WO2009035157A1

WO2009035157A1 - 放射線治療後下部尿路症状の治療及び／または予防剤

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Publication number: WO2009035157A1
Application number: PCT/JP2008/066925
Authority: WO
Inventors: Takefumi Satoh; Shiro Baba
Original assignee: School Juridical Person Kitasato Institute
Priority date: 2007-09-14
Filing date: 2008-09-12
Publication date: 2009-03-19
Also published as: JP2009067737A

Abstract

放射線治療後の下部尿路症状(LUTS)を予防、軽減または解消するための予防及び／または治療剤を提供することを目的とする。シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する密封小線源療法後下部尿路症状の予防及び／または治療剤。

Description

放射線治療後下部尿路症状の治療及び zまたは予防剤

技術分野本発明は、放射線治療後の下部尿路症状 (LUTS)の治療及び/または予防剤に関す明

る。書背景技術前立腺がんに対する放射線治療として、放射線源を密封して前立腺内に挿入し留置する密封小線源療法（ブラキセラピー）が米国では十数年以上前より行われており、一般的な治療として既に確立されている。早期前立腺癌の増加に伴い、日本国内においてもヨウ素 125 (1-125) 密封小線源療法の施行症例が著しく増加してきている。しかしながら、同治療においては、放射線治療による前立腺の一過性腫脹や血腫等による物理的な尿路圧迫、および前立腺部尿道粘膜の刺激症状等に起因する下部尿路症状（LUTS) の発症が高率に認められる。例えば、 Leeらは、 I - 125単独による密封小線源療法を受けた 3 1症例の国際前立腺症状スコア（IPSSスコア）が、治療後 1ヶ月で 2倍を超え、 1 2ヶ月間ベースラインを上回ったと報告している（非特許文献 1 ： Lee WR, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 46 : 77-81, 2001)。また、 Al - Boozらは、 I- 125単独による密封小線源療法を受けた 5 0症例について、すべての症例が治療後 3〜 6ヶ月の間に軽度以上の排尿困難を自覚し、 3 6 %に中等度の頻尿、 1 8 %に中等度の排尿困難が認められたことを確認し、この症状は 1 8ヶ月以内に改善したと報告している（非特許文献 2 ： Al-Booz H, et al. BJU Int. 83 : 53 - 56， 1999)。同様に Hendersonらも、密封小線源療法後、その 9 0 %が何らかの排尿障害を自覚し、治療後 6週間で最大となることを報告している。また、コホート全体では、 IPSSならびに IPSS Bother scoresがベースラインに回復するまで 9ケ月間を有している（非特許文献 3 ： Henderson A et al. BJU Int. 90 : 567-572, 2002) このように、密封小線源療法は、早期前立腺癌の治療方法としては有効であるものの、療法後に LUTSが増悪し、排尿障害の発症率は治療後数ケ月で最大となることが報告されており、その対症療法の確立が望まれてきた。

密封小線療法における術後尿路合併症の改善、抑制を目的としてひ i受容体遮断薬の有効性が検討されてきた。これを検討した最初の研究例として、 Merrickらは、密封小線源療法前後に i受容体遮断薬である塩酸タムスロシンの投与を受けた症例の排尿機能は、対照群と比較してより早期に（中央値 6週間）ベースラインまで回復したとしている（非特許文献 4 ： Merrick GS， et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 47 : 121-128, 2000) ₀ また、その後の検討では、予防的ひ i受容体遮断薬投与群（治療前の投与）と、症状出現時投与群、受容体遮断薬非投与群の 3群で比較検討を行い、予防的投与群で IPSSのベースラインへの回復が優れていることが確認された（非特許文献 5 ： Merrick GS, et al. Urology. 60 : 650-655, 2002)。また、多変量解析では、予防的 a i受容体遮断薬投与が、 IPSSのベースラインへのより早期の改善を促す独立した因子として関連していることも確認されている。しかしながら、予防的にひ i受容体遮断薬を投与しても、症例の 8 0 %はベースラインまで回復した後も治療を必要としていた。また、放射線治療後、最も高頻度で発生するとされる下部尿路刺激症状への有効性は未だ明らかではなかつた。

一方、（一）一（R) — 1一（3—ヒドロキシプロピル）一 5— 〔2— 〔〔2— 〔 2— (2， 2, 2—トリフルォロェトキシ) フエノキシ〕ェチル〕ァミノ〕プロピル〕インドリン一 7—カルボキサミド（一般名：シロドシン）は、 α _1Α受容体に対して高親和性を示す選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有する排尿困難症治療剤として開発されたインドリン誘導体である（特許文献 1 ：特開平 6— 2200 1 5号公報、特許文献 2 ：特開 2000— 24 79 98)。ここで、 ^^受容体はェ受容体のサブタイプであり、シロドシンはひ _1Α受容体に対し高選択性を有する。例えば、塩酸タムスロシン、ナフトビジルが、他のサブタイプの a i受容体（α _1Β受容体、ひ _1D受容体）に対しそれぞれ、 1 0倍以下、 1倍以下の α _1Α受容体選択性を示すのに対し、シロドシンは数十〜百倍以上の高 α _1Α受容体選択性を示す（例えば、非特許文献 6 ：立道聡他、薬学雑誌， 2006;126:209-216)。しかし、シロドシンが放射線治療後の下部尿路症状 (LUTS)に効果を有することは知られていない。また、最新の知見においては、放射線治療後下部尿路症状に関係すると考えられる膀胱排尿筋には a _:受容体サブタイプのうち α 。受容体が多く分布していることが報告されており、放射線治療後下部尿路症状へのシ口ドシンの効果は予想されていなかった。発明の開示

発明が解決しようとする課題

本発明は、放射線治療後の下部尿路症状 (LUTS)を予防、軽減または解消するための予防及び Zまたは治療剤を提供することを目的とする。 8 066925 課題を解決するための手段

本発明者らは、受容体サブタイプと放射線治療後下部尿路症状との関係について検討を行なってきた（例えば、 Urology. 68： 1230-1236, 2006) ₀ そして、さらに検討を続けた結果、シロドシンが o; _{1 D}受容体よりもひ _t A受容体に対し高い選択性を示すにも拘わらず、放射線治療後の下部尿路症状改善に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の密封小線源療法後下部尿路症状の予防及び Zまたは治療剤、シロドシン製剤及びその投与方法等を提供する。

1 .シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする密封小線源療法後下部尿路症状の予防及び/ または治療剤。

2 . 放射線源として I - 125を用いる密封小線源療法における請求項 1に記載の治療及ぴまたは予防剤。

3 .シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を密封小線源療法後下部尿路症状に対して有効な量含有することを特徴とする密封小線源療法と併用するためのシロドシン製剤。

4 . 放射線源として I - 125を用いる密封小線源療法と併用するための前記 3に記載のシロドシン製剤。

5 . 経口的に成人 1日当たり 0 . 1〜1 0 O mgまたは非経口的に成人 1日当たり 0 . 0 1〜1 0 O mgのシロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、密封小線源療法の前及びまたは後に投与することを特徴とするシロドシン製剤の投与方法。

6 . 密封小線源療法の開始後、 1回当たり 0 . 1〜5 O mgの範囲内でシロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を 1日 1〜3回、少なくとも 3ヶ月間にわたって経口的に投与することを特徴とするシロドシン製剤の投与方法。

7 .密封小線源療法の開始後、シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するシロドシン製剤の投与を行うことを特徴とする早期前立腺癌治療における Q O L改善方法。

8 . 密封小線源療法とシロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するシロドシン製剤の投与とを併用することを特徴とする早期前立腺癌の治療方法。

本明の予防及び Zまたは治療剤は、放射線治療後の下部尿路症状、例えば、残尿感、排尿障害、失禁等の諸症状の改善 ·予防に有効である。図面の簡単な説明

図 1は、シロドシン、塩酸タムスロシン、およびナフトビジルの各服用群における IPSS総計スコアの経時変化を示すグラフ（図中、各プロットに付記した縦方向の線分は SEを示す。）。

図 2は、シロドシン、塩酸タムスロシン、およびナフトビジルの各服用群における Q0Lスコアの経時変化を示すダラフ（図中、各プロットに付記した縦方向の線分は SEを示す。）。

図 3は、シロドシン、塩酸タムスロシン、およびナフトビジルの各服用群における一回排尿量（ml) の経時変化を示すグラフ（図中、各プロットに付記した縦方向の線分は SEを示す。）。図 4は、シロドシン、塩酸タムスロシン、およびナフトビジルの各服用群における最大尿流率（ml/sec) の経時変化を示すグラフ（図中、各プロットに付記した縦方向の線分は SEを示す。）。発明を実施するための最良の形態

本発明の密封小線源療法後下部尿路症状の予防及びノまたは治療剤において有効成分として含有されるシロドシンは、以下の化学式を有する (一）一 (R ) — 1—

( 3—ヒドロキシプロピル）一 5— 〔2— 〔〔2— [ 2 - ( 2 , 2 , 2—トリフルォ口エトキシ）フエノキシ〕ェチル〕ァミノ〕プロピル〕インドリン一 7 _カルボキサミドである。

シロドシンは、例えば、前記特許文献 1等に記載の方法により製造できる。

本発明の密封小線源療法後下部尿路症状において活性成分として含有される化合物は上記の遊離体のままでもよく、薬理学的に許容される塩として使用してもよレ、。薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスノレホン酸、酢酸、クェン酸、コノヽク酸、酒石酸、 2， 4—ジメチルベンゼンスルホン酸、 2 , 5—ジメチルベンゼンスルホン酸、 2 , 4， 6—トリメチルベンゼンスルホン酸、（+) —カンファースルホン酸、 (一）一カンファースノレホン酸、 4一クロ口ベンゼンスノレホン酸、 2—ナフタレンスルホン酸、 1一ブタンスルホン酸、フマル酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸等とのモノまたはジ酸付加塩等を挙げることが出来る。また、上記の遊離体及び塩の他、これらの溶媒和物でもよレ、。溶媒和物の例としては、水和物やエタノール等が挙げられるが、医薬品として許容される他の溶媒との溶媒和物も含まれる。

また、本発明が適用できる密封小線源療法は、前立腺に対して適用される密封小線源療法であれば特に限定されない。

密封小線源療法は放射線源を容器内に密封して前立腺内に挿入するものであり、一般的には放射線源を容器ごと永久挿入する力一時的に体内に挿入し、その後取り出す手法をとつてもよい。あるいは、前記放射線源が、永久的に患者の体内に揷入され

、予測される時間を超えると不活性状態に減衰するようにしてもよい。一時的な挿入にするか永久的な揷入にする力は、選択される放射線と必要とされる処置の持続時間及ぴその強度によって決定される。

密封小線源療法の典型的なプロトコルでは、ヨウ素 125 (1-125) (半減期 59. 4日）等の低線量率放射線物質を経会陰的に挿入し、前立腺内部から持続的に照射を行い、根治を狙う方法である。具体的には、経直腸的超音波プローブより取り込まれた前立腺画像情報を、治療計画ソフトウェアに取り込み、同コンピュータを用いて線源の最適配置を計算する。その治療計画結果に基づき、穿刺針を経会陰的に刺入し、ミックアプリケータを用いて放射線源を前立腺内に挿入する治療であり、通常 60から 100個程度の線源が、患者一人当たりに使用される。

現在市販されている放射性源は、放射性同位体を包封するカプセルの形を取る。これらの放射性源のカプセルは、チタンまたはステンレス鋼のような生体適合性物質から形成され、放射線同位体の滲出を防止するために密封されている。カプセルは、刺入装置で使用される針の一つの穴の下に嵌まる大きさに作られる。そのような針の大部分は約 1 8ゲージであるので、カプセルは一般的に約 0 . 8 mmの直径および約 4 . 5 mmの長さを有する。前立腺密封小線源に最も一般的に使用される放射線同位体は、ヨウ素 125 (1-125) である。これは、低エネルギーの放射線を放出し、半減期が 6 0日程度であるので、典型的な開始線量ではその放射能は 1 0力月後にほとんど枯渴する。

もっとも、本発明は密封小線源療法における特定のプロトコルに依存するものではない。例えば、放射線同位体としては、他の放射線同位体を用いることもできる。他の放射線同位体の例としては、パラジウム 103 (Pd-103) が挙げられる。 Pd - 103は半減期が約 1 7日であるため、 3力月後にはほとんど不活 1·生である。また、放射十生源の力プセルは、非金属の生体適合性物質、例えば、ポリマーで形成してもよく、ポリヒドロキシ酸（ポリ乳酸、ポリグリコールー乳酸）、ポリ無水物（ポリ（ビス（p—力ルポキシフエノキシ）プロパン無水物、ポリ（ビス（p—カルボキシ）メタン無水物 )、ポリカルボキシフエノキシプロパンとセパシン酸の共重合体、ポリオルソエステノレ、ポリヒドロキシアル力ノエート（ポリヒドロキシブチル酸）、およびポリ（イソプチルシアノアクリレート）のような生体内分解性高分子でもよレ、。さらに、放射性源、は単一放射性源を含む力プセルである必要はなく、複数個の放射性源を適当な間隔で配置した構造体でもよい。

シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する本発明による密封小線源療法後下部尿路症状の予防及びまたは治療斉 (Jは、経口投与してもよいし、非経口投与してもよい。剤型は、用法に応じ種々の形態が使用可能であり、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤などの経口投与剤、注射剤、貼付剤あるいは坐剤などの非経口投与剤を挙げることができる。

これらの予防及ぴ /または治療剤は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により、適当な賦形剤、崩壌剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈'溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。

例えば、散剤は活性成分、例えば、シロドシンまたはその薬理学的に許容される塩等に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加え混和して製造することができる。錠剤は、シロドシンまたはその薬理学的に許容される塩等に、必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え常法に従い打錠して錠剤とする。必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣锭等としてもよレ、。カプセル剤は、シロドシンまたはその薬理学的に許容される塩等に、必要に応じ適当な賦形剤、滑沢剤等を加えて混和後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。また、常法により顆粒あるいは細粒とした後、あるいは分散剤、乳化剤、安定化剤、溶解補助剤などを加え液状とした後、充填してもよい。

また、本発明の予防及び/または治療剤は徐放性製剤としてもよレ、。例えば、通常の徐放性製剤として錠剤もしくは顆粒中に徐放性基剤を配合したマトリックス型徐放性製剤、あるいは常法により得た錠剤または顆粒またはマトリックス型徐放性製剤を徐放性基剤によりコーティングした皮膜制御型徐放性製剤として経口投与することができる。徐放性基剤としては、硬化油、ステアリルアルコール、セチルアルコール、パラフィン、脂肪酸モノグリセリン等のヮッタス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセノレロース、ェチノレセノレロース、カノレポキシビニノレポリマー、酢酸ビュル樹脂、アタリル酸ェチルメタクリル酸メチルコポリマー、ァミノァノレキノレメタァクリレートコポリマー、メタァクリル酸コポリマーなどを挙げることができる。

従って、本発明によれば、シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を密封小線源療法後下部尿路症状に対して有効な量含有することを特徴とする密封小線源療法と併用するためのシロドシン製剤が提供される。ここで、有効量は、剤型や対象となる患者等によっても変わり得るが、経口的には、概ね成人 1日当たり 0 . 1〜1 0 O mg、非経口的に、概ね成人 1日当たり 0 . 0 1〜1 0 0 mgの範囲内で投与され得る程度の含有量である。

本発明の製剤を密封小線源療法後下部尿路症状の予防に用いる場合、密封小線源療法の施術に合わせて、例えば治療前、または直後から投与を開始する。

また、本発明の製剤は、密封小線源療法後、下部尿路症状が確認された時点で、その治療に用いてもよい。

投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるカ S、例えば活性成分としてシロドシンまたはその薬理学的に許容される塩等を用いる場合、経口的に、概ね成人 1日当たり 0 . 1〜1 0 O mg、非経口的に、概ね成人 1日当たり 0 . 0 1〜1 0 O mgの範囲内で投与される。もっとも、これらは目安であつて、この範囲外の投与も可能である。

従って、本発明によれば、例えば、密封小線源療法の開始後、 1回当たり 0 . 1 〜5 O mgの範囲内でシロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を 1日 1〜 3回、少なくとも 3ヶ月間、好ましくは 6ヶ月間以上にわたつて経口的に投与することを特徴とするシロドシン製剤の投与方法が提供される。このようなシロドシン製剤の投与により、早期前立腺癌の治療において Q O L等の改善が実現される。

従って、本発明によれば、密封小線源療法の開始後、シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するシロドシン製剤の投与を行うことを特徴とする早期前立腺癌治療における Q O L改善方法が提供される。

また、密封小線源療法とシロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するシロドシン製剤の投与とを併用することを特徴とする早期前立腺癌の治療方法が提供される。実施例

以下、本発明を実施例で説明する。以下の実施例は、本発明を説明するためにあげた例であり、これにより本発明を限定するものではない。なお、実施例 ·比較例の試験条件及び評価法は以下の通りである。

瞧者 3

1-125密封小線源療法を受ける低リスク群前立腺癌症例 2 4 9例を対象とした（血清 PSA 1 0 . O n g /m 1未満、 T 2 a以下、 Gleason sum 7以下：シロドシン 5 3例、塩酸タムスロシン 1 2 0例、ナフトピジル 4 8例）。本臨床研究に先立ち、倫理委員会での認可を受け、かつ対象となる患者本人の自由意志による同意を文章にて得た。いずれの被験者も、ネオアジュパントホルモン療法等の他の LUTS改善療法を施行されておらず外照射も受けていない。また、有効性に関する評価のため、排尿に影響を与える投与を受けていない。

隱] シロドシン製剤は、キツセィ薬品工業株式会社製ュリーフ（登録商標）カプセルを 1日量として 8 m g量を 1日 2回食後に経口投与した。

比較製剤として、塩酸タムスロシン（一般名；ァステラス製薬株式会社製ハルナール（登録商標））を 1日量として 0 . 2 m g量を 1日 1回朝食後に経口投与した。また、ナフトピジル（一般名；オルガノン製アビショット）を 1日量として 7 5 m gを 1日 3回毎食後経口投与した。

[評価方法]

1-125密封小線源療法前に国際前立腺症状スコア（IPSS： International Prostate Symptom Score)による評価、およびゥロフロメトリーによる尿流量変化の評価を行い、術後 3、 6、 1 2ヶ月の各時点でそれぞれ評価を行なった。 IPSSの評価については、患者自身の自己記入方式を用いた。

なお、 IPSSは、下記の I〜VIIの質問事項に対し、症状なしを 0点とし、 a . 5回に 1回未満： 1点

b . 2回に 1回未満： 2点

c 2回に 1回： 3点

d . 2回に 1回超： 4点

e . ほとんどいつも： 5点

の評価点を割り当て、合計 3 5点で下部尿路症状を自己評価するものである。

I . 排尿をした後，尿がまだ残っている感じ（残尿感）がありますか？

II. 排尿をした後， 2時間以内にもう一度（排尿頻度）排尿に行くことがありますか？

III. 排尿の途中で，尿が途切れる（排尿時のとぎれ）ことがありますか？

2 IV. 尿意を我慢できないで，漏らしたまたはトイレに急行する（尿意コントロール

) ことがありますか？

V . 排尿の勢いが弱い（尿の勢い）と感じるのは，どの位の回数でみられますか？

VI. 排尿時にいきむ事（いきみ）がありますか. 又それは，どの位の回数でみられますか？

VII. 一晩に何回くらい（夜間排尿回数）排尿のために起きますか（起床時は含まない）

また尿流量評価は、ゥロフロメトリ一機器（DA TEL ELEKTRONIK Ns社、 Etude TM 9024 A0061、デンマーク）を用い、最大尿流量率（m l /秒）、および排尿量（m l ) について測定 ·評価を行った。

実施例 1

上記限局性前立腺癌に対して、 1-125永久挿入密封小線源療法を施行した。経直腸的超音波（ァロカ SSD-1000, 東京）ならびに治療計画システム（CMSインタープラント ver3. 3、 Missouri, USA) を用い、各症例に対する処方線量は原則として 145Gy とした。同治療施行直後より前述のシロドシン、塩酸タムス口シン、またはナフトピジルの内服を開始し、治療後 1 2か月まで各薬剤の内服を継続とした。

IPSS評価の結果を図 1に示す。

上記加療前における IPSS評価において（図 1中「Pre」として示す。以下の図においても同様である。）、シロドシン、塩酸タムスロシン、またはナフトビジルの各服用群における IPSSの総計スコアは、それぞれ 8. 0 ± 0. 9 (平均土 SE)、 8. 1土 0. 7、 10. 2 ± 1. 1であり、相違を認めなかった。同治療 3ヶ月後における IPSSの総計スコアは、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトビジル群それぞれ、 15. 0 ± 1. 4 (平均土 SE) 、 17.2±0.9、 21.4土1.6であり、シロドシンが優れた結果であった（シロドシン対ナフトビジル：尸 = 0.0028)。次に同治療 6ヶ月後における IPSSの総計スコアは、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトビジル群それぞれ、 12.5±1.6 (平均土 SE)、 14.0±0.9、 17.1±1.5であり、シロドシン群における排尿障害の予防 ·改善効果が優れていた（シロドシン対ナフトビジル： P= 0.0323)。さらに同治療 1 2ヶ月後における IPSSの総計スコアは、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトビジル群それぞれ、 6.0±3.4 (平均土 SE)、 9·5±0·9、 11.9±1·9であり、同じくシロドシン群における排尿障害の予防 · Ξ女善効果が優れていた。

次に、 Q0Lスコアを用いた検討において（図 2参照）、治療前における同スコアは、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトビジル群それぞれ、 2.9±0.2 (平均土 SE 3.1土 0.1、 3.4±0.2であり、相違を認めなかった。同治療 3ヶ月後における同スコアは、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトビジル群それぞれ、 3.7±0.2 (平均土 SE)、 4.2土 0.2、 4.6±0.2であり、シロドシン群における排尿の悩みに起因した Q0Lの障害が最も軽微であった（シロドシン対ナフトビジル： P= 0.0018，シロドシン対タムス口シン：尸 = 0.0719)。さらに同治療 6ヶ月後における同スコアは、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトビジル群それぞれ、 3.4±0,3 (平均土 SE)、 3.7 ±0.2、 4.2±0.2であり（シロドシン対ナフトビジル： P= 0.0348、同治療 1 2ヶ月後における同スコアは、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトビジル群それぞれ、 2.0±1.0 (平均土 SE)、 2.9±0.2、 3·3±0.3であった。この結果、上記全ての経過観察時期において、シロドシン群における排尿の Q0L改善が顕著であった。

ゥロフロメトリーにおける排尿量評価において（図 3参照）、治療前の一回排尿量 (ml) はシロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトビジル群それぞれ、 273.4±23.6 (

4 平均士 SE)、 247.8±13.5、 237.3±14.9であり、 3群間で相違を認めなかった。治療後 3ヶ月における一回排尿量（ml) はシロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトビジル群それぞれ、 200.3±21.3 (平均土 SE)、 169.0±7·8、 193.1±12.5であり、治療後 6ヶ月における一回排尿量（ml) はシロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトピジル群それぞれ、 209.4±24.7 (平均土 SE)、 171.7±9· 4、 213·2±14.6と、シロドシン群における一回排尿量の減少が軽微であった。また治療後 12ヶ月における一回排尿量（ml)はシロドシン、塩酸タムス口シン、ナフトピジル群それぞれ、 301.8土 94.3 (平均土 SE)、 181·8±9.3、 187.0±17.1であり、シロドシン群におけるベースラインへの回復が、最も早い傾向を認めた。

ゥロフロメトリーにおける尿流率評価において（図 4参照）、治療前における最大尿流率（ml/sec) はシロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトビジル群それぞれ、 15.8 士 0.9 (平均土 SE)、 15.9±0·7、 15.8±0.9であり、 3群間で相違を認めなかった。治療後 3ヶ月における最大尿流率（m 1 Z秒）はシロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトビジル群それぞれ、 12.0土 0.9 (平均土 SE)、 11·8±0.5、 11.6±0.8であり、この時期での 3群間において、相違は認められなかった。しかしながら、治療後 6 ヶ月における最大尿流率（ml/秒）はシロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトビジル群それぞれ、 14.4±1.0 (平均土 SE)、 13.2±0·6、 11.6±0.8であり（シロドシン対ナフトビジル：尸 = 0.0677)、治療後 1 2ヶ月における最大尿流率（ml/秒）においても、シロドシン、塩酸タムスロシン、ナフトビジル群それぞれ、 16.5±1.9 (平均土 SE)、 13.9±0.5、 14.1±1.2と、シロドシン群における最大尿流率が 6か月の時点で早く回復し、その後も改善傾向が顕著であった。

以上の結果に示されるように、本発明に従い、シロドシン製剤を処方した実施例で

5 は、 IPSSのピーク値が有意に低減され、かつ Q0Lスコアの回復が早く、従来のひェ受容体遮断薬と比較してベースラインへの復帰がすみやかに促進されている。さらにゥロフロメトリーにおける客観的な評価においても、最大尿流量値の障害は、シロドシン製剤の処方により速やかに回復し、放射線刺激症状に起因する一回排尿量の減少も、早期に回復される。

産業上の利用可能性

本発明によれば、密封小線源療法後下部尿路症状が大きく改善される。従って、密封小線源療法後下部尿路症状の予防及ぴ Zまたは治療として有用であり、また、密封小線源療法と本製剤を組み合わせた前立腺癌の治療方法として有用である。

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Claims

請求の範囲

1.シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする密封小線源療法後下部尿路症状の予防及び Z または治療剤。

2. 放射線源として 1-125を用いる密封小線源療法における請求項 1に記載の治療及び/または予防剤。

3.シロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を密封小線源療法後下部尿路症状に対して有効な量含有することを特徴とする密封小線源療法と併用するためのシロドシン製剤。

4. 放射線源として I - 125を用いる密封小線源療法と併用するための請求項 3に記載のシロドシン製剤。

5. 経口的に成人 1日当たり 0. 1〜10 Omgまたは非経口的に成人 1日当たり 0. 01〜10 Omgのシロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、密封小線源療法の前及び/または後に投与することを特徴とするシロドシン製剤の投与方法。

6. 密封小線源療法の開始後、 1回当たり 0. 1〜5 Omgの範囲内でシロドシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を 1日 1〜3回、少なくとも 3ヶ月間にわたって経口的に投与することを特徴とするシロドシン製剤の投与方