RU2629930C2 - Ингибиторы неприлизина - Google Patents
Ингибиторы неприлизина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2629930C2 RU2629930C2 RU2014122109A RU2014122109A RU2629930C2 RU 2629930 C2 RU2629930 C2 RU 2629930C2 RU 2014122109 A RU2014122109 A RU 2014122109A RU 2014122109 A RU2014122109 A RU 2014122109A RU 2629930 C2 RU2629930 C2 RU 2629930C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- chloro
- compound according
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 466
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 166
- -1 2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 144
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims abstract description 82
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 39
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 20
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 15
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 13
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims description 13
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 claims description 13
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 13
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 4
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 claims description 3
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 281
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 270
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 231
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 187
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 152
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 115
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 107
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 101
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 92
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 76
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 33
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 32
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 32
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 28
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 15
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 8
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 8
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- BVFPYVYHLIBVCM-HZPDHXFCSA-N (2r,4r)-4-amino-5-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-hydroxypentanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](O)C(O)=O)N)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 BVFPYVYHLIBVCM-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 7
- WULUCNZKQHQPQE-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CCCC(CO)(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C WULUCNZKQHQPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 7
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 7
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- MLFNUONWLSWZLJ-FGZHOGPDSA-N ethyl (2r,4s)-2-(hydroxymethyl)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-(4-phenylphenyl)pentanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@H](CO)C(=O)OCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MLFNUONWLSWZLJ-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000000332 adrenergic beta-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 5
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- BCNQEIMLOYCTPW-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (2s)-2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H]1CC1=CC=C(Br)C=C1 BCNQEIMLOYCTPW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- HAMBQYFZDBYWHU-CNLAJYNUSA-N (4as,7s,8ar)-8,8-dichloro-9,9-dimethyltetrahydro-4h-4a,7-methanobenzo[c][1,2]oxazireno[2,3-b]isothiazole 3,3-dioxide Chemical compound C1S(=O)(=O)N2O[C@@]32C(Cl)(Cl)[C@@H]2C(C)(C)[C@]13CC2 HAMBQYFZDBYWHU-CNLAJYNUSA-N 0.000 description 4
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 4
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 4
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 4
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 4
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- LEVRCYIJCBHNNP-RTBURBONSA-N (2r,4r)-5-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-hydroxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](O)C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 LEVRCYIJCBHNNP-RTBURBONSA-N 0.000 description 3
- LPUDGHQMOAHMMF-JBACZVJFSA-N (2s)-2-[[[(2s)-6-amino-2-(methanesulfonamido)hexanoyl]amino]methyl]-3-[1-[[(1s)-1-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]carbamoyl]cyclopentyl]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1(C[C@@H](CNC(=O)[C@H](CCCCN)NS(=O)(=O)C)C(O)=O)CCCC1 LPUDGHQMOAHMMF-JBACZVJFSA-N 0.000 description 3
- DKNFNQWLGLCYCA-RTBURBONSA-N (3r,5r)-5-[[4-(3-chlorophenyl)phenyl]methyl]-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-3-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound C1[C@@H](O)C(=O)N(C(=O)C(C)(C)C)[C@@H]1CC1=CC=C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)C=C1 DKNFNQWLGLCYCA-RTBURBONSA-N 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-nitro-2-(2-nitrophenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2[N+]([O-])=O)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVRLTBIHUWUGAR-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(4-phenylphenyl)-2-(phosphonomethylamino)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)NCCC(=O)O)NCP(O)(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MVRLTBIHUWUGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 3
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102100035765 Angiotensin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 description 3
- 108090000975 Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 description 3
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 description 3
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 3
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 3
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 3
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 3
- UUMKQZVEZSXWBY-HNNXBMFYSA-N [[(1s)-2-(4-phenylphenyl)-1-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C([C@H](NCP(O)(=O)O)C1=NNN=N1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UUMKQZVEZSXWBY-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 3
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 3
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 3
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003601 chymase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 3
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 3
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- SJARQJXVIWLJAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[amino-[(4-bromophenyl)methyl]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)CN(N)CC1=CC=C(Br)C=C1 SJARQJXVIWLJAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 3
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 description 3
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- VWTPKDFBDDEZMR-JOCHJYFZSA-N phenacyl (2r)-3-[amino-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound O=C([C@H](O)CN(N)CC=1C=CC(=CC=1)C=1C(=CC=C(Cl)C=1)F)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 VWTPKDFBDDEZMR-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229950001780 sampatrilat Drugs 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 3
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 239000002536 vasopressin receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- PEMUHKUIQHFMTH-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(Br)C=C1 PEMUHKUIQHFMTH-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- WOVRTBFSWOVRST-ROUUACIJSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-(2-carboxyethylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCC(=O)O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WOVRTBFSWOVRST-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- HNMCVVPCMAMKON-MJGOQNOKSA-N (2s,4r)-4-amino-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@@H](N)C[C@](CO)(C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HNMCVVPCMAMKON-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 2
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 2
- UNMJSSQZDQBGDS-OCFLPWLCSA-N (3s)-4-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[[(2s)-2-methylbutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[2-[4-(naphthalene-2-carbonylamino)phenyl]acetyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutan Chemical compound C1=CC(CC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 UNMJSSQZDQBGDS-OCFLPWLCSA-N 0.000 description 2
- SVJMLYUFVDMUHP-XIFFEERXSA-N (4S)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid O5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl] ester O3-methyl ester Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)OCCCN2CCC(CC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SVJMLYUFVDMUHP-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 2
- FXKFFTMLFPWYFH-RDGPPVDQSA-N (4s,7s,12br)-7-[[(2s)-2-acetylsulfanyl-3-methylbutanoyl]amino]-6-oxo-2,3,4,7,8,12b-hexahydro-1h-pyrido[2,1-a][2]benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](SC(C)=O)C(C)C)CC2=CC=CC=C2[C@H]2CCC[C@@H](C(O)=O)N21 FXKFFTMLFPWYFH-RDGPPVDQSA-N 0.000 description 2
- VAQQOOZJQHPSRV-KRWDZBQOSA-N (5S)-2-oxo-5-[2-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)(C)[C@@H]1CCC(=O)N1C(O)=O VAQQOOZJQHPSRV-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYXFDFMUHPWCDX-WMZOPIPTSA-N 2-[(3s)-2-oxo-3-[[(2s)-3-phenyl-2-sulfanylpropanoyl]amino]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 TYXFDFMUHPWCDX-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWLFRMJMKXSMSR-KOENEWCDSA-N 3-[[(2s)-2-[[1-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound O1C(C)(C)OCC1COC(=O)C(N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GWLFRMJMKXSMSR-KOENEWCDSA-N 0.000 description 2
- ZCTDTVUDURCGFX-LLVKDONJSA-N 3-[[(2s)-2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 ZCTDTVUDURCGFX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- MVRLTBIHUWUGAR-KRWDZBQOSA-N 3-[[(2s)-3-(4-phenylphenyl)-2-(phosphonomethylamino)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@@H](C(=O)NCCC(=O)O)NCP(O)(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MVRLTBIHUWUGAR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEQSUJXHFAXJOW-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CO JEQSUJXHFAXJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJVKOEVEFLXJES-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCNC(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 KJVKOEVEFLXJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021052 AP 811 Proteins 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000001921 Aminopeptidase P Human genes 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039339 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 2
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 2
- 239000003861 C09CA09 - Azilsartan medoxomil Substances 0.000 description 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127473 Prostaglandin Receptor Agonists Drugs 0.000 description 2
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010085867 SCH 32615 Proteins 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005478 Saprisartan Substances 0.000 description 2
- DUEWVPTZCSAMNB-UHFFFAOYSA-N Saprisartan Chemical compound NC(=O)C=1N(CC=2C=C3C(Br)=C(OC3=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(CC)=NC=1C1CC1 DUEWVPTZCSAMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010153 Sch 34826 Proteins 0.000 description 2
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038900 X-Pro aminopeptidase Proteins 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 2
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 2
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 229960001211 azilsartan medoxomil Drugs 0.000 description 2
- QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N azilsartan medoxomil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C=3NC(=O)ON=3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 2
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 2
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZTWZVMIYIIVABD-OEMFJLHTSA-N candoxatril Chemical compound C([C@@H](COCCOC)C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1(C(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](CC2)C(O)=O)CCCC1 ZTWZVMIYIIVABD-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 229950004548 candoxatril Drugs 0.000 description 2
- ACZWIDANLCXHBM-HRCADAONSA-N candoxatrilat Chemical compound N([C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(O)=O)C(=O)C1(C[C@@H](COCCOC)C(O)=O)CCCC1 ACZWIDANLCXHBM-HRCADAONSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 2
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005217 dapoxetine Drugs 0.000 description 2
- USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N dapoxetine Chemical compound C1([C@H](CCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N(C)C)=CC=CC=C1 USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000002857 endothelin converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical class O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 2
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 2
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960005086 escitalopram oxalate Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQOADMOIDAWJOH-QRWMCTBCSA-N ethyl (2r)-4-amino-2-hydroxy-5-(4-phenylphenyl)pentanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C[C@@H](O)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CQOADMOIDAWJOH-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 2
- HUXUEVMMHYSCFT-QZTJIDSGSA-N ethyl (2r,4r)-4-amino-5-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-hydroxypentanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](N)C[C@@H](O)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 HUXUEVMMHYSCFT-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 2
- MLFNUONWLSWZLJ-FCHUYYIVSA-N ethyl (2s,4s)-2-(hydroxymethyl)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-(4-phenylphenyl)pentanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](CO)C(=O)OCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MLFNUONWLSWZLJ-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 239000003119 guanylate cyclase activator Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 2
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 2
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 2
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 2
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- KVHMAXPGDZKAEJ-CYBMUJFWSA-N methyl (2r)-3-[(4-bromophenyl)methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](O)CN(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(Br)C=C1 KVHMAXPGDZKAEJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- YKNYRRVISWJDSR-GSVOUGTGSA-N methyl (2r)-oxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CO1 YKNYRRVISWJDSR-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- MGIYCRUAYQQSNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1Br MGIYCRUAYQQSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 229950010800 niguldipine Drugs 0.000 description 2
- VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N niludipine Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000109 niludipine Drugs 0.000 description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 2
- WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N norfluoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015658 resistant hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N sacubitril Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950006241 saprisartan Drugs 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 2
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid group Chemical group C(CCC(=O)O)(=O)O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 2
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 description 2
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 2
- MWYWSLQFWJYTPD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-bromophenyl)methylamino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNCC1=CC=C(Br)C=C1 MWYWSLQFWJYTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 2
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 2
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 1
- YXBQLONCIPUQKO-UJPOAAIJSA-N (1r)-1-[(3ar,5r,6s,6ar)-6-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound O1C(C)(C)O[C@@H]2[C@@H](OCCCN(C)C)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 YXBQLONCIPUQKO-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- NNTFPBXQPOQRBT-UHFFFAOYSA-N (2,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl NNTFPBXQPOQRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1F QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVUNEDQUJAIRAO-GFCCVEGCSA-N (2R)-3-[(4-bromophenyl)methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound BrC1=CC=C(CN(NC(=O)OC(C)(C)C)C[C@H](C(=O)O)O)C=C1 KVUNEDQUJAIRAO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- ZJHNISXRHRAKEO-WOJBJXKFSA-N (2R,4R)-4-(butoxycarbonylamino)-5-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-hydroxypentanoic acid Chemical compound C(CCC)OC(=O)N[C@@H](C[C@H](C(=O)O)O)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)Cl ZJHNISXRHRAKEO-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-(3-methylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC(C)=C1 NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NBVVKAUSAGHTSU-QGZVFWFLSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(4-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NBVVKAUSAGHTSU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- RKXVEXUAWGRFNP-MUUNZHRXSA-N (2r)-2-[2-[3-[2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethyl-methylamino]propoxy]-5-methoxyphenyl]-4-methyl-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)[C@H]1C1=CC(OC)=CC=C1OCCCN(C)CCOC1=CC=C(OCO2)C2=C1 RKXVEXUAWGRFNP-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- PYVWGRUVYQUVJJ-CQSZACIVSA-N (2r)-2-methyl-3-[1-[3-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)propylcarbamoyl]cyclopentyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C2N=C(C)SC2=CC=1CCCNC(=O)C1(C[C@@H](C)C(O)=O)CCCC1 PYVWGRUVYQUVJJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BCHOEELKJZKDET-GOSISDBHSA-N (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(CN(C[C@@H](O)C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F BCHOEELKJZKDET-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GLIWQQDNNNHXRE-NXEZZACHSA-N (2r,4r)-4-amino-5-(4-bromophenyl)-2-hydroxypentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C[C@H](N)CC1=CC=C(Br)C=C1 GLIWQQDNNNHXRE-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N (2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WJXAVNPIJIPGMN-PNGYUKAISA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[2-(methylamino)acetyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]py Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(C)C)C1=CC=C(OC)C=C1 WJXAVNPIJIPGMN-PNGYUKAISA-N 0.000 description 1
- TXSINLUUGRGAJO-WCBMZHEXSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-sulfanylpropanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=C2OCOC2=C1 TXSINLUUGRGAJO-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- ABBSOQIXYPZCKO-NHCYSSNCSA-N (2s)-2-[[(2s,3r)-3-phenyl-2-(sulfanylmethyl)butanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CS)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 ABBSOQIXYPZCKO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- YFAHICISBQLBQH-OALUTQOASA-N (2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[[1-[[(2s)-4-methyl-2-sulfanylpentanoyl]amino]cyclopentanecarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C(=O)C1(NC(=O)[C@@H](S)CC(C)C)CCCC1 YFAHICISBQLBQH-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- GGVLUMOGVOKZOY-YKSBVNFPSA-N (2s,4r)-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-(4-phenylphenyl)pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C[C@@](C)(CO)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GGVLUMOGVOKZOY-YKSBVNFPSA-N 0.000 description 1
- RAEZZMHWZRGYPM-YKSBVNFPSA-N (2s,4r)-5-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C[C@@](C)(CO)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 RAEZZMHWZRGYPM-YKSBVNFPSA-N 0.000 description 1
- XKNPYFVWUVFYKC-VQTJNVASSA-N (2s,4s)-2-(hydroxymethyl)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-(4-phenylphenyl)pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XKNPYFVWUVFYKC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- HSVMNIGQJAHVPE-DLBZAZTESA-N (2s,4s)-4-amino-2-(hydroxymethyl)-5-(4-phenylphenyl)pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](CO)C(O)=O)N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HSVMNIGQJAHVPE-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEJNKFJIYNYMP-MGAVOHMASA-N (3S)-3-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC5=CC=CC=C5)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN YZEJNKFJIYNYMP-MGAVOHMASA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- CYFTUXHHMDHHOQ-TZMCWYRMSA-N (3r,5r)-5-amino-6-(4-bromo-2-chlorophenyl)-2-ethoxyhex-1-en-3-ol Chemical compound CCOC(=C)[C@H](O)C[C@H](N)CC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYFTUXHHMDHHOQ-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- VKUVNGCKJCBEFK-NGDQXYMTSA-N (3r,6s,9ar)-6-[[(2s,3s)-3-methyl-2-sulfanylpentanoyl]amino]-5-oxo-3,6,7,8,9,9a-hexahydro-2h-[1,3]thiazolo[3,2-a]azepine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](S)[C@@H](C)CC)CCC[C@H]2SC[C@@H](C(O)=O)N21 VKUVNGCKJCBEFK-NGDQXYMTSA-N 0.000 description 1
- SBTWHBNMQPQNIO-YVSFHVDLSA-N (4s,7s,12br)-7-[[(2s)-3-methyl-2-sulfanylbutanoyl]amino]-6-oxo-2,3,4,7,8,12b-hexahydro-1h-pyrido[2,1-a][2]benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](S)C(C)C)CC2=CC=CC=C2[C@H]2CCC[C@@H](C(O)=O)N21 SBTWHBNMQPQNIO-YVSFHVDLSA-N 0.000 description 1
- CLQKPAQEKMZEQN-GOSISDBHSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl (2r)-3-[amino-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound O1C(=O)OC(COC(=O)[C@H](O)CN(N)CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)F)=C1C CLQKPAQEKMZEQN-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FDFBRJBHVCQCDK-RTBURBONSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl (2r,4r)-4-amino-5-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-hydroxypentanoate Chemical compound O1C(=O)OC(COC(=O)[C@H](O)C[C@H](N)CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1C FDFBRJBHVCQCDK-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical class CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N (R,R)-labetalol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(C(O)=CC=1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWKRCCNQSQUGJ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3-pentafluoropropan-1-ol Chemical compound OC(F)(F)C(F)(F)CF COWKRCCNQSQUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFUXUGOZJVHVMR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound N1CNS(=O)(=O)C2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 BFUXUGOZJVHVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 1,3,2$l^{2}-benzodioxabismin-4-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(=O)O[Bi]OC2=C1 QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKJKUCDOASCBQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-hydroxyphenyl)-1-methylpiperidin-4-yl]propan-1-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 OPKJKUCDOASCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]oxyhexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LKQWZAKMZIAUCH-DUFHHEBNSA-N 121051-68-1 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LKQWZAKMZIAUCH-DUFHHEBNSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC(CC)CC2=C1 MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYDUZJFCKYTEHX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=C2CC(C(C)C)CC2=C1 RYDUZJFCKYTEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRQUBDQDCAULSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-triazol-4-yl)pyridine Chemical compound N1N=NC(C=2N=CC=CC=2)=C1 PRQUBDQDCAULSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQKHVZXPNHWEA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(Cl)=C1 CHQKHVZXPNHWEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)C=C1 MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHVZRILAMZYHY-WXSGKXQHSA-N 2-[(4R,7S,10S,13S,16S,19R,22S,28R,31S,34S,37S)-31-benzyl-10-[(2S)-butan-2-yl]-19-butyl-13,22-bis(3-carbamimidamidopropyl)-4-[[(2S)-1-[(2S,5R)-2-(3-carbamimidamidopropyl)-5-carbamoyl-3-oxopiperazin-1-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-37-(heptanoylamino)-7-(hydroxymethyl)-34-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-28-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-undecaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-undecazacyclooctatriacont-16-yl]acetic acid Chemical compound CCCCCCC(=O)N[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCCC)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC1=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1C[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CCCNC(N)=N)C(N)=O HSHVZRILAMZYHY-WXSGKXQHSA-N 0.000 description 1
- PRKWVSHZYDOZLP-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-2-phenyl-3h-inden-5-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C1C2=CC(OCC(O)=O)=C(Cl)C(Cl)=C2C(=O)C1(C)C1=CC=CC=C1 PRKWVSHZYDOZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-[[1-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSJZYWSFNCKCDR-VWLOTQADSA-N 2-[4-[[2-ethoxy-4-ethyl-5-[[[(2s)-4-methyl-2-sulfanylpentanoyl]amino]methyl]imidazol-1-yl]methyl]-3-fluorophenyl]benzoic acid Chemical compound CCOC1=NC(CC)=C(CNC(=O)[C@@H](S)CC(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1F BSJZYWSFNCKCDR-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- UOGBJRPKRSUJRU-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[3-(4-chlorophenyl)propylcarbamoyl]cyclopentyl]methyl]-4-methoxybutanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CCCNC(=O)C1(CC(CCOC)C(O)=O)CCCC1 UOGBJRPKRSUJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUOJXZPIYUATO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]acetic acid (phenylmethyl) ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CNC(=O)C(CSC(=O)C)CC1=CC=CC=C1 ODUOJXZPIYUATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAFXGVGAIBHDPN-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-2-diethoxyphosphorylacetic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(OC(C)=O)C(O)=O QAFXGVGAIBHDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KEDMCUFMIAKFLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylsulfonylbutane-1-thiol Chemical compound CS(=O)(=O)CCC(N)CS KEDMCUFMIAKFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)=O MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CCOC(=O)C(O)=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)COC(N)=O GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-chloroacetate Chemical compound COCCOC(=O)CCl SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic acid S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]-oxomethyl]amino]phenyl] ester Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)C(C)C)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGIKAENNYCIKHC-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethyl 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OCCOC1=CC=CC=C1 BGIKAENNYCIKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGEOSEWIWYSNEI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-carbamoylcyclohexyl)propanoic acid Chemical class OC(=O)CCC1(C(=O)N)CCCCC1 VGEOSEWIWYSNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTDTVUDURCGFX-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 ZCTDTVUDURCGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHMWPVBQGARKQM-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-1-propanol Chemical compound CCOCCCO XHMWPVBQGARKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZGRIPYHIFXGCHR-UHFFFAOYSA-N 3-o-[2-[(4-fluorophenyl)methyl-methylamino]ethyl] 5-o-propan-2-yl 4-(1,3-benzodioxol-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=2OCOC=2C=1C1C(C(=O)OC(C)C)=C(C)NC(C)=C1C(=O)OCCN(C)CC1=CC=C(F)C=C1 ZGRIPYHIFXGCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DOBNVUFHFMVMDB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-carboxypropanoylamino)-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(CC(C)C(O)=O)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DOBNVUFHFMVMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBKWNJVQSFBLQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C MBKWNJVQSFBLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBZNJGHIKXAKQE-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-phenyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)CCC1NC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NC2=C1C=CN2 RBZNJGHIKXAKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYNXFZCZUAOOQC-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(CC(C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHGPLNJITGVCSG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1C=O DHGPLNJITGVCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LTSOENFXCPOCHG-GQCTYLIASA-N 4-chloro-6-[[(e)-3-oxobut-1-enyl]amino]-1-n-prop-2-enylbenzene-1,3-disulfonamide Chemical compound CC(=O)\C=C\NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(=O)(=O)NCC=C LTSOENFXCPOCHG-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-11-methyl-6-benzo[b][1,4]benzodiazepinone Chemical compound O=C1N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2N(C)C2=CC=CC=C21 QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROKAAIPBSCMJN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2,4-dimethyl-8-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2C(O)=CC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 YROKAAIPBSCMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 1
- VYCMAAOURFJIHD-PJNXIOHISA-N BQ 123 Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 VYCMAAOURFJIHD-PJNXIOHISA-N 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N Benzylhydrochlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 229940122155 Bradykinin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- DBLMJIAYEDQXEX-UHFFFAOYSA-N CC(CO)(C(N)CCc1ccc(cc1)-c1cccc(F)c1)C(O)=O Chemical compound CC(CO)(C(N)CCc1ccc(cc1)-c1cccc(F)c1)C(O)=O DBLMJIAYEDQXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000271 CGS 25155 Proteins 0.000 description 1
- 108010055649 CYT006-AngQb Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940119334 Chymase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N Cinalong Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- NENBAISIHCWPKP-UHFFFAOYSA-N Clofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NENBAISIHCWPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N Clorexolone Chemical compound C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C1CCCCC1 VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- URRAHSMDPCMOTH-LNLFQRSKSA-N Denagliptin Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C1=CC=C(F)C=C1 URRAHSMDPCMOTH-LNLFQRSKSA-N 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000037408 Device failure Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100020750 Dipeptidyl peptidase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000030168 Endothelin A Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010090549 Endothelin A Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940122783 Endothelin converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N Epanolol Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1OCC(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N Ethiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CC)NC2=C1 VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N Fosphenytoin Chemical compound O=C1N(COP(O)(=O)O)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118547 Guanylate cyclase stimulant Drugs 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101000931862 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000780028 Homo sapiens Natriuretic peptides A Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020875 Idiopathic pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039205 JMV 390-1 Proteins 0.000 description 1
- MWZOULASPWUGJJ-PHXBYCTMSA-N JMV 390-1 Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]([C@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 MWZOULASPWUGJJ-PHXBYCTMSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N Metaxalone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OCC2OC(=O)NC2)=C1 IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N Metoprolol succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100059320 Mus musculus Ccdc85b gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-pyridinesulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C=2OC=NN=2)C=C1 FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005477 Pratosartan Substances 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N Pronethalol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(O)CNC(C)C)=CC=C21 HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118169 Prostaglandin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 108010035990 SC 46542 Proteins 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 108700028065 Sar(1)-Me-Tyr(4)- angiotensin II Proteins 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 101100482220 Sulfurisphaera tokodaii (strain DSM 16993 / JCM 10545 / NBRC 100140 / 7) triC gene Proteins 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N Tertatalol Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010001957 Ularitide Proteins 0.000 description 1
- 108010078660 Vaseretic Proteins 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SYPHSWJIEVRIPE-GOSISDBHSA-N [(2R)-1-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]-3-(2,2,5-trimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl)propan-2-yl]carbamic acid Chemical compound O=C1OC(C)(C)OC(=O)C1(C)C[C@H](NC(O)=O)CC1=CC=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=C1 SYPHSWJIEVRIPE-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JDXVOGRAXSCVQP-QGZVFWFLSA-N [(2S)-1-(2,2-dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl)-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]carbamic acid Chemical compound O=C1OC(C)(C)OC(=O)C1C[C@H](NC(O)=O)CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 JDXVOGRAXSCVQP-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ZUMPSVPHCDJCMD-UHFFFAOYSA-N abitesartan Chemical compound C1CCCC1(C(O)=O)CN(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ZUMPSVPHCDJCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010933 abitesartan Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- TVWAEQRFKRTYIG-JIDHJSLPSA-N acetic acid;4-[(1r)-2-[6-[2-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]ethoxy]hexylamino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound CC(O)=O.C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 TVWAEQRFKRTYIG-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229940077379 adcirca Drugs 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- MKOMESMZHZNBIZ-UHFFFAOYSA-M alagebrium Chemical compound [Cl-].CC1=C(C)SC=[N+]1CC(=O)C1=CC=CC=C1 MKOMESMZHZNBIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- 229950007019 ambuside Drugs 0.000 description 1
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008930 amfenac Drugs 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010999 amiprilose Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002980 amitriptyline oxide Drugs 0.000 description 1
- ZPMKQFOGINQDAM-UHFFFAOYSA-N amitriptylinoxide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCC[N+](C)([O-])C)C2=CC=CC=C21 ZPMKQFOGINQDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N amosulalol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)C1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010351 amosulalol Drugs 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N anacetrapib Chemical compound COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)O[C@H](C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@@H]1C MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N 0.000 description 1
- 229950000285 anacetrapib Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N anipamil Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C(CCCCCCCCCCCC)(C#N)CCCN(C)CCC1=CC=CC(OC)=C1 PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011530 anipamil Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000002236 anti-hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229950010731 arotinolol Drugs 0.000 description 1
- BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N arotinolol Chemical compound S1C(SCC(O)CNC(C)(C)C)=NC(C=2SC(=CC=2)C(N)=O)=C1 BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 108010038640 atrial natriuretic factor receptor A Proteins 0.000 description 1
- WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N avanafil Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)NCC1=NC=CC=N1 WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960000307 avanafil Drugs 0.000 description 1
- WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N avitriptan Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1CCCN(CC1)CCN1C1=NC=NC=C1OC WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002360 avitriptan Drugs 0.000 description 1
- 229950011524 avosentan Drugs 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 229960002992 barnidipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 1
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 description 1
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000945 bencyclane Drugs 0.000 description 1
- FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N bencyclane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(OCCCN(C)C)CCCCCC1 FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 1
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 description 1
- FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N benorilate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004277 benorilate Drugs 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C)OCC1=CC=CC=C1 KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- NGYQCCBRERZOHX-LRSLUSHPSA-N benzyl (2s,4r)-1-[(2s,9r)-9-(acetylsulfanylmethyl)-10-oxoazecane-2-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound N1C(=O)[C@H](CSC(=O)C)CCCCCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C[C@@H](O)C1 NGYQCCBRERZOHX-LRSLUSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229950007003 benzylhydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 1
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229950005341 bucindolol Drugs 0.000 description 1
- CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N bucumolol Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C2C CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002568 bucumolol Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- HZIYHIRJHYIRQO-UHFFFAOYSA-N butazolamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 HZIYHIRJHYIRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000426 butazolamide Drugs 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004301 butriptyline Drugs 0.000 description 1
- ALELTFCQZDXAMQ-UHFFFAOYSA-N butriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(CC(C)CN(C)C)C2=CC=CC=C21 ALELTFCQZDXAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 229950008486 carperitide Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N cetamolol Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003205 cetamolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- ZTWZVMIYIIVABD-IQEXNZJNSA-N chembl2062138 Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1OC(=O)C(COCCOC)CC1(C(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](CC2)C(O)=O)CCCC1 ZTWZVMIYIIVABD-IQEXNZJNSA-N 0.000 description 1
- IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N chloraminophenamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCl BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- JQRZBPFGBRIWSN-YOTVLOEGSA-N cilazapril monohydrate Chemical compound O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 JQRZBPFGBRIWSN-YOTVLOEGSA-N 0.000 description 1
- 229950006523 cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 229960003020 cilnidipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229950007733 clazosentan Drugs 0.000 description 1
- 229960002883 clofenamide Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 229960004893 cloranolol Drugs 0.000 description 1
- XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N cloranolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005315 clorexolone Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N conivaptan Chemical compound C12=CC=CC=C2C=2[N]C(C)=NC=2CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000562 conivaptan Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N crotaleschenine Natural products O1C(=O)C(C)C(C)C(C)(O)C(=O)OCC2=CCN3C2C1CC3 QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- 229950004181 dalcetrapib Drugs 0.000 description 1
- FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N darusentan Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(O[C@H](C(O)=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950008833 darusentan Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229950010189 demexiptiline Drugs 0.000 description 1
- SEDQWOMFMIJKCU-UHFFFAOYSA-N demexiptiline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=NOCCNC)C2=CC=CC=C21 SEDQWOMFMIJKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010300 denagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- MXCPYJZDGPQDRA-UHFFFAOYSA-N dialuminum;2-acetyloxybenzoic acid;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O MXCPYJZDGPQDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003075 dibenzepin Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 229950007942 dilevalol Drugs 0.000 description 1
- 229960003524 dimetacrine Drugs 0.000 description 1
- RYQOGSFEJBUZBX-UHFFFAOYSA-N dimetacrine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3C(C)(C)C2=C1 RYQOGSFEJBUZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229950008177 disulfamide Drugs 0.000 description 1
- RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N disulfamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001393 dosulepin Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950010020 elgodipine Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- IDAWWPOAHPVPMY-UHFFFAOYSA-N elisartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 IDAWWPOAHPVPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000980 elisartan Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229950006127 embusartan Drugs 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 210000004954 endothelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002711 epanolol Drugs 0.000 description 1
- RINBGYCKMGDWPY-UHFFFAOYSA-N epitizide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(CSCC(F)(F)F)NS2(=O)=O RINBGYCKMGDWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010350 epitizide Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- 229960000573 eprosartan mesylate Drugs 0.000 description 1
- DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N eprosartan methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEGDFSLNGABBKJ-UHFFFAOYSA-N etafenone Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 OEGDFSLNGABBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004351 etafenone Drugs 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- IIZADWHJXKLJGR-QGZVFWFLSA-N ethyl (2r)-3-[amino-[[4-(3-chlorophenyl)phenyl]methyl]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC(CN(N)C[C@@H](O)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 IIZADWHJXKLJGR-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- VCXMSJXIUVXKKG-QGZVFWFLSA-N ethyl (2r)-3-[amino-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC(CN(N)C[C@@H](O)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F VCXMSJXIUVXKKG-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- POWBJMDUYFKTRJ-VXGBXAGGSA-N ethyl (2r,4r)-4-amino-5-(4-bromophenyl)-2-hydroxypentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)C[C@H](N)CC1=CC=C(Br)C=C1 POWBJMDUYFKTRJ-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- LLLSFAUPYFFAEJ-CRAIPNDOSA-N ethyl (2r,4r)-4-amino-5-[4-(2,5-dichlorophenyl)phenyl]-2-hydroxypentanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](N)C[C@@H](O)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl LLLSFAUPYFFAEJ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- KLRMHRNTUCTKKQ-MOPGFXCFSA-N ethyl (2r,4s)-4-amino-2-hydroxy-5-methyl-5-(4-phenylphenyl)hexanoate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)[C@@H](N)C[C@@H](O)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KLRMHRNTUCTKKQ-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- ZVQXPUMRSJGLSF-MSOLQXFVSA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(2-methylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC1=CC=CC=C1C ZVQXPUMRSJGLSF-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- RHWAHBFCHWPMTH-CTNGQTDRSA-N ethyl (2s,4r)-4-amino-2-(hydroxymethyl)-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](N)C[C@@](C)(CO)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RHWAHBFCHWPMTH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- QKXTUXOWUWFGBT-ICSRJNTNSA-N ethyl (2s,4s)-4-amino-2-(hydroxymethyl)-5-methyl-5-(4-phenylphenyl)hexanoate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)[C@@H](N)C[C@@H](CO)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QKXTUXOWUWFGBT-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- RKQJCTYEFIZYRO-DLBZAZTESA-N ethyl (2s,4s)-4-amino-5-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-2-(hydroxymethyl)pentanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](N)C[C@@H](CO)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F RKQJCTYEFIZYRO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- QHQNXSICNKWLOC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyloxy-2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(OC(C)=O)P(=O)(OCC)OCC QHQNXSICNKWLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl glyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C=O DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULANGSAJTINEBA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3-benzoylphenyl)-n-(trifluoromethylsulfonyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 ULANGSAJTINEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229950005203 fasidotril Drugs 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- WOIWWYDXDVSWAZ-RTWAWAEBSA-N fosinoprilat Chemical compound C([C@@H](C[C@H]1C(=O)O)C2CCCCC2)N1C(=O)CP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 WOIWWYDXDVSWAZ-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960003018 fosinoprilat Drugs 0.000 description 1
- 229960000693 fosphenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229960002284 frovatriptan Drugs 0.000 description 1
- SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N frovatriptan Chemical compound C1=C(C(N)=O)[CH]C2=C(C[C@H](NC)CC3)C3=NC2=C1 SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229950010931 furofenac Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 1
- 229940126514 guanylate cyclase activator Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056614 human NPPA Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N 0.000 description 1
- 108700023918 icatibant Proteins 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003441 imipramine oxide Drugs 0.000 description 1
- QZIQORUGXBPDSU-UHFFFAOYSA-N imipramine oxide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[N+](C)([O-])C)C2=CC=CC=C21 QZIQORUGXBPDSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229950009607 indacrinone Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 229950008838 indenolol Drugs 0.000 description 1
- MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N indenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CC2 MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229950000704 isoprofen Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 229960004408 lepirudin Drugs 0.000 description 1
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 description 1
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229940097443 levitra Drugs 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVYUCRDXZXLFSB-UHFFFAOYSA-N lodenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1CCOC(=O)OCCN(CC1)CCN1S(=O)(=O)C(C=1)=CC=C(OCC)C=1C(N1)=NC(=O)C2=C1C(CCC)=NN2C MVYUCRDXZXLFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005965 lofemizole Drugs 0.000 description 1
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007692 lomerizine Drugs 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N macitentan Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(NS(=O)(=O)NCCC)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001039 macitentan Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 229960004794 melitracen Drugs 0.000 description 1
- GWWLWDURRGNSRS-UHFFFAOYSA-N melitracen Chemical compound C1=CC=C2C(=CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3C(C)(C)C2=C1 GWWLWDURRGNSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000544 menstrual irregularity Toxicity 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- YXVZOBVWVRFPTE-UHFFFAOYSA-N metapramine Chemical compound CNC1CC2=CC=CC=C2N(C)C2=CC=CC=C12 YXVZOBVWVRFPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006180 metapramine Drugs 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000509 metaxalone Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229960002330 methocarbamol Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- YNSUYGIRKRKPNU-LJQANCHMSA-N methyl (2r)-3-[[4-(5-chloro-2-fluorophenyl)phenyl]methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]amino]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC(CN(C[C@@H](O)C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1F YNSUYGIRKRKPNU-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-[[2-fluoro-4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-6-oxopyridine-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=CC(C(=O)OC)=CC(=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1F LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTULMXGFXZJRII-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2-methyl-3-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-[(4-phenylphenyl)methyl]amino]propanoate Chemical compound C1=CC(CN(CC(C)(O)C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZTULMXGFXZJRII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSYXXQUUGMLSGE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyloxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(C)CO1 OSYXXQUUGMLSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N miroprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CN(C=CC=C2)C2=N1 OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006616 miroprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 229940126403 monoamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N monocrotaline Chemical compound C1OC(=O)[C@](C)(O)[C@@](O)(C)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N 0.000 description 1
- QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N monocrotaline Natural products C1OC(=O)C(C)(O)C(O)(C)C(C)C(=O)OC2CCN3C2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002481 moprolol Drugs 0.000 description 1
- LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N moprolol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BZIVQLROJQFXCQ-UHFFFAOYSA-N n'-methylsulfonyl-1-(2-oxo-2-thiophen-2-ylethyl)pyridin-1-ium-3-carbohydrazide;bromide Chemical compound [Br-].CS(=O)(=O)NNC(=O)C1=CC=C[N+](CC(=O)C=2SC=CC=2)=C1 BZIVQLROJQFXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBWLTKFZAOSWSM-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 YBWLTKFZAOSWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 229950001527 nitroxazepine Drugs 0.000 description 1
- CGYWLLGTCBIGSR-UHFFFAOYSA-N nitroxazepine Chemical compound O=C1N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C2OC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C21 CGYWLLGTCBIGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229950004461 noxiptiline Drugs 0.000 description 1
- GPTURHKXTUDRPC-UHFFFAOYSA-N noxiptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=NOCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GPTURHKXTUDRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- 229950000973 omapatrilat Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 208000024309 orgasm disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002337 osmotic diuretic agent Substances 0.000 description 1
- YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine-4,5-dione Chemical class O=C1NNOC1=O YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 150000004843 oxaziridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N perhexiline Chemical compound C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000989 perhexiline Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 1
- KCTFTBCZZUBAKN-UHFFFAOYSA-N pratosartan Chemical compound CCCC1=NC=2CCCCC(=O)C=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 KCTFTBCZZUBAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005649 pratosartan Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950000992 pronetalol Drugs 0.000 description 1
- APGNIJXHGYDYLS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(Cl)=O APGNIJXHGYDYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VODRWDBLLGYRJT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCl VODRWDBLLGYRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002522 prostaglandin receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000279 quinupramine Drugs 0.000 description 1
- JCBQCKFFSPGEDY-UHFFFAOYSA-N quinupramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1C(C1)C2CCN1CC2 JCBQCKFFSPGEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700040249 racecadotril Proteins 0.000 description 1
- 229960002281 racecadotril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 description 1
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000310 rehydration solution Substances 0.000 description 1
- 229960004702 remikiren Drugs 0.000 description 1
- ZHIQVOYGQFSRBZ-VQXQMPIVSA-N remikiren Chemical compound C([C@H](CS(=O)(=O)C(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1[N]C=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)[C@@H](O)[C@@H](O)C1CC1)C1=CC=CC=C1 ZHIQVOYGQFSRBZ-VQXQMPIVSA-N 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229940039245 revatio Drugs 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002805 secondary assay Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 229950003367 semotiadil Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000004003 serotonin 1D agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical group S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- GUTZRTRUIMWMJZ-UHFFFAOYSA-N teclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)(Cl)Cl)NS2(=O)=O GUTZRTRUIMWMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009303 teclothiazide Drugs 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- RIQBJEUUXVBWHI-FQEVSTJZSA-N tert-butyl (5s)-2-oxo-5-[2-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H]1C(C)(C)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 RIQBJEUUXVBWHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- UDACWKHNECHEBB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(Cl)=O UDACWKHNECHEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSDFPDGKOGDKJT-LJQANCHMSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-(2,2-dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl)-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C1C(OC(C)(C)OC1=O)=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JSDFPDGKOGDKJT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- BBIFIZAVENADPT-OAQYLSRUSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-(4-phenylphenyl)-3-(2,2,5-trimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl)propan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1(C)C(OC(C)(C)OC1=O)=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BBIFIZAVENADPT-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- LRKYLRUDVYLPCM-HXUWFJFHSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-(2,2-dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl)-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1C(=O)OC(C)(C)OC1=O LRKYLRUDVYLPCM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229960003352 tertatolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229950000584 tezosentan Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000005458 thiazide-like diuretic Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 229950008411 tilisolol Drugs 0.000 description 1
- TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N tilisolol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C2=C1 TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000245 toliprolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N tolvaptan Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)CCC1 GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001256 tolvaptan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N trans-dothiepin Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 description 1
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 1
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- 229950000451 triflumidate Drugs 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000438 udenafil Drugs 0.000 description 1
- IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N ularitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N 0.000 description 1
- 229950009436 ularitide Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229940032178 vaseretic Drugs 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229950003684 zibotentan Drugs 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
- FIKYECRHLXONOX-UHFFFAOYSA-N zolasartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(OC(=C2Br)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C2=C1 FIKYECRHLXONOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004433 zolasartan Drugs 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C241/04—Preparation of hydrazides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C243/30—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
- C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают способностью ингибировать активность неприлизина (NEP). В формуле I R1 выбирают из Н, -С1-8алкила, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -СН2-пиридинила, -(СН2)2-пиридинила и ; R10 выбирают из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила и -CH(R15)-NHC(О)O-C1-6алкила; R14 представляет собой -C1-6алкил; R15 представляет собой -СН(СН3)2; R2 представляет собой -OR21 или -CH2OR21; и R3 представляет собой Н или -СН3; где R21 представляет собой Н; или R2 взят вместе с R3 с образованием -СН2-СН2-; Z выбирают из -СН- и -N-; R4 выбирают из Н, -C1-8алкила, -С1-3алкилен-O-С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, -[(СН2)2О]1-3СН3 и ; R44 представляет собой -C1-6алкил; а равно 0 или 1; R5 выбирают из галогена, -СН3, -CF3 и -CN; b равно 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбирают из галогена, -ОН, -СН3, -ОСН3, -CN и -CF3, причем каждая алкильная группа в R1 и R4 необязательно замещена 1-8 атомами фтора и метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами. Изобретение относится также к способу получения соединений формулы I, содержащей их фармацевтической композиции и применению указанных соединений для получения лекарственного средства для лечения гипертензии, сердечной недостаточности или почечного заболевания. 4 н. и 36 з.п. ф-лы, 16 пр.
Description
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим активностью ингибирования неприлизина. Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способам и промежуточным соединениям для получения таких соединений и способам применения таких соединений для лечения таких заболеваний, как гипертензия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия и почечные заболевания.
Уровень техники
Неприлизин (нейтральная эндопептидаза, EC 3.4.24.11) (NEP) представляет собой связанную с эндотелиальной мембраной Zn2+ металлопептидазу, обнаруживаемую во многих органах и тканях, включая мозг, почки, легкие, желудочно-кишечный тракт, сердце и периферическую сосудистую сеть. NEP разрушает и инактивирует ряд эндогенных пептидов, таких как энкефалины, циркулирующий брадикинин, ангиотензиновые пептиды и натрийуретические пептиды, последние из которых оказывают несколько эффектов, включая, например, расширение сосудов и натрийурез/диурез, а также ингибирование сердечной гипертрофии и желудочкового фиброза. Таким образом, NEP играет важную роль в гомеостазе артериального давления и здоровье сердечно-сосудистой системы.
Ингибиторы NEP, такие как тиорфан, кандоксатрил и кандоксатрилат, исследовали в качестве потенциальных терапевтических средств. Известны также соединения, которые ингибируют и NEP, ангиотензин-I превращающий фермент (ACE), и они включают омапатрилат, гемпатрилат и сампатрилат. Этот последний из указанных класс соединений, именуемых ингибиторами вазопептидазы, описан в публикации Robl et al. (1999) Exp. Opin. Ther. Patents 9(12): 1665-1677.
Ksander et al. (1995) J. Med. Chem. 38: 1689-1700 описывают дипептидные ингибиторы NEP дикарбоновых кислот формулы:
Соединение 21a, которое имеет заместитель янтарной кислоты, представляет собой самое активное соединение с IC50 5 нМ. Авторы наблюдали, что «янтарная кислота в участке P2' представляется оптимальной, поскольку удлинение цепи карбоновой кислоты на одну (21e) и две (21f) метиленовые единицы снижает активность в 18 и 65 раз». Авторы, кроме того, отметили, что «уменьшение длины цепи на один метилен (21g) также проявил 18-кратное уменьшение активности» (стр. 1692, 2ая колонка).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые, как было обнаружено, обладают активностью ингибирования фермента неприлизина (NEP). Соответственно, ожидается, что соединения по изобретению полезны и имеют преимущества в качестве терапевтических средств для лечения таких состояний, как гипертензия и сердечная недостаточность.
Один аспект изобретения относится к соединению формулы I:
где:
R1 выбран из H, -C1-8алкила, -C1-3алкилен-C6-10арила, -C1-3алкилен-C1-9гетероарила, -C3-7циклоалкила, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -C1-6алкилен-NR11R12, -C1-6алкилен-C(O)R13, -C0-6алкиленморфолинила, -C1-6алкилен-SO2-C1-6алкила,
R10 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -C3-7циклоалкила, -O-C3-7циклоалкила, фенила, -O-фенила, -NR11R12, -CH(R15)-NH2, -CH(R15)-NHC(O)O-C1-6алкила и -CH(NH2)CH2COOCH3; и R11 и R12 независимо выбраны из H, -C1-6алкила и бензила; или R11 и R12 взяты вместе в виде -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- или -(CH2)2O(CH2)2-; R13 выбран из -O-C1-6алкила, -O-бензила и -NR11R12; и R14 обозначает -C1-6алкил или -C0-6алкилен-C6-10арил; R15 обозначает H, -CH3, -CH(CH3)2, фенил или бензил;
R2 представляет собой -OR21 или -CH2OR21; и R3 представляет собой H или -CH3; где R21 представляет собой H, -C(O)-C1-6алкил, -C(O)-CH(R22)-NH2, -C(O)-CH(R22)-NHC(O)O-C1-6алкил или -P(O)(OR23)2; R22 представляет собой H, -CH3, -CH(CH3)2, фенил или бензил; R23 представляет собой H, -C1-6алкил или фенил; или
R2 взят вместе с группой R1 с образованием -OCR15R16- или -CH2O-CR15R16-, и R3 выбран из H и -CH3, где R15 и R16 независимо выбраны из H, -C1-6алкила и -O-C3-7циклоалкила, или R15 и R16 взяты вместе с образованием =O; или
R2 взят вместе с R3 с образованием -CH2-O-CH2- или -CH2-CH2-; или
и R2, и R3 представляют собой -CH3;
Z выбран из -CH- и -N-;
R4 выбран из H, -C1-8алкила, -C1-3алкилен-O-C1-8алкила, -C1-3алкилен-C6-10арила, -C1-3алкилен-O-C6-10арила, -C1-3алкилен-C1-9гетероарила, -C3-7циклоалкила, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R40, -C1-6алкилен-NR41R42, -C1-6алкилен-C(O)R43, -C0-6алкиленморфолинила, -C1-6алкилен-SO2-C1-6алкила,
R40 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -C3-7циклоалкила, -O-C3-7циклоалкила, фенила, -O-фенила, -NR41R42, -CH(R45)-NH2, -CH(R45)-NHC(O)O-C1-6алкила и -CH(NH2)CH2COOCH3; и R41 и R42 независимо выбраны из H, -C1-6алкила и бензила; или R41 и R42 взяты вместе в виде -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- или -(CH2)2O(CH2)2-; R43 выбран из -O-C1-6алкила, -O-бензила и -NR41R42; и R44 представляет собой -C1-6алкил или -C0-6алкилен-C6-10арил; R45 представляет собой H, -CH3, -CH(CH3)2, фенил или бензил;
a равно 0 или 1; R5 выбран из галогена, -CH3, -CF3 и -CN;
b равно 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -OH, -CH3, -OCH3, -CN и -CF3;
где каждая алкильная группа в R1 и R4 необязательно замещена 1-8 атомами фтора; и
где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами или циклопропилом;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение по изобретению. Такие композиции могут необязательно содержать другие терапевтические средства. Соответственно, в еще одном аспекте изобретения, фармацевтическая композиция содержит соединение по изобретению в качестве первого терапевтического средства, одно или несколько вторичных терапевтических средств, и фармацевтически приемлемый носитель. Другой аспект изобретения относится к комбинации активных средств, содержащей соединение по изобретению и второе терапевтическое средство. Соединение по изобретению может быть составлено вместе или отдельно от дополнительного средства(-в). При включении в состав отдельно, фармацевтически приемлемый носитель может быть включен с дополнительным средством(-ами). Таким образом, еще один аспект изобретения относится к комбинации фармацевтических композиций, причем комбинация содержит: первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению и первый фармацевтически приемлемый носитель; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую второе терапевтическое средство и второй фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте изобретение относится к набору, содержащему такие фармацевтические композиции, например, где первая и вторая фармацевтические композиции представляют собой отдельные фармацевтические композиции.
Соединения по изобретению обладают активностью ингибирования фермента NEP, и поэтому ожидается, что они могут быть полезны в качестве терапевтических средств для лечения пациентов, страдающих заболеванием или расстройством, которое лечится ингибированием фермента NEP, или увеличением уровней его пептидных субстратов. Таким образом, один аспект изобретения относится к способу лечения пациентов, страдающих заболеванием или расстройством, которое лечится ингибированием фермента NEP, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Другой аспект изобретения относится к способу лечения гипертензии, сердечной недостаточности или почечного заболевания, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Еще один аспект изобретения относится к способу ингибирования фермента NEP у млекопитающего, включающему введение млекопитающему ингибирующее фермент NEP количество соединения по изобретению.
Поскольку соединения по изобретению обладают ингибирующей NEP активностью, то они также полезны в качестве инструментов исследований. Соответственно, один аспект изобретения относится к способу применения соединения по изобретению в качестве инструмента исследования, причем способ включает проведение биологического анализа с использованием соединения по изобретению. Соединения по изобретению можно также применять для оценки новых химических соединений. Таким образом, другой аспект изобретения относится к способу оценки испытываемого соединения в биологическом анализе, включающему: (a) проведение биологического анализа испытываемого соединения для получения первой аналитической величины; (b) проведение биологического анализа соединения по изобретению для получения второй аналитической величины; причем стадия (a) проводится перед, после или одновременно со стадией (b); и (c) сравнение первой аналитической величины со стадии (a) со второй аналитической величиной со стадии (b). Иллюстративные анализы включают анализ ингибирования фермента NEP. Еще один аспект изобретения относится к способу изучения биологической системы или образца, содержащего фермент NEP, причем способ включает: (a) приведение биологической системы или образца в контакт с соединением по изобретению; и (b) определение эффектов, вызванных соединением, на биологическую систему или образец.
Еще один аспект изобретения относится к способам и промежуточным соединениям, полезным для получения соединений по изобретению. Соответственно, другой аспект изобретения относится к способу получения соединений формулы I, включающему стадию связывания соединения формулы 1 с соединением формулы 2:
для получения соединения формулы I; где P представляет собой H или амино-защитную группу, выбранную из трет-бутоксикарбонила, тритила, бензилоксикарбонила, 9-флуоренилметоксикарбонила, формила, триметилсилила и трет-бутилдиметилсилила; и где способ дополнительно включает снятие защиты соединения формулы 1, когда P представляет собой амино-защитную группу; и где R1-R6, a, b и Z такие, как определено для формулы I. Другой аспект изобретения относится к способу получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I, включающему приведение соединения формулы I в форме свободной кислоты или основания в контакт с фармацевтически приемлемым основанием или кислотой. В других аспектах изобретение относится к продуктам, полученным любым из описанных здесь способов, а также к новым промежуточным соединениям, используемым в таком способе. В одном аспекте изобретения новые промежуточные соединения или их соли имеют формулу 1, как определено в настоящем описании.
Еще один аспект изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, в особенности, для получения лекарственного средства, полезного для лечения гипертензии, сердечной недостаточности или почечного заболевания. Другой аспект изобретения относится к применению соединения по изобретению для ингибирования фермента NEP у млекопитающего. Еще один аспект изобретения относится к применению соединения по изобретению в качестве инструмента исследования. Другие аспекты и варианты осуществления изобретения описаны ниже.
Особая группа соединений формулы I представляет собой те соединения, которые описаны в предварительной заявке на патент США № 61/554,625, поданной 2 ноября 2011 г. Эта группа включает соединения формулы I'; где:
где: R1 выбран из H, -C1-8алкила, -C1-3алкилен-C6-10арила, -C1-3алкилен-C1-9гетероарила, -C3-7циклоалкила, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -C1-6алкилен-NR11R12, -C1-6алкилен-C(O)R13, -C0-6алкиленморфолинила, -C1-6алкилен-SO2-C1-6алкила,
R10 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -C3-7циклоалкила, -O-C3-7циклоалкила, фенила, -O-фенила, -NR11R12, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6алкила и -CH(NH2)CH2COOCH3; и R11 и R12 независимо выбраны из H, -C1-6алкила и бензила; или R11 и R12 взяты вместе в виде -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- или -(CH2)2O(CH2)2-; R13 выбран из -O-C1-6алкила, -O-бензила и -NR11R12; и R14 представляет собой -C1-6алкил или -C0-6алкилен-C6-10арил; R2 выбран из -OH, -CH2OH, -OP(O)(OH)2 и -CH2OP(O)(OH)2; и R3 выбран из H и -CH3; или R2 взят вместе с R1 с образованием -OCR15R16- или -CH2O-CR15R16-, и R3 выбран из H и -CH3, где R15 и R16 независимо выбраны из H, -C1-6алкила и -O-C3-7циклоалкила, или R15 и R16 взяты вместе с образованием =O; или R2 взят вместе с группой R3 с образованием -CH2-O-CH2- или -CH2-CH2-; или оба R2 и R3 представляют собой -CH3; Z выбран из -CH- и -N-; R4 выбран из H, -C1-8алкила, -C1-3алкилен-C6-10арила, -C1-3алкилен-C1-9гетероарила, -C3-7циклоалкила, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R40, -C1-6алкилен-NR41R42, -C1-6алкилен-C(O)R43, -C0-6алкиленморфолинила, -C1-6алкилен-SO2-C1-6алкила,
R40 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -C3-7циклоалкила, -O-C3-7циклоалкила, фенила, -O-фенила, -NR41R42, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6алкила и -CH(NH2)CH2COOCH3; и R41 и R42 независимо выбраны из H, -C1-6алкила и бензила; или R41 и R42 взяты вместе в виде -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- или -(CH2)2O(CH2)2-; R43 выбран из -O-C1-6алкила, -O-бензила и -NR41R42; и R44 представляет собой -C1-6алкил или -C0-6алкилен-C6-10арил; a равно 0 или 1; R5 выбран из галогена, -CH3, -CF3 и -CN; b равно 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -OH, -CH3, -OCH3 и -CF3; и где каждая алкильная группа в R1 и R4 необязательно замещена 1-8 атомами фтора; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами или циклопропилом; или их фармацевтически приемлемую соль.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Если не указано иное, при описании соединений, композиций, способов и процессов по изобретению следующие термины имеют следующие значения. Кроме того, пока контекст применения ясно не диктует иного, используемые в настоящем описании формы единственного числа с неопределенными и определенными артиклями включают соответствующие формы множественного числа. Термины «содержащий», «включающий» и «имеющий» предназначены для включения и означают, что могут быть дополнительные элементы, отличные от перечисленных элементов. Если не указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов, свойств, таких как молекулярная масса, условия реакций и т.д., используемые в настоящем описании, следует понимать как являющиеся модифицированными во всех случаях термином «примерно». Соответственно, числа, представленные в настоящем описании, представляют собой приблизительные величины, которые могут варьироваться в зависимости от требуемых свойств, к получению которых стремится настоящее изобретение. По меньшей мере, а не в качестве попытки ограничения применения доктрины эквивалентов объемом формулы изобретения, каждое число следует рассматривать по меньшей мере в свете представленных значащих цифр и применением обычных методик округления.
Термин «алкил» означает одновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не определено иное, такие алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода и включают, например, -C1-4алкил, -C1-5алкил, -C2-5алкил, -C1-6алкил, -C1-8алкил и -C1-10алкил. Репрезентативные алкильные группы включают в качестве примера метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п.
Когда для конкретного термина, используемого в настоящем описании, предназначено определенное число атомов углерода, то число атомов углерода показано перед термином в виде подстрочного обозначения. Например, термин «-C1-6алкил» означает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, а термин «-C3-7циклоалкил» означает циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, соответственно, где атомы углерода находятся в любой приемлемой конфигурации.
Термин «алкилен» означает двухвалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не определено иное, такие алкиленовые группы обычно содержат от 0 до 10 атомов углерода и включают, например, -C0-1алкилен-, -C0-6алкилен-, -C1-3алкилен- и -C1-6алкилен-. Репрезентативные алкиленовые группы включают в качестве примера метилен, этан-1,2-диил («этилен»), пропан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил и т.п. Понятно, что когда термин "алкилен" включает ноль атомов углерода, такой как -C0-1алкилен-, такие термины предназначены для включения отсутствия атомов углерода, то есть алкиленовая группа не присутствует, за исключением ковалентной связи, соединяющей группы, разделенные термином "алкилен".
Термин «арил» означает одновалентный ароматический углеводород, имеющий одно кольцо (т.е. фенил) или одно или несколько конденсированных колец. Конденсированные кольцевые системы включают те, которые являются полностью ненасыщенными (например, нафталин), а также те, которые являются частично ненасыщенными (например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин). Если не определено иное, такие арильные группы обычно содержат от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и включают, например, -C6-10арил. Репрезентативные арильные группы включают в качестве примера фенил и нафталин-1-ил, нафталин-2-ил и т.п.
Термин «циклоалкил» означает одновалентную насыщенную карбоциклическую углеводородную группу. Если не определено иное, такие циклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 10 атомов углерода и включают, например, -C3-5циклоалкил, -C3-6циклоалкил и -C3-7циклоалкил. Репрезентативные циклоалкильные группы включают в качестве примера циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин «гетероарил» предназначен для обозначения одновалентного ненасыщенного (ароматического) гетероцикла, имеющего одно кольцо или два конденсированных кольца. Одновалентные ненасыщенные гетероциклы обычно называются «гетероарильными» группами. Если не определено иное, гетероарильные группы обычно содержат в общей сложности от 5 до 10 кольцевых атомов, из которых от 1 до 9 являются кольцевыми атомами углерода, и от 1 до 4 являются кольцевыми гетероатомами и включают, например, -C1-9гетероарил и -C5-9гетероарил. Репрезентативные гетероарильные группы включают в качестве примера пиррол (например, 3-пирролил и 2H-пиррол-3-ил), имидазол (например, 2-имидазолил), фуран (например, 2-фурил и 3-фурил), тиофен (например, 2-тиенил), триазол (например, 1,2,3-триазолил и 1,2,4-триазолил), пиразол (например, 1H-пиразол-3-ил), оксазол (например, 2-оксазолил), изоксазол (например, 3-изоксазолил), тиазол (например, 2-тиазолил и 4-тиазолил), и изотиазол (например, 3-изотиазолил), пиридин (например, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил), пиридилимидазол, пиридилтриазол, пиразин, пиридазин (например, 3-пиридазинил), пиримидин (например, 2-пиримидинил), тетразол, триазин (например, 1,3,5-триазинил), индолил (например, 1H-индол-2-ил, 1H-индол-4-ил и 1H-индол-5-ил), бензофуран (например, бензофуран-5-ил), бензотиофен (например, бензо[b]тиен-2-ил и бензо[b]тиен-5-ил), бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотриазол, хинолин (например, 2-хинолил), изохинолин, хиназолин, хиноксалин и т.п.
Термин «необязательно замещенный» означает, что рассматриваемая группа может быть незамещенной, или она может быть замещена один или несколько раз, например, от 1 до 3 раз или от 1 до 5 раз или от 1 до 8 раз. Например, алкильная группа, которая является «необязательно замещенной» атомами фтора, может быть незамещенной, или она может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов фтора. Аналогичным образом, группа, которая является «необязательно замещенной» одной или двумя -C1-6алкильными группами, может быть незамещенной, или она может содержать одну или две -C1-6алкильные группы.
Используемая в настоящем описании фраза «имеющее формулу» или «имеющее структуру» не предназначена для ограничения и используется так же, как обычно используется термин «содержащее». Например, если изображена одна структура, то понятно, что, если не указано иное, охватываются стереоизомерные и таутомерные формы.
Термин «фармацевтически приемлемый» относится к материалу, который не является биологически или иным образом неприемлемым при использовании в изобретении. Например, термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к материалу, который может быть включен в композицию и вводится пациенту, не вызывая неприемлемых биологических эффектов или не взаимодействуя неприемлемым образом с другими компонентами композиции. Такие фармацевтически приемлемые материалы обычно соответствуют требуемым стандартам токсикологического и производственного тестирования и включают те материалы, которые идентифицированы как пригодные неактивные ингредиенты Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает соль, полученную из основания или кислоты, которая приемлема для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, имеющие приемлемую безопасность для млекопитающих для данной схемы дозировки). Однако понятно, что не требуется, чтобы соли, охватываемые изобретением, представляли собой фармацевтически приемлемые соли, такие как соли промежуточных соединений, которые не предназначены для введения пациенту. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. Кроме того, когда соединение формулы I содержит и основную составляющую, такую как амин, пиридин или имидазол, и кислотную составляющую, такую как карбоновая кислота или тетразол, могут образовываться цвиттерионы, и они охвачены термином «соль», используемым в настоящем описании. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, встречающиеся в природе амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических кислот, включают соли борной, карбоновой, галогенводородной (бромистоводородной, хлористоводородной, фтористоводородной или йодистоводородной), азотной, фосфорной, сульфамовой и серной кислот. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических кислот, включают соли алифатических гидроксикислот (например, лимонной, глюконовой, гликолевой, молочной, лактобионовой, яблочной и винной кислот), алифатических монокарбоновых кислот (например, уксусной, масляной, муравьиной, пропионовой и трифторуксусной кислот), аминокислот (например, аспарагиновой и глутаминовой кислот), ароматических карбоновых кислот (например, бензойной, п-хлорбензойной, дифенилуксусной, гентизовой, гиппуровой и трифенилуксусной кислот), ароматических гидроксикислот (например, о-гидроксибензойной, п-гидроксибензойной, 1-гидроксинафталин-2-карбоновой и 3- гидроксинафталин-2-карбоновой кислот), аскорбиновой, дикарбоновой кислот (например, фумаровой, малеиновой, щавелевой и янтарной кислот), глюкуроновой, миндальной, муциновой, никотиновой, оротовой, памоевой, пантотеновой, сульфоновой кислот (например, бензолсульфоновой, камфосульфоновой, эдисиловой, этансульфоновой, изетионовой, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, нафталин-2,6-дисульфоновой и п-толуолсульфоновой кислот), ксинафоевой кислоты и т.п.
Используемый в настоящем описании термин «пролекарство» в целом предназначен для обозначения неактивного предшественника лекарственного средства, который превращается в активную форму в организме в физиологических условиях, например, посредством нормальных метаболических процессов. Такие соединения могут не обладать фармакологической активностью в отношении NEP, но могут вводиться перорально или парентерально и затем метаболизироваться в организме с образованием соединений, которые являются фармакологически активными в отношении NEP. При пероральном введении такие соединения могут также обеспечить лучшую абсорбированную фракцию (т.е. лучшие pK свойства) для почечной доставки, по сравнению с пероральным введением активной формы. Иллюстративные пролекарства включают сложные эфиры, такие как C1-6алкилэфиры и арил-C1-6алкилэфиры. В одном варианте осуществления активное соединение имеет свободный карбоксил, и пролекарство представляет собой его сложноэфирное производное, т.е. пролекарство представляет собой сложный эфир, такой как -C(O)OCH2CH3. Такие сложноэфирные пролекарства затем превращаются сольволизом или в физиологических условиях в свободное карбоксильное соединение. Термин «пролекарство» также предназначен для включения менее активного предшественника лекарственного средства, который превращается в более активную форму в организме. Например, определенные пролекарства могут обладать фармакологической активностью в отношении NEP, но необязательно на требуемом уровне; такие соединения превращаются в организме в форму, имеющую требуемый уровень активности. Этот термин также предназначен для включения определенных защищенных производных соединений формулы I, которые могут быть получены перед конечной стадией снятия защиты. Таким образом, все защищенные производные и пролекарства соединений формулы I включены в объем изобретения.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество, достаточное для осуществления лечения при введении нуждающемуся в этом пациенту, то есть, количество лекарственного средства, необходимое для получения требуемого терапевтического эффекта. Например, терапевтически эффективное количество для лечения гипертензии представляет собой количество соединения, необходимое, например, для уменьшения, подавления, устранения или предотвращения симптомов гипертензии, или для лечения лежащей в основе причины гипертензии. В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой то количество лекарственного средства, которое требуется для снижения артериального давления, или количество лекарственного средства, которое требуется для поддержания нормального артериального давления. С другой стороны, термин «эффективное количество» означает количество, достаточное для получения требуемого результата, который может необязательно представлять собой терапевтический результат. Например, при изучении системы, содержащей фермент NEP, «эффективное количество» может представлять собой количество, требуемое для ингибирования фермента.
Используемый в настоящем описании термин «лечить» или «лечение» означает лечение заболевания или медицинского показания (такого как гипертензия) у пациента, такого как млекопитающее (в частности, человек), которое включает одно или несколько из следующих: (a) предотвращение возникновения заболевания или медицинского показания, т.е. предотвращение рецидива заболевания или медицинского показания или профилактическое лечение пациента, который предрасположен к заболеванию или медицинскому показанию; (b) облегчение течения заболевания или медицинского показания, т.е. устранение или вызов обратного развития заболевания или медицинского показания у пациента; (c) подавление заболевания или медицинского показания, т.е. замедление или остановка развития заболевания или медицинского показания у пациента; или (d) облегчение симптомов заболевания или медицинского показания у пациента. Например, термин «лечение гипертензии» может включать предотвращение возникновения гипертензии, облечение течения гипертензии, подавление гипертензии и облегчение симптомов гипертензии (например, снижение артериального давления). Термин «пациент» предназначен для включения таких млекопитающих, как люди, которые нуждаются в лечении или предотвращении заболевания, или которые в настоящее время получают лечение для предотвращения или излечения определенного заболевания или медицинского показания, а также лечения индивидов, у которых соединения по изобретению оцениваются или используются при анализе, например, на экспериментальной модели.
Предполагается, что все другие термины, используемые в настоящем описании, имеют обычное значение, понятное специалистам в данной области техники, для которых они предназначены.
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I:
или их фармацевтически приемлемым солям.
Используемый в настоящем описании термин «соединение по изобретению» включает все соединения, охватываемые формулой I, такие как виды, представленные формулами Ia и Ib, а также соединения, охватываемые формулами IIa-IIk, IIIa-IIIb и IVa-IVd. Кроме того, соединения по изобретению могут также содержать несколько основных или кислотных групп (например, амино- или карбоксильных групп), и поэтому такие соединения могут существовать в виде свободного основания, свободной кислоты или в различных солевых формах. Все такие солевые формы включены в объем изобретения. Кроме того, соединения по изобретению могут также существовать в виде пролекарств. Соответственно, специалистам в данной области техники понятно, что, если не указано иное, ссылка в настоящем описании на соединение, например, ссылка на «соединение по изобретению» или «соединение формулы I» включает соединение формулы I, а также фармацевтически приемлемые соли и пролекарства этого соединения. Кроме того, термин «или его фармацевтически приемлемая соль и/или пролекарство» предназначен для включения всех комбинаций солей и пролекарств, таких как фармацевтически приемлемая соль пролекарства. Кроме того, сольваты соединений формулы I включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы I могут содержать один или несколько хиральных центров, и поэтому эти соединения могут бьыть получены и использоваться в различных стереоизомерных формах. Соответственно, если не указано иное, изобретение также относится к рацемическим смесям, чистым стереоизомерам (например, энантиомерам и диастереоизомерам), обогащенным стереоизомерами смесям и т.п. Когда в настоящем описании химическая структура изображена без какой-либо стереохимии, то следует понимать, что такой структурой охватываются все возможные стереоизомеры. Таким образом, например, термины «соединение формулы I», «соединения формулы II» и т.д. предназначены для включения всех возможных стереоизомеров соединения. Аналогичным образом, когда в настоящем описании показан или назван конкретный стереоизомер, то специалистам в данной области техники следует понимать, что, если не указано иное, в композиции по изобретению могут присутствовать небольшие количества других стереоизомеров, при условии, что возможность применения композиции в целом не исключается присутствием таких других изомеров. Отдельные стереоизомеры могут быть получены многочисленными способами, которые хорошо известны в данной области техники, включая хиральную хроматографию с использованием подходящей хиральной стационарной фазы или носителя, или химическим превращением их в диастереоизомеры, разделением диастереоизомеров обычными средствами, такими как хроматография или перекристаллизация, затем регенерацией первоначального стереоизомера.
Кроме того, где целесообразно, если конкретно не указано иное, все цис-транс или E/Z изомеры (геометрические изомеры), таутомерные формы и топоизомерные формы соединений по изобретению включены в объем изобретения.
Конкретнее, соединения формулы I могут содержать по меньшей мере два хиральных центра, когда составляющая «Z» представляет собой -CH-, и могут содержать по меньшей мере один хиральный центр, когда составляющая «Z» представляет собой -N-. Эти хиральные центры указаны символами * и ** в следующих формулах Ia и Ib:
Следует, однако, отметить, что * хиральный центр отсутствует, когда R2 берется вместе с R3 с образованием - CH2-O-CH2- или -CH2-CH2-, или и R2, и R3 представляют собой -CH3.
В одном стереоизомере соединения формулы Ia оба атома углерода, идентифицированные символами * и **, имеют конфигурацию (R). В этом варианте осуществления соединения имеют конфигурацию (R,R) у атомов углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей конфигурацию (R,R) у этих атомов углерода. В другом стереоизомере соединения формулы Ia, оба атома углерода, идентифицированные символами * и **, имеют конфигурацию (S). В этом варианте осуществления соединение имеют конфигурацию (S,S) у атомов углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей конфигурацию (S,S) у этих атомов углерода. В еще одном стереоизомере соединения формулы Ia атом углерода, идентифицированный символом *, имеет конфигурацию (S), и атом углерода, идентифицированный символом **, имеет конфигурацию (R). В этом варианте осуществления соединения имеют конфигурацию (S,R) у атомов углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей конфигурацию (S,R) у этих атомов углерода. В еще одном стереоизомере соединения формулы Ia атом углерода, идентифицированный символом *, имеет конфигурацию (R), и атом углерода, идентифицированный символом **, имеет конфигурацию (S). В этом варианте осуществления соединения имеют конфигурацию (R,S) у атомов углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей конфигурацию (R,S) у этих атомов углерода.
В одном стереоизомере соединения формулы Ib атом углерода, идентифицированный символом *, имеет конфигурацию (R). В этом варианте осуществления соединения имеют конфигурацию (R) у атома углерода * или обогащены стереоизомерной формой, имеющей конфигурацию (R) у этого атома углерода. В другом стереоизомере соединения формулы Ib, атом углерода, идентифицированный символом *, имеет конфигурацию (S). В этом варианте осуществления соединения имеют конфигурацию (S) у атома углерода * или обогащены стереоизомерной формой, имеющей конфигурацию (S) у этого атома углерода.
Эти различные варианты осуществления могут быть показаны в виде формулы Ia-1:
формула Ia-2:
формула Ia-3:
формула Ia-4:
формула Ib-1:
формула Ib-2:
Формула | R2 | R3 | * | ** |
Ia-1 | -OR21 | H | (R) | (R) |
Ia-1 | -OR21 | -CH3 | (R) | (R) |
Ia-1 | -CH2OR21 | H | (S) | (S) |
Ia-1 | -CH2OR21 | -CH3 | (S) | (R) |
Ia-1 | R2 взят вместе с R1 с образованием -OCR15R16- | H | (R) | (R) |
Ia-1 | R2 взят вместе с R1 с образованием -OCR15R16- | -CH3 | (R) | (R) |
Ia-1 | R2 взят вместе с R1 с образованием -CH2O-CR15R16- | H | (S) | (S) |
Ia-1 | R2 взят вместе с R1 с образованием -CH2O-CR15R16- | -CH3 | (R) | (S) |
Ia-2 | -OR21 | H | (S) | (S) |
Ia-2 | -OR21 | -CH3 | (S) | (S) |
Ia-2 | -CH2OR21 | H | (R) | (R) |
Ia-2 | -CH2OR21 | -CH3 | (R) | (S) |
Ia-2 | R2 взят вместе с R1 с образованием -OCR15R16- | H | (S) | (S) |
Ia-2 | R2 взят вместе с R1 с образованием -OCR15R16- | -CH3 | (S) | (S) |
Ia-2 | R2 взят вместе с R1 с образованием -CH2O-CR15R16- | H | (R) | (R) |
Ia-2 | R2 взят вместе с R1 с образованием -CH2O-CR15R16- | -CH3 | (S) | (R) |
Ia-3 | -OR21 | H | (S) | (R) |
Ia-3 | -OR21 | -CH3 | (S) | (R) |
Ia-3 | -CH2OR21 | H | (R) | (S) |
Ia-3 | -CH2OR21 | -CH3 | (R) | (R) |
Ia-3 | R2 взят вместе с R1 с образованием -OCR15R16- | H | (R) | (S) |
Ia-3 | R2 взят вместе с R1 с образованием -OCR15R16- | -CH3 | (R) | (S) |
Ia-3 | R2 взят вместе с R1 с образованием -CH2O-CR15R16- | H | (S) | (R) |
Ia-3 | R2 взят вместе с R1 с образованием -CH2O-CR15R16- | -CH3 | (R) | (R) |
Ia-4 | -OR21 | H | (R) | (S) |
Ia-4 | -OR21 | -CH3 | (R) | (S) |
Ia-4 | -CH2OR21 | H | (S) | (R) |
Ia-4 | -CH2OR21 | -CH3 | (S) | (S) |
Ia-4 | R2 взят вместе с R1 с образованием -OCR15R16- | H | (S) | (R) |
Ia-4 | R2 взят вместе с R1 с образованием -OCR15R16- | -CH3 | (S) | (R) |
Ia-4 | R2 взят вместе с R1 с образованием -CH2O-CR15R16- | H | (R) | (S) |
Ia-4 | R2 взят вместе с R1 с образованием -CH2O-CR15R16- | -CH3 | (S) | (S) |
Ib-1 | -OR21 | H | (R) | NA |
Ib-1 | -OR21 | -CH3 | (R) | NA |
Ib-1 | -CH2OR21 | H | (S) | NA |
Ib-1 | -CH2OR21 | -CH3 | (S) | NA |
Ib-1 | R2 взят вместе с R1 с образованием -OCR15R16- | H | (R) | NA |
Ib-1 | R2 взят вместе с R1 с образованием -OCR15R16- | -CH3 | (R) | NA |
Ib-1 | R2 взят вместе с R1 с образованием -CH2O-CR15R16- | H | (S) | NA |
Ib-1 | R2 взят вместе с R1 с образованием -CH2O-CR15R16- | -CH3 | (S) | NA |
Ib-2 | -OR21 | H | (S) | NA |
Ib-2 | -OR21 | -CH3 | (S) | NA |
Ib-2 | -CH2OR21 | H | (R) | NA |
Ib-2 | -CH2OR21 | -CH3 | (R) | NA |
Ib-2 | R2 взят вместе с R1 с образованием -OCR15R16- | H | (S) | NA |
Ib-2 | R2 взят вместе с R1 с образованием -OCR15R16- | -CH3 | (S) | NA |
Ib-2 | R2 взят вместе с R1 с образованием -CH2O-CR15R16- | H | (R) | NA |
Ib-2 | R2 взят вместе с R1 с образованием -CH2O-CR15R16- | -CH3 | (R) | NA |
NA = не анализировали |
В некоторых вариантах осуществления для оптимизации терапевтической активности соединения по изобретению, например, для лечения гипертензии, может быть желательно, чтобы атомы углерода, идентифицированные символами * и **, имели конкретную конфигурацию или были обогащены стереоизомерной формой, имеющей такую конфигурацию. Таким образом, в определенных аспектах, настоящее изобретение относится к каждому отдельному энантиомеру или обогащенной энантиомером смеси энантиомеров, содержащим преимущественно один энантиомер или другой энантиомер. В других вариантах осуществления соединения по изобретению присутствуют в виде рацемических смесей энантиомеров.
Соединения по изобретению, а также те соединения, которые используются при их синтезе, могут также включать изотопно меченные соединения, то есть, где один или несколько атомов были обогащены атомами, имеющими атомную массу, отличную от атомной массы, преимущественно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы I, например, включают без ограничения 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl и 18F. Особый интерес представляют соединения формулы I, обогащенные тритием или углеродом-14, которые могут использоваться, например, в исследованиях тканевого распределения; соединения формулы I, обогащенные дейтерием, в частности, в участке метаболизма, приводят, например, к получению соединений, имеющих большую метаболическую устойчивость; и соединения формулы I, обогащенные испускающими позитроны изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, которые могут использоваться, например, при исследованиях с использованием позитронно-эмиссионной хроматографии (PET).
Номенклатура, используемая в настоящем описании для именования соединений по изобретению, иллюстрируется в разделе «Примеры» настоящего описания. Эта номенклатура была выведена с использованием имеющегося в продаже программного обеспечения AutoNom (MDL, San Leandro, California).
Репрезентативные варианты осуществления
Следующие заместители и величины предназначены для обеспечения репрезентативных примеров различных аспектов и вариантов осуществления изобретения. Эти репрезентативные величины предназначены для дополнительного определения и иллюстрации данных аспектов и вариантов осуществления и не предназначены для исключения других вариантов осуществления или ограничения объема изобретения. В этом отношении, если конкретно не указано иное, представление, что конкретная величина или заместитель является предпочтительным, ни в коей мере не предназначено для исключения других величин или заместителей из изобретения.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:
Группа R1 выбрана из:
H;
-C1-8алкила, например, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)2CH(CH3)2, -(CH2)5CH3 и -(CH2)6CH3;
-C1-3алкилен-C6-10арила, например, бензила;
-C1-3алкилен-C1-9гетероарила, например, -CH2-пиридинила и -(CH2)2-пиридинила;
-C3-7циклоалкила, например, циклопентила;
-[(CH2)2O]1-3CH3, например, -(CH2)2OCH3 и -[(CH2)2O]2CH3;
-C1-6алкилен-OC(O)R10, например, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)OCH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)OC(O)-циклопентила, -CH2OC(O)O-циклопропила, -CH(CH3)-OC(O)-O-циклогексила, -CH2OC(O)O-циклопентила, -CH2CH(CH3)OC(O)-фенила, -CH2OC(O)O-фенила, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 и -CH(CH3)OC(O)-CH(NH2)CH2COOCH3;
-C1-6алкилен-NR11R12, например, -(CH2)2-N(CH3)2,
-C1-6алкилен-C(O)R13, например, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)O-бензила, -CH2C(O)-N(CH3)2 и
-C0-6алкиленморфолина, например, -(CH2)2-морфолина и -(CH2)3-морфолина:
-C1-6алкилен-SO2-C1-6алкила, например, -(CH2)2SO2CH3;
Группа R10 выбрана из:
-C1-6алкила, например, -CH3 и -CH2CH3;
-O-C1-6алкила, например, -OCH3, -O-CH2CH3 и -O-CH(CH3)2;
-C3-7циклоалкила, например, циклопентила;
-O-C3-7циклоалкила, например, -O-циклопропила, -O-циклогексила и -O-циклопентила;
фенила;
-O-фенила;
-NR11R12;
-CH(R15)-NH2, например, -CH[CH(CH3)2]-NH2;
-CH(R15)-NHC(O)O-C1-6алкила, например, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3; и
-CH(NH2)CH2COOCH3.
Группы R11 и R12 независимо выбраны из H, -C1-6алкила (например, CH3) и бензила. Альтернативно, группы R11 и R12 могут быть взяты вместе в виде -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- или -(CH2)2O(CH2)2-, например, с образованием такой группы, как:
Группа R13 выбрана из -O-C1-6алкила, например, -OCH3, -O-бензила и -NR11R12, например, -N(CH3)2, и
Группа R14 представляет собой -C1-6алкил (например, -CH3 и -C(CH3)3) или -C0-6алкилен-C6-10арил. Группа R15 представляет собой H, -CH3, -CH(CH3)2, фенил или бензил.
Кроме того, каждая алкильная группа в R1 необязательно замещена 1-8 атомами фтора. Например, когда R1 представляет собой -C1-8алкил, то R1 может также обозначать такую группу, как -CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3 и -CH(CH3)CF2CF3.
В одном варианте осуществления R1 выбран из H, -C1-8алкила, -C1-6алкилен-OC(O)R10 и
где R10 представляет собой -C1-6алкил, -O-C1-6алкил или -CH[R15]-NHC(O)O-C1-6алкил; R14 представляет собой -C1-6алкил; R15 представляет собой -CH(CH3)2; и каждая алкильная группа в R1 необязательно замещена 1-8 атомами фтора. В одном определенном варианте осуществления R1 выбран из H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)6CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-CH3 и
где R14 представляет собой -CH3. В других вариантах осуществления эти соединения имеют формулы IIa-IId, IIi-IIk, IIIa-IIIb и IVa-IVd.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой H. В других вариантах осуществления эти соединения имеют формулы IIa-IId, IIi-IIk, IIIa-IIIb и IVa-IVd.
В другом варианте осуществления R1 выбран из -C1-8алкила, -C1-3алкилен-C6-10арила, -C1-3алкилен-C1-9гетероарила, -C3-7циклоалкила, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -C1-6алкилен-NR11R12, -C1-6алкилен-C(O)R13, -C0-6алкиленморфолинила, -C1-6алкилен-SO2-C1-6алкила,
В других вариантах осуществления эти соединения имеют формулы IIa-IId, IIi-IIk, IIIa-IIIb и IVa-IVd. В одном аспекте изобретения эти соединения могут, в частности, найти применение в качестве пролекарств или в виде промежуточных соединений в описанных здесь процедурах синтеза. Определенные примеры таких пролекарственных групп включают те, где R1 представляет собой -C1-6алкилен-OC(O)R10, такие как -CH(CH3)OC(O)-O-циклогексил:
делая соединение сложным цилексетиловым эфиром; или R1 представляет собой -C0-6алкиленморфолин, такой как -(CH2)2-морфолин:
делая соединение сложным 2-морфолиноэтиловым или мофетиловым эфиром; или
такой как -CH2-5-метил-[1,3]диоксол-2-он:
делая соединение сложным медоксомиловым эфиром.
В одном варианте осуществления R2 представляет собой -OR21 или -CH2OR21, и R3 представляет собой H или -CH3. Эти варианты осуществлений могут быть изображены в виде формул IIa-IId:
Группа R21 представляет собой H, -C(O)-C1-6алкил, -C(O)-CH(R22)-NH2, -C(O)-CH(R22)-NHC(O)O-C1-6алкил или -P(O)(OR23)2; и в одном конкретном варианте осуществления группа R21 представляет собой H. Группа R22 представляет собой H, -CH3, -CH(CH3)2, фенил или бензил. Группа R23 представляет собой H, -C1-6алкил или фенил.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению имеют формулу IIa, и в одном иллюстративном варианте осуществления R1 выбран из H, -C1-8алкила, -C1-6алкилен-OC(O)R10 и
где R10 представляет собой -C1-6алкил, -O-C1-6алкил или -CH[R15]-NHC(O)O-C1-6алкил; R14 представляет собой -C1-6алкил; R15 представляет собой -CH(CH3)2; и каждая алкильная группа в R1 необязательно замещена 1-8 атомами фтора; Z выбран из -CH- и -N-; R4 выбран из H, -C1-8алкила, -C1-3алкилен-O-C1-8алкила, -C1-3алкилен-O-C6-10арила, -[(CH2)2O]1-3CH3 и
где R44 представляет собой -C1-6алкил; и каждая алкильная группа в R4 необязательно замещена 1-8 атомами фтора; a равно 0, и b равно 0; или a равно 0, b равно 1, и R6 представляет собой галоген; или a равен 0, b равен 2, и один R6 представляет собой галоген, и другой R6 представляет собой галоген или -CH3; или a равно 1, R5 представляет собой галоген, и b равно 0; или a равно 1, R5 представляет собой галоген, b равно 1, и R6 представляет собой галоген; или a равно 1, R5 представляет собой галоген, b равен 2, и каждый R6 представляет собой галоген; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен двумя группами -CH3; и в другом иллюстративном варианте осуществления R1 выбран из H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)6CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-CH3 и
где R14 представляет собой -CH3; R4 выбран из H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -C(CH3)3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -(CH2)3-O-CH2CH3, -(CH2)2-O-фенила, -(CH2)2OCH3 и
где R44 представляет собой -CH3; и a равно 0, и b равно 0; или a равно 0, b равно 1, и R6 представляет собой 2'-фтор, 3'-фтор, 3'-хлор или 4'-фтор; или a равно 0, b равно 2, и R6 представляет собой 2'-фтор, 5'-хлор или 2'-метил, 5'-хлор или 2',5'-дихлор; или a равно 1, R5 представляет собой 3-хлор, и b равно 0; или a равно 1, R5 представляет собой 3-хлор, b равно 1, и R6 представляет собой 3'-хлор; или a равно 1, R5 представляет собой 3-хлор, b равно 2, и R6 представляет собой 2'-фтор, 5'-хлор.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению имеют формулу IIb, и в одном иллюстративном варианте осуществления H или -C1-8алкил; Z представляет собой -N-; R4 представляет собой H или -C1-8алкил; и a и b равны 0; и в другом иллюстративном варианте осуществления R1 и R4 представляют собой H.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению имеют формулу IIc, и в одном иллюстративном варианте осуществления R1 представляет собой H или -C1-8алкил; Z представляет собой -CH-; R4 представляет собой H или -C1-8алкил; a равно 0 или a равно 1, и R5 представляет собой галоген; b равно 0 или b равно 1 или 2, и R6 представляет собой галоген; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен двумя группами -CH3; и в другом иллюстративном варианте осуществления R1 представляет собой H, -CH2CH3 или -(CH2)3CH3; R4 представляет собой H; a равно 0 или a равно 1, и R5 представляет собой 3-хлор-; b равно 0 или b равно 1, и R6 представляет собой 2'-фтор, 3'-фтор, 3'-хлор или 4'-фтор.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению имеют формулу IId, и в одном иллюстративном варианте осуществления R1 представляет собой H или -C1-8алкил; Z представляет собой -CH-; R4 представляет собой H или -C1-8алкил; a равно 0; и b равно 0 или b равно 1, и R6 представляет собой галоген; и в другом иллюстративном варианте осуществления R1 представляет собой H или -CH2CH3; R4 представляет собой H или -CH2CH(CH3)2; и b равно 0 или b равно 1, и R6 представляет собой 2'-фтор-, 3'-фтор-, 3'-хлор- или 4'-фтор-.
В другом варианте осуществления R2 взят вместе с R1 с образованием -OCR15R16- или -CH2O-CR15R16-, и R3 выбран из H и -CH3. Группы R15 и R16 независимо выбраны из H, -C1-6алкила и -O-C3-7циклоалкила, или R15 и R16 взяты вместе с образованием =O. Это может быть изображено в виде формул IIe-IIh:
В одном аспекте изобретения эти соединения, в частности, могут найти применение в качестве пролекарств или в качестве промежуточных соединений в описанных здесь синтетических процедурах. Соединения, где R2 представляет собой -CH2OP(O)(OH)2 могут также найти применение в качестве пролекарств. В одном варианте осуществления соединений формул IIe, IIf, IIg и IIh, Z представляет собой -CH-, R4 представляет собой H, a равно 0, b равно 1, R6 представляет собой 3'-Cl, и R15 и R16 представляют собой H.
В другом варианте осуществления R2 взят вместе с R3 с образованием -CH2-O-CH2- или -CH2-, которые могут быть изображены в виде формул IIi и IIj, соответственно:
В другом варианте осуществления и R2, и R3 представляют собой -CH3, который может быть изображен в виде формулы IIk:
В одном варианте осуществления соединений формул IIi, IIj, и IIk R1 представляет собой H, Z представляет собой -CH-, R4 представляет собой -C1-8алкил (например, -CH2CH(CH3)2), a равно 0, b равно 1, и R6 представляет собой 3'-Cl.
Группа Z выбрана из -CH- и -N-. Эти варианты осуществления могут быть изображены в виде формул IIIa и IIIb:
Группа R4 выбрана из:
H;
-C1-8алкила, например, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)2CH(CH3)2, -(CH2)5CH3 и -(CH2)6CH3;
-C1-3алкилен-O-C1-8алкила, например, -(CH2)3-O-CH2CH3;
-C1-3алкилен-C6-10арила, например, бензила;
-C1-3алкилен-O-C6-10арила, например, -(CH2)2-O-фенила;
-C1-3алкилен-C1-9гетероарила, например, -CH2-пиридинила и -(CH2)2-пиридинила;
-C3-7циклоалкила, например, циклопентила;
-[(CH2)2O]1-3CH3, например, -(CH2)2OCH3 и -[(CH2)2O]2CH3;
-C1-6алкилен-OC(O)R40, например, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)OCH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)OC(O)-циклопентила, -CH2OC(O)O-циклопропила, -CH(CH3)-OC(O)-O-циклогексила, -CH2OC(O)O-циклопентила, -CH2CH(CH3)OC(O)-фенила, -CH2OC(O)O-фенила, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 и -CH(CH3)OC(O)-CH(NH2)CH2COOCH3;
-С1-6алкилен-NR41R42, например, -(CH2)2-N(CH3)2,
-C1-6алкилен-C(O)R43, например, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)O-бензила, -CH2C(O)-N(CH3)2 и
-C0-6алкиленморфолина, например, -(CH2)2-морфолина и -(CH2)3-морфолина:
-C1-6алкилен-SO2-C1-6алкила, например, -(CH2)2SO2CH3;
Группа R40 выбрана из:
-C1-6алкила, например, -CH3 и -CH2CH3;
-O-C1-6алкила, например, -OCH3, -O-CH2CH3 и -O-CH(CH3)2;
-C3-7циклоалкила, например, циклопентила;
-0-C3-7циклоалкила, например, -O-циклопропила, -O-циклогексила и -O-циклопентила;
фенила;
-O-фенила;
-NR41R42;
-CH(R45)-NH2, например, -CH[CH(CH3)2]-NH2;
-CH(R45)-NHC(O)O-C1-6алкила, например, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 и -CH(NH2)CH2COOCH3.
Группы R41 и R42 независимо выбраны из H, -C1-6алкила (например, CH3) и бензила. Альтернативно, группы R41 и R42 могут быть взяты вместе в виде -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- или -(CH2)2O(CH2)2-, например, с образованием такой группы, как:
Группа R43 выбрана из -O-C1-6алкила, например, -OCH3, -O-бензила и -NR41R42, например,-N(CH3)2, и
Группа R44 представляет собой -C1-6алкил (например, -CH3 и -C(CH3)3) или -C0-6алкилен-C6-10арила. Группа R45 представляет собой H, -CH3, -CH(CH3)2, фенил или бензил.
Кроме того, каждая алкильная группа в R4 необязательно замещена 1-8 атомами фтора. Например, когда R4 представляет собой -C1-8алкил, то R4 может также обозначать такую группу, как -CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3 и -CH(CH3)CF2CF3.
В одном варианте осуществления R4 выбран из H, -C1-8алкила, -C1-3алкилен-C1-8алкила, -C1-3алкилен-O-C6-10арила, -[(CH2)2O]1-3CH3 и
где R44 представляет собой -C1-6алкил; и каждая алкильная группа в R4 необязательно замещена 1-8 атомами фтора. В одном определенном варианте осуществления R4 выбран из H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -C(CH3)3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -(CH2)3-O-CH2CH3, -(CH2)2-O-фенила, -(CH2)2OCH3 и
где R44 представляет собой -CH3. В других вариантах осуществления эти соединения имеют формулы IIa-IIk, IIIa-IIIb и IVa-IVd.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой H. В других вариантах осуществления эти соединения имеют формулы IIa-IIk, IIIa-IIIb и IVa-IVd. В еще одном варианте осуществления и R1, и R4 представляют собой H. В других вариантах осуществления эти соединения имеют формулы IIa-IIh, IIm-IIo, IIIa-IIIb и IVa-IVd.
В другом варианте осуществления R4 выбран из -C1-8алкила, -C1-3алкилен-O-C1-8алкила, -C1-3алкилен-C6-10арила, -C1-3алкилен-O-C6-10арила, -C1-3алкилен-C1-9гетероарила, -C3-7циклоалкила, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R40, -C1-6алкилен-NR41R42, -C1-6алкилен-C(O)R43, -C0-6алкиленморфолинила, -C1-6алкилен-SO2-C1-6алкила,
В других вариантах осуществления эти соединения имеют формулы IIa-IIk, IIIa-IIIb и IVa-IVd. В одном аспекте изобретения эти соединения могут, а частности, найти применение в качестве пролекарств или в качестве промежуточных средств в описанных здесь синтетических процедурах. В одном варианте осуществления и R1, и R4 представляют собой такие пролекарственные группы. В другом варианте осуществления один из R1 и R4 представляет собой пролекарственную группу, а другой представляет собой H. Определенные примеры таких пролекарственных групп включают те, где R4 представляет собой -C1-6алкилен-OC(O)R10, такой как -CH(CH3)OC(O)-O-циклогексил:
получая соединение сложный эфир цилексетил; или R4 представляет собой -C0-6алкиленморфолин, такой как -(CH2)2-морфолин:
получая соединение 2-морфолиноэтил или сложный эфир мофетила; или
такой как -CH2-5-метил-[1,3]диоксол-2-он:
получая соединение сложный эфир медоксомила.
Нумерация для групп R5 и R6 следующая:
Целое число «a» равно 0 или 1. Группа R5, в случае ее присутствия, выбрана из галогена, -CH3, -CF3 и -CN. В одном варианте осуществления a равно 0. В другом варианте осуществления a равно 1, и R5 представляет собой галоген, такой как 3-хлор или 3-фтор. В еще одном варианте осуществления a равно 0 или a равно 1, и R5 представляет собой галоген. В других вариантах осуществления эти соединения имеют формулы IIa-IIk, IIIa-IIIb и IVa-IVd.
Целое число «b» равно 0 или целому числу от 1 до 3. Группа R6, в случае ее присутствия, независимо выбрана из галогена, -OH, -CH3, -OCH3, -CN и -CF3. В одном варианте осуществления b равно 0. В другом варианте осуществления b равно 1, и R6 выбрана из Cl, F, -OH, -CH3, -OCH3, -CN и -CF3, например, 2'-хлор, 3'-хлор, 2'-фтор, 3'-фтор, 2'-гидрокси, 3'-гидрокси, 3'-метил, 2'-метокси, 3'-циано или 3'-трифторметил. В другом варианте осуществления b равно 1, и R6 представляет собой галоген, -CH3 или -OCH3, например, 3'-хлор, 3'-метил или 2'-метокси. В другом варианте осуществления b равно 2, и R6 представляет собой 2'-фтор-5'-хлор, 2',5'-дихлор, 2',5'-дифтор, 2'-метил-5'-хлор, 3'-фтор-5'-хлор, 3'-гидрокси-5'-хлор, 3',5'-дихлор, 3',5'-дифтор, 2'-метокси-5'-хлор, 2'-метокси-5'-фтор, 2'-гидрокси-5'-фтор, 2'-фтор-3'-хлор, 2'-гидрокси-5'-хлор или 2'-гидрокси-3'-хлор. В другом варианте осуществления b равно 3, и каждая R6 представляет собой независимо галоген или -CH3, например, 2'-метил-3',5'-дихлор или 2'-фтор-3'-метил-5'-хлор. В одном конкретном варианте осуществления b равно 0 или b равно 1, и R6 представляет собой галоген, или b равно 2, и каждая R6 независимо выбрана из галогена и -CH3. В других вариантах осуществления эти соединения имеют формулы IIa-IIk, IIIa-IIIb и IVa-IVd.
В других иллюстративных вариантах осуществления a равно 0, и b равно 0; или a равно 0, b равно 1, и R6 представляет собой 2'-фтор, 3'-фтор, 3'-хлор или 4'-фтор; или a равно 0, b равно 2, и R6 представляет собой 2'-фтор, 5'-хлор или 2'-метил, 5'-хлор или 2',5'-дихлор; a равно 1, R5 представляет собой 3-хлор, и b равно 0; или a равно 1, R5 представляет собой 3-хлор-, b равно 1, и R6 представляет собой 3'-хлор; или a равно 1, R5 представляет собой 3-хлор-, b равно 2, и R6 представляет собой 2'-фтор, 5'-хлор. В других вариантах осуществления эти соединения имеют формулы IIa-IIk, IIIa-IIIb и IVa-IVd. Особый интерес представляют соединения формул:
Метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами или циклопропилом. Например, в одном варианте осуществления метиленовый линкер на бифениле является незамещенным; в другом варианте осуществления метиленовый линкер на бифениле замещен одной -C1-6алкильной группой (например, -CH3); и в еще одном варианте осуществления метиленовый линкер на бифениле замещен двумя -C1-6алкильными группами (например, двумя группами -CH3); в другом варианте осуществления метиленовый линкер на бифениле замещен циклопропильной группой. Эти варианты осуществления изображены соответственно в виде формул IVa-IVd:
В одном варианте осуществления соединений формул IVa, IVb, IVc и IVd R1 представляет собой H, R2 представляет собой -OR21, и R21 представляет собой H, R3 представляет собой H, Z представляет собой -CH-, R4 представляет собой -C1-8алкил (например, -CH2CH(CH3)2), a равно 0, b равно 1, и R6 представляет собой 3'-Cl.
В другом варианте осуществления R1 выбран из H, -C1-8алкила, -C1-6алкилен-OC(O)R10 и
где R10 представляет собой -C1-6алкил, -O-C1-6алкил или -CH[R15]-NHC(O)O-C1-6алкил; R14 представляет собой -C1-6алкил; R15 представляет собой -CH(CH3)2; и каждая алкильная группа в R1 необязательно замещена 1-8 атомами фтора;
R4 выбран из H, -C1-8алкила, -C1-3алкилен-O-C1-8алкила, -C1-3алкилен-O-C6-10арила, -[(CH2)2)O]1-3CH3 и
где R44 представляет собой -C1-6алкил; и каждая алкильная группа в R4 необязательно замещена 1-8 атомами фтора;
a равно 0, и b равно 0; или a равно 0, b равно 1, и R6 представляет собой 2'-фтор, 3'-фтор, 3'-хлор или 4'-фтор; или a равно 0, b равно 2, и R6 представляет собой 2'-фтор, 5'-хлор или 2'-метил, 5'-хлор или 2',5'-дихлор; или a равно 1, R5 представляет собой 3-хлор, и b равно 0; или a равно 1, R5 представляет собой 3-хлор, b равно 1, и R6 представляет собой 3'-хлор; или a равно 1, R5 представляет собой 3-хлор, b равно 2, и R6 представляет собой 2'-фтор, 5'-хлор; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен двумя группами CH3. В одном конкретном варианте осуществления этих соединений R2 представляет собой -OR21 или -CH2OR21; и R3 представляет собой H или -CH3; где R21 представляет собой H.
Кроме того, конкретные соединения формулы I, которые представляют интерес, включают такие, которые представлены в «Примерах» ниже, а также их фармацевтически приемлемые соли.
ОБЩИЕ ПРОЦЕДУРЫ СИНТЕЗА
Соединения по изобретению могут быть получены из общедоступных исходных материалов с использованием следующих общих способов, процедур, перечисленных в "Примерах", или с использованием других методов, реагентов и исходных материалов, которые известны средним специалистам в данной области техники. Хотя следующие процедуры могут иллюстрировать конкретный вариант осуществления изобретения, понятно, что аналогичным образом можно получить другие варианты осуществления изобретения, используя такие же или аналогичные способы, или используя другие способы, реагенты и исходные материалы, известные специалистам в данной области техники. Следует также понимать, что когда представляются типичные или предпочтительные условия процесса (например, температуры реакции, периоды времени, молярные отношения реагентов, растворители, величины давления и т.д.), то, если не указано иное, могут также использоваться другие условия процесса. В некоторых случаях реакции проводили при комнатной температуре, и действительную температуру не измеряли. Понятно, что комнатная температуры может быть принята как обозначающая температуру в пределах диапазона, обычно связанного с окружающей температурой в лабораторной среде, и она обычно находится в диапазоне от примерно 18°C до примерно 30°C. В других случаях, реакции проводили при комнатной температуре, и действительную температуру измеряли и регистрировали. Хотя оптимальные условия реакции обычно варьируются в зависимости от разнообразных параметров реакции, таких как конкретные используемые реагенты, растворители и количества, специалисты в данной области техники могут легко определить подходящие условия реакции, используя обычные процедуры оптимизации.
Кроме того, как очевидно для специалистов в данной области техники, обычные защитные группы могут быть необходимы или желательны для предотвращения подверженности нежелательным реакциям определенных функциональных групп. Выбор пригодной защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия и реагенты для защиты и снятия защиты таких функциональных групп хорошо известны в данной области техники. При желании, можно использовать защитные группы, отличные от тех, которые иллюстрируются в описанных здесь процедурах. Например, многочисленные защитные группы и их введение и удаление описаны в руководстве T.W. Greene и Г.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, New York, 2006, и в приведенных в нем ссылках.
Карбокси-защитные группы пригодны для предотвращения нежелательных реакций карбоксильных групп, и примеры включают без ограничения метил, этил, трет-бутил, бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), 9-флуоренилметил (Fm), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), дифенилметил (бензгидрил, DPM) и т.п. Амино-защитные группы пригодные для предотвращения нежелательных реакций у аминогрупп, и примеры включают без ограничения трет-бутоксикарбонил (BOC), тритил (Tr), бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), формил, триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS) и т.п. Гидрокси-защитные группы пригодны для предотвращения нежелательных реакций у гидроксильных групп, и примеры включают без ограничения C1-6алкилы, силильные группы, включая триC1-6алкилсилильные группы, такие как триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES) и трет-бутилдиметилсилил (TBDMS); сложные эфиры (ацильные группы), включая C1-6алканоильные группы, такие как формил, ацетил и пивалоил и ароматические ацильные группы, такие как бензоил; арилметильные группы, такие как бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), 9-флуоренилметил (Fm) и дифенилметил (бензгидрил, DPM); и т.п.
Для удаления защитных групп используются стандартные технологии и реагенты снятия защиты, и они могут варьироваться в зависимости от того, какая группа используется. Например, гидроксид натрия или лития обычно используется, когда карбокси-защитная группа представляет собой метил, кислота, такая как TFA или HCl, обычно используется, когда карбокси-защитная группа представляет собой этил или трет-бутил, и H2/Pd/C может использоваться, когда карбокси-защитная группа представляет собой бензил. BOC амино-защитная группа может быть удалена с использованием кислотного реагента, такого как TFA в DCM или HC1 в 1,4-диоксане, тогда как Cbz амино-защитная группа может быть удалена с использованием условий каталитической гидрогенизации, таких как H2 (1 атм) и 10% Pd/C в спиртовом растворителе («H2/Pd/C»). H2/Pd/C обычно используется, когда гидрокси-защитная группа представляет собой бензил, тогда как NaOH обычно используется, когда гидрокси-защитная группа представляет собой ацильную группу.
Подходящие основания для использования в этих схемах включают в качестве примера, но не ограничения, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат натрия, триэтиламин, пиридин, 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), 4-метилморфолин, гидроксид натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия и гидриды металлов.
Пригодные инертные разбавители или растворители для использования в этих схемах включают в качестве примера, но не ограничения, тетрагидрофуран (THF), ацетонитрил (MeCN), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (DMSO), толуол, дихлорметан (DCM), хлороформ (CHCl3), тетрахлорид углерода (CCl4), 1,4-диоксан, метанол, этанол, воду и т.п.
Пригодные сочетающие реагенты карбоновой кислоты/амина включают гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (BOP), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония (PyBOP), гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (HATU), (гексафторфосфат 2-(6-хлор-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламмония) (HCTU), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид (EDCI), карбонилдиимидазол (CDI), 1-гидроксибензотриазол (HOBt) и т.п. Реакции сочетания проводят в инертном разбавителе в присутствии основания, такого как DIPEA, и выполняют в обычных условиях образования амидной связи.
Все реакции обычно проводят при температуре в пределах диапазона примерно от -78°C до 100°C, например, при комнатной температуре. Реакции можно контролировать, используя тонкослойную хроматографию (TLC), высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и/или LCMS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия), до завершения. Реакции могут завершаться за минуты или могут занимать часы, обычно от 1-2 часов и вплоть до 48 часов. После завершения полученная смесь или продукт реакции может дополнительно обрабатываться с получением требуемого продукта. Например, полученная смесь или продукт реакции могут подвергаться одной или нескольким из следующих процедур: концентрация и разделение (например, между EtOAc и водой или между 5% THF в EtOAc и 1M фосфорной кислотой); экстракция (например, EtOAc, CHCl3, DCM, хлороформом); промывание (например, насыщенным водным NaCl, насыщенным водным NaHCO3, Na2CO3 (5%), CHCl3 или 1M NaOH); сушка (например, над MgSO4, над Na2SO4 или в вакууме); фильтрование; кристаллизация (например, из EtOAc и гексанов); концентрация (например, в вакууме); и/или очистка (например, хроматография на силикагеле, флэш-хроматография, препаративная ВЭЖХ, обращенно-фазовая ВЭЖХ или кристаллизация).
Соединения формулы I, а также их соли, могут быть получены, как показано в схеме I:
Схема I
Способ включает стадию сочетания соединения 1 с соединением 2, где R1-R6, Z, a, и b такие, как определено для формулы I, и P выбран из H и подходящей амино-защитной группы, примеры которой включают трет-бутоксикарбонил, тритил, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, формил, триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил. Когда P представляет собой амино-защитную группу, то способ дополнительно включает снятие защиты соединения формулы I перед стадией сочетания или одновременно с ней.
В случае, когда R1 представляет собой такую группу, как -OCH3 или -OCH2CH3, то стадия сочетания может протекать по стадии снятия защиты для получения соединения формулы I, где R1 представляет собой такую группу, как -OH. Таким образом, один способ получения соединения по изобретению включает сочетание соединений 1 и 2 с необязательной стадией снятия защиты с образованием соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Способы получения соединения I описаны в «Примерах». Соединение 2 обычно является коммерчески доступным или может быть получено с использованием процедур, которые известны в данной области техники.
Считается, что определенные описанные здесь промежуточные соединения являются новыми, и, соответственно, такие соединения относятся к дополнительным аспектам изобретения, включая, например, соединения формулы 1 или их соль:
где P представляет собой H или подходящую амино-защитную группу, примеры которой включают трет-бутоксикарбонил, тритил, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, формил, триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил; и R1, R2, R3, R5, R6, Z, a и b такие, как определено для формулы I.
Дополнительные детали, относящиеся к определенным условиям реакции и другим процедурам получения репрезентативных соединений по изобретению или их промежуточных соединений, описаны в изложенных ниже «Примерах».
ПОЛЕЗНОСТЬ
Соединения по изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении неприлизина (NEP), то есть, соединения способны ингибировать ферментативно-каталитическую активность. В другом варианте осуществления соединения не проявляют значимую ингибирующую активность в отношении ангиотензин-превращающего фермента. Один показатель способности соединения ингибировать активность NEP представляет собой константу ингибирования (pKi). Величина pKi представляет собой отрицательный логарифм к числу по основанию 10 константы диссоциации (Ki), которая обычно представляется в молярных единицах. Соединениями по изобретению, представляющими особый интерес, являются те, которые имеют pKi у NEP, бьльшую или равную 6,0, в частности, те, которые имеют pKi, бьльшую или равную 7,0, и еще конкретнее, те, которые имеют pKi, бьльшую или равную 8,0. В одном варианте осуществления представляющие интерес соединения имеют pKi в диапазоне 6,0-6,9; в другом варианте осуществления представляющие интерес соединения имеют pKi в диапазоне 7,0-7,9; в еще одном варианте осуществления представляющие интерес соединения имеют pKi в диапазоне 8,0-8,9; и в еще одном варианте осуществления представляющие интерес соединения имеют pKi в диапазоне, бьльшем или равном 9,0. Такие величины можно определить методиками, которые хорошо известны в данной области техники, а также описанными здесь анализами.
Другим показателем способности соединения ингибировать активность NEP является видимая константа ингибирования (IC50), которая представляет собой молярную концентрацию соединения, которая приводит к половине максимального ингибирования превращения субстрата ферментом NEP. Величина pIC50 представляет собой отрицательный логарифм к числу по основанию 10 IC50. Соединения по изобретению, которые представляют особый интерес, включают те, которые проявляют pIC50 в отношении NEP, бьльшую или равную примерно 5,0. Представляющие интерес соединения также включают те, которые имеют pIC50 в отношении NEP ≥ примерно 6,0, или pIC50 в отношении NEP ≥ примерно 7,0. В другом варианте осуществления представляющие интерес соединения имеют pIC50 в отношении NEP в пределах диапазона примерно 7,0-11,0; и в другом варианте осуществления в пределах диапазона примерно 8,0-11,0, например, в пределах диапазона примерно 8,0-10,0.
Следует отметить, что в некоторых случаях соединения по изобретению могут обладать слабой активностью ингибирования NEP. В таких случаях, как понятно специалистам в данной области, эти соединения могут, тем не менее, быть полезны в качестве инструментов исследований.
Иллюстративные анализы для определения таких свойств соединений по изобретению, как активность ингибирования NEP, описаны в «Примерах» и включают в качестве иллюстрации, а не ограничения, анализы, которые измеряют ингибирование NEP (описаны в Анализе 1). Полезные вторичные анализы включают анализы для измерения ингибирования ACE (также описаны в Анализе 1) и аминопептидазы P (APP) (описанные в публикации Sulpizio et al. (2005) JPET 315: 1306-1313). Фармакодинамический анализ для оценки ингибирующей активности in vivo в отношении ACE и NEP у анестезированных крыс описан в Анализе 2 (см. также публикации Seymour et al. (1985) Hypertension 7(Suppl I): I-35-1-42 и Wigle et al. (1992) Can. J. Physiol. Pharmacol. 70: 1525-1528), где ингибирование ACE измеряется в виде процента ингибирования прессорной реакции на ангиотензин I, и ингибирование NEP измеряется как увеличенный выход с мочой циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (cGMP).
Существует много анализов in vivo, которые могут использоваться для установления дополнительной применимости соединений по изобретению. Модель бодрствующих крыс со спонтанной гипертензией (SHR) представляет собой модель ренин-зависимой гипертензии, и она описана в Анализе 3. См. также публикации Intengan et al. (1999) Circulation 100(22): 2267-2275 и Badyal et al. (2003) Indian Journal of Pharmacology 35: 349-362. Модель бодрствующих крыс с гипертензией, вызванной дезоксикортикостерона ацетатом (DOCA), представляет собой модель объем-зависимой гипертензии, которая полезна для измерения активности NEP, и описана в Анализе 4. См. также Trapani et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 14: 419-424, Intengan et al. (1999) Hypertension 34(4): 907-913 и Badyal et al. (2003) выше). Модель DOCA, в частности, полезна для оценки способности испытуемого соединения снижать артериальное давление, а также измерения способности тестируемого соединения предотвращать или отсрочивать повышение артериального давления. Модель гипертензии у соль-чувствительных крыс Dahl (DSS) представляет собой модель гипертензии, которая чувствительна к соли рациона (NaCl), и она описана в Анализе 5. См. также Rapp (1982) Hypertension 4: 753-763. Модель вызванной монокроталином легочной артериальной гипертензии у крыс, описанная, например, в Kato et al. (2008) J. Cardiovasc. Pharmacol. 51(1): 18-23, представляет собой надежный прогностический показатель клинической эффективности лечения легочной артериальной гипертензии. Экспериментальные модели сердечной недостаточности включают крысиную модель DSS сердечной недостаточности и модель аорто-кавального свища (AV (артерио-венозный) шунт), последняя из которых описана, например, в публикации Norling et al. (1996) J. Amer. Soc. Nephrol. 7: 1038-1044. Другие экспериментальные модели, такие как горячая платина, тесты одергивания хвоста и формалиновый тест, могут использоваться для измерения анальгетических свойств соединений по изобретению, а также модель нейропатической боли с перевязкой спинномозговых нервов (SNL). См., например, Malmberg et al. (1999) Current Protocols in Neuroscience 8.9.1-8.9.15.
Ожидается, что соединения по изобретению будут ингибировать фермент NEP в любом из перечисленных выше анализов или в анализах подобной природы. Таким образом, указанные выше анализы применимы при определении терапевтической пользы соединений по изобретению, например, их пригодности в качестве антигипертензивных средств или средств против диареи. Другие свойства и применимость соединений по изобретению можно продемонстрировать с использованием других анализов in vitro и in vivo, хорошо известных специалистам в данной области техники. Соединения формулы I могут представлять собой активные лекарственные средства, а также пролекарства. Таким образом, при обсуждении активности соединений по изобретению подразумевается, что любые такие пролекарства могут не проявлять ожидаемую активность в анализе, но ожидается, что они проявят желательную активность после метаболизации.
Ожидается, что соединения по изобретению полезны для лечения и/или предотвращения медицинских показаний, реагирующих на ингибирование NEP. Таким образом, ожидается, что пациенты, страдающие заболеванием или расстройством, которое лечится ингибированием фермента NEP или увеличением уровней его пептидных субстратов, можно лечить введением терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Например, ожидается, что путем ингибирования NEP, соединения будут потенциировать биологические эффекты эндогенных пептидов, которые метаболизируются с помощью NEP, таких как натрийуретические пептиды, бомбезин, брадикинины, кальцитонин, эндотелины, энкефалины, нейротензин, вещество P и вазоактивный кишечный пептид. Таким образом, ожидается, что эти соединения проявляют другие виды физиологической активности, например, на почечную, центральную нервную, репродуктивную и желудочно-кишечную системы.
В одном варианте осуществления изобретения пациентов, страдающих заболеванием или расстройством, которое лечат путем ингибирования фермента NEP, лечат введением соединения по изобретению, которое представлено в его активной форме, т.е., соединения формулы I, где R1 и R4 представляют собой H, и R2, R3, R5, R6, a, b, и Z такие, как определено для формулы I.
В другом варианте осуществления пациентов лечат введением соединения, которое метаболизируется in vitro с образованием соединения формулы I, где R1 и R4 представляют собой H, и R2, R3, R5, R6, a, b, и Z такие, как определено для формулы I.
В другом варианте осуществления пациентов лечат введением соединения по изобретению, которое представлено в его пролекарственной форме у группы R1, т.е., соединение формулы I, где R1 выбрана из -C1-8алкила, -C1-3алкилен-C6-10арила, -C1-3алкилен-C1-9гетероарила, -C3-7циклоалкила, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -C1-6алкилен-NR11R12, -C1-6алкилен-C(O)R13, -C0-6алкиленморфолинила, -C1-6алкилен-SO2-C1-6алкила,
В еще одном варианте осуществления пациентов лечат введением соединения по изобретению, которое представлено в его пролекарственной форме у группы R4, т.е. соединения формулы I, где R4 выбрана из -C1-8алкила, -C1-3алкилен-C6-10арила, -C1-3алкилен-C1-9гетероарила, -C3-7циклоалкила, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R40, -C1-6алкилен-NR41R42, -C1-6алкилен-C(O)R43, -C0-6алкиленморфолинил, -C1-6алкилен-SO2-C1-6алкила,
В еще одном варианте осуществления пациентов лечат введением соединения по изобретению, которое представлено в его пролекарственной форме у группы R1 и у группы R4.
Сердечно-сосудистые заболевания
Ожидается, что путем потенциирования эффектов вазоактивных пептидов, подобных натрийуретическим пептидам и брадикинину, соединения по изобретению найдут применение при лечении и/или профилактике медицинских показаний, таких как сердечно-сосудистые заболевания. См., например, публикации Roques et al. (1993) Pharmacol Rev. 45: 87-146 и Dempsey et al. (2009) Amer. J. of Pathology 174(3): 782-796. Представляющие особый интерес сердечно-сосудистые заболевания включают гипертензию и сердечную недостаточность. Гипертензия включает в качестве примера, а не ограничения: первичную гипертензию, которая также именуется эссенциальной гипертонией или идиопатической гипертонией; вторичную гипертензию; гипертензию с сопровождающим почечным заболеванием; тяжелую гипертензию с сопровождающим почечным заболеванием или без него; легочную гипертензию, включая легочную артериальную гипертензию; и резистентную гипертензию. Сердечная недостаточность включает в качестве примера, а не ограничения: застойную сердечную недостаточность; острую сердечную недостаточность; хроническую сердечную недостаточность, например, со сниженной фракцией изгнания левого желудочка (также именуемую систолической сердечной недостаточностью) или с сохранной фракцией изгнания левого желудочка (также именуемую диастолической сердечной недостаточностью); и острую и хроническую декомпенсированную сердечную недостаточность с сопровождающим почечным заболеванием или без него. Таким образом, один вариант осуществления изобретения относится к способу лечения гипертензии, в частности, первичной гипертензии или легочной артериальной гипертензии, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.
Для лечения первичной гипертензии терапевтически эффективное количество представляет собой обычно количество, которое достаточно для снижения артериального давления пациента. Это включает и гипертензию от легкой до умеренной степени и тяжелую гипертензию. При применении для лечения гипертензии соединение может быть введено в комбинации с другими терапевтическими средствами, такими как антагонисты альдостерона, ингибиторы альдостеронсинтазы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента/неприлизина двойного действия, активаторы и стимуляторы ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2), вакцины против ангиотензина-II, противодиабетические средства, противолипидные средства, антитромботические средства, антагонисты рецепторов БФ1 и антагонисты рецепторов БФ1/ингибиторы неприлизина двойного действия, антагонисты β1-адренергических рецепторов, антагонисты β-адренергических рецепторов/антагонисты α1-рецепторов двойного действия, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы эндотелин-превращающего фермента, ингибиторы неприлизина, натрийуретические пептиды и их аналоги, антагонисты клиренс-рецепторов натрийуретических пептидов, доноры оксида азота, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы фосфодиэстеразы (в частности, ингибиторы PDE-V), агонисты простагландиновых рецепторов, ингибиторов ренина, растворимых стимуляторов и активаторов гуанилатциклазы и их комбинации. В одном конкретном варианте осуществления изобретения соединение по изобретению комбинируется с антагонистом рецепторов БФ1, блокатором кальциевых каналов, диуретиком или их комбинацией, и применяется для лечения первичной гипертензии. В другом конкретном варианте осуществления изобретения соединение по изобретению комбинируется с антагонистом рецепторов AT1 и применяется для лечения гипертензии с сопутствующим почечным заболеванием. При применении для лечения резистентной гипертензии, соединение может быть введено в комбинации с другими терапевтическими средствами, такими как ингибиторы альдостеронсинтазы.
Для лечения легочной артериальной гипертензии терапевтически эффективное количество обычно представляет собой количество, которое достаточно для снижения легочного сосудистого сопротивления. Другими целями лечения являются улучшение способности переносить физическую нагрузку. Например, в условиях клиники терапевтически эффективное количество может представлять собой количество, которое улучшает способность пациента комфортно идти в течение 6 минут (проходя расстояние приблизительно 20-40 метров). При применении для лечения легочной артериальной гипертензии соединение можно вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами, такими как антагонисты α-адренергических рецепторов, антагонисты β1-адренергических рецепторов, агонисты β2-адренергических рецепторов, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антикоагулянты, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы PDE-V, аналоги простагландина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и их комбинации. В одном конкретном варианте осуществления изобретения, соединение по изобретению комбинируется с ингибитором PDE-V или селективным ингибитором обратного захвата серотонина и применяется для лечения легочной артериальной гипертензии.
Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения сердечной недостаточности, в частности, застойной сердечной недостаточности (включая и систолическую, и диастолическую застойную сердечную недостаточность), включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Обычно, терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которое достаточно для снижения артериального давления и/или улучшения почечных функций. В условиях клиники, терапевтически эффективное количество может представлять собой количество, которое достаточно для улучшения сердечной гемодинамики, как, например, снижение давления заклинивания, давления в правом предсердии, давления наполнения и сосудистого сопротивления. В одном варианте осуществления соединение вводится в виде внутривенной лекарственной формы. При применении для лечения сердечной недостаточности соединение может вводиться в комбинации с другими терапевтическими средствами, такими как антагонисты рецепторов аденозина, средства, разрушающие конечные продукты поздних стадий гликирования, антагонисты альдостерона, антагонисты рецепторов AT1, антагонисты β1-адренергических рецепторов, антагонисты β1-адренергических рецепторов/антагонисты α1-рецепторов двойного действия, ингибиторы химазы, дигоксин, диуретики, ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (ECE), антагонисты рецепторов эндотелина, натрийуретические пептиды и их аналоги, антагонисты клиренс-рецепторов натрийуретических пептидов, доноры оксида азота, аналоги простагландина, ингибиторы PDE-V, растворимые активаторы и стимуляторы гуанилатциклазы и антагонисты вазопрессиновых рецепторов. В одном конкретном варианте осуществления изобретения соединение по изобретению комбинируется с антагонистом альдостерона, антагонистом рецепторов β1-адренергических рецепторов, антагонистом рецепторов AT1 или диуретиком и применяется для лечения застойной сердечной недостаточности.
Диарея
Ожидается, что в качестве ингибиторов NEP, соединения по изобретению будут ингибировать разрушение эндогенных энкефалинов, и, таким образом, такие соединения могут также найти применение для лечения диареи, включая инфекционную и секреторную/водянистую диарею. См., например, Baumer et al. (1992) Gut 33: 753-758; Farthing (2006) Digestive Diseases 24: 47-58; и Marcais-Collado (1987) Eur. J. Pharmacol. 144(2): 125-132. При применении для лечения диареи, соединения по изобретению могут комбинироваться с одним или несколькими дополнительными противодиарейными средствами.
Почечные заболевания
Ожидается, что путем потенциирования эффектов вазоактивных пептидов, подобных натрийуретическим пептидам и брадикинину, соединения по изобретению улучшат почечную функцию (см. Chen et al. (1999) Circulation 100: 2443-2448; Lipkin et al. (1997) Kidney Int. 52: 792-801; и Dussaule et al. (1993) Clin. Sci. 84: 31-39) и найдут применение при лечении и/или предотвращении почечных заболеваний. Представляющие особый интерес почечные заболевания включают диабетическую нефропатию, хроническое почечное заболевание, протеинурию, и в частности, острое почечное повреждение или острую почечную недостаточность (см. публикации Sharkovska et al. (2011) Clin. Lab. 57: 507-515 и Newaz et al. (2010) Renal Failure 32: 384-390). При применении для лечения почечного заболевания, соединение может вводиться в комбинации с другими терапевтическими средствами, такими как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецепторов AT1 и диуретики.
Профилактическая терапия
Ожидается также, что ввиду потенциирования эффектов натрийуретических пептидов, соединения по изобретению также полезны при профилактической терапии ввиду антигипертрофических и антифибротических эффектов натрийуретических пептидов (см. Potter et al. (2009) Handbook of Experimental Pharmacology 191: 341-366), например, при предотвращении прогрессирования сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, предотвращении артериального рестеноза после ангиопластики, предотвращения утолщения стенок кровеносных сосудов после сосудистых операций, предотвращения атеросклероза и предотвращения диабетической ангиопатии.
Глаукома
Ожидается, что ввиду потенциирования эффектов натрийуретических пептидов, соединения по изобретению могут быть полезны для лечения глаукомы. См., например, публикацию Diestelhorst et al. (1989) International Ophthalmology 12: 99-101. При применении для лечения глаукомы, соединения по изобретению могут комбинироваться с одним или несколькими дополнительными средствами против глаукомы.
Облегчение боли
Ожидается, что в качестве ингибиторов NEP, соединения по изобретению будут ингибировать разрушение эндогенных энкефалинов, и, таким образом, такие соединения могут также найти применение в качестве анальгетиков. См., например, публикации Roques et al. (1980) Nature 288: 286-288 и Thanawala et al. (2008) Current Drug Targets 9: 887-894. При применении для лечения боли, соединения по изобретению могут комбинироваться с одним или несколькими дополнительными обезболивающими лекарственными средствами, такими как ингибиторы аминопептидазы N или дипептилпептидазы III, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы обратного захвата моноамина, мышечные релаксанты, антагонисты рецепторов NMDA (N-метил-D-аспартата), агонисты опиоидных рецепторов, агонисты серотониновых 5-HT1D рецепторов и трициклические антидепрессанты.
Другие виды применения
Ожидается, что ввиду их свойств в качестве ингибиторов NEP, соединения по изобретению могут быть полезны в качестве противокашлевых средств, а также найти применение при лечении портальной гипертензии, связанной с циррозом печени (см. Sansoe et al. (2005) J. Hepatol. 43: 791-798), рака (см. Vesely (2005) J. Investigative Med. 53: 360-365), депрессии (см. Noble et al. (2007) Exp. Opin. Ther. Targets 11: 145-159), менструальных нарушений, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза, репродуктивных расстройств (например, мужского и женского бесплодия, синдрома поликистоза яичников, несостоятельности имплантации) и сексуальной дисфункции у мужчин и женщин, включая эректильную дисфункцию у мужчин и расстройство сексуального возбуждения у женщин. Конкретнее, ожидается, что соединения по изобретению могут быть полезны при лечении сексуальной дисфункции у женщин (см. Pryde et al. (2006) J. Med. Chem. 49: 4409-4424), которая часто определяется как затруднение или неспособность пациентки найти удовлетворение в сексуальном выражении. Это включает разнообразные сексуальные расстройства у женщин, включая в качестве иллюстрации, а не ограничения, расстройство в виде гипоактивного сексуального желания, расстройства сексуального возбуждения, расстройства оргазма и расстройства в виде боли при сексуальном контакте. При применении для лечения таких расстройств, как, в частности, сексуальная дисфункция у женщин, соединения по изобретению могут комбинироваться с одним или несколькими из следующих вторичных средств: ингибиторы PDE-V, агонисты допамина, агонисты и/или антагонисты эстрогеновых рецепторов, андрогены и эстрогены. Ожидается, что ввиду их свойств в качестве ингибиторов NEP, соединения по изобретению могут обладать противовоспалительными свойствами, и ожидается, что они могут применяться как таковые, в частности, при применении в комбинации со статинами.
Недавно проведенные исследования свидетельствуют о том, что NEP играет роль в регулировании нервной функции при инсулинзависимом диабете и вызванном рационом ожирении (Coppey et al. (2011) Neuropharmacology 60: 259-266). Поэтому, ожидается, что ввиду их свойств ингибирования NEP, соединения по изобретению могут также применяться для обеспечения защиты от повреждения нервов, вызванного сахарным диабетом или вызванного рационом ожирением.
Количество соединения по изобретению, вводимое на дозу, или общее количество, вводимое в день, может быть определено заранее, или оно может быть определено на основе особенностей пациентов с учетом многочисленных факторов, включая природу и тяжесть состояния пациента, подвергаемое лечению состояние, возраст, массу тела и общее состояние здоровья пациента, переносимость пациентом активного средства, путь введения, фармакологические аспекты, такие как активность, эффективность, фармакокинетика и профили токсикологии соединения и любых вводимых вторичных средств и т.п. Лечение пациента, страдающего заболеванием или медицинским показанием (таким как гипертензия), может начинаться с заданной дозировки или дозировки, определяемой лечащим врачом, и продолжаться в течение периода времени, необходимого для предотвращения, облегчения, подавления или смягчения симптомов заболевания или медицинского показания. Обычно в соответствии с установленной практикой производится мониторинг пациентов для определения эффективности лечения. Например, при лечении гипертензии для определения эффективности можно использовать измерения артериального давления. Подобные показатели для других описанных здесь заболеваний и состояний хорошо известны и общедоступны для лечащего врача. Непрерывный мониторинг врачом гарантирует то, что в любое данное время будет введено оптимальное количество соединения по изобретению, а также обеспечится содействие определению длительности лечения. Это особенно важно, когда вводятся также вторичные средства, поскольку их выбор, дозировка и длительность лечения могут также потребовать коррекции. Таким образом, тактику лечения и схему дозировки можно корригировать в течение всего курса лечения с тем, чтобы вводилось минимальное количество активного средства, которое проявляет требуемую эффективность, и дополнительно, чтобы введение продолжалось только необходимое для успешного лечения заболевания или медицинского показания время.
Инструменты исследования
Поскольку соединения по изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении фермента NEP, то такие соединения также полезны в качестве инструментов исследования для исследования и изучения биологических систем или образцов, содержащих фермент NEP, например, для изучения заболеваний, при которых играют роль фермент NEP или его пептидные субстраты. Любая пригодная биологическая система или образец, имеющий фермент NEP, может использоваться в таких исследованиях, которые могут проводиться или in vitro, или in vivo. Репрезентативные биологические системы или образцы, пригодные для таких исследований, включают без ограничения клетки, клеточные экстракты, плазматические мембраны, образцы ткани, изолированные органы, млекопитающих (таких как мыши, крысы, морские свинки, кролики, собаки, свиньи, люди и т.д.), и т.п., причем особый интерес представляют млекопитающие. В одном конкретном варианте осуществления изобретения активность фермента NEP у млекопитающего ингибируется введением ингибирующего NEP количества соединения по изобретению. Соединения по изобретению могут также использоваться в качестве инструментов исследования проведением биологических анализов с использованием таких соединений.
При использовании в качестве инструмента исследования, обычно обеспечивается контакт биологической системы или образца, содержащего фермент NEP, с ингибирующим фермент NEP количеством соединения по изобретению. После воздействия соединения на биологическую систему или образец, эффекты ингибирования фермента NEP определяют, используя обычные процедуры и оборудование, например, измерением связывания с рецепторами в анализе связывания или измерением лиганд-опосредованных изменений в функциональном анализе. Воздействие включает приведение клеток или ткани в контакт с соединением, введение соединения млекопитающему, например, внутрибрюшинным, пероральным, внутривенным, подкожным или ингаляционным введением и т.д. Эта стадия определения может включать измерение реакции (количественный анализ) или может включать проведение наблюдения (качественный анализ). Измерение реакции включает, например, определение эффектов соединения на биологическую систему или образец с использованием обычных процедур и оборудования, таких как анализы ферментативной активности и измерение ферментного субстрата или опосредованных продуктом изменений функциональных анализов. Результаты анализов можно использовать для определения уровня активности, а также количества соединения, необходимого для достижения требуемого результата, то есть, количества, ингибирующего фермент NEP. Обычно, стадия определения включает определение эффектов ингибирования фермента NEP.
Кроме того, соединения по изобретению могут использоваться в качестве инструментов исследования для оценки других химических соединений, и, таким образом, они также полезны при скрининговых анализах для обнаружения, например, новых соединений, обладающих NEP-ингибирующей активностью. Таким образом, соединение по изобретению применяется в качестве стандарта в анализе для обеспечения возможности сравнения результатов, полученных с тестируемым соединением, и с соединением по изобретению, для идентификации тех тестируемых соединений, которые имеют примерно равную или превосходящую активность, если она есть. Например, данные pKi для тестируемого соединения или группы тестируемых соединений сравнивают с данными pKi для соединения по изобретению для идентификации тех тестируемых соединений, которые имеют требуемые свойства, например, тестируемых соединений, имеющих величину pKi, примерно равную или превосходящую таковую соединения по изобретению, если они есть. Этот аспект изобретения включает в качестве отдельных вариантов осуществления оба поколения данных сравнения (с использованием соответствующих анализов) и анализ данных теста для идентификации тестируемых соединений, представляющих интерес. Таким образом, тестируемое соединение можно оценить в биологическом анализе способом, включающим стадии: (a) проведения биологического анализа с тестируемым соединением для получения первой величины анализа; (b) проведения биологического анализа с соединением по изобретению для получения второй величины анализа; где стадия (a) проводится либо перед, либо после, либо одновременно со стадией (b); и (c) сравнения величины первого анализа со стадии (a) с величиной второго анализа со стадии (b). Иллюстративные биологические анализы включают анализ ингибирования фермента NEP.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СОСТАВЫ
Соединения по изобретению обычно вводятся пациенту в виде фармацевтической композиции или состава. Такие фармацевтические композиции могут быть введены пациенту любым приемлемым путем введения, включая без ограничения пероральный, ректальный, вагинальный, интраназальный, ингаляционный, местный (включая трансдермальный), глазной и парентеральный пути введения. Кроме того, соединения по изобретению могут быть введены, например, перорально, множественными дозами в день (например, два, три или четыре раза в день), одной суточной дозой или одной еженедельной дозой. Следует понимать, что любая форма соединения по изобретению, (то есть свободное основание, свободная кислота, фармацевтически приемлемая соль, сольват и т.д.), которая пригодна для конкретного пути введения, может применяться в описанных здесь фармацевтических композициях.
Соответственно, в одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение по изобретению. Композиции могут при желании содержать другие терапевтические и/или используемые при составлении средства. При обсуждении композиций «соединение по изобретению» может также называться в настоящем описании «активным средством» для отличия его от других компонентов состава, таких как носитель. Таким образом, подразумевается, что термин «активное средство» включает соединения формулы I, а также фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства этих соединений.
Фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат терапевтически эффективное количество соединения по изобретению. Однако специалистам в данной области техники понятно, что фармацевтическая композиция может содержать более чем терапевтически эффективное количество, например, в композиции в промышленном масштабе, или менее чем терапевтически эффективное количество, то есть, отдельные единичные дозы, предназначенные для множественного введения для достижения терапевтически эффективного количества. Обычно, композиция содержит примерно 0,01-95 масс.% активного средства, включая примерно 0,01-30 масс.%, такое количество, как примерно 0,01-10 масс.%, при действительном количестве, зависящем от самого состава, пути введения, частоты введения и т.д. В одном варианте осуществления композиция, пригодная для пероральной лекарственной формы, например, может содержать примерно 5-70 масс.% или примерно 10-60 масс.% активного средства.
Любой обычный носитель или эксципиент может использоваться в фармацевтических композициях по изобретению. Выбор конкретного носителя или эксципиента или комбинации носителей или эксципиентов зависит от пути введения, используемого для лечения конкретного пациента, или типа медицинского показания или стадии заболевания. В этом отношении, получение подходящей композиции для конкретного пути введения вполне укладывается в объем навыков специалистов в фармацевтических областях. Кроме того, носители или эксципиенты, используемые в таких композициях, являются коммерчески доступными. В качестве дополнительной иллюстрации обычные технологии получения составов описаны в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); и H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).
Репрезентативные примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают без ограничения следующие: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу, такую как микрокристаллическая целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, масло хлопковых семян, масло сафлора, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; забуферивающие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы; сжатые газы в качестве пропеллентов, такие как хлорфторуглероды и гидрофторуглероды; и другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических композициях.
Фармацевтические композиции обычно получают тщательным смешиванием или перемешиванием активного средства с фармацевтически приемлемым носителем и одним или несколькими необязательными ингредиентами. Полученные равномерно перемешанные смеси могут быть затем профилированы или загружены в форму таблетки, капсулы, пилюли, канистры, кассеты, раздаточных устройств и т.п., с использованием обычных процедур и оборудования.
В одном варианте осуществления фармацевтические композиции пригодны для перорального введения. Подходящие композиции для перорального введения могут быть представлены в форме капсул, таблеток, пилюль, пастилок, саше, драже, порошков, гранул; растворов или суспензий в водной или неводной жидкости; эмульсий масло-в-воде или вода-в-масле; эликсиров или сиропов и т.п.; причем каждая содержит заданное количество активного средства.
Если композиция предназначена для перорального введения в твердой лекарственной форме (капсулы, таблетки, пилюли и т.п.), то она обычно содержит активное средство и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, таких как цитрат натрия или дикальций фосфат. Твердые лекарственные формы могут также содержать: наполнители или агенты для увеличения объема, такие как крахмалы, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремневая кислота; связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или камедь; увлажнители, такие как глицерин; разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или полученный из тапиоки крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и/или карбонат натрия; агенты, задерживающие растворение, такие как парафин; ускорители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония; смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и/или моностеарат глицерина; абсорбенты, такие как каолин и/или бентонитовая глина; смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и/или их смеси; красящие агенты и забуферивающие агенты.
Высвобождающие агенты, смачивающие агенты, покрывающие агенты, подсластители, ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в фармацевтических композициях. Иллюстративные покрывающие агенты для таблеток, капсул, пилюль и т.п. включают те, которые используются для энтеросолюбильных покрытий, такие как ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метакриловой кислоты-сложного эфира метакриловой кислоты, ацетаттримеллитат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: растворимые в воде антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфат натрия, сульфит натрия и т.п.; растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и металл-хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.
Композиции также могут быть составлены для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения активного средства с использованием в качестве примера гидроксипропилметилцеллюлозы в варьирующихся пропорциях или других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Кроме того, фармацевтические композиции по изобретению могут содержать придающие матовость агенты и могут быть составлены так, чтобы они высвобождали активное средство только или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно, отсроченным образом. Примеры композиций для заливки, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски. Активное средство также может быть представлено в микроинкапсулированной форме, необязательно с одним или несколькими из описанных выше эксципиентов.
Подходящие жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в качестве иллюстрации фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Жидкие лекарственные формы обычно содержат активное средство и инертный разбавитель, такой как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (например, масла хлопковых семян, земляного ореха, кукурузы, зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоль и сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси. Суспензии могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.
Когда фармацевтические композиции по изобретению предназначены для перорального введения, то они могут быть упакованы в стандартную лекарственную форму. Термин «стандартная лекарственная форма» относится к физически дискретной единице, пригодной для введения пациенту, от есть, каждая единица содержит заданное количество активного средства, рассчитанное для обеспечения требуемого терапевтического эффекта или отдельно, или в комбинации с одной или несколькими дополнительными единицами. Например, такие стандартные лекарственные формы могут представлять собой капсулы, таблетки, пилюли и т.п.
В другом варианте осуществления композиции по изобретению пригодны для ингаляционного введения и обычно представлены в форме аэрозоля или порошка. Такие композиции в целом вводят, используя хорошо известные устройства доставки, такие как распылитель, ингалятор сухого порошка или ингалятор отмеренной дозы. Распылительные устройства создают высокоскоростной поток воздуха, который вызывает распыление композиции в виде тумана, который переносится в дыхательный тракт пациента. Иллюстративный распыляемый состав содержит активное средство, растворенное в носителе, с образованием раствора, или микронизируется и комбинируется с носителем с образованием суспензии микронизированных частиц вдыхаемого размера. Ингаляторы сухого порошка вводят активное средство в виде свободно текущего порошка, который диспергируется в воздушном потоке пациента во время вдоха. Иллюстративный состав в виде сухого порошка содержит активное средство, в сухом виде смешанное с эксципиентом, таким как лактоза, крахмал, маннит, декстроза, полимолочная кислота, полилактид-ко-гликолид и их комбинации. Ингаляторы отмеренной дозы выбрасывают отмеренное количество активного средства, используя сжатый газ-пропеллент. Иллюстративный состав в виде отмеренной дозы содержит раствор или суспензию активного средства в сжиженном пропелленте, таком как хлорфторуглерод или гидрофторалкан. Необязательные компоненты таких составов включают сорастворители, такие как этанол или пентан, и поверхностно-активные вещества, такие как сорбитан триолеат, олиновая кислота, лецитин, глицерин и лаурилсульфат натрия. Такие композиции обычно получают добавлением охлажденного или сжатого гидрофторалкана в пригодный контейнер, содержащий активное средство, этанол (если он присутствует) и поверхностно-активное вещество (если оно присутствует). Для получения суспензии активное средство микронизируют и затем комбинируют с пропеллентом. Альтернативно, состав в виде суспензии может быть получен распылительной сушкой покрытия поверхностно-активного вещества на микронизированные частицы активного средства. Затем состав загружают в аэрозольную канистру, которая образует часть ингалятора.
Соединения по изобретению также можно вводить парентерально (например, подкожной, внутривенной, внутримышечной или внутрибрюшинной инъекцией). Для такого введения активное средство представлено в стерильном растворе, суспензии или эмульсии. Иллюстративные растворители для получения таких составов включают воду, солевой раствор, спирты с низкой молекулярной массой, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, масла, желатин, сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, и т.п. Парентеральные составы также могут содержать один или несколько антиоксидантов, солюбилизаторов, стабилизаторов, консервантов, смачивающих агентов, эмульгаторов и диспергирующих агентов. Поверхностно-активные вещества, дополнительные стабилизирующие агенты или регулирующие pH агенты (кислоты, основания или буферы) и антиоксиданты особенно полезны для обеспечения стабильности составов, например, для минимизации или во избежание гидролиза сложноэфирных и амидных связей, которые могут присутствовать в соединении. Эти составы можно стерилизовать, используя стерильную инъецируемую среду, стерилизующее средство, фильтрование, облучение или нагревание. В одном конкретном варианте осуществления парентеральный состав содержит водный раствор циклодекстрина в качестве фармацевтически приемлемого носителя. Пригодные циклодекстрины включают циклические молекулы, содержащие шесть или более единиц α-D-глюкопиранозы, связанных в положениях 1,4 связями, как в амилазе, β-циклодекстрин или циклогептаамилозу. Иллюстративные циклодекстрины включают производные циклодекстрина, такие как простые гидроксипропиловые и сульфобутиловые эфиры циклодекстринов, такие как гидроксипропил-β-циклодекстрин и простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. Иллюстративные буферы для таких составов включают буферы на основе карбоновых кислот, такие как цитратные, лактатные и малеатные буферные растворы.
Соединения по изобретению также могут введены трансдермально с использованием известных систем трансдермальной доставки и эксципиентов. Например, соединение может быть смешано с усилителями проникновения, такими как пропиленгликоль, монолаурат полиэтиленгликоля, азациклоалкан-2-оны и т.п., и включено в трансдермальную систему или аналогичную систему доставки. Дополнительные эксципиенты, включающие желатинирующие агенты, эмульгаторы и буферы, можно при желании использовать в таких трансдермальных композициях.
Вторичные средства
Соединения по изобретению могут применяться в виде отдельного средства для лечения заболевания или может быть комбинировано с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами для получения требуемого терапевтического эффекта. Таким образом, в одном варианте осуществления фармацевтические композиции по изобретению содержат другие лекарственные средства, которые совместно вводят с соединением по изобретению. Например, композиция может дополнительно содержать одно или несколько лекарственных средств (также именуемых «вторичными лекарственными средствами»). Такие терапевтические средства хорошо известны в данной области техники и включают антагонисты аденозиновых рецепторов, антагонисты α-адренергических рецепторов, антагонисты β1-адренергических рецепторов, агонисты β2-адренергических рецепторов, антагонисты β-адренергических рецепторов/антагонисты α1-рецепторов двойного действия, разрушители конечных продуктов поздних стадий гликирования, антагонисты альдостерона, ингибиторы альдостеронсинтазы, ингибиторы аминопептидазы N, андрогены, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и ингибиторы двойного действия ангиотензин-превращающего фермента/неприлизина, активаторы и стимуляторы ангиотензин-превращающего фермента 2, вакцины против ангиотензина-II, антикоагулянты, противодиабетические средства, средства против диареи, средства против глаукомы, антилипидные средства, обезболивающие средства, антитромботические средства, антагонисты AT1 рецепторов и двойного действия антагонисты AT1 рецепторов/ингибиторы неприлизина и многофункциональные блокаторы рецепторов ангиотензина, антагонисты рецепторов брадикинина, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы химазы, дигоксин, диуретики, агонисты допамина, ингибиторы эндотелин-превращающего фермента, антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, эстрогены, агонисты и/или антагонисты эстрогеновых рецепторов, ингибиторы обратного захвата моноаминов, мышечные релаксанты, натрийуретические пептиды и их аналоги, антагонисты клиренс-рецепторов натрийуретических пептидов, ингибиторы неприлизина, доноры оксида азота, нестероидные противовоспалительные средства, антагонисты рецепторов N-метил-d-аспартата, агонисты опиоидных рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы, аналоги простагландина, агонисты рецепторов простагландина, ингибиторы ренина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, блокаторы натриевых каналов, растворимые стимуляторы и активаторы гуанилатциклазы, трициклические антидепрессанты, антагонисты вазопрессиновых рецепторов и их комбинации. Определенные примеры этих средств подробно представлены в настоящем описании.
Соответственно, в еще одном аспекте изобретения, фармацевтическая композиция содержит соединение по изобретению, второе активное средство и фармацевтически приемлемый носитель. В композицию может быть также включено третье, четвертое и т.д. активные средства. При комбинированной терапии, количество соединения по изобретению, которое вводится, а также количество вторичных средств может быть меньше, чем количество, обычно вводимое при монотерапии.
Соединения по изобретению могут быть физически смешаны со вторым терапевтическим средством с образованием композиции, содержащей оба средства; или каждое средство может присутствовать в отдельных и обособленных композициях, которые вводят пациенту одновременно или в отдельные моменты времени. Например, соединение по изобретению может быть комбинировано со вторым активным средством, используя обычные процедуры и оборудование, с образованием комбинации активных средств, содержащей соединение по изобретению и второе активное средство. Кроме того, активные средства могут быть комбинированы с фармацевтически приемлемым носителем с образованием фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению, второе активное средство и фармацевтически приемлемый носитель. В этом варианте осуществления компоненты композиции обычно смешивают для создания физической смеси. Затем физическую смесь вводят в терапевтически эффективном количестве с использованием любого из описанных здесь путей.
Альтернативно, активные средства могут оставаться отделенными и обособленными перед введением пациенту. В этом варианте осуществления средства не смешиваются физически вместе перед введением, но вводятся одновременно или в отдельные моменты времени в виде отдельных композиций. Такие композиции могут быть упакованы отдельно или могут быть упакованы вместе в наборе. При введении в отдельные моменты времени вторичное средство обычно вводится менее чем через 24 часа после введения соединения по изобретению, в диапазоне от примерно одновременного введения с соединением по изобретению до примерно 24 часов после его введения. Это также называется последовательным введением. Таким образом, соединение по изобретению можно вводить перорально одновременно или последовательно с другим активным средством, используя две таблетки, по одной таблетке для каждого активного средства, где последовательное введение может означать введение непосредственно после введения соединения по изобретению или позднее в некоторое заданное время (например, через один час или через три часа). Предусматривается также, что вторичное средство может вводиться через более чем 24 часа после введения соединения по изобретению. Альтернативно, комбинация может быть введена различными путями введения, то есть, одно перорально, а другое ингаляцией.
В одном варианте осуществления набор включает первую лекарственную форму, содержащую соединение по изобретению и по меньшей мере одну дополнительную лекарственную форму, содержащую одно или несколько вторичных средств, указанных в настоящем описании, в количествах, достаточных для осуществления способов по изобретению. Первая лекарственная форма и вторая (или третья и т.д.) лекарственная форма вместе содержат терапевтически эффективное количество активных средств для лечения или профилактики заболевания или медицинского показания у пациента.
Вторичное средство(-а) при его включении присутствует в терапевтически эффективном количестве, так что оно обычно вводится в количестве, которое обеспечивает терапевтически благоприятный эффект при совместном введении с соединением по изобретению. Вторичное средство может быть представлено в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, оптически чистого стереоизомера и т.д. Вторичное средство может быть также представлено в форме пролекарства, например, соединения, имеющего группу карбоновой кислоты, которая была этерифицирована. Таким образом, вторичные средства, перечисленные здесь, предназначены для включения всех таких форм и являются коммерчески доступными или могут быть получены с использованием обычных процедур и реагентов.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с антагонистом аденозиновых рецепторов, репрезентативные примеры которого включают без ограничения наксифиллин, ролофиллин, SLV-320, теофиллин и тонапофиллин.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с антагонистом α-адренергических рецепторов, репрезентативные примеры которого включают без ограничения доксазозин, празозин, тамсулозин и теразозин.
Соединения по изобретению могут также вводиться в комбинации с антагонистом β1-адренергичесикх рецепторов («β1-блокаторами»). Репрезентативные β1-блокаторы включают без ограничения ацебутолол, адпренолол, амосулалол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, буциндолол, букумолол, буфетолол, буфуралол, бунитролол, бупранолол, бубридин, бутофилолол, каразолол, картеолол, карведилол, целипролол, цетамолол, клоранолол, дилевалол, эпанолол, эсмолол, инденолол, лабетолол, левобунолол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, такой как метопролол сукцинат и метопролол тартрат, мопролол, надолол, надоксолол, небивалол, нипрадилол, окспренолол, пенбутолол, пербутолол, пиндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, соталол, суфиналол, талиндол, тертатолол, тилисолол, тимолол, толипролол, ксибенолол и их комбинации. В одном конкретном варианте осуществления β1-антагонист выбран из атенолола, бисопролола, метопролола, пропранолола, соталола и их комбинаций. Обычно, β1-блокатор вводится в количестве, достаточном для обеспечения дозы примерно 2-900 мг на дозу.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с агонистом β2-адренергических рецепторов, репрезентативные примеры которого включают без ограничения албутерол, битолтерол, фенотерол, формотерол, индакатерол, изоэтарин, левалбутерол, метапротеренол, пирбутерол, сальбутамол, сальмефамол, салметерол, тербуталин, вилантерол и т.п. Обычно агонист β2-адренергических рецепторов вводится в количестве, достаточном для обеспечения примерно 0,05-500 мкг на дозу.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с разрушителем конечного продукта поздних стадий гликирования (AGE), примеры которого включают в качестве иллюстрации, а не ограничения, алагебриум (или ALT-711) и TRC4149.
В другом варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с антагонистом альдостерона, репрезентативные примеры которого включают без ограничения эплеренон, спиронолактон и их комбинации. Обычно, антагонист альдостерона вводится в количестве, достаточном для обеспечения примерно 5-300 мг в день.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с аминопептидазой N или ингибитором дипептидилпептидазы III, примеры которых включают в качестве иллюстрации, а не ограничения, бестатин и PC 18 (2-амино-4-метилсульфонилбутантиол, метионинтиол).
Соединения по изобретению также могут быть введены в комбинации с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (ACE). Репрезентативные ингибиторы ACE включают без ограничения аккуприл, алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церанаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фосиноприл, фосиноприлат, имидаприл, лизиноприл, моэксиприл, моноприл, мовелтиприл, пентоприл, периндоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, рамиприлат, саралазинацетат, спираприл, темокаприл, трандолаприл, зофеноприл и их комбинации. В конкретном варианте осуществления ингибитор ACE выбран из: беназеприла, каптоприла, эналаприла, лизиноприла, рамиприла и их комбинации. Обычно ингибитор ACE вводится в количестве, достаточном для обеспечения примерно 1-150 мг в день.
В другом варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента/неприлизина (ACE/NEP) двойного действия, примеры которого включают без ограничения: AVE-0848 ((4S,7S,12bR)-7-[3-метил-2(S)-сульфанилбутирамидо]-6-оксо-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагидропиридо[2,1-a][2]-бензазепин-4-карбоновую кислоту); AVE-7688 (илепатрил) и его родительское соединение; BMS-182657 (2-[2-оксо-3(S)-[3-фенил-2(S)-сульфанилпропионамидо]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил]уксусную кислоту); CGS-35601 (N-[1-[4-метил-2(S)-сульфанилпентанамидо]циклопентилкарбонил]-L-триптофан); фасидотрил; фасидотрилат; эналаприлат; ER-32935 ((3R,6S,9aR)-6-[3(S)-метил-2(S)-сульфанилпентанамидо]-5-оксопергидротиазоло[3,2-a]азепин-3-карбоновую кислоту); гимпатрилат; MDL-101264 ((4S,7S,12bR)-7-[2(S)-(2-морфолиноацетилтио)-3-фенилпропионамидо]-6-оксо-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагидропиридо[2,1-a][2]бензазепин-4-карбоновую кислоту); MDL-101287 ([4S-[4α,7α(R*),12β]]-7-[2-(карбоксиметил)-3-фенилпропионамидо]-6-оксо-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагидропиридо[2,1-a][2]бензазепин-4-карбоновую кислоту); омапатрилат; RB-105 (N-[2(S)-(меркаптометил)-3(R)-фенилбутил]-L-аланин); сампатрилат; SA-898 ((2R,4R)-N-[2-(2-гидроксифенил)-3-(3-меркаптопропионил)тиазолидин-4-илкарбонил]-L-фенилаланин); Sch-50690 (N-[1(S)-карбокси-2-[N2-(метансульфонил)-L-лизиламино]этил]-L-валил-L-тирозин); и также могут быть включены их комбинации. В одном конкретном варианте осуществления ингибитор ACE/NEP выбран из: AVE-7688, эналаприлата, фазидотрила, фазидотрилата, омапатрилата, сампатрилата и их комбинации.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с активатором или стимулятором ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2).
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с вакциной против ангиотензина-II, примеры которой включают без ограничения ATR12181 и CYT006-AngQb.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с антикоагулянтом, репрезентативные примеры которого включают без ограничения: кумарины, такие как варфарин; гепарин; и прямые ингибиторы тромбина, такие как аргатробан, бивалирудин, дабигатран и лепирудин.
В еще одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с противодиабетическим средством. Репрезентативные противодиабетические средства включают инъецируемые лекарственные средства, а также перорально эффективные лекарственные средства и их комбинации. Примеры инъецируемых лекарственных средств включают без ограничения инсулин и производные инсулина. Примеры перорально эффективных лекарственных средств включают без ограничения: бигуаниды, такие как метформин; антагонисты глюкагона; ингибиторы α-глюкозидазы, такие как акарбоза и миглитол; ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ингибиторы DPP-IV), такие как алоглиптин, денаглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин и вилдаглиптин; меглитиниды, такие как репаглинид; оксадиазолидиндионы; сульфонилмочевины, такие как хлорпропамид, глимепирид, глипизид, глибурид и толазамид; тиазолидиндионы, такие как пиоглитазон и росиглитазон; и их комбинации.
В другом варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с другими средствами лечения диареи. Репрезентативные средства лечения включают без ограничения пероральные регидрационные растворы (ORS), лоперамид, дифеноксилат и субсалицилат висмута.
В еще одном варианте осуществления соединение по изобретению вводят в комбинации со средством против глаукомы. Репрезентативные средства против глаукомы включают без ограничения: α-адренергические агонисты, такие как бримонидин; антагонисты β1-адренергических рецепторов; топические β1-блокаторы, такие как бетаксолол, левобунолол и тимолол; ингибиторы карбоангидразы, такие как ацетазоламид, бринзоламид или дорзоламид; холинергические агонисты, такие как цевимелин и DMXB-анабазеин; соединения эпинефрина; миотики, такие как пилокарпин; и аналоги простагландина.
В еще одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с антилипидным средством. Репрезентативные антилипидные средства включают без ограничения: ингибиторы белка-переносчика сложного холестерилового эфира (CETP), такие как анацетрапиб, далцетрапиб и торцетрапиб; статины, такие как аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, росувастатин и симвастатин; и их комбинации.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с антитромботическим средством. Репрезентативные антитромботические средства включают без ограничения: аспирин; антитромбоцитарные средства, такие как клопидогрел, прасугрел и тиклопидин; гепарин и их комбинации.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с антагонистом AT1 рецепторов, также известным как блокаторы рецепторов типа 1 ангиотензина-II (ARB). Репрезентативные ARB включают без ограничения абитесартан, азилсартан (например, азилсартан медоксомил), бензиллосартан, кандесартан, кандесартан цилексетил, элисартан, эмбусартан, энолтасосартан, эпросартан, EXP3174, фонсартан, форасартан, глициллосартан, ирбесартан, изотеолин, лосартан, медоксимил, милфасартан, олмесартан (например, олмесартан медоксомил), опомисартан, пратосартан, риписартан, саприсартан, саралазин, сармезин, TAK-591, тазосартан, телмисартан, валсартан, золасартан и их комбинации. В конкретном варианте осуществления ARB выбран из азилсартана медоксомила, кандесартана цилексетила, эпросартана, ирбесартана, лосартана, олмесартана медоксомила, саприсартана, тазосартана, телмисартана, валсартана и их комбинации. Иллюстративные соли и/или пролекарства включают кандесартан цилексетил, эпросартан месилат, калиевую соль лосартана и олмесартан медоксомил. Обычно ARB вводится в количестве, достаточном для обеспечения примерно 4-600 мг на дозу, при иллюстративных суточных дозировках в диапазоне 20-320 мг в день.
Соединения по изобретению также можно вводить в комбинации со средством двойного действия, таким как антагонист рецепторов БФ1/ингибитор неприлизина (ARB/NEP), примеры которого включают без ограничения соединения, описанные в опубликованных заявках на патенты США №№ 2008/0269305 и 2009/0023228, обе поданные Allegretti et al. 23 апреля 2008 г, такие как соединение 4'-{2-этокси-4-этил-5-[((S)-2-меркапто-4-метилпентанoиламино)-метил]имидазол-1-илметил}-3'-фторбифенил-2-карбоновая кислота.
Соединения по изобретению можно также вводить в комбинации с многофункциональными блокаторами ангиотензиновых рецепторов, как описано в Kurtz & Klein (2009) Hypertension Research 32: 826-834.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с антагонистом рецепторов брадикинина, например, икатибантом (HOE-140). Ожидается, что это комбинированное лечение может предоставить преимущество предотвращения ангиоотека или других нежелательных последствий повышенных уровней брадикинина.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с блокатором кальциевых каналов. Репрезентативные блокаторы кальциевых каналов включают без ограничения амлодипин, анипамил, аранипин, барнидипин, бенциклан, бенидипин, бепридил, клентиазем, цилнидипин, циннаризин, дилтиазем, эфонидипин, элгодипин, этафенон, фелодипин, фендилин, флунаризин, галлопамил, исрадипин, лацидипин, лерканидипин, лидофлазин, ломеризин, манидипин, мибефрадил, никардипин, нифедипин, нигульдипин, нилудипин, нилвадипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, нивалдипин, пергексилин, прениламин, риосидин, семотиадил, теродилин, тиапамил, верапамил и их комбинации. В конкретном варианте осуществления блокатор кальциевых каналов выбран из амлодипина, бепредила, дилтиазема, фелодипина, исрадипина, лацидипина, никардипина, нифедипина, нигулдипина, нилудипина, нимодипина, нисолдипина, риосидина, верапамила и их комбинации. Обычно блокатор кальциевых каналов вводится в количестве, достаточном для обеспечения примерно 2-500 мг на дозу.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с ингибитором химазы, таким как TPC-806 и 2-(5-формиламино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-[{3,4-диоксо-1-фенил-7-(2-пиридилокси)}-2-гептил]ацетамид (NK3201).
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с диуретиком. Репрезентативные диуретики включают без ограничения: ингибиторы карбоангидразы, такие как ацетазоламид и дихлорфенамид; петельные диуретики, которые включают производные сульфонамида, такие как ацетазоламид, амбузид, азосемид, буметанид, бутазоламид, хлораминофенамид, клофенамид, клопамид, клорексолон, дисульфамид, этоксзоламид, фуросемид, мефрузид, метазоламид, пиретанид, торсемид, трипамид и ксипамид, а также несульфонамидные диуретики, такие как этакриновая кислота и другие соединения феноксиуксусной кислоты, такие как тиениловая кислота, индакринон и хинкарбат; осмотические диуретики, такие как маннит; калийсберегающие диуретики, которые включают антагонисты альдостерона, такие как спиронолактон, и ингибиторы Na+ каналов, такие как амилорид и триамтерен; тиазид и подобные тиазиду диуретики, такие как алтиазид, бендрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, бензтиазид, бутиазид, хлорталидон, хлортиазид, циклопентиазид, циклотиазид, эпитиазид, этиазид, фенквизон, флуметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, индапамид, метилклотиазид, метикран, метолазон, парафлутизид, политиазид, хинетазон, теклотиазид и трихлорметиазид; и их комбинации. В конкретном варианте осуществления диуретик выбран из амилорида, буметанида, хлортиазида, хлорталидона, дихлорфенамида, этакриновой кислоты, фуросемида, гидрохлортиазида, гидрофлуметиазида, индапамида, метилклотиазида, метолазона, торсемида, триамтерена и их комбинации. Диуретик вводится в количестве, достаточном для обеспечения примерно 5-50 мг в день, обычнее, 6-25 мг в день, причем обычные дозировки составляют 6,25 мг, 12,5 мг или 25 мг в день.
Соединения по изобретению можно также вводить в комбинации с ингибитором эндотелин-превращающего фермента (ECE), примеры которых включают без ограничения фосфорамидон, CGS 26303 и их комбинации.
В конкретном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с антагонистом рецепторов эндотелина. Репрезентативные антагонисты рецепторов эндотелина включают без ограничения: селективные антагонисты рецепторов эндотелина, которые воздействуют на рецепторы эндотелина A, такие как авосентан, амбрисентан, атрасентан, BQ-123, клазосентан, дарусентан, ситаксентан и зиботентан; и двойные антагонисты рецепторов эндотелина, которые воздействуют и на A, и на B рецепторы эндотелина, такие как босентан, мацитентан, тезосентан).
В еще одном варианте осуществления соединение по изобретению вводится в комбинации с один или несколькими ингибиторами HMG-CoA редуктазы, которые также известны как статины. Репрезентативные статины включают без ограничения аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с ингибитором обратного захвата моноамина, примеры которого включают в качестве примера, а не ограничения, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, такие как атомоксетин, бупроприон и метаболит бупроприона гидроксибупроприон, мапротилин, ребоксетин и вилоксазин; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), такие как циталопрам и метаболит циталопрама десметилциталопрам, дапоксетин, эсциталопрам (например, эсциталопрам оксалат), флуоксетин и десметильный метаболит флуоксетина норфлуоксетин, флувоксамин (например, флувоксамин малеат), пароксетин, сертралин и метаболит сертралина деметилсертралин; двойные ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI), такие как бицифадин, дулоксетин, милнаципран, нефазодон и венлафаксин; и их комбинации.
В другом варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с мышечным релаксантом, примеры которого включают без ограничения: карисопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, дифлунизал, метаксалон, метокарбамол и их комбинации.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с натрийуретическим пептидом или аналогом, примеры которых включают без ограничения: карперитид, CD-NP (Nile Therapeutics), CU-NP, несиритид, PL-3994 (Palatin Technologies, Inc.), уларитид, цендеритид и соединения, описанные в публикации Ogawa et al (2004) J. Biol. Chem. 279: 28625-31. Эти соединения также называются агонистами рецепторов-A натрийуретических пептидов (NPR-A). В другом варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с антагонистом клиренс-рецепторов натрийуретических пептидов (NPR-C), таким как SC-46542, cANF (4-23) и AP-811 (Veale (2000) Bioorg Med Chem Lett 10: 1949-52). Например, AP-811 проявил синергизм при комбинации с ингибитором NEP тиорфаном (Wegner (1995) Clin. Exper. Hypert. 17: 861-876).
В другом варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с ингибитором неприлизина (NEP). Репрезентативные ингибиторы NEP включают без ограничения: AHU-377; кандоксатрил; кандоксатрилат; дексекадотрил (сложный бензиловый эфир (+)-N-[2(R)-(ацетилтиометил)-3-фенилпропионил]глицина); CGS-24128 (3-[3-(бифенил-4-ил)-2-(фосфонометиламино)пропионамидо]пропионовая кислота); CGS-24592 ((S)-3-[3-(бифенил-4-ил)-2-(фосфонометиламино)пропионамидо]пропионовая кислота); CGS-25155 (сложный бензиловый эфир N-[9(R)-(ацетилтиометил)-10-оксо-1-азациклодекан-2(S)-илкарбонил]-4(R)-гидрокси-L-пролина); производные 3-(1-карбамоилциклогексил)пропионовой кислоты, описанные в патенте WO 2006/027680, выданном Hepworth et al. (Pfizer Inc.); JMV-390-1 (2(R)-бензил-3-(N-гидроксикарбамоил)пропионил-L-изолейцил-L-лейцин); экадотрил; фосфорамидон; ретротиорфан; RU-42827 (2-(меркаптометил)-N-(4-пиридинил)бензолпропионамид); RU-44004 (N-(4-морфолинил)-3-фенил-2-(сульфанилметил)пропионамид); SCH-32615 ((S)-N-[N-(1-карбокси-2-фенилэтил)-L-фенилаланил]-β-аланин) и его пролекарство SCH-34826 ((S)-N-[N-[1-[[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]карбонил]-2-фенилэтил]-L-фенилаланил]-β-аланин); сиалорфин; SCH-42495 (сложный этиловый эфир N-[2(S)-(ацетилсульфанилметил)-3-(2-метилфенил)пропионил]-L-метионина); спинорфин; SQ-28132 (N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]лейцин); SQ-28603 (N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]-β-аланин); SQ-29072 (7-[[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]амино]гептановая кислота); тиорфан и его пролекарство рацекадотрил; UK-69578 (цис-4-[[[1-[2-карбокси-3-(2-метоксиэтокси)пропил]циклопентил]карбонил]амино]циклогексан-карбоновая кислота); UK-447,841 (2-{1-[3-(4-хлорфенил)пропилкарбамоил]циклопентилметил}-4-метоксимасляная кислота); UK-505,749 ((R)-2-метил-3-{1-[3-(2-метилбензотиазол-6-ил)пропилкарбамоил]циклопентил}пропионовая кислота); 5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилпентанoевая кислота и сложный этиловый эфир 5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилпентановой кислоты (WO 2007/056546); даглутрил [(3S,2'R)-3-{1-[2'-(этоксикарбонил)-4'-фенилбутил]-циклопентан-1-карбониламино}-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1H-1-бензазепин-1-уксусная кислота], описанный в патенте WO 2007/106708, выданном Khder et al. (Novartis AG); и их комбинации. В конкретном варианте осуществления ингибитор NEP выбран из AHU-377, кандоксатрила, кандоксатрилата, CGS-24128, фосфорамидона, SCH-32615, SCH-34826, SQ-28603, тиорфана, и их комбинации. В конкретном варианте осуществления ингибитор NEP представляет собой такое соединение, как даглутрил или CGS-26303 ([N-[2-(бифенил-4-ил)-1(S)-(1H-тетразол-5-ил)этил]амино]метилфосфоновая кислота), которые обладают активностью и как ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (ECE), и NEP. Можно также применять другие соединения ECE/NEP двойного действия. Ингибитор NEP вводится в количестве, достаточном для обеспечения примерно 20-800 мг в день, причем обычные суточные дозировки находятся в диапазоне 50-700 мг в день, обычнее 100-600 или 100-300 мг в день.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с донором оксида азота, примеры которого включают без ограничения никорандил; органические нитраты, такие как пентраэритрита тетранитрат; и сиднонимины, такие как линзидомин и молсидомин.
В еще одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с нестероидным противовоспалительным средством (NSAID). Репрезентативные NSAID включают без ограничения: ацеметацин, ацетилсалициловую кислоту, алклофенак, алминопрофен, амфенак, амиприлозу, алоксиприн, аниролак, апазон, азапропазон, бенорилат, беноксапрофен, безпиперилон, броперамол, буклоксовую кислоту, карпрофен, клиданак, диклофенак, дифлунизал, дифталон, эноликам, этодолак, эторикоксиб, фенбуфен, фенклофенак, фенклозовую кислоту, фенопрофен, фентиазак, фепразон, флуфенамовую кислоту, флуфенизал, флупрофен, флурбипрофен, фурофенак, ибуфенак, ибупрофен, индометацин, индопрофен, изоксепак, изоксикам, кетопрофен, кеторолак, лофемизол, лорноксикам, меклофенамат, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, мелоксикам, месаламин, миропрофен, мофебутазон, набуметон, напроксен, нифлумовую кислоту, оксапрозин, окспинак, оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам, пирпрофен, пранопрофен, салсалат, судоксикам, сульфасалазин, сулиндак, супрофен, теноксикам, тиопинак, тиапрофеновую кислоту, тиоксапрофен, толфенамовую кислоту, толметин, трифлумидат, зидометацин, зомепирак и их комбинации. В конкретном варианте осуществления NSAID выбран из этодолака, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина, кетопрофена, кеторолака, мелоксикама, напроксена, оксапрозина, пироксикама и их комбинации.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с антагонистом рецепторов N-метил-d-аспартата (NMDA), примеры которого включают в качестве иллюстрации, а не ограничения, амантадин, декстрометорфан, декстропропоксифен, кетамин, кетобемидон, мемантин, метадон и т.д.
В еще одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с агонистом опиоидных рецетпоров (также называемые опиоидными анальгетиками). Репрезентативные агонисты опиоидных рецетпоров включают без ограничения: бупренорфин, буторфанол, кодеин, дигидрокодеин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, леваллорфан, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, налбуфин, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, налорфин, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропоксифен, трамадол и их комбинации. В определенных вариантах осуществления агонист опиоидных рецепторов выбран из кодеина, дигидрокодеина, гидрокодона, гидроморфона, морфина, оксикодона, оксиморфона, трамадола и их комбинации.
В конкретном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с ингибитором фосфодиэстеразы (PDE), в частности, ингибитором PDE-V. Репрезентативные ингибиторы PDE-V включают без ограничения аванафил, лоденафил, мироденафил, силденафил (Revatio®), тадалафил (Adcirca®), варденафил (Levitra®) и уденафил.
В другом варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с аналогом простагландина (также именуемые простаноидами или аналогами простациклина). Репрезентативные аналоги простагландина включают без ограничения берапрост натрия, биматопрост, эпопростенол, илопрост, латанопрост, тафлупрост, травопрост и трепростинил, причем биматопрост, латанопрост и тафлупрост представляют особый интерес.
В еще одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с агонистом рецепторов простагландина, примеры которого включают без ограничения биматопрост, латанопрост, травопрост и т.д.
Соединения по изобретению также можно вводить в комбинации с ингибитором ренина, примеры которого включают без ограничения алискирен, эналкирен, ремикирен и их комбинации.
В другом варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (SSRI). Репрезентативные SSRI включают без ограничения: циталопрам и метаболит циталопрама десметилциталопрам, дапоксетин, эсциталопрам (например, эсциталопрам оксалат), флуоксетин и десметиловый метаболит флуоксетина норфлуоксетин, флувоксамин (например, флувоксамин малеат), пароксетин, сертралин и метаболит сертралина деметилсертралин и их комбинации.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с агонистом серотониновых 5-HT1D рецепторов, примеры которого включают в качестве иллюстрации, а не ограничения, триптаны, такие как алмотриптан, авитриптан, элетриптан, фроватриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан и золмитриптан.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с блокатором натриевых каналов, примеры которого включают в качестве иллюстрации, а не ограничения, карбамазепин, фосфенитоин, ламотриджин, лидокаин, мексилетин, оксарбазепин, фенитоин и их комбинации.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с растворимым стимулятором или активатором гуанилатциклазы, примеры которого включают без ограничения атацигуат, риоцигуат и их комбинации.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с трициклическим антидепрессантом (TCA), примеры которого включают в качестве иллюстрации, а не ограничения, амитриптилин, амитриптилиноксид, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметакрин, досулепин, доксепин, имипрамин, имипраминоксид, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, нитроксазепин, нортриптилин, ноксиптилин, пипофезин, пропизепин, протриптилин, хинупрамин и их комбинации.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводятся в комбинации с антагонистом вазопрессиновых рецепторов, примеры которого включают в качестве иллюстрации, а не ограничения, кониваптан и толваптан.
Комбинированные вторичные терапевтические средства могут также содействовать при дополнительном комбинированном лечении соединениями по изобретению. Например, соединения по изобретению могут комбинироваться с диуретиком и ARB, или блокатором кальциевых каналов и ARB, или диуретиком и ингибитором ACE, или блокатором кальциевых каналов и статином. Конкретные примеры включают комбинацию ингибитора ACE эналаприла (в форме малеата) и диуретика гидрохлортиазида, которая продается под маркой Vaseretic®, или комбинацию блокатора кальциевых каналов амлодипина (в форме безилата) и ARB олмесартана (в форме пролекарства медоксомила), или комбинацию блокатора кальциевых каналов и статина, все могут также применяться с соединениями по изобретению. Другие терапевтические средства, такие как агонисты α2-адренергических рецепторов и антагонисты вазопрессиновых рецепторов, могут также содействовать при комбинированной терапии. Иллюстративные агонисты α2-адренергических рецепторов включают клонидин, дексмедетомидин и гуанфацин.
Следующие составы иллюстрируют репрезентативные фармацевтические композиции по изобретению.
Иллюстративные твердые желатиновые капсулы для перорального введения
Соединение по изобретению (50 г), 440 г высушенной распылением лактозы и 10 г стеарата магния тщательно перемешивают. Затем полученную композицию загружают в твердые желатиновые капсулы (500 мг композиции на капсулу). Альтернативно, соединение по изобретению (20 мг) тщательно перемешивают с крахмалом (89 мг), микрокристаллической целлюлозой (89 мг) и стеаратом магния (2 мг). Затем смесь пропускают через сито № 45 меш по стандарту США и загружают в твердую желатиновую капсулу (200 мг композиции на капсулу).
Альтернативно, соединение по изобретению (30 г), вторичное средство (20 г), 440 г высушенной распылением лактозы и 10 г стеарата магния тщательно перемешивают и обрабатывают, как описано выше.
Иллюстративный состав в виде желатиновой капсулы для перорального введения
Соединение по изобретению (100 мг) тщательно перемешивают с моноолеатом полиоксиэтиленсорбитана (50 мг) и крахмальным порошком (250 мг). Затем смесь загружают в желатиновую капсулу (400 мг композиции на капсулу). Альтернативно, соединение по изобретению (70 мг) и вторичное средство (30 мг) тщательно смешивают с моноолеатом полиоксиэтиленсорбитана (50 мг) и крахмальным порошком (250 мг), и полученную смесь загружают в желатиновую капсулу (400 мг композиции на капсулу).
Альтернативно, соединение по изобретению (40 мг) тщательно перемешивают с микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH 103; 259,2 мг) и стеаратом магния (0,8 мг). Затем смесь загружают в желатиновую капсулу (размер #1, белая, непрозрачная) (300 мг композиции на капсулу).
Иллюстративный состав в виде таблетки для перорального введения
Соединение по изобретению (10 мг), крахмал (45 мг) и микрокристаллическую целлюлозу (35 мг) пропускают через сито № 20 меш по стандарту США и тщательно смешивают. Полученные таким образом гранулы сушат при 50-60°C и пропускают через сито № 16 меш по стандарту США. Раствор поливинилпирролидона (4 мг в виде 10% раствора в стерильной воде) смешивают с карбоксиметилкрахмалом натрия (4,5 мг), стеаратом магния (0,5 мг) и тальком (1 мг), и затем эту смесь пропускают через сито № 16 меш по стандарту США. Затем к гранулам добавляют карбоксиметилкрахмал натрия, стеарат магния и тальк. После смешивания смесь прессуют на таблетировочной машине для получения таблетки массой 100 мг.
Альтернативно, соединение по изобретению (250 мг) тщательно смешивают с микрокристаллической целлюлозой (400 мг), высокодисперсным диоксидом кремния (10 мг) и стеариновой кислотой (5 мг). Затем смесь прессуют с образованием таблеток (665 мг композиции на таблетку).
Альтернативно, соединение по изобретению (400 мг) тщательно перемешивают с кукурузным крахмалом (50 мг), кроскармеллозой натрия (25 мг), лактозой (120 мг) и стеаратом магния (5 мг). Затем смесь прессуют с образованием таблетки с одной насечкой (600 мг композиции на таблетку).
Альтернативно, соединение по изобретению (100 мг) тщательно перемешивают с кукурузным крахмалом (100 мг), с водным раствором желатина (20 мг). Смесь сушат и измельчают в мелкий порошок. Затем микрокристаллическую целлюлозу (50 мг) и стеарат магния (5 мг) смешивают с желатиновым составом, гранулируют, и полученную смесь прессуют с образованием таблеток (по 100 мг соединения по изобретению на таблетку).
Иллюстративный суспензионный состав для перорального введения
Следующие ингредиенты смешивают с образованием суспензии, содержащей 100 мг соединения по изобретению на 10 мл суспензии:
Ингредиенты | Количество |
Соединение по изобретению | 1,0 г |
Фумаровая кислота | 0,5 г |
Хлорид натрия | 2,0 г |
Метилпарабен | 0,15 г |
Пропилпарабен | 0,05 г |
Гранулированный сахар | 25,5 г |
Сорбит (70% раствор) | 12,85 г |
Veegum® K (силикат магния алюминия) | 1,0 г |
Отдушка | 0,035 мл |
Красящие агенты | 0,5 мг |
Дистиллированная вода | Сколько требуется до 100 мл |
Иллюстративный жидкий состав для перорального введения
Пригодный жидкий состав представляет собой такой, который содержит буфер на основе карбоновой кислоты, такой как цитратный, лактатный и малеатный буферные растворы. Например, соединение по изобретению (которое может быть предварительно смешано с DMSO) перемешивают с 100 мМ буфера цитрата аммония, и pH доводят до pH 5, или перемешивают с 100 мМ раствора лимонной кислоты, и pH доводят до pH 2. Такие растворы могут также включать солюбилизирующий эксципиент, такой как циклодекстрин, например, раствор может включать 10 масс.% гидроксипропил-β-циклодекстрина.
Другие пригодные составы включают 5% раствор NaHCO3 с циклодекстрином или без него.
Иллюстративный инъецируемый состав для введения инъекцией
Соединение по изобретению (0,2 г) перемешивают с 0,4M буферным раствором ацетата натрия (2,0 мл). pH полученного раствора доводят до pH 4 с использованием 0,5N водного раствора хлористоводородной кислоты или 0,5N водным гидроксидом натрия, по необходимости, и затем добавляют достаточное количество воды для инъекций для обеспечения общего объема 20 мл. Затем смесь фильтруют через стерильный фильтр (0,22 мкм) для получения стерильного раствора, пригодного для введения инъекцией.
Иллюстративные композиции для введения ингаляцией
Соединение по изобретению (0,2 мг) микронизируют и затем смешивают с лактозой (25 мг). Эту смесь затем загружают в желатиновую ингаляционную кассету. Содержимое кассеты вводят, используя, например, ингалятор сухого порошка.
Альтернативно, микронизированное соединение по изобретению (10 г) диспергируют в растворе, полученном растворением лецитина (0,2 г) в деминерализованной воде (200 мл). Полученную суспензию подвергают распылительной сушке и затем микронизируют с образованием микронизированной композиции, содержащей частицы, имеющие средний диаметр менее чем примерно 1,5 мкм. Затем микронизированную композицию загружают в кассеты ингалятора отмеренных доз, содержащие находящийся под избыточным давлением 1,1,1,2-тетрафторэтан, в количестве, достаточном для обеспечения от примерно 10 мкг до примерно 500 мкг соединения по изобретению на дозу при введении ингалятором.
Альтернативно, соединение по изобретению (25 мг) растворяют в забуференном цитратом (pH 5) изотоническом солевом растворе (125 мл). Смесь перемешивают и обрабатывают ультразвуком до тех пор, пока не растворится соединение. pH раствора проверяют и при необходимости доводят до pH 5 медленным добавлением водного 1N NaOH. Раствор вводят, используя распылительное устройство, которое обеспечивает подачу от примерно 10 мкг до примерно 500 мкг соединения по изобретению на дозу.
ПРИМЕРЫ
Следующие «Способы получения» и «Примеры» представлены для иллюстрации определенных вариантов осуществления изобретения. Однако, если конкретно не указано иное, эти определенные варианты осуществления ни в коей мере не предназначены для ограничения объема изобретения.
Если не указано иное, представленные ниже аббревиатуры имеют следующие значения, и любые другие аббревиатуры, используемые здесь и не определенные, имеют свое стандартное, обычно принятое значение:
AcOH | уксусная кислота |
BOC | трет-бутоксикарбонил (-C(O)OC(CH3)3) |
(BOC)2O | ди-трет-бутилдикарбонат |
Bn | бензил |
DCC | дициклогексилкарбодиимид |
DCM | дихлорметан или метиленхлорид |
DIBAL | гидрид диизобутилалюминия |
DIPEA | N,N-диизопропилэтиламин |
DMAP | 4-диметиламинопиридин |
DMF | N,N-диметилформамид |
DMSO | диметилсульфоксид |
Dnp | 2,4-динитрофенил |
EDC | 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид |
Et3N | триэтиламин |
Et2O | диэтиловый эфир |
EtOAc | этилацетат |
EtOH | этанол |
HEPES | 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота |
HOBt | 1-гидроксибензотриазол |
LiHMDS | гексаметилдисилазид лития |
Mca | (7-метоксикумарин-4-ил)ацил |
MeCN | ацетонитрил |
MeOH | метанол |
MTBE | простой метил-трет-бутиловый эфир |
NaHMDS | гексаметилдисилазид натрия |
Pd(dppf)2Cl2 | комплекс 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцена с хлоридом палладия |
Pd(PPh3)4 | тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) |
PE | петролейный эфир |
SilicaCat®DPP-Pd | катализатор дифенилфосфинпалладий (II) на основе диоксида кремния |
SilicaCat®Pd(O) | катализатор палладий (0) на основе диоксида кремния |
TFA | трифторуксусная кислота |
THF | тетрагидрофуран |
Если не указано иное, все материалы, такие как реагенты, исходные материалы и растворители закупали у коммерческих поставщиков (таких как Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen и т.п.) и использовали без дополнительной очистки.
Если не указано иное, реакции проводили в атмосфере азота. Ход реакций контролировали тонкослойной хроматографией (TLC), аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографией (анал. ВЭЖХ) и масс-спектрометрией, подробности которых представлены в определенных примерах. Растворители, используемые в аналитической ВЭЖХ, были следующие: растворитель A представлял собой 98% H2O/2% MeCN/1,0 мл/л TFA; растворитель B представлял собой 90% MeCN/10% H2O/1,0 мл/л TFA.
Реакции проводили, как конкретно описано в каждом случае получения, например; обычно реакционные смеси очищали экстракцией и другими способами очистки, такими как зависимая от температуры и растворителя кристаллизация и осаждение. Кроме того, реакционные смеси обычным образом очищали препаративной ВЭЖХ, обычно используя наполнители колонки Microsorb CI8 и Microsorb BDS и обычные элюенты. Ход реакций обычно измеряли жидкостной хроматографией/масс-спектрометрией (LCMS). Характеристику изомеров осуществляли спектроскопией ядерного эффекта Оверхаузера (NOE). Характеристику продуктов реакции обычным образом осуществляли масс- и 1H-ЯМР спектрометрией. Для измерения ЯМР образцы растворяли в дейтерированном растворителе (CD3OD, CDCl3 или DMSO-d6), и спектры 1H-ЯМР получали прибором Varian Gemini 2000 (400 МГц) в стандартных условиях наблюдения. Масс-спектрометрическую идентификацию соединений обычно проводили, используя способ электрораспылительной ионизации (ESMS) прибором Applied Biosystems (Foster City, CA) модель API 150 EX или Agilent (Palo Alto, CA) модель 1200 LC/MSD.
Получение 1
Сложный этиловый эфир ацетокси(диэтоксифосфорил)уксусной кислоты
Этил-2-оксоацетат (50%) (74 г, 724,8 ммоль) добавляли по каплям с перемешиванием при 0°C к раствору диэтилгидрофосфата (50 г, 362,1 ммоль) в толуоле (100 мл), в атмосфере азота. Et3N (110 г, 1,1 моль) добавляли по каплям с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К смеси по каплям добавляли уксусный ангидрид (37 г, 362,4 ммоль) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Величину pH раствора доводили до 6 2N HCl. Полученный раствор экстрагировали DCM (3×150 мл), и органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, и концентрировали в вакууме. Остаток загружали на колонку с силикагелем с EtOAc : гексанами (1:2-1:5) с получением указанного в заголовке соединения (52 г) в виде светло-желтой жидкости.
Получение 2
Сложный этиловый эфир (R)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксипентаноевой кислоты
Раствор сложного этилового эфира ацетокси(диэтоксифосфорил)уксусной кислоты (15,6 г, 55,3 ммоль, 1,2 экв.) в THF (сухой) (150 мл), в атмосфере азота, охлаждали до -78°C. LiHMDS (1M в THF) (55,3 мл) добавляли по каплям с перемешиванием при -78°C. После перемешивания в течение 30 минут при этой температуре по каплям в течение 15 минут добавляли раствор неочищенного сложного трет-бутилового эфира ((R)-2-бифенил-4-ил-1-формилэтил)карбаминовой кислоты (15,0 г, 1,0 экв.) в THF (сухой) (30 мл). Перемешивание продолжали в течение 1,5 часов при -78°C перед тем, как смесь выливали в холодный раствор с водой (200 мл) и EtOAc (200 мл). Органический слой повторно отделяли, и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали, и остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексаны=0~1:10) с получением соединения 1 (10,5 г) в виде белого твердого вещества.
Перемешанный раствор соединения 1 (10,5 г, 23,2 ммоль) в EtOH (безводный) (100 мл) объединяли с палладированным углем (1,0 г), в атмосфере азота. Смесь продували четыре раза водородом, и затем водород барботировали в течение 2 часов при комнатной температуре. Палладированный уголь отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 2 (10,0 г) в виде бледно-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Соединение 2 (10,0 г, 22,0 ммоль) в EtOH (безводный) (100 мл) объединяли с карбонатом калия (6,1 г, 44,1 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток загружали на колонку с силикагелем (EtOAc/гексаны=0-1:5) с получением соединения 3 (6,0 г) в виде белого твердого вещества.
Соединение 3 (6,0 г, 14,5 ммоль) растворяли в DCM (сухой) (120 мл), и HCl барботировали в смесь в течение 5~6 часов при комнатной температуре. Наблюдали выпадение твердого осадка. Смесь концентрировали до половины объема, затем фильтровали. Твердые вещества собирали и промывали холодным EtOAc и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г) в виде не совсем белой твердой соли HCl. LC-MS (ES, m/z): 314 [M-HCl+H]+.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO): δ (м.д.) = 8,07 (с, 1,9H), 7,96 (с, 1,2H), 7,65-7,69 (м, 4,0H), 7,45-7,50 (м, 2,0H), 7,33-7,39 (м, 3,0H), 6,05-6,07 (м, 0,63H), 5,88-5,90 (м, 0,88H), 4,32-4,38 (м, 0,80H), 4,18-4,31 (м, 0,51H), 4,05-4,11 (м, 2H), 3,50 (с, 1H), 2,75-3,05 (м, 2,8H), 1,83-1,94 (м, 1H), 1,71-1,82 (м, 1H), 1,10-1,20 (м, 3,3H).
Получение 3
Сложный трет-бутиловый эфир (S)-2-(4-бромбензил)-5-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты
К раствору (R)-2-амино-3-(4-бромфенил)пропионовой кислоты (50 г, 0,2 моль) в MeCN (700 мл) добавляли раствор NaOH (16,4 г, 0,4 моль) в воде (700 мл) при -5°C. После перемешивания в течение 10 минут, добавляли раствор (BOC)2O (44,7 г, 0,2 моль) в MeCN (100 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После выпаривания MeCN остаток разбавляли DCM (800 мл) и 1 M HCl до pH 2 при -5°C. Водный слой экстрагировали DCM (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (500 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 1 (66,5 г) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 366 (M+Na), 709 (2M+Na).
К раствору соединения 1 (66,5 г, 193 мкмоль), кислоты Мельдрума (33,4 г, 232 ммоль) и DMAP (37,7 г, 309 ммоль) в безводном DCM (600 мл) по каплям добавляли раствор DCC (47,9 г, 232 ммоль) в безводном DCM (200 мл) в течение 1 часа при -5°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -5°C в течение 8 часов, затем выдерживали в холодильнике в течение ночи. Наблюдали выпадение кристаллов дициклогексилмочевины. Смесь фильтровали, промывали 5% KHSO4 (5×200 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (200 мл), затем сушили над безводным MgSO4 в условиях отрицательной температуры в течение ночи. Раствор затем выпаривали с получением неочищенного соединения 2 (91 г) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS: 492(M+Na), 961(2M+Na).
К раствору неочищенного соединения 2 (91 г, 193 ммоль) в безводном DCM (1 л) добавляли AcOH (127,5 г, 2,1 моль) при -5°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -5°C в течение 30 минут, затем небольшими порциями добавляли NaBH4 (18,3 г, 483 ммоль) в течение 1 часа. После перемешивания в течение еще 1 часа при -5°C добавляли насыщенный водный раствор NaCl (500 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl (2×300 мл) и водой (2×300 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали промыванием Et2O с получением соединения 3 (68 г) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS: 478 (M+Na), 933 (2M+Na).
Раствор соединения 3 (68 г, 149 ммоль) в безводном толуоле (500 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. После выпаривания растворителя остаток очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (38 г) в виде светло-желтого масла. LC-MS: 376 (M+Na), 729 (2M+Na).
Получение 4
Сложный этиловый эфир (2R,4R)-4-амино-5-(4-бромфенил)-2-гидроксипентановой кислоты
К раствору сложного трет-бутилового эфира (S)-2-(4-бромбензил)-5-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (38 г, 107 ммоль) в безводном DCM (250 мл) добавляли TFA (20 мл, 0,27 моль) при -5°C в атмосфере азота. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток разбавляли EtOAc (300 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (3×200 мл), водой (200 мл), насыщенным водным раствором NaCl (250 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного соединения 1 (24 г) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS: 254 [M+H].
К раствору NaH (8,6 г, 250 ммоль) в безводном THF (200 мл) по каплям добавляли раствор соединения 1 (24 г, 94 ммоль) в безводном THF (200 мл) в течение 30 минут при 0°C в атмосфере азота. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После охлаждения до 0°C, пивалоилхлорид (18 г, 150 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 минут. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (300 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=25:1) с получением соединения 2 (18 г) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS: 360 (M+Na).
К раствору соединения 2 (18 г, 53 ммоль) в безводном THF (250 мл) добавляли по каплям NaHMDS (47,7 мл, 96 ммоль) в течение 30 минут при -78°C в атмосфере азота. После перемешивания при -78°C в течение 90 минут, раствор (+)-(8,8-дихлоркамфорилсульфонил)оксазиридина (31,6 г, 106 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 минут. После перемешивания при -78°C в течение 2 часов, реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (400 мл) и экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (300 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=15:1) с получением соединения 3 (8,9 г) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS: 376 (M+Na).
Раствор соединения 3 (8,9 г, 25 ммоль) в концентрированной HCl (81 мл, 81 ммоль) нагревали при 100°C в течение 16 часов. Смесь затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали промыванием Et2O с получением соединения 4 (7 г) в виде светло-желтой соли HCl. LC-MS: 323 (M+ H).
Раствор соединения 4 (7 г, 22 ммоль) в EtOH (10 мл) объединяли с 8M HCl в EtOH (120 мл, 960 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50°C в течение 16 часов, затем концентрировали. Неочищенный продукт дополнительно очищали промыванием Et2O с получением указанного в заголовке соединения (6 г) в виде светло-желтой твердой соли HCl. LC-MS: 352 (M+H).
Получение 5
(3R,5R)-5-(3'-Хлорбифенил-4-илметил)-1-(2,2-диметилпропионил)-3-гидроксипирролидин-2-он
К раствору сложного трет-бутилового эфира (S)-2-(4-бромбензил)-5-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (15 г, 43 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл) добавляли 3-хлорфенилбороновую кислоту (8 г, 51 ммоль) и Pd(dppf)2Cl2 (3,1 г, 4,2 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 минут добавляли раствор K2CO3 (11,7 г, 85 ммоль) в воде (60 мл). Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение ночи. После выпаривания растворителя добавляли воду (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (400 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали колоночной хроматографией (гексаны:EtOAc=6:1) с получением соединения 1 (15 г) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS: 408 (M+Na).
К раствору соединения 1 (15 г, 0,039 моль) в безводном DCM (250 мл) добавляли TFA (20 мл, 270 ммоль) при -5°C в атмосфере азота. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток разбавляли EtOAc (300 мл), затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (3×200 мл), водой (200 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (250 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного соединения 2 (11 г) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS: 286 [M+H].
К раствору NaH (2,3 г, 98 ммоль) в безводном THF (200 мл) по каплям добавляли раствор соединения 2 (11 г, 39 ммоль) в безводном THF (100 мл) в течение 30 минут при 0°C в атмосфере азота. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После охлаждения до 0°C пивалоилхлорид (6 г, 51 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 минут. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (300 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=25:1) с получением соединения 3 (10,5 г) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS: 391 (M+Na).
К раствору соединения 3 (10,5 г, 29 ммоль) в безводном THF (120 мл) добавляли по каплям NaHMDS (29 мл, 58 ммоль) в течение 30 минут при -78°C в атмосфере азота. После перемешивания при -78°C в течение 90 минут, раствор (+)-(8,8-дихлоркамфорилсульфонил)оксазиридина (15,6 г, 52 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 минут. После перемешивания при -78°C в течение 2 часов реакцию гасили насыщенным NH4Cl (400 мл) и экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (300 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (9,6 г) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS: 408 (M+Na).
Получение 6
Сложный этиловый эфир (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты
Раствор (3R,5R)-5-(3'-хлорбифенил-4-илметил)-1-(2,2-диметилпропионил)-3-гидроксипирролидин-2-она (9,6 г, 25 ммоль) в концентрированной HCl (81 мл, 81 ммоль) нагревали при 100°C в течение 16 часов. Смесь затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали промыванием Et2O с получением соединения 1 (5,7 г) в виде светло-желтой твердой соли HCl. LC-MS: 320 (M+H).
К раствору соединения 1 (5,7 г, 18 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 8M HCl в EtOH (120 мл, 960 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50°C в течение 16 часов. После концентрирования неочищенный продукт дополнительно очищали промыванием Et2O с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г) в виде светло-желтой твердой соли HCl. LC-MS: 348 (M+H).
Получение 7
(2R,4R)-4-Амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановая кислота
1M водную HCl (2,0 ммоль) добавляли к сложному этиловому эфиру (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (150,0 мг, 431 мкмоль), и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме в течение 3 часов, и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения (117 мг) в виде белого твердого вещества.
Получение 8
Сложный изопропиловый эфир хлороксоуксусной кислоты
Изопропанол (158 мкл, 2,1 ммоль, 1,0 экв.) добавляли по каплям в течение 5 минут к оксалилхлориду (350 мкл, 4,14 мкмоль, 2,0 экв.) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Избыток оксалилхлорида удаляли роторным выпариванием (40°C, 50 мм рт. ст.) и использовали без дополнительной очистки.
Получение 9
Сложный изобутиловый эфир хлороксоуксусной кислоты
Изобутанол (191 мкл, 2,1 ммоль, 1,0 экв.) добавляли по каплям в течение 5 минут к оксалилхлориду (350 мкл, 4,14 мкмоль, 2,0 экв.) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Избыток оксалилхлорида удаляли роторным выпариванием (40°C, 40 мм рт. ст.) и использовали без дополнительной очистки.
Получение 10
трет-Бутилоксалилхлорид
Оксалилхлорид (274 мкл, 3,2 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового спирта (289 мкл, 3,0 ммоль) в эфире (2,0 мл, 19,0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали в вакууме с получением прозрачной бесцветной жидкости. Приблизительно 1M раствор трет-бутилоксалилхлорида получали растворением полученной прозрачной бесцветной жидкости в DCM (~3,0 мл).
Получение 11
Сложный 2-метоксиэтиловый эфир хлороксоуксусной кислоты
Раствор 2-метоксиэтанола (295 мг, 3,9 ммоль) в DCM (общий объем: 0,5 мл) добавляли к раствору оксалилхлорида (0,5 мл, 5,8 ммоль) в DCM (общий объем 1,0 мл) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали в вакууме, и полученный остаток растворяли в DCM (3,9 мл) с получением 1,0M раствора в DCM.
Получение 12
Сложный 3-этоксипропиловый эфир хлороксоуксусной кислоты
Раствор 3-этоксипропан-1-ола (404 мг, 3,9 ммоль) в DCM (общий объем: 0,5 мл) добавляли к раствору оксалилхлорида (0,5 мл, 5,8 ммоль) в DCM (общий объем 1,0 мл) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали в вакууме, и полученный остаток растворяли в DCM (3,9 мл) с получением 1,0M раствора в DCM.
Получение 13
Сложный 2-феноксиэтиловый эфир хлороксоуксусной кислоты
Раствор 2-феноксиэтанола (536 мг, 3,9 ммоль) в DCM (общий объем: 0,5 мл) добавляли к раствору оксалилхлорида (0,5 мл, 5,8 ммоль) в DCM (общий объем 1,0 мл) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали в вакууме, и полученный остаток растворяли в DCM (3,9 мл) с получением 1,0M раствора в DCM.
Получение 14
(2R,4R)-4-Бутоксикарбониламино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановая кислота
Раствор (3R,5R)-5-(3'-хлорбифенил-4-илметил)-1-(2,2-диметилпропионил)-3-гидроксипирролидин-2-она (4,5 г, 11,7 ммоль) в концентрированной HCl (30 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением соединения 1 (4 г) в виде белой твердой соли HCl. LC-MS: 321 [M+H]+.
К раствору NaOH (1,8 г, 45,2 ммоль) в воде (100 мл) по каплям добавляли соединение 1 (4 г, 11,3 ммоль) в MeCN (100 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут при 0°C. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (7,17 г, 33,8 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме для удаления MeCN, затем разбавляли DCM (300 мл), и pH доводили до pH=5-6 с помощью 1N водной HCl. Затем органический слой собирали, и остаток экстрагировали DCM (3×300 мл). Объединенные органические слои коцентрировали и промывали гексанами (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4 г) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 442 [M+Na]+.
Получение 15
Сложный 2,2,3,3,3-пентафторпропиловый эфир (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентанoевой кислоты
К раствору (2R,4R)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (0,9 г, 6 ммоль) и 2,2,3,3,3-пентафторпропан-1-ола (450 мг, 3 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли DCC (880 мг, 4,3 ммоль) и DMAP (260 мг, 2,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (100 мл) и промывали водой (30 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (30 мл). Органический слой собирали и концентрировали и очищали колоночной хроматографией (гексаны/EtOAc=5:1) с получением соединения 3 (0,4 г) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 574 [M+Na]+.
Раствор соединения 3 (0,4 г, 690 мкмоль) в 1,4M HCl в растворе 1,4-диоксана (15 мл) перемешивали в течение ночи, и затем концентрировали в вакууме. Остаток диспергировали в EtOAc (10 мл), и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой твердой соли HCl (165 мг). LC-MS: 452 [M+H]+.
1H ЯМР: (DMSO-d6) 1,95-1,82 (м, 2H), 2,99-2,98 (м, 2H), 3,56 (ушир., 1H), 4,41-4,38 (м, 1H), 4,92-4,82 (м, 2H), 6,35 (с, 1H), 7,71-7,38 (м, 8H), 8,09 (с, 3H).
Получение 16
Сложный 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметиловый эфир (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты
Суспензию (2R,4R)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (740 мг, 1,8 ммоль), 4-(бромметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-она (340 мг, 1,8 ммоль), йодида калия (58 мг, 350 мкмоль) и K2CO3 (486 мг, 3,5 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc (150 мл) и промывали водой (30 мл). Органический слой собирали и концентрировали и очищали колоночной хроматографией (гексаны/EtOAc=1:1) с получением белого твердого вещества (490 мг). LC-MS: 554 [M+23]+. Раствор этого твердого вещества (476 мг, 890 мкмоль) в 3N HCl в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Остаток диспергировали в EtOAc (10 мл), и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (290 мг). LC-MS: 432 [M+H]+.
1H ЯМР: (DMSO-d6) 1,92-1,82 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,99 (ушир., 2H), 3,56 (ушир., 1H), 4,35-4,32 (м, 1H), 5,017 (с, 2H), 6,17 (с, 1H), 7,39-7,36 (м, 4H), 7,71-7,68 (м, 4H), 8,05 (с, 3H).
Получение 17
Сложный бутирилоксиметиловый эфир (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил-2-гидроксипентановой кислоты
Раствор (2R,4R)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (900 мг, 2,1 ммоль), хлорметилбутирата (350 мг, 2,6 ммоль), йодида натрия (481 мг, 3,21 ммоль) и DIPEA (828 мг, 6,42 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали в течение 16 часов при 30°C. Смесь разбавляли EtOAc (150 мл) и промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (50 мл). Органический слой собирали и концентрировали и очищали колоночной хроматографией (гексаны/EtOAc=5:1) с получением белого твердого вещества (240 мг). LC-MS: 542 [M+Na]+. Раствор этого твердого вещества (240 мг, 460 мкмоль) в 1,4M HCl в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали в течение ночи, и затем концентрировали в вакууме. Остаток диспергировали в EtOAc (10 мл), и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой твердой соли HCl (140 мг). LC-MS: 420 [M+H]+.
1H ЯМР: (DMSO) 0,85 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,61-1,52 (м, 2H), 1,89-1,86 (м, 2H), 2,30 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,98 (ушир., 2H), 3,56 (ушир., 1H), 4,33-4,30 (м, 1H), 5,74-5,68 (м, 2H), 6,21 (с, 1H), 7,37-7,35 (м, 4H), 7,70-7,767 (м, 4H), 8,01 (ушир.с, 3H).
Получение 18
Сложный этиловый эфир (2R,4R)-4-амино-5-(2',5'-дихлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты
К раствору сложного трет-бутилового эфира (S)-2-(4-бромбензил)-5-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (33,5 г, 95 ммоль) в 1,4-диоксане (1,2 л) добавляли 2,5-дихлорфенилбороновую кислоту (21,7 г, 114 ммоль) и Pd(dppf)2Cl2 (3,5 г, 4,7 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 минут добавляли раствор K2CO3 (26,1 г, 189 ммоль) в воде (120 мл). Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение ночи. После выпаривания растворителя добавляли воду (400 мл) и экстрагировали EtOAc (3×400 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (500 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали колоночной хроматографией (гексаны:EtOAc=6:1) с получением соединения 1 (35,8 г) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS: 442 [M+Na].
К раствору соединения 1 (35,8 г, 85 ммоль) в безводном DCM (300 мл) добавляли TFA (30 мл, 405 ммоль) при -5°C в атмосфере азота. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток разбавляли EtOAc (500 мл), затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (3×300 мл), водой (200 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (250 мл), затем сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного соединения 2 (26 г) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS: 320 [M+H].
К раствору соединения 2 (26 г, 81 ммоль) в безводном THF (500 мл) добавляли по каплям n-BuLi в гексане (39 мл, 97 ммоль) в течение 1 часа при -78°C в атмосфере азота. После перемешивания при -78°C в течение 2 часов, реакцию гасили добавлением пивалоилхлорида (12,7 г, 105 ммоль) по каплям в течение 30 минут. После перемешивания при -78°C в течение 2 часов реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (300 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=25:1) с получением соединения 3 (33 г) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS: 426 [M+Na].
К раствору соединения 3 (10 г, 0,025 моль) в безводном THF (120 мл) добавляли по каплям NaHMDS (18,6 мл, 37 ммоль) в течение 30 минут при -78°C в атмосфере азота. После перемешивания при -78°C в течение 2 часов, раствор (+)-(8,8-дихлоркамфорилсульфонил)оксазиридина (11,1 г, 37 ммоль) в THF (80 мл) добавляли по каплям в течение 30 минут. После перемешивания при -78°C в течение 2 часов, реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (500 мл) и экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (300 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=15:1) с получением соединения 4 (4,2 г) в виде светло-желтого масла. LC-MS: 442 [M+Na].
Раствор соединения 4 (4,2 г, 10 ммоль) в концентрированной HCl (80 мл, 0,96 моль) нагревали при 100°C в течение 16 часов. Смесь затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали промыванием Et2O, с получением соединения 5 (3,8 г) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 354 [M+H].
К раствору соединения 5 (3,8 г, 10 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли 4M HCl в EtOH (100 мл, 0,4 моль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50°C в течение 16 часов. После концентрации неочищенный продукт дополнительно очищали промыванием Et2O с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 382 [M+ H].
Получение 19
(3R,5R)-5-Амино-6-(4-бром-2-хлорфенил)-2-этоксигекс-1-ен-3-ол
К суспензии 4-бром-2-хлорбензальдегида (50 г, 22,8 ммоль) в MeOH (500 мл) порциями добавляли NaBH4 (17,3 г, 45,6 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли водный NH4Cl для гашения реакции. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали EtOAc (2×200 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 1 (48 г) в виде белого твердого вещества.
К раствору соединения 1 (46,8 г, 21,1 ммоль) в сухом DCM (500 мл) по каплям добавляли трибромид фосфора (68,6 г, 25,3 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 2 часов и затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×200 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали в вакууме с получением соединения 2 (36 г) в виде бесцветного масла.
К перемешанному раствору (R)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (57,7 г, 0,5 моль) и KOH (84 г, 1,5 моль) в изопропиловом спирте (330 мл) по каплям добавляли бензилхлорид (70 мл, 0,6 моль) при 0°C в течение 3 часов. Смесь затем перемешивали в течение ночи при такой же температуре. Полученную смесь нейтрализовали концентрированной HCl до pH=6 с последующим добавлением хлороформа (200 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут, затем фильтровали, и осадок промывали хлороформом (3×100 мл). Объединенные растворы с хлороформом сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 3 (52 г) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 206 [M+H]+.
К раствору соединения 3 (10 г, 48,8 ммоль) в сухом DCM (50 мл) добавляли SO2Cl2 (7,3 г, 61 ммоль) при -20°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -20°C в течение 3 часов с последующим добавлением раствора (2-аминофенил)(фенил)метанона (6 г, 30,5 ммоль) в сухом DCM (25 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли раствор Na2CO3 (10,3 г) в воде (40 мл) при 0°C. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали DCM (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток промывали MTBE (2×50 мл) с получением соединения 4 (8,5 г) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 385 [M+H]+.
К раствору cоединения 4 (29,4 г, 76,5 ммоль), глицина (28,7 г, 382,4 ммоль) и Ni(NO3)2·6H2O (44,5 г, 152,9 ммоль) в MeOH (280 мл) добавляли раствор KOH (30 г, 535,3 ммоль) в MeOH (100 мл) при 45°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 60°C в течение часа. Полученный раствор нейтрализовали AcOH (31 мл) и выливали в ледяную воду (380 мл). Полученное твердое вещество фильтровали и растворяли в DCM (450 мл), которое промывали насыщенным водным раствором NaCl (150 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток промывали EtOAc (2×50 мл) с получением соединения 5 (38 г) в виде красного твердого вещества. LC-MS: 498 [M+H]+.
Соединение 5 (14,3 г, 28,7 ммоль) и NaOH (3,4 г, 81,6 ммоль) добавляли в колбу, которую дважды продували азотом. Добавляли безводный DMF (100 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут при 0°C перед добавлением раствора соединения 2 (8,6 г, 30,1 ммоль) в DMF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут до полного потребления соединения 4 (проверяемого TLC). Полученную смесь выливали в 5% водный раствор AcOH (120 мл), которую затем экстрагировали DCM (3×150 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (150 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали DCM/Et2O (1:1) с получением соединения 6 (15,5 г) в виде красного твердого вещества. LC-MS: 702 [M+H]+.
К раствору соединения 6 (46 г, 65,6 ммоль) в MeOH (300 мл) добавляли 3N HCl (200 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником до тех пор, пока красный цвет ни переходил в зеленый. Полученный раствор концентрировали в вакууме и добавляли концентрированный NH3·H2O (100 мл), и с последующей экстракцией DCM (2×200 мл). Водную фазу концентрировали в вакууме и подвергали обработке катионообменной смолой (элюировали NH3·H2O/EtOH, 1:1) с получением соединения 7 (15 г) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 280 [M+H]+.
К суспензии соединения 7 (15 г, 53,9 ммоль) в MeCN (150 мл) добавляли раствор NaOH (4,3 г, 107,7 ммоль) в воде (150 мл) при 0°C и с последующим добавлением (BOC)2O (17,6 г, 80,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали в вакууме с последующей экстракцией DCM (2×150 мл). Водную фазу подкисляли 1N HCl до pH=3 и экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (150 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 8 (12,3 г, 60%) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 402 [M+Na]+.
К суспензии соединения 8 (18,4 г, 48,5 ммоль) и кислоты Мельдрума (8,4 г, 58,2 ммоль) в DCM (400 мл) добавляли DMAP (9,5 г, 77,6 ммоль) при -5°C. После перемешивания в течение 10 минут, добавляли по каплям раствор DCC (12 г, 58,2 ммоль) в DCM (100 мл) при -5°C. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждали до 0°C и фильтровали. Фильтрат промывали водным раствором лимонной кислоты (3×200 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток промывали Et2O (2×50 мл) с получением соединения 9 (22 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
К раствору соединения 9 (22 г, 43,6 ммоль) в DCM (400 мл) добавляли AcOH (28,8 г, 479,4 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 10 минут, порциями добавляли NaBH4 (4,1 г, 109 ммоль). Смесь перемешивали в течение часа при 0°C. Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором NaHCO2 (2×200 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток промывали простым эфиром (2×100 мл) с получением соединения 10 (18,6 г) в виде не совсем белого твердого вещества. LC-MS: 514 [M+Na]+.
Раствор соединения 10 (18,6 г, 37,9 ммоль) в толуоле (350 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения, смесь выпаривали досуха с получением соединения 11 (14 г) в виде желтого сиропа. LC-MS: 334 [M-tBu+H]+.
К раствору соединения 11 (14 г, 36,0 ммоль) в DCM (250 мл) добавляли TFA (20 мл). Смесь перемешивали в течение 4 часов при 0°C. Полученный раствор концентрировали в вакууме для удаления TFA. Остаток растворяли в DCM (400 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 12 (10 г) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 290 [M+H]+.
К раствору соединения 12 (10 г, 34,7 ммоль) в сухом THF (250 мл) добавляли NaH (2,4 г, 69,3 ммоль, 70%) при 0°C. Смесь перемешивали в течение одного часа при 0°C в атмосфере азота. Затем добавляли пивалоилхлорид (5 г, 41,6 ммоль). После перемешивания в течение еще 2 часов добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (100 мл) для гашения реакции. Полученную смесь концентрировали и экстрагировали EtOAc (3×100 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексаны/EtOAc, 5:1) с получением соединения 13 (11,8 г) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 374[M+H]+.
К раствору соединения 13 (11,8 г, 31,8 ммоль) в сухом THF (70 мл) по каплям добавляли NaHMDS (24 мл, 47,7 ммоль, 2,0M в THF) при -78°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 30 минут, добавляли по каплям раствор (+)-(8,8-дихлоркамфорилсульфонил)оксазиридина (15,2 г, 50,8 ммоль) в THF (70 мл) при -78°C. Смесь перемешивали в течение еще одного часа при такой же температуре перед добавлением водного раствора NH4Cl (70 мл) для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3×150 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (150 мл), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (гексаны/EtOAc, 20:1-5:1) с получением неочищенного продукта (5 г), который дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 14 (4 г) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 390 [M+H]+.
Раствор соединения 14 (4 г, 10,3 ммоль) в концентрированной HCl (50 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и полученное твердое вещество промывали Et2O (2×50 мл) с получением соединения 15 (3,1 г) в виде белой твердой соли HCl. LC-MS: 324 [M+H]+.
Раствор соединения 15 (3,1 г, 8,6 ммоль) в HCl/EtOH (6,7M, 40 мл) перемешивали в течение ночи при 50°C. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и остаток промывали эфиром (2×50 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г) в виде не совсем белой твердой соли HCl. LC-MS: 352 [M+H]+.
1H ЯМР: (CD3OD) 1,268 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,862-1,946 (м, 1H), 2,068-2,143 (м, 1H), 3,104-3,199 (м, 2H), 3,769-3,809 (м, 1H), 4,162-4,209 (м, 2H), 4,274-4,881 (м, 1H), 7,325 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,522 (дд, J=8,3, 3,0 Гц, 1H), 7,696 (д, J=1,8 Гц, 1H).
Получение 20
Сложный трет-бутиловый эфир [(R)-1-бифенил-4-илметил-2-(2,2-диметил-4,6-диоксо-[1,3]диоксан-5-ил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты
К раствору (R)-3-бифенил-4-ил-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (50 г, 146 ммоль), кислоты Мельдрума (23,3 г, 161 ммоль) и DMAP (27,8 г, 227 ммоль) в безводном DCM (500 мл) добавляли раствор DCC (33,3 г, 161 ммоль) в безводном DCM (200 мл) в течение 1 часа при -5°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -5°C в течение 8 часов, затем выдерживали в холодильнике в течение ночи, в течение которых осаждались мельчайшие кристаллы дициклогексилмочевины. После фильтрования, смесь промывали 5% KHSO4 (4×200 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (1×200 мл), затем сушили в условиях отрицательной температуры с MgSO4 в течение ночи. Раствор выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (68 г, светло-желтое твердое вещество), которое использовали без дополнительной очистки. LC-MS: 490 [M+Na], 957 [2M+Na].
Получение 21
Сложный этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксиметилпентановой кислоты (соединение 6) и сложный этиловый эфир (2S,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксиметилпентанoевой кислоты (соединение 7)
К раствору неочищенного сложного трет-бутилового эфира [(R)-1-бифенил-4-илметил-2-(2,2-диметил-4,6-диоксо-[1,3]диоксан-5-ил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты (68 г, 147 ммоль) в безводном DCM (1 л) добавляли AcOH (96,7 г, 1,6 моль) при -5°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -5°C в течение 0,5 часа, затем небольшими порциями добавляли NaBH4 (13,9 г, 366 ммоль) в течение 1 часа. После перемешивания в течение еще 1 часа при -5°C, добавляли насыщенный водный раствор NaCl (300 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl (2×300 мл) и водой (2×300 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=5:1) с получением соединения 1 (46 г, светло-желтое твердое вещество). LC-MS: 476 [M+Na], 929 [2M+Na].
Раствор соединения 1 (46 г, 101 ммоль) в безводном толуоле (300 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. После выпаривания растворителя остаток очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=10:1) с получением соединения 2 (27 г, светло-желтое твердое вещество). LC-MS: 374 [M+Na], 725 [2M+Na].
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3): δ 7,64-7,62 (м, 4H), 7,51-7,46 (м, 2H), 7,42-7,39 (м, 1H), 7,39-7,30 (м, 2H), 4,50-4,43 (м, 1H), 3,27-3,89 (м, 1H), 2,88-2,80 (м, 1H), 2,48-2,42 (м, 2H), 2,09-1,88 (м,2H), 1,66 (с,9H).
Смесь соединения 2 (27 г, 77 ммоль) и трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамина (40,3 г, 231 ммоль) нагревали до 80°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 3 часов при 80°C, смесь разбавляли EtOAc (300 мл), промывали водой (2×150 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (2×150 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного соединения 3 (29,7 г, светло-желтое масло). LC-MS: 425 [M+H], 835 [2M+H].
К раствору неочищенного соединения 3 (29,7 г, 73 ммоль) в THF (200 мл) добавляли 1M HCl (81 мл) при 0°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и доводили насыщенным водным раствором NaHCO3 до pH 7. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×150 мл), и объединенные органические слои промывали водой (2×150 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (1×150 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного соединения 4 (29,4 г, желтое масло). LC-MS: 402 [M+Na], 781 [2M+Na].
К раствору соединения 4 (29,4 г, 77 ммоль) в безводном THF (300 мл) добавляли безводный EtOH (30 мл) и AcOH (92,5 г, 1,5 моль) при -5°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -5°C в течение 0,5 часа, затем небольшими порциями добавляли NaBH3CN (19,4 г, 308 ммоль) в течение 1 часа. После перемешивания в течение одного дополнительного часа при -5°C, pH смеси доводили насыщенным водным раствором NaHCO3 до pH 7. Водные слои экстрагировали EtOAc (2×200 мл), и объединенные органические слои промывали водой (2×150 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (1×150 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=5:1) с получением соединения 5 (11,2 г, светло-желтое твердое вещество). LC-MS: 404 [M+Na], 785 [2M+Na].
К раствору соединения 5 (11,2 г, 29 ммоль) в безводном EtOH (500 мл) добавляли безводный K2CO3 (8,0 г, 58 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 часа при 0°C, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. После фильтрования, фильтрат концентрировали, и остаток разбавляли водой (150 мл), DCM (200 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (50 мл). После отделения водный слой экстрагировали DCM (2×150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (2×200 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали колоночной хроматографией (гексаны:EtOAc=5:1) с получением соединений 6 и 7 (8,3 г, светло-желтое твердое вещество).
Соединение 6: LC-MS: 450 [M+Na], 877 [2M+Na].
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3): δ 7,58-7,23 (м, 9H), 4,46-4,43 (д, 1H), 4,20-4,13 (м, 2H), 3,94 (с, 1H), 3,82-3,70 (м, 2H), 2,85-2,70 (м, 3H), 2,25-2,22 (д, 1H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,47 (с, 9H), 1,26-1,24 (м, 3H).
Соединение 7: LC-MS: 450 [M+Na], 877 [2M+Na].
1H ЯМР (300 MГц, CDCl3): δ 7,58-7,55 (м, 4H), 7,50-7,43 (м, 2H), 7,40-7,30 (м, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,21-4,13 (м, 2H), 3,94 (м, 1H), 3,82-3,77 (м, 2H), 2,83-2,81 (д, 2H), 2,66-2,63 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 1,83-1,81 (м, 2H), 1,38 (с, 9H), 1,30-1,25 (м, 3H).
Получение 22
(2S,4S)-5-Бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксиметилпентановая кислота (R7=H; P2=BOC) и сложный этиловый эфир (2S,4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметилпентановой кислоты (R7= -CH2CH3: группа P2 удалена)
Сложный этиловый эфир (2S,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксиметилпентановой кислоты (210 мг) омыляли LiOH с получением BOC-защищенной кислоты (R7= H; P2=BOC) (120 мг). Сложный этиловый эфир (2S,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксиметилпентановой кислоты (~180 мг) подвергали снятию защиты HCl с получением аминоэфира (R7= -CH2CH3; группа P2 удалена) в виде соли HCl (120 мг).
Получение 23
Сложный этиловый эфир (2S,4S)-4-амино-5-(2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметилпентановой кислоты
К раствору сложного трет-бутилового эфира (S)-2-(4-бромбензил)-5-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (18,4 г, 52 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) добавляли 2-фторфенилбороновую кислоту (8,7 г, 63 ммоль) и Pd(dppf)2Cl2 (3,8 г, 5,2 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 минут добавляли раствор K2CO3 (14,4 г, 104 ммоль) в воде (50 мл). Смесь нагревали до 80°C и перемешивали при этой температуре в течение 5 часов. После выпаривания растворителя добавляли воду (300 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (400 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали колоночной хроматографией (гексаны:EtOAc=8:1) с получением соединения 1 (17,3 г) в виде красного масла. LC-MS: 392 [M+Na].
Смесь соединения 1 (17,3 г, 46,7 ммоль) и трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамина (24,4 г, 140 ммоль) нагревали до 80°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 3 часов при 80°C смесь разбавляли EtOAc (300 мл) и промывали водой (2×150 мл), насыщенным водным раствором NaCl (150 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного соединения 2 (20,6 г) в виде красного масла. LC-MS: 425 [M+H], 849 (2M+H).
К раствору неочищенного соединения 2 (20,6 г, 48,6 ммоль) в THF (300 мл), добавляли 1M HCl (58 мл, 58 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и доводили насыщенным водным раствором NaHCO3 до pH 7. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×150 мл), и объединенные органические слои промывали водой (2×150 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (150 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного соединения 3 (18,9 г) в виде красного масла. LC-MS: 420 (M+Na), 817 (2M+Na).
К раствору неочищенного соединения 3 (18,9 г, 47,6 ммоль) в безводном THF (400 мл) добавляли безводный EtOH (50 мл) и AcOH (57,2 г, 952 ммоль) при -5°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -5°C в течение 30 минут, затем небольшими порциями добавляли NaBH3CN (15 г, 238 ммоль) в течение 1 часа. После перемешивания в течение дополнительного 1 часа при -5°C, pH смеси доводили насыщенным водным раствором NaHCO3 до pH 7. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×200 мл), и объединенные органические слои промывали водой (2×150 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (150 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=6:1) с получением соединения 4 (7,1 г) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS: 422 (M+Na), 821 (2M+Na).
К раствору соединения 4 (7,1 г, 17,7 ммоль) в безводном EtOH (500 мл) добавляли безводный K2CO3 (9,8 г, 70,8 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 часа при 0°C, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. После фильтрования фильтрат концентрировали, и остаток разбавляли водой (150 мл), DCM (200 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (50 мл). После отделения водный слой экстрагировали DCM (2×150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (2×200 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали колоночной хроматографией (гексаны:EtOAc=5:1) с получением соединения 5 (2 г) в виде светло-желтого твердого вещества. 2,1 г (R,S) изомера также получали в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение 5 (400 мг, 0,9 ммоль) растворяли в MeCN (3 мл) и 4M HCl в диоксане (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли HCl (340 мг), которое образовывалось в виде масла и застывало в течение ночи.
Получение 24
Сложный трет-бутиловый эфир [(R)-2-бифенил-4-ил-1-(2,2,5-триметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-илметил)этил]карбаминовой кислоты
AcOH (8,6 мл) добавляли к раствору неочищенного сложного трет-бутилового эфира [(R)-1-бифенил-4-илметил-2-(2,2-диметил-4,6-диоксо[1,3]диоксан-5-ил)-2-оксо-этил]карбаминовой кислоты (6,4 г, 14 ммоль) в безводном MeCN (90 мл) при -5°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -5°C в течение 30 минут, затем небольшими порциями добавляли боргидрид натрия (1,3 г, 34,5 ммоль) в течение 2 часов. После перемешивания в течение еще 1 часа при -5°C, добавляли насыщенный водный раствор NaCl и 1,7M NaCl в воде (30 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl (2×30 мл) и водой (2×30 мл), сушили в атмосфере MgSO4, фильтровали и выпаривали. Полученный неочищенный продукт дополнительно очищали хроматографией (5:1 гептан:EtOAc) с получением сложного трет-бутилового эфира [(S)-2-бифенил-4-ил-1-(2,2-диметил-4,6-диоксо-[1,3]диоксан-5-илметил)этил]карбаминовой кислоты (1,1 г, чистота 98,4%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Сложный трет-бутиловый эфир [(S)-2-бифенил-4-ил-1-(2,2-диметил-4,6-диоксо-[1,3]диоксан-5-илметил)этил]карбаминовой кислоты (5,0 г, 11 ммоль) и K2CO3 (1,8 г, 13,2 ммоль) растворяли в DMF (33,9 мл) и охлаждали до 0°C при перемешивании в атмосфере азота. Добавляли метилйодид (892 мкл), и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор NaCl (35 мл) и EtOAc (35 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 2 минут. Слои разделяли, и органический слой выпаривали. Остаток перетирали с EtOAc (20 мл). Твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме. Фильтрат концентрировали и снова перетирали с EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (3,9 г).
Получение 25
(2S,4R)-5-Бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксиметил-2-метилпентановая кислота (P2=BOC) и (2S,4R)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметил-2-метилпентановая кислота (группа P2 удалена)
Дистиллированную воду (140 мл) продували 30 минут азотом, затем канюлировали в сосуд, содержащий 0,1M дийодидида самария в THF (800 мл), соблюдая предосторожность, чтобы не дать возможность какому-либо воздуху вступать в контакт с раствором. При поддержании атмосферы азота через канюлю добавляли дегазированный раствор сложного трет-бутилового эфира [(R)-2-бифенил-4-ил-1-(2,2,5-триметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-илметил)этил]карбаминовой кислоты (3,7 г, 8,0 ммоль) и THF (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут, затем подвергали воздействию воздуха. Добавляли насыщенный водный раствор NaCl (12 мл), 10% лимонную кислоту (6 мл) и EtOAc (30 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут, затем оба слоя экстрагировали. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией (330 г, колонка gold, 50% EtOAc с градиентом 0,5% AcOH/эфир) с получением BOC-защищенной кислоты. (P2=BOC) (1,4 г). BOC-защищенную кислоту растворяли в MeCN (10 мл) с последующим добавлением 4N HCl в диоксане (10 мл). Растворитель выпаривали, и продукт азеотропировали толуолом (2×) с получением кислоты. (P2 удалена) (1,0 г).
Получение 26
Сложный этиловый эфир (2S,4R)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметил-2-метилпентановой кислоты
(2S,4R)-4-Амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметил-2-метилпентановую кислоту (0,3 г, 957 мкмоль) объединяли с EtOH (6 мл) и 4M HCl в 1,4-диоксане (718 мкл) и перемешивали в течение ночи. Растворители выпаривали, и продукт азеотропировали толуолом (2×) с получением указанного в заголовке соединения (295 мг), которое использовали без дополнительной очистки.
Получение 27
Сложный трет-бутиловый эфир [(R-1-(3'-фторбифенил-4-илметил)-2-(2,2,5-триметил-4,6-диоксо-[1,3]диоксан-5-ил)этил]карбаминовой кислоты
К раствору (R)-2-амино-3-(4-бромфенил)пропионовой кислоты (50 г, 0,2 моль) в MeCN (700 мл) добавляли раствор NaOH (16,4 г, 0,4 моль) в воде (700 мл) при -5°C. После перемешивания в течение 10 минут добавляли раствор (BOC)2O (44,7 г, 0,2 моль) в MeCN (100 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После выпаривания MeCN, остаток разбавляли DCM (800 мл) и подкисляли 1M HCl до pH 2 при -5°C. Водный слой экстрагировали DCM (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (500 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 1 (64,2 г, белое твердое вещество). LC-MS: 366 [M+Na], 709 [2M+Na].
К раствору соединения 1 (64,2 г, 187 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) добавляли 3-фторфенилбороновую кислоту (31,3 г, 224 ммоль) и Pd(dppf)2Cl2 (13,7 г, 19 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин добавляли раствор K2CO3 (51,7 г, 374 ммоль) в воде (250 мл). Смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение ночи. После выпаривания растворителя добавляли воду (200 мл). Водный слой подкисляли 1M HCl до pH 2 и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (400 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали колоночной хроматографией (гексаны:EtOAc=4:1) с получением соединения 2 (45 г, светло-желтое масло). LC- MS: 382 [M+Na], 741 [2M+Na].
К раствору соединения 2 (45 г, 125 ммоль), кислоты Мельдрума (23,5 г, 163 ммоль) и DMAP (26,0 г, 213 ммоль) в безводном DCM (500 мл) добавляли раствор DCC (33,3 г, 163 ммоль) в безводном DCM (200 мл) в течение 1 часа при -5°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -5°C в течение 8 часов, затем выдерживали в холодильнике в течение ночи, и в этот период осаждались мельчайшие кристаллы дициклогексилмочевины. После фильтрования смесь промывали 5% KHSO4 (4×200 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (1×200 мл), затем сушили в условиях отрицательной температуры с безводным MgSO4 в течение ночи. Раствор выпаривали с получением неочищенного соединения 3 (57,7 г, светло-желтое масло). LC-MS: 508 [M+Na], 993 [2M+Na].
К раствору неочищенного соединения 3 (57,7 г, 119 ммоль) в безводном DCM (1 л) добавляли AcOH (78,4 г, 1,3 моль) при -5°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -5°C в течение 0,5 часа, затем небольшими порциями добавляли NaBH4 (11,3 г, 0,3 моль) в течение 1 часа. После перемешивания в течение еще одного часа при -5°C добавляли насыщенный водный раствор NaCl (300 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl (2×300 мл) и водой (2×300 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=6:1) с получением соединения 4 (28 г, светло-желтое масло). LC-MS: 494 [M+Na], 965 [2M+Na].
К раствору соединения 4 (28 г, 60 ммоль) в безводном DMF (250 мл) добавляли K2CO3 (9,9 г, 72 ммоль) и CH3I (25,6 г, 180 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 часа при 0°C, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли водой (3 л) и экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (500 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (11,7 г, светло-желтое твердое вещество). LC-MS: 508 [M+Na], 993 [2M+Na].
1H ЯМР (300 MГц, CD3OD): δ 7,52-7,49 (м, 2H), 7,41-7,39 (м, 2H), 7,32-7,27 (м, 3H), 7,07-7,01 (м, 1H), 6,21-6,18 (д, 1H), 3,79 (м, 1H), 2,78-2,61 (м, 2H), 2,35-2,20 (м, 2H), 1,76 (с, 6H), 1,59 (с, 3H), 2,21 (с, 1H), 1,28 (с, 9H).
Получение 28
(2S,4R)-4-трет-Бутоксикарбониламино-5-(3'-фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-2-метилпентановая кислота (P2=BOC) и (2S,4R)-амино-5-(3'-фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-2-метилпентановая кислота (P2 удалена)
Дистиллированную воду (181 мл) продували 1 час азотом, затем через канюлю направляли в сосуд, содержащий 0,1M дийодид самария в THF (800 мл). При поддержании атмосферы азота, аналогичным образом дегазировали раствор сложного трет-бутилового эфира [(R)-1-(3'-фторбифенил-4-илметил)-2-(2,2,5-триметил-4,6-диоксо-[1,3]диоксан-5-ил)этил]карбаминовой кислоты (4,9 г, 10,0 ммоль) и THF (20 мл) добавляли через канюлю. Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут, затем подвергали воздействию воздуха. Растворитель выпаривали и добавляли EtOAc (200 мл), насыщенным водным раствором NaCl (50 мл) и 10% лимонную кислоту (20 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут, затем оба слоя экстрагировали. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией (330 г, колонка gold, 1:1 эфир:EtOAc с 0,5% AcOH) с получением BOC-защищенной кислоты. (P2=BOC) (1,5 г). Часть BOC-защищенной кислоты растворяли в 4M HCl в диоксане (6 мл) и MeCN (10 мл). Растворитель выпаривали в вакууме с получением кислоты (P2 удалена).
Получение 29
Сложный метиловый эфир 3-(N-бифенил-4-илметил-N'-трет-бутоксикарбонилгидразино)-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты
4-(Бромметил)бифенил (2,00 г, 8,09 ммоль) и DIPEA (1,4 мл, 8,1 ммоль) растворяли в DMF (40,0 мл), затем добавляли трет-бутилкарбазат (2,1 г, 16,2 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь частично концентрировали, и остаток разделяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO3. Слой EtOAc сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (0-60% EtOAc/гексаны с 0,5% DIPEA) с получением соединения 1 (1,3 г.)
Соединение 1 (460 мг, 1,5 ммоль) растворяли в изопропиловом спирте (10,0 мл), затем добавляли метил 2-метилглицидат (180 мкл, 1,7 ммоль), и смесь нагревали до 85°C в течение ночи. После завершения реакции, смесь разделяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO3. Слой EtOAc затем сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г), которое использовали без дополнительной очистки.
Получение 30
Сложный метиловый эфир (R)-3-[N-(4-бромбензил)-N'-трет-бутоксикарбонилгидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты
4-Бромбензилбромид (5,0 г, 20 ммоль) и DIPEA (3,48 мл, 20,0 ммоль) растворяли в DMF (20 мл). Добавляли трет-бутилкарбазат (7,9 г, 60,0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Смесь частично концентрировали, затем остаток разделяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO3. Слой EtOAc затем сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с получением соединения 1 (3,8 г).
Соединение 1 (1,9 г, 6,3 ммоль) растворяли в изопропиловом спирте (26,4 мл). Добавляли метил-(2R)-глицидат (1,1 мл, 12,6 ммоль), и смесь нагревали при 90°C до завершения реакции (~4 дня). Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г) в виде белого твердого вещества.
Получение 31
Сложный этиловый эфир (R)-3-[N-(3'-хлорбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты
Сложный метиловый эфир (R)-3-[N-(4-бромбензил)-N'-трет-бутоксикарбонилгидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (600 мг, 1 ммоль), 3-хлорфенилбороновую кислоту (419 мг, 2,7 ммоль) и K2CO3 (617 мг, 4,5 ммоль) объединяли в EtOH (5 мл) и воде (1 мл) с последующим добавлением SilicaCat®Pd(0) (0,09 ммоль/г загрузки, 1160 мг, 104 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°C до завершения реакции (~30 минут). Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в MeCN/AcOH и очищали обращенно-фазовой хроматографией (колонка 55 г; градиент 30-95% MeCN в воде с 0,1% TFA). Чистые фракции собирали, концентрировали и затем растворяли в 4M HCl в диоксане (6 мл) и EtOH (6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (250 мг), которое использовали без дополнительной очистки.
Получение 32
Сложный трет-бутиловый эфир (S)-2-(1-бифенил-4-ил-1-метилэтил)-5-оксо-пирролидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 2-(4-бромфенил)ацетонитрила (130,0 г, 0,7 моль) и йодметана (103,9 мл, 1,7 моль) в THF (1,0 л) небольшими порциями добавляли NaH (60% дисперсию в минеральном масле, 66,7 г, 1,7 моль) при 10°C. После завершения добавления смесь перемешивали при 10°C в течение еще 2 часов. Смесь выливали в ледяную воду (2,0 л) и экстрагировали EtOAc (1,5 л). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали с получением соединения 1 (175 г, содержащего минеральное масло) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 300 MГц) δ 7,52 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,38 (д, J=9,0 Гц, 2H), 1,72 (с, 6H).
К раствору соединения 1 (175 г, содержащему минеральное масло) в DCM (1,0 л) по каплям добавляли DIBAL (1,0M раствор в DCM, 700 мл, 0,70 моль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 часов и затем осторожно гасили 3,0N HCl (1,0 л). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 2 (180 г) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 300 MГц) δ 9,48 (с, 1H), 7,53 (д, J=11,0 Гц, 2H), 7,17 (д, J=11,0 Гц, 2H), 1,46 (с, 6H).
К водному раствору NaCN (32,7 г в 1,0 л H2O, 0,7 моль) добавляли (NH4)2CO3 (380 г, 4,0 моль) и соединение 2 (180 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении при 75°C. К остатку добавляли воду (350 мл), и смесь концентрировали снова. Остаток суспендировали в простом петролейном эфире (700 мл) и воде (250 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Осадок собирали фильтрованием и сушили с получением соединения 3 (150 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6, 300 MГц) δ 10,39 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,48 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,17 (с, 1H), 1,42 (с, 3H), 1,34 (с, 3H).
Суспензию соединения 3 (150 г, 0,51 моль) в 6,0N NaOH (400 мл) и этан-1,2-диола (300 мл) перемешивали при 120°C в течение 38 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали раствором HCl. Осадок собирали фильтрованием и сушили с получением соединения 4 (250 г, содержавшего соль NaCl) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6, 300 MГц) δ 7,35 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,17 (д, J=9,0 Гц, 2H), 3,22 (с, 1H), 1,16 (с, 3H), 1,15 (с, 3H).
К суспензии соединения 4 (250 г, содержащей соль HCl) в MeOH (1,0 л) по каплям добавляли тионилхлорид (72,0 мл, 1,0 моль) при 5°C. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разделяли между DCM (1,0 л) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (1,5 л). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соответствующего сложного метилового эфира (90,0 г). К раствору сложного эфира (90,0 г) и Et3N (56,5 мл, 0,41 моль) в DCM (1,0 л) добавляли по каплям 2-фенилацетилхлорид (48,6 г, 0,32 моль) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Смесь промывали 1,0N HCl (500 мл) и насыщенным водным раствором NaCl, соответственно. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 5 (120 г).
1H ЯМР (CDCl3, 300 MГц) δ 7,32 (м, 5H), 7,18 (м, 2H), 6,95 (м, 2H), 5,68 (ушир.с, 1H), 4,76 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,53 (д, J=5,0 Гц, 2H), 1,30 (с, 3H), 1,25 (с, 3H).
К раствору соединения 5 (120 г, 0,30 моль) в MeOH (500 мл) добавляли 4,0N NaOH (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, и затем pH доводили до pH=1 с помощью 3,0N HCl. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из EtOAc/гексанов с получением соединения 6 (82,0 г).
1H ЯМР (DMSO-d6, 300 MГц) δ 7,41 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,22 (м, 5H), 6,99 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,65 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,52 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,36 (д, J=14,0 Гц, 1H), 1,34 (с, 3H), 1,30 (с, 3H).
Суспензию соединения 6 (82,0 г, 0,21 моль) в дистиллированной воде (3,0 л) доводили до pH=8,5 3,0N LiOH, и образовывался прозрачный раствор. Добавляли иммобилизованную пенициллиназу (20,0 г), и полученную смесь перемешивали при 37°C в течение 60 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат доводили до pH=1 с помощью 3,0N HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 7 (59,0 г, 80% ee, содержащего 2-фенилуксусную кислоту).
Суспензию соединения 7 (59,0 г, содержащую 2-фенилуксусную кислоту) в 6,0 N HCl (500 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь промывали EtOAc (300 мл), и водную фазу концентрировали при пониженном давлении с получением соответствующей аминокислоты в виде ее гидрохлорида. Соль растворяли в воде (300 мл), и pH раствора доводили до pH=l1. Добавляли раствор (BOC)2O (33,0 г, 0,2 моль) в ацетоне (200 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь промывали гексанами (200 мл), и pH водной фазы доводили до pH=2. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 8 (37,0 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 300 MГц) δ 9,48 (ушир.с, 1H), 7,46 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,26 (д, J=7,0 Гц, 2H), 5,02 (ушир.с, 1H), 4,56 (д, J=9.0 Гц, 1H), 1,39 (с, 9H).
Смесь соединения 8 (37,0 г, 0,1 моль) в диоксане (200 мл) и 1,0N K2CO3 (200 мл) дегазировали в течение 30 минут азотом с последующим добавлением фенилбороновой кислоты (13,4 г, 0,1 моль) и Pd(PPh3)4 (1,6 г, 1,4 ммоль). Смесь нагревали при 75°C в течение 8 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь промывали EtOAc/гексанами (150 мл, 1:1), и pH водной фазы доводили до pH=2 и экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 9 (31,0 г, выход 84%) в виде белого твердого вещества.
Раствор соединения 9 (31,0 г, 84 ммоль), кислоты Мельдрума (13,3 г, 92 ммоль) и DMAP (15,4 г, 0,13 моль) в DCM (400 мл) охлаждали до -5°C и добавляли раствор DCC (19,0 г, 92 ммоль) в DCM (200 мл) в течение 1 часа. Смесь перемешивали при -5°C в течение ночи. Осадок отфильтровывали, и фильтрат промывали 1,0N HCl (2×700 мл) и насыщенным водным раствором NaCl, соответственно. После сушки органического слоя, содержащего соединение 10, над безводным MgSO4, его использовали непосредственно для следующей стадии без концентрации.
Раствор соединения 10 в DCM (600 мл) охлаждали до -5°C и добавляли AcOH (45,0 мл). Затем небольшими порциями добавляли NaBH4 (7,0 г, 0,2 моль) в течение 30 минут, и смесь перемешивали при -5°C в течение 3 часов. По каплям добавляли воду (50,0 мл) с последующим добавлением насыщенного водного раствора NaCl (450 мл). Органический слой промывали водой (2×300 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×300 мл), сушили над безводным MgSO4 и концентрировали с получением соединения 11 (32?0 г, 75% ee) в виде не совсем белого твердого вещества. После перекристаллизации из EtOH, получали хирально чистое соединение 11 (13,0 г).
1H ЯМР (CDCl3, 300 MГц) δ 7,61 (м, 10H), 4,46 (ушир.с, 1H), 4,26 (м, 1H), 3,72 (ушир.с, 1H), 2,23 (м, 1H), 1,79 (с, 3H), 1,76 (с, 3H), 1,48 (с, 6H), 1,39 (с, 9H).
Раствор соединения 11 (13,0 г, 27,0 ммоль) в толуоле (100,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После выпаривания растворителя, остаток перекристаллизовывали из гексанов/EtOAc (3:1) с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г) в виде белого твердого вещества.
Получение 33
Сложный этиловый эфир (2R,4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидрокси-5-метилгексановой кислоты
Смесь сложного трет-бутилового эфира (S)-2-(1-бифенил-4-ил-1-метилэтил)-5-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (14,0 г, 36,9 ммоль, рацемическая) в 3,0N растворе HCl-EtOAc (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения 1 (10,0 г) в виде белого твердого вещества.
К раствору соединения 1 (10,0 г, 35,8 ммоль) в THF (80,0 мл) добавляли BuLi (2,5M в гексанах, 15,0 мл) по каплям при -78°C. После перемешивания смеси в течение 30 минут по каплям добавляли пивалоилхлорид (4,8 мл, 39,4 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа и затем гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Полученную смесь экстрагировали EtOAc, и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением соединения 2 (9,0 г) в виде белого твердого вещества.
К раствору соединения 2 (9,0 г, 24,7 ммоль) в THF (50,0 мл) по каплям добавляли бис(триметилсилила)амид натрия (2,0M в THF, 18,5 мл, 37,0 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 20 минут и по каплям добавляли раствор производного оксазиридина (10,8 г, 37,0 ммоль) в THF (30,0 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут и затем гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (1,0 л), и экстракт промывали 1,0N HCl и насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO4 и выпаривали для удаления большей части растворителя. Осадок отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (DCM:гексаны=1:1 к DCM) с получением соединения 3 (4,3 г, рацемическое). Этот рацемат подвергали хиральной AD-колоночной хроматографии с получением хирально чистого соединения 3 (1,4 г).
1H ЯМР (DMSO-d6, 300 MГц) δ 7,63 (м, 4H), 7,49 (м, 4H), 4,83 (д, 1H), 3,29 (м, 1H), 2,31 (м, 2H), 1,40 (с, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,28 (с, 9H).
LC-MS (ESI): m/z 380,1 [M+H]+.
Раствор соединения 3 (1,7 г, 160 ммоль) в EtOH (15,0 мл) и 12,0N HCl (15,0 мл) нагревали при 90-95°C в течение 20 часов. Растворитель удаляли, и остаток обрабатывали 3,0N раствором HCl-EtOH (25,0 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение еще 3 часов. После удаления растворителя, остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г) в виде пенистой твердой соли HCl.
1H ЯМР (DMSO-d6, 300 MГц) δ 7,88 (ушир.с, 3H), 7,68 (м, 4H), 7,49 (м, 4H), 7,35 (м, 1H), 6,11 (ушир.с, 1H), 4,11 (ушир.с, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,61 (ушир.с, 1H), 1,67 (м, 2H), 1,40 (с, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,09 (т, 3H).
LC-MS (ESI): m/z 342,1 [M+H]+.
Получение 34
Сложный этиловый эфир (2S,4S)-4-Амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметил-5-метилгексановой кислоты
Смесь сложного трет-бутилового эфира (S)-2-(1-бифенил-4-ил-1-метилэтил)-5-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (8,0 г, 21,2 ммоль) и трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамина (10,0 г, 63,6 ммоль) нагревали при 80°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (200 мл). Полученный раствор промывали водой (2×100 мл) и насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали с получением соединения 1 (9,2 г, количественный) в виде масла.
1H ЯМР (CDCl3, 300 MГц) δ 7,53 (м, 9H), 6,95 (с, 1H), 4,60 (ушир.с, 1H), 2,90 (с, 1H), 2,62 (м, 2H), 1,61 (с, 9H), 1,39 (с, 3H), 1,34 (с, 3H).
К раствору соединения 1 (9,2 г, 21,2 ммоль) в THF (80,0 мл) добавляли 1,0N HCl (25,0 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем разбавляли EtOAc (100 мл). Полученную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×100 мл) и насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали с получением соединения 2 (8,6 г, количественный) в виде масла. LC-MS (ESI): m/z 430,1 [M+Na]+.
К раствору соединения 2 (8,6 г, 21,2 ммоль) в THF (150 мл) и EtOH (15,0 мл) добавляли AcOH (24,3 мл, 0,4 моль) при -5°C. После перемешивания смеси при -5°C в течение 30 минут, небольшими порциями добавляли NaBH3CN (5,3 г, 84,8 ммоль) в течение 1 часа. Смесь перемешивали при -5°C в течение 1 часа и нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×100 мл) и насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали с получением соединения 3 (8,67 г, количественный) в виде пенистого твердого вещества.
К раствору соединения 3 (3,5 г, 8,6 ммоль) в EtOH (30,0 мл) добавляли K2CO3 (2,4 г, 17,1 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали водой (20 мл), и полученную смесь экстрагировали DCM (3×25 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гексаны:EtOAc=6:1) с получением соединения 4 (2,2 г) в виде пенистого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 300 MГц) δ 7,53 (м, 9H), 4,35 (ушир.с, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,95 (ушир.с, 1H), 3,65 (м, 2H), 2,61 (ушир.с, 1H), 1,79 (м, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,35 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,25 (т, 3H).
LC-MS (ESI): m/z 478,2 [M+Na]+.
Смесь соединения 4 (2,2 г, 4,8 ммоль) в 2,0N растворе HCl-EtOH (30,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Удаление растворителя при пониженном давлении обеспечивало выход указанного в заголовке соединения (1,6 г) в виде пенистой твердой соли HCl.
1H ЯМР (DMSO-d6, 300 MГц) δ 8,08 (ушир.с, 3H), 7,55 (м, 9H), 4,95 (ушир.с, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 2,75 (ушир.с, 1H), 1,79 (м, 2H), 1,47 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 1,09 (т, 3H).
LC-MS (ESI): m/z 356,1 [M+H]+.
Получение 35
Сложный этиловый эфир 3-[N-(4-Бромбензил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты
Раствор сложного метилового эфира (R)-3-[N-(4-бромбензил)-N'-трет-бутоксикарбонилгидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (25 г, 62 ммоль) в EtOH/HCl (310 мл, 1,0M, 0,3 моль) перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали, и остаток промывали EtOAc (120 мл) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белой твердой соли HCl (15 г).
Получение 36
Сложный этиловый эфир (R)-2-[N-(4-бромбензил)-N'-этоксиоксалилгидразино]-1-этоксикарбонилэтилщавелевой кислоты
Этилоксалилхлорид (70 мкл, 630 мкмоль) добавляли по каплям к раствору сложного этилового эфира 3-[N-(4-бромбензил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (200 мг, 630 мкмоль) и Et3N (220 мкл, 1,6 ммоль) в DCM (4,0 мл, 62,2 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0°C и в течение 15 минут при комнатной температуре. Добавляли воду (3 мл), слои разделяли, и водный слой экстрагировали DCM (2×2 мл). Слои DCM объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (275 мг).
Получение 37
Сложный трет-бутиловый эфир N'-(4-бромбензил)гидразинкарбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору трет-бутилкарбазата (50 г, 0,4 моль) в сухом THF (400 мл) по каплям добавляли раствор 4-бромбензальдегида (70 г, 0,4 моль) в сухом THF (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрировали в вакууме с получением соединения 1 в виде желтого твердого вещества (113,8 г). LC-MS: 243 [M-tBu+H]+.
К раствору соединения 1 (113,8 г, 0,4 моль) в сухом THF (1 л) порциями добавляли NaCNBH3 (36 г, 0,6 моль) при 0°C. По каплям добавляли AcOH (180 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (2 л) и EtOAc (1,5 л), и pH водной фазы доводили до pH=7 насыщенным водным раствором Na2CO3. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaCl и водой (200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали MeOH (2 л) и 1N NaOH (1,5 л), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления растворителя MeOH, осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (112 г). LC-MS: 245 [M-tBu+H]+.
Получение 38
Сложный метиловый эфир (R)-3-[N'-трет-бутоксикарбонил-N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты
К раствору сложного трет-бутилового эфира N'-(4-бромбензил)гидразинкарбоновой кислоты (60 г, 0,2 моль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли 5-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту (38 г, 0,2 моль) и Pd(dppf)Cl2 (7,3 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10 минут, и затем добавляли K2CO3 (55,2 г, 0,4 моль) в воде (240 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колоночной хроматографией (PE:EtOAc=10:1-5:1) с получением соединения 1 в виде розового твердого вещества (56 г). LC-MS: 701 [2М+З]+.
К раствору соединения 1 (20 г, 57 ммоль) в изопропиловом спирте (250 мл) добавляли метил-(2R)-глицидат (8,7 г, 86 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 85°C в течение 3 дней, затем охлаждали до комнатной температуры. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (18,5 г). LC-MS: 397 [M-tBu+H]+.
Получение 39
Сложный этиловый эфир (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты
Раствор сложного метилового эфира (R)-3-[N'-трет-бутоксикарбонил-N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (20 г, 16 ммоль) в HCl/EtOH (1,1M, 200 мл) перемешивали в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Остаток диспергировали в EtOAc (2×40 мл), и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой твердой соли HCl (8,8 г). LC-MS: 367 [M+H]+.
1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d6) δ 1,05 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,05-3,03 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,06-3,95 (м, 4H), 4,42 (ушир., 1H), 6,46 (ушир., 1H), 7,62-7,40 (м, 7H), 9,42 (с, 3H).
Получение 40
Сложный 2-оксо-2-фенилэтиловый эфир (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты
Сложный этиловый эфир 3-[N-(4-бромбензил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (3,1 г, 9,6 ммоль) объединяли с ди-трет-бутилдикарбонатом (4,2 г, 19,2 ммоль) и DCM (92,4 мл, 1,4 моль). Добавляли DIPEA (5,0 мл, 28,8 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в DCM и очищали флэш-хроматографией (10-95% EtOAc в гексанах). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением соединения 1 в виде белого порошка (4,0 г).
Соединение 1 (3,5 г, 8,4 ммоль) объединяли с 5-хлор-2-фторфенилбороновой кислотой (1,8 г, 10,1 ммоль) и K2CO3 (3,5 г, 25,2 ммоль) в EtOH (29,4 мл, 503 ммоль) и водой (7,6 мл, 419 ммоль). Полученную смесь помещали в атмосферу азота и затем добавляли SilicaCat DPP-Pd (0,28 ммоль/г загрузки; 3,0 г, 839 мкмоль). Смесь обрабатывали микроволновым излучением при 120°C в течение 15 минут. Смесь затем фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали, используя флэш-хроматографию (10-90% EtOAc в гексанах) с получением соединения 2 (2,0 г).
Соединение 2 (500 мг, 1 ммоль) объединяли с K2CO3 (315 мг, 2,3 ммоль) в DMF (5,3 мл, 68,4 ммоль). Затем добавляли 2-бромацетофенон (249 мг, 1,3 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь затем очищали, используя флэш-хроматографию (50-100% EtOAc в гексанах). Этот очищенный материал (605 мг) затем растворяли в MeCN (3,6 мл, 68,4 ммоль). Затем добавляли раствор 4M HCl в 1,4-диоксане (1,4 мл, 5,7 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа с получением указанного в заголовке соединения (245 мг).
Получение 41
(R)-3-[N'-трет-Бутоксиоксалил-N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино1-2-гидроксипропионовой кислоты
трет-Бутилоксалилхлорид получали добавлением оксалилхлорида (102 мкл, 1,2 ммоль) к раствору трет-бутилового спирта (35 мкл, 361 мкмоль) в эфире (632 мкл, 6,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем концентрировали в вакууме с получением прозрачной бесцветной жидкости.
Сложный 2-оксо-2-фенилэтиловый эфир (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (55,0 мг, 120 мкмоль) растворяли в DCM (463 мкл, 7,2 ммоль). Добавляли трет-бутилоксалилхлорид, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в AcOH (411 мкл, 7,2 ммоль). К смеси добавляли цинк (394 мг, 6,0 ммоль), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь фильтровали и очищали (колонка Interchim для обращенно-фазовой колонки) с получением указанного в заголовке соединения (25,0 мг).
Получение 42
Сложный 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметиловый эфир (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты
Гидрат LiOH (3 г, 73 ммоль) в воде (60 мл) добавляли к сложному метиловому эфиру (R)-3-[N'-трет-бутоксикарбонил-N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (16,5 г, 36,5 ммоль) в MeOH (300 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и MeOH выпаривали в вакууме. pH смеси доводили до pH=5 1M водной HCl, и остаток экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением соединения 1 в виде белого твердого вещества (18 г). LC-MS: 383 [M-iBu+H].
К раствору соединения 1 (1,5 г, 3,42 ммоль), K2CO3 (0,95 г, 6,84 ммоль) и йодида калия (20 мг) в DMF (40 мл) добавляли 4-(бромметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-он (0,8 г, 4,1 ммоль) в DMF (15 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор NaCl (30 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (гексаны/EtOAc=1:1) с получением соединения 2 в виде желтого твердого вещества (930 мг). LC-MS: 495 [M-t-Bu+H]+.
Соединение 2 (400 мг, 0,73 ммоль) растворяли в MeCN (20 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям N-триметилсилилаимидазол (290 мг, 1,46 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Для гашения реакции добавляли MeOH (50 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором NaCl (2×50 мл) и экстрагировали DCM (2×80 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Продукт собирали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (200 мг). LC-MS: 451 [M+H]+.
Получение 43
(R)-3-[N'-трет-бутоксиоксалил-N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовая кислота
К смеси сложного 2-оксо-2-фенилэтилового эфира (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (2,0 г, 4,4 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли по каплям трет-бутил-2-хлор-2-оксоацетат (1,5 г, 8,8 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Затем по каплям добавляли DIPEA (1,15 г, 8,8 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут при 0°C. Растворитель удаляли выпариванием, и остаток очищали колоночной хроматографией (PE:EtOAc=2:1) с получением соединения 1 в виде желтой жидкости (2,0 г). LC-MS: 585 [M+H]+.
Смесь соединения 1 (2,0 г, 3,4 ммоль) и Zn (15,5 г, 240 ммоль) в AcOH (15 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем фильтровали. К фильтрату добавляли воду (30 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (1,4 г). LC-MS: 467 [M+H]+.
ПРИМЕР 1
(R)-5-Бифенил-4-ил-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановая кислота
Сложный этиловый эфир (R)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксипентановой кислоты (соль HCl; 47 мг, 0,2 ммоль) и этилоксалилхлорид (18,4 мкл, 1,1 экв.) объединяли с DIPEA (52,2 мкл, 0,3 ммоль) в DMF (0,3 мл)/DCM (0,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в EtOH (750 мкл) и 1M водном NaOH (750 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (28,2 мг, чистота 100%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C19H19NO6, 358,12; найдено 358,0.
ПРИМЕР 2
A. (2R,4R)-5-(3'-Хлорбифенил-4-ил-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановая кислота
Раствор этилоксалилхлорида (70,7 мкл, 0,6 ммоль) в DIPEA (165 мкл, 0,9 ммоль) добавляли к раствору сложного этилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(4-бромфенил)-2-гидроксипентановой кислоты (100 мг, 0,3 ммоль) и DCM (0,7 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут с последующим выпариванием растворителя при пониженном давлении. Добавляли 3-хлорфенилбороновую кислоту, сложный пинаколовый эфир (112 мг, 468 мкмоль), K2CO3 (97 мг, 702 мкмоль), EtOH (2 мл) и воду (0,6 мл), с последующим добавлением SilicaCat®Pd(0) (0,09 ммоль/г загрузки, 260 мг, 23,4 мкмоль). Смесь нагревали при 120°C в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали и добавляли 10M водный NaOH (316 мкл) и THF (4,0 мл) с 1 каплей MeOH. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Остаток растворяли в AcOH и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, чистота 95%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C19H18ClNO6, 392,08; найдено 392,4.
B. Сложный этиловый эфир (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
Оксалилхлорид (54,5 мкл, 0,6 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового спирта (56,0 мкл) в эфире (1,0 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме, и раствор сложного этилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (67,9 мг, 0,2 ммоль) и DIPEA (102 мкл, 0,6 ммоль) в DCM (1,0 мл) добавляли к полученному прозрачному бесцветному жидкому остатку. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали в вакууме с получением прозрачной желтой жидкости. 1:1 TFA/DCM (1,6 мл) добавляли к неочищенной жидкости, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали в вакууме с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (40-90% MeCN/H2O) с получением указанного в заголовке соединения (25,0 мг, чистота 95%) в виде белого твердого вещества. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C21H22ClNO6, 420,11; найдено 420,1.
C. Сложный этиловый эфир (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-4-(этоксиоксалиламино)-2-гидроксипентановой кислоты
Раствор этилоксалилхлорида (24,6 мкл, 0,2 ммоль) в DCM (0,4 мл) добавляли к раствору сложного этилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (69,6 мг, 0,2 ммоль) и Et3N (69,7 мкл, 0,5 ммоль) в DCM (1,0 мл) при 0°C в течение периода 10 минут. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и затем в течение 15 минут при комнатной температуре. Добавляли воду (2 мл), слои разделяли, и водный слой экстрагировали DCM (2×2 мл). Слои DCM объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали флэш-хроматографией (4 г колонка, 16 мл/мин с использованием 35% EtOAc/гексанов (2 мин), 35-50% (1 мин), 50% (4 мин), 50-70% (1 мин) и 70% EtOAc/гексанов (3 мин)) с получением указанного в заголовке соединения (63,9 мг, чистота 90%) в виде прозрачной бесцветной жидкости, которая застывала при стоянии в белое твердое вещество. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C23H26ClNO6, 448,14; найдено 448,2.
D. Сложный бутиловый эфир (2R,4R)-4-(бутоксиоксалиламино)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты
Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (849 мкг, 4 мкмоль) добавляли к раствору сложного этилового эфира (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-4-(этоксиоксалиламино)-2-гидроксипентановой кислоты (20,0 мг, 45 мкмоль) в 1-бутаноле (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 14 часов, при 90°C в течение 4 часов, и затем давали возможность охладиться до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (2 мл), и водный слой экстрагировали DCM (3×2 мл). Слои DCM объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением прозрачной бесцветной жидкости. Неочищенную жидкость очищали флэш-хроматографией (4 г колонка, 40% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (18,1 мг, чистота 99%) в виде прозрачной бесцветной жидкости. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C27H34ClNO6, 504,21; найдено 504,2.
E. Сложный 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметиловый эфир (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-[(5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметоксиоксалил)амино]пентановой кислоты
Оксалилхлорид (22,4 мкл, 264 мкмоль) добавляли к раствору 4-гидроксиметил-5-метил-[1,3]диоксол-2-она (29,1 мг, 224 мкмоль) в эфире (1,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Простой эфир удаляли в вакууме, и остаток растворяли в DMF (1,5 мл). Полученный раствор добавляли к раствору (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (65,0 мг, 203 мкмоль) и NaHCO3 (51,2 мг) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем концентрировали в вакууме. Затем остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (30%-90% MeCN/H2O) с получением соединения 1 (19,1 мг) в виде белого твердого вещества.
1-Гидроксибензотриазол (7,7 мг, 56,8 мкмоль) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (10,9 мг, 56,8 мкмоль) добавляли к раствору соединения 1 (19,1 мг, 37,9 мкмоль) в DCM (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли 4-гидроксиметил-5-метил-[1,3]диоксол-2-он (14,8 мг, 114 мкмоль) и 4-метилморфолин (7,7 мг, 75,8 мкмоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Добавляли воду, и смесь экстрагировали DCM (3×1,5 мл). Слои DCM объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали обращенно-фазовой препартивной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,1 мг). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C29H26ClNO12, 616,11; найдено 616,1.
F. (2R,4R)-5-(3'-Хлорбифенил-4-ил)-4-(этоксиоксалиламино)-2-гидроксипентановая кислота
Этилоксалилхлорид (46,1 мкл, 0,4 ммоль) добавляли к раствору (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (120 мг, 0,4 ммоль) и Et3N (157 мкл, 1,1 ммоль) в DMF (2,0 мл, 25,8 ммоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли дополнительный этилоксалилхлорид (30 мкл), и смесь перемешивали еще 10 минут. Добавляли воду (2 мл), и смесь экстрагировали DCM (3×2 мл). Экстракты объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали (хроматография на колонке C-18, 20 г; 40-90% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (28,5 мг) в виде белого твердого вещества. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C21H22ClNO6, 420,11; найдено 420,2.
G. (2R,4R)-5-(3'-Хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(изопропоксиоксалиламино)пентановая кислота
Сложный изопропиловый эфир хлороксоуксусной кислоты (62,1 мг, 413 мкмоль; ~53 мкл) добавляли по каплям к раствору (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (100 мг, 313 мкмоль) и Et3N (157 мкл, 1,1 ммоль) в DMF (2,0 мл, 25,8 ммоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли дополнительный этилоксалилхлорид (50 мкл), и смесь перемешивали еще 10 минут. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь экстрагировали DCM (3×3 мл), экстракты объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали (препаративная ВЭЖХ на колонке C-18, маленькая колонка, с использованием 40-95% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (53,0 мг) в виде белого твердого вещества. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C22H24ClNO6, 434,13; найдено 434,1.
H. (2R,4R)-5-(3'-Хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(изобутоксиоксалиламино)пентановая кислота
1,0M водную HCl (2,5 мл, 2,5 ммоль) добавляли к сложному этиловому эфиру (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (100 мг, 287 мкмоль), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали с получением (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты.
Сложный изобутиловый эфир хлороксоуксусной кислоты (99,4 мг, 604 мкмоль) добавляли по каплям к раствору (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты и Et3N (160 мкл, 1,2 ммоль) в DMF (2,0 мл, 25,8 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь экстрагировали DCM (3×5 мл), экстракты DCM объединяли, промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением белого твердого остатка. Неочищенное твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ на колонке C18 (маленькая колонка; 40-90% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (40,0 мг) в виде белого твердого вещества. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C23H26ClNO6, 448,14; найдено 448,1.
I. Сложный изобутиловый эфир (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
4,0M HCl в 1,4-диоксане (216 мкл, 862 мкмоль) добавляли к суспензии сложного этилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (75,0 мг, 216 мкмоль) в изобутиловом спирте (0,5 мл, 5,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества. Белое твердое вещество растворяли в DCM и DIPEA (113 мкл, 647 мкмоль) и затем добавляли к смеси с последующим добавлением по каплям ~0,22 мл 1M раствора трет-бутилоксалилхлорида в DCM (0,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением желтой жидкости. Раствор TFA/DCM (1:1, 1,3 мл, 7,7 ммоль) добавляли к желтой жидкости, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали (хроматография ВЭЖХ препаративного масштаба на колонке C18, 40-90% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (70,5 мг, чистота 99%) в виде белого твердого вещества. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C23H26ClNO6, 448,14; найдено 448,1.
J. Сложный изопропиловый эфир (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
4,0M HCl в 1,4-диоксане (216 мкл, 862 мкмоль) добавляли к суспензии сложного этилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (75,0 мг, 216 мкмоль) в изопропиловом спирте (0,5 мл, 6,5 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества. Белое твердое вещество растворяли в DCM, и затем к смеси добавляли DIPEA (113 мкл, 647 мкмоль) с последующим добавлением по каплям ~0,22 мл 1M раствора трет-бутилоксалилхлорида в DCM (0,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением желтой жидкости. Раствор TFA/DCM (1:1, 1,3 мл, 7,7 ммоль) добавляли к желтой жидкости, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали (хроматография ВЭЖХ препаративного масштаба на колонке C18, 40-90% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (62,8 мг, чистота 98%) в виде белого твердого вещества. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C22H24ClNO6, 434,13; найдено 434,1.
K. Сложный гептиловый эфир (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
4,0M HCl в 1,4-диоксане (216 мкл, 862 мкмоль) добавляли к суспензии сложного этилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (75,0 мг, 216 мкмоль) в 1-гептаноле (250 мкл, 1,8 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали (колонка Interchim для обращенно-фазовой хроматографии; градиент 30-90% MeCN в воде с 0,5% TFA). Очищенное белое твердое вещество растворяли в DCM, и затем к смеси добавляли DIPEA (113 мкл, 647 мкмоль) с последующим добавлением по каплям ~0,22 мл 1M раствора трет-бутилоксалилхлорида в DCM (0,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением желтой жидкости. Раствор TFA/DCM (1:1, 1,3 мл, 7,7 ммоль) добавляли к желтой жидкости, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали (ВЭЖХ в препаративном масштабе на колонке C18, 40-90% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (43,3 мг, чистота 99%) в виде белого твердого вещества. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C26H32ClNO6, 490,19; найдено 490,2.
L. Сложный 3,3,3-трифторпропиловый эфир (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
4,0M HCl в 1,4-диоксане (287 мкл, 1,2 ммоль) добавляли к суспензии сложного этилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (50,0 мг, 144 мкмоль) в 3,3,3-трифторпропан-1-оле (492 мг, 4,3 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое растворяли в DCM (1,0 мл) и ~0,2 мл 1M раствора трет-бутилоксалилхлорида в DCM (0,2 ммоль). Затем по каплям добавляли DIPEA (75,1 мкл, 431 мкмоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением желтой жидкости. Раствор TFA/DCM (1:1, 1,3 мл, 7,7 ммоль) добавляли к желтой жидкости, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали (ВЭЖХ в препаративном масштабе на колонке C18, 40-90% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (44,9 мг, чистота 99%) в виде белого твердого вещества. MS m/z [M+H рассчитано для C22H21ClF3NO6, 488,10; найдено 488,1.
M. Сложный 2,2,2-трифторэтиловый эфир (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
4,0M HCl в 1,4-диоксане (287 мкл, 1,2 ммоль) добавляли к суспензии сложного этилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (50,0 мг, 144 мкмоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (0,5 мл, 6,9 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое растворяли в DCM (1,0 мл) и ~0,2 мл 1M раствора трет-бутилоксалилхлорида в DCM (0,2 ммоль). Затем по каплям добавляли DIPEA (75,1 мкл, 431 мкмоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением желтой жидкости. Раствор TFA/DCM (1:1, 1,3 мл, 7,7 ммоль) добавляли к желтой жидкости, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали (ВЭЖХ в препаративном масштабе на колонке C18, 40-90% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (22,5 мг, чистота 98%) в виде белого твердого вещества. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C21H19ClF3NO6, 474,09; найдено 474,1.
N. (2R,4R)-5-(3'-Хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-[(3,3,3-трифторпропоксиоксалил)амино]пентановая кислота
Бензиловый спирт (13,0 мл, 126 ммоль) добавляли к сложному этиловому эфиру (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (1,9 г, 5,3 ммоль) с последующим добавлением 4,0M HCl в 1,4-диоксане (5,3 мл, 21,3 ммоль), и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Смесь очищали (колонка Interchim для обращенно-фазовой хроматографии; 30-90% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением сложного бензилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (2,2 г) в виде белого твердого вещества, (выпаривали в вакууме с водой (4×300 мл) для удаления избытка бензилового спирта).
3,3,3-Трифторпропилоксалилхлорид получали добавлением оксалилхлорида (51,6 мкл, 610 мкмоль) к раствору 3,3,3-трифторпропан-1-ола (62,6 мг, 549 мкмоль) в эфире (500 мкл, 4,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали в вакууме с получением прозрачной бесцветной жидкости. ~1M раствор оксалилхлорида получали растворением полученной жидкости в ~0,61 мл DCM.
Раствор 3,3,3-трифторпропилоксалилхлорида (~140 мкл) добавляли к раствору сложного бензилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (50,0 мг, 122 мкмоль) в DCM (1,0 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали DCM (2×2 мл). Слои DCM объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением прозрачной желтой жидкости. К раствору желтой жидкости в DCM и THF (1,0 мл) добавляли 10% Pd/C, 50% влажности (0,45 ммоль/г загрузки; 13,6 мг, 6,1 мкмоль), и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 30 минут. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали препаративной ВЭЖХ (40-90% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (16,5 мг, чистота 99%) в виде белого твердого вещества. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C22H21ClF3NO6, 488,10; найдено 4880.
O. Сложный 2,2,3,3,3-пентафторпропиловый эфир (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
~1M раствор трет-бутилоксалилхлорида (~0,2 мл) добавляли к раствору сложного 2,2,3,3,3-пентафторпропилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (50,0 мг, 111 мкмоль) в DCM (1,0 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям в течение 10 минут DIPEA (21,2 мкл, 122 мкмоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (5 мл), и смесь экстрагировали DCM (3×5 мл). Экстракты DCM объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением прозрачной бесцветной жидкости. Неочищенную жидкость очищали флэш-хроматографией (50% EtOAc/гексаны) с получением прозрачной бесцветной жидкости. 1:1 TFA/DCM (1,0 мл) добавляли к раствору бесцветной жидкости и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали в вакууме с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали препаративной ВЭЖХ (40%-90% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (21,6 мг, чистота 98%) в виде белого твердого вещества. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C22H19ClF5NO6, 524,08; найдено 524,0.
P. Сложный 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметиловый эфир (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
~1M раствор трет-бутилоксалилхлорида (160 мкл) добавляли к раствору сложного 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (50,0 мг, 116 мкмоль) в DCM (1,00 мл, 15,6 ммоль) при 0°C с последующим добавлением по каплям в течение 10 минут N,N-диизопропиламина (17,8 мкл, 127 мкмоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, затем концентрировали в вакууме. 1:1 TFA/DCM (1,0 мл, 6,2 ммоль) добавляли к остатку, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали в вакууме с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали (хроматография в препаративном масштабе на колонке C18, маленькая колонка, с использованием 30-90% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,6 мг). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C24H22ClNO9, 504,10; найдено 504,0.
Q. Сложный бутирилоксиметиловый эфир (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
~1M раствор трет-бутилоксалилхлорида (160 мкл) добавляли к раствору сложного бутирилоксиметилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (48,6 мг, 116 мкмоль) в DCM (1,00 мл, 15,6 ммоль) при 0°C с последующим добавлением по каплям в течение 10 минут N,N-диизопропиламина (17,8 мкл, 127 мкмоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, затем концентрировали в вакууме. 1:1 TFA/DCM (1,0 мл, 6,2 ммоль) добавляли к остатку, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали в вакууме с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали (хроматография в препаративном масштабе на колонке C18, маленькая колонка, с использованием 30-90% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10,2 мг). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C24H26ClNO8, 492,13; найдено 492,0.
R. Сложный ацетоксиметиловый эфир (2R,4R)-5-(3'-хлор-бифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
К раствору (2R,4R)-4-(трет-бутоксиоксалиламино)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (200 мг, 450 мкмоль) и бромметилацетата (97 мг, 0,9 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 2,6-лутидин (144 мг, 1,3 ммоль) и NaI (67 мг, 450 мкмоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (2×70 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали препаративной TLC (PE:EtOAc=2:1) с получением соединения 1 (100 мг) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 542 [M+Na]+.
К раствору соединения 1 (100 мг, 0,2 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, растворитель удаляли, и остаток дополнительно очищали препаративной TLC (DCM:MeOH=8:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 мг). LC-MS: 464 [M+H]+.
1H ЯМР (400 MГц, MeOD) δ 7,61 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 3H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 3H), 5,78 (с, 2H), 4,40 (с, 1H), 4,31 (т, J=5,9 Гц, 1H), 2,94 (ддд, J=22,0, 13,8, 7,2 Гц, 2H), 2,09 (м, 5H).
S. Сложный этоксикарбонилоксиметиловый эфир (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
К раствору (2R,4R)-4-(трет-бутоксиоксалиламино)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (100 мг, 220 мкмоль) и хлорметилэтилкарбоната (61 мг, 440 мкмоль) в DMF (3 мл) добавляли 2,6-лутидин (72 мг, 660 мкмоль) и NaI (33 мг, 220 мкмоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (2×70 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали препаративной TLC (PE:EtOAc=2:1) с получением соединения 1 (40 мг) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 572 [M+Na]+.
К раствору соединения 1 (40 мг, 70 мкмоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, растворитель удаляли, и остаток дополнительно очищали препаративной TLC (DCM:MeOH=8:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (18 мг). LC-MS: 494 [M+H]+.
1H ЯМР (400 MГц, MeOD) δ 7,55 (м, 4H), 7,38 (м, 4H), 5,80 (д, J=18,6 Гц, 2H), 4,34 (с, 2H), 4,21 (дд, J=14,3, 7,1 Гц, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,07 (д, J=28,0 Гц, 2H), 1,29 (дд, J=12,6, 5,5 Гц, 3H).
MS m/z [M+H]+ рассчитано для C23H24ClNO9, 494,11; найдено 494.
T. (2R,4R)-5-(3'-Хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-[(2-метоксиэтоксиоксалил)амино]пентановая кислота
DIPEA (64 мкл, 366 мкмоль) добавляли к раствору сложного бензилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (50,0 мг, 122 мкмоль) в DCM (3 мл) с последующим добавлением по каплям 1,0M раствора сложного 2-метоксиэтилового эфира хлороксоуксусной кислоты (22 мг, 134 мкмоль) в DCM. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем концентрировали с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали (хроматографическая колонка Interchim C18, 20 г, 340-90% MeCN в воде с 0,05% TFA). THF (3 мл) добавляли к очищенному материалу, с последующим добавлением палладированного угля (10 масс.% на угле, влага 50 г, 12,9 мг, 12 мкмоль), и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 минут. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в AcOH (0,5 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (9,8 мг). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C22H24ClNO7, 450,12; найдено 450,2.
U. (2R,4R)-5-(3'-Хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-[(2-феноксиэтоксиоксалил)амино]пентановая кислота
DIPEA (64 мкл, 366 мкмоль) добавляли к раствору сложного бензилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (50,0 мг, 122 мкмоль) в DCM (3 мл) с последующим добавлением по каплям 1,0M раствора сложного 2- феноксиэтилового эфира хлороксоуксусной кислоты (31 мг, 134 мкмоль) в DCM. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем концентрировали с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали (хроматографическая колонка Interchim C18, 20 г, 340-90% MeCN в воде с 0,05% TFA). THF (3 мл) добавляли к очищенному материалу, с последующим добавлением палладированного угля (10 масс.% на угле, влага 50 г, 12,9 мг, 12 мкмоль), и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 минут. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в AcOH (0,5 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (3,5 мг). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C27H26ClNO7, 512,14; найдено 512,2.
V. (2R,4R)-5-(3'-Хлорбифенил-4-ил)-4-[(3-этоксипропоксиоксалил)амино]-2-гидроксипентановая кислота
DIPEA (64 мкл, 366 мкмоль) добавляли к раствору сложного бензилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (50,0 мг, 122 мкмоль) в DCM (3 мл) с последующим добавлением по каплям 1,0M раствора сложного 3-этоксипропилового эфира хлороксоуксусной кислоты (26 г, 134 мкмоль) в DCM. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем концентрировали с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали (хроматографическая колонка Interchim C18, 20 г, 340-90% MeCN в воде с 0,05% TFA). THF (3 мл) добавляли к очищенному материалу, с последующим добавлением палладированного угля (10 масс.% на угле, влага 50 г, 12,9 мг, 12 мкмоль), и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 минут. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в AcOH (0,5 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10,5 мг). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C24H28ClNO7, 478,16; найдено 478,2.
W. Сложный (S)-2-метоксикарбониламино-3-метилбутирилоксиметиловый эфир (2R,4R)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
Следуя описанным здесь способам, также получали указанное в заголовке соединение (12,6 мг). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C27H31ClN2O10, 579,17; найдено 579,2.
ПРИМЕР 3
A. (2R,4R)-5-(2',5'-Дихлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановая кислота
Раствор этилоксалилхлорида (42,4 мкл, 0,4 ммоль) в DCM (0,4 мл, 6 ммоль) добавляли к раствору сложного этилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(4-бромфенил)-2-гидроксипентановой кислоты (80 мг, 0,2 ммоль) и Et3N (0,1 мл, 0,8 ммоль) в DCM (1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем выпаривали при пониженном давлении. Породукт затем объединяли с 2,5-дихлорфенилбороновой кислотой (72,4 мг, 0,4 ммоль), K2CO3 (104,9 мг, 759 мкмоль), EtOH (0,9 мл) и водой (0,2 мл). Смесь помещали в атмосферу азота и добавляли SilicaCat®DPP-Pd (0,28 ммоль/г загрузки, 90,4 мг, 25,3 мкмоль). Смесь обрабатывали микроволновым излучением при 120°C в течение 20 минут, затем фильтровали. Добавляли 1M водный LiOH (2,5 мл, 2,5 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (11,9 мг, чистота 100%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C19H17Cl2NO6, 426,04; найдено 426,0.
B. Сложный изобутиловый эфир (2R,4R)-5-(2',5'-дихлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
4,0M HCl в 1,4-диоксане (196 мкл, 785 мкмоль) добавляли к суспензии сложного этилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(2',5'-дихлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (75,0 мг, 196 мкмоль) в изобутиловом спирте (0,5 мл, 5,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества. Белое твердое вещество растворяли в DCM (1 мл) и затем к смеси добавляли DIPEA (102 мкл, 588 мкмоль) с последующим добавлением по каплям ~0,2 мл 1M раствора трет-бутилоксалилхлорида в DCM (0,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением желтой жидкости. Раствор TFA/DCM (1:1, 1,1 мл, 7,0 ммоль) добавляли к желтой жидкости, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали (колоночная хроматография в масштабе препаративной ВЭЖХ на колонке C18, 40-90% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, чистота 99%) в виде белого твердого вещества. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C23H25Cl2O6, 482,11; найдено 482,1.
C. Сложный изопропиловый эфир (2R,4R)-5-(2',5'-дихлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
4,0M HCl в 1,4-диоксане (196 мкл, 785 мкмоль) добавляли к суспензии сложного этилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(2',5'-дихлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-пентановой кислоты (75,0 мг, 196 мкмоль) в изопропиловом спирте (0,5 мл, 6,5 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества. Белое твердое вещество растворяли в DCM (1 мл) и затем к смеси добавляли DIPEA (102 мкл, 588 мкмоль) с последующим добавлением по каплям ~0,2 мл 1M раствора трет-бутилоксалилхлорида в DCM (0,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением желтой жидкости. Раствор TFA/DCM (1:1, 1,1 мл, 7,0 ммоль) добавляли к желтой жидкости, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением прозрачной желтой жидкости. Неочищенную жидкость очищали (колоночная хроматография в масштабе препаративной ВЭЖХ на колонке C18, 40-90% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (60,6 мг, чистота 98%) в виде белого твердого вещества. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C22H23Cl2O6, 468,09; найдено 468,1.
D. (2R,4R)-5-(2',5'-Дихлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(изобутоксиоксалиламино)пентановая кислота
1,0M водную HCl (3,5 мл, 3,5 ммоль) добавляли к сложному этиловому эфиру (2R,4R)-4-амино-5-(2',5'-дихлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (155 мг, 405 мкмоль), и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа, затем концентрировали. Продукт объединяли с Et3N (226 мкл, 1,6 ммоль) в DMF (2,5 мл, 32,3 ммоль). По каплям добавляли сложный изобутиловый эфир хлороксоуксусной кислоты (140 мг, 851 мкмоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь экстрагировали DCM (3×5 мл), экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением белого твердого остатка. Неочищенное твердое вещество очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка C18; 40-90% MeCN в воде с 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (98,0 мг, чистота 99%) в виде белого твердого вещества. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C23H25C12NO6, 482,11; найдено 482,1.
ПРИМЕР 4
(2R,4R)-5-(3-Хлорбифенил-4-ил-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановая кислота
Раствор этилоксалилхлорида (41 мкл, 0,4 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавляли к раствору (3R,5R)-5-амино-6-(4-бром-2-хлорфенил)-2-этоксигекс-1-ен-3-ола (96 мг, 0,3 ммоль) и Et3N (0,1192 мл, 0,8556 ммоль) в DCM (1,4 мл) и перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Смесь выпаривали при пониженном давлении и объединяли с фенилбороновой кислотой (52,2 мг, 0,4 ммоль), K2CO3 (100 мг, 0,9 ммоль), водой (0,2 мл), и EtOH (1 мл). Полученную смесь помещали в атмосферу азота и добавляли SilicaCat®DPP-Pd (0,28 ммоль/г загрузки; 100 мг, 0,03 ммоль). Смесь нагревали при 120°C в течение 20 минут до завершения реакции. Смесь фильтровали и добавляли 1M водный раствор LiOH (3 мл, 3 ммоль). Продукт затем очищали (на обращенно-фазовой хроматографической колонке Interchim) с получением указанного в заголовке соединения (12,6 мг). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C19H18ClNO6 392,08; найдено 392,2.
ПРИМЕР 5
Следуя процедурам, описанным в разделе «Примеры» настоящего описания, и замещая соответствующие исходные материалы и реагенты, получали следующие соединения:
Пр. | R1 | a | R5 | b | R6 | Формула | MS m/z: [M+H]+ | |
рассчитано | найдено | |||||||
1 | H | 0 | - | 2 | 2'-CH3, 5'-Cl | C20H20ClNO6 | 406,10 | 406,0 |
2 | -CH-(CH3)2 | 0 | - | 2 | 2'-CH3, 5'-Cl | C23H26ClNO6 | 448,14 | 448,0 |
3 | -CH2CH3 | 0 | - | 2 | 2'-CH3, 5'-Cl | C22H24ClNO6 | 434,13 | 434,4 |
4 | -CH2-CH-(CH3)2 | 0 | - | 2 | 2'-CH3, 5'-Cl | C24H28ClNO6 | 462,16 | 462,0 |
5 | H | 0 | - | 2 | 2'-F, 5'-Cl | C19H17ClFNO6 | 410,07 | 410,0 |
6 | -CH2CH3 | 0 | - | 2 | 2'-F, 5'-Cl | C21H21ClFNO6 | 438,10 | 438,0 |
7 | -CH2CH-(CH3)2 | 0 | - | 2 | 2'-F, 5'-Cl | C23H25ClFNO6 | 466,14 | 466,0 |
8 | -CH-(CH3)2 | 0 | - | 2 | 2'-F, 5'-Cl | C22H23ClFNO6 | 452,12 | 452,0 |
9 | H | 1 | 3-Cl | 1 | 3'-Cl | C19H17Cl2NO6 | 426,04 | 426,0 |
10 | -CH2CH3 | 1 | 3-Cl | 1 | 3'-Cl | C21H21Cl2NO6 | 454,07 | 454,0 |
11 | -CH2CH-(CH3)2 | 1 | 3-Cl | 1 | 3'-Cl | C23H25Cl2NO6 | 482,11 | 482,0 |
12 | -CH-(CH3)2 | 1 | 3-Cl | 1 | 3'-Cl | C22H23Cl2NO6 | 468,09 | 468,1 |
13 | H | 1 | 3-Cl | 2 | 2'-F, 5'-Cl | C18H15Cl2FN2O6 | 445,03 | 445,0 |
1. (2R,4R)-5-(5'-Хлор-2'-метилбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановая кислота
2. Сложный изопропиловый эфир (2R,4R)-5-(5'-хлор-2'-метилбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
3. Сложный этиловый эфир (2R,4R)-5-(5'-хлор-2'-метилбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
4. Сложный изобутиловый эфир (2R,4R)-5-(5'-хлор-2'-метилбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
5. (2R,4R)-5-(5'-Хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановая кислота
6. Сложный этиловый эфир (2R,4R)-5-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
7. Сложный изобутиловый эфир (2R,4R)-5-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
8. Сложный изопропиловый эфир (2R,4R)-5-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
9. (2R,4R)-5-(3,3'-Дихлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановая кислота
10. (2R,4R)-5-(3,3'-Дихлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(изобутоксиоксалиламино)пентановая кислота
11. Сложный изобутиловый эфир (2R,4R)-5-(3,3'-дихлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
12. Сложный изопропиловый эфир (2R,4R)-5-(3,3'-дихлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
13. (R)-3-[N-(3,5'-Дихлор-2'-фторбифенил-4-илметил)-N'-оксалилгидразино]-2-гидроксипропионовая кислота
Пр. | R4 | a | R5 | b | R6 | Формула | MS m/z: [M+H]+ | |
рассчитано | найдено | |||||||
14 | -CH2CH3 | 0 | - | 2 | 2'-F, 5'-Cl | C21H21ClFNO6 | 438,10 | 438,2 |
15 | -CH-(CH3)2 | 0 | - | 2 | 2'-F, 5'-Cl | C22H23ClFNO6 | 452,12 | 452,2 |
16 | -CH2CH-(CH3)2 | 0 | - | 2 | 2'-F, 5'-Cl | C23H25ClFNO6 | 466,14 | 466,4 |
17 | -CH2CH-(CH3)2 | 1 | 3-Cl | 1 | 3'-Cl | C23H25Cl2NO6 | 482,11 | 482,1 |
14. (2R,4R)-5-(5'-Хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-4-(этоксиоксалиламино)-2-гидроксипентановая кислота
15. (2R,4R)-5-(5'-Хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(изопропоксиоксалиламино)пентановая кислота
16. (2R,4R)-5-(5'-Хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(изобутоксиоксалиламино)пентановая кислота
17. Сложный этиловый эфир (2R,4R)-5-(3,3'-дихлорбифенил-4-ил)-2-гидрокси-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
ПРИМЕР 6
A. (2S,4S)-5-Бифенил-4-ил-2-гидроксиметил-4-(оксалиламино)пентановая кислота
Этилоксалилхлорид (27 мкл, 0,2 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору сложного этилового эфира (2S,4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметилпентановой кислоты (соль HCl; 80 мг, 0,22 ммоль) в DMF (0,5 мл)/DCM (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в LiOH (моногидрат; 92,2 мг, 2,2 ммоль), воде (1,0 мл) и EtOH (2,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакцию гасили AcOH, и растворитель удаляли. Остаток растворяли в AcOH/MeCN и очищали препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, чистота 95%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C20H21NO6, 372,14; найдено 372,2.
B. Сложный этиловый эфир (2S,4S)-5-Бифенил-4-ил-2-гидроксиметил-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
Оксалилхлорид (232 мкл, 2,8 ммоль) и трет-бутиловый спирт (228 мкл) объединяли в эфире (6,7 мл) в атмосфере азота при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме с образованием сложного трет-бутилового эфира хлороксоуксусной кислоты, который затем растворяли в DCM (10 мл) и объединяли со сложным этиловым эфиром (2S,4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметилпентановой кислоты (соль HCl; 667 мг, 1,8 ммоль), который был растворен в DCM Et3N (2,6 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Неочищенный продукт концентрировали, растворяли в DCM и очищали флэш-хроматографией (20-80% EtOAc/гексаны). Растворитель удаляли, и остаток растворяли в DCM (5 мл) и TFA (1 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Продукт сушили в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, чистота 95%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C22H25NO6, 400,17; найдено 400,2.
ПРИМЕР 7
A. Сложный бутиловый эфир (2S,4S)-5-(2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
Оксалилхлорид (44,1 мкл, 0,5 ммоль) и трет-бутиловый спирт (46,5 мкл) объединяли в эфире (1 мл) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме с образованием сложного трет-бутилового эфира хлороксоуксусной кислоты, который затем растворяли в DCM (2 мл). Сложный этиловый эфир (2S,4S)-4-амино-5-(2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметилпентановой кислоты (соль HCl; 120 мг, 0,3 ммоль) объединяли с 1-бутанолом (3 мл) и 4M HCl в 1,4-диоксане (3 мл) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Растворитель выпаривали и азеотропировали толуолом (2×), и продукт растворяли в Et3N (155 мкл) и DCM, затем объединяли со сложным трет-бутиловым эфиром хлороксоуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, и остаток повторно растворяли в 1:1 TFA:DCM и перемешивали в течение 20 минут при 40°C. Добавляли AcOH, и продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, чистота 95%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C24H28FNO6, 446,19; найдено 446,4.
B. (2S,4S)-5-(2'-Фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-4-(оксалиламино)пентановая кислота
Этилоксалилхлорид (13,8 мкл, 0,1 ммоль) и DIPEA (39,2 мкл, 0,2 ммоль) объединяли со сложным этиловым эфиром (2S,4S)-4-амино-5-(2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметилпентановой кислоты (соль HCl; 43 мг, 0,1 ммоль), растворенном в DCM (0,9 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем концентрировали в вакууме. Добавляли 1M водный раствор LiOH (0,9 мл) и EtOH (0,9 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили AcOH, и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в AcOH/MeCN и очищали препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (32,7 мг, чистота 95%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C20H20FNO6, 390,13; найдено 390,2.
ПРИМЕР 8
Следуя процедурам, описанным в разделе «Примеры» настоящего описания, и замещая соответствующие исходные материалы и реагенты, получали следующие соединения:
Пример | R1 | R6 | Формула | MS m/z: [M+H]+ | |
рассчитано | найдено | ||||
1 | -CH2CH3 | F | C22H24FNO6 | 418,16 | 418,4 |
2 | H | F | C20H20FNO6 | 390,13 | 390,4 |
3 | H | Cl | C20H20ClNO6 | 406,10 | 406,4 |
1. Сложный этиловый эфир (2S,4S)-5-(3'-фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
2. (2S,4S)-5-(3'-Фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-4-(оксалиламино)пентановая кислота
3. (2S,4S)-5-(3'-Хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-4-(оксалиламино)пентановая кислота
Пример | R1 | R6 | Формула | MS m/z: [M+H]+ | |
рассчитано | найдено | ||||
4 | H | F | C20H20FNO6 | 390,13 | 390,2 |
4. (2S,4S)-5-(4'-Фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-4-(оксалиламино)пентановая кислота
Пример | R1 | R5 | Формула | MS m/z: [M+H]+ | |
рассчитано | найдено | ||||
5 | H | Cl | C20H20ClNO6 | 406,10 | 406,0 |
6 | H | Cl | C20H20ClNO6 | 406,10 | 406,0 |
5. (2S,4S)-5-(3-Хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-4-(оксалиламино)пентановая кислота
6. (2R,4S)-5-(3-Хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-4-(оксалиламино)пентановая кислота
ПРИМЕР 9
A. (2S,4R)-5-Бифенил-4-ил-2-гидроксиметил-2-метил-4-(оксалиламино)пентановая кислота
Этилоксалилхлорид (13,1 мкл, 0,1 ммоль) объединяли со сложным этиловым эфиром (2S,4R)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметил-2-метилпентановой кислоты (40 мг, 0,1 ммоль), растворяли в DCM (0,3 мл) и небольшом количестве DMF. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, затем концентрировали в вакууме. Добавляли 1M водный раствор NaOH (117 мкл) и THF (1,5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Остаток растворяли в AcOH и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, чистота 95%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C21H23NO6, 386,15; найдено 386,0.
B. Сложный этиловый эфир (2S,4R)-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметил-2-метил-4-(оксалиламино)пентановой кислоты
Оксалилхлорид (12,4 мкл, 0,1 ммоль) и трет-бутиловый спирт (13,1 мкл) объединяли в эфире (0,3 мл) в атмосфере азота при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме с образованием сложного трет-бутилового эфира хлороксоуксусной кислоты, который затем растворяли в DCM (0,7 мл) и объединяли со сложным этиловым эфиром (2S,4R)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметил-2-метилпентановой кислоты (33,4 мг, 98 мкмоль). Добавляли Et3N (43,6 мкл) при 0°C, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, и остаток растворяли в 1:1 TFA:DCM и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли AcOH, и продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, чистота 95%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C23H27NO6, 414,18; найдено 414,4.
ПРИМЕР 10
(2S,4R)-5-(3'-Фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-2-метил-4-(оксалиламино)пентановая кислота
Этилоксалилхлорид (9,1 мкл, 0,1 ммоль) объединяли с (2S,4R)-4-амино-5-(3'-фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-2-метилпентановой кислотой (27 мг, 0,1 ммоль) растворяли в DCM (0,2 мл) и небольшом количестве DMF. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Растворитель выпаривали и добавляли 10M водный раствор NaOH (81,5 мкл) и THF (1,0 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Остаток растворяли в AcOH и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, чистота 95%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C21H22FNO6, 404,14; найдено 404,4.
ПРИМЕР 11
Следуя процедурам, описанным в разделе «Примеры» настоящего описания, и замещая соответствующие исходные материалы и реагенты, получали следующие соединения:
Пример | b | R6 | Формула | MS m/z: [M+H]+ | |
рассчитано | найдено | ||||
1 | 1 | 2'-F | C21H22FNO6 | 404,14 | 404,4 |
2 | 2 | 2'-F, 5'-Cl | C21H21ClFNO6 | 438,10 | 438,2 |
1. (2S,4R)-5-(2'-Фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-2-метил-4-(оксалиламино)пентановая кислота
2. (2S,4R)-5-(5'-Хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-2-метил-4-(оксалиламино)пентановая кислота
Пример | R6 | Формула | MS m/z: [M+H]+ | |
рассчитано | найдено | |||
3 | F | C21H22FNO6 | 404,14 | 404,4 |
3. (2S,4R)-5-(4'-Фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-2-метил-4-(оксалиламино)пентановая кислота
Пример | R6 | Формула | MS m/z: [M+H]+ | |
рассчитано | найдено | |||
4 | Cl | C25H30ClNO6 | 476,18 | 476,2 |
4. (2S,4R)-5-(3'-Хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-4-(изобутоксиоксалиламино)-2-метилпентановая кислота
ПРИМЕР 12
3-(N-Бифенил-4-илметил-N'-оксалилгидразино)-2-гидрокси-2-метилпропионовая кислота
Сложный метиловый эфир 3-(N-бифенил-4-илметил-N'-трет-бутоксикарбонилгидразино)-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (0,1 г, 241 мкмоль) растворяли в DCM (1,0 мл), затем добавляли TFA (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в DMF (2,00 мл). Добавляли DIPEA (126 мкл, 724 мкмоль) с последующим добавлением этилоксалилхлорида (29,6 мкл, 265 мкмоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции (~3 часов). Смесь концентрировали, и остаток растворяли в THF (1,5 мл), затем добавляли моногидрат гидроксида лития (101 мг, 2,4 ммоль) в воде (1,50 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакцию гасили AcOH, и раствор концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (10-70% MeCN/H2O) с получением указанного в заголовке соединения (10,9 мг, чистота 95%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C19H20N2O6, 373,13; найдено 373,2.
ПРИМЕР 13
(R)-3-[N-(3'-Хлорбифенил-4-илметил)-N'-оксалилгидразино]-2-гидроксипропионовая кислота
Сложный этиловый эфир (R)-3-[N-(3'-хлорбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (70 мг, 0,2 ммоль) растворяли в DCM (1,5 мл) с последующим добавлением этилоксалилхлорида (24,7 мкл, 221 мкмоль) и DIPEA (69,9 мкл, 401 мкмоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции (~10 минут). Смесь концентрировали в вакууме. Добавляли 1M водный раствор гидроксида лития (1,6 мл, 1,6 ммоль) и EtOH (1,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции (~2 часа). Реакцию гасили AcOH, и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в AcOH/MeCN и очищали препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (8,3 мг, чистота 95%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C18H17ClN2O6, 393,08; найдено 393,2.
ПРИМЕР 14
A. (R)-3-[N-(5'-Хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)-N'-оксалилгидразино]-2-гидроксипропионовая кислота
Сложный (R)-2-[N-(4-бромбензил)-N'-этоксиоксалилгидразино]-1-этоксикарбонилэтиловый эфир щавелевой кислоты (675 мг, 1,3 ммоль) объединяли с 5-хлор-2-фторфенилбороновой кислотой (273 мг, 1,6 ммоль) и K2CO3 (541 мг, 3,9 ммоль) в EtOH (4,6 мл, 78,3 ммоль) и водой (1,2 мл, 65,2 ммоль). Полученную смесь помещали в атмосферу азота, и затем добавляли SilicaCat®DPP-Pd (0,28 ммоль/г загрузки; 466 мг, 130 мкмоль). Смесь обрабатывали микроволновым излучением при 120°C в течение 10 минут, затем фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (40 мг). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C18H16ClFN2O6, 411,07; найдено 411,0.
B. Сложный этиловый эфир (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)-N'-оксалилгидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты
~1M раствор трет-бутилоксалилхлорида в DCM (136 мкл) добавляли к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (соль HCl; 55,0 мг, 136 мкмоль) в DCM (1,3 мл, 20 ммоль) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов добавляли по каплям DIPEA (11,9 мкл, 68 мкмоль) в растворе DCM (80 мкл). Через одну минуту добавляли дополнительный DIPEA (10 мкл) в DCM (80 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (4 г силикагеля, 0-100% EtOAc/гексаны). Требуемые фракции объединяли и концентрировали с получением бесцветного масла (60 мг). Часть этого масла (20 мг) обрабатывали смесью 1:1 DCM:TFA (0,2 мл) при комнатной температуре в течение 20 минут. Смесь концентрировали, остаток растворяли в 50% воды/AcOH (1,5 мл), фильтровали, и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг) в виде соли TFA. MS m/z [M+H]+ рассчитано для C20H20ClFN2O6, 439,10; найдено 439,4.
C. (R)-3-[N-(5'-Хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)-N'-изобутоксиоксалилгидразино]-2-гидроксипропионовая кислота
Сложный изобутиловый эфир хлороксоуксусной кислоты получали добавлением оксалилхлорида (21 мкл, 252 мкмоль) к раствору изобутанола (21 мкл, 226 мкмоль) в эфире (206 мкл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем выпаривали.
Сложный изобутиловый эфир хлороксоуксусной кислоты затем добавляли к раствору сложного 2-оксо-2-фенилэтилового эфира (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (23,0 мг, 50 мкмоль) в DCM (413 мкл, 6,4 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM. Слои DCM объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением прозрачной желтой жидкости. Цинк (164 мг, 2,5 ммоль) добавляли к раствору этой желтой жидкости в AcOH (172 мкл, 3,0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь фильтровали, используя AcOH и воду, растворители выпаривали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (9,0 мг). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C22H24ClFN2O6, 467,13; найдено 467,1.
D. (R)-3-[N-(5'-Хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)-N'-(2,2-дифторпропоксиоксалил)гидразино]-2-гидроксипропионовая кислота
2,2-Дифторпропилоксалилхлорид получали добавлением оксалилхлорида (21 мкл, 252 мкмоль) к раствору 2,2-дифторпропанола (21,8 мг, 226 мкмоль) в эфире (206 мкл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем выпаривали.
2,2-Дифторпропилоксалилхлорид затем добавляли к раствору сложного 2-оксо-2-фенилэтилового эфира (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (23,0 мг, 50 мкмоль) в DCM (413 мкл, 6,4 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM. Слои DCM объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением прозрачной желтой жидкости. Цинк (164 мг, 2,5 ммоль) добавляли к раствору этой желтой жидкости в AcOH (172 мкл, 3,0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь фильтровали, используя AcOH и воду, растворители выпаривали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (1,1 мг). MS m/z [M+H] рассчитано для C21H20ClF3N2O6, 489,10; найдено 489,0.
E. Сложный 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметиловый эфир (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)-N'-оксалилгидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты
К раствору сложного 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметилового эфира (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (350 мг, 780 мкмоль) в безводном DCM (15 мл) добавляли трет-бутилоксалилхлорид (193 мг, 1,2 ммоль) и DIPEA (302 мг, 2,3 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь затем промывали насыщенным водным раствором NaCl (2×30 мл) и экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества (300 мг). LC-MS: 523 [M-t-Bu+H]+.
Это твердое вещество (100 мг, 170 мкмоль) растворяли в TFA (5 мл) и DCM (15 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выпаривали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг). LC-MS: 523,1 [M+H]+.
1H-ЯМР: (DMSO-d6): δ 2,14 (с, 3H), 3,17-3,16 (м, 2H), 4,11-4,08 (м, 2H), 4,26 (ушир., 1H), 4,98 (ушир., 2H), 5,50 (ушир., 1H), 7,58-7,36 (м, 7H), 9,94 (с, 1H), 13,8 (ушир., 1H).
F. (R)-3-[N-(5'-Хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)-N'-этоксиоксалилгидразино]-2-гидроксипропионовая кислота
Этилоксалилхлорид (12,4 мкл, 111 мкмоль) добавляли к раствору сложного 2-оксо-2-фенилэтилового эфира (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (23,0 мг, 50 мкмоль) в DCM (413 мкл, 6,4 ммоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (1 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM (2×2 мл). Слои DCM объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Цинк (164 мг, 2,5 ммоль) добавляли к раствору этого остатка в AcOH (172 мкл, 3,0 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь фильтровали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C20H20ClFN2O6, 439,10; найдено 439,1.
G. Сложный 2,2-дифторпропиловый эфир (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторфенил-4-илметил)-N'-оксалилгидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты
(R)-3-[N'-трет-Бутоксиоксалил-N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]2-гидроксипропионовую кислоту (15,0 мг, 32 мкмоль) объединяли с HOBt (26,0 мг, 193 мкмоль) и EDC (34 мкл, 0,2 ммоль) в DCM (0,2 мл, 4 ммоль). Раствор перемешивали в течение 10 минут и добавляли 2,2-дифторпропанол (24,7 мг, 257 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и проводили мониторинг для выявления завершения реакции. Через 2 часа смесь концентрировали роторным выпариванием, и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток растворяли в DCM (124 мкл, 1,9 ммоль). Добавляли TFA (124 мкл, 1,6 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (2,2 мг). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C21H20ClF3N2O6, 489,10; найдено 489,1.
H. Сложный изобутиловый эфир (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)-N'-оксалилгидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты
К смеси сложного этилового эфира (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (соль HCl; 500,0 мг, 1,3 ммоль) в DCM (6,0 мл, 94 ммоль) при комнатной температуре добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (342 мкл, 1,5 ммоль) и DIPEA (216 мкл, 1,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией (12 г силикагеля, 0-50% EtOAc/гексаны). Требуемые фракции объединяли и концентрировали с получением светлого желтоватого масла. Только этот остаток растворяли в MeOH (6,0 мл, 150 ммоль) и воде (1,0 мл, 56 ммоль), затем обрабатывали моногидратом LiOH (104 мг, 2,5 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали, и остаток разбавляли водой (2,0 мл) и EtOAc (10,0 мл), затем подкисляли 1N водным раствором HCl до pH~2,0 при энергичном перемешивании. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl (2×2,0 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 1 в виде белого твердого вещества (528,6 мг).
Соединение 1 (65,0 мг, 148 мкмоль) растворяли в изобутиловом спирте (684 мкл, 7,4 ммоль). Добавляли 4,0M раствор HCl в 1,4-диоксане (1,2 мл, 4,9 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем при 60°C еще в течение пары часов до завершения реакции. Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 2, которое использовали без дополнительной очистки.
трет-Бутилоксалилхлорид получали добавлением оксалилхлорида (63 мкл, 741 мкмоль) к раствору трет-бутилового спирта (43 мкл, 444 мкмоль) в эфире (778 мкл, 7,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем концентрировали в вакууме. Соединение 2 (58,5 мг, 148 мкмоль) растворяли в DCM (570 мкл, 8,9 ммоль) и добавляли трет-бутилоксалилхлорид. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в растворе 1:1 DCM:TFA и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (8,5 мг). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C22H24ClFN2O6, 467,13; найдено 467,0.
I. Сложный этиловый эфир (R)-3-[N'-трет-бутоксиоксалил-N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты
К раствору сложного этилового эфира (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (200 мг, 0,5 ммоль) в DCM (2,0 мл) по каплям добавляли раствор трет-бутилоксалилхлорида (165 мг, 1,0 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 5 минут и затем по каплям добавляли DIPEA (130 мг, 1,0 ммоль). Растворитель удаляли выпариванием, и остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc=4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (144 мг). LC-MS: 495 [M+H]+.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,56 (с, 9H), 3,37-3,24 (м, 2H), 4,27-4,16 (м, 4H), 4,38-4,30 (м, 1H), 7,14-7,09 (м, 1H), 7,30-7,28 (м, 1H), 7,48-7,41 (м, 3H), 7,56-7,50 (м, 2H), 8,05 (с, 1H).
J. Сложный этоксикарбонилоксиметиловый эфир (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)-N'-оксалилгидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты
Смесь (R)-3-[N'-трет-бутоксиоксалил-N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (270 мг, 580 мкмоль), хлорметилэтилкарбоната (160 мг, 1,16 ммоль), NaI (174 мг, 1,2 ммоль) и 2,6-диметилпиридина (620 мг, 5,8 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду (30 мл), и смесь затем экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (2×30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение 1 (300 мг) использовали без очистки. LC-MS: 569 [M+H]+.
TFA (1,0 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре к раствору соединения 1 (300 мг, 530 мкмоль) в DCM (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, и растворитель затем удаляли. Остаток очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH, 10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (10 мг). LC-MS: 512,9 [M+H]+.
1H ЯМР (400 MГц, MeOD) δ 1,28 (т, J=7,3 Гц, 3H), 3,24-3,28 (м, 2H), 4,18-4,20 (м, 4H), 4,41 (ушир., 1H), 5,80 (дд, J=11,6, 5,8 Гц, 2H), 7,22 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,34-7,40 (м, 1H), 7,48-7,51 (м, 5H).
K. Сложный (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)-N'-оксалилгидразино]-2-гидроксипропионилоксиметиловый эфир масляной кислоты
Смесь (R)-3-[N'-трет-бутоксиоксалил-N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (300 мг, 430 мкмоль), хлорметилбутирата (175 мг, 1,3 ммоль), NaI (192 мг, 1,3 ммоль) и 2,6-диметилпиридина (680 мг, 6,4 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду (30 мл), и смесь затем экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaCl (30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение 1 (300 мг) использовали без очистки. LC-MS: 567 [M+H]+.
TFA (1,0 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре к раствору соединения 1 (300 мг, 464 мкмоль) в DCM (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, и растворитель затем удаляли. Остаток очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH, 10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (21 мг). LC-MS: 511,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 MГц, MeOD) δ 0,94 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,62 (дд, J=14,8, 7,4 Гц, 2H), 2,33 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,28 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=13,2 Гц, 2H), 4,38 (дд, J=6,0, 4,2 Гц, 1H), 5,80 (ушир., 2H), 7,16-7,26 (м, 1H), 7,33-7,40 (м, 1H), 7,47-7,52 (м, 5H).
L. Сложный ацетоксиметиловый эфир (R)-3-[N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)-N'-оксалилгидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты
Смесь (R)-3-[N'-трет-бутоксиоксалил-N-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-илметил)гидразино]-2-гидроксипропионовой кислоты (300 мг, 640 мкмоль), бромметилацетата (196 мг, 1,3 ммоль), NaI (192 мг, 1,3 ммоль) и 2,6-диметилпиридина (680 мг, 6,4 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду (30 мл), и смесь затем экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaCl (30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение 1 (300 мг) использовали без очистки. LC-MS: 539 [M+H]+.
TFA (1,0 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре к раствору соединения 1 (300 мг, 550 мкмоль) в DCM (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, и растворитель затем удаляли. Остаток очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH, 10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (15 мг). LC-MS: 482,9 [M+H]+.
1H ЯМР (400 MГц, MeOD) δ 2,07 (с, 3H), 3,25-3,28 (м, 2H), 4,14 (кв, J=13,2 Гц, 2H), 4,38 (т, J=5,9 Гц, 1H), 5,88-5,71 (м, 2H), 7,25-7,17 (м, 1H), 7,41-7,31 (м, 1H), 7,70-7,46 (м, 5H).
ПРИМЕР 15
(2R,4S)-5-Бифенил-4-ил-2-гидрокси-5-метил-4-(оксалиламино)гексановая кислота
Сложный этиловый эфир (2R,4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидрокси-5-метилгексановой кислоты (70 мг, 0,2 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и перемешивали в течение 2 минут с последующим добавлением этилоксалилхлорида (23 мкл, 0,2 ммоль) и DIPEA (79 мг, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем выпаривали при пониженном давлении. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOH и добавляли достаточно эквивалентов 10N NaOH для того, чтобы сделать раствор осньвным. Мониторинг хода реакции проводили в течение 1 часа до завершения конечного снятия защиты. Раствор подкисляли равным объемом AcOH и выпаривали при пониженном давлении. Затем продукт очищали с использованием обращенно-фазовой хроматографии (градиент 10-70% MeCN с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, чистота 95%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C21H23NO6, 386,15; найдено 386,4.
ПРИМЕР 16
(2S,4S)-5-Бифенил-4-ил-2-гидроксиметил-5-метил-4-(оксалиламино)гексановая кислота
Сложный этиловый эфир (2S,4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметил-5-метилгексановой кислоты (соль HCl; 40 мг, 0,1 ммоль) растворяли в DCM и DMF (1 мл) с последующим добавлением этилоксалилхлорида (17 мкл, 0,2 ммоль) и DIPEA (53,3 мкл, 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции (~5 минут). Реакцию гасили водой. Продукт экстрагировали EtOAc, и полученный органический слой концентрировали. Добавляли 1M водный раствор гидроксида лития (1,0 мл, 1,0 ммоль) и EtOH (2,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции (~2 часа). Реакцию гасили AcOH, и продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, чистота 95%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C22H25NO6, 400,17; найдено 400,2.
Дополнительные соединения по изобретению могут быть получены с использованием следующих исходных материалов:
Сложный этиловый эфир (R)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидрокси-2-метилпентановой кислоты
К раствору (R)-3-бифенил-4-ил-2-трет-бутоксикарбониламино-пропионовой кислоты (50 г, 0,1 моль), кислоты Мельдрума (23,3 г, 0,2 моль) и DMAP (27,8 г, 0,2 моль) в безводном DCM (500 мл) добавляли раствор DCC (33,3 г, 0,2 моль) в безводном DCM (200 мл) в течение 1 часа при -5°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -5°C в течение 8 часов, затем выдерживали в холодильнике в течение ночи, в течение которой осаждались мельчайшие кристаллы дициклогексилмочевины. После фильтрования смесь промывали 5% KHSO4 (4×200 мл), насыщенным водным раствором NaCl (200 мл) и сушили в условиях отрицательной температуры с MgSO4 в течение ночи. Полученный раствор выпаривали с получением неочищенного соединения 1 в виде светло-желтого твердого вещества (68 г). LC-MS: 490 [M+Na], 957 [2M+Na].
К раствору неочищенного соединения 1 (68 г, 0,1 моль) в безводном DCM (1 л) добавляли AcOH (96,8 г, 1,6 моль) при -5°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -5°C в течение 0,5 часа, затем небольшими порциями в течение 1 часа добавляли NaBH4 (13,9 г, 0,4 моль). После перемешивания при -5°C в течение еще одного часа добавляли насыщенный водный раствор NaCl (300 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl (2×300 мл) и водой (2×300 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=5:1) с получением соединения 2 в виде светло-желтого твердого вещества (46 г). LC-MS: 476 [M+Na], 929 [2M+Na].
К раствору соединения 2 (46 г, 0,1 моль) в третичном бутиловом спирте (100 мл) добавляли диметилметилениммониййодид (46,3 г, 0,3 моль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь нагревали до 65°C и перемешивали при этой температуре в течение 16 часов. После фильтрования фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=20:1-10:1) с получением соединения 3 в виде светло-желтого твердого вещества) (18 г). LC-MS: 460 [M+Na], 897 [2M+Na].
К раствору соединения 3 (18 г, 44 ммоль) в ацетоне (430 мл) и воде (22 мл) добавляли Судан красный в качестве индикатора. Атмосферу озона вводили в смесь при 0°C до исчезновения красного цвета Судана красного. Добавляли диметилсульфид (45 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем концентрировали, и остаток очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=15:1-7:1) с получением соединения 4 в виде светло-желтого твердого вещества (9,5 г). LC-MS: 434 [M+H], 845 [2M+H].
К раствору соединения 4 (9,5 г, 23 ммоль) в безводном THF (120 мл) добавляли раствор метилмагнийбромида в THF (9,2 мл, 28 ммоль) при -70°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -60°C в течение 3 часов, и реакцию затем гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (50 мл). Органический слой отделяли и сушили над MgSO4. Смесь затем концентрировали, и остаток очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=l0:1-5:1) с получением соединения 5 в виде масла (7,9 г). LC-MS: 450 [M+H], 877 [2M+H].
В раствор соединения 5 (7,9 г, 18,4 ммоль) в безводном DCM (300 мл) прокачивали атмосферу HCl при 0°C в течение 6 часов. Смесь затем концентрировали, и остаток промывали безводным Et2O с получением указанного в заголовке соединения в виде белой твердой соли HCl (5,8 г). LC-MS: 364 [M+H], 727 [2M+H].
1H ЯМР (300 MГц, DMSO): δ 8,00-7,97 (д, 4H), 7,67-7,62 (м, 6H), 7,47-7,28 (м, 8H), 6,32 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,13-4,06 (м, 2H), 3,95-3,78 (м, 2H), 3,60 (с, 1H), 3,22-3,08 (м, 3H), 2,95-2,65 (м, 2H), 1,99-1,79 (м, 4H), 1,30-0,87 (м, 9H).
Сложный этиловый эфир (R)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2,2-диметилпентановой кислоты
Раствор сложного трет-бутилового эфира [(S)-1-бифенил-4-илметил-2-(2,2-диметил-4,6-диоксо-[1,3]диоксан-5-ил)этил]карбаминовой кислоты (46 г, 0,1 моль) в безводном толуоле (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов в атмосфере азота. После выпаривания растворителя остаток очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=10:1) с получением соединения 1 в виде светло-желтого твердого вещества (27 г). LC-MS: 374 [M+Na], 725 [2M+Na].
К раствору соединения 1 (6,2 г, 17,6 ммоль) в безводном THF (100 мл) добавляли раствор LiHMDS в THF (39 мл, 39 ммоль) при -78°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов и затем добавляли метилйодид (7,5 г, 53 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 часа при -78°C, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После охлаждения смеси до -10°C, реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл×4). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (300 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали хроматографией (гексаны:EtOAc=10:1) с получением соединения 2 в виде светло-желтого твердого вещества (5,7 г). LC-MS: 402 [M+Na], 781 [2M+Na].
К раствору соединения 2 (5,7 г, 15 ммоль) в ацетоне (120 мл) добавляли 1M NaOH (60 мл, 60 ммоль) при -5°C в атмосфере азота. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь концентрировали, и остаток разбавляли водой (250 мл) и промывали EtOAc (150 мл). pH водного слоя доводили до 2 с помощью 6M HCl при 0°C, и твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением неочищенного соединения 3 в виде белого твердого вещества (5 г). LC-MS: 420 [M+Na], 817 [2M+Na].
К раствору неочищенного соединения 3 (5 г, 12,7 ммоль) в безводном EtOH (300 мл) добавляли SOCl2 (13,4 мл, 190 ммоль) при -30°C в атмосфере азота. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали, и остаток промывали безводным Et2O с получением указанного в заголовке соединения в виде белой твердой соли HCl (3,7 г). LC-MS: 326 [M+H], 651 [2M+H].
1H ЯМР (300 MГц, DMSO): δ 7,86 (с, 3H), 7,67-7,64 (м, 4H), 7,49-7,33 (м, 5H), 4,09-3,97 (м, 2H), 3,42 (м, 1H), 2,90-2,80 (м, 2H), 1,88-1,84 (м, 2H), 1,17-1,12 (м, 9H).
1-((R)-2-Амино-3-бифенил-4-илпропил)циклопропанкарбоновая кислота
В колбу, содержащую BOC-D-4,4'-бифенилаланин (11,3 г, 33,1 ммоль, 1,0 экв.), 4-диметиламинопиридин (6,5 г, 53,0 ммоль, 1,6 экв.), 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (5,3 г, 36,4 ммоль, 1,1 экв.) в DCM (100 мл) добавляли 1M DCC в DCM (38,1 мл) при 0°C в течение 30 минут. Смесь поддерживали при 0°C в течение 6 часов, и полученный осадок отфильтровывали. Фильтрат промывали водным 10% KHSO4 (2×50 мл), затем сушили. Раствор подкисляли AcOH (20 мл) при 0°C, и 3 порциями добавляли боргидрид натрия (3,1 г, 82,7 ммоль, 2,5 экв.) в течение 30 минут. Смесь поддерживали при 0°C в течение 3 часов, промывали водой и сушили, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали хроматографией (градиент 0-40% EtOAc/гексаны). Добавляли соль Эшенмозера (15,9 г, 86,0 ммоль) в трет-бутиловом спирте (70 мл), и полученную смесь перемешивали при 65°C в течение ночи. Смесь концентрировали и добавляли Et2O (10 мл). Органический раствор затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и 10% KHSO4 (10 мл). Органический раствор сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (градиент 0-40% EtOAc/гексаны) с получением соединения 1 (3,3 г).
Триметилсульфоксоний йодид (2,0 г, 9,2 ммоль, 1,0 экв.) в диметилсульфоксиде (50 мл) объединяли с NaH (366 мг, 9,2 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. К этому добавляли соединение 1 (3,6 г, 8,3 ммоль, 1,0 экв.) растворенное в диметилсульфоксиде (50 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор смешивали с насыщенным водным раствором NaCl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл), и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl (2×50 мл) и сушили над безводным Na2SO4. После выпаривания растворителя неочищенный продукт реакции очищали хроматографией (градиент 0-40% EtOAc/гексаны) с получением соединения 2, сложный трет-бутиловый эфир 1-((R)-3-бифенил-4-ил-2-т-бутоксикарбониламинопропил)циклопропанкарбоновой кислоты. Добавляли TFA (200 мкл) и DCM (500 мкл), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Растворитель выпаривали в вакууме и азеотропировали толуолом (2×) с получением указанного в заголовке соединения.
АНАЛИЗ 1
Анализы in vitro для количественного определения ингибирующей активности в отношении человеческого и крысиного NEP и человеческого ACE
Ингибирующую активность соединений в отношении человеческого и крысиного неприлизина (EC 3.4.24.11; NEP) и человеческого ангиотензин-превращающего фермента (ACE) определяли, используя описанные ниже анализы in vitro.
Выявление активности NEP в почках крыс
Крысиный NEP получали из почек взрослых крыс Sprague Dawley. Целые почки промывали в холодном солевом растворе, забуференном фосфатом (PBS), и помещали в ледяной лизисный буфер (1% Triton X-l14, 150 мМ NaCl, 50 мМ трис(гидроксиметил)аминометан (Tris) pH 7,5; Bordier (1981) J. Biol. Chem. 256: 1604-1607) в соотношении 5 мл буфера на каждый грамм почечной ткани. Образцы гомогенизировали на льду, используя портативный измельчитель ткани Polytron. Гомогенаты центрифугировали при 1000×g в бакет-роторе в течение 5 минут при 3°C. Клеточный осадок после центрифугирования ресуспендировали в 20 мл ледяного лизисного буфера и инкубировали на льду в течение 30 минут. Образцы (15-20 мл) затем наслаивали на 25 мл ледяного прокладочного буфера (6% масс./об. сахарозы, 50 мМ Tris pH 7,5, 150 мМ NaCl, 0,06%, Triton X-l14), нагревали до 37°C в течение 3-5 минут и центрифугировали при 1000×g в бакет-роторе при комнатной температуре в течение 3 минут. Два верхних слоя удаляли аспирацией, оставляя вязкий маслянистый осадок, содержащий обогащенную мембранную фракцию. Глицерин добавляли до концентрации 50%, и образцы хранили при -20°C. Величины концентрации белка количественно определяли, используя систему выявления BCA с применением бычьего сывороточного альбумина (BSA) в качестве стандарта.
Анализы ингибирования ферментов
Рекомбинантный человеческий NEP и рекомбинантный человеческий ACE получали из коммерческих источников (R&D Systems, Minneapolis, MN, католожные номера 1182-ZN и 929-ZN, соответственно). Флуорогенный пептидный субстрат Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH (Medeiros et al. (1997) Braz. J. Med. Biol. Res. 30: 1157-62; Anaspec, San Jose, CA) и Abz-Phe-Arg-Lys(Dnp)-Pro-OH (Araujo et al. (2000) Biochemistry 39:8519-8525; Bachem, Torrance, CA) использовали в анализах NEP и ACE, соответственно.
Анализы выполняли в 384-луночных белых непрозрачных планшетах при 37°C с использованием флуорогенных пептидных субстратов в концентрации 10 мкМ в аналитическом буфере (NEP: 50 мМ HEPES, pH 7,5, 100 мм NaCl, 0,01% полиэтиленгликольсорбитан монолаурата (Твин-20), 10 мкМ ZnSO4; ACE: 50 мМ HEPES, pH 7,5, 100 мМ NaCl, 0,01% Твин-20, 1 мкМ ZnSO4). Соответствующие ферменты использовали в концентрациях, которые приводили к количественному протеолизу 1 мкМ субстрата после 20 минут при 37°C.
Тестируемые соединения анализировали по диапазону концентраций от 10 мкМ до 20 пМ. Тестируемые соединения добавляли к ферментам и инкубировали в течение 30 минут при 37°C перед инициацией реакции путем добавления субстрата. Реакции прекращали после 20 минут инкубации при 37°C добавлением ледяной уксусной кислоты до конечной концентрации 3,6% (об./об.).
Планшеты считывали на флуориметре при длинах волн возбуждения и эмиссии, установленных на 320 нм и 405 нм, соответственно. Константы ингибирования получали нелинейной регрессией данных с использованием уравнения (программное обеспечение GraphPad Software, Inc., San Diego, CA):
где ν представляет собой скорость реакции, ν0 представляет собой скорость неингибированной реакции, I представляет собой концентрацию ингибитора, и K' представляет собой видимую константу ингибирования.
Соединения по изобретению тестировали в данном анализе, и было обнаружено, что они имеют следующие величины pKi для NEP. В целом, либо пролекарственные соединения не ингибировали фермент в этом анализе in vitro, либо пролекарства не тестировали (n.d.), поскольку их активность не следовало ожидать.
Пример | pKi | Пример | pKi | |
1 | 7,0-7,9 | 5-13 | ≥9 | |
2A | ≥9 | 5-14 | ≥9 | |
2B | n.d. | 5-15 | ≥9 | |
2C | n.d. | 5-16 | n.d. | |
2D | n.d. | 5-17 | ≥9 | |
2E | n.d. | 6A | ≥9 | |
2F | ≥9 | 6B | n.d. | |
2G | 8,0-8,9 | 7A | n.d. |
2H | ≥9 | 7B | ≥9 | |
2I | 8,0-8,9 | 8-1 | n.d. | |
2J | 7,0-7,9 | 8-2 | ≥9 | |
2K | n.d. | 8-3 | ≥9 | |
2L | n.d. | 8-4 | 8,0-8,9 | |
2M | n.d. | 8-5 | 8,0-8,9 | |
2N | ≥9 | 8-6 | 7,0-7,9 | |
2O | n.d. | 9A | 8,0-8,9 | |
2P | n.d. | 9B | n.d. | |
2Q | n.d. | 10 | 8,0-8,9 | |
2R | n.d. | 11-1 | 8,0-8,9 | |
2S | n.d. | 11-2 | ≥9 | |
2T | ≥9 | 11-3 | 7,0-7,9 | |
2U | ≥9 | 11-4 | 8,0-8,9 | |
2V | ≥9 | 12 | 7,0-7,9 | |
2W | ||||
3A | ≥9 | 13 | 8,0-8,9 | |
3B | n.d. | 14A | ≥9 | |
3C | n.d. | 14B | n.d. | |
3D | ≥9 | 14C | 8,0-8,9 | |
4 | 8,0-8,9 | 14D | n.d. | |
5-1 | ≥9 | 14E | n.d. | |
5-2 | n.d. | 14F | 8,0-8,9 | |
5-3 | n.d. | 14G | n.d. | |
5-4 | n.d. | 14H | n.d. | |
5-5 | ≥9 | 14I | n.d. | |
5-6 | n.d. | 14J | n.d. |
5-7 | n.d. | 14K | n.d. | |
5-8 | n.d. | 14L | n.d. | |
5-9 | ≥9 | 15 | 7,0-7,9 | |
5-10 | n.d. | 16 | 8,0-8,9 | |
5-11 | n.d. | |||
5-12 | n.d. | |||
n.d. - не определяли |
АНАЛИЗ 2
Фармакодинамический (PD) анализ активности ACE и NEP у анестезированных крыс
Самцов крыс Sprague Dawley с нормальным артериальным давлением анестезировали 120 мг/кг (внутрибрюшинно) инактина. После анестезии вставляли катетеры в яремную вену, сонную артерию (трубка PE 50) и мочевой пузырь (трубка PE 50 с раструбом) и выполняли трахеотомию (тефлоновой иглой 14 калибра) для содействия спонтанному дыханию. Затем животным давали возможность стабилизироваться в течение периода 60 минут и поддерживали непрерывную инфузию 5 мл/кг/ч солевого раствора (0,9%) в течение всего теста для предотвращения дегидратации и обеспечения продукции мочи. Температуру тела поддерживали в течение всего эксперимента использованием греющей накладки. В конце 60-минутного периода стабилизации животным внутривенно (в/в) вводили две дозы AngI (1,0 мкг/кг, для выявления ингибирующей активности в отношении ACE) с интервалом 15 минут. Через 15 минут после введения второй дозы AngI, животных вводили носитель или тестируемое соединение. Через пять минут животных дополнительно обработали болюсной в/в инъекцией предсердного натрийуретического пептида (ANP; 30 мкг/кг). Сбор мочи (в предварительно взвешенные пробирки Эппендорфа) начинали сразу после введения ANP и продолжали в течение 60 минут. Через 30 и 60 минут после начала сбора мочи у животных проводили пробу с повторным введением AngI. Измерения артериального давления проводили, используя устройство Notocord (Kalamazoo, MI). Образцы мочи замораживали при -20°C до использования для анализа cGMP. Концентрации cGMP в моче определяли иммуноферментным анализом с использованием имеющегося в продаже набора (Assay Designs, Ann Arbor, Michigan, каталожный № 901-013). Объем мочи определяли гравиметрически. Выход cGMP с мочой рассчитывали как продукт диуреза и концентрации cGMP в моче. Ингибирование ACE оценивали количественным определением % ингибирования прессорной реакции на AngI. Ингибирование NEP оценивали количественным определением потенциирования вызванного ANP повышения выхода cGMP с мочой.
АНАЛИЗ 3
Оценка in vivo антигипертензивных эффектов на модели гипертензии у бодрствующих крыс SHR
Спонтанно гипертензивным крысам (SHR, в возрасте 14-20 недель) предоставляли возможность акклиматизироваться минимум в течение 48 часов после доставки в место тестирования при свободном доступе к пище и воде. Для регистрации артериального давления этим животным хирургически имплантировали радиопередатчики для мелких грызунов (телеметрический узел; DSI Models TA1 1PA-C40 или C50-PXT, Data Science Inc., USA). Кончик катетера, соединенный с передатчиком, вводили в нисходящую аорту над подвздошным разветвлением и фиксировали на месте тканевым клеем. Передатчик удерживали внутрибрюшинно и фиксировали к брюшной стенке при зашивании брюшного разреза нерассасываемой нитью. Наружный слой кожи зашивали нитями и скобками. Животным давали возможность восстановиться при должном послеоперационном уходе. В день эксперимента животных в их клетках помещали поверх блоков телеметрических приемников для акклиматизации к среде тестирования и регистрации исходных показателей. По меньшей мере через 2 часа после измерения исходных показателей животным затем вводили носитель или тестируемое соединение, и в последующем проводили контрольное измерение артериального давления в течение 24 часов после введения. Данные регистрировали непрерывно в течение всего исследования с использованием программного обеспечения Notocord (Kalamazoo, MI) и хранили в виде электронных цифровых сигналов. Измеряемыми параметрами были артериальное давление (систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление) и частота сердечных сокращений.
АНАЛИЗ 4
Оценка in vivo антигипертензивных эффектов на модели гипертензии, вызванной DOCA, у бодрствующих крыс
Крысам CD (взрослым самцам с массой тела 200-300 граммов, Charles River Laboratory, USA) предоставляли возможность акклиматизироваться в течение по меньшей мере 48 часов после доставки в место тестирования, перед тем как им назначали рацион с высоким содержанием соли. Через одну неделю после начала рациона с высоким содержанием соли (8% в корме или 1% NaCl в питьевой воде), подкожно имплантировали пеллету деоксикортикостерона ацетата (DOCA) (100 мг, время высвобождения 90 дней, Innovative Research of America, Sarasota, FL) и выполняли одностороннюю нефрэктомию. В это время животным также хирургически имплантировали радиопередатчики для мелких грызунов для измерения артериального давления (детали описаны в анализе 3). Животным давали возможность восстановиться при должном послеоперационном уходе. Структура исследования, регистрация данных и измеряемые параметры аналогичны тем, которые описаны для анализа 3.
АНАЛИЗ 5
Оценка in vivo антигипертензивных эффектов на модели гипертензии у бодрствующих крыс Dahl/SS
Самцам чувствительных к соли крысам Dahl (Dahl/SS, в возрасте 6-7, Charles River Laboratory, USA) предоставляли возможность акклиматизироваться в течение по меньшей мере 48 часов после доставки в место тестирования перед тем, как им назначали рацион с высоким содержанием соли (8% NaCl) (TD.92012, Harlan, USA), затем хирургически имплантировали радиопередатчики для мелких грызунов для измерения артериального давления (детали описаны в анализе 3). Животным давали возможность восстановиться при должном послеоперационном уходе. Ожидалось, что через приблизительно 4-5 недель от начала скармливания рациона с высоким содержанием соли у этих животных разовьется гипертензия. После подтверждения уровня гипертензии этих животных использовали для исследования при продолжении скармливания рациона с высоким содержанием соли для поддержания у них уровня гипертензии. Структура исследования, регистрация данных измеряемые параметры аналогичны тем, которые описаны для анализа 3.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1
(2R,4S)-5-Бифенил-4-ил-2-метил-4-(оксалиламино)пентановая кислота (Сравнительное соединение A; R = -C(O)-COOH)
Сложный этиловый эфир (2R,4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (соль HCl; 527 мг, 0,2 ммоль) и этилоксалилхлорид (18,4 мкл, 1,1 экв.) объединяли с DIPEA (52,2 мкл, 0,3 ммоль) в DMF (0,3 мл)/DCM (0,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в EtOH (750 мкл) и 1M водном NaOH (750 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением сравнительного соединения A (11,2 мг, чистота 100%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C20H21NO5, 356,14; найдено 356,2.
(2R,4S)-5-Бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилпентановая кислота (сравнительное соединение B; R=-C(O)-(CH2)2-COOH)
Сложный этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилпентановой кислоты (соль Na; 400 мг, 923 мкмоль) смешивали с EtOH (7 мл, 0,1 моль), затем THF (6 мл, 0,1 моль). Затем добавляли 1M водный NaOH (2,8 мл, 2,8 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем концентрировали. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (10-60% MeCN:вода масс./0,5% TFA) с получением сравнительного соединения B (150 мг, чистота 97%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C22H25NO5, 384,17; найдено 384,6.
Сравнительные соединения A и B тестировали, как описано в анализе 1, и было найдено, что они имели следующие величины pKi в отношении человеческого NEP:
Соединение | R | pKi |
Сравнительное соединение A | -C(O)-COOH | 8,2 |
Сравнительное соединение B | -C(O)-(CH2)2-COOH | 8,2 |
Эти данные показывают, что Сравнительные соединения A и B имеют одинаковые величины pKi для ингибирования NEP.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2
(R)-5-Бифенил-4-ил-4-(2-карбоксиацетиламино)-2-гидроксипентановая кислота (Сравнительное соединение C; R=-C(O)-CH2-COOH)
Сложный этиловый эфир (R)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксипентановой кислоты (соль HCl; 60,3 мг, 0,2 ммоль) и метилмалонилхлорид (21 мкл, 0,2 ммоль) объединяли с DIPEA (84 мкл, 0,5 ммоль) в DMF (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции (1 час). Растворитель удаляли, и остаток растворяли в MeOH (3 мл) и 10N NaOH (250 мкл) и перемешивали при 60°C до завершения реакции (1 час). Добавляли ледяную уксусную кислоту (250 мкл), и продукт выпаривали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ с получением сравнительного соединения C (6,3 мг, чистота 98%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C20H21NO6, 372,14; найдено 372,2.
(R)-5-Бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-гидроксипентановая кислота (сравнительное соединение D; R=-C(O)-(CH2)2-COOH)
Сложный этиловый эфир (R)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксипентановой кислоты (соль HCl; 60,3 мг, 0,2 ммоль) и 3-(карбометокси)пропионилхлорид (24 мкл, 0,2 ммоль) объединяли с DIPEA (84 мкл, 0,5 ммоль) в DMF (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции (1 час). Растворитель удаляли, и остаток растворяли в MeOH (3 мл) и 10N NaOH (250 мкл), и перемешивали при 60°C до завершения реакции (1 час). Добавляли ледяную уксусную кислоту (250 мкл), и продукт выпаривали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ с получением сравнительного соединения D (8,0 мг, чистота 100%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C21H23NO6, 386,15; найдено 386,2.
(R)-5-Бифенил-4-ил-4-(4-карбоксибутириламино)-2-гидроксипентановая кислота (сравнительное соединение E; R=-C(O)-(CH2)3-COOH)
Сложный этиловый эфир (R)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксипентановой кислоты (соль HCl; 60,3 мг, 0,2 ммоль) и метил-5-хлор-5-оксовалерат (31,7 мг, 0,2 ммоль) объединяли с DIPEA (84 мкл, 0,5 ммоль) в DMF (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции (1 час). Растворитель удаляли, и остаток растворяли в MeOH (3 мл) и 10N NaOH (250 мкл), и перемешивали при 60°C до завершения реакции (1 час). Добавляли ледяную уксусную кислоту (250 мкл), и продукт выпаривали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ с получением сравнительного соединения E (8,7 мг, чистота 100%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C22H25NO6, 400,17; найдено 400,2.
Соединение примера 1 и сравнительные соединения C, D и E тестировали, как описано в анализе 1, и было найдено, что они имели следующие величины pKi в отношении человеческого NEP:
Соединение | R | pKi |
Пример 1 | -C(O)-COOH | 7,9 |
Сравнительное соединение C | -C(O)-CH2-COOH | 6,7 |
Сравнительное соединение D | -C(O)-(CH2)2-COOH | 7,4 |
Сравнительное соединение E | -C(O)-(CH2)3-COOH | 7,3 |
Эти данные показывают, что соединение примера 1 обладало более высокой активностью в отношении NEP, чем сравнительные соединения C, D и E.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3
(2S,4S)-5-Бифенил-4-ил-4-(2-карбоксиацетиламино)-2-гидроксиметилпентановая кислота (сравнительное соединение F; R=-C(O)-CH2-COOH)
(2S,4S)-4-Амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметилпентановую кислоту (соль HCl; (5 мг, 10 мкмоль) растворяли в 1M водном NaOH (119 мкл, 119 мкмоль) и медленно добавляли к раствору метилмалонилхлорида (1,9 мкл, 18 мкмоль) и MeCN (0,5 мл, 10 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции (в течение ночи), и продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением сравнительного соединения F (1,0 мг, чистота 95%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C21H23NO6, 386,15; найдено 386,1.
(2S,4S)-5-Бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-гидроксиметилпентановая кислота (сравнительное соединение G; R=-C(O)-(CH2)2-COOH)
(2S,4S)-4-Амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметилпентановую кислоту (соль HCl; (5 мг, 10 мкмоль) растворяли в 1M водном NaOH (119 мкл, 119 мкмоль) и медленно добавляли к раствору 3-(карбометокси)пропионилхлорида (2,2 мкл, 18 мкмоль) и MeCN (0,5 мл, 10 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции (в течение ночи), и продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением сравнительного соединения G (3,4 мг, чистота 95%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C22H25NO6, 400,17; найдено 400,3.
(2S,4S)-5-Бифенил-4-ил-4-(4-карбоксибутириламино)-2-гидроксиметилпентановая кислота (сравнительное соединение H; R=-C(O)-(CH2)3-COOH)
(2S,4S)-4-Амино-5-бифенил-4-ил-2-гидроксиметилпентановую кислоту (соль HCl; (5 мг, 10 мкмоль) растворяли в 1M водном NaOH (119 мкл, 119 мкмоль) и медленно добавляли к раствору метил-5-хлор-5-оксовалерата (2,5 мкл, 18 мкмоль) и MeCN (0,5 мл, 10 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции (в течение ночи), и продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением сравнительного соединения H (3,0 мг, чистота 95%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C23H27NO6, 414,18; найдено 414,7.
Соединение примера 5A и сравнительных соединений F, G и H тестировали, как описано в примере 1, и было найдено, что они имели следующие величины pKi в отношении человеческого NEP:
Соединение | R | pKi |
Пример 5A | -C(O)-COOH | 9,2 |
Сравнительное соединение F | -C(O)-CH2-COOH | 8,2 |
Сравнительное соединение G | -C(O)-(CH2)2-COOH | 9 |
Сравнительное соединение H | -C(O)-(CH2)3-COOH | 8,6 |
Эти данные показывают, что соединение примера 5A обладало более высокой активностью в отношении NEP, чем сравнительные соединения F, G, и H.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 4
(2R,4R)-4-(2-Карбоксиацетиламино)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановая кислота (сравнительное соединение I; R=-C(O)-CH2-COOH)
Метилмалонилхлорид (18,5 мкл, 172 мкмоль) добавляли к раствору сложного этилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (50,0 мг, 144 мкмоль) и DIPEA (75,1 мкл, 431 мкмоль) в DCM (1,5 мл, 23,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь затем концентрировали с получением желтой жидкости. 1M водный раствор LiOH (719 мкл, 719 мкмоль) добавляли по каплям к маслу, и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме, и полученный остаток растворяли в AcOH (1,0 мл), очищали препаративной ВЭЖХ с получением сравнительного соединения I (2,0 мг, чистота 100%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C20H20ClNO6, 406,10; найдено 406,1.
(2R,4R)-4-(3-Карбоксипропиониламино)-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентанoевая кислота (сравнительное соединение J; R=-C(O)-(CH2)9-COOH)
3-(Карбометокси)пропионилхлорид (21,2 мкл, 172 мкмоль) добавляли к раствору сложного этилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (50,0 мг, 144 мкмоль) и DIPEA (75,1 мкл, 431 мкмоль) в DCM (1,5 мл, 23,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь затем концентрировали с получением желтой жидкости. 1M водный раствор LiOH (719 мкл, 719 мкмоль) добавляли по каплям к маслу, и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме, и полученный остаток растворяли в AcOH (1,0 мл), очищали препаративной ВЭЖХ с получением сравнительного соединения J (31,1 мг, чистота 100%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C21H22ClNO6, 420,11; найдено 420,2.
(2R,4R)-4-(4-Карбоксибутириламино)-5-(3'-хлор-бифенил-4-ил)-2-гидроксипентанoевая кислота (сравнительное соединение K; R=-C(O)-(CH2)3-COOH)
Метил 5-хлор-5-оксовалерат (23,8 мкл, 172 мкмоль) добавляли к раствору сложного этилового эфира (2R,4R)-4-амино-5-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-гидроксипентановой кислоты (50,0 мг, 144 мкмоль) и DIPEA (75,1 мкл, 431 мкмоль) в DCM (1,5 мл, 23,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь затем концентрировали с получением желтой жидкости. 1M водный раствор LiOH (719 мкл, 719 мкмоль) добавляли по каплям к маслу, и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме, и полученный остаток растворяли в AcOH (1,0 мл), очищали препаративной ВЭЖХ с получением сравнительного соединения K (29,2 мг, чистота 100%). MS m/z [M+H]+ рассчитано для C22H24ClNO6, 434,13; найдено 434,2.
Соединение примера 2A и сравнительные соединения I, J и K тестировали, как описано в анализе 1, и было найдено, что они имели следующие величины pKi в отношении человеческого NEP:
Соединение | R | pKi |
Пример 2A | -C(O)-COOH | 9,7 |
Сравнительное соединение I | -C(O)-CH2-COOH | 8,4 |
Сравнительное соединение J | -C(O)-(CH2)2-COOH | 9,5 |
Сравнительное соединение K | -C(O)-(CH2)3-COOH | 9,3 |
Эти данные показывают, что соединение примера 2A обладало более высокой активностью в отношении NEP, чем сравнительные соединения I, J и K.
Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой на его определенные аспекты или варианты осуществления, специалистам в данной области техники следует понимать, что могут быть сделаны различные изменения или эквивалентные замены без отхода от действительной сущности и объема изобретения. Кроме того, в той степени, которая допускается применимыми патентными законами и нормативными актами, все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в настоящем описании, полностью включены в него путем ссылки в такой же степени, как если бы каждый документ был отдельно включен в него путем ссылки.
Claims (93)
1. Соединение формулы I:
где
R1 выбирают из Н, -С1-8алкила, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -СН2-пиридинила, -(СН2)2-пиридинила и
где R10 выбирают из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила и -CH(R15)-NHC(О)O-C1-6алкила; R14 представляет собой -C1-6алкил; R15 представляет собой -СН(СН3)2;
R2 представляет собой -OR21 или -CH2OR21; и R3 представляет собой Н или -СН3; где R21 представляет собой Н; или
R2 взят вместе с R3 с образованием -СН2-СН2-;
Z выбирают из -СН- и -N-;
R4 выбирают из Н, -C1-8алкила, -С1-3алкилен-O-С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, -[(СН2)2О]1-3СН3 и
где R44 представляет собой -C1-6алкил;
а равно 0 или 1; R5 выбирают из галогена, -СН3, -CF3 и -CN;
b равно 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбирают из галогена, -ОН, -СН3, -ОСН3, -CN и -CF3;
где каждая алкильная группа в R1 и R4 необязательно замещена 1-8 атомами фтора; и
где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой Н.
3. Соединение по п.1, где R1 выбирают из Н, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -(СН2)3СН3, -(СН2)6СН3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2OC(О)CH3, -СН2ОС(О)СН2СН3, -СН2ОС(O)(СН2)2СН3, -СН2ОС(O)ОСН2СН3, -СН2ОС(O)-СН[СН(СН3)2]-NHC(O)O-СН3 и
где R14 представляет собой -СН3.
4. Соединение по пп.1-3, где R2 представляет собой -OR21, R3 представляет собой Н и R21 представляет собой Н.
5. Соединение по пп.1-3, где R2 представляет собой -OR21, R3 представляет собой -СН3 и R21 представляет собой Н.
6. Соединение по пп.1-3, где R2 представляет собой -CH2OR21, R3 представляет собой Н и R21 представляет собой Н.
7. Соединение по пп.1-3, где R2 представляет собой -CH2OR21, R3 представляет собой -СН3 и R21 представляет собой Н.
8. Соединение по пп.1-3, где R4 представляет собой Н.
9. Соединение по пп.1-3, где R4 выбирают из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-O-С1-8алкила, -C1-3алкилен-О-С6-10арила, -[(СН2)2O]1-3СН3 и
где R44 представляет собой -C1-6алкил; и каждая алкильная группа в R4 необязательно замещена 1-8 атомами фтора.
10. Соединение по п.9, где R4 выбирают из Н, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -(СН2)3СН3, -С(СН3)3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -(СН2)3-O-СН2СН3, -(СН2)2-O-фенила, -(СН2)2ОСН3 и
где R44 представляет собой -СН3.
11. Соединение по пп.1-3 или 10, где а равно 0 или а равно 1 и R5 представляет собой галоген.
12. Соединение по пп.1-3 или 10, где b равно 0 или b равно 1 и R6 представляет собой галоген, или b равно 2 и каждый R6 независимо выбирают из галогена и -СН3.
13. Соединение по п.1, где
а равно 0 и b равно 0; или
а равно 0, b равно 1 и R6 представляет собой 2'-фтор, 3'-фтор, 3'-хлор или 4'-фтор; или
а равно 0, b равно 2 и R6 представляет собой 2'-фтор, 5'-хлор или 2'-метил, 5'-хлор, или 2',5'-дихлор; или
а равно 1, R5 представляет собой 3-хлор и b равно 0; или
а равно 1, R5 представляет собой 3-хлор, b равно 1 и R6 представляет собой 3'-хлор; или
а равно 1, R5 представляет собой 3-хлор, b равно 2 и R6 представляет собой 2'-фтор, 5'-хлор.
14. Соединение по п.4, где R1 выбирают из Н, -C1-8алкила, -C1-6алкилен-ОС(О)R10 и
где R10 представляет собой -C1-6алкил, -O-C1-6алкил или -СН[R15]-NHC(О)O-C1-6алкил; R14 представляет собой -C1-6алкил; R15 представляет собой -СН(СН3)2; и каждая алкильная группа в R1 необязательно замещена 1-8 атомами фтора;
Z выбирают из -СН- и -N-;
R4 выбирают из Н, -C1-8алкила, -С1-3алкилен-O-С1-8алкила, -C1-3алкилен-О-С6-10арила, -[(СН2)2О]1-3СН3 и
где R44 представляет собой -C1-6алкил; и каждая алкильная группа в R4 необязательно замещена 1-8 атомами фтора;
а равно 0 и b равно 0; или а равно 0, b равно 1 и R6 представляет собой галоген; или а равно 0, b равно 2 и один R6 представляет собой галоген, а другой R6 представляет собой галоген или -СН3; или а равно 1, R5 представляет собой галоген и b равно 0; или а равно 1, R5 представляет собой галоген, b равно 1 и R6 представляет собой галоген; или а равно 1, R5 представляет собой галоген, b равно 2 и каждый R6 представляет собой галоген; и
где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен двумя группами -СН3.
15. Соединение по п.14, где R1 выбирают из Н, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -(СН2)3СН3, -(СН2)6СН3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2OC(О)CH3, -СН2ОС(О)СН2СН3, -СН2ОС(O)(СН2)2СН3, -СН2ОС(O)ОСН2СН3, -СН2ОС(O)-СН[СН(СН3)2]-NHC(O)O-СН3 и
где R14 представляет собой -СН3;
R4 выбирают из Н, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -(СН2)3СН3, -С(СН3)3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -(СН2)3-O-СН2СН3, -(СН2)2-O-фенила, -(СН2)2ОСН3 и
где R44 представляет собой -СН3; и
а равно 0 и b равно 0; или а равно 0, b равно 1 и R6 представляет собой 2'-фтор, 3'-фтор, 3'-хлор или 4'-фтор; или а равно 0, b равно 2 и R6 представляет собой 2'-фтор, 5'-хлор или 2'-метил, 5'-хлор, или 2',5'-дихлор; или а равно 1, R5 представляет собой 3-хлор и b равно 0; или а равно 1, R5 представляет собой 3-хлор, b равно 1 и R6 представляет собой 3'-хлор; или а равно 1, R5 представляет собой 3-хлор, b равно 2 и R6 представляет собой 2'-фтор, 5'-хлор.
16. Соединение по п.5, где R1 представляет собой Н или -C1-8алкил; Z представляет собой -N-; R4 представляет собой Н или -C1-8алкил; и а и b равны 0.
17. Соединение по п.16, где R1 и R4 представляют собой Н.
18. Соединение по п.6, где R1 представляет собой Н или -C1-8алкил; Z представляет собой -СН-; R4 представляет собой Н или -C1-8алкил; а равно 0 или а равно 1 и R5 представляет собой галоген; b равно 0 или b равно 1 или 2 и R6 представляет собой галоген; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен двумя группами -СН3.
19. Соединение по п.18, где R1 представляет собой Н, -СН2СН3 или -(СН2)3СН3; R4 представляет собой Н; а равно 0 или а равно 1 и R5 представляет собой 3-хлор; b равно 0 или b равно 1 и R6 представляет собой 2'-фтор, 3'-фтор, 3'-хлор или 4'-фтор.
20. Соединение по п.7, где R1 представляет собой Н или -C1-8алкил; Z представляет собой -СН-; R4 представляет собой Н или -C1-8алкил; а равно 0; и b равно 0 или b равно 1 и R6 представляет собой галоген.
21. Соединение по п.20, где R1 представляет собой Н или -СН2СН3; R4 представляет собой Н или -СН2СН(СН3)2; и b равно 0 или b равно 1 и R6 представляет собой 2'-фтор, 3'-фтор, 3'-хлор или 4'-фтор.
22. Соединение по п.1, где R1 выбирают из Н, -С1-8алкила, -C1-6алкилен-ОС(О)R10 и
где R10 представляет собой -C1-6алкил, -O-C1-6алкил или СН[R15]-NHC(О)O-C1-6алкил; R14 представляет собой -C1-6алкил; R15 представляет собой -СН(СН3)2; и каждая алкильная группа в R1 необязательно замещена 1-8 атомами фтора;
R4 выбирают из Н, -C1-8алкила, -С1-3алкилен-О-С1-8алкила, -C1-3алкилен-О-С6-10арила, -[(СН2)2О]1-3СН3 и
где R44 представляет собой -C1-6алкил; и каждая алкильная группа в R4 необязательно замещена 1-8 атомами фтора;
а равно 0 и b равно 0; или а равно 0, b равно 1 и R6 представляет собой 2'-фтор, 3'-фтор, 3'-хлор или 4'-фтор; или а равно 0, b равно 2 и R6 представляет собой 2'-фтор, 5'-хлор или 2'-метил, 5'-хлор, или 2',5'-дихлор; или а равно 1, R5 представляет собой 3-хлор и b равно 0; или а равно 1, R5 представляет собой 3-хлор, b равно 1 и R6 представляет собой 3'-хлор; или а равно 1, R5 представляет собой 3-хлор, b равно 2 и R6 представляет собой 2'-фтор, 5'-хлор; и
где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен двумя группами -СН3.
23. Соединение по п.22, где R2 представляет собой -OR21 или -CH2OR21; и R3 представляет собой Н или -СН3; где R21 представляет собой Н.
24. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу
или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединение по п.24, где R1 представляет собой Н.
26. Соединение по п.24, где R4 представляет собой -C1-8алкил.
27. Соединение по п.24, где R4 представляет собой -СН2СН3.
28. Соединение по п.24, где R21 представляет собой Н.
29. Соединение по п.24, где Z представляет собой -СН-.
30. Соединение по п.24, где а равно 0.
31. Соединение по п.24, где b равно 2.
32. Соединение по п.24, где а равно 0; b равно 2; и R6 представляет собой 2'-фтор, 5'-хлор.
33. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (2S,4R)-5-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-2-метил-4-(оксалиламино)пентановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
34. Способ получения соединения по любому из пп.1-33, включающий стадию сочетания соединения формулы 1 с соединением формулы 2
с получением соединения формулы I; где R1-R6, а и b определены в п.1 и Р выбирают из Н и амино-защитной группы, выбранной из трет-бутоксикарбонила, тритила, бензилоксикарбонила, 9-флуоренилметоксикарбонила, формила, триметилсилила и трет-бутилдиметилсилила; и где способ дополнительно включает снятие защиты соединения формулы 1, когда Р представляет собой амино-защитную группу.
35. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность неприлизина (NEP), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-33 и фармацевтически приемлемый носитель.
36. Фармацевтическая композиция по п.35, дополнительно содержащая терапевтическое средство, выбранное из ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента/неприлизина двойного действия, антагонистов AT1 рецептора и антагонистов AT1 рецептора/ингибиторов неприлизина двойного действия, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков, ингибиторов неприлизина, ингибиторов фосфодиэстеразы, ингибиторов ренина и их комбинаций.
37. Фармацевтическая композиция по п.36, где терапевтическое средство представляет собой антагонист AT1 рецептора.
38. Соединение по любому из пп.1-3, 10, 13-33 для применения при лечении заболеваний, связанных с ингибированием неприлизина (NEP).
39. Соединение по любому из пп.1-3, 10, 13-33 для применения при лечении гипертензии, сердечной недостаточности или почечного заболевания.
40. Применение соединения, обладающего способностью ингибировать активность неприлизина (NEP), по любому из пп.1-33 для получения лекарственного средства для лечения гипертензии, сердечной недостаточности или почечного заболевания.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161554625P | 2011-11-02 | 2011-11-02 | |
US61/554,625 | 2011-11-02 | ||
PCT/US2012/063036 WO2013067163A1 (en) | 2011-11-02 | 2012-11-01 | Neprilysin inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014122109A RU2014122109A (ru) | 2015-12-10 |
RU2629930C2 true RU2629930C2 (ru) | 2017-09-05 |
Family
ID=47146772
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014122109A RU2629930C2 (ru) | 2011-11-02 | 2012-11-01 | Ингибиторы неприлизина |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8691868B2 (ru) |
EP (1) | EP2773335B1 (ru) |
JP (1) | JP5944010B2 (ru) |
KR (1) | KR102013200B1 (ru) |
CN (1) | CN103906509B (ru) |
AR (1) | AR088618A1 (ru) |
AU (1) | AU2012332422B2 (ru) |
BR (1) | BR112014010576B8 (ru) |
CA (1) | CA2850953C (ru) |
CO (1) | CO6940421A2 (ru) |
CY (1) | CY1118909T1 (ru) |
DK (1) | DK2773335T3 (ru) |
ES (1) | ES2625628T3 (ru) |
HK (1) | HK1200371A1 (ru) |
HR (1) | HRP20170646T1 (ru) |
HU (1) | HUE034647T2 (ru) |
IL (1) | IL232038A (ru) |
LT (1) | LT2773335T (ru) |
ME (1) | ME02726B (ru) |
MX (1) | MX343753B (ru) |
MY (1) | MY165087A (ru) |
PL (1) | PL2773335T3 (ru) |
PT (1) | PT2773335T (ru) |
RS (1) | RS55947B1 (ru) |
RU (1) | RU2629930C2 (ru) |
SG (2) | SG11201401894XA (ru) |
SI (1) | SI2773335T1 (ru) |
TW (1) | TWI560172B (ru) |
WO (1) | WO2013067163A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201402636B (ru) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX354476B (es) | 2010-12-15 | 2018-03-07 | Theravance Inc | Inhibidores de neprilisina. |
SI2651896T1 (sl) | 2010-12-15 | 2015-11-30 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibitorji neprilizina |
US8449890B2 (en) | 2011-02-17 | 2013-05-28 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
MX342212B (es) | 2011-02-17 | 2016-09-20 | Theravance Inc | Inhibidores de neprilisina. |
CA2835216A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
CN202237001U (zh) * | 2011-07-01 | 2012-05-30 | 龙泰兴业有限公司 | 具防护围网的跳床结构 |
TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
US8905898B2 (en) * | 2012-03-09 | 2014-12-09 | Samuel Chen | Trampoline enclosure net |
CN104350052B (zh) | 2012-05-31 | 2017-05-31 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 一氧化氮供体脑啡肽酶抑制剂 |
ME02698B (me) | 2012-06-08 | 2017-10-20 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
US8871792B2 (en) | 2012-06-08 | 2014-10-28 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
CN104520277B (zh) | 2012-08-08 | 2018-01-19 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
ES2634218T3 (es) | 2013-03-05 | 2017-09-27 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina |
JP2017507921A (ja) | 2014-01-30 | 2017-03-23 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
US9585882B2 (en) * | 2014-01-30 | 2017-03-07 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
WO2015154673A1 (en) * | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Zhaoyin Wang | Novel prodrugs and combinations for treatment of hypertension and cardiovascular diseases |
WO2016029828A1 (zh) * | 2014-08-27 | 2016-03-03 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | AHU-377结晶型游离酸、半钙盐、α﹣苯乙胺盐及其制备方法和应用 |
WO2016086798A1 (zh) * | 2014-12-03 | 2016-06-09 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用 |
MY187899A (en) | 2015-02-11 | 2021-10-27 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor |
JP6714009B2 (ja) | 2015-02-19 | 2020-06-24 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | (2r,4r)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−メチルオキサゾール−2−カルボニル)アミノ]ペンタン酸 |
CN105330569A (zh) * | 2015-09-11 | 2016-02-17 | 天台宜生生化科技有限公司 | 一种(r)-2-(n-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法 |
CN106310270A (zh) * | 2015-12-18 | 2017-01-11 | 深圳奥萨制药有限公司 | 血管紧张素转化酶抑制剂与脑啡肽酶抑制剂的药物组合物 |
CN106310271A (zh) * | 2016-01-27 | 2017-01-11 | 深圳奥萨制药有限公司 | 一种治疗慢性心力衰竭的药物组合物 |
CN113004273A (zh) * | 2016-02-05 | 2021-06-22 | 益方生物科技(上海)股份有限公司 | 选择性雌激素受体降解物及其用途 |
KR20220035991A (ko) | 2016-03-08 | 2022-03-22 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | (2s,4r)-5-(5'-클로로-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(에톡시메틸)-4-(3-히드록시이속사졸-5-카르복사미도)-2-메틸펜탄산 결정 및 그 용도 |
UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
CN111094289B (zh) * | 2018-07-03 | 2022-11-22 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN113166204A (zh) | 2018-11-27 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂的环状肽 |
UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
CN113166101A (zh) | 2018-11-27 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂的环状五聚体化合物 |
CN112107568B (zh) * | 2019-06-19 | 2022-03-25 | 北京龙嘉博创医药科技有限公司 | 二芳基酰胺类化合物及其应用 |
WO2022123592A1 (en) * | 2020-12-08 | 2022-06-16 | Alkem Laboratories Ltd | Stable pharmaceutical composition of azilsartan medoxomil or pharmaceutical acceptable salt and processes for preparing thereof |
WO2023084449A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Novartis Ag | Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder |
CN115340472B (zh) * | 2022-09-19 | 2024-05-07 | 合肥工业大学 | 一种谷氨酸衍生物及其合成方法和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100305145A1 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Gary Mark Coppola | Substituted Aminobutyric Derivatives as Neprilysin Inhibitors |
RU2009130534A (ru) * | 2007-01-12 | 2011-02-20 | Новартис АГ (CH) | Способ получения 5-бифенил-4-амино-2-метилпентановой кислоты |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4189604A (en) | 1975-07-22 | 1980-02-19 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin |
US4206232A (en) | 1976-05-10 | 1980-06-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids |
IL58849A (en) | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2480747A1 (fr) | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
US4906615A (en) | 1980-12-18 | 1990-03-06 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
US4722810A (en) | 1984-08-16 | 1988-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
US4939261A (en) | 1984-06-08 | 1990-07-03 | Ciba-Geigy Corporation | N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase |
EP0225292A3 (en) | 1985-12-06 | 1988-11-30 | Ciba-Geigy Ag | Certain n-substituted butyramide derivatives |
US4929641B1 (en) | 1988-05-11 | 1994-08-30 | Schering Corp | Mercapto-acylamino acid antihypertensives |
KR880007441A (ko) | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
FR2623498B1 (fr) | 1987-11-24 | 1990-04-06 | Bioprojet Soc Civ | Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
GB8820844D0 (en) | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5599951A (en) | 1989-09-15 | 1997-02-04 | Societe Civile Bioprojet | Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy |
US5294632A (en) | 1991-05-01 | 1994-03-15 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives |
US5155100A (en) | 1991-05-01 | 1992-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives |
US5217996A (en) | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
US5508272A (en) | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
DE19510566A1 (de) | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
CA2218716A1 (en) | 1995-04-21 | 1996-10-24 | Novartis Ag | N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors |
US6660756B2 (en) | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Pfizer Inc. | N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase |
GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
WO2006027680A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Pfizer Limited | 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme |
AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
WO2007106708A2 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Novartis Ag | Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril |
TWI448284B (zh) | 2007-04-24 | 2014-08-11 | Theravance Inc | 雙效抗高血壓劑 |
PE20091364A1 (es) * | 2008-01-17 | 2009-10-13 | Novartis Ag | Proceso para la preparacion de inhibidores de nep |
US20100247606A1 (en) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Allergan, Inc. | Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions |
AU2010251967B9 (en) * | 2009-05-28 | 2014-04-03 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
RU2564024C2 (ru) | 2010-01-22 | 2015-09-27 | Новартис Аг | Промежуточные продукты для получения ингибиторов нейтральной эндопептидазы и способ их получения |
US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
SI2651896T1 (sl) * | 2010-12-15 | 2015-11-30 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibitorji neprilizina |
MX354476B (es) | 2010-12-15 | 2018-03-07 | Theravance Inc | Inhibidores de neprilisina. |
MX342212B (es) | 2011-02-17 | 2016-09-20 | Theravance Inc | Inhibidores de neprilisina. |
US8449890B2 (en) | 2011-02-17 | 2013-05-28 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
WO2012166390A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
CA2835216A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
EP2714648B1 (en) | 2011-05-31 | 2017-08-16 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
CN104350052B (zh) | 2012-05-31 | 2017-05-31 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 一氧化氮供体脑啡肽酶抑制剂 |
ME02698B (me) | 2012-06-08 | 2017-10-20 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
US8871792B2 (en) | 2012-06-08 | 2014-10-28 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
CN104520277B (zh) | 2012-08-08 | 2018-01-19 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
-
2012
- 2012-10-18 TW TW101138516A patent/TWI560172B/zh active
- 2012-11-01 PL PL12783830T patent/PL2773335T3/pl unknown
- 2012-11-01 SG SG11201401894XA patent/SG11201401894XA/en unknown
- 2012-11-01 ME MEP-2017-100A patent/ME02726B/me unknown
- 2012-11-01 LT LTEP12783830.8T patent/LT2773335T/lt unknown
- 2012-11-01 WO PCT/US2012/063036 patent/WO2013067163A1/en active Application Filing
- 2012-11-01 HU HUE12783830A patent/HUE034647T2/hu unknown
- 2012-11-01 ES ES12783830.8T patent/ES2625628T3/es active Active
- 2012-11-01 JP JP2014540076A patent/JP5944010B2/ja active Active
- 2012-11-01 PT PT127838308T patent/PT2773335T/pt unknown
- 2012-11-01 AR ARP120104101A patent/AR088618A1/es active IP Right Grant
- 2012-11-01 DK DK12783830.8T patent/DK2773335T3/en active
- 2012-11-01 MY MYPI2014000853A patent/MY165087A/en unknown
- 2012-11-01 MX MX2014005339A patent/MX343753B/es active IP Right Grant
- 2012-11-01 RS RS20170428A patent/RS55947B1/sr unknown
- 2012-11-01 SG SG10201509182YA patent/SG10201509182YA/en unknown
- 2012-11-01 RU RU2014122109A patent/RU2629930C2/ru active
- 2012-11-01 EP EP12783830.8A patent/EP2773335B1/en active Active
- 2012-11-01 US US13/666,538 patent/US8691868B2/en active Active
- 2012-11-01 AU AU2012332422A patent/AU2012332422B2/en not_active Ceased
- 2012-11-01 CN CN201280053488.3A patent/CN103906509B/zh active Active
- 2012-11-01 SI SI201230972A patent/SI2773335T1/sl unknown
- 2012-11-01 CA CA2850953A patent/CA2850953C/en active Active
- 2012-11-01 BR BR112014010576A patent/BR112014010576B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-11-01 KR KR1020147014997A patent/KR102013200B1/ko active IP Right Grant
-
2014
- 2014-02-14 US US14/180,479 patent/US9150500B2/en active Active
- 2014-04-09 IL IL232038A patent/IL232038A/en active IP Right Grant
- 2014-04-10 ZA ZA2014/02636A patent/ZA201402636B/en unknown
- 2014-04-23 CO CO14086639A patent/CO6940421A2/es active IP Right Grant
-
2015
- 2015-02-02 HK HK15101114.2A patent/HK1200371A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2015-08-28 US US14/838,842 patent/US9682052B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-25 HR HRP20170646TT patent/HRP20170646T1/hr unknown
- 2017-05-12 US US15/593,833 patent/US10123984B2/en active Active
- 2017-05-26 CY CY20171100548T patent/CY1118909T1/el unknown
-
2018
- 2018-10-05 US US16/153,299 patent/US10744104B2/en active Active
-
2020
- 2020-07-08 US US16/923,396 patent/US11547687B2/en active Active
-
2022
- 2022-11-18 US US17/990,329 patent/US12016835B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2009130534A (ru) * | 2007-01-12 | 2011-02-20 | Новартис АГ (CH) | Способ получения 5-бифенил-4-амино-2-метилпентановой кислоты |
US20100305145A1 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Gary Mark Coppola | Substituted Aminobutyric Derivatives as Neprilysin Inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
G.M. KSANDER ET AL., Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors, J. MED. CHEM., 1995, Vol. 38, No. 10, pp. 1689-1700. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US12016835B2 (en) | Neprilysin inhibitors | |
US9724359B2 (en) | Neprilysin inhibitors | |
US10053417B2 (en) | Neprilysin inhibitors | |
RU2605557C2 (ru) | Ингибиторы неприлизина | |
JP5959066B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 | |
RU2650114C2 (ru) | Ингибиторы неприлизина | |
JP5885832B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP6088047B2 (ja) | 一酸化窒素ドナーであるネプリライシン阻害剤 | |
JP2014503534A (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
NZ623841B2 (en) | Neprilysin inhibitors |