KR100920125B1 - 양성 전립선 비대증 치료를 위한 피라졸로피리미디논화합물 및 알파 아드레날린성 수용체 길항제를 함유하는약제학적 배합물 - Google Patents

양성 전립선 비대증 치료를 위한 피라졸로피리미디논화합물 및 알파 아드레날린성 수용체 길항제를 함유하는약제학적 배합물

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Abstract

본 발명은 양성 전립선 비대증 및 이와 관련되는 하부요로증상의 예방 및 치료용으로 동시 투여하기 위한 배합물로서, 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물과 알파 아드레날린성 수용체 길항제를 함께 투여함으로써 전립선 비대증 및 이와 연관된 하부요로이상 치료용으로 동시 투여하기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 피라졸로피리미디논 화합물의 일종인 화학식 1 화합물과 알파 아드레날린성 수용체 길항제를 함께 투여함으로써 약물 상호작용에 의한 부작용을 나타내지 않을 뿐만 아니라, 전립선 및 방광 평활근 이완작용에 있어서 획기적인 상승작용을 나타냄으로써 상기 약물들을 단독으로 사용할 때 보다 효과적으로 전립선 비대증 및 이와 관련된 하부요로증상의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

양성 전립선 비대증 치료를 위한 피라졸로피리미디논 화합물 및 알파 아드레날린성 수용체 길항제를 함유하는 약제학적 배합물{Combination of pyrazolopyrimidinone compound and αadrenergic receptor antagonist for the treatment of benign prostatic hyperplasia}
본 발명은 양성 전립선 비대증 및 이와 관련되는 하부요로증상의 예방 및 치료용으로 동시 투여하기 위한 배합물로서, 하기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물 및 알파 아드레날린성 수용체 길항제를 포함하며, 동시 투여해도 약물 상호작용에 의한 부작용을 유발하지 않는 양성 전립선 비대증(Benign Prostatic Hyperplasia, BPH) 및 이와 관련되는 하부요로증상(Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS)의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
<화학식 1>
양성 전립선 비대증(Benign Prostate Hyperplasia; BPH)은 전립선 세포가 비정상적으로 성장하여 비대해지는 질환으로서 50대 이상 남성에서 호발하며 연령이 증가할수록 유병율은 급격하게 증가하여 삶의 질에 큰 영향을 주게 된다. 전립선 비대증은 하부요로증상을 동반하는데, 이는 비대해진 전립선에 의한 해부학적 폐색과 전립선 평활근을 수축시키는 α1-수용체에 의한 기능적 폐색에 기인하는 것으로 알려져 있다(대한비뇨기과학회지, 48(3), 2007). 폐색에 의한 주요 증상으로는 소변줄기가 가늘고 약해지는 세뇨 또는 약뇨, 소변을 시작할 때 한참 기다려야 하는 지연뇨, 소변 중 의지와 관계없이 중단되는 배뇨중단, 소변 후 물방울처럼 떨어지는 배뇨말기적하, 및 잔뇨감 등이 대표적이다.
치료법은 크게 수술에 의한 전립선 절제술과 약물요법으로 나누어진다. 그러나 수술이 필요한 만큼 증상이 심각하지 않거나 비수술적 요법을 선호하는 경우 또는 수술적 요법이 부적당한 환자들의 경우 약물치료법이 널리 사용되고 있다.
약물 치료법은 다시 작용점에 따라 직접적으로 전립선 크기를 감소시켜 기계적 폐색을 감소시키는 약물과 전립선 기질이나 방광경부에 주로 존재하는 평활근 이완작용을 통하여 역동학적 폐색을 개선시키는 약물로 나누어진다. 전자의 경우 5α 환원효소 억제제(5α reductase inhibitors) 계열의 약물들이 해당하며, 대표적인 약물로는 피나스테라이드(finasteride) 및 두타스테라이드(dutasteride)가 있다. 후자에 해당되는 약물군은 알파 아드레날린성 수용체 길항제(α-adrenergic receptor blockers)이며, 이에 해당하는 약물로는 탐술로신(tamsulosin), 알푸조신(alfuzosin), 독사조신(doxazosin), 프라조신(prazosin), 인도라민(indoramin) 및 테라조신(terazosin), 실로도신(silodosin) 등이 있다.
5α 환원효소 억제제는 약효가 발현되어 전립선의 크기가 감소하기까지 3개월 이상이 걸리며, 최대 효과를 발현하기 위해서는 대략 1년 정도 장기적인 복용이 필요하다. 또한, 일부 발기부전과 같은 성기능 장애가 유발될 수 있다는 단점을 가지고 있다.
알파 아드레날린성 수용체 길항제는 평활근에 존재하는 α-수용체에 작용하여 이완시킴으로서 증상의 신속한 개선을 유도하지만 전립선 평활근 이외에 비특이적으로 작용하여 실신, 탈력감, 졸음등의 부작용을 유발하기도 한다. 또한 역행사정과 같은 성기능 장애를 유발한다는 단점이 보고되고 있다.
양성전립선비대증, 하부요로이상, 발기부전 모두 연령이 증가함에 따라 발병빈도가 급증하며 포스포디에스트라제 5형 효소 저해를 통한 하부요로 평활근의 이완이 증가되고 임상연구결과 포스포디에스트라제 5형 저해제를 이용한 양성전립선비대증과 하부요로이증 증상의 개선이 가능하다는 보고가 증가함에 따라 포스포디에스트라제 5형 저해제가 이들 질환의 새로운 치료 약물군으로서 주목받고 있다(Urol Clin N Am 2005 32:511-525; BJU Int 2002 90:836-839; Expert Opin Drug Metab Toxicol 2006 2:609-617). 특히 상기에서 언급한 기존 치료제들의 부작용 감소와 치료효율 증진의 측면에 있어서 이들 포스포디에스트라제 5형 저해제에 대한 기대가 높아지고 있는 실정이다.
본 발명자들은 상기 신규한 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물을 합성하고, 이 화합물이 포스포디에스트라제 5형 저해제(이하 이를 'PDE 5 저해제'라 한다)로 사용될 수 있음을 보고한 바 있다(WO 00/027848, 대한민국 등록특허 제0353014호). 또한, 본 발명자들은 PDE 5 저해제인 상기 피라졸로피리미디논 화합물에 대한 연구를 계속 수행하던 중, 상기 피라졸로피리미디논 화합물이 전립선 비대증 및 이에 수반되는 하부요로증상에 대하여 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하고 특허출원 한 바 있다(대한민국 특허출원 제2006-30724호 및 국제 특허 출원 PCT/KR06/1242호).
한편, 포스포디에스트라제 5형 효소 저해제로서 일부 피라졸로피리미디논 화합물들은 알파 아드레날린성 수용체 길항제와의 병용시 갑작스러운 전신혈압 강하로 인한 실신 우려 등 부작용을 유발하여 병용 투여에 주의를 요하는 것으로 알려져 있다. 예로써, 포스포디에스트라제 5형 효소 저해제중 하나인 바데나필(Vardenafil)은 알파 아드레날린성 수용체 길항제와 병용 투여했을 때 일부환자에서 저혈압증상이 나타날 수 있으므로 알파 아드레날린성 수용체 길항제 투여후 6시간 이내에 바데나필 제제를 투여해서는 안된다.
약물 상호작용에 대한 임상시험 결과 테라조신(10mg)과 탐술로신(0.4mg)을 투여한 후 바데나필 제제를 투여하였을 경우 추가적으로 수축기압이 최고 5-8mmHg, 이완기압이 최고 4-6mmHg의 범위에서 평균 최대 감소치를 나타내므로써, 두 약물 모두 PDE 5 저해제와 병용 투여했을 때 기립성 저혈압 증상의 부작용이 보고된 바 있다.
이에 본 발명자들은 PDE 5 저해제인 상기 대한민국 등록특허 제0353014호에 기재되어 있는 상기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물이 알파 아드레날린성 수용체 길항제와 배합 또는 병용 투여하더라도 혈압 강하와 같은 부작용 발생 위험으로부터 보다 안전할 뿐만 아니라, 양성 전립선 비대증 및 이와 관련되는 하부요로증상에 대한 치료효과가 각각의 약물을 개별적으로 사용할 때에 비하여 획기적인 상승작용이 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 양성 전립선 비대증 및 이와 관련되는 하부요로증상의 예방 및 치료용으로 동시 투여하기 위한 배합물로서, PDE 5 저해 작용을 갖는 피라졸로피리미디논 화합물을 알파 아드레날린성 수용체 길항제와 함께 투여하더라도 안전성이 확보되어 약물 상호작용에 의한 부작용을 나타내지 않을 뿐만 아니라 양성 전립선 비대증 및 이와 관련되는 하부요로증상 치료용으로 동시 투여하기 위한 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 양성 전립선 비대증 및 이와 관련되는 하부요로증상의 예방 및 치료용으로 동시 투여하기 위한 배합물로서, 하기 화학식 1로 표시되는 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2피롤리디닐에틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-프로필-1,6-디하이드록시-7H-피라졸로(4,3-디)피리미딘-7-온(5-[2-propyloxy-5-(1-methyl-2-pyrolidinylethylamidosulphonyl)phenyl]-1-methyl-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-one) 화합물을 알파 아드레날린성 수용체 길항제와 함께 투여하며 상기 약물의 상호작용에 의한 부작용을 나타내지 않고 양성 전립선 비대증 및 이와 관련되는 하부요로증상 치료용으로 동시 투여하기 위한 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
상기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물은 포스포디에스트라제 5형 저해제의 일종으로, 포스포디에스트라제 5형에 대한 저해 활성이 강력하면서도 선택성이 우수하고, 용해도가 개선되어 흡수가 빠르며 생체이용율 및 체내분포 용적이 크고 동일기전의 약물인 1-{[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]술포닐}시트레이트 또는 1-{[3-(1,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소--7-프로필이미다조[5,1-f ][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]술포닐-4-피페라진, 모노-하이드로클로라이드에 비하여 체내 반감기가 3배 정도 긴 특징이 있다.
상기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물은 158~161 ℃의 융점, 각각 6.5 및 12.5 정도의 pKa1, pKa2 값을 갖는 수화물이나 용매화물이 아닌 백색 또는 미백색을 띠는 분말로써 물에 용해되기 어려우나, 초산, 메탄올, 클로로포름에는 잘 용해된다.
상기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물은 크게 3단계의 합성과정을 거쳐 제조되며, 이의 제조방법은 국제공개특허 WO 00/027848 및 대한민국 등록특허 제0353014호)에 기재되어 있으며, 이를 개략적으로 살펴보면 다음과 같다.
제1단계에서는 4-[2-프로필옥시-5-(클로로설포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 제조한다. 이의 제조를 위해, 일정량의 4-[2-프로필옥시벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 0 ℃로 냉각한 일정량의 클로로설폰산에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 교반, 여과, 세척 및 건조 등의 과정을 거쳐서 4-[2-프로필옥시-5-(클로로설포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 얻는다.
제2단계에서는 상기 제1단계에서 제조된 피라졸 화합물로부터 4-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도설포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 제조한다. 이의 제조를 위해, 0 ℃에서 제1단계로부터 제조된 일정량의 4-[2-프로필옥시-5-(클로로설포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸의 디클로로메탄 용액에 일정량의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸 피롤리딘을 가하여 교반하고. 반응 종료 후 상기 반응용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 이 유기층을 세척, 건조, 농축 및 여과 등의 과정을 거쳐서 4-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸 아미도설포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 얻는다.
제3단계에서는 상기 제2단계에서 얻은 화합물로부터 본 발명의 피라졸로피리미디논 화합물인 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸 아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온을 제조한다. 이를 위해, 제2단계에서 합성된 일정량의 피라졸 화합물을 t-부탄올에 녹이고 이 용액에 일정량의 칼륨 t-부톡사이드를 가하여 일정시간 환류 교반한다. 반응 완결 후 반응액을 냉각, 희석, 세척, 건조시킨 후, 감압 증류, 용매 제거 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 일정량의 순수한 본 발명의 상기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물을 얻을 수 있게 된다.
본 발명은 상기에서 설명한 상기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물과 알파 아드레날린성 수용체 길항제를 함께 투여하는 전립선 비대증 및 이와 연관된 하부요로이상 치료용으로 동시 투여하기 위한 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 다음과 같이 설명될 수 있다.
본 발명은 PDE 5 저해 작용을 갖는 피라졸로피리미디논 화합물을 알파 아드레날린성 수용체 길항제와 함께 투여함으로써 약물 상호작용에 의한 부작용이 나타나지 않을 뿐만 아니라, 각각 약물을 투여할 때 보다 일산화질소 cGMP (cyclic-guanine monophosphate) 경로 및 알파 아드레날린성 수용체를 통하여 전립선 기질내 및 방광내 평활근 이완을 획기적으로 상승시켜 양성전립선비대증 및 이와 관련되는 하부요로증상을 예방 및 치료하는 데 사용될 수 있는 동시 투여하기 위한 조성물을 제공한다.
양성전립선비대증 및 이와 관련되는 하부요로증상의 예방 및 치료용 배합물로서, 본 발명에 의한 약학적 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 가장 바람직한 투여 경로는 경구투여이다. 또한, 제제화할 경우에는 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
더불어, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 구체적인 구성 약물의 복용량은 성인 기준으로 화학식 1의 경우 25~200mg, 알파 아드레날린성 수용체 길항제는 0.1~50mg을 1회 내지 수회에 나누어 복용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 양성전립선비대증 및 이와 관련되는 하부요로증상의 예방 및 치료용 배합물로서, 상기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물을 알파 아드레날린성 수용체 길항제와 함께 투여함으로써, PDE 5 저해 작용을 갖는 피라졸로피리미디논 화합물들과 알파 아드레날린성 수용체 길항제의 병용 투여에 의한 약물 상호작용에 의한 부작용을 나타내지 않고 안전성이 확보된 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
또한 본 발명은 양성전립선비대증 및 이와 관련되는 하부요로증상의 예방 및 치료용 배합물로서, 상기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물을 알파 아드레날린성 수용체 길항제와 함께 투여함으로써, 전립선 및 방광 평활근 이완작용에 있어서 획기적인 상승작용을 나타냄으로써 상기 약물들을 단독으로 사용할 때 보다 효과적으로 전립선 비대증 및 이와 관련된 하부요로증상의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
양성전립선비대증이 발생할 경우 정상전립선에 비하여 특이적으로 기질내 평활근이 증가한다는 사실에 착안하여 음경해면체 평활근 이완작용이 있는 포스포디에스트라제 5형 저해제와 알파 아드레날린성 수용체 길항제를 병용하여 평활근 이완작용에 대한 영향을 평가하였다.
이하, 본 발명을 실시예 및 제조예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예및 제조예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 랫드 전립선에 대한 화학식 1 화합물과 알파 아드레날린성 수용체 길항제의 이완작용 평가
본 발명의 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물과 알파 아드레날린성 수용체 길항제인 (R)-5-(2-(2-(2-에톡시페녹시)에틸아미노)프로필)-2-메톡시벤젠술폰아미드 화합물(이하 '탐술로신'이라 한다)단독 및 병용 사용시 랫드 전립선 이완작용에 대한 영향을 비교 평가하고자 하기와 같은 실험을 수행하였다.
Sprague-Dawley 계통의 웅성 흰쥐(체중 300~400g)를 경추탈골로 치사시킨 후, 전립선을 적출하여 냉장보관된 Krebs-Henseleit 완충액에 옮겼다. 전립선 조직중에서 배측방엽(dorsolateral lobes)을 횡단면으로 잘라 약 2x10mm 크기의 전립선 조직 선(strip)을 분리하였다(4개 조직/마리). 분리된 조직을 95% O2, 5% CO2가 방출되는 Krebs-Henseleit 완충액(37℃)이 든 organ bath로 옮기고, strip의 양쪽 끝은 각각 organ bath의 바닥과 polygraph(Grass Instruments)에 연결된 force transducer에 고정하였다. 각 조직은 1시간 동안 0.2g의 기준장력하에서 안정화 시켰다. 이 후 페닐에프린(phenylephrine) 1μM을 처리하여 전립선 조직의 수축을 유발하였고, 수축이 안정화 되면 각 약물을 단독 혹은 병용 처리하여 이완되는 정도를 측정하였다(표 1).
실험결과, 표 1 나타낸 바와 같이 전립선 이완작용에 있어서 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물 단독 혹은 알파 아드레날린성 수용체 길항제인 탐술로신 단독에 비하여 병용 처리하였을 경우 상승작용이 관찰되었다.
따라서, 본 발명의 병용 처치요법은 전립선 평활근 이완작용의 획기적인 상승을 통하여 전립선 비대증 및 이와 관련된 하부요로증상의 치료제로서 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
< 실시예 2> 랫드 방광 평활근에 대한 화학식 1 화합물과 알파 아드레날린성 수용체 길항제의 병용투여에 따른 이완작용 평가
본 발명의 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물 단독 혹은 일산화질소 (nitric oxide) 형성 저해제인 L-NAME(N-nitro-L-arginine methyl ester) 전처치 혹은 알파 아드레날린성 수용체 길항제인 탐술로신과의 병용 사용시 랫드 방광 평활근 이완작용에 대한 영향을 비교 평가하고자 하기와 같은 실험을 수행하였다.
Sprague-Dawley 계통의 웅성 흰쥐(체중 200~250g)를 경추탈골로 치사 시킨 후, 방광을 적출하여 냉장 보관된 Krebs-Henseleit 완충액에 옮겼다. 방광을 동일크기(2mm)로 종절단하여 95% O2, 5% CO2가 방출되는 Krebs-Henseleit 완충액(37℃)이 든 organ bath로 옮기고, strip의 양쪽 끝은 각각 organ bath의 바닥과 polygraph에 연결된 force transducer에 고정하였다. 1시간 동안 안정화 시킨 후 카바콜(carbachol) 10-5M을 처리하여 전립선 조직의 수축을 유발하였고, 수축이 안정화 되면 상기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물(10-8M ~ 10-4M)을 단독 혹은 L-NAME (10-4M) 및 알파 아드레날린성 수용체 길항제인 탐술로신(10-4M) 전처치 후 처리하여 이완되는 정도를 측정하였다(표 2).
실험결과 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물을 처리하였을 경우 10-6M 농도부터 이완작용이 나타나기 시작하였으며, 10-4M에서는 약 17.4%의 이완작용이 관찰되었다. 대표적인 알파 아드레날린성 수용체 길항제인 탐술로신을 전처치한 후 상기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물을 농도별로 처치한 결과, 방광 평활근 이완작용이 획기적으로 증진되었다. 또한, 상기 방광 평활근의 이완작용이 일산화질소 형성 효소 저해제인 L-NAME 전처치에 의하여 소실되어 일산화질소에 의한 것임을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 병용처치요법은 방광 평활근 이완작용의 획기적인 상승을 통하여 전립선 비대증과 관련된 하부요로증상의 치료제로서 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<실시예 3> 랫드 전립선에 대한 화학식 1 화합물과 알파 아드레날린성 수용체 길항제의 병용투여에 따른 이완작용 평가
본 발명의 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물 단독 혹은 알파 아드레날린성 수용체 길항제인 1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-({2-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]인돌린-7-카르복사미드(이하 이를 ‘실로도신’이라 한다)과의 병용 사용시 랫드 전립선 평활근 이완작용에 대한 영향을 비교 평가하고자 하기와 같은 실험을 수행하였다.
Sprague-Dawley 계통의 웅성 흰쥐(체중 300~400g)를 경추탈골로 치사시킨 후, 전립선을 적출하여 냉장보관된 Krebs-Henseleit 완충액에 옮겼다. 전립선 조직중에서 배측방엽(dorsolateral lobes)을 횡단면으로 잘라 약 2x10mm 크기의 전립선 조직 선(strip)을 분리하였다(4개 조직/마리). 분리된 조직을 95% O2, 5% CO2가 방출되는 Krebs-Henseleit 완충액(37℃)이 든 organ bath로 옮기고, strip의 양쪽 끝은 각각 organ bath의 바닥과 polygraph(Grass Instruments)에 연결된 force transducer에 고정하였다. 1시간 동안 안정화 시킨 후 카바콜(carbachol) 10-5M을 처리하여 전립선 조직의 수축을 유발하였고, 수축이 안정화 되면 상기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물(3×10-6M,10-5M, 3×10-5M)을 단독 혹은 알파 아드레날린성 수용체 길항제인 실로도신(0.1nM,1nM,10nM)과 병용투여 후 이완되는 정도를 측정하였다. 실험결과 표 3에 나타난 바와 같이 대표적인 알파 아드레날린성 수용체 길항제인 실로도신과 상기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물을 농도별로 처치한 결과, 전립선평활근 이완작용이 획기적으로 증진되었다.
<실시예 4> 안전성 확인 시험 1
만 19세 이상 50세 이하인 건강한 남성 피험자 28명을 대상으로 무작위 배정표에 따라 4군으로 나누어 탐술로신 또는 위약, 그리고 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물을 포함한 시험약 또는 위약을 조합하여 투여하며 탐술로신과 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물의 병용투여시 안전성에 미치는 영향을 단독투여시와 비교하여 평가하였다.
안전성 평가는 크게 활력징후 측정(좌위혈압, 맥박수, 체온)과 임상실험실검사 및 심전도, 자/타각 증상등 이상반응을 측정 관찰함으로써 이루어졌으며, 약물상호작용이 피라졸로피리미디논 화합물의 약동학적 특성에 미치는 영향을 함께 관찰하였으며, 그 결과를 각각 표 4 및 표 5에 나타내었다.
앙와위 활력 징후를 비교한 임상시험 결과 탐술로신과 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물의 병용투여시 탐술로신 단독투여에 비해 수축기 및 확장기 혈압의 평균에 있어 임상적으로 의미있는 혈압의 감소는 관찰되지 않았다.
또한 상기 두 군간 Cmax, AUCinf, Tmax 및 T1 / 2비교시, 치료군간 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
상기의 안전성과 약동학 평가 결과를 미루어 볼때, tamsulosin 단독투여에 비해 병용투여가 임상적으로 의미있는 안전성 변화나 약동학 결과의 변화를 초래하지 않음을 알 수 있다.
< 실시예 5> 안전성 확인 시험 2
만 19세 이상 50세 이하인 건강한 남성 피험자 9명을 대상으로 무작위 배정표에 따라 3군으로 나누어 Silodosin 또는 위약, 그리고 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물을 포함한 시험약 또는 위약을 조합하여 투여하며 실로도신과 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물의 병용투여시 안전성에 미치는 영향을 단독투여시와 비교하여 평가하였다.
안전성 평가는 크게 활력징후 측정(좌위혈압, 맥박수, 체온)과 임상실험실검사 및 심전도, 자/타각 증상등 이상반응을 측정 관찰함으로써 이루어졌으며, 약물상호작용이 피라졸로피리미디논 화합물의 약동학적 특성에 미치는 영향을 함께 관찰하였으며, 그 결과를 각각 표 6 및 표 7에 나타내었다.
앙와위 활력 징후를 비교한 임상시험 결과 실로도신과 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물의 병용투여시 실로도신 단독투여에 비해 수축기 및 확장기 혈압의 평균에 있어 임상적으로 의미있는 혈압의 감소는 관찰되지 않았다.
약동력 평가 결과, 실로도신과의 병용투여에 의해서 Cmax, AUCinf,및 Tmax 의 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 따라서, 상기의 안전성과 약동학 평가 결과를 미루어 볼때, 실로도신 단독투여에 비해 병용투여가 임상적으로 의미있는 안전성 변화나 약동학 결과의 변화를 초래하지 않음을 알 수 있다.
<제제예> 경구투여를 위한 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물 2g
실로도신 4㎎
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물 100㎎
탐술로신 0.2㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물 100㎎
탐술로신 0.2㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

Claims (5)

  1. 양성 전립선 비대증 및 이와 관련되는 하부요로증상의 예방 및 치료용으로 동시 투여하기 위한 배합물로서, 하기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물 및 (R)-5-(2-(2-(2-에톡시페녹시)에틸아미노)프로필)-2-메톡시벤젠술폰아미드 또는 1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-({2-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]인돌린-7-카르복사미드 중에서 선택되는 알파 아드레날린성 수용체 길항제를 포함함을 특징으로 하는 양성 전립선 비대증(Benign Prostatic Hyperplasia, BPH) 및 이와 관련되는 하부요로증상(Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS)의 예방 및 치료용 조성물.
    <화학식 1>
  2. 제 1 항에 있어서, 알파 아드레날린성 수용체 길항제는 (R)-5-(2-(2-(2-에톡시페녹시)에틸아미노)프로필)-2-메톡시벤젠술폰아미드인 것을 특징으로 하는 양성 전립선 비대증 및 이와 관련되는 하부요로증상의 예방 및 치료용 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 알파 아드레날린성 수용체 길항제는 1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-({2-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]인돌린-7-카르복사미드인 것을 특징으로 하는 양성 전립선 비대증 및 이와 관련되는 하부요로증상의 예방 및 치료용 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
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