセプター標品とした。膜は、トリス緩衝
液に懸濁（3-10mg protein/ml）させ、実験まで−８０
℃で凍結して保存した。
【０３１９】選択的５−ＨＴ1A受容体アゴニストである
トリチウムでラベルした８−ヒドロキシ−２−ジプロピ
ルアミノテトラリン（以下［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔ］と略す、最終濃度０．６ｎＭ）および種々の濃度
（１０-10−１０-7Ｍ）の化合物を、トリス塩酸緩衝液
に懸濁させたレセプター標品（0.1mg protein）に加
え、２５℃で４０分間インキュベートした（反応容量は
０．５ｍｌとした）。反応終了後、濾過法（予め０．１
％ポリエチレニミン処理したＧＦ／Ｂフィルターを使
用）により膜を分離し、膜に結合した放射活性を液体シ
ンチレーションカウンターにて測定した。１０μＭ８−
ＯＨ−ＤＰＡＴ存在下での［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔの膜への結合を非特異結合とし、特異結合は、
［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの全結合量からの非特異
結合の差として求めた。
【０３２０】上記試験の結果、特に表２に記載の化合物
群に、両受容体に対する高い親和性が見られた。 ［表２］ 受容体結合試験 被検化合物 ５−ＨＴ2 受容体 ５−ＨＴ1A受容体 ＩＣ50 （ｎＭ） ＩＣ50 （ｎＭ） 実施例１ １３ ２．４ 実施例２ ８．３ ０．９ 実施例４ ６．７ ０．９ 実施例９ １８ ３．４ 実施例１１ １２ ２．８ 実施例１２ １７ ５ 実施例２１ ２ ４．７ 実施例２２ ３．５ １２ 実施例２３ １８ ０．９ 実施例２５ １４ ０．７ 実施例２６ １９ ２．１ 実施例２７ １５ ０．９ 実施例２８ ３．６ ２．５ 実施例２９ １０ ４．４ 実施例３７ １１ ０．７ 実施例４６ ７．４ ３．９ 実施例４７ １７ １．１ 実施例４９ ３．５ １４ 実施例５０ ５．７ ０．５ 実施例５１ ４．６ ３．４ 実施例５５ １５ １．５ 実施例５６ １１ １．７ 実施例５７ １４ １６ 実施例５８ １４ ０．４ 実施例６０ ２．９ ０．６ 実施例６１ ３．４ ０．７ 実施例６２ ２．０ ２．６ 実施例６３ １．５ ０．３ 実施例６５ １８ ７．２ 実施例６７ ０．４ １１ 実施例７０ １．８ １１ 実施例７３ １．２ ０．３ 実施例７８ ０．４ ２．６ 実施例７９ １．８ ４．５ 実施例８０ ６．９ ５．７ 実施例８２ ５．５ ４．９ 実施例８３ ７．７ ０．３ 実施例８４ ９ ０．５ 実施例８５ ４．２ １．４ 実施例８６ １３ ０．４ 。
【０３２１】試験例２ 抗不安作用 （精神的ストレス負荷時に於ける大脳皮質
脳波の記録） １群４−６匹のウィスター系雄性成熟ラット（体重250-
390g、日本ＳＬＣ）を用い、サイコファーマコロジー，
第７１巻，第１１７頁（１９８０年）[Psychopharmaco
l.,71,117(1980).]に記載のＩｗａｔａらの方法を一部
改変して実験を行なった。
【０３２２】ペントバルビタール（pentobarbital)麻酔
（50mg/kg、i.p.）下に動物を脳定位固定装置（ＳＮ−
７、成茂）上に固定し、頭皮を切開して頭蓋骨を露出さ
せ、感覚運動野に１対の銀球電極（直径：０．５ｍｍ）
を装着し、ネジ釘及びアース電極と共に歯科用セメント
で固定した上、９ピンのソケットにハンダ付けし、歯科
用セメントで固定した。感染を防ぐ目的でペニシリンＧ
（penicilline G、10,000U)を筋注し、術後少なくとも
１週間を経過して傷口が治癒した後に実験に使用した。
【０３２３】実験に当たっては、床にグリッド（直径：
５ｍｍ、間隔：１０ｍｍ）を設置した透明なアクリル製
観察箱（200×300×500mm、刺激ケージ）の中に動物を
入れ、４５秒間放置した後に１５秒間電撃（持続０．３
ミリ秒、１００Ｖの矩形波パルスを１０Ｈｚの頻度）を
与え、電撃を断つと同時に動物を飼育ケージに戻した。
この操作を１分毎に約１５回繰り返した後に刺激ケージ
に電撃を与えることなく動物を入れ（精神的ストレス負
荷）、１０秒間の脳波を記録し、周波数解析してそのパ
ワーをＡＴＡＣ４５０（日本光電）を用いて解析した。
別に飼育ケージの中でも同じ時間（１０秒間）の脳波を
記録解析し、ストレス負荷時に於けるα波（7.5Hz-13H
z）帯域成分が安静時飼育ケージ内の１３０％以上の動
物のみを選択して薬剤効果を調べる実験に用いた。尚、
被験薬物または溶媒投与後１５、３０、４５及び６０分
後に動物をストレス負荷ケージ内に入れ、上記の時間の
脳波を記録、周波数解析した。統計解析はエクセルの対
のｔ検定（Students pairedt-test, MS excel v.5）を
行ない、Ｐ＜０．０５の時、有意差ありと判定した。結
果を表３に示す。 ［表３］ 抗不安作用（精神ストレスに対する鎮静作用） 被検化合物 抗不安作用 （ｍｇ／ｋｇ） （最小有効用量） 実施例３７ １０ （ＰＯ） 実施例４６ １０ （ＩＰ） 実施例４７ １０ （ＰＯ） 実施例５０ １０ （ＰＯ） 実施例５５ １０ （ＰＯ） 実施例５８ １０ （ＰＯ） 実施例６３ １０ （ＰＯ） 。
【０３２４】試験例３ １−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）−２
−アミノプロパン（以下、ＤＯＩと略す）誘発ｈｅａｄ
ｔｗｉｔｃｈ （ＤＯＩ拮抗作用） ｄｄｙ雄性マウス（３週齢で入荷、日本ＳＬＣ）を入荷
後１週間経過してから、１群５−７匹使用した。ＤＯＩ
塩酸塩（ＲＢＩ）は生理食塩水に溶解させたものを用い
た。時に実験前日の夕刻より絶食を課した。被験化合物
の用量は通常公比３により３用量を設定した。被験化合
物を経口投与して一定時間後、ＤＯＩ塩酸塩（2.5mg/k
g）を腹腔内に投与し、その直後から１０分間のhead tw
itch数を測定した。投与容量はいずれも１０ｍｌ／ｋｇ
とした。溶媒投与群の平均head twitch数の半分にhead
twitch数を抑制する用量（ＥＤ50）を医薬統計学−医薬
品開発の統計学，第９１頁，（１９８８年）に記載のフ
ィラー（Fieller)の定理による方法により求めた。結果
を表４に示す。 ［表４］ ＤＯＩ拮抗作用 被検化合物 ＥＤ50 （ｍｇ／ｋｇ） 実施例２８ ６．４ 実施例３７ ３．４ 実施例４６ ７．６ 実施例４７ ４．７ 実施例５０ ２．９ 実施例５１ ７．５ 実施例５５ ０．６ 実施例５８ ５．０ 実施例６３ ６．５ 。
【０３２５】試験例４ 薬剤により誘発された徘徊に対する抑制 ｄｄＹ系雄性成熟マウス（体重２６〜３２ｇ、日本ＳＬ
Ｃ）を１群５〜６匹使用した。 （ａ）スコポラミン（Scopolamine ）投与後の運動量：
被験化合物を経口投与し、その直後に動物を１匹ずつ運
動量測定装置（SCANETMV-10 TW ；東洋産業）のケージ
に入れ、１５分後に塩酸スコポラミン（0.3mg/kg、s.
c.）を投与した。スコポラミン投与直後から２５分間運
動量を測定し、５分間毎に集計した。被験化合物の有効
判定は以下のとおり行なった。薬物×時間経過の２要因
分散分析を行い、算出した薬物効果とくり返し効果の平
方和を用いてダネット（Dunnet）の表に従い、５％有意
水準の臨界値を求めた。各時間毎の被験化合物の平均値
と対照群の平均値の差が臨界値を越えたものを有意点と
し、その有意点が１０分以上連続する検体について有効
と判定した。またスコポラミン投与５分後から１５分後
までの総運動量を測定し、対照群の総運動量に対する百
分率を抑制値とした。
【０３２６】（ｂ） ケタミン（Ketamine）投与後の運
動量：被験化合物を経口投与１５分後に塩酸ケタミン
（40mg/kg、i.p.）を投与した。ケタミン投与直後から３
５分間運動量を測定し、５分間毎に集計した。有効判定
はスコポラミンの場合と同様に行なった。抑制率はケタ
ミン投与１０分後から３０分後までの総運動量を測定
し、対照群の総運動量に対する百分率で示した。その他
はスコポラミンの場合と同様に実験を行なった。結果を
表５に示す。 ［表５］ 薬剤により誘発された徘徊に対する抑制効果 被検化合物 スコポラミン誘発徘徊抑制の ケタミン誘発徘徊抑制の 最小有効用量 最小有効用量 （ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ） （ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ） 実施例２８ ３ ３ 実施例３７ ３ １０ 実施例４６ １０ ３ 実施例４７ １０ １ 実施例５０ ３ ３ 実施例５１ １０ １０ 実施例５５ １０ １０ 実施例５８ １０ １０ 実施例６３ ３ ３ 。
【０３２７】製剤例１ ハードカプセル剤 ５０mgの粉末状の実施例５０の化合物、１２８．７mgの
ラクトース、７０mgのセルロース及び１．３mgのステア
リン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを
通した後、この粉末を２５０mgの３号ゼラチンカプセル
に入れ、カプセル剤とする。
【０３２８】製剤例２ 錠剤 ５０mgの粉末状の実施例５０の化合物、１２４mgのラク
トース、２５mgのセルロース及び１mgのステアリン酸マ
グネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２０
０mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施す
ことができる。
【０３２９】
【発明の効果】本発明の、精神神経症状の治療剤又は予
防剤の含有成分である一般式（Ｉ）を有するピペラジン
誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れた５−ＨＴ
2受容体拮抗作用及び５−ＨＴ1A受容体作動作用を有
し、且つ毒性も弱いので、精神神経症状の治療剤又は予
防剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｇ ４Ｃ０６９ 25/24 ６２６Ｈ ４Ｃ０８６ 43/00 ６２６Ｌ // Ｃ０７Ｄ 207/16 ６４３Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/22 207/34 261/10 211/22 295/12 261/10 307/42 295/12 Ａ 307/56 307/42 307/58 307/56 333/38 307/58 333/40 333/38 401/12 333/40 403/12 401/12 405/12 403/12 409/12 405/12 409/14 409/12 413/12 409/14 413/14 413/12 413/14 (72)発明者 杉本 雅彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 岩田 宜芳 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C023 HA02 4C037 HA08 4C054 AA02 BB03 CC02 DD04 DD12 EE01 FF24 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 FA01 FA03 FB01 FC01 4C063 AA01 AA03 AA05 BB07 CC34 CC51 CC75 CC92 DD04 DD10 DD12 DD34 EE01 4C069 AA16 AC07 BA01 4C086 AA01 AA02 BC47 BC67 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA14 ZA18 ZC41 ZC42

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 ｛式中、Ｒ1は、Ｃ6−Ｃ14アリール基、同一又は異なっ
    て下記置換基群αより選択される置換基を１乃至３個有
    するＣ6−Ｃ14アリール基、５員乃至６員環の飽和複素
    環基（当該複素環は１又は２個の酸素原子、窒素原子若
    しくは硫黄原子を含む）、同一又は異なって下記置換基
    群αより選択される置換基を１乃至３個有する５員乃至
    ６員環の飽和複素環基（当該複素環は１又は２個の酸素
    原子、窒素原子若しくは硫黄原子を含む）、５員乃至６
    員環の芳香族複素環基（当該複素環は、同一又は異なっ
    て、１又は２個の酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子
    を含む）、或は同一又は異なって下記置換基群αより選
    択される置換基を１乃至３個有する５員乃至６員環の芳
    香族複素環基（当該複素環は、同一又は異なって、１又
    は２個の酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を含む）
    を示し、 Ｒ2a及びＲ2bは、同一又は異なって、水素原子又はＣ1
    −Ｃ6アルキル基を示し、 Ｒ3は、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、 Ｒ4は、Ｃ6−Ｃ14アリール基、同一又は異なって下記置
    換基群βより選択される置換基を１乃至３個有するＣ6
    −Ｃ14アリール基、５員乃至６員環の飽和複素環基（当
    該複素環は１又は２個の酸素原子、窒素原子若しくは硫
    黄原子を含む）、同一又は異なって下記置換基群βより
    選択される置換基を１乃至３個有する５員乃至６員環の
    飽和複素環基（当該複素環は１又は２個の酸素原子、窒
    素原子若しくは硫黄原子を含む）、５員乃至６員環の芳
    香族複素環基（当該複素環は、同一又は異なって、１又
    は２個の酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を含む）
    或は同一又は異なって下記置換基群βより選択される置
    換基を１乃至３個有する５員乃至６員環の芳香族複素環
    基（当該複素環は、同一又は異なって、１又は２個の酸
    素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を含む）を示し、 Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル
    基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基又はＣ2−Ｃ7アルコキシカル
    ボニル基を示し、 ｍは、１乃至３の整数を示し、 ｎは、１乃至６の整数を示し、 Ｘは、炭素原子又は窒素原子を示し、 置換基群αは、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ
    1−Ｃ6アルコキシ基、水酸基又は保護された水酸基を示
    し、 置換基群βは、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又は
    Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基を示す。｝を有するピペラジン誘
    導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精神神経
    症状の治療剤又は予防剤。
  2. 【請求項２】請求項１に於て、Ｒ1が、フェニル基又は
    ナフチル基；弗素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4
    アルコキシ、水酸基及びアルカノイルオキシからなる群
    より同一又は異なって選択される１又は２個の置換基を
    有する、フェニル基又はナフチル基；２−ピロリジニル
    基又は２−ピペリジル基；弗素、塩素、メチル、エチ
    ル、メトキシ及びエトキシからなる群より選択される一
    つの置換基を有する２−ピロリジニル基又は２−ピペリ
    ジル基；ピロリル基、フリル基、チエニル基又はピリジ
    ル基；或は、弗素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4
    アルコキシ、水酸基及びアルカノイルオキシからなる群
    より同一又は異なって選択される１又は２個の置換基を
    有する、ピロリル基、チエニル基、イソキサゾリル基又
    はピリジル基であるピペラジン誘導体又はその薬理上許
    容される塩を含有する、精神神経症状の治療剤又は予防
    剤。
  3. 【請求項３】請求項１に於て、Ｒ1が、フェニル基又は
    ナフチル基；弗素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4
    アルコキシ及び水酸基からなる群より同一又は異なって
    選択される１又は２個の置換基を有するフェニル基；ピ
    ロリル基、フリル基、チエニル基又はピリジル基；或
    は、弗素、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキ
    シからなる群より選択される一つの置換基を有する、２
    −ピロリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、４−
    イソキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基又
    は４−ピリジル基であるピペラジン誘導体又はその薬理
    上許容される塩を含有する、精神神経症状の治療剤又は
    予防剤。
  4. 【請求項４】請求項１に於て、Ｒ1が、フェニル基；弗
    素、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから
    なる群より選択される一つの置換基を有するフェニル
    基；２−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、
    ２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基；
    或は、弗素、塩素、メチル、エチル、メトキシ及びエト
    キシからなる群より選択される一つの置換基を有する、
    ２−ピロリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、４
    −イソキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基
    又は４−ピリジル基であるピペラジン誘導体又はその薬
    理上許容される塩を含有する、精神神経症状の治療剤又
    は予防剤。
  5. 【請求項５】請求項１に於て、Ｒ1が、フェニル基；３
    −フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メ
    トキシフェニル基又は４−メトキシフェニル基；２−フ
    リル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジ
    ル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基；或は、３−
    メトキシ−２−チエニル基であるピペラジン誘導体又は
    その薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の治
    療剤又は予防剤。
  6. 【請求項６】請求項１乃至５より選択される一の請求項
    に於て、Ｒ2a及びＲ2bが、同一又は異なって、水素原子
    又はＣ1−Ｃ4アルキル基であるピペラジン誘導体又はそ
    の薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の治療
    剤又は予防剤。
  7. 【請求項７】請求項１乃至５より選択される一の請求項
    に於て、Ｒ2a及びＲ2bが、同一又は異なって、水素原
    子、メチル基又はエチル基であるピペラジン誘導体又は
    その薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の治
    療剤又は予防剤。
  8. 【請求項８】請求項１乃至５より選択される一の請求項
    に於て、Ｒ2a及びＲ2bが、水素原子であるピペラジン誘
    導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精神神経
    症状の治療剤又は予防剤。
  9. 【請求項９】請求項１乃至８より選択される一の請求項
    に於て、Ｒ3が、水素原子又はＣ1−Ｃ4アルキル基であ
    るピペラジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有
    する、精神神経症状の治療剤又は予防剤。
  10. 【請求項１０】請求項１乃至８より選択される一の請求
    項に於て、Ｒ3が、水素原子、メチル基又はエチル基で
    あるピペラジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含
    有する、精神神経症状の治療剤又は予防剤。
  11. 【請求項１１】請求項１乃至８より選択される一の請求
    項に於て、Ｒ3が、水素原子であるピペラジン誘導体又
    はその薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の
    治療剤又は予防剤。
  12. 【請求項１２】請求項１乃至１１より選択される一の請
    求項に於て、Ｒ4が、フェニル基又はナフチル基；弗
    素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシか
    らなる群より同一又は異なって選択される１又は２個の
    置換基を有する、フェニル基又はナフチル基；２−ピラ
    ゾリジニル基又は２−ピペリジル基；弗素、塩素、メチ
    ル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる群より選択
    される一つの置換基を有する２−ピラゾリジニル基又は
    ２−ピペリジル基；ピロリル基、チエニル基、イソキサ
    ゾリル基又はピリジル基；或は、弗素、塩素、Ｃ1−Ｃ4
    アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群より同一又
    は異なって選択される１又は２個の置換基を有する、ピ
    ロリル基、チエニル基、イソキサゾリル基又はピリジル
    基であるピペラジン誘導体又はその薬理上許容される塩
    を含有する、精神神経症状の治療剤又は予防剤。
  13. 【請求項１３】請求項１乃至１１より選択される一の請
    求項に於て、Ｒ4が、フェニル基又はナフチル基；弗
    素、塩素、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシか
    らなる群より同一又は異なって選択される１又は２個の
    置換基を有するフェニル基；ピロリル基、チエニル基、
    イソキサゾリル基又はピリジル基；或は、弗素、塩素、
    メチル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる群より
    同一又は異なって選択される１又は２個の置換基を有す
    る、２−ピロリル基、２−チエニル基、３−チエニル
    基、４−イソキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリ
    ジル基又は４−ピリジル基であるピペラジン誘導体又は
    その薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の治
    療剤又は予防剤。
  14. 【請求項１４】請求項１乃至１１より選択される一の請
    求項に於て、Ｒ4が、フェニル基；弗素、塩素、メチ
    ル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる群より選択
    される一つの置換基を有するフェニル基；ピロリル基、
    チエニル基、イソキサゾリル基又はピリジル基；１−メ
    チル−２−ピロリル基又は３，５−ジメチル−４−イソ
    キサゾリル基であるピペラジン誘導体又はその薬理上許
    容される塩を含有する、精神神経症状の治療剤又は予防
    剤。
  15. 【請求項１５】請求項１乃至１１より選択される一の請
    求項に於て、Ｒ4が、フェニル基；２−ピロリル基、２
    −チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−
    ピリジル基又は４−ピリジル基；或は１−メチル−２−
    ピロリル基であるピペラジン誘導体又はその薬理上許容
    される塩を含有する、精神神経症状の治療剤又は予防
    剤。
  16. 【請求項１６】請求項１乃至１５より選択される一の請
    求項に於て、Ｒ5が、水素原子、弗素原子、塩素原子、
    Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はＣ2−
    Ｃ5アルコキシカルボニル基であるピペラジン誘導体又
    はその薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の
    治療剤又は予防剤。
  17. 【請求項１７】請求項１乃至１５より選択される一の請
    求項に於て、Ｒ5が、水素原子、弗素原子、塩素原子、
    メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキ
    シカルボニル基又はエトキシカルボニル基であるピペラ
    ジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精
    神神経症状の治療剤又は予防剤。
  18. 【請求項１８】請求項１乃至１５より選択される一の請
    求項に於て、Ｒ5が、水素原子、塩素原子、メチル基又
    はメトキシ基であるピペラジン誘導体又はその薬理上許
    容される塩を含有する、精神神経症状の治療剤又は予防
    剤。
  19. 【請求項１９】請求項１乃至１５より選択される一の請
    求項に於て、Ｒ5が水素原子であるピペラジン誘導体又
    はその薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の
    治療剤又は予防剤。
  20. 【請求項２０】請求項１乃至１９より選択される一の請
    求項に於て、ｍが、１であるピペラジン誘導体又はその
    薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の治療剤
    又は予防剤。
  21. 【請求項２１】請求項１乃至２０より選択される一の請
    求項に於て、ｎが、２乃至４の整数であるピペラジン誘
    導体又はその薬理上許容される塩を含有する、精神神経
    症状の治療剤又は予防剤。
  22. 【請求項２２】請求項１乃至２０より選択される一の請
    求項に於て、ｎが、４であるピペラジン誘導体又はその
    薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の治療剤
    又は予防剤。
  23. 【請求項２３】請求項１乃至２２より選択される一の請
    求項に於て、Ｘが炭素原子であるピペラジン誘導体又は
    その薬理上許容される塩を含有する、精神神経症状の治
    療剤又は予防剤。
  24. 【請求項２４】請求項１に於て、下記群より選択される
    ピペラジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有す
    る、精神神経症状の治療剤又は予防剤： Ｎ−（２−（４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペラ
    ジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、 Ｎ−（４−（４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペラ
    ジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド、 １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−（４−（２−ベ
    ンジロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルア
    ミド、 １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−
    （４−（２−ベンジロキシフェニル）ピペラジン−１−
    イル）ブチルアミド、 Ｎ−（２−（４−（２−（３−メトキシベンジロキシ）
    フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミ
    ド、 Ｎ−（３−（４−（２−（３−メトキシベンジロキシ）
    フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）ベンズア
    ミド、 Ｎ−（４−（４−（２−（３−メトキシベンジロキシ）
    フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミ
    ド、 １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ２−
    （４−（２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）
    ピペラジン−１−イル）エチルアミド、 １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−
    （４−（２−（３−メトキシベンジロキシ）フェニル）
    ピペラジン−１−イル）ブチルアミド、 １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ２−
    （４−（２−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニ
    ル）ピペラジン−１−イル）エチルアミド、 １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ３−
    （４−（２−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニ
    ル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミド、 １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−
    （４−（２−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニ
    ル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミド、 チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４−（２−（チオ
    フェン−２−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１
    −イル）ブチルアミド、 １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ２−
    （４−（２−（チオフェン−３−イルメトキシ）フェニ
    ル）ピペラジン−１−イル）エチルアミド、 チオフェン−２−カルボン酸 ４−（４−（２−（チオ
    フェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１
    −イル）ブチルアミド、 チオフェン−３−カルボン酸 ４−（４−（２−（チオ
    フェン−３−イルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１
    −イル）ブチルアミド、及び １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ４−
    （４−（２−（４−メトキシチオフェン−３−イルメト
    キシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミ
    ド。
  25. 【請求項２５】請求項１乃至２４より選択される一の請
    求項に於て、精神神経症状が痴呆症周辺症状である治療
    剤又は予防剤。
  26. 【請求項２６】請求項１乃至２４より選択される一の請
    求項に於て、精神神経症状が譫妄である治療剤又は予防
    剤。
  27. 【請求項２７】請求項１乃至２４より選択される一の請
    求項に於て、精神神経症状が譫妄の周辺症状である治療
    剤又は予防剤。
  28. 【請求項２８】請求項１乃至２４より選択される一の請
    求項に於て、精神神経症状が幻覚若しくは妄想である治
    療剤又は予防剤。
  29. 【請求項２９】請求項１乃至２４より選択される一の請
    求項に於て、精神神経症状が不安神経症である治療剤又
    は予防剤。
  30. 【請求項３０】請求項１乃至２４より選択される一の請
    求項に於て、精神神経症状が鬱症状である治療剤又は予
    防剤。
  31. 【請求項３１】請求項１乃至２４より選択される一の請
    求項に於て、精神神経症状が乗り物酔いである予防剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2013516490A (ja) * 2010-01-11 2013-05-13 セラヴァンス， インコーポレーテッド セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビターとしての１−（２−フェノキシメチルフェニル）ピペラジン化合物
CN105461586A (zh) * 2015-12-18 2016-04-06 孝感华越机电科技有限公司 一种2-乙酰氨基-4-甲基苯烷基醚的生产方法

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