KR20140089565A - 네프릴리신 억제제 - Google Patents

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멜리사 플뢰리
롤랜드 장드롱
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Abstract

일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00254

식 중에서, R1-R6, a, b, 및 X는 명세서에 정의된 것과 같다. 이러한 화합물은 네프릴리신 억제 활성을 갖는다. 다른 양태에서, 본 발명은 그와 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물; 그와 같은 화합물을 사용하는 방법; 및 그와 같은 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.

Description

네프릴리신 억제제{Neprilysin inhibitors}
본 발명은 네프릴리신-억제 활성을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그러한 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체, 및 고혈압, 심부전, 폐 고혈압 및 신장 질환과 같은 질병을 치료하기 위해 그러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
네프릴리신(neutral endopeptidase, EC 3.4.24.11)(NEP)은 뇌, 신장, 폐, 위장관, 심장 및 말초 혈관(peripheral vasculature)을 포함한, 다수의 기관(organ) 및 조직에서 발견되는 내피 세포막 결합 Zn2+메탈로펩티다제이다. NEP는 엔케팔린(enkephalins), 순환성 브래디키닌(circulating bradykinin), 안지오텐신 펩티드 및 나트륨 이뇨 펩티드(natriuretic peptide)와 같은, 다수의 내인성 펩티드(endogenous peptide)를 분해하고 비활성화하고, 후자는 예를 들면, 혈관 확장(vasodilation) 및 나트륨뇨배설항진(natriuresis)/이뇨(dieresis) 뿐만 아니라 심장 비대(cardiac hypertrophy) 및 심실 섬유증(ventricular fibrosis)의 억제를 포함한 여러 효과를 갖는다. 따라서, NEP는 혈압 항상성(homeostasis) 및 심혈관 건강에 중요한 역할을 한다.
티오르판(thiorphan), 칸독사트릴(candoxatril) 및 칸독사트릴라트(candoxatrilat)와 같은, NEP 억제제가 잠재적 치료제로서 연구되어 왔다. NEP 및 안지오텐신-I 전환 효소(ACE) 모두를 억제하는 화합물이 또한 알려져 있고, 오마파트릴라트(omapatrilat), 젬파트릴라트(gempatrilat) 및 삼파트릴라트(sampatrilat)를 포함한다. 바소펩티다제 억제제로 지칭되는, 후자의 화합물은 Robl 등 (1999) Exp . Opin . Ther . Patents 9(12): 1665-1677에 기재되어 있다.
Ksander et al. (1995) J. Med . Chem . 38:1689-1700은 하기 식의 디카르복실산 디펩티드 NEP 억제제를 개시한다:
Figure pct00001
화합물 R IC50 (nM)
21g -C(O)-CH2-COOH 92
21a (R,S) -C(O)-(CH2)2-COOH 5
21b (S,R) -C(O)-(CH2)2-COOH 190
21c (R,R) -C(O)-(CH2)2-COOH 700
21d (S,S) -C(O)-(CH2)2-COOH 27
21e -C(O)-(CH2)3-COOH 90
21f -C(O)-(CH2)4-COOH 324
숙신산 치환기를 갖는 화합물 21a는 5 nM의 IC50을 갖는, 가장 활성이 큰 화합물이다. 이 저자는 "한 개(21e) 및 두 개(21f)의 메틸렌 단위에 의한 카르복실산 사슬의 연장은 활성을 18- 및 65-배 감소시키므로, P2' 부위의 숙신산이 최적인 것으로 보인다."는 것을 관찰하였다. 추가로, 이 저자는 "또한, 한 개의 메틸린(21g)에 의한 사슬 길이의 감소는 활성에 있어서 18-배 감소를 보여주었다."는 것에 주목하였다 (1692페이지, 2번째 컬럼).
본 발명은 네프릴리신(NEP) 효소 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀진 신규한 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 고혈압 및 심부전과 같은 질환(condition)을 치료하기 위한 치료제로서 유용하고 유리할 것으로 기대된다.
발명의 요약
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 중에서:
R1은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7사이클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 - 6알킬렌-NR11R12, -C1 - 6알킬렌-C(O)R13, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure pct00003
로부터 선택되며;
R10은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, -C3 - 7사이클로알킬, -O-C3 - 7사이클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR11R12, -CH(R15)-NH2, -CH(R15)-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되며; R11 및 R12는 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 독립적으로 선택되거나; R11 및 R12는 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R13은 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR11R12로부터 선택되며; R14는 -C1 - 6알킬 또는 -C0 - 6알킬렌-C6-10아릴이고; R15는 H, -CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 또는 벤질이고;
R2는 -OR21 또는 -CH2OR21이고; 및 R3는 H 또는 -CH3이며; 식 중에서 R21은 H, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-CH(R22)-NH2, -C(O)-CH(R22)-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 또는 -P(O)(OR23)2이고; R22는 H, CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 또는 벤질이며; R23은 H, -C1 - 6알킬, 또는 페닐이거나;
R2는 R1과 함께 -OCR15R16- 또는 -CH2O-CR15R16-를 형성하고, R3은 H 및 -CH3,로부터 선택되며, 식 중에서 R15 및 R16은 H, -C1 - 6알킬, 및 -O-C3 - 7사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R15 및 R16은 함께 =O를 형성하거나;
R2는 R3과 함께 -CH2-O-CH2- 또는 -CH2-CH2-를 형성하거나;
R2 및 R3은 모두 -CH3이고;
Z는 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고;
R4는 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-O-C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-O-C6-10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7사이클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R40, -C1 - 6알킬렌-NR41R42, -C1 - 6알킬렌-C(O)R43, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure pct00004
로부터 선택되며;
R40은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, -C3 - 7사이클로알킬, -O-C3 - 7사이클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR41R42, -CH(R45)-NH2, -CH(R45)-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되며; R41 및 R42는 독립적으로 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나; R41 및 R42는 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R43은 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR41R42로부터 선택되며; R44는 -C1 - 6알킬 또는 -C0 - 6알킬렌-C6-10아릴이며; R45는 H, -CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 또는 벤질이고;
a는 O 또는 1이고; R5는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택되고;
b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고; 각 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, -CN 및 -CF3로부터 선택되며;
식 중에서 R1 및 R4 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환되며;
식 중에서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 하나 또는 두 개의 -C1 - 6알킬기 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 양태는 약학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 그러한 조성물은 선택적으로 다른 치료제를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 제1 치료제인 본 발명의 화합물, 하나 이상의 제2 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 다른 양태는 본 발명의 화합물 및 제2 치료제를 포함하는, 활성제들의 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 추가적인 약물(들)과 함께 또는 별개로 제제화될 수 있다. 별개로 제제화되는 경우, 약학적으로 허용가능한 담체가 추가적인 약물(들)과 함께 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 약학적 조성물들의 조합물에 관한 것으로, 상기 조합물은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 제1 담체를 포함하는 제1 약학적 조성물; 및 제2 치료제 및 약학적으로 허용가능한 제2 담체를 포함하는 제2 약학적 조성물을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 그와 같은 약학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것으로서, 예를 들면, 상기 키트에서 제1 및 제2 약학적 조성물은 별개의 약학적 조성물이다.
본 발명의 화합물은 NEP 효소 억제 활성을 가지며, 따라서 NEP 효소를 억제하거나 그 펩티드 기질의 레벨을 증가시킴으로써 치료되는 질병 또는 장애를 앓는 환자들을 치료하기 위한 치료제로서 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, NEP 효소를 억제함으로써 치료되는 질병 또는 장애를 앓는 환자들을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는, 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압, 심부전 또는 신장질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는, 포유동물에게 본 발명의 화합물의 NEP 효소-억제량(NEP enzyme-inhibiting amount of a compound)을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 NEP 효소를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 NEP 억제 활성을 가지므로, 연구 수단(research tool)으로서도 또한 유용하다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 본 발명의 화합물을 연구 수단으로 사용하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 사용하여 생물학적 분석(biological assay)을 수행하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한, 신규한 화합물(chemical compound)을 평가하는데 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 다른 양태는 생물학적 분석에서 시험 화합물(test compound)을 평가하는 방법에 관한 것으로, (a) 시험 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제1 분석값을 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제2 분석값을 제공하는 단계로서; 단계 (a)는 단계 (b) 전, 후 또는 동시에 수행되는 것인 단계; 및 (c) 단계 (a)로부터 얻은 제1 분석값과 단계 (b)로부터 얻은 제2 분석값을 비교하는 단계를 포함한다. 예시적인 생물학적 분석은 NEP 효소 억제 분석을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 NEP 효소를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플을 연구하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은: (a) 생물학적 시스템 또는 샘플을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 화합물이 생물학적 시스템 또는 샘플에 미친 효과를 결정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 화합물과 커플링시켜, 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00005
식 중에서, P는 H 또는 t-부톡시카르보닐, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 포르밀, 트리메틸실릴, 및 t-부틸디메틸실릴로부터 선택된 아미노-보호기이며; 상기 방법은 P가 아미노 보호기인 경우, 화학식 1의 화합물을 탈보호시키는 단계를 더 포함하며; 여기서 R1-R6, a, b, 및 Z는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 본 발명의 다른 양태는 유리 산 또는 유리 형인 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염기 또는 산과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시되는 방법들 중 하나에 의해 제조되는 생성물 및 그러한 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 일 양태에서, 신규한 중간체는 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 1 또는 그의 염을 갖는다.
본 발명의 또 다른 양태는 약제의 제조를 위한, 특히 고혈압, 심부전 또는 신장 질환을 치료하는데 유용한 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 포유동물의 NEP 효소를 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명의 또 다른 양태는 연구 수단으로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태 및 구체예가 본 명세서에서 개시된다.
식 I의 화합물의 특정한 군이, 2011년 11월 2일에 출원된 미국 가출원 제61/554,625호에 개시되어 있다. 이 군은 식 I'의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고;
Figure pct00006
식 중에서:
R1은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7사이클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 - 6알킬렌-NR11R12, -C1 - 6알킬렌-C(O)R13, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure pct00007
로부터 선택되며;
R10은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, -C3 - 7사이클로알킬, -O-C3 - 7사이클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR11R12, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되며; R11 및 R12는 독립적으로 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나; R11 및 R12는 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R13은 -O-C1 - 6알킬, -O-벤질, 및 -NR11R12로부터 선택되며; R14는 -C1 - 6알킬 또는 -C0 - 6알킬렌-C6 - 10아릴이고; R2는 -OH, -CH2OH, -OP(O)(OH)2, 및 -CH2OP(O)(OH)2로부터 선택되며; R3은 H 및 -CH3로부터 선택되거나; R2는 R1과 함께 -OCR15R16- 또는 -CH2O-CR15R16-를 형성하며, R3은 H 및 -CH3,로부터 선택되고, 식 중에서 R15 및 R16은 H, -C1 - 6알킬, 및 -O-C3 - 7사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R15 및 R16은 함께 =O를 형성하거나; R2는 R3과 함께 -CH2-O-CH2- 또는 -CH2-CH2-를 형성하거나; R2 및 R3 모두 -CH3이고; Z는 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고; R4는 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7사이클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R40, -C1 - 6알킬렌-NR41R42, -C1 - 6알킬렌-C(O)R43, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1-6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure pct00008
로부터 선택되며;
R40은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, -C3 - 7사이클로알킬, -O-C3 - 7사이클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR41R42, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되며; R41 및 R42는 독립적으로 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나; R41 및 R42는 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R43은 -O-C1 - 6알킬, -O-벤질, 및 -NR41R42로부터 선택되며; R44는 -C1 - 6알킬 또는 -C0 - 6알킬렌-C6 - 10아릴이고; a는 O 또는 1이고; R5는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택되고; b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고; 각 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3로부터 선택되고; 식 중에서 R1 및 R4 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환되며; 식 중에서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 하나 또는 두 개의 -C1 - 6알킬기 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된다.
발명의 상세한 설명
정의
본 발명의 화합물, 조성물, 방법, 및 공정을 설명할 때, 하기 용어는 달리 명시하지 않는 한, 다음의 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에서 사용되는, 단수 형태 "하나의(a, an)" 및 "그(the)"는, 사용되는 문맥이 달리 명백하게 기재하지 않는 한, 상응하는 복수 형태를 포함한다. 용어 "포함하는(comprising, including)" 및 "갖는(having)"은 포괄적인 것으로 의도되고, 나열된 요소들 외에 추가적인 요소들이 있을 수 있음을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성들, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자들은 달리 기재되지 않는 한, 모든 경우에 용어 "약(about)"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 숫자들은 본 발명에 의하여 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 각 숫자는 적어도 보고된 유효 숫자를 고려하고 통상의 반올림 법을 적용하여 해석되어야하며, 이는 청구항의 범위에 균등론의 적용을 제한하려는 의도는 아니다.
용어 "알킬(alkyl)"은 선형(linear) 또는 분지형(branched)일 수 있는, 1가 포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 달리 정의되지 않는한, 알킬기는 일반적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면, -C1-4알킬, -C1-5알킬, -C2-5알킬, -C1-6알킬, -C1-8알킬, 및 -C1-10알킬를 포함한다. 대표적인 알킬기는 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 특별한 용어에 대하여 특정한 탄소 원자 수가 의도된 경우, 탄소 원자 수는 아래 첨자(subscript)로서 해당 용어의 앞에 표시된다. 예를 들면, 용어 "-C1 - 6알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하고, 용어 "-C3 - 7사이클로알킬"은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 각각 의미하며, 상기 탄소 원자들은 허용가능한 어느 배위로도 존재한다.
용어 "알킬렌(alkylene)"은 선형 또는 분지형일 수 있는 2가 포화 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 알킬렌기는 일반적으로 0 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면, -C0 - 1알킬렌-, -C0 - 6알킬렌-, -C1 - 3알킬렌-, 및 -C1 -6알킬렌- 을 포함한다. 대표적인 알킬렌기는, 예를 들면, 메틸렌, 에탄-1,2-디일 ("에틸렌"), 프로판-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일 등을 포함한다. 알킬렌 용어가 -C0-1알킬렌- 같이 0 개의 탄소를 포함할 때, 그러한 용어는 탄소원자가 부재하는 경우, 즉 알킬렌 용어에 의해 분리된 그룹에 부착된 공유결합을 제외하고는 알킬렌기가 존재하지 않는 경우를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "아릴(aryl)"은 단일고리(즉, 페닐) 또는 하나 이상의 융합고리를 갖는 1 가의 방향족 탄화수소를 의미한다. 융합 고리계는 완전히 불포화된 것(예를 들면, 나프탈렌) 및 부분적으로 불포화된 것(예를 들면, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌)을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 그러한 아릴기는 일반적으로 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하며, 예를 들면 -C6 - 10아릴를 포함한다. 대표적인 아릴기는 예를 들면, 페닐 및 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 1가의 포화 탄소고리형 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 그러한 사이클로알킬기는 일반적으로 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면 -C3 - 5사이클로알킬, -C3 - 6사이클로알킬 및 -C3 - 7사이클로알킬를 포함한다. 대표적인 사이클로알킬기는 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다.
용어 "할로(halo)"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 단일 고리 또는 2개의 융합된 고리를 갖는 1가 불포화 (방향족) 헤테로사이클을 의미하는 것으로 의도된다. 1가 불포화 헤테로사이클은 또한 보통 "헤테로아릴(heteroaryl)"기로 지칭된다. 달리 정의되지 않는 한, 헤테로아릴기는 일반적으로 총 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 그 중 1 내지 9개는 고리 탄소 원자이고, 1 내지 4개는 고리 헤테로원자이며, 예를 들면 -C1-9헤테로아릴 및 -C5-9헤테로아릴을 포함한다. 대표적인 헤테로아릴기는 예를 들면, 피롤(예: 3-피롤릴 및 2H-피롤-3-일), 이미다졸 (예: 2-이미다졸릴), 퓨란(예: 2-퓨릴 및 3-퓨릴), 티오펜(예: 2-티에닐), 트리아졸 (예: 1,2,3-트리아졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴), 피라졸 (예: 1H-피라졸-3-일), 옥사졸 (예: 2-옥사졸릴), 이속사졸 (예: 3-이속사졸릴), 티아졸 (예: 2-티아졸릴 및 4-티아졸릴), 및 이소티아졸 (예: 3-이소티아졸릴), 피리딘 (예: 2-피리딜, 3-피리딜, 및 4-피리딜), 피리딜이미다졸, 피리딜트리아졸, 피라진, 피리다진 (예: 3-피리다지닐), 피리미딘 (예: 2-피리미디닐), 테트라졸, 트리아진 (예: 1,3,5-트리아지닐), 인돌릴 (예: 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-4-일 및 1H-인돌-5-일), 벤조퓨란 (예: 벤조퓨란-5-일), 벤조티오펜 (예: 벤조[b]티엔-2-일 및 벤조[b]티엔-5-일), 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린 (예: 2-퀴놀릴), 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등을 포함한다.
용어 "선택적으로 치환된(optionally substituted)"은 해당 그룹이 비치환되거나, 1 내지 3회 또는 1 내지 5회 또는 1 내지 8회처럼, 1회 또는 수회 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 불소 원자로 "선택적으로 치환된" 알킬기는 비치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 불소 원자를 포함할 수 있다. 유사하게, 하나 또는 두 개의 -C1-6알킬기로 "선택적으로 치환된" 그룹은 비치환되거나, 또는 하나 또는 두 개의 -C1-6알킬기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된, "화학식을 갖는(having the formula)" 또는 "구조를 갖는(having the structure)"의 구절은 한정하는 것으로 의도되지 않고 용어 "포함하는(comprising)"이 보편적으로 사용되는 것과 같은 방식으로 사용된다. 예를 들면, 하나의 구조가 묘사되면, 달리 기재되지 않는 한, 모든 입체이성질체 및 호변이성질체형이 포함되는 것으로 이해된다.
용어 "약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 본 발명에 사용될 때, 생물학적으로 또는 달리 허용불가(unacceptable)한 것이 아닌 물질을 지칭한다. 예를 들면, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 허용될 수 없는 생물학적 효과를 야기하거나 또는 조성물 중 다른 성분들과 허용될 수 없는 방식으로 상호작용하지 않으면서, 조성물 내에 혼입되고 환자에게 투여될 수 있는 물질을 지칭한다. 그러한 약학적으로 허용가능한 물질은 일반적으로 독성학 시험 및 제조 시험에 요구되는 표준 조건에 부합하며 미국 FDA(U.S. Food and Drug administration)가 적절한 비활성 성분으로서 인정한 물질을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 포유동물과 같은, 환자에게 투여하기에 허용가능한 염기 또는 산으로부터 제조된 염 (예를 들면, 정해진 투여 요법(dosage regime)에 있어서 허용가능한 포유동물 안전성을 갖는 염)을 의미한다. 그러나, 본 발명에 포함되는 염은, 환자 투여를 목적으로 하지 않는 중간체 화합물의 염과 같이, 약학적으로 허용가능한 염일 것을 요구하지 않는 것으로 이해된다. 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기, 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물이 아민, 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 모이어티(moiety) 및 카르복시산 또는 테트라졸과 같은 산성 모이어티를 모두 포함하는 경우, 양쪽성 이온(zwitterion)이 형성될 수 있고, 이는 본 명세서에서 사용되는 용어 "염(salt)"의 범위에 포함된다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유래한 염은 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 제2철(ferric)염, 제1철(ferrous)염, 리튬염, 마그네슘염, 제2망간(manganic)염, 제1망간(manganous)염, 칼륨염, 나트륨염 및 아연염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유래한 염은, 아르기닌(arginine), 베타인(betaine), 카페인(caffeine), 콜린(choline), N,N'-디벤질에틸렌디아민(N,N'-dibenzylethylenediamine), 디에틸아민(diethylamine), 2-디에틸아미노에탄올(2-diethylaminoethanol), 2-디메틸아미노에탄올(2-dimethylaminoethanol), 에탄올아민, 에틸렌디아민(ethylenediamine), N-에틸모르폴린(N-ethylmorpholine), N-에틸피페리딘(N-ethylpiperidine), 글루카민(glucamine), 글루코사민(glucosamine), 히스티딘(histidine), 히드라바민(hydrabamine), 이소프로필아민(isopropylamine), 라이신(lysine), 메틸글루카민(methylglucamine), 모르폴린(morpholine), 피페라진(piperazine), 피페라딘(piperadine), 폴리아민 수지(polyamine resin), 프로카인(procaine), 퓨린(purine), 테오브로민(theobromine), 트리에틸아민(triethylamine), 트리메틸아민(trimethylamine), 트리프로필아민(tripropylamine), 트로메타민(tromethamine) 등과 같은, 치환된 아민, 고리형(cyclic) 아민, 천연(naturally-occuring) 아민 등을 포함하는, 1차(primary), 2차(secondary) 및 3차(tertiary) 아민의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기산으로부터 유래한 염은 붕산(boric acid), 탄산(carbonic acid), 할로겐화수소산(hydrohalic) (브롬화수소산, 염화수소산, 플루오르화수소산 또는 요오드화수소산), 질산, 인산, 술팜산(sulfamic acid) 및 황산의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기산으로부터 유래한 염은 지방족 히드록실산(예를 들면, 시트르산, 글루콘산, 글리콜산, 락트산, 락토바이오산, 말산 및 타르타르산), 지방족 모노카르복실산(예: 아세트산, 부티르산, 포름산, 프로피온산 및 트리플루오로아세트산), 아미노산(예: 아스파르트산 및 글루탐산), 방향족 카르복실산(예: 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 겐티신산(gentisic acid), 히푸르산(hippuric acid), 및 트리페닐아세트산), 방향족 히드록실산(예: o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 및 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산), 아스코르브산, 디카르복실산(예: 푸마르산, 말레산, 옥살산 및 숙신산), 글루코론산, 만델산, 뮤산, 니코틴산, 오로트산, 파모산, 판토텐산, 술폰산(예: 벤젠술폰산, 캄포술폰산, 에디실산, 에탄술폰산, 이세티온산(isethionic acid), 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2,6-디술폰산 및 p-톨루엔술폰산), 지나포익산(xinafoic acid) 등의 염을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "프로드럭(prodrug)"은 생리학적 조건 하에서, 예를 들면 정상 대사 과정(metabolic process)에 의해, 신체에서 그의 활성형(active form)으로 전환되는, 약물의 비활성 전구체를 의미하는 것으로 통상적으로 의도된다. 그러한 화합물은 NEP에서 약리 활성(pharmacological activity)을 갖지 않을 수 있으나, 경구(orally) 또는 비경구(parenterally)로 투여될 수 있고, 그 후 신체에서 대사되어 NEP에서 약리학적으로 활성인 화합물을 형성할 수 있다. 경구 투여될 경우, 그러한 화합물은 또한, 활성형의 경구 투여와 비교할 경우 신장 전달(renal delivery)을 위하여 흡수되는 우수한 분획(즉, 우수한 pK 특성)을 제공할 수 있다. 예시적인 프로드럭은 C1 - 6알킬에스테르 및 아릴-C1 - 6알킬에스테르와 같은 에스테르를 포함한다. 일 구체예에서, 활성 화합물(active compound)은 유리 카르복실을 갖고, 프로드럭은 그의 에스테르 유도체이고, 즉 상기 프로드럭은 -C(O)OCH2CH3와 같은 에스테르이다. 그러한 에스테르 프로드럭은 그 다음 가용매분해(solvolysis)에 의해 또는 생리학적 조건 하에 전환되어 유리 카르복실 화합물이 된다. 또한, 용어 "프로드럭"은 신체에서 보다 활성형으로 전환되는 약물의 보다 낮은 활성의 전구체를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 특정 프로드럭은 NEP에서 약리 활성을 가질 수 있으나, 원하는 수준으로 반드시 그런 것은 아니며; 그러한 화합물은 신체에서 원하는 수준의 활성을 갖는 형태로 전환된다. 상기 용어는 또한 최종 탈보호 단계(final deprotection stage) 전에 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물의 소정의 보호된 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 화학식 I의 모든 보호된 유도체 및 프로드럭은 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된 경우 치료를 달성하기에 충분한 양, 즉 원하는 치료 효과를 얻는데 필요한 약물의 양을 의미한다. 예를 들면, 고혈압을 치료하기 위한 치료적 유효량은 예를 들면, 고혈압의 증상을 경감, 억제, 제거 또는 예방하거나, 또는 고혈압의 근본적인 원인을 치료하는데 필요한 화합물의 양이다. 일 구체예에서, 치료적 유효량은 혈압을 저하시키는데 필요한 약물의 양 또는 정상 혈압을 유지하는데 필요한 약물의 양이다. 한편, 용어 "유효량(effective amount)"은 원하는 결과를 얻기에 충분한 양을 의미하며, 상기 결과는 반드시 치료적 결과일 필요는 없다. 예를 들면, NEP 효소를 포함하는 시스템을 연구하는 경우, "유효량"은 상기 효소를 억제하는데 필요한 양일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료(treating, treatment)"는 포유동물 (특히, 사람)과 같은 환자에서 질병 또는 (고혈압과 같은) 의학적 상태(medical condition)를 치료하는 것을 의미하며, 하기 중 하나 이상을 포함한다: (a) 질병 또는 의학적 상태의 발생 방지, 즉 질병 또는 의학적 상태의 재발 방지 또는 질병 또는 의학적 상태에 걸리기 쉬운(pre-disposed) 환자의 예방적 치료(prophylactic treatment); (b) 질병 또는 의학적 상태의 개선(ameliorating), 즉 환자에서 질병 또는 의학적 상태를 제거하거나 경감(regression)을 야기하는 것; (c) 질병 또는 의학적 상태의 억제(suppressing), 즉 환자에서 질병 또는 질환의 진행을 둔화시키거나 저지하는 것; 또는 (d) 환자에서 질병 또는 질환의 증상 완화. 예를 들면, 용어 "고혈압의 치료(treating hypertension)"는 고혈압의 발병 예방, 고혈압의 개선, 고혈압의 억제, 및 고혈압 증상의 완화 (예를 들면, 혈압을 낮추는 것)를 포함한다. 용어 "환자(patient)"는 치료 또는 질병 예방을 필요로 하거나, 질병 예방 목적 또는 특정한 질병 또는 질환의 치료 목적으로 현재 치료받고 있는, 사람과 같은 포유동물, 및 본 발명의 화합물이 평가되거나 또는 분석(assay)에 사용되는 시험 대상(test subject), 예를 들면 동물 모델을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 다른 모든 용어들은 이들이 적용되는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 일반적인 의미를 갖는 것으로 의도된다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00009
본 명세서에서 사용된, 용어 "본 발명의 화합물(compound of the invention)"은 화학식 Ia 및 Ib로 구현된 종(species)과 같은 화학식 I에 의해 포함되는 모든 화합물 및 화학식 IIa-IIk, IIIa-IIIb, 및 IVa-IVd에 의해 포함되는 화합물과 그 종을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 염기성 또는 산성 기(예를 들면, 아미노기 또는 카르복실기)를 포함하며, 따라서 그러한 화합물은 유리 염기, 유리 산, 또는 다양한 염의 형태로 존재할 수 있다. 그와 같은 모든 염 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 프로드럭으로서 존재할 수 있다. 따라서, 당업자들은, 본 명세서에서의 화합물의 지칭, 예를 들면 "본 발명의 화합물" 또는 "화학식Ⅰ의 화합물"이란 지칭은 달리 명시하지 않는 한, 화학식Ⅰ의 화합물뿐만 아니라 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭을 포함한다는 것을 인식할 것이다. 또한, 용어 "또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 프로드럭(or a pharmaceutically acceptable salt and/or prodrug thereof)"은 프로드럭의 약학적으로 허용가능한 염과 같은, 염 및 프로드럭의 모든 변경(permutation)을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 화학식Ⅰ의 화합물의 용매화합물은 본 발명의 범위에 속한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심(chiral center)을 포함할 수 있으며, 따라서 이러한 화합물은 다양한 입체이성질체형으로 제조되고 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 달리 지시되지 않는 한, 라세미 혼합물, 순수(pure) 입체이성질체(예를 들면, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 입체이성질체-강화(stereoisomer-enriched) 혼합물 등에 관한 것이다. 본 명세서에서 화학적 구조가 입체화학의 표시 없이 묘사된 경우, 그러한 구조에 의해 가능한 모든 입체이성질체가 포함되는 것으로 이해된다. 따라서, 예를 들면, 용어 "화학식Ⅰ의 화합물", "화학식 II의 화합물" 등은 상기 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된 것이다. 마찬가지로, 본 명세서에서 특정한 입체이성질체가 표시되거나 지칭된 경우, 조성물 전체로서의 유용성이 다른 이성질체의 존재로 인해 없어지지 않는다면, 달리 명시되지 않는 한 소량의 다른 입체이성질체가 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 개개의 입체이성질체는, 당해 분야에서 잘 알려진 많은 방법들, 예를 들면 적당한 키랄 고정상 또는 지지대를 이용하는 키랄 크로마토그래피에 의해 얻어지거나, 또는 이들을 부분입체이성질체로 화학적으로 전환시키고, 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 종래의 방법에 의해 부분입체이성질체를 분리한 후, 원래의 입체이성질체를 재생성함으로써 얻어질 수 있다.
또한, 적용가능한 경우, 본 발명의 화합물의 모든 시스-트랜스(cis-trans) 또는 E/Z 이성질체(기하 이성질체), 호변이성질체형(tautomeric form) 및 위상 이성질체 형(topoisomeric form)은 달리 명시되지 않은 경우 본 발명의 범위 내에 포함된다.
보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 "Z" 모이어티가 -CH-인 경우 두 개 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, "Z" 모이어티가 -N-인 경우 한 개 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 이들 키랄 중심은 하기 화학식 Ia 및 Ib에서 기호 * 및 **로 표시된다:
Figure pct00010
그러나, R2가 R3과 함께 -CH2-O-CH2- 또는 -CH2-CH2-를 형성하거나, R2 및 R3과이 모두 -CH3인 경우 * 키랄 중심은 존재하지 않는 것에 주목한다.
식 Ia의 화합물의 하나의 입체이성질체에서, * 및 ** 기호에 의해 식별되는 탄소 원자는 모두 (R) 배위를 갖는다. 이 구체예에서, 화합물은 * 및 ** 탄소 원자에서 (R,R) 배위를 갖거나 이들 탄소 원자에서 (R,R) 배위를 갖는 입체이성질체 형이 강화된 것이다. 식 Ia의 화합물의 다른 하나의 입체이성질체에서, * 및 ** 기호에 의해 식별되는 탄소 원자는 모두 (S) 배위를 갖는다. 이 구체예에서, 화합물은 * 및 ** 탄소 원자에서 (S,S) 배위를 갖거나 이들 탄소 원자에서 (S,S) 배위를 갖는 입체이성질체 형이 강화된 것이다. 식 Ia의 화합물의 또 다른 하나의 입체이성질체에서, 기호 *로 식별되는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖고 기호 **로 식별되는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다. 이 구체예에서, 화합물은 * 및 ** 탄소 원자에서 (S,R) 배위를 갖거나 이들 탄소 원자에서 (S,R) 배위를 갖는 입체이성질체 형이 강화된 것이다. 식 Ia의 화합물의 또 다른 하나의 입체이성질체에서, 기호 *로 식별되는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖고 기호 **로 식별되는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다. 이 구체예에서, 화합물은 * 및 ** 탄소 원자에서 (R,S) 배위를 갖거나 이들 탄소 원자에서 (R,S) 배위를 갖는 입체이성질체 형이 강화된 것이다.
식 Ib의 화합물의 하나의 입체이성질체에서, 기호 *로 식별되는 탄소 원자는 (R) 배위를 갖는다. 이 구체예에서, 화합물은 * 탄소 원자에서 (R) 배위를 갖거나 이 탄소 원자에서 (R) 배위를 갖는 입체이성질체 형이 강화된 것이다. 식 Ib의 화합물의 다른 하나의 입체이성질체에서, 기호 *로 식별되는 탄소 원자는 (S) 배위를 갖는다. 이 구체예에서, 화합물은 * 탄소 원자에서 (S) 배위를 갖거나 이 탄소 원자에서 (S) 배위를 갖는 입체이성질체 형이 강화된 것이다.
이들 여러 구체예는 식 Ia-1:
Figure pct00011
식 Ia-2:
Figure pct00012
식 Ia-3:
Figure pct00013
식 Ia-4:
Figure pct00014
식 Ib-1:
Figure pct00015
및 식 Ib-2:
Figure pct00016
로 나타낼 수 있다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물의 치료적 활성을 최적화하기 위하여, 예를 들면, 고혈압을 치료하기 위하여, 기호 * 및 **로 표시된 탄소 원자가 특정 배위를 갖거나 또는 그러한 배위를 갖는 입체이성질체 형이 강화된 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 특정 양태에서, 이 발명은 대부분 하나의 거울상이성질체 또는 나머지 거울상이성질체를 포함하는 거울상이성질체 중 각 개별 거울상이성질체 또는 거울상이성질체-강화(enriched) 혼합물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체의 라세미 혼합물로 존재한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 합성에 이용되는 화합물은, 동위원소로 표지된 화합물, 즉 하나 이상의 원소가 자연상태에서 우세하게 발견되는 원자량과 다른 원자량을 갖는 원소로 강화된 화합물을 또한 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물로 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는, 예를 들면 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl, 및 18F를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히 중요한 것은, 예를 들면 조직 분포 연구(tissue distribution study)에 사용될 수 있는, 삼중수소(tritium) 또는 탄소-14(carbon-14)가 강화된 화학식 I의 화합물; 특히 대사 부위(site of metabolism)에서, 예를 들면, 보다 우수한 대사 안정성(metabolic stability)을 갖는 화합물이 얻어지게 되는, 이중수소(deuterium)가 강화된 화학식 I의 화합물; 및 예를 들면 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에 사용될 수 있는, 11C, 18F, 15O 및 13N와 같은 양전자 방출 동위원소가 강화된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화합물을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 명세서의 실시예에 설명되어 있다. 이러한 명명법은 상업적으로 이용가능한 AutoNom 소프트웨어(MDL, San Leandro, 캘리포니아)를 사용하여 도출되었다.
대표적인 구체예
후술되는 치환기 및 값들은 본 발명의 다양한 양태 및 구체예의 대표적인 예들을 제공하는 것으로 의도된다. 이러한 대표적인 값들은 그와 같은 양태 및 구체예들을 더 정의하고 예시하기 위한 것으로 의도되고, 다른 구체예들을 배제하거나 또는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 이와 관련하여, 특정 값 또는 치환기가 바람직하다는 표현(representation)은 특별하게 명시되지 않는 한, 어떠한 방식으로도 다른 값 또는 치환기들을 본 발명으로부터 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00021
R1 모이어티는 하기로부터 선택된다:
H;
-C1 - 8알킬, 예를 들면, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)2CH(CH3)2, -(CH2)5CH3, 및 -(CH2)6CH3;
-C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, 예를 들면, 벤질;
-C1-3알킬렌-C1-9헤테로아릴, 예를 들면, -CH2-피리디닐 및 -(CH2)2-피리디닐;
-C3-7사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로펜틸;
-[(CH2)2O]1-3CH3, 예를 들면, -(CH2)2OCH3 및 -[(CH2)2O]2CH3;
-C1-6알킬렌-OC(O)R10, 예를 들면, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)OCH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)OC(O)-사이클로펜틸, -CH2OC(O)O-사이클로프로필, -CH(CH3)-OC(O)-O-사이클로헥실, -CH2OC(O)O-사이클로펜틸, -CH2CH(CH3)OC(O)-페닐, -CH2OC(O)O-페닐, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, 및 -CH(CH3)OC(O)-CH(NH2)CH2COOCH3;
-C1 - 6알킬렌-NR11R12, 예를 들면, -(CH2)2-N(CH3)2,
Figure pct00022
-C1 - 6알킬렌-C(O)R13, 예를 들면, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)O-벤질, -CH2C(O)-N(CH3)2, 및
Figure pct00023
-C0 - 6알킬렌모르폴린, 예를 들면, -(CH2)2-모르폴린 및 -(CH2)3-모르폴린:
Figure pct00024
-C1-6알킬렌-SO2-C1-6알킬, 예를 들면, -(CH2)2SO2CH3;
Figure pct00025
R10 모이어티는 다음으로부터 선택된다:
-C1-6알킬, 예를 들면, -CH3 및 -CH2CH 3;
-O-C1-6알킬, 예를 들면, -OCH3, -O-CH2CH3, 및 -O-CH(CH3)2;
-C3 - 7사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로펜틸;
-O-C3 - 7사이클로알킬, 예를 들면, -O-사이클로프로필, -O-사이클로헥실, 및 -O-사이클로펜틸;
페닐;
-O-페닐;
-NR11R12;
-CH(R15)-NH2, 예를 들면, -CH[CH(CH3)2]-NH2;
-CH(R15)-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 예를 들면, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3; 및 -CH(NH2)CH2COOCH3.
R11 및 R12 모이어티는 독립적으로 H, -C1 - 6알킬(예를 들면, CH3), 및 벤질로부터 선택된다. 대안적으로, R11 및 R12 모이어티는, -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-로서 함께 취해져, 예를 들면 다음과 같은 그룹을 형성할 수 있다:
Figure pct00026
.
R13 모이어티는 -O-C1 - 6알킬, 예를 들면, -OCH3, -O-벤질, 및 -NR11R12, 예를 들면, -N(CH3)2, 및
Figure pct00027
로부터 선택된다.
R14 모이어티는 -C1 - 6알킬(예를 들면, -CH3 및 -C(CH3)3) 또는 -C0 - 6알킬렌-C6 - 10아릴이다. R15 모이어티는 H, -CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 또는 벤질이다.
또한, R1 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환된다. 예를 들면, R1이 -C1 - 8알킬인 경우, R1은 또한 -CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3, 및 -CH(CH3)CF2CF3과 같은 그룹이 될 수 있다
일 구체예에서, R1은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, 및
Figure pct00028
로부터 선택되고,
식 중에서 R10은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, 또는 -CH[R15]-NHC(O)O-C1 - 6알킬이고; R14는 -C1 - 6알킬이고; R15는 -CH(CH3)2이며; R1 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환된다. 하나의 특정한 구체예에서, R1은 H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)6CH3,-CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-CH3, 및
Figure pct00029
로부터 선택되고,
식 중에서 R14는 -CH3이다. 다른 구체예에서 이들 화합물은 식 Ⅱa-Ⅱd, Ⅱi-Ⅱk, Ⅲa-Ⅲb, 및 Ⅳa-Ⅳd를 갖는다.
일 구체예에서, R1은 H이다. 다른 구체예에서 이들 화합물은 식 Ⅱa-Ⅱd, Ⅱi-Ⅱk, Ⅲa-Ⅲb, 및 Ⅳa-Ⅳd를 갖는다.
다른 구체예에서, R1은 -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7사이클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 - 6알킬렌-NR11R12, -C1 - 6알킬렌-C(O)R13, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure pct00030
로부터 선택된다.
다른 구체예에서 이들 화합물은 식 Ⅱa-Ⅱd, Ⅱi-Ⅱk, Ⅲa-Ⅲb, 및 Ⅳa-Ⅳd를 갖는다. 본 발명의 일 양태에서, 이들 화합물은 프로드럭으로서 또는 본 명세서에 기재된 합성 방법에서 중간체로서 특정 유용성을 발견할 수 있다. 그와 같은 프로드럭 모이어티의 특정한 예는 R1은 -CH(CH3)OC(O)-O-사이클로헥실과 같은, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10으로:
R1=
Figure pct00031
,
화합물을 시렉세틸(cilexetil) 에스테르로 만들거나 ; R1은 -(CH2)2-모르폴린과 같은 -C0 - 6알킬렌모르폴린으로:
R1=
Figure pct00032
,
화합물을 2-모르폴리노에틸 또는 모페틸(mofetil) 에스테르로 만들거나 ; -CH2-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온:
R1=
Figure pct00033
과 같은,
R1=
Figure pct00034
로,
화합물을 메독소밀(medoxomil) 에스테르로 만드는 것을 포함한다.
일 구체예에서, R2는 -OR21 또는 -CH2OR21이고, R3은 H 또는 -CH3이다. 이들 구체예는 식 Ⅱa-Ⅱd로 표시될 수 있다:
Figure pct00035
R21 모이어티는 H, -C(O)-C1 - 6알킬, -C(O)-CH(R22)-NH2, -C(O)-CH(R22)-NHC(O)O-C1-6알킬, 또는 -P(O)(OR23)2이고; 하나의 특정한 구체예에서, R21 모이어티는 H이다. R22 모이어티는 H, -CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 또는 벤질이다. R23 모이어티는 H, -C1 - 6알킬, 또는 페닐이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 Ⅱa를 갖고, 하나의 예시적인 구체예에서, R1은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, 및
Figure pct00036
로부터 선택되고,
식 중에서 R10은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, 또는 -CH[R15]-NHC(O)O-C1 - 6알킬이고; R14는 -C1 - 6알킬이고; R15는 -CH(CH3)2이며; R1 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환된다. Z는 -CH- 및 -N-로부터 선택되고; R4는 H, -C1 - 8알킬, -C1 -3알킬렌-O-C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-O-C6 - 10아릴, -[(CH2)2O]1-3CH3, 및
Figure pct00037
로부터 선택되고,
식 중에서 R44는 -C1 - 6알킬이며; R4 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환된다; a는 0이고 b는 0이거나; a는 0이고, b는 1이며, R6은 할로이거나; a는 0이고, b는 2이며, 하나의 R6은 할로이고 나머지 R6은 할로 또는 -CH3이거나; a는 1이고, R5는 할로이며, b는 0이거나; a는 1이고, R5는 할로이고, b는 1이며, R6은 할로이거나; a는 1이고, R5는 할로이고, b는 2이며, 각 R6는 할로이며; 식 중에서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 2개의 -CH3 기로 선택적으로 치환되며; 다른 예시적인 구체예에서, R1은 H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)6CH3,-CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-CH3, 및
Figure pct00038
로부터 선택되고,
식 중에서 R14는 -CH3이고; R4는 H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -C(CH3)3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -(CH2)3-O-CH2CH3, -(CH2)2-O-페닐, -(CH2)2OCH3, 및
Figure pct00039
로부터 선택되고,
식 중에서 R44는 -CH3이며; a는 0이고 b는 0이거나; a는 0이고, b는 1이며, R6은 2'-플루오로, 3'-플루오로, 3'-클로로, 또는 4'-플루오로(flouro)이거나; a는 0이고, b는 2이며, R6은 2'-플루오로, 5'-클로로 또는 2'-메틸, 5'-클로로 또는 2',5'-디클로로이거나; a는 1이고, R5는 3-클로로이며, b는 0이거나; a는 1이고, R5는 3-클로로이고, b는 1이며, R6은 3'-클로로이거나; a는 1이고, R5는 3-클로로이고, b는 2이며, R6은 2'-플루오로, 5'-클로로이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 Ⅱb를 갖고, 하나의 예시적인 구체예에서, H 또는 -C1 - 8알킬이고; Z는 -N-이고; R4는 H 또는 -C1 - 8알킬이며; a 및 b는 0이며; 다른 예시적인 구체예에서, R1 및 R4는 H이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물 식 IIc를 갖고, 하나의 예시적인 구체예에서, R1은 H 또는 -C1 - 8알킬이고; Z는 -CH-이고; R4는 H 또는 -C1 - 8알킬이고; a는 0이거나, a는 1이고 R5는 할로이고; b는 0이거나, b는 1 또는 2이고 R6은 할로이며; 식 중에서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 2개의 -CH3 기로 선택적으로 치환되며; 다른 예시적인 구체예에서, R1은 H, -CH2CH3, 또는 -(CH2)3CH3이고; R4는 H이고; a는 0이거나, a는 1이고 R5는 3-클로로이고; b는 0이거나, b는 1이고 R6은 2'-플루오로, 3'-플루오로, 3'-클로로, 또는 4'-플루오로(flouro)이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 IId를 갖고, 하나의 예시적인 구체예에서, R1은 H 또는 -C1 - 8알킬이고; Z는 -CH-이고; R4는 H 또는 -C1 - 8알킬이고; a는 0이며; b는 0이거나, b는 1이고 R6은 할로이며; 다른 예시적인 구체예에서, R1은 H 또는 -CH2CH3이고; R4는 H 또는 -CH2CH(CH3)2이며; b는 0이거나, b는 1이고 R6은 2'-플루오로, 3'-플루오로, 3'-클로로, 또는 4'-플루오로(flouro)이다.
다른 구체예에서, R2는 R1과 함께 -OCR15R16- 또는 -CH2O-CR15R16-을 형성하며, R3은 H 및 -CH3로부터 선택된다. R15 및 R16 모이어티는 독립적으로 H, -C1 - 6알킬, 및 -O-C3-7사이클로알킬로부터 선택되거나, R15 및 R16은 함께 =O를 형성한다. 이들은 식 IIe-IIh로 도시될 수 있다:
Figure pct00040
본 발명의 일 양태에서, 이들 화합물은 프로드럭으로서 또는 본 명세서에 기재된 합성 방법에서 중간체로서 특정 유용성을 발견할 수 있다. 또한, R2가 -CH2OP(O)(OH)2인 화합물은 프로드럭으로서 유용성을 발견할 수 있다. 식 IIe, IIf, IIg, 및 IIh의 화합물의 일 구체예에서, Z는 -CH-이고, R4는 H이고, a는 0이고, b는 1이고, R6은 3'Cl이며, R15 및 R16은 H이다.
다른 구체예에서, R2는 R3와 함께 -CH2-O-CH2- 또는 -CH2-CH2-를 형성하고, 이는 각각 식 IIi 및 IIj로 표시될 수 있다:
Figure pct00041
다른 구체예에서, R2 및 R3은 모두 -CH3이고, 이는 식 IIk로 도시될 수 있다:
Figure pct00042
식 IIi, IIj, 및 IIk의 화합물 중 일 구체예에서, R1은 H이고, Z는 -CH-이고, R4는 -C1 - 8알킬 (예를 들면, -CH2CH(CH3)2)이고, a는 0이고, b는 1이며, R6은 3'Cl이다.
Z 기는 -CH- 및 -N-로부터 선택된다. 이들 구체예는 식 IIIa 및 IIIb로 표시될 수 있다:
Figure pct00043
R4 모이어티는:
H;
-C1 - 8알킬, 예를 들면, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)2CH(CH3)2, -(CH2)5CH3, 및 -(CH2)6CH3;
-C1 - 3알킬렌-O-C1 - 8알킬 예를 들면, -(CH2)3-O-CH2CH3;
-C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, 예를 들면, 벤질;
-C1 - 3알킬렌-O-C6 - 10아릴, 예를 들면, -(CH2)2-O-페닐;
-C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, 예를 들면, -CH2-피리디닐 및 -(CH2)2-피리디닐;
-C3 - 7사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로펜틸;
-[(CH2)2O]1-3CH3, 예를 들면, -(CH2)2OCH3 및 -[(CH2)2O]2CH3;
-C1 - 6알킬렌-OC(O)R40,
예를 들면, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)OCH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)OC(O)-사이클로펜틸, -CH2OC(O)O-사이클로프로필, -CH(CH3)-OC(O)-O-사이클로헥실, -CH2OC(O)O-사이클로펜틸, -CH2CH(CH3)OC(O)-페닐, -CH2OC(O)O-페닐, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, 및 -CH(CH3)OC(O)-CH(NH2)CH2COOCH3;
-C1 - 6알킬렌-NR41R42, 예를 들면, -(CH2)2-N(CH3)2,
Figure pct00044
, 및
Figure pct00045
;
-C1 - 6알킬렌-C(O)R43, 예를 들면, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)O-벤질, -CH2C(O)-N(CH3)2, 및
Figure pct00046
;
-C0 - 6알킬렌모르폴린, 예를 들면, -(CH2)2-모르폴린 및 -(CH2)3-모르폴린:
Figure pct00047
및
Figure pct00048
;
-C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬, 예를 들면, -(CH2)2SO2CH3;
Figure pct00049
;
Figure pct00050
;
Figure pct00051
; 및
Figure pct00052
로부터 선택된다.
R40 모이어티는:
-C1 - 6알킬, 예를 들면, -CH3 및 -CH2CH 3;
-O-C1 - 6알킬, 예를 들면, -OCH3, -O-CH2CH3, 및 -O-CH(CH3)2;
-C3 - 7사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로펜틸;
-O-C3 - 7사이클로알킬, 예를 들면, -O-사이클로프로필, -O-사이클로헥실, 및 -O-사이클로펜틸;
페닐;
-O-페닐;
-NR41R42;
-CH(R45)-NH2, 예를 들면, -CH[CH(CH3)2]-NH2;
-CH(R45)-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 예를 들면, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3; 및
-CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택된다.
R41 및 R42 모이어티는 독립적으로 H, -C1 - 6알킬 (예를 들면, CH3), 및 벤질로부터 선택된다. 대안적으로, R41 및 R42 모이어티는 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-로서 함께 취해져, 예를 들면 다음과 같은 그룹을 형성할 수 있다:
Figure pct00053
,
Figure pct00054
, 및
Figure pct00055
.
R43 모이어티는 -O-C1 - 6알킬, 예를 들면, -OCH3, -O-벤질, 및 -NR41R42, 예를 들면, -N(CH3)2, 및
Figure pct00056
로부터 선택된다.
R44 모이어티는 -C1 - 6알킬 (예를 들면, -CH3 및 -C(CH3)3) 또는 -C0 - 6알킬렌-C6 -10아릴이다. R45 모이어티는 H, -CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 또는 벤질이다.
또한, R4 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환된다. 예를 들면, R4가 -C1 - 8알킬인 경우, R4는 또한 -CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3, 및 -CH(CH3)CF2CF3와 같은 기일 수 있다.
일 구체예에서, R4는 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-O-C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-O-C6 - 10아릴, -[(CH2)2O]1-3CH3, 및
Figure pct00057
로부터 선택되고,
식 중에서 R44는 -C1 - 6알킬이며; R4 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환된다. 하나의 특정 구체예에서, R4는 H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -C(CH3)3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -(CH2)3-O-CH2CH3, -(CH2)2-O-페닐, -(CH2)2OCH3, 및
Figure pct00058
로부터 선택되고,
식 중에서 R44는 -CH3이다. 다른 구체예에서 이들 화합물은 식 IIa-IIk, IIIa-IIIb, 및 IVa-IVd를 갖는다.
일 구체예에서, R1은 H이다. 다른 구체예에서 이들 화합물은 식 IIa-IIk, IIIa-IIIb, 및 IVa-IVd를 갖는다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R4는 모두 H이다. 다른 구체예에서 이들 화합물은 식 IIa-IIh, IIm-IIo, IIIa-IIIb, 및 IVa-IVd을 갖는다.
다른 구체예에서, R4는 -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-O-C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-O-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7사이클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R40, -C1 - 6알킬렌-NR41R42, -C1 - 6알킬렌-C(O)R43, -C0 -6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
, 및
Figure pct00062
로부터 선택된다.
다른 구체예에서 이들 화합물은 식 IIa-IIk, IIIa-IIIb, 및 IVa-IVd을 갖는다. 본 발명의 일 양태에서, 이들 화합물은 프로드럭으로서 또는 본 명세서에 기재된 합성 방법에서 중간체로서 특정 유용성을 발견할 수 있다. 일 구체예에서, R1 및 R4는 모두 그와 같은 프로드럭 모이어티이다. 다른 구체예에서, R1 및 R4 중 하나는 프로드럭 모이어티이고 나머지는 H이다. 그와 같은 프로드럭 모이어티의 특정한 예는
R4는 -CH(CH3)OC(O)-O-사이클로헥실과 같은 -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10으로:
R4=
Figure pct00063
,
화합물을 실렉세틸 에스테르로 만들거나 ; R4는 -(CH2)2-모르폴린과 같은 -C0 - 6알킬렌모르폴린으로:
R4=
Figure pct00064
,
화합물을 2-모르폴리노에틸 또는 모페틸 에스테르로 만들거나 ; 또는 -CH2-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온:
R4=
Figure pct00065
와 같은,
R4=
Figure pct00066
로,
화합물을 메독소밀 에스테르로 만드는 것을 포함한다.
R5 및 R6기에 대한 번호 매김(numbering)은 다음과 같다:
Figure pct00067
정수(integer) "a"는 0 또는 1이다. R5 모이어티가 존재하는 경우, 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택된다. 일 구체예에서, a는 0이다. 다른 구체예에서, a는 1이고, R5는 3-클로로 또는 3-플루오로와 같은 할로이다. 또 다른 구체예에서 a는 0이거나, a는 1이고 R5는 할로이다. 다른 구체예에서 이들 화합물은 식 IIa-IIk, IIIa-IIIb, 및 IVa-IVd를 갖는다.
정수 "b" 는 0이거나 1 내지 3의 정수이다. R6 모이어티는 존재할 경우, 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3로부터 선택된다. 일 구체예에서, b는 0이다. 다른 구체예에서, b는 1이며 R6은 Cl, F, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3로부터 선택되고, 예를 들면, 2'-클로로, 3'-클로로, 2'-플루오로, 3'-플루오로, 2'-히드록시, 3'-히드록시, 3'-메틸, 2'-메톡시, 3'-시아노, 또는 3'-트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, b는 2이며 R6은 2'-플루오로-5'-클로로, 2',5'-디클로로, 2',5'-디플루오로, 2'-메틸-5'-클로로, 3'-플루오로-5'-클로로, 3'-히드록시-5'-클로로, 3',5'-디클로로, 3',5'-디플루오로, 2'-메톡시-5'-클로로, 2'-메톡시-5'-플루오로, 2'-히드록시-5'-플루오로, 2'-플루오로-3'-클로로, 2'-히드록시-5'-클로로, 또는 2'-히드록시-3'-클로로이다. 다른 구체예에서, b는 3이고, 각 R6은 독립적으로 할로 또는 -CH3이고, 예를 들면, 2'-메틸-3',5'-디클로로 또는 2'-플루오로-3'-메틸-5'-클로로이다. 하나의 특정한 구체예에서, b는 0이거나, b는 1이고 R6은 할로이거나, b는 2이며 각 R6은 할로 및 -CH3로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구체예에서 이들 화합물은 식 IIa-IIk, IIIa-IIIb, 및 IVa-IVd을 갖는다.
다른 예시적인 구체예에서, a는 0이고 b는 0이거나; a는 0이고, b는 1이며, R6은 2'-플루오로, 3'-플루오로, 3'-클로로, 또는 4'-플루오로(flouro)이거나; a는 0이고, b는 2이며, R6은 2'-플루오로, 5'-클로로 또는 2'-메틸, 5'-클로로 또는 2',5'-디클로로이고; a는 1이고, R5는 3-클로로이며, b는 0이거나; a는 1이고, R5는 3-클로로이고, b는 1이며, R6은 3'-클로로이거나; a는 1이고, R5는 3-클로로이고, b는 2이며, R6은 2'-플루오로, 5'-클로로이다. 다른 구체예에서 이들 화합물은 식 IIa-IIk, IIIa-IIIb, 및 IVa-IVd을 갖는다. 특히 흥미로운 것은 하기 식의 화합물이다:
Figure pct00068
,
Figure pct00069
, 및
Figure pct00070
.
비페닐 상의 메틸렌 연결기는 하나 또는 두 개의 -C1 - 6알킬기 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된다. 예를 들면, 일 구체예에서, 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 비치환되고; 다른 구체예에서, 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 하나의 -C1 - 6알킬기(예를 들면, -CH3)로 치환되며; 또 다른 구체예에서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 두 개의 -C1 - 6알킬기(예를 들면, 두 개의 -CH3기)로 치환된다; 다른 구체예에서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 사이클로프로필기로 치환된다. 이들 구체예는 각각 식 IVa-IVd와 같이 도시된다:
Figure pct00071
식 IVa, IVb, IVc, 및 IVd의 화합물의 일 구체예에서, R1은 H이고, R2는 -OR21이며 R21은 H이고, R3은 H이고, Z는 -CH-이고, R4는 -C1 - 8알킬 (예를 들면, -CH2CH(CH3)2)이고, a는 0이고, b는 1이며, R6는 3'Cl이다.
다른 구체예에서, R1은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, 및
Figure pct00072
로부터 선택되고,
식 중에서 R10은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, 또는 -CH[R15]-NHC(O)O-C1 - 6알킬이고; R14는 -C1-6알킬이고; R15는 -CH(CH3)2이며; R1 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환되고;
R4는 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-O-C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-O-C6 - 10아릴, -[(CH2)2O]1-3CH3, 및
Figure pct00073
로부터 선택되고,
식 중에서 R44는 -C1 - 6알킬이며; R4 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환되고;
a는 0이고 b는 0이거나; a는 0이고, b는 1이며, R6은 2'-플루오로, 3'-플루오로, 3'-클로로, 또는 4'-플루오로(flouro)이거나; a는 0이고, b는 2이며, R6은 2'-플루오로, 5'-클로로 또는 2'-메틸, 5'-클로로 또는 2',5'-디클로로이거나; a는 1이고, R5는 3-클로로이며, b는 0이거나; a는 1이고, R5는 3-클로로이고, b는 1이며, R6은 3'-클로로이거나; a는 1이고, R5는 3-클로로이고, b는 2이며, R6은 2'-플루오로, 5'-클로로이며; 식 중에서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 두 개의 -CH3 기로 선택적으로 치환된다. 이들 화합물 중 하나의 특정 구체예에서, R2는 -OR21 또는 -CH2OR21이며; R3은 H 또는 -CH3이고; 식 중에서 R21 은 H이다.
또한, 흥미로운 화학식 I의 특정 화합물은 이하 실시예에 제시된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일반적 합성 방법
본 발명의 화합물은, 후술되는 일반적인 방법, 실시예에 개시된 방법을 사용하여, 용이하게 입수가능한 출발물질로부터 제조되거나, 또는 당업자에게 공지된 기타 방법, 시약, 및 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 후술할 방법들이 본 발명의 특정한 구체예를 설명하는 것일지라도, 본 발명의 다른 구체예들은 그와 동일하거나 유사한 방법을 이용하여 유사하게 제조되거나, 또는 당업자에게 알려진 다른 방법, 시약 및 출발물질을 이용하여 제조될 수 있다는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 일반적인 또는 바람직한 공정 조건 (예를 들면, 반응 온도, 시간, 반응물들의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 명시되지 않는다면 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 일부 경우에, 반응은 실온에서 수행되고 실질적인 온도 측정은 이루어지지 않았다. 실온은 실험실 환경에서 상온과 일반적으로 관련된 범위 내의 온도를 의미하는 것으로 받아들여지고, 일반적으로 약 18℃ 내지 약 30℃의 범위 내일 것으로 이해된다. 다른 경우에서, 반응은 실온에서 수행되고, 그 온도는 실제로 측정되고 기록되었다. 최적의 반응 조건은 일반적으로 사용된 특정한 반응물, 용매, 및 양과 같은, 다양한 반응 파라미터에 따라 달라질 것이나, 당업자는 통상의 최적화 과정을 이용하여 용이하게 적절한 반응 조건을 결정할 수 있다.
또한, 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정한 작용기들이 원하지 않은 반응이 이루어지는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요하거나 바람직할 수 있다. 특정한 작용기에 대한 적합한 보호기 및 그와 같은 작용기의 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건 및 시약의 선택은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 필요한 경우, 본 명세서에서 기술된 방법에서 예시된 것들이 아닌 다른 보호기들이 사용될 수 있다. 예를 들면, 다수의 보호기, 및 그의 도입 및 제거가 T. W. Greene 및 G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제4판, Wiley, New York, 2006, 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌들에 개시되어 있다.
카르복시-보호기는 카르복시기에서의 원하지 않는 반응을 방지하기에 적합하고, 그 예는 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm), 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴(TBDMS), 디페닐메틸(benzhydryl, DPM) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아미노-보호기는 아미노기에서의 원하지 않는 반응을 방지하기에 적합하고, 그 예는 t-부톡시카르보닐(BOC), 트리틸(Tr), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 포르밀, 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴(TBDMS) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 히드록실-보호기는 히드록실기에서의 원하지 않는 반응을 방지하기에 적합하고, 그 예는 C1 - 6알킬; 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 및 t-부틸디메틸실릴(TBDMS)과 같은 트리C1 - 6알킬실릴기를 포함하는 실릴기; 포르밀, 아세틸, 및 피발로일(pivaloyl)과 같은 C1 - 6알카노일기 및 벤조일과 같은 방향족 아실기를 포함하는 에스테르(아실기); 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm), 및 디페닐메틸(benzhydryl, DPM)과 같은 아릴메틸기; 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
표준 탈보호 기법 및 시약은 보호기를 제거하는데 사용되고, 어떤 기가 사용되는지에 따라 다양할 수 있다. 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화리튬은 보통 카르복시-보호기가 메틸일 때 사용되고, TFA 또는 HCl과 같은 산은 보통 카르복시-보호기가 에틸 또는 t-부틸일 때 사용되며, H2/Pd/C는 카르복시-보호기가 벤질일 때 사용될 수 있다. BOC 아미노-보호기는 DCM 중 TFA 또는 1,4-디옥산 중 HCl과 같은 산성 시약을 사용하여 제거될 수 있으나, Cbz 아미노-보호기는 H2 (1 atm) 및 알코올성 용매 중 10% Pd/C("H2/Pd/C")와 같은 촉매성 수소화(hydrogenation) 조건을 채용하여 제거될 수 있다. H2/Pd/C는 보통 히드록실-보호기가 벤질일 때 사용되나, NaOH는 보통 히드록실-보호기가 아실기일 때 사용된다.
이러한 방식(scheme)에 사용하기에 적합한 염기는 한정이 아닌 예시로서, 포타슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트 , 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비사이클로-[5.4.0] 운데크-7-엔(DBU), N,N- 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 4-메틸모르폴린, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 포타슘 t-부톡시드, 및 금속 수소화물을 포함한다.
이러한 방식에 사용하기 적합한 비활성 희석제(diluent) 또는 용매는 한정이 아닌 예시로서, 테트라히드로퓨란(THF), 아세토니트릴(MeCN), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸 설폭시드(DMSO), 톨루엔, 디클로로메탄(DCM), 클로로포름(CHCl3), 사염화탄소(carbon tetrachloride)(CCl4), 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 물 등이다.
적합한 카르복실산/아민 커플링 시약은 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), N,N, N' , N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), (2-(6-클로로-1H-벤조트라이졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트) (HCTU), 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDCI), 카르보닐디이미다졸(CDI), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등을 포함한다. 커플링 반응은 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에서 비활성 희석제에서 수행되며, 통상의 아미드 결합-형성 조건 하에서 수행된다.
모든 반응들은 일반적으로 약 -78 ℃ 내지 약 100℃ 범위 내의 온도, 예를 들면 실온에서 수행된다. 반응은 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC), 및/또는 LCMS를 이용하여 종료시까지 모니터링될 수 있다. 반응은 수분 내에 종료되거나 또는 수 시간, 일반적으로는 1-2시간부터 48시간까지 소요될 수 있다. 종료 후, 결과 혼합물 또는 반응 생성물은 원하는 생성물을 얻기 위해 추가적으로 처리될 수 있다. 예를 들면, 결과 혼합물 또는 반응 생성물은 다음 공정을 하나 이상을 거칠 수 있다: 농축(concentrating) 또는 분배(partitioning) (예를 들면, EtOAc 및 물 사이, 또는 EtOAc 중 5% THF 및 1M 인산 사이); 추출(예를 들면, EtOAc, CHCl3, DCM, 클로로포름에 의한 추출); 세척(예를 들면, 포화 NaCl 수용액, 포화 NaHCO3 수용액, Na2CO3(5%), CHCl3 또는 1M NaOH에 의한 세척); 건조(예를 들면, MgSO4 상에서, Na2SO4 상에서, 또는 진공에서); 여과(filtering); 결정화(crystallizing)(예를 들면, EtOAc 및 헥산으로부터의 결정화); 농축(being concentrated)(예를 들면, 진공에서); 및/또는 정제(예를 들면, 실리카 겔 크로마토그래피, 플래시(flash) 크로마토그래피, 분취용(preparative) HPLC, 역상-HPLC, 또는 결정화).
화학식 I의 화합물 및 그 염은 하기 방식 I에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
방식( Scheme ) I
Figure pct00074
이 과정은 화합물 1을 화합물 2와 커플링시키는 단계를 포함하고, 여기서 R1-R6, Z, a, 및 b는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, P는 H 및 적합한 아미노-보호기로서, 그 예는 t-부톡시카르보닐, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 포르밀, 트리메틸실릴, 및 t-부틸디메틸실릴을 포함한다. P가 아미노 보호기일 때, 상기 과정은 커플링 단계 전 또는 커플링 단계와 동시에, 화학식 1의 화합물을 탈보호시키는 단계를 더 포함한다.
R1이 -OCH3 또는 -OCH2CH3와 같은 기인 경우, 상기 커플링 단계는 R1이 -OH 와 같은 기인 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 탈보호(deprotection) 단계로 이어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 제조하는 일 방법은 화합물 1과 2를 커플링시키는 단계를 포함하고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위한 선택적인 탈보호 단계를 포함한다.
화합물 1을 제조하는 방법은 실시예에 기재하였다. 화합물 2는 일반적으로 상업적으로 이용가능하거나 또는 당업계에 알려진 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 명세서에 기재된 특정 중간체는 신규하다고 믿어지며, 따라서 예를 들면, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그 염을 포함한 그러한 화합물은 본 발명의 추가 양태로서 제공된다:
Figure pct00075
,
식 중에서, P는 H 또는 적합한 아미노-보호기이고, 그의 예는 t-부톡시카르보닐, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 포르밀, 트리메틸실릴, 및 t-부틸디메틸실릴을 포함하며; R1, R2, R3, R5, R6, Z, a 및 b는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 대표적인 화합물 또는 그의 중간체를 제조하기 위한 특정한 반응 조건 및 다른 과정에 관한 추가적인 세부사항들은 하기 개시되는 실시예에서 기술된다.
유용성
본 발명의 화합물은 네프릴리신(NEP) 억제 활성을 가지며, 즉 상기 화합물은 효소-촉매 활성을 억제할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 안지오텐신-전환 효소의 유의한 억제 활성을 보이지 않는다. NEP 활성을 억제하는 화합물의 능력의 일 척도(measure)는 억제 상수(inhibition constant, pKi)이다. pKi 값은 해리 상수(dissociation constant, Ki)의 10을 밑으로 하는, 음의 로그값(negative logarithm)이고, 이는 일반적으로 몰 단위로 보고된다. 본 발명의 특별한 목적 화합물은 NEP에서 6.0 이상인 pKi를 갖는 것, 특히 7.0 이상인 pKi를 갖는 것이고, 더욱 특히 8.0 이상인 pKi를 갖는 것이다. 일 구체예에서, 목적 화합물(화합물 of interest)은 6.0-6.9 범위의 pKi를 갖고, 다른 구체예에서, 목적 화합물은 7.0-7.9 범위의 pKi를 가지고; 또 다른 구체예에서, 목적 화합물은 8.0-8.9 범위의 pKi를 가지며; 또 다른 구체예에서 목적 화합물은 9.0 이상의 pKi를 가진다. 이러한 값들은 당해 기술분야에 잘 알려진 기법 및 본 명세서에서 기술되는 분석에 따라 결정될 수 있다.
화합물의 NEP 활성을 억제하는 능력의 또 다른 척도는, NEP 효소에 의한 기질 전환의 50%-최대(half-maximal) 억제를 야기하는 화합물의 몰 농도인, 겉보기 억제 상수(apparent inhibition constant, IC50)이다. pIC50 값은 IC50의 10을 밑으로 하는 음의 로그값이다. 본 발명의 특별한 목적 화합물은 약 5.0 이상의 NEP에 대한 pIC50를 보이는 것을 포함한다. 또한 목적 화합물은 약 6.0 이상의 NEP에 대한 pIC50 또는 약 7.0 이상의 NEP에 대한 pIC50를 갖는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 목적 화합물은 약 7.0-11.0 범위 내에 NEP에 대한 pIC50를 갖고; 다른 구체예에서는 약 8.0-10.0 범위와 같은, 약 8.0-11.0 범위 내에 갖는다.
일부 경우에, 본 발명의 화합물은 약한 NEP 억제 활성을 가질 수 있다는 것이 주목된다. 그 경우, 당업자는 이 화합물이 여전히 연구 수단으로서 유용성을 가진다는 것을 인식할 것이다.
NEP 억제 활성과 같은, 본 발명의 화합물의 특성을 측정하기 위한 예시적 분석들이 실시예에 기재되며, 한정이 아닌 예시로서, NEP 억제(분석 1에 기재됨)를 측정하는 분석을 포함한다. 유용한 2차 분석은 ACE 억제(또한, 분석 1에 기재됨) 및 아미노펩티다아제 P (APP) 억제 (Sulpizio 등, (2005) JPET 315:1306-1313에 개시됨)를 측정하는 분석을 포함한다. 마취된 쥐(anesthetized rat)에서의 ACE 및 NEP에 대한 인비보 억제 효능(potencies)을 평가하는 약물동역학적 분석이 분석 2에 기재되는데(또한, Seymour 등, (1985) Hypertension 7(Suppl I):I-35-I-42 및 Wigle 등 (1992) Can . J. Physiol . Pharmacol . 70:1525-1528)참조), 여기서, ACE 억제는 안지오텐신 I 승압 반응(pressor response)의 퍼센트 억제로 측정되고, NEP 억제는 증가한 소변의(urinary) 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 (cGMP) 산출량(output)으로서 측정된다.
본 발명의 화합물의 추가 유용성을 확인하는데 사용될 수 있는 다수의 인 비보 분석이 있다. 의식있는 자발성 고혈압 쥐(SHR) 모델은 레닌 의존 고혈압(renin dependent hypertension) 모델이고, 분석 3에 기재하였다. Intengan 등 (1999) Circulation 100(22):2267-2275 및 Badyal 등 (2003) Indian Journal of Pharmacology 35:349-362 참조. 의식있는 데스옥시코르티코스테론 아세테이트-염(desoxycorticosterone acetate-salt, DOCA-salt) 쥐 모델은 NEP 활성을 측정하는데 유용한 부피 의존 고혈압(volume dependent hypertension) 모델이고, 분석 4에 기재하였다. Trapani 등 (1989) J. Cardiovasc . Pharmacol . 14:419-424, Intengan 등 (1999) Hypertension 34(4):907-913, 및 Badyal 등 (2003) (상기) 참조. DOCA-염 모델은 혈압을 낮추는 시험 화합물의 능력을 평가하고, 혈압 상승을 방지 또는 지연하는 시험 화합물의 능력을 측정하는데 특히 유용하다. 달 염-민감성(Dahl salt-sensive, DSS) 고혈압 쥐 모델은 식이성 염(dietary salt, NaCl)에 민감한 고혈압 모델이고, 분석 5에 기재하였다. Rapp (1982) Hypertesion 4:753-763 참조. 예를 들면, Kato 등 (2008) J. Cardiovasc . Pharmacol . 51(1):18-23에 기재된, 폐 동맥성 고혈압(pulmonary arterial hypertension)의 쥐 모노크로탈린(monocrotaline) 모델은 폐 동맥성 고혈압의 치료에 대한 임상적 효능의 신뢰할 만한 예측인자이다. 심부전 동물 모델은 심부전에 대한 DSS 쥐 모델 및 아오르토-카발 피스툴라(aorto-caval fistula, AV shunt) 모델을 포함하고, 후자는 예를 들면, Norling 등 (1996) J. Amer . SOC . Nephrol . 7:1038-1044에 기재하였다. 핫 플레이트(hot plate), 꼬리-회피(tail-flick) 및 포르말린 시험과 같은, 다른 동물 모델 및 신경성 통증(neuropathic pain)의 척추 신경 결찰(spinal nerve ligation, SNL) 모델은 본 발명의 화합물의 진통(analgesic) 특성을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, Malmberg 등 (1999) Current Protocols in Neuroscience 8.9.1-8.9.15 참조.
본 발명의 화합물은 상기에 열거된 분석 또는 유사한 속성의 분석에서 NEP 효소를 억제할 것으로 기대된다. 따라서, 전술된 분석들은 본 발명의 화합물의 치료적 유용성, 예를 들면, 항고혈압제(antihypertensive agent) 또는 지사제(antidiarrheal agent)로서의 유용성을 결정하는데 유용하다. 본 발명의 화합물의 기타 특성 및 유용성은 당업자에게 잘 알려진 다른 인 비트로 및 인 비보 분석을 이용하여 입증될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 활성 약물(active drug) 및 프로드럭일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 활성을 논의할 때, 그 프로드럭이 분석에서 기대되는 활성을 나타내지 않을 수 있으나, 일단 대사되면, 원하는 활성을 나타낼 것이 기대된다고 이해된다.
본 발명의 화합물은 NEP 억제에 반응하는 질환의 치료 및/또는 예방하는데 유용할 것으로 기대된다. 따라서, NEP 효소 억제 또는 그의 펩티드 기질의 레벨을 증가시킴에 의해 치료되는 질병 또는 장애를 앓는 환자들이 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 치료될 수 있을 것으로 기대된다. 예를 들면, NEP를 억제함으로써, 상기 화합물은 나트륨이뇨 펩티드(natriuretic peptide), 봄베신(bombesin), 브래디키닌(bradykinin), 칼시토닌(calcitonin), 엔도텔린, 엔케팔린(enkephalin), 뉴로텐신(neurotensin), 물질 P(substance P) 및 혈관작용성 장 펩티드(vasoactive intestinal peptide)와 같은, NEP에 의해 대사되는 내인성(endogenous) 펩티드의 생물학적 효과를 강화시킬 것으로 기대된다. 따라서, 이러한 화합물은 예를 들면, 신장계, 중추 신경계, 생식계 및 위장관계에 대해 다른 생리학적 작용들을 가질 것으로 기대된다.
본 발명의 일 구체예에서, NEP 효소를 억제함에 의해 치료되는 질병 또는 장애를 앓는 환자들은 그 활성형(active form)으로 존재하는 본 발명의 화합물, 즉, R1 및 R4는 H이고, R2, R3, R5, R6, a, b, 및 Z는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 치료된다.
다른 구체예에서, 환자들은 인 비트로에서 대사되어, 식 중에서 R1 및 R4는 H이고, R2, R3, R5, R6, a, b, 및 Z는 화학식 I에 대해 정의된 화학식 I의 화합물을 형성하는 화합물을 투여함으로써 치료된다.
다른 구체예에서, 환자들은 R1기에서 그의 프로드럭 형으로 존재하는 본 발명의 화합물, 즉, 식 I의 화합물을 투여함으로써 치료되는데, 식 중에서:
R1은 -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7사이클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 - 6알킬렌-NR11R12, -C1 - 6알킬렌-C(O)R13, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure pct00076
로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 환자들은 R4 기에서 그의 프로드럭 형으로 존재하는 본 발명의 화합물, 즉, 식 I의 화합물을 투여함으로써 치료되는데, 식 중에서 R4는 -C1 - 8알킬, -C1 -3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7사이클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R40, -C1 - 6알킬렌-NR41R42, -C1 - 6알킬렌-C(O)R43, -C0 -6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure pct00077
로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 환자들은 R1기 및 R4기에서 그의 프로드럭 형으로 존재하는 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료된다.
심혈관 질환
나트륨이뇨 펩티드(natriuretic peptide) 및 브래디키닌(bradykinin)과 같은 혈관작용성 펩티드(vasoactive peptide)의 효과를 강화함에 의해, 본 발명의 화합물은 심혈관 질병과 같은 의학적 상태(medical condition)를 치료 및/또는 예방하는데 유용성을 발견할 것으로 기대된다. 예를 들면, Roques 등 (1993) Pharmacol . Rev . 45:87-146 및 Dempsey 등 (2009) Amer . J. of Pathology 174(3):782-796 참조. 특히 흥미있는 심혈관 질환은 고혈압 및 심부전을 포함한다. 고혈압은 한정이 아닌 예시로 다음을 포함한다: 본태성 고혈압(essential hypertension) 또는 특발성 고혈압(idiopathic hypertension)으로도 지칭되는 원발성 고혈압(primary hypertension); 속발성 고혈압(secondary hypertension); 신장 질환을 수반하는 고혈압; 신장 질환을 수반하거나 수반하지 않는 중증 고혈압(severe hypertension); 폐 동맥성 고혈압(pulmonary arterial hypertension)을 포함한, 폐 고혈압(pulmonary hypertension); 및 내성 고혈압(resistant hypertension). 심부전은 한정이 아닌 예시로서 다음을 포함한다: 울혈성 심부전(congestive heart failure), 급성 심부전; 예를 들면 감소된 좌심실 박출율(left ventricular ejection fraction)을 갖는 만성 심부전(또는 수축성 심부전(systolic heart failure)으로도 지칭됨) 또는 보존된 좌심실 박출율을 갖는, 만성 심부전(chronic heart failure)(또는 확장기 심부전(diastolic heart failure)으로도 지칭됨); 및 신장 질환을 동반하거나 동반하지 않는 급성 및 만성 비대상성 심부전(decompensated heart failure). 따라서, 본 발명의 일 구체예는, 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압 특히 원발성 고혈압 또는 폐 동맥성 고혈압의 치료 방법에 관한 것이다.
원발성 고혈압의 치료의 경우, 치료적 유효량은 일반적으로 환자의 혈압을 낮추기에 충분한 양이다. 이는 경증 내지 중증도(mild-to-moderate) 고혈압 및 중증(severe) 고혈압 모두를 포함한다. 고혈압을 치료하기 위해 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 알도스테론 길항제, 알도스테론 신타아제 억제제, 안지오텐신-전환 효소 억제제 및 이중-작용(dual-acting) 안지오텐신-전환 효소/네프릴리신 억제제, 안지오텐신-전환 효소 2 (ACE2) 활성화제(activators) 및 자극제(stimulators), 안지오텐신-II 백신, 항-당뇨제(anti-diabetic agent), 항-지질제(anti-lipid agent), 혈전용해제(anti-thrombotic agent), AT1 수용체 길항제 및 이중-작용 AT1 수용체 길항제/네프릴리신 억제제, β1-아드레날린성 수용체 길항제, 이중-작용 β-아드레날린성 수용체 길항제/α1-수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제(diuretic), 엔도텔린(endothelin) 수용체 길항제, 엔도텔린 전환 효소 억제제, 네프릴리신 억제제, 나트륨이뇨 펩티드 및 그의 유사체(analog), 나트륨이뇨 펩티드 제거 수용체 길항제(natriuretic peptide clearance receptor antagonist), 산화질소 공여체(nitric oxide donor), 비-스테로이드성 항-염증제, 포스포디에스테라제 억제제(특히 PDE-V 억제제), 프로스타글란딘(prostaglandin) 수용체 효능제, 레닌(renin) 억제제, 가용성 구아닐레이트 시클라제(soluble guanylate cyclase) 자극제 및 활성화제, 및 이들의 조합과 같은 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 일 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 AT1 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 또는 그 조합과 병합되어 원발성 고혈압을 치료하는데 사용된다. 본 발명의 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 AT1 수용체 길항제와 조합되어 신장 질환을 수반하는 고혈압을 치료하는데 사용된다. 저항성 고혈압을 치료하는데 사용되는 경우, 이 화합물은 알도스테론 신타아제 억제제와 같은 기타 치료제와 조합으로 투여될 수 있다.
폐 동맥성 고혈압의 치료의 경우, 치료적 유효량은 일반적으로 폐 혈관 저항(pulmonary vascular resistance)을 낮추기에 충분한 양이다. 치료의 다른 목표는 환자의 운동 능력을 향상시키는 것이다. 예를 들면, 임상 환경(clinical setting)에서, 치료적 유효량은 6 분의 시간 동안(대략 20-30 미터의 거리를 커버함) 편안하게 걸을 수 있는 환자의 능력을 향상시키는 양이 될 수 있다. 본 발명의 화합물이 폐 동맥성 고혈압을 치료하는데 사용될 때, 이는 α-아드레날린성 수용체 길항제, β1-아드레날린성 수용체 길항제, β2-아드레날린성 수용체 효능제, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 항응고제(anticoagulant), 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 엔도텔린 수용체 길항제, PDE-V 억제제, 프로스타글란딘 유사체, 선택적 세로토닌 재흡수(reuptake) 억제제, 및 이들의 조합과 같은 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 일 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 PDE-V 억제제 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 조합되어 폐 동맥성 고혈압을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예는 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 심부전, 특히 울혈성 심부전(수축성 및 확장기 울혈성 심부전을 모두 포함함)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 치료적 유효량은 혈압을 낮추거나 및/또는 신장 기능을 개선시키기에 충분한 양이다. 임상 현장에서, 치료적 유효량은 예를 들면 쐐기압(wedge pressure), 우심방압(right atrial pressure), 충압(filling pressure), 및 혈관 저항의 감소와 같은, 심장의 혈류 동태(cardiac hemodynamics)를 향상시키기에 충분한 양이 될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 화합물은 정맥내 투여 제형(intravenous dosage form)으로서 투여된다. 상기 화합물이 심부전을 치료하는데 사용될 때, 이는 아데노신 수용체 길항제, 최종 당화 산물 분해제(advanced glycation end product breaker), 알도스테론 길항제, AT1 수용체 길항제, β1-아드레날린성 수용체 길항제, 이중-작용 β-아드레날린성 수용체 길항제/α1-수용체 길항제, 키마제(chymase) 억제제, 디곡신(digoxin), 이뇨제, 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 나트륨이뇨 펩티드 및 그의 유사체, 나트륨이뇨 펩티드 제거 수용체 길항제, 산화질소 공여체, 프로스타글란딘 유사체, PDE-V 억제제, 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제 및 자극제, 및 바소프레신 수용체 길항제와 같은, 기타 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 알도스테론 길항제, β1-아드레날린성 수용체 길항제, AT1 수용체 길항제, 또는 이뇨제와 조합되어, 울혈성 심부전을 치료하는데 사용된다.
설사
NEP 억제제로서, 본 발명의 화합물은 내인성 엔케팔린(endogenous enkephalin)의 분해를 억제할 것으로 기대되며, 따라서 그러한 화합물은 또한 감염성 및 분비성(secretory)/물성(watery) 설사를 포함한, 설사의 치료에 대한 유용성을 발견할 수 있다. 예를 들면, Baumer 등 (1992) Gut 33:753-758; Farthing (2006) Digestive Diseases 24:47-58; 및 Marcais-Collado (1987) Eur . J. Pharmacol. 144(2):125-132 참조. 본 발명의 화합물이 설사를 치료하는데 사용될 때, 이는 하나 이상의 추가적인 지사제와 조합될 수 있다.
신장 질환
나트륨이뇨 펩티드 및 브래디키닌 같은 혈관작용성 펩티드(vasoactive peptide)의 효과를 강화시키는 것에 의해, 본 발명의 화합물은 신장 기능을 강화(Chen 등 (1999) Circulation 100:2443-2448; Lipkin 등 (1997) Kidney Int. 52:792-801; 및 Dussaule 등 (1993) Clin . Sci . 84:31-39 참조)하고, 신장 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용성을 찾을 것으로 기대된다. 특히 흥미있는 신장 질환은 당뇨병성 신장병(diabetic nephropathy), 만성 신장 질환(chronic kidney disease), 단백뇨(proteinuria), 및 특히 급성 신손상(acute kidney injury) 또는 급성 신부전(acute renal failure)을 포함한다(Sharkovska 등 (2011) Clin . Lab . 57:507-515 및 Newaz 등 (2010) Renal Failure 32:384-390 참조). 본 발명의 화합물이 신장 질환 치료에 사용될 때, 이는 안지오텐신-전환 효소 억제제, AT1 수용체 길항제, 및 이뇨제 같은 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.
예방 요법( Preventative Therapy )
나트륨이뇨 펩티드의 효과를 강화하는 것에 의해, 본 발명의 화합물은 또한 나트륨이뇨 펩티드의 비대방지(antihypertrophic) 및 항섬유성(antifibrotic) 효과에 기인한, 예방 요법(Potter 등 (2009) Handbook of Experimental Pharmacology 191:341-366 참조), 예를 들면 심근 경색(myocardial infarction) 후 심장 기능저하(cardiac insufficiency)의 진행 방지, 혈관성형술(angioplasty) 후 동맥 재협착(arterial restenosis) 방지, 혈관 수술(vascular operation) 후 혈관 벽(blood vessel wall)의 비후(thickening) 방지, 동맥경화증(atherosclerosis) 방지 및 당뇨성 혈관병증(diabetic angiopathy) 방지에 유용할 것으로 기대된다.
녹내장( Glaucoma )
본 발명의 화합물은 나트륨이뇨 펩티드의 효과를 강화시킴으로써 녹내장을 치료하는데 유용할 것으로 예상된다. 예를 들면, Diestelhorst 등 (1989) International Ophthalmology 12:99-101 참조. 본 발명의 화합물이 녹내장 치료에 사용될 때, 이는 하나 이상의 추가적인 녹내장 치료제(antiglaucoma agent)와 조합될 수 있다.
통증 완화( Pain Relief )
NEP 억제제로서, 본 발명의 화합물은 내인성 엔케팔린의 분해를 억제할 것으로 기대되고, 따라서 그러한 화합물은 또한 진통제(analgesic)로서의 유용성을 발견할 수 있다. 예를 들면, Roques 등 (1980) Nature 288:286-288 및 Thanawala 등 (2008) Current Drug Targets 9:887-894 참조. 본 발명의 화합물이 통증 치료에 사용될 때, 이 화합물은 아미노펩티다제 N 또는 디펩티딜 펩티다제 III 억제제, 비-스테로이드성 항-염증제, 모노아민 재흡수 억제제, 근육 이완제(muscle relaxant), NMDA 수용체 길항제, 오피오이드(opioid) 수용체 효능제, 5-HT1D 세로토닌 수용체 효능제, 및 트리사이클릭 항우울제(antidepressant)와 같은 하나 이상의 추가적인 항통증 약물(antinociceptive drug)과 조합될 수 있다.
기타 유용성
NEP 억제 특성 때문에, 본 발명의 화합물은 또한 기침약(antitussive agent)으로서 유용할 것으로 기대되고, 간 경변(liver cirrhosis)과 관련된 문맥성 고혈압(portal hypertension)(Sansoe 등 (2005) J. Hepatol. 43:791-798 참조), 암(Vesely (2005) J. Investigative Med . 53:360-365 참조), 우울증(Noble 등 (2007) Exp . Opin . Ther . Targets 11:145-159 참조), 월경 이상(menstrual disorder), 조기 분만(preterm labor), 자간전증(pre-eclampsia), 자궁내막증(endometriosis), 생식 장애(reproductive disorder)(예를 들면, 남성 및 여성의 불임(infertility), 다낭성 난소 증후군(polycystic ovarian syndrome), 착상 실패(implantation failure)), 및 남성 발기부전(erectile dysfunction) 및 여성 성적 흥분 장애(sexual arousal disorder)를 포함한, 남성 및 여성의 성기능 장애(sexual dysfunction)의 치료에서 유용성을 찾을 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 종종 여성 환자의 성적 표현에서 만족을 발견하는 어려움 또는 불능으로서 정의되는, 여성 성기능 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다(Pryde 등 (2006) J. Med . Chem . 49:4409-4424 참조). 이는 한정이 아닌 예시로서, 성욕 감퇴 장애(hypoactive sexual desire disorder), 성적 흥분 장애(sexual arousal disorder), 오르가즘 장애(orgasmic disorder) 및 성교 통증 장애(sexual pain disorder)를 포함한 다수의 다양한 여성 성 장애를 포함한다. 이와 같은 장애, 특히 여성 성 기능장애의 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 하기의 제2 작용제들 중 하나 이상과 조합될 수 있다: PDE-V 억제제, 도파민 효능제, 에스트로겐 수용체 효능제 및/또는 길항제, 및 안드로겐 및 에스트로겐. NEP 억제 특성때문에, 본 발명의 화합물들은 또한 항염증(anti-inflammatory) 특성을 가질 것으로 기대되고, 특히 스타틴(statins)과 조합하여 사용될 때, 그러한 유용성을 가질 것으로 기대된다.
최근 연구는 NEP가 인슐린-결핍성 당뇨병(insulin-deficient diabetes) 및 식이유도 비만(diet induced obesity)에서 신경 기능(nerve function)을 조절하는데 역할을 한다는 것을 제시한다. Coppey 등 (2011) Neuropharmacology 60:259-266 참조. 그러므로, NEP 억제 특성 때문에, 본 발명의 화합물은 또한 당뇨병 또는 식이 유도 비만에 기인한 신경 손상으로부터의 보호를 제공하는데 유용할 것을 기대된다.
1회 투약 당 투여되는 본 발명의 화합물의 양 또는 1일 당 투여되는 총량은 미리 결정되어 있거나, 또는 환자 상태의 속성 및 중증도, 치료되어야 할 상태, 환자의 나이, 체중 및 전반적 건강(general health), 활성제(active agent)에 대한 환자의 내약성(tolerance), 투여 경로, 투여되는 화합물 및 제2 작용제의 활성, 효능, 약물동태학 및 독성학적 프로파일과 같은 약리학적 고려 사항을 포함한, 다수의 인자들을 고려하여 개별 환자에 따라 결정될 수 있다. 질병 또는 의학적 상태(예: 고혈압)를 앓는 환자의 치료는 미리 결정된 투여량 또는 치료하는 의사에 의해 결정된 투여량으로 시작될 수 있고, 상기 질병 또는 질환의 증상을 예방, 개선, 억제 또는 완화하는데 필요한 기간 동안 지속될 것이다. 그와 같은 치료를 받는 환자들은 일반적으로, 치료법의 유효성을 결정하기 위해 일상적으로 모니터링될 것이다. 예를 들면, 고혈압의 치료에 있어서, 혈압 측정이 치료의 유효성을 결정하기 위해 이용될 수 있다. 본 명세서에서 기술되는 다른 질병 및 질환에 대한 유사한 지표들이 치료하는 의사에게 잘 알려져 있으며 용이하게 이용가능하다. 의사에 의한 지속적인 모니터링은 본 발명의 화합물의 최적량이 임의의 주어진 시간에 투여되도록 보장할 것이고, 치료 지속기간(duration)의 결정을 용이하게 할 것이다. 이는 제2 작용제가 또한 투여되는 경우 이들의 선택, 투여량, 및 치료의 지속기간도 조정을 필요로 할 수 있으므로, 특히 중요하다. 이러한 방법으로, 치료 요법(regimen) 및 투약 스케줄은, 원하는 효과를 나타내는 최소량의 활성제가 투여되고, 또한 투여가 상기 질병 또는 질환을 성공적으로 치료하는데 필요한 기간 동안에만 지속될 수 있도록, 치료 과정에 걸쳐서 조정될 수 있다.
연구 도구
본 발명의 화합물이 NEP 효소 억제 활성을 가지기 때문에, 그러한 화합물은, 예를 들면 NEP 효소 또는 그의 펩티드 기질이 역할을 하는 질병을 연구하기 위하여, NEP 효소를 갖는 생물학적 시스템 또는 샘플을 조사하거나 연구하기 위한 연구 도구로서 유용하다. NEP 효소를 갖는 임의의 적절한 생물학적 시스템 또는 샘플이 인 비트로 또는 인 비보에서 수행될 수 있는, 그와 같은 연구에서 사용될 수 있다. 그와 같은 연구에 적합한 대표적인 생물학적 시스템 또는 샘플은 세포, 세포 추출물, 원형질막(plasma membrane), 조직 샘플, 적출된 기관, (마우스, 랫트, 기니아피그, 토끼, 개, 돼지, 사람 등과 같은) 포유동물 등을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 특히 중요한 것은 포유동물이다. 본 발명의 일 특정 구체예에서, 포유동물 중 NEP 효소 활성은 본 발명의 화합물의 NEP-억제량을 투여함으로써 억제된다. 본 발명의 화합물은 또한 그와 같은 화합물을 이용한 생물학적 분석을 수행함으로써, 연구 도구로서 사용될 수 있다.
연구 도구로 이용되는 경우, NEP 효소를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플은 일반적으로 본 발명의 화합물의 NEP 효소-억제량과 접촉하게 된다. 생물학적 시스템 또는 샘플이 화합물에 노출된 후에, NEP 효소의 억제 효과는, 결합 분석(binding assay)에서 수용체 결합을 측정하거나 또는 기능 분석(functional assay)에서 리간드-매개 변화를 측정하는 것과 같이 통상적인 방법 및 장비를 사용하여 결정된다. 노출은 세포 또는 조직을 상기 화합물과 접촉시키는 것 및 상기 화합물을 포유동물에 투여하는 것, 예를 들면 복강(i.p.), 경구(p.o.), 정맥(i.v.), 피하(s.c.) 또는 흡입(inhaled) 투여 등을 포함한다. 이 결정 단계는 반응의 측정 (정량 분석)을 포함하거나 관찰(정성 분석)을 수반할 수 있다. 반응을 측정하는 단계는 예를 들면, 효소 활성 분석과 같은 통상적인 방법 및 설비를 이용하여 화합물의 생물학적 시스템 또는 샘플에 대한 효과를 측정하는 것 및 기능적 분석에서 효소 기질 또는 생성물 매개 변화(product mediated change)를 측정하는 것을 포함한다. 분석 결과는 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 화합물의 양, 즉, NEP 효소-억제량 및 활성 수준을 결정하는데 이용될 수 있다. 일반적으로, 상기 결정하는 단계는 NEP 효소를 억제하는 효과를 결정하는 단계를 포함할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 화합물들을 평가하기 위한 연구 수단으로서 사용될 수 있으며, 따라서 예를 들면, NEP 억제 활성을 갖는 신규 화합물을 발견하기 위한 스크리닝 분석에도 또한 유용하다. 이런 방식으로, 본 발명의 화합물은 분석에서 표준물질(standard)로서 사용되어, 시험 화합물 및 본 발명의 화합물에 의해 얻은 결과의 비교를 가능하게 하여, 결합 능력이 있는 경우, 동등하거나 또는 우월한 활성을 갖는 시험 화합물을 확인할 수 있게 해준다. 예를 들면, 시험 화합물 또는 시험 화합물들의 군에 대한 pKi 데이터는, 원하는 특성을 갖는 시험 화합물, 예를 들면, 본 발명의 화합물과 대략적으로 동일하거나 탁월한 pKi 값을 갖는 시험 화합물을 확인하기 위해 본 발명의 화합물에 대한 pKi 데이터와 비교된다. 본 발명의 이러한 양태는, 별개의 구체예로서, (적절한 분석법을 사용한) 비교 데이터의 산출 및 목적 시험 화합물(test compound of interest)을 확인하기 위한 시험 데이터의 분석을 포함한다. 따라서, 시험 화합물은 (a) 시험 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제1 분석값을 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제2 분석값을 제공하는 단계로서; 단계 (a)는 단계 (b) 전, 후 또는 그와 동시에 수행되는 것인 단계; 및 (c) 단계 (a)로부터 얻은 제1 분석값과 단계 (b)로부터 얻은 제2 분석값을 비교하는 단계들을 포함하는 방법에 의해 생물학적 분석에서 평가될 수 있다. 대표적인 생물학적 분석은 NEP 효소 억제 분석을 포함한다.
약학적 조성물 및 제제
본 발명의 화합물은 일반적으로 약학적 조성물 또는 제제(formulation)의 형태로 환자에게 투여된다. 이와 같은 약학적 조성물은 경구, 직장, 질내, 비강, 흡입, 국소 (경피 포함), 안구(ocular), 및 비경구 투여 방식을 포함하나, 이에 제한되지 않는 허용가능한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 예를 들면 경구적으로, 1일 다회 투여(multiple doses per day) (예를 들면, 1일 2회, 3회 또는 4회), 1일 1회 투여(single daily dose) 또는 1주 1회 투여(single weekly dose)로 투여될 수 있다. 특별한 투여 방식에 적합한 본 발명의 화합물의 임의의 제형(form) (즉, 유리 염기, 유리 산, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 등)이 본 명세서에서 논의되는 약학적 조성물에 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 바람직한 경우, 다른 치료제 및/또는 제제화제(formulating agent)를 함유할 수 있다. 조성물을 논의하는 경우, "본 발명의 화합물(compound of the invention)"은 본 명세서에서, 담체와 같은, 제제의 다른 구성성분들과 구별하기 위해, "활성제(active agent)"로도 지칭될 수 있다. 따라서, 용어 "활성제"는 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및 프로드럭을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 약학적 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 그러나 당업자는 약학적 조성물이 벌크(bulk) 조성물에서와 같이 치료적 유효량을 초과하여 포함하거나, 또는 치료적 유효량 미만, 즉 치료적 유효량 달성을 위해 다회 투여 목적으로 설계된 개별 단위 투여량(individual unit dose)을 포함할 수 있는 것으로 인식할 것이다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성제를, 약 0.01 - 10 wt%와 같은, 약 0.01 - 30 wt%를 포함한, 약 0.01 - 95 wt% 함유할 것이며, 실제량은 제제 자체, 투여 경로, 투여 빈도 등에 좌우될 것이다. 일 구체예에서, 경구 투여 제형에 적합한 조성물은, 예를 들면, 약 5 - 70 wt% 또는 약 10 - 60 wt%의 활성제를 함유한다.
통상적인 담체 또는 부형제가 본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 특정 담체 또는 부형제의 선택, 또는 담체나 부형제의 조합은 특정한 환자 또는 질환이나 질병 상태의 종류를 치료하기 위해 사용되는 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 이와 관련하여, 특정한 투여 방식에 적합한 조성물의 제조는 약제학 분야 당업자의 범위 내에 속한다. 또한, 그와 같은 조성물에 사용되는 담체 또는 부형제들은 상업적으로 구입가능하다. 추가적인 예로서, 통상적인 제제화 기법이 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제20판, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); 및 H. C. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 제7판, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)에 개시되어 있다.
약학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있는 물질들의 대표적인 예는 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 그의 유도체; 트라가칸트 분말(powdered tragacanth); 맥아(malt); 젤라틴; 탈크(talc); 코코아 버터, 및 좌제 왁스(suppository wax)와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화씨유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 아가(agar); 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드와 같은 완충제(buffering agent); 알긴산(alginic acid); 발열성물질-제거수(pyrogen-free water); 등장성 식염수(isotonic saline); 링거 용액(Ringer's solution); 에틸 알코올; 포스페이트 버퍼 용액; 클로로플루오로카본 및 히드로플루오로카본과 같은 압축 추진제 가스(compressed propellant gas); 및 약학적 조성물에 사용되는 기타 무독성의 적합한(compatible) 물질을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
약학적 조성물은 일반적으로, 활성제를 약학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 선택적 성분과 완전히 및 긴밀하게(intimately) 혼합(mix) 또는 블렌딩(blend)시켜 제조된다. 결과적으로 얻은 균일하게 블렌딩된 혼합물은 그 다음, 통상적인 방법 및 장비를 사용하여, 정제, 캡슐제, 환제(pill), 캐니스터(canister), 카트리지(catridge), 디스펜서(dispenser) 등으로 성형 또는 적재될 수 있다.
일 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 경구 투여에 적합한 조성물은 캡슐제, 정제, 환제, 로젠지(lozenge), 카쉐(cachet), 드라제(dragee), 산제(powder), 과립제(granule); 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 수중유형(oil-in-water) 또는 유중수형(water-in-oil) 액체 에멀젼; 엘릭실제(elixir) 또는 시럽제 등의 제형일 수 있으며, 각각은 미리 정해진 양의 활성제를 함유한다.
고체 투여 제형 (캡슐, 정제, 환제 등)으로서 경구 투여를 목적으로 하는 경우, 조성물은 일반적으로 활성제 및 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이다. 고체 투여 제형은 또한 전분, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산(silicic acid)과 같은, 충전제(filler) 또는 증량제(extender); 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은, 결합제(binder); 글리세롤과 같은, 보습제(humectant); 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트, 및/또는 소듐 카보네이트와 같은, 붕해제(disdintegraging agent); 파라핀과 같은, 용해 지연제(solution retarding agent); 4차 암모늄 화합물과 같은, 흡수 촉진제(absorption accelerator); 세틸 알코올 및/또는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은, 습윤제(wetting agent); 카올린(kaolin) 및/또는 벤토나이트(bentonite) 클래이와 같은, 흡수제(absorbant); 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및/또는 이들의 혼합물과 같은 윤활제(lubricant); 착색제; 및 완충제를 포함할 수 있다.
이형제(release agent), 습윤제, 코팅제, 감미제, 향미제(flavoring agent) 및 방향제(perfuming agent), 보존제 및 항산화제가 또한 약학적 조성물 중에 존재할 수 있다. 정제, 캡슐제, 환제 등을 위한 예시적 코팅제는, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 등과 같은, 장용성 코팅(enteric coating) 목적으로 사용되는 것을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 항산화제의 예는: 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 비술페이트, 소듐 메타비술페이트, 소듐 술피트 등과 같은, 수용성 항산화제; 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은, 지용성 항산화제; 및 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은, 금속 킬레이트제(metal-chelating agent)를 포함한다.
조성물은 예를 들면, 다양한 비율의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 또는 기타 폴리머 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로스피어(microsphere)를 사용하여, 활성제의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있고, 선택적으로는 지연된 방식으로, 오직, 또는 우선적으로, 위장관의 일정한 부분에서 활성제를 방출할 수 있도록 제제화될 수 있다. 사용될 수 있는 이식(embedding) 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 활성제는 또한, 선택적으로 전술된 부형제 중 하나 이상을 갖는, 마이크로캡슐화(micro-encapsulated) 제형일 수 있다.
적절한 경구투여용 액상 제형은 실례로서, 약학적으로 허용 가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽제, 및 엘릭실제를 포함한다. 액체 투여 제형은 일반적으로 활성제, 및 예를 들면, 물 또는 기타 용매와 같은 불활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (예를 들면, 면실유, 땅콩 기름, 옥수수기름, 배아유(germ oil), 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 가용화제(solubilizing agent) 및 유화제(emulsifier)를 포함한다. 현탁액은 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은, 현탁화제(suspending agent)를 포함할 수 있다.
경구 투여를 목적으로 하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 단위 투여 제형으로 패키징(package)될 수 있다. 용어 "단위 제형(unit dosage form)"은 환자에게 투여하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고, 즉 각 단위는 단독으로, 또는 하나 이상의 추가적인 단위와 조합되어 원하는 치료 효과를 발생시키도록 계산된 미리 정해진 양의 활성제를 함유한다. 예를 들면, 그러한 단위 제형은 캅셀, 정제, 환제 등일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 흡입 투여에 적합하고, 일반적으로는 에어로졸(aerosol) 또는 분말의 형태일 것이다. 그와 같은 조성물은 일반적으로, 분무기(nebulizer), 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler) 또는 정량식 흡입기(metered-dose inhaler)와 같은, 잘 알려진 전달 장치를 사용하여 투여된다. 분무 장치는 조성물이 환자의 호흡 기도 내로 운반되는 미스트(mist)로서 분사되도록 하는, 고속의 기류를 생성한다. 예시적인 분무 제제는 담체 중에 용해되어 용액을 형성하거나, 또는 미분화(micronized)되고 담체와 배합되어 호흡가능한 크기의 미분화 입자의 현탁액을 형성하는, 활성제를 포함한다. 건조 분말 흡입기는 활성제를, 흡입 동안 환자의 기류 중에 분산되는 자유-유동성(free flowing) 분말로서 투여한다. 예시적 건조 분말 제제는 락토오스, 전분, 만니톨, 덱스트로오스, 폴리락트산, 폴리락티드-글리콜리드(polylactide-co-glycolide), 및 이들의 조합과 같은 부형제와 건조-혼합된(dry-blended) 활성제를 포함한다. 정량식 흡입기는 압축된 추진제 가스를 사용하여 활성제의 측정된 양을 배출한다. 예시적인 정량식 제제(metered-dose formulation)는 클로로플루오로카본 또는 히드로플루오로알칸과 같은, 액화된 추진제 중 활성제의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이와 같은 제제의 선택적 성분은 에탄올 또는 펜탄과 같은 공-용매(co-solvent), 및 소르비탄 트리올리에이트(sorbitan trioleate), 올레산(oleic acid), 레시틴, 글리세린 및 소듐 라우릴 술페이트와 같은 계면활성제를 포함한다. 그러한 조성물은 일반적으로 활성제, 에탄올(존재한다면), 및 계면활성제(존재한다면)를 담은 적절한 용기에 냉각되거나 가압된 하이드로플루오로알칸을 첨가함으로써 제조된다. 현탁액을 제조하기 위해, 활성제는 미분화된 다음, 추진제와 함께 배합한다. 대안적으로, 현탁액 제제는 활성제의 미분화된 입자 상에 계면활성제 코팅을 분무건조함으로써 제조될 수 있다. 상기 제제는 그 다음, 에어로솔 캐니스터(aerosol canister) 내에 적재되어, 흡입기의 일부분을 형성한다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구적으로(parenterally) (예를 들면, 피하, 정맥내, 근육내, 또는 복강내 주사에 의해) 투여될 수 있다. 그와 같은 투여를 위해, 활성제는 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제공된다. 그와 같은 제제를 제조하기 위한 예시적 용매는 물, 식염수, 프로필렌 글리콜과 같은 저분자량 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 오일, 젤라틴, 에틸 올리에이트와 같은 지방산 에스테르 등을 포함한다. 비경구 제제는 또한 하나 이상의 항산화제, 가용화제, 안정화제, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제(dispersing agent)를 함유할 수 있다. 계면활성제, 추가적인 안정화제 또는 pH 조절제 (산, 염기 또는 버퍼) 및 항산화제는 특히, 제제에 안정성을 부여하는데 유용하며, 예를 들면, 화합물 내에 존재할 수 있는 에스테르 및 아미드 결합(linkage)의 가수분해를 최소화하거나 회피하는데 유용하다. 이 제제들은 멸균 주사용 매질(sterile injectable medium), 살균제(sterilizing agent), 여과, 방사선조사(irradiation) 또는 열을 사용하여 무균 상태로 만들 수 있다. 일 특정 구체예에서, 비경구 제제는 약학적으로 허용가능한 담체로서 수성 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 용액을 포함한다. 적절한 사이클로덱스트린은 아밀라아제, β-사이클로덱스트린 또는 사이클로헵타아밀로오스에서와 같은 결합에 의해 1,4 위치에서 연결된, 6개 이상의 α-D-글루코피라노오스 단위(α-D-glucopyranose unit)를 포함하는 사이클릭 분자를 포함한다. 예시적 사이클로덱스트린은, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 술포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린과 같은, 히드록시프로필 및 술포부틸 에테르 사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린 유도체를 포함한다. 이와 같은 제제를 위한 예시적 버퍼는 시트레이트, 락테이트 및 말레에이트 버퍼 용액과 같은 카르복시산계 버퍼(carboxylic acid-based buffer)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 경피 전달 시스템(transdermal delivery system) 및 부형제를 사용하여 경피적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 아자사이클로알칸-2-온 등과 같은 투과 촉진제(permeation enhancer)와 혼합되고, 패취(patch) 또는 유사한 전달 시스템 내에 혼입(incorporate)될 수 있다. 겔화제, 유화제, 및 버퍼를 포함한 추가적인 부형제는 요구된다면, 그와 같은 경피용 조성물에서 사용될 수 있다.
제2 작용제( Secondary Agents )
본 발명의 화합물은 질병의 단독 치료제(sole treatment)로서 유용할 수 있고, 원하는 치료 효과를 얻기 위해 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합될 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물과 병용-투여되는 다른 약물을 포함한다. 예를 들면, 상기 조성물은 하나 이상의 약물("제2 작용제(들)"로도 지칭됨)을 더 포함할 수 있다. 그러한 치료제는 당업계에서 잘 알려져 있고, 아데노신 수용체 길항제, α-아드레날린성 수용체 길항제, β1-아드레날린성 수용체 길항제, β2-아드레날린성 수용체 효능제, 이중-작용 β-아드레날린성 수용체 길항제/α1-수용체 길항제, 최종 당화 산물 분해제(advanced glycation end product breaker), 알도스테론 길항제, 알도스테론 신타제(synthase) 억제제, 아미노텝티다제 N 억제제, 안드로겐, 안지오텐신-전환 효소 억제제 및 이중-작용 안지오텐신-전환 효소/네프릴리신 억제제, 안지오텐신-전환 효소 2 활성화제 및 자극제, 안지오텐신-II 백신, 항응고제, 항-당뇨제, 지사제, 항녹내장약(anti-glaucoma agent), 항-지질제, 항통증제(antinociceptive agent), 혈전용해제, AT1 수용체 길항제 및 이중-작용 AT1 수용체 길항제/네프릴리신 억제제 및 다기능성(multifunctional) 안지오텐신 수용체 차단제(blocker), 브래디키닌 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 키마제 억제제, 디곡신, 이뇨제, 도파민 효능제, 엔도텔린 전환 효소 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, HMG-CoA 리덕타제(reductase) 억제제, 에스트로겐, 에스트로겐 수용체 효능제 및/또는 길항제, 모노아민 재흡수 억제제, 근육 이완제(muscle relaxants), 나트륨이뇨 펩티드 및 그의 유사체, 나트륨이뇨 펩티드 제거 수용체 길항제, 네프릴리신 억제제, 산화 질소 공여체, 비-스테로이드성 항-염증제, N-메틸 d-아스파르테이트(d-aspartate) 수용체 길항제, 오피오이드 수용체 효능제, 포스포디에스테라제 억제제, 프로스타글란딘 유사체, 프로스타글란딘 수용체 효능제, 레닌 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 나트륨 채널 차단제, 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제 및 활성화제, 트리사이클릭 항우울제, 바소프레신 수용체 길항제, 및 그의 조합을 포함한다. 이러한 작용제의 구체적인 예가 본 명세서에 기재하였다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 본 발명의 화합물, 제2 활성제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 제3, 제4 등의 활성제가 또한 상기 조성물에 포함될 수 있다. 조합 요법에서, 투여되는 본 발명의 화합물의 양 및 제2 작용제의 양은 단일 요법(monotherapy)에서 통상적으로 투여되는 양보다 적을 수 있다.
본 발명의 화합물은 제2 활성제와 물리적으로 혼합되어 두 작용제 모두를 포함하는 조성물을 형성하거나; 또는 각각의 작용제가 동시에 또는 개별적 시간에 환자에게 투여되는 별개의 분리된 조성물 중에 존재할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 통상적인 방법 및 장비를 사용하여 제2 활성제와 조합되어, 본 발명의 화합물 및 제2 활성제를 포함하는, 활성제들의 조합물을 형성할 수 있다. 또한, 상기 활성제들은 약학적으로 허용가능한 담체와 조합되어 본 발명의 화합물, 제2 활성제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 형성할 수 있다. 본 구체예에서, 상기 조성물의 구성성분은 일반적으로 혼합 또는 블렌딩되어 물리적 혼합물을 생성한다. 그 다음, 상기 물리적 혼합물을 본 명세서에서 기술된 임의의 경로를 이용하여 치료적 유효량으로 투여한다.
대안적으로, 상기 활성제들은 환자에게 투여되기 전에, 분리된 별개의 상태를 유지할 수 있다. 본 구체예에서, 상기 작용제들은 투여 전에 물리적으로 함께 혼합되지 않으나, 별개의 조성물로서, 동시에 또는 별개의 시간에 투여된다. 그와 같은 조성물들은 분리되어 패키징되거나 또는 키트(kit) 내에 함께 패키징될 수 있다. 별개의 시간에 투여되는 경우, 제2 작용제는 통상적으로 본 발명의 화합물의 투여 후 24시간 내, 본 발명의 화합물 투여와 동시 시점부터 투여후 약 24시간 경과 시점까지의 임의의 시점에 투여될 것이다. 이는 순차적(sequential) 투여로도 지칭된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 각각의 활성제에 대해 1정씩, 2정의 정제를 사용하여 또 다른 활성제와 동시에 또는 순차적으로 경구 투여될 수 있으며, 상기에서 순차적이란 본 발명의 화합물의 투여 직후, 또는 미리 정해진 시간 경과 후 (예를 들면, 1시간 후 또는 3시간 후)에 투여되는 것을 의미할 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여 후 24 시간 이후에 제2 작용제가 투여될 수 있다는 것이 또한 고려된다. 대안적으로, 상기 조합물은 서로 다른 투여 경로로 투여될 수 있으며, 즉, 하나는 경구로 및 다른 하나는 흡입으로 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 키트는 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 투여 제형, 및 본 명세서에 제시된 제2 작용제들 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 추가적인 투여 제형을 본 발명의 방법을 실시하기에 충분한 양으로 포함한다. 제1 투여 제형 및 제2 (또는 제3, 등) 투여 제형은 함께, 환자의 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 활성제의 치료적 유효량을 포함한다.
포함되는 경우, 제2 작용제(들)는 치료적 유효량으로 존재하여, 일반적으로 본 발명의 화합물과 병용-투여되었을때 치료적으로 유익한 효과를 나타내는 양으로 투여될 수 있게 한다. 상기 제2 작용제는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 선택적으로는 순수한 입체이성질체 등의 형태일 수 있다. 상기 제2 작용제는 또한, 프로드럭, 예를 들면, 에스테르화된 카르복시산 기를 갖는 화합물의 형태일 수 있다. 따라서, 본 명세서에 나열된 제2 작용제들은 모든 그러한 형태들을 포함하는 것으로 의도되고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 통상의 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 아데노신 수용체 길항제와 조합하여 투여되며, 그의 대표적인 예는 낙시필린(naxifylline), 롤로필린(rolofylline), SLV-320, 테오필린(theophylline), 및 토나포필린(tonapofylline)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 α-아드레날린성 수용체 길항제와 조합되어 투여되며, 그의 대표적인 예는, 독사조신(doxazosin), 프라조신(prazosin), 탐술로신(tamsulosin), 및 테라조신(terazosin)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 β1-아드레날린성 수용체 길항제 ("β1-차단제")와 조합하여 투여될 수 있다. 대표적인 β1-차단제는 아세부톨롤(acebutolol), 알프레놀롤(alprenolol), 아모술라롤(amosulalol), 아로티놀롤(arotinolol), 아테놀롤(atenolol), 베푸놀롤(befunolol), 베탁솔롤(betaxolol), 베반톨롤(bevantolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 보핀돌롤(bopindolol), 부신돌롤(bucindolol), 부쿠몰롤(bucumolol), 부페톨롤(bufetolol), 부푸랄롤(bufuralol), 부니트롤롤(bunitrolol), 부프라놀롤(bupranolol), 부브리딘(bubridine), 부토필롤롤(butofilolol), 카라졸롤(carazolol), 카르테올롤(carteolol), 카르베딜롤(carvedilol), 셀리프롤롤(celiprolol), 세타몰롤(cetamolol), 클로라놀롤(cloranolol), 딜레발롤(dilevalol), 에파놀롤(epanolol), 에스몰롤(esmolol), 인데놀롤(indenolol), 라베톨롤(labetolol), 레보부놀롤(levobunolol), 메핀돌롤(mepindolol), 메티프라놀롤(metipranolol), 메토프롤롤 숙시네이트 및 메토프롤롤 타르트레이트와 같은 메토프롤롤(metoprolol), 모프롤롤(moprolol), 나돌롤(nadolol), 나독솔롤(nadoxolol), 네비발롤(nebivalol), 니프라딜롤(nipradilol), 옥스프레놀롤(oxprenolol), 펜부톨롤(penbutolol), 페르부톨롤(perbutolol), 핀돌롤(pindolol), 프락톨롤(practolol), 프로네탈롤(pronethalol), 프로프라놀롤(propranolol), 소탈롤(sotalol), 수피날롤(sufinalol), 탈린돌(talindol), 테르타톨롤(tertatolol), 틸리솔롤(tilisolol), 티몰롤(timolol), 톨리프롤롤(toliprolol), 지베놀롤(xibenolol), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일 특정 구체예에서, β1-길항제는 아테놀롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 및 그 조합으로부터 선택된다. 일반적으로, β1-차단제는 1회 투여시 약 2-900 mg를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 β2-아드레날린성 수용체 효능제와 조합하여 투여되고, 그의 대표적인 예는 알부테롤(albuterol), 비톨테롤(bitolterol), 페노테롤(fenoterol), 포르모테롤(formoterol), 인다카테롤(indacaterol), 이소에타린(isoetharine), 레발부테롤(levalbuterol), 메타프로테레놀(metaproterenol), 피르부테롤(pirbuterol), 살부타몰(salbutamol), 살메파몰(salmefamol), 살메테롤(salmeterol), 테르부탈린(terbutaline), 빌란테롤(vilanterol) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, β2-아드레날린성 수용체 효능제는 1회 투여당 0.05-500 ㎍를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 최종 당화 산물(AGE) 분해제와 조합하여 투여되는데, 그의 예들은 이에 제한이 아닌 예시로서, 알라게브라움(alagebrium)(또는 ALT-711), 및 TRC4149를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 알도스테롤 길항제와 조합되어 투여되며, 그의 대표적인 예들은 에플레레논(eplerenone), 스피로노락톤(spironolactone), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 알도스테론 길항제는 1일 약 5-300 mg을 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 아미노텝티다제 N 또는 디펩티딜 펩티다제 III 억제제와 조합하여 투여되는데, 그의 예들은 한정이 아닌 예시로서, 베스타틴(bestatin) 및 PC18 (2-아미노-4-메틸술포닐 부탄 티올, 메티오닌 티올)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제와 조합되어 투여될 수 있다. 대표적인 ACE 억제제는 아쿠프릴(accupril), 알라세프릴(alacepril), 베나제프릴(benazepril), 베나제프릴라트(benazeprilat), 카프토프릴(captopril), 세라나프릴(ceranapril), 실라자프릴(cilazapril), 델라프릴(delapril), 에날라프릴(enalapril), 에날라프릴라트(enalaprilat), 포시노프릴(fosinopril), 포시노프릴라트(fosinoprilat), 이미다프릴(imidapril), 리시노프릴(lisinopril), 모엑시프릴(moexipril), 모노프릴(monopril), 모벨토프릴(moveltopril), 펜토프릴(pentopril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 퀴나프릴라트(quinaprilat), 라미프릴(ramipril), 라미프릴라트(ramiprilat), 사랄라신 아세테이트(saralasin acetate), 스피라프릴(spirapril), 테모카프릴(temocapril), 트란돌라프릴(trandolapril), 조페노프릴(zofenopril), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, 상기 ACE 억제제는 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일반적으로, 상기 ACE 억제제는 1일 약 1-150 mg를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 이중-작용 안지오텐신-전환 효소/네프릴리신 (ACE/NEP) 억제제와 조합되어 투여되고, 그 예들은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: AVE-0848 ((4S,7S,12 bR )-7-[3-메틸-2(S)-술파닐부티르아미도]-6-옥소-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로피리도[2,1-a][2]-벤자제핀-4-카르복실산); AVE-7688 (일레파트릴) 및 그 모 화합물; BMS-182657 (2-[2-옥소-3(S)-[3-페닐-2(S)-술파닐프로피온아미도]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤자제핀-1-일]아세트산); CGS-35601 (N-[1-[4-메틸-2(S)-술파닐펜탄아미도]사이클로펜틸카르보닐]-L-트립토판); 파시도트릴(fasidotril); 파시도트릴레이트; 에날라프릴라트(enalaprilat); ER-32935 ((3R,6S,9aR)-6-[3(S)-메틸-2(S)-술파닐펜탄아미도]-5-옥소퍼히드로티아졸로[3,2-a]아제핀-3-카르복실산); 젬파트릴라트(gempatrilat); MDL-101264 ((4S,7S,12bR)-7-[2(S)-(2-모르폴리노아세틸티오)-3-페닐프로피온아미도]-6-옥소-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로피리도[2,1-a][2]벤자제핀-4-카르복실산); MDL-101287 ([4S-[4α,7α(R*),12bβ]-7-[2-(카르복시메틸)-3-페닐프로피온아미도]-6-옥소-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로피리도[2,1-a][2]벤자제핀-4-카르복실산); 오마파트릴라트(omapatrilat); RB-105 (N-[2(S)-(머캅토메틸)-3(R)-페닐부틸]-L-알라닌); 삼파트릴라트; SA-898 ((2R,4R)-N-[2-(2-히드록시페닐)-3-(3-머캅토프로피오닐)티아졸리딘-4-일카르보닐]-L-페닐알라닌); Sch-50690 (N-[1(S)-카르복시-2-[N2-(메탄술포닐)-L-라이실아미노]에틸]-L-발릴-L-티로신); 및 그 조합이 또한 포함될 수 있다. 일 특정 구체예에서, 상기 ACE/NEP 억제제는 다음으로부터 선택된다: AVE-7688, 에날라프릴라트, 파시도트릴, 파시도트릴레이트, 오마파트릴라트, 삼파트릴라트, 및 그 조합.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신-전환 효소 2 (ACE2) 활성화제 또는 자극제와 조합하여 투여된다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신-II 백신과 병합하여 투여되고, 그 예들은 ATR12181 및 CYT006-AngQb 를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 항응고제와 조합하여 투여되는데, 그의 대표적인 예들은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 와파린(warfarin)과 같은 쿠마린(coumarin); 헤파린(heparin); 및 아르가트로반(argatroban), 비발리루딘(bivalirudin), 다비가트란(dabigatran) 및 레피루딘(lepirudin)과 같은 직접적 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitor).
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 항-당뇨제와 조합하여 투여된다. 대표적인 항-당뇨제는 주사용 약물(injectable drug)과 경구 효과적인 약물(orally effective drug) 및 그 조합을 포함한다. 주사용 약물의 예는 인슐린 및 인슐린 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 경구 효과적인 약물의 예는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 메트포르민(metformin)과 같은 비구아니드(biguanides); 글루카곤 길항제; 아카르보스(acarbose) 및 미글리톨(miglitol)과 같은 α-글루코시다제 억제제; 알로글립틴(alogliptin), 데나글립틴(denagliptin), 리나글립틴(linagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 시타글립틴(sitagliptin), 및 빌다글립틴(vildagliptin)과 같은 디펩티딜 텝티다제 IV 억제제 (DPP-IV 억제제); 레파글리니드(repaglinide)과 같은 메글리티니드(meglitinide); 옥사디아졸리디네디온(oxadiazolidinedione); 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리메피리드(glimepiride), 글리피지드(glipizide), 글리부리드(glyburide), 및 톨라자미드(tolazamide)와 같은 술포닐우레아; 피오글리타존(pioglitazone) 및 로지글리타존(rosiglitazone)과 같은 티아졸리디네디온(thiazolidinedione); 및 그 조합.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 지사제(antidiarrheal treatment)와 조합하여 투여된다. 대표적인 치료 옵션은 경구용 재수화 용액(oral rehydration solution, ORS), 로페르아미드(loperamide), 디페녹실레이트(diphenoxylate), 및 비스무트 서브살리실레이트(bismuth sabsalicylate)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 항녹내장제와 조합하여 투여된다. 대표적인 항녹내장제는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 브리모니딘(brimonidine)과 같은 α-아드레날린성 효능제; β1-아드레날린성 수용체 길항제; 베탁솔롤(betaxolol), 레보부놀롤(levobunolol), 및 티몰롤(timolol)과 같은 국소 β1-차단제; 아세타졸아미드(acetazolamide), 브린졸아미드(brinzolamide), 또는 도르졸아미드(dorzolamide)와 같은 탄산 탈수효소(carbonic anhydrase) 억제제; 세비멜린(cevimeline) 및 DMXB-아나바세인(DMXB-anabaseine)과 같은 콜린성(cholinergic) 효능제; 에피네프린(epinephrine) 화합물; 필리카르핀(pilocarpine)과 같은 축동제(miotics); 및 프로스타글란딘 유사체.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 항-지질제와 병합하여 투여된다. 대표적인 항-지질제는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 아나세트라핍(anacetrapib), 달세트라핍(dalcetrapib), 및 토르세트라핍(torcetrapib)과 같은 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제(CETP); 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)과 같은 스타틴(statins); 및 그 조합.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 혈전용해제와 조합하여 투여된다. 대표적인 혈전용해제는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 아스피린; 클로피도그렐(clopidogrel), 프라수그렐(prasugrel), 및 티클로피딘(ticlopidine)과 같은 항혈소판제(anti-platelet agent); 헤파린(heparin), 및 그 조합.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 II 타입 1 수용체 차단제 (ARB)로도 알려진, AT1 수용체 길항제와 조합하여 투여된다. 대표적인 ARB는 아비테사르탄(abitesartan), 아질사르탄(azilsartan)(예를 들면, 아질사르탄 메독소밀), 벤질로사르탄(벤질losartan), 칸데사르탄(candesartan), 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil), 엘리사르탄(elisartan), 엠부사르탄(embusartan), 에놀타소사르탄(enoltasosartan), 에프로사르탄(eprosartan), EXP3174, 폰사르탄(fonsartan), 포라사르탄(forasartan), 글리실로사르탄(glycyllosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 이소테올린(isoteoline), 로사르탄(losartan), 메독시밀(medoximil), 밀파사르탄(milfasartan), 올메사르탄(olmesartan)(예를 들면, 올메사르탄 메독소밀), 오포미사르탄(opomisartan), 프라토사르탄(pratosartan), 리피사르탄(ripisartan), 사프리사르탄(saprisartan), 사랄라신(saralasin), 사르메신(sarmesin), TAK-591, 타소사르탄(tasosartan), 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄(valsartan), 졸라사르탄(zolasartan) 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 특정 구체예에서, 상기 ARB는 아질사르탄 메독소밀, 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 이르베사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 예시적 염 및/또는 프로드럭은 칸덴사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄 메실레이트, 로사르탄 포타슘 염, 및 올메사르탄 메독소밀을 포함한다. 일반적으로, ARB는 1회 투여 당 약 4-600 mg을 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이며, 예시적 1일 투여량은 1일 20-320 mg 범위이다.
본 발명의 화합물은 또한 AT1 수용체 길항제/네프릴리신 억제제 (ARB/NEP) 억제제와 같은, 이중-작용제(dual-acting agent)와 병합하여 투여될 수 있고, 그 예들은 화합물, 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-머캅토-4-메틸펜타노일아미노)-메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산과 같은, Allegretti 등이 2008년 4월 23일에 출원한, 미국출원 공개 제2008/0269305호 및 제2009/0023228호에 기재된 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 Kurtz & Klein (2009) Hypertension Research 32:826-834에 기재된 바와 같이, 다기능성 안지오텐신 수용체 차단제와 조합하여 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 브래디키닌 수용체 길항제, 예를 들면, 이카티반트(icatibant)(HOE-140)와 조합하여 투여된다. 이러한 조합 치료(combination therapy)는 혈관부종(angioedema) 또는 상승된 브래디키닌 레벨의 기타 원치 않는 결과를 예방하는 장점을 제공할 것으로 기대된다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 칼슘 채널 차단제와 조합되어 투여된다. 대표적인 칼슘 채널 차단제는 암로디핀(amlodipine), 아니파밀(anipamil), 아라니핀(aranipine), 바르니디핀(barnidipine), 벤시클란(bencyclane), 베니디핀(benidipine), 베프리딜(bepridil), 클렌티아젬(clentiazem), 실니디핀(cilnidipine), 신나리진(cinnarizine), 딜티아젬(diltiazem), 에포니디핀(efonidipine), 엘고디핀(elgodipine), 에타페논(etafenone), 펠로디핀(felodipine), 펜딜린(fendiline), 플루나리진(flunarizine), 갈로파밀(gallopamil), 이스라디핀(isradipine), 라시디핀(lacidipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 리도플라진(lidoflazine), 로메리진(lomerizine), 마니디핀(manidipine), 미베프라딜(mibefradil), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 니굴디핀(niguldipine), 닐루디핀(niludipine), 닐바디핀(nilvadipine), 니모디핀(nimodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 니발디핀(nivaldipine), 페르헥실린(perhexiline), 프레닐라민(prenylamine), 리오시딘(ryosidine), 세모티아딜(semotiadil), 테로딜린(terodiline), 티아파밀(tiapamil), 베라파밀(verapamil), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, 상기 칼슘 채널 차단제는 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 리오시딘, 베라파밀, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일반적으로, 상기 칼슘 채널 차단제는 1회 투여시 약 2-500 mg를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 TPC-806 및 2-(5-포르밀아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-N-[{3,4-디옥소-1-페닐-7-(2-피리딜옥시)}-2-헵틸]아세트아미드(NK3201)와 같은, 키마제 억제제와 병합되어 투여된다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 이뇨제와 조합하여 투여된다. 대표적인 이뇨제는 아세타졸아미드(acetazolamide) 및 디클로르펜아미드(dichlorphenamide)와 같은 탄산무수화 효소(carbonic anhydrase) 억제제; 아세타졸아미드(acetazolamide), 암부시드(ambuside), 아조세르니드(azosernide), 부메타니드(bumetanide), 부타졸아미드(butazolamide), 클로르아미노펜아미드(chloraminophenamide), 클로펜아미드(clofenamide), 클로파미드(clopamide), 클로렉솔론(clorexolone), 디술파미드(disulfamide), 에톡솔아미드(ethoxolamide), 퓨로세미드(furosemide), 메프루시드(mefruside), 메타졸아미드(methazolamide), 피레타니드(piretanide), 토르세미드(torsemide), 트리파미드(tripamide), 및 지파미드(xipamide)와 같은 술폰아미드 유도체, 및 에타크린산(ethacrynic acid) 및 티에닐산(tienilic acid), 인다크리논(indacrinione) 및 퀸카르베이트(quincarbate)와 같은 기타 페녹시아세트산 화합물 같은 비-술폰아미드 이뇨제를 포함한, 루프 이뇨제(loop diuretic) ; 만니톨과 같은, 삼투성 이뇨제(osmotic diuretic); 스피로노락톤(spironolactone)과 같은 알도스테론 길항제, 및 아밀로리드(amiloride) 및 트리암테렌(triamterene)과 같은 Na+ 채널 억제제를 포함하는 칼륨-보존성 이뇨제(potassium-sparing diuretics); 알티아지드(althiazide), 벤드로플루메티아지드(bendroflumethiazide), 벤질히드로클로로티아지드(benzylhydrochlorothiazide), 벤즈티아지드(benzthiazide), 부티아지드(buthiazide), 클로르탈리돈(chlorthalidone), 클로로티아지드(chlorothiazide), 사이클로펜티아지드(cyclopenthiazide), 사이클로티아지드(cyclothiazide), 에피티아지드(epithiazide), 에티아지드(ethiazide), 펜퀴존(fenquizone), 플루메티아지드(flumethiazide), 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 히드로플루메티아지드(hydroflumethiazide), 인다파미드(indapamide), 메틸클로티아지드(methylclothiazide), 메티크레인(meticrane), 메톨라존(metolazone), 파라플루티지드(paraflutizide), 폴리티아지드(polythiazide), 퀴네타존(quinethazone), 테클로티아지드(teclothiazide), 및 트리클로로메티아지드(trichloromethiazide)와 같은 티아지드 및 티아지드-유사 이뇨제; 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, 상기 이뇨제는 아밀로리드, 부메타니드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 디클로르펜아미드, 에타크린산, 퓨로세미드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 인다파미드, 메틸클로티아지드, 메톨라존, 토르세미드, 트리암테렌, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 상기 이뇨제는 1일당 약 5 내지 50 mg, 보다 일반적으로 1일당 6 내지 25 mg을 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이며, 통상적인 투여량은 1일당 6.25 mg, 12.5 mg 또는 25 mg이다.
본 발명의 화합물은 또한 엔도텔린 전환 효소 억제제(ECE)와 조합되어 투여될 수 있으며, 그의 예는 포스포라미돈(phosphoramidon), CGS 26303, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 엔도텔린 수용체 길항제와 조합하여 투여된다. 대표적인 엔도텔린 수용체 길항제는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 아보센탄(avosentan), 암브리센탄(ambrisentan), 아트라센탄(atrasentan), BQ-123, 클라조센탄(clazosentan), 다루센탄(darusentan), 시탁센탄(sitaxentan), 및 지보텐탄(zibotentan)과 같은, 엔도텔린 A 수용체에 영향을 미치는, 선택적인 엔도텔린 수용체 길항제; 및 보센탄(bosentan), 마시텐탄(macitentan), 테조센탄(tezosentan)과 같은, 엔도텔린 A 및 B 수용체 모두에 영향을 미치는 듀얼(dual) 엔도텔린 수용체 길항제.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스타틴(statin)으로도 알려진, 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 조합하여 투여된다. 대표적인 스타틴은 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 모노아민 재흡수 억제제와 조합하여 투여되는데, 그 예들은 한정이 아닌 예시로서, 아토모세틴(atomoxetine), 부프로프리온(buproprion) 및 부프로프리온 대사물 히드록시부프로프리온, 마프로틸린(maprotiline), 레복세틴(reboxetine), 및 빌록사진(viloxazine)과 같은, 노르에피네프린 재흡수 억제제; 시탈로프람(citalopram) 및 시탈로프람 대사물 데스메틸시탈로프람(desmethylcitalopram), 다폭세틴(dapoxetine), 에스시탈로프람(escitalopram)(예를 들면, 에스시탈로프람 옥살레이트), 플루옥세틴(fluoxetine) 및 플루옥세틴 데스메틸 대사물 노르플루옥세틴(norfluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine)(예를 들면, 풀루복사민 말리에이트), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline) 및 세르트랄린 대사물 데메틸세르트랄린과 같은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI); 비시파딘(bicifadine), 둘록세틴(duloxetine), 밀나시프란(milnacipran), 네파조돈(nefazodone), 및 벤라팍신(venlafaxine)과 같은 듀얼 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI); 및 그 조합을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 근육 이완제와 조합하여 투여되는데, 그 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 카리소프로돌(carisoprodol), 클로르족사존(chlorzoxazone), 사이클로벤자프린(cyclobenzaprine), 디플루니살(diflunisal), 메탁살론(metaxalone), 메토카르바몰(methocarbamol), 및 그 조합.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 나트륨이뇨 펩티드 또는 유사체와 조합하여 투여되는데, 그 예들은 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 카르페리티드(carperitide), CD-NP (Nile Therapeutics), CU-NP, 네시리티드(nesiritide), PL-3994 (Palatin Technologies, Inc.), 울라리티드(ularitide), 센데리티드(cenderitide), 및 Ogawa et al (2004) J. Biol . Chem . 279:28625-31에 기재된 화합물. 이러한 화합물은 나트륨이뇨 펩티드 수용체-A (NPR-A) 효능제으로도 지칭된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 SC-46542, cANF (4-23), 및 AP-811 (Veale (2000) Bioorg Med Chem Lett 10:1949-52)과 같은 나트륨이뇨 펩티드 제거 수용체 (NPR-C) 길항제와 조합하여 투여된다. 예를 들면, AP-811은 NEP 억제제, 티오르판(thiorphan)(Wegner (1995) Clin . Exper . Hypert . 17:861-876)과 조합될 때, 시너지(synergy)를 보인다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 네프릴리신(NEP) 억제제와 조합하여 투여된다. 대표적인 NEP 억제제는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: AHU-377; 칸독사트릴(candoxatril); 칸독사트릴라트(candoxatrilat); 덱세카도트릴(dexecadotril) ((+)-N-[2(R)-(아세틸티오메틸)-3-페닐프로피오닐]글리신 벤질 에스테르); CGS-24128 (3-[3-(비페닐-4-일)-2-(포스포노메틸아미노)프로피온아미도]프로피온산); CGS-24592 ((S)-3-[3-(비페닐-4-일)-2-(포스포노메틸아미노)프로피온아미도]프로피온산); CGS-25155 (N-[9(R)-(아세틸티오메틸)-10-옥소-1-아자사이클로데칸-2(S)-일카르보닐]-4(R)-히드록시-L-프롤린 벤질 에스테르); Hepworth 등 (Pfizer Inc.)의 WO 2006/027680에 기재된 3-(1-카르바모일사이클로헥실)프로피온산 유도체; JMV-390-1 (2(R)-벤질-3-(N-히드록시카르바모일)프로피오닐-L-이소류실-L-루신); 에카도트릴(ecadotril); 포스포르아미돈(phosphoramidon); 레트로티오르판(retrothiorphan); RU-42827 (2-(머캅토메틸)-N-(4-피리디닐)벤젠프로피온아미드); RU-44004 (N-(4-모르폴리닐)-3-페닐-2-(술파닐메틸)프로피온아미드); SCH-32615 ((S)-N-[N-(1-카르복시-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐]-β-알라닌) 및 그 프로드럭 SCH-34826 ((S)-N-[N-[1-[[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-β-알라닌); 시알오르핀(sialorphin); SCH-42495 (N-[2(S)-(아세틸술파닐메틸)-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]-L-메티오닌 에틸 에스테르); 스핀오르핀(spinorphin); SQ-28132 (N-[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]루신); SQ-28603 (N-[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]-β-알라닌); SQ-29072 (7-[[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]헵탄산); 티오르판 및 그 프로드럭 라세카도트릴(racecadotril); UK-69578 (시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]사이클로펜틸]카르보닐]아미노] 사이클로헥산카르복실산); UK-447,841 (2-{1-[3-(4-클로로페닐)프로필카르바모일]-사이클로펜틸메틸}-4-메톡시부티르산); UK-505,749 ((R)-2-메틸-3-{1-[3-(2-메틸벤조티아졸-6-일)프로필카르바모일]사이클로펜틸}프로피온산); 5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시프로피오닐아미노)-2-메틸펜탄산 및 5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시프로피오닐아미노)-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (WO 2007/056546); Khder 등 (Novartis AG)의 WO　2007/106708에 기재된 다글루트릴(daglutril) [(3S,2'R)-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐부틸]-사이클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산]; 및 그 조합. 특정 구체예에서, 상기 NEP 억제제는 AHU-377, 칸독사트릴, 칸독사트릴라트, GGS-24128, 포스포라미돈, SCH-32615, SCH-34826, SQ-28603, 티오르판, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 상기 NEP 억제제는 다글루트릴(daglutril), 또는 CGS-26303 ([N-[2-(비페닐-4-일)-1(S)-(1H-테트라졸-5-일)에틸]아미노]메틸포스폰산과 같은 화합물인데, 이는 또한 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 및 NEP 모두의 억제제로서 활성을 가진다. 다른 듀얼 활성(dual active) ECE/NEP 화합물도 사용될 수 있다. NEP 억제제는 1일 약 20-800 mg를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 것이고, 통상적인 일 투여량은 1일 50-700 mg , 더욱 일반적으로는 1일 100-600 또는 100-300 mg의 범위에 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 산화질소 공여체와 조합하여 투여되고, 그 예는 니코란딜(nicorandil); 펜타에리트리톨 테트라니트레이트(pentaerythritol tetranitrate)와 같은 유기 질산염(organic nitrate); 및 린시도민(linsidomine) 및 몰시도민(molsidomine)과 같은 시드노니민(sydnonimines)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 비스테로이드성 항염증제(NSAID)와 조합하여 투여된다. 대표적인 NSAID는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 아세메타신(acemetacin), 아세틸 살리실산(acetyl salicylic acid), 알클로페낙(alclofenac), 알미노프로펜(alminoprofen), 암페낙(amfenac), 아미프릴로오스(amiprilose), 아목시프린(amoxiprin), 아니롤락(anirolac), 아파존(apazone), 아자프로파존(azapropazone), 베노릴레이트(benorilate), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 베즈피페릴론(bezpiperylon), 브로페라몰(broperamole), 부클록산(bucloxic acid), 카르프로펜(carprofen), 클리다낙(clidanac), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 디프탈론(diftalone), 에놀리캄(enolicam), 에토돌락(etodolac), 에토리콕시브(etoricoxib), 펜부펜(fenbufen), 펜클로페낙(fenclofenac), 펜클로진산(fenclozic acid), 페노프로펜(fenoprofen), 펜티아작(fentiazac), 페프라존(feprazone), 플루페남산(flufenamic acid), 플루페니살(flufenisal), 플루프로펜(fluprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 푸로페낙(furofenac), 이부페낙(ibufenac), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 인도프로펜(indoprofen), 이속세팍(isoxepac), 이속시캄(isoxicam), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 로페미졸(lofemizole), 로르녹시캄(lornoxicam), 메클로페나메이트(meclofenamate), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 멜록시캄(meloxicam), 메살라민(mesalamine), 미로프로펜(miroprofen), 모페부타존(mofebutazone), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 니플룸산(niflumic acid), 옥사프로진(oxaprozin), 옥스피낙(oxpinac), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페닐부타존(페닐butazone), 피록시캄(piroxicam), 피르프로펜(pirprofen), 프라노프로펜(pranoprofen), 살살레이트(salsalate), 수독시캄(sudoxicam), 술파살라진(sulfasalazine), 술린닥(sulindac), 수프로펜(suprofen), 테녹시캄(tenoxicam), 티오피낙(tiopinac), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 티옥사프로펜(tioxaprofen), 톨페남산(tolfenamic acid), 톨메틴(tolmetin), 트리플루미데이트(triflumidate), 지도메타신(zidometacin), 조메피락(zomepirac), 및 이들의 조합. 특정 구체예에서, 상기 NSAID는 에토돌락, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 멜록시캄, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 N-메틸 d-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제와 조합하여 투여되고, 그 예는 한정이 아닌 예시로서, 아만타딘(amantadine), 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 덱스트로프로폭시펜(dextropropoxyphene), 케타민(ketamine), 케토베미돈(ketobemidone), 메만틴(memantine), 메타돈(methadone) 등을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 오피오이드 수용체 효능제(오피오이드 진통제로도 지칭됨)와 조합하여 투여된다. 대표적인 오피오이드 수용체 효능제는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 코데인(codeine), 디히드로코데인(dihydrocodeine), 펜타닐(fentanyl), 히드로코돈(hydrocodone), 히드로모르폰(hydromorphone), 레발로르판(levallorphan), 레보르파놀(levorphanol), 메페리딘(meperidine), 메타돈(methadone), 모르핀(morphine), 날부핀(nalbuphine), 날메펜(nalmefene), 날로르핀(nalorphine), 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 날로르핀(nalorphine), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 펜타조신(pentazocine), 프로폭시펜(propoxyphene), 트라마돌(tramadol), 및 이들의 조합. 특정 구체예에서, 상기 오피오이드 수용체 효능제는 코데인, 디히드로코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 트라마돌, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 포스포디에스테라제(PDE) 억제제, 특히 PDE-V 억제제와 조합하여 투여된다. 대표적인 PDE-V 억제제는 아바나필(avanafil), 로데나필(lodenafil), 미로데나필(mirodenafil), 실데나필(sildenafil)(Revatio®), 타달라필(tadalafil)(Adcirca®), 바르데나필(vardenafil)(Levitra®), 및 우데나필(udenafil)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 유사체(프로스타노이드(prostanoid) 또는 프로스타시클린(prostacyclin) 유사체로도 지칭됨)와 조합하여 투여된다. 대표적인 프로스타글란딘 유사체는 베라프로스트(beraprost) 나트륨, 비마토프로스트(bimatoprost), 에포프로스테놀(epoprostenol), 일로프로스트(iloprost), 라타노프로스트(latanoprost), 타플루프로스트(tafluprost), 트라보프로스트(travoprost), 및 트레프로스티닐(treprostinil)을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 비마토프로스트(bimatoprost), 라타노프로스트(latanoprost), 및 타플루프로스트(tafluprost)가 특히 흥미롭다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 수용체 효능제와 조합되어 투여되며, 그의 예는 비마토프로스트(bimatoprost), 라타노프로스트(latanoprost), 트라보프로스트(travoprost) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 레닌 억제제(renin inhibitor)와 조합되어 투여될 수 있으며, 그의 예는 알리스키렌(aliskiren), 에날키렌(enalkiren), 레미키렌(remikiren), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)와 조합하여 투여된다. 대표적인 SSRI는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 시탈로프람(citalopram) 및 시탈로프람 대사산물 데스메틸시탈로프람(desmethylcitalopram), 다폭세틴(dapoxetine), 에스시탈로프람(escitalopram) (예를 들면, 에스시탈로프람 옥살레이트), 플루옥세틴(fluoxetine) 및 플루옥세틴 데스메틸 대사산물 노르플루옥세틴(norfluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine) (예를 들면, 플루복사민 말레에이트), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline) 및 세르트랄린 대사산물 데메틸세르트랄린(demethylsertraline), 및 이들의 조합.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 5-HT1D 세로토닌 수용체 효능제와 조합하여 투여되는데, 그 예는 한정이 아닌 예시로서, 알모트립탄(almotriptan), 아비트립탄(avitriptan), 엘레트립탄(eletriptan), 프로바트립탄(frovatriptan), 나라트립탄 리자트립탄(naratriptan rizatriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 및 졸미트립탄(zolmitriptan)과 같은 트립탄(triptan)을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 나트륨 채널 차단제와 조합하여 투여되고, 그 예는 한정이 아닌 예시로서, 카르바마제핀(carbamazepine), 포스페니토인(fosphenytoin), 라모트리그닌(lamotrignine), 리도카인(lidocaine), 멕실레틴(mexiletine), 옥카르바제핀(oxcarbazepine), 페니토인(phenytoin), 및 그 조합을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제 또는 활성화제와 조합하여 투여되며, 그 예는 아타시구아트(ataciguat), 리오시구아트(riociguat), 및 그 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 트리사이클릭 항우울제 (TCA)와 조합하여 투여되고, 그 예는 한정이 아닌 예시로서, 아미트립틸린(amitriptyline), 아미트립틸리녹시드(amitriptylinoxide), 부트립틸린(butriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 데멕십틸린(demexiptiline), 데시프라민(desipramine), 디벤제핀(dibenzepin), 디메타크린(dimetacrine), 도술레핀(dosulepin), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 이미프라미녹시드(imipraminoxide), 로페프라민(lofepramine), 멜리트라센(melitracen), 메타프라민(metapramine), 니트록사제핀(nitroxazephine), 노르트립틸린(nortriptyline), 녹십틸린(noxiptiline), 피포페진(pipofezine), 프로피제핀(propizepine), 프로트립틸린(protriptyline), 퀴누프라민(quinupramine), 및 그 조합을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 바소프레신 수용체 길항제와 조합하여 투여되고, 그 예는 한정이 아닌 예시로서, 코니밥탄(conivaptan) 및 톨밥탄(tolvaptan)을 포함한다.
또한, 조합된 2차 치료제(combined secondary therapeutic agent)가 본 발명의 화합물을 포함한 추가적인 조합 치료에서 유용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 이뇨제 및 ARB, 또는 칼슘 채널 차단제 및 ARB, 또는 이뇨제 및 ACE 억제제, 또는 칼슘 채널 차단제 및 스타틴(statin)과 조합될 수 있다. 구체적인 예는, 상표명 Vaseretic®으로 시판되는, ACE 억제제 에날라프릴(말레에이트 염 형태)과 이뇨제 히드로클로로티아지드의 조합, 또는 칼슘 채널 차단제 암로디핀 (베실레이트 염 형태)과 ARB 올메사르탄 (메독소밀 프로드럭 형태)의 조합, 또는 칼슘 채널 차단제와 스타틴의 조합을 포함하고, 모두 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. α2-아드레날린성 수용체 효능제 및 바소프레신 수용체 길항제와 같은 다른 치료제들도 조합 용법에 도움이 될 수 있다. 예시적인 α2-아드레날린성 수용체 효능제는 클로니딘(clonidine), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 및 구안파신(guanfacine)을 포함한다.
하기 제제들은 본 발명의 대표적인 약학적 조성물을 예시한다.
예시적 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐
본 발명의 화합물(50 g), 분무 건조된 락토오스 440 g 및 마그네슘 스테아레이트 10 g을 완전히 블렌딩한다. 그 다음, 결과 조성물을 경질 젤라틴 캡슐(hard gelatin capsule) 내에 충진한다(캡슐당 500 mg의 조성물). 대안적으로, 본 발명의 화합물(20 mg)을 전분(89 mg), 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스(89 mg) 및 마그네슘 스테아레이트(2 mg)와 완전히 블렌딩한다. 그 후, 혼합물을 제45호 메쉬 U.S. 체(No. 45 mesh U.S. sieve)를 통해 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐 내에 충진한다(캡슐당 200 mg의 조성물).
대안적으로, 본 발명의 화합물(30 g), 제2 작용제(20 g), 440 g의 분무 건조된 락토오스 및 10 g의 마그네슘 스테아레이트를 완전히 블렌딩하고, 전술된 바와 같이 처리한다.
예시적 경구 투여용 젤라틴 캡슐 제제
본 발명의 화합물(100 mg)을 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (polyoxyethylene sorbitan monooleate)(50 mg) 및 전분 파우더(250 mg)와 완전하게 블렌딩한다. 그 후, 혼합물을 젤라틴 캡슐 내에 충진한다(캡슐당 400 mg의 조성물). 대안적으로, 본 발명의 화합물(70 mg) 및 제2 작용제(30 mg)를 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(50 mg) 및 전분 파우더(250 mg)와 완전히 블렌딩하고, 결과 혼합물을 젤라틴 캡슐 내에 충진한다(캡슐당 조성물 400 mg).
대안적으로, 본 발명의 화합물(40 mg)을 미정질 셀룰로오스(Avicel PH 103; 259.2 mg) 및 마그네슘 스테아레이트(0.8 mg)와 완전히 블렌딩한다. 그 다음, 혼합물을 젤라틴 캡슐(크기 #1, 백색, 불투명) 내에 충진한다(캡슐당 300 mg의 조성물).
예시적 경구 투여용 정제 제제
본 발명의 화합물(10 mg), 전분(45 mg), 및 미정질 셀룰로오스(35 mg)를 No.20 메쉬 U.S. 체를 통과시키고 완전히 혼합한다. 그에 의해, 생성된 과립을 50-60℃에서 건조하고 No.16 메쉬 U.S. 체로 통과시킨다. 폴리비닐피롤리돈 용액(멸균수 중 10 % 용액으로서 4 mg)을 소듐 카르복시메틸 전분(4.5 mg), 마그네슘 스테아레이트(0.5 mg), 및 탈크(1 mg)와 혼합하고, 그 다음, 이 혼합물을 No.16 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 그 다음, 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 상기 과립에 첨가한다. 혼합 후에, 혼합물을 타정기(tablet machine)에서 압축하여 100 mg 중량의 정제를 제조한다.
대안적으로, 본 발명의 화합물(250 mg)을 미정질 셀룰로오스(400 mg), 건식 실리콘 디옥시드(silicon dioxide fumed)(10 mg) 및 스테아르산(5 mg)과 완전히 블렌딩한다. 그 다음, 혼합물을 압축하여 정제를 생성한다(정제당 665 mg의 조성물).
대안적으로, 본 발명의 화합물(400 mg)을 옥수수전분(50 mg), 크로스카르멜로오스 나트륨(25 mg), 락토오스(120 mg), 및 마그네슘 스테아레이트(5 mg)와 완전히 블렌딩한다. 그 다음, 혼합물을 압축하여 단일선(single-scored) 정제를 생산한다 (정제당 600 mg의 조성물).
대안적으로, 본 발명의 화합물(100 mg)을 젤라틴 수용액(20 mg)과 함께, 옥수수전분(100 mg)과 완전히 블렌딩한다. 혼합물을 건조시키고, 고운 분말로 분쇄한다. 그 다음, 미정질 셀룰로오스(50 mg) 및 마그네슘 스테아레이트(5　mg)를 젤라틴 제제와 혼합하고, 과립화하고, 결과 혼합물을 압축하여 정제를 형성한다(정제당 100 mg의 본 발명의 화합물)
예시적 경구투여용 현탁 제제
하기 구성성분들을 혼합하여, 현탁액 10 mL 당 본 발명의 화합물 100 mg을 함유하는 현탁제를 형성시킨다:
성분 양
본 발명의 화합물 1.0 g
푸마르산 0.5 g
염화 나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립당(granulated sugar) 25.5 g
소르비톨 (70% 용액) 12.85 g
Veegum®K (마그네슘 알루미늄 실리케이트) 1.0 g
향료(flavoring) 0.035 mL
착색제(coloring) 0.5 mg
증류수(distilled water) 100 mL에 충분한 양
예시적 경구 투여용 액상 제제
적절한 액상 제제는 시트레이트, 락테이트 및 말레에이트 버퍼 용액과 같은, 카르복시산계 버퍼(carboxylic acid-based buffer)를 포함하는 제제이다. 예를 들면, (DMSO와 사전 혼합될 수 있는) 본 발명의 화합물을 100 mM 암모늄 시트레이트 버퍼와 혼합하고 pH는 pH 5로 조정하거나, 또는 100 mM 시트르산 용액과 블렌딩하고 pH를 pH 2로 조정할 수 있다. 이와 같은 용액은 또한 사이클로덱스트린과 같은 가용화 부형제(solubilizing excipient)를 포함할 수 있으며, 예를 들면, 상기 용액은 10 중량% 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
기타 적절한 제제는 사이클로덱스트린을 포함하거나 포함하지 않는, 5% NaHCO3 용액을 포함한다.
예시적 주사 투여용 주사용 제제
본 발명의 화합물(0.2 g)을 0.4 M 소듐 아세테이트 버퍼 용액(2.0 mL)과 블렌딩한다. 결과 용액의 pH를, 필요한 경우, 0.5 N 염산 수용액 또는 0.5 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 4로 조정한 다음, 충분한 양의 주사용수(water for injection)를 첨가하여 총 부피 20 mL를 만든다. 그 다음, 혼합물을 멸균 필터 (0.22 마이크론)를 통해 여과시켜, 주사 투여에 적합한 멸균 용액을 제조한다.
예시적 흡입 투여용 조성물
본 발명의 화합물(0.2 mg)을 미분화하고 락토오스(25 mg)와 블렌딩한다. 이 블렌딩된 혼합물을 그 다음 젤라틴 흡입 카트리지(inhalation catridge)에 충진한다. 상기 카트리지의 내용물은, 예를 들면, 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler)를 사용하여 투여된다.
대안적으로, 본 발명의 미분화된 화합물(10 mg)을, 탈염수(demineralized water)(200 mL)에 레시틴(0.2 g)을 용해시켜 제조된 용액 중에 분산시킨다. 결과 현탁액을 분무 건조시키고, 미분화하여 약 1.5 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자를 포함하는 미분화 조성물을 생성시킨다. 그 다음, 상기 미분화 조성물을, 흡입기로 투여되는 경우 투여당 본 발명의 화합물 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍을 제공하기에 충분한 양으로, 가압된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 함유하는 정량식 흡입 카트리지 내에 적재한다.
대안적으로, 본 발명의 화합물(25　mg)을 시트레이트 완충(citrate buffered) (pH 5) 등장성 식염수(125 mL)에 용해시킨다. 수득된 혼합물을 교반하고, 화합물이 용해될 때까지 초음파 처리한다. 용액의 pH를 확인하고, 필요한 경우, 1 N NaOH 수용액을 서서히 첨가하여 pH 5로 조정한다. 투여당 본 발명의 화합물을 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍ 제공하는 분무 장치(nebulizer device)를 사용하여 상기 용액을 투여한다.
실시예
본 발명의 특정 구체예를 기술하기 위해 다음 제조예 및 실시예를 기재한다. 그러나, 이러한 특정 구체예는 구체적으로 명시하지 않는 한, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
다음 약어는 달리 명시하지 않는 한, 하기 의미를 갖고, 본 명세서에 사용되고 정의되지 않은 기타 약어는 그 표준적이고, 일반적으로 인정되는 의미를 갖는다:
AcOH 아세트산
BOC t-부톡시카르보닐 (-C(O)OC(CH3)3)
(BOC)2O 디-t-부틸 디카르보네이트
Bn 벤질
DCC 디사이클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드
DIBAL 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
Dnp 2,4-디니트로페닐
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
LiHMDS 리튬 헥사메틸 디실라자이드
Mca (7-메톡시쿠마린-4-일)아실
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
NaHMDS 소듐 헥사메틸디실라자이드
Pd(dppf)2Cl2 1,1-비스(디페닐포스피노) 페로센 팔라듐 클로라이드
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PE 석유 에테르
SilicaCat®DPP-Pd 실리카계 디페닐포스핀 팔라듐 (II) 촉매
(silica based diphenylphosphine palladium (II) catalyst)
SilicaCat®Pd(0) 실리카계 팔라듐 (0) 촉매
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로퓨란
달리 언급되지 않는 경우, 시약, 출발 물질 및 용매와 같은 모든 물질들은 (Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen 등과 같은) 상업적 공급처로부터 구입하고, 추가적인 정제 없이 사용하였다.
반응은 달리 언급되지 않은 경우, 질소 대기 하에서 수행되었다. 반응의 진행은 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC), 분석적 고성능 액체 크로마토그래피(analytical high performance liquid chromatography, anal. HPLC) 및 질량 분석법(mass spectrometry)에 의해 모니터링하였으며, 그 세부 사항은 특정한 실시예에서 기재하였다. 분석적 HPLC에 사용되는 용매는 다음과 같았다: 용매 A는 98% H2O/2% MeCN/1.0 mL/L TFA; 용매 B는 90% MeCN/10% H2O/1.0 mL/L TFA 였다.
반응을 예를 들면 각각의 제조예에 구체적으로 기술된 바와 같이 수행(work up)하였다: 공통적으로, 반응 혼합물을 추출, 및 온도 의존성 결정화 및 용매 의존성 결정화, 및 침전과 같은 기타 정제 방법에 의해 정제하였다. 또한, 반응 혼합물은 보통 Microsorb C18 및 Microsorb BDS 칼럼 패킹 및 통상적인 용리액(eluent)를 사용하여, 분취용(preparative) HPLC로 정제하였다. 반응의 진행은 일반적으로 액체 크로마토그래피 질량 분광분석(LCMS)에 의해 측정하였다. 이성질체의 특성규명은 핵 오버하우저 효과 분광법(Nuclear Overhauser effect spectroscopy, NOE)에 의해 수행하였다. 반응 생성물의 특성규명은 통상적으로 질량 분석 및 1H-NMR 분광법에 의해 수행하였다. NMR 측정을 위해, 샘플을 중수소화(deuterated) 용매(CD3OD, CDCl3, 또는 DMSO-d 6)에 용해하고, 표준 관찰 조건 하에서 Varian Gemini 2000 기기(400 MHz)를 사용하여 1H-NMR 스펙트럼을 얻었다. 화합물들의 질량 분석적 규명은 일반적으로 Applied Biosystems (Foster City, CA) 모델 API 150 EX 기기 또는 Agilent (Palo Alto, CA) 모델 1200 LC/MSD 기기로, 전자분무 이온화법(electrospray ionization method, ESMS)을 이용하여 실시하였다.
제조예 1
아세톡시(디에톡시포스포릴)아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00078
에틸 2-옥소아세테이트(50%)(74 g, 724.8 mmol)를 톨루엔 (100　mL) 중 디에틸 하이드로젠 포스파이트 (50 g, 362.1 mmol)의 용액에, 질소 하에, 0℃에서 교반하면서 적가하였다. Et3N (110 g, 1.1 mol)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 결과로 얻은 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 아세트산 무수물 (37 g, 362.4 mmol)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 결과로 얻은 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용액의 pH 값을 2N HCl를 이용하여 6으로 조정하였다. 결과로 얻은 용액을 DCM (3x150 mL)으로 추출하고 유기층을 혼합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc:헥산 (1:2~1:5)에 의해 실리카 겔 컬럼 상으로 로딩하여 표제 화합물 (52 g)을 연황색 액체로 수득하였다.
제조예 2
(R) -4-아미노-5-비페닐-4-일-2- 히드록시펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00079
THF (건조)(150 mL) 중 아세톡시(디에톡시포스포릴)아세트산 에틸 에스테르 (15.6 g, 55.3 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 질소 하에서 -78℃로 냉각시켰다. LiHMDS (THF 중 1M) (55.3 mL)를 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 그 온도에서 30분 동안 교반 후, THF (건조)(30 mL) 중 조(crude) ((R)-2-비페닐-4-일-1-포르밀에틸)카르바민산 t-부틸 에스테르 (15.0 g, 1.0 eq.)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 물(200 mL)과 EtOAc (200 mL)을 포함하는 차가운 용액에 혼합물을 주입하기 전 -78℃에서 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 유기층을 반복하여 분리하고 수성층을 EtOAc (2x100 mL)로 재-추출하였다. 혼합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EtOAc/헥산=0~1:10) 화합물 1 (10.5 g)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00080
EtOH (무수) (100 mL) 중 화합물 1 (10.5 g, 23.2 mmol)의 교반된 용액을, 질소 하에 팔라듐 카본 (1.0 g)과 혼합하였다. 혼합물을 수소를 이용하여 4회 퍼지한(purge) 후 실온에서 2시간에 걸쳐 수소를 버블링하였다(hydrogen was bubbled). 팔라듐 카본을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축하여, 조화합물 2 (10.0 g)을 연-황색 오일로 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
EtOH (무수) (100 mL) 중 화합물 2 (10.0 g, 22.0 mmol)를 포타슘 카보네이트 (6.1 g, 44.1 mmol)와 혼합하고 결과로 얻은 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 여과물을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상으로 로딩하여 (EtOAc/헥산=0~1:5) 화합물 3 (6.0 g)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00081
화합물 3 (6.0 g, 14.5 mmol)을 DCM (건조)(120　mL) 중에 용해하고, HCl 기포를 실온에서 5~6시간에 걸쳐 혼합물로 통과시켰다. 고체 침전물이 관찰되었다. 혼합물을 절반 부피로 농축시킨 후 여과하였다. 고체를 수집하고 차가운 EtOAc로 세척하고, 감소된 압력 상에서 건조시켜 표제 화합물 (4.2 g)을 회백색(off-white) 고체 HCl 염으로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 314 [M-HCl+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ(ppm) =8.07 (s, 1.9H), 7.96 (s, 1.2H), 7.65-7.69 (m, 4.0H), 7.45-7.5 0(m, 2.0H), 7.33-7.39 (m, 3.0H), 6.05-6.07 (m, 0.63H), 5.88-5.90 (m, 0.88H), 4.32-4.38 (m, 0.80H), 4.18-4.31 (m, 0.51H), 4.05-4.11 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 2.75-3.05 (m, 2.8H), 1.83-1.94 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 3.3H).
제조예 3
(S) -2-(4- 브로모벤질 )-5- 옥소피롤리딘 -1- 카르복실산 t -부틸 에스테르
Figure pct00082
MeCN (700 mL) 중 (R)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로피온산 (50 g, 0.2 mol)의 용액에 물 (700 mL) 중 NaOH (16.4 g, 0.4 mol)의 용액을 -5℃에서 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, MeCN (100 mL) 중 (BOC)2O (44.7 g, 0.2 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고(warm) 밤새 교반하였다. MeCN의 증발 후, 잔여물을 DCM (800 mL)에 의해 희석하고 -5℃에서 1　M HCl로 pH 2까지 산성화하였다. 수성상(수성)을 DCM (3x200 mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (500 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 1 (66.5 g)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: 366 (M+Na), 709 (2M+Na).
무수 DCM (600 mL) 중 화합물 1 (66.5 g, 193 μmol), 멜드럼 산(Meldrum's acid) (33.4 g, 232 mmol) 및 DMAP (37.7 g, 309 mmol)의 용액에 무수 DCM (200 mL) 중 DCC (47.9 g, 232 mmol)의 용액을 질소 하에 -5℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -5℃에서 8시간 동안 교반한 후, 밤새 냉장하였다(refrigerate). 디사이클로헥실우레아의 결정이 관찰되었다. 혼합물을 여과하고 5% KHSO4 (5x200 mL) 및 포화된 NaCl 수용액 (200 mL)으로 세척한 후, 밤새 냉장 하에 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 그 후 용액을 증발시켜 조화합물 2를 연황색 고체로 수득하였다 (91 g). LC-MS: 492(M+Na), 961(2M+Na).
Figure pct00083
무수 DCM (1 L) 중 조화합물 2 (91 g, 193 mmol)의 용액에 AcOH (127.5 g, 2.1 mol)를 -5℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반한 후, NaBH4 (18.3 g, 483 mmol)를 1시간에 걸쳐 소량으로(in small portion) 첨가하였다. -5℃에서 또 다른 1시간 동안 교반 후, 포화된 NaCl 수용액 (500 mL)을 첨가하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2x300 mL) 및 물 (2x300 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조생성물을 수득하였고, 조생성물을 Et2O로 세척함으로써 추가로 정제하여 화합물 3을 연황색 고체로 수득하였다(68 g). LC-MS: 478 (M+Na), 933 (2M+Na).
무수 톨루엔 (500 mL) 중 화합물 3 (68 g, 149 mmol)의 용액을 질소 하에 3시간 동안 환류하였다. 용매의 증발 후, 잔여물을 크마토그래피(헥산:EtOAc=10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로 수득하였다(38 g). LC-MS: 376 (M+Na), 729 (2M+Na).
제조예 4
(2R,4R) -4-아미노-5-(4- 브로모페닐 )-2- 히드록시펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00084
TFA (20 mL, 0.27 mol)를 무수 DCM (250 mL) 중 (S)-2-(4-브로모벤질)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (38 g, 107 mmol)의 용액에 -5℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 용매의 증발 후, 잔여물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액 (3x200 mL), 물 (200 mL), NaCl 포화 수용액 (250 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조화합물 1을 연황색 고체로 수득하였다 (24 g). LC-MS: 254 [M+H].
무수 THF (200 mL) 중 화합물 1 (24 g, 94 mmol)의 용액을 무수 THF (200 mL) 중 NaH (8.6 g, 250 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각 후, 피바로일 클로라이드 (18 g, 150 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응을 NH4Cl 포화 수용액 (300 mL)에 의해 급냉(quench)하고 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (300 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조생성물을 수득하였고, 조생성물을 크로마토그래피(헥산:EtOAc=25:1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 2를 연황색 고체로 수득하였다 (18 g). LC-MS: 360 (M+Na).
Figure pct00085
NaHMDS (47.7 mL, 96 mmol)를 무수 THF (250 mL) 중 화합물 2 (18 g, 53 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에 30분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 90분 동안 교반한 후, (+)-(8,8-디클로로캄포릴술포닐)-옥사지리딘 (31.6 g, 106 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 NH4Cl 포화 수용액 (400 mL)으로 급냉하고 EtOAc (3x300 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (300 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 얻고, 조생성물을 크로마토그래피(헥산:EtOAc=15:1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 3을 연황색 고체로 수득하였다 (8.9 g). LC-MS: 376 (M+Na).
농축된 HCl (81 mL, 81 mmol) 중 화합물 3 (8.9 g, 25 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후 혼합물을 농축시켜 조생성물을 수득하고, 조생성물을 Et2O로 세척함으로써 추가로 정제하여 화합물 4를 연황색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (7 g). LC-MS: 323 (M+ H).
EtOH (10 mL) 중 화합물 4 (7 g, 22 mmol)의 용액을 EtOH 중 8M HCl (120 mL, 960 mmol)과 실온에서 혼합하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열한 후, 농축하였다. 조생성물을 Et2O로 세척함으로써 추가로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (6 g). LC-MS: 352 (M+ H).
제조예 5
(3R,5R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4- 일메틸 )-1-(2,2- 디메틸프로피오닐 )-
3- 히드록시피롤리딘 -2-온
Figure pct00086
3-클로로페닐보론산 (8 g, 51 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (3.1 g, 4.2 mmol)를 1,4-디옥산 (600 mL) 중 (S)-2-(4-브로모벤질)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (15 g, 43 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 물 (60 mL) 중 K2CO3 (11.7 g, 85 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 용매의 증발 후, 물 (200 mL)을 첨가하고 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (400 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조생성물을 수득하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (헥산:EtOAc=6:1) 화합물 1을 연황색 고체로 수득하였다 (15 g). LC-MS: 408 (M+Na).
TFA (20 mL, 270 mmol)를 무수 DCM (250 mL) 중 화합물 1 (15 g, 0.039 mol) 의 용액에 -5℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 용매의 증발 후, 잔여물을 EtOAc (300 mL)로 희석한 후, NaHCO3 포화 수용액 (3x200 mL), 물 (200 mL), 및 NaCl 포화 수용액 (250 mL)으로 세척하고, 그 후 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조화합물 2를 연황색 고체로 수득하였다 (11 g). LC-MS: 286 [M+H].
Figure pct00087
무수 THF (100 mL) 중 화합물 2 (11 g, 39 mmol)의 용액을 무수 THF (200 mL) 중 NaH (2.3 g, 98 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후, 피바로일 클로라이드 (6 g, 51 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응을 NH4Cl 포화 수용액 (200 mL)으로 급냉하고 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (300 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조생성물을 수득하고, 조생성물을 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (헥산:EtOAc=25:1) 화합물 3을 연황색 고체로 수득하였다 (10.5 g). LC-MS: 391 (M+Na).
NaHMDS (29 mL, 58 mmol)를 무수 THF (120 mL) 중 화합물 3 (10.5 g, 29 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에 30분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 90분 동안 교반한 후, (+)-(8,8-디클로로캄포릴술포닐)-옥사지리딘 (15.6 g, 52 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 포화된 NH4Cl (400 mL)로 급냉하고 EtOAc (3x300 mL) 로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (300 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 얻고, 조생성물을 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (헥산:EtOAc=15:1) 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다 (9.6 g). LC-MS: 408 (M+Na).
제조예 6
(2R,4R) -4-아미노-5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2- 히드록시펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00088
농축된 HCl (81 mL, 81 mmol) 중 (3R,5R)-5-(3'-클로로비페닐-4-일메틸)-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-히드록시피롤리딘-2-온 (9.6 g, 25 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후 혼합물을 농축하여 조생성물을 얻고 조생성물을 Et2O로 세척함으로써 추가로 정제하여 화합물 1을 연황색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (5.7 g) . LC-MS: 320 (M+ H).
실온에서 EtOH 중 8M HCl (120 mL, 960 mmol)을 EtOH (10 mL) 중 화합물 1 (5.7 g, 18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 농축 후, 조생성물을 Et2O로 세척함으로써 추가로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (2.1 g). LC-MS: 348 (M+ H).
제조예 7
(2R,4R) -4-아미노-5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2- 히드록시펜탄산
Figure pct00089
1 M HCl 수용액 (2.0 mmol)을 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (150.0 mg, 431 μmol)에 첨가하고 혼합물을 100℃ 에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3시간 동안 진공 하에 농축하고 잔여물을 역상(reverse phase)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (117 mg).
제조예 8
클로로 -옥소-아세트산 이소프로필 에스테르
Figure pct00090
이소프로판올 (158 ㎕, 2.1 mmol, 1.0 eq.)을 옥살릴 클로라이드 (350 ㎕, 414 μmol, 2.0 eq.)에 0℃에서 5분에 걸쳐 적가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의(excess) 옥살릴 클로라이드를 회전 증발(rotary evaporation)에 의해 제거하고 (40℃, 50 mmHg) 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 9
클로로 -옥소-아세트산 이소부틸 에스테르
Figure pct00091
이소부탄올 (191 ㎕, 2.1 mmol, 1.0 eq.)을 옥살릴 클로라이드 (350 ㎕, 414 μmol, 2.0 eq.)에 0℃에서 5분에 걸쳐 적가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 회전 증발에 의해 제거하고 (40℃, 40 mmHg) 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 10
t -부틸 옥살릴 클로라이드
Figure pct00092
옥살릴 클로라이드 (274 ㎕, 3.2 mmol)를 에테르 (2.0 mL, 19.0 mmol) 중 t-부틸 알코올 (289 ㎕, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하여 투명한 무색의 액체를 수득하였다. 결과로 얻은 투명한 무색의 액체를 DCM (~3.0 mL) 중에 용해시킴으로써 약 1M의 t-부틸 옥살릴 클로라이드 용액을 제조하였다.
제조예 11
클로로 -옥소-아세트산 2- 메톡시에틸 에스테르
Figure pct00093
DCM (총 부피: 0.5 mL) 중 2-메톡시에탄올 (295 mg, 3.9 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM (총 부피 1.0 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.5 mL, 5.8 mmol)의 용액에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 결과로 얻은 잔여물을 DCM (3.9 mL) 중에 용해시켜 DCM 중 1.0M 용액을 수득하였다.
제조예 12
클로로 -옥소-아세트산 3- 에톡시프로필 에스테르
Figure pct00094
0℃에서 DCM (총 부피: 0.5 mL) 중 3-에톡시프로판-1-올 (404 mg, 3.9 mmol)의 용액을 DCM (총 부피 1.0 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.5 mL, 5.8 mmol)의 용액에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 결과로 얻은 잔여물을 DCM (3.9 mL) 중에 용해시켜 DCM 중 1.0M 용액을 수득하였다.
제조예 13
클로로 -옥소-아세트산 2- 페녹시에틸 에스테르
Figure pct00095
0℃에서 DCM (총 부피: 0.5 mL) 중 2-페녹시에탄올 (536 mg, 3.9 mmol)의 용액을 DCM (총 부피 1.0 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.5 mL, 5.8 mmol)의 용액에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 결과로 얻은 잔여물을 DCM (3.9 mL) 중에 용해시켜 DCM 중 1.0M 용액을 수득하였다.
제조예 14
(2R,4R) -4- t - 부톡시카르보닐아미노 -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2- 히드록시펜탄산
Figure pct00096
농축된 HCl (30 mL) 중 (3R,5R)-5-(3'-클로로비페닐-4-일메틸)-1-(2,2-디메틸프로피오닐)-3-히드록시피롤리딘-2-온 (4.5 g, 11.7 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 화합물 1 (4 g)을 백색 고체 HCl 염으로 수득하였다. LC-MS: 321 [M+H]+.
물 (100 mL) 중 NaOH (1.8 g, 45.2 mmol) 의 용액에, MeCN (100 mL) 중 화합물 1 (4 g, 11.3 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 디-t-부틸디카르보네이트 (7.17 g, 33.8 mmol)를 첨가하고 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 진공에서 농축하여 MeCN을 제거한 후, DCM (300 mL)으로 희석하고, pH를 1N HCl 수용액을 이용하여 pH=5-6로 조정하였다. 그 후 유기층을 수집하고 잔여물을 DCM (3x300 mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 농축하고 헥산 (150 mL)으로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (4 g). LC-MS: 442 [M+Na]+.
제조예 15
(2R,4R) -4-아미노-5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2- 히드록시펜탄산 2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로필 에스테르
Figure pct00097
DCM (30 mL) 중 (2R,4R)-4-t-부톡시카르보닐아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 (0.9 g, 6 mmol) 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-올 (450 mg, 3 mmol)의 용액에 DCC (880 mg, 4.3 mmol) 및 DMAP (260 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 15시간 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해하고 물 (30 mL)과 NaCl 포화 수용액 (30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 수집하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산/EtOAc=5:1) 화합물 3을 백색 고체로 수득하였다 (0.4 g). LC-MS: 574 [M+Na]+.
Figure pct00098
1,4-디옥산 용액 (15 mL) 중에서 1.4 M HCl 중 화합물 3 (0.4 g, 690 μmol)의 용액을 밤새 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc (10 mL) 중에 분산시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 회백색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (165 mg). LC-MS: 452 [M+H]+. 1H NMR: (DMSO-d6) 1.95-1.82 (m, 2H), 2.99-2.98 (m, 2H), 3.56 (br, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 4.92-4.82(m, 2H), 6.35(s, 1H), 7.71-7.38 (m, 8H), 8.09 (s, 3H).
제조예 16
(2R,4R) -4-아미노-5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2- 히드록시펜탄산 5- 메틸 -2- 옥소[1,3]디옥솔 -4- 일메틸 에스테르
Figure pct00099
DMF (20 mL) 중 (2R,4R)-4-t-부톡시카르보닐아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 (740 mg, 1.8 mmol), 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (340 mg, 1.8 mmol), 포타슘 아이오디드 (58 mg, 350 μmol), 및 K2CO3 (486 mg, 3.5 mmol)의 현탁액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산/EtOAc=1:1) 백색 고체를 수득하였다 (490 mg). LC-MS: 554 [M+23]+. 1,4-디옥산 (20 mL) 중에서 3 N HCl 중 이 고체의 용액 (476 mg, 890 μmol)을 밤새 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc (10 mL) 중에 분산시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (290 mg). LC-MS: 432 [M+H]+. 1H NMR: (DMSO-d6) 1.92-1.82 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.99 (br, 2H), 3.56 (br, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 5.017 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 4H), 7.71-7.68 (m, 4H), 8.05 (s, 3H).
제조예 17
(2R,4R) -4-아미노-5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2- 히드록시펜탄산 부티릴옥시메틸 에스테르
Figure pct00100
DMF (20 mL) 중 (2R,4R)-4-t-부톡시카르보닐아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 (900 mg, 2.1 mmol), 클로로메틸 부티레이트 (350 mg, 2.6 mmol), 소듐 아이오디드 (481 mg, 3.21 mmol) 및 DIPEA (828 mg, 6.42 mmol)의 용액을 16시간 동안 30℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고 물 (50 mL)과 NaCl 포화 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 수집하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산/EtOAc=5:1) 백색 고체를 수득하였다 (240 mg). LC-MS: 542 [M+Na]+. 1,4-디옥산 (15 mL) 중에서 1.4 M HCl 중 이 고체의 용액(240 mg, 460 μmol)을 밤새 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc (10 mL) 중에서 분산시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 회백색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (140 mg). LC-MS: 420 [M+H]+. 1H NMR: (DMSO) 0.85 (t, J =7.5 Hz, 3H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 2.30(t, J =7.5 Hz, 2H), 2.98 (br, 2H), 3.56 (br, 1H), 4.33-4.30(m, 1H), 5.74-5.68 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 4H), 7.70-7.767 (m, 4H), 8.01 (brs, 3H).
제조예 18
(2R,4R) -4-아미노-5-(2',5'- 디클로로비페닐 -4-일)-2- 히드록시펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00101
1,4-디옥산 (1.2 L) 중 (S)-2-(4-브로모벤질)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (33.5 g, 95 mmol)의 용액에 2,5-디클로로페닐보론산 (21.7 g, 114 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (3.5 g, 4.7 mmol)를 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 물 (120 mL) 중 K2CO3 (26.1 g, 189 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 용매의 증발 후, 물 (400 mL)을 첨가하고 EtOAc (3x400 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (500 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조생성물을 수득하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (헥산:EtOAc=6:1) 화합물 1을 연황색 고체로 수득하였다 (35.8 g). LC-MS: 442 [M+Na].
무수 DCM (300 mL) 중 화합물 1 (35.8 g, 85 mmol)의 용액에 TFA (30 mL, 405 mmol)를 -5℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 용매의 증발 후, 잔여물을 EtOAc (500 mL)로 희석한 후 NaHCO3 포화 수용액 (3x300 mL), 물 (200 mL), 및 NaCl 포화 수용액 (250 mL)으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조화합물 2를 연황색 고체로 수득하였다 (26 g). LC-MS: 320 [M+H].
Figure pct00102
무수 THF (500 mL) 중 화합물 2 (26 g, 81 mmol)의 용액에 헥산 (39 mL, 97 mmol) 중 n-BuLi을 -78℃에서 질소 하에 1시간에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 피바로일 클로라이드 (12.7 g, 105 mmol)를 30분에 걸쳐 적가함으로써 반응을 급냉하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액 (200 mL)으로 반응을 급냉하고 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (300 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조생성물을 수득하고 조생성물을 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (헥산:EtOAc=25:1) 화합물 3을 연황색 고체로 수득하였다 (33 g). LC-MS: 426 [M+Na].
무수 THF (120 mL) 중 화합물 3 (10 g, 0.025 mol)의 용액에 NaHMDS (18.6 mL, 37 mmol)를 -78℃에서 질소 하에 30분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, THF (80 mL) 중 (+)-(8,8-디클로로캄포릴술포닐)-옥사지리딘 (11.1 g, 37 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액 (500 mL)으로 반응을 급냉하고 EtOAc (3x300 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (300 mL)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조생성물을 수득하고 조생성물을 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (헥산:EtOAc=15:1) 화합물 4를 연황색 오일로 수득하였다 (4.2 g). LC-MS: 442 [M+Na].
Figure pct00103
농축된 HCl (80 mL, 0.96 mol) 중 화합물 4 (4.2 g, 10 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후 혼합물을 조생성물을 수득하고 조생성물을 Et2O로 세척함으로써 추가로 정제하여 화합물 5를 백색 고체로 수득하였다 (3.8 g). LC-MS: 354 [M+ H].
EtOH (5 mL) 중 화합물 5 (3.8 g, 10 mmol)의 용액에 EtOH 중 4M HCl (100 mL, 0.4 mol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 농축 후, 조생성물을 Et2O로 세척함으로써 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (3.3 g). LC-MS: 382 [M+ H].
제조예 19
(3R,5R) -5-아미노-6-(4- 브로모 -2- 클로로페닐 )-2- 에톡시헥스 -1-엔-3-올
Figure pct00104
0℃에서 NaBH4 (17.3 g, 45.6 mmol)을 MeOH (500　mL) 중 4-브로모-2-클로로벤즈알데히드 (50g, 22.8mmol)의 현탁액에 소량으로(in portions) 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 급냉하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하고 혼합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 화합물 1을 백색 고체로 수득하였다 (48g).
포스포러스 트리브로마이드 (68.6 g, 25.3 mmol)를 건조 DCM (500 mL) 중 화합물 1 (46.8 g, 21.1 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 NaHCO3 포화 수용액 (2x200 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (200 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 화합물 2를 무색 오일로 수득하였다 (36 g).
Figure pct00105
이소프로필 알코올 (330 mL) 중 (R)-피롤리딘-2-카르복실산 (57.7 g, 0.5 mol) 및 KOH (84 g, 1.5 mol)의 교반된 용액에 벤질 클로라이드 (70 mL, 0.6 mol)를 0℃에서 3시간에 걸쳐 적가하였다. 그 후 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 농축 HCl을 이용하여 pH=6으로 중화시킨 후, 클로로포름 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 여과하고 침전물을 클로로포름 (3x100 mL)으로 세척하였다. 혼합한 클로로포름 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 화합물 3을 백색 고체로 수득하였다 (52 g). LC-MS: 206 [M+H]+.
SO2Cl2 (7.3 g, 61 mmol)를 건조 DCM (50 mL) 중 화합물 3 (10 g, 48.8 mmol)의 용액에 -20℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반한 후 건조 DCM (25 mL) 중 (2-아미노페닐)(페닐)메타논 (6 g, 30.5 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (40 mL) 중 Na2CO3 (10.3 g)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 DCM (50 mL×3)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 MTBE (2x50 mL)로 세척하여 화합물 4를 황색 고체로 수득하였다 (8.5 g). LC-MS: 385 [M+H]+.
Figure pct00106
MeOH (100 mL) 중 KOH (30 g, 535.3 mmol)의 용액을 MeOH (280 mL) 중 화합물 4 (29.4 g, 76.5 mmol), 글리신 (28.7 g, 382.4 mmol) 및 Ni(NO3)2·H2O (44.5 g, 152.9 mmol)의 용액에 45℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 결과로 얻은 용액을 AcOH (31 mL)를 이용하여 중화시키고 얼음물 (380 mL)로 부었다. 결과로 얻은 고체를 여과하고 DCM (450 mL) 중에 용해하고, 이를 NaCl 포화 수용액 (150 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 EtOAc (2x50 mL)로 세척하여 화합물 5를 적색 고체로 수득하였다 (38 g). LC-MS: 498 [M+H]+.
화합물 5 (14.3 g, 28.7 mmol)와 NaOH (3.4 g, 81.6 mmol)를 질소로 2회 퍼지시킨 플라스크에 첨가하였다. 무수 DMF (100 mL)를 첨가하고 DMF (20 mL) 중 화합물 2 (8.6 g, 30.1 mmol)의 용액을 첨가하기 전 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 화합물 4가 완전히 소모될 때까지 (TLC에 의해 조사) 30분 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 5% AcOH 수용액 (120 mL)에 부은 후 DCM (3x150 mL)으로 추출하고 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (150 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 DCM/Et2O (1:1)에 의해 재결정화하여 화합물 6을 적색 고체로 수득하였다 (15.5 g). LC-MS: 702 [M+H]+.
MeOH (300 mL) 중 화합물 6 (46 g, 65.6 mmol)의 용액에 3N HCl (200 mL)을 첨가하였다. 붉은색이 녹색으로 변할 때까지 혼합물을 환류하였다. 그 결과 얻어진 용액을 진공 하에 농축하고 농축된 NH3·H2O (100 mL)를 첨가한 후, DCM (2x200 mL)에 의해 추출하였다. 수성상을 진공 하에 농축하고 양이온 교환 레진으로 subjected (NH3·H2O/EtOH에 의해 용리, 1:1) 화합물 7을 백색 고체로 수득하였다 (15 g). LC-MS: 280 [M+H]+.
Figure pct00107
0℃에서 MeCN (150 mL) 중 화합물 7 (15 g, 53.9 mmol)의 현탁액에 물 (150 mL) 중 NaOH (4.3 g, 107.7 mmol)의 용액을 첨가한 후, (BOC)2O (17.6 g, 80.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 결과로 얻은 용액을 진공 하에 농축시킨 후, DCM (2x150 mL)으로 추출하였다. 수성상을 1N HCl을 이용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc (3x150 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (150 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 화합물 8을 백색 고체로 수득하였다 (12.3 g, 60%). LC-MS: 402 [M+Na]+.
-5℃에서 DCM (400 mL) 중 화합물 8 (18.4 g, 48.5 mmol) 및 멜드럼 산 (8.4 g, 58.2 mmol)의 현탁액에 DMAP (9.5 g, 77.6 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, DCM (100 mL) 중 DCC (12 g, 58.2 mmol)의 용액을 -5℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 결과로 얻은 용액을 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 시트르산 수용액 (3x200 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (200 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 Et2O (2x50 mL)로 세척하여 화합물 9를 연황색 고체로 수득하였다 (22 g).
Figure pct00108
0℃에서 DCM (400 mL) 중 화합물 9 (22 g, 43.6 mmol)의 용액에 AcOH (28.8 g, 479.4 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, NaBH4 (4.1 g, 109 mmol)를 소량으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 결과로 얻은 용액을 NaHCO3 포화 수용액 (2x200 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (200 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 에테르 (2x100 mL)로 세척하여 화합물 10을 회백색 고체로 수득하였다 (18.6 g). LC-MS: 514 [M+Na]+.
톨루엔 (350 mL) 중 화합물 10 (18.6 g, 37.9 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 건조될 때까지 증발시켜 화합물 11을 황색 시럽(syrup)으로 수득하였다 (14 g). LC-MS: 334 [M-tBu+H]+.
DCM (250 mL) 중 화합물 11 (14 g, 36.0 mmol)의 용액에 TFA (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 결과로 얻은 용액을 진공 하에 농축하여 TFA를 제거하였다. 잔여물을 DCM (400 mL) 중에 용해하고 NaHCO3 포화 수용액 (2x200 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 화합물 12를 황색 고체로 수득하였다 (10 g). LC-MS: 290 [M+H]+.
Figure pct00109
0℃에서 건조 THF (250 mL) 중 화합물 12 (10 g, 34.7 mmol)의 용액에 NaH (2.4 g, 69.3 mmol, 70%)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 질소 하에 교반하였다. 그 후 피바로일 클로라이드 (5 g, 41.6 mmol)를 첨가하였다. 또 다른 2시간 동안 교반한 후, NaHCO3 포화 수용액(100 mL)을 첨가하여 반응을 급냉하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 농축하고 EtOAc (3x100 mL)로 추출하고 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산/EtOAc, 5:1) 화합물 13을 백색 고체로 수득하였다 (11.8 g). LC-MS: 374[M+H]+.
건조 THF (70 mL) 중 화합물 13 (11.8 g, 31.8 mmol)의 용액에 NaHMDS (24 mL, 47.7 mmol, THF 중 2.0 M)를 -78 ℃에서 질소 하에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF (70 mL) 중 (+)-(8,8-디클로로캄포릴술포닐)옥사지리딘 (15.2 g, 50.8 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 수성 NH4Cl (70 mL)를 첨가하여 반응을 급냉하기 전 혼합물을 동일한 온도에서 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 EtOAc (3x150 mL)로 추출하고 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (150 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산/EtOAc, 20:1~5:1) 조생성물을 수득하고 (5 g), 조생성물을 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 화합물 14를 황색 고체로 수득하였다 (4 g). LC-MS: 390 [M+H]+.
Figure pct00110
농축된 HCl (50 mL) 중 화합물 14 (4 g, 10.3 mmol)의 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고 결과로 얻은 고체를 Et2O (2x50 mL)로 세척하여 화합물 15를 백색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (3.1 g). LC-MS: 324 [M+H]+.
HCl/EtOH (6.7M, 40 mL) 중 화합물 15 (3.1 g, 8.6 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔여물을 에테르 (2x50 mL)로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (2.9 g). LC-MS: 352 [M+H]+. 1H NMR: (CD3OD) 1.268 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.862-1.946 (m, 1H), 2.068-2.143 (m, 1H), 3.104-3.199 (m, 2H), 3.769-3.809 (m, 1H), 4.162-4.209 (m, 2H), 4.274-4.881 (m, 1H), 7.325 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.522 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.696 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
제조예 20
[ (R) -1-비페닐-4- 일메틸 -2-(2,2-디메틸-4,6- 디옥소 -[1,3]디옥산-5-일)-2- 옥소에틸 ]카르바민산 t -부틸 에스테르
Figure pct00111
무수 DCM (500 mL) 중 (R)-3-비페닐-4-일-2-t-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (50 g, 146 mmol), 멜드럼 산 (23.3 g, 161 mmol) 및 DMAP (27.8 g, 227 mmol)의 용액에 무수 DCM (200 mL) 중 DCC (33.3 g, 161 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 -5℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 8시간 동안 교반한 후, 밤새 냉장시키고, 그동안 디사이클로헥실우레아의 작은 결정이 침전되었다. 여과 후, 혼합물을 5% KHSO4 (4x200 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1x200 mL)으로 세척한 후, 냉장 하에 MgSO4에 의해 밤새 건조시켰다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였고 (68 g, 연황색 고체), 추가의 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 490 [M+Na], 957 [2M+Na].
제조예 21
(2R,4S) -5-비페닐-4-일-4- t - 부톡시카르보닐아미노 -2- 히드록시메틸펜탄산 에틸 에스테르 (화합물 6) 및 (2S,4S) -5-비페닐-4-일-4- t - 부톡시카르보닐아미노 -2- 히드록시메틸펜탄산 에틸 에스테르 (화합물 7)
Figure pct00112
AcOH (96.7 g, 1.6 mol)를 무수 DCM (1 L) 중 조 [(R)-1-비페닐-4-일메틸-2-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일)-2-옥소에틸]카르바민산 t-부틸 에스테르 (68 g, 147 mmol)의 용액에 -5℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 -5℃ 에서 0.5시간 동안 교반한 후, NaBH4 (13.9 g, 366 mmol)를 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 또 다른 1시간 동안 -5℃에서 교반한 후, NaCl 포화 수용액 (300 mL)을 첨가하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2x300 mL) 및 물 (2x300 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조생성물을 수득하고, 조생성물을 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (헥산:EtOAc=5:1) 화합물 1을 수득하였다 (46 g, 연황색 고체). LC-MS: 476 [M+Na], 929 [2M+Na].
Figure pct00113
무수 톨루엔 (300 mL) 중 화합물 1 (46 g, 101 mmol)의 용액을 질소 하에 3시간 동안 환류하였다. 용매의 증발 후, 잔여물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:EtOAc=10:1) 화합물 2를 수득하였다 (27 g, 연황색 고체). LC-MS: 374 [M+Na], 725 [2M+Na]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.64-7.62 (m, 4H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.27-3.89 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.09-1.88 (m,2H), 1.66 (s,9H).
화합물 2 (27 g, 77 mmol)와 t-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 ( 40.3 g, 231 mmol)의 혼합물을 질소 하에 80℃까지 가열하였다. 3시간 동안 80℃에서 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 (2x150 mL)과 NaCl 포화 수용액 (2x150 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조화합물 3을 수득하였다 (29.7 g, 연황색 오일). LC-MS: 425 [M+H], 835 [2M+H].
Figure pct00114
1 M HCl (81 mL)을 THF (200 mL) 중 조화합물 3 (29.7 g, 73 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액에 의해 pH 7로 조정하였다. 수성층을 EtOAc (2x150 mL)로 추출하고 혼합한 유기층을 물 (2x150 mL)과 NaCl 포화 수용액 (1x150 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조화합물 4를 수득하였다 (29.4　g, 황색 오일). LC-MS: 402 [M+Na], 781 [2M+Na].
-5℃에서 무수 EtOH (30 mL) 및 AcOH (92.5 g, 1.5 mol)를 무수 THF (300　mL) 중 화합물 4 (29.4 g, 77 mmol)의 용액에 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, NaBH3CN (19.4 g, 308 mmol)을 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. -5℃에서 추가의 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액에 의해 pH 7로 조정하였다. 수성층을 EtOAc (2x200 mL)로 추출하고 혼합한 유기층을 물 (2x150 mL)과 NaCl 포화 수용액 (1x150 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조생성물을 수득하고, 조생성물을 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (헥산:EtOAc=5:1) 화합물 5를 수득하였다 (11.2 g, 연황색 고체). LC-MS: 404 [M+Na], 785 [2M+Na].
Figure pct00115
0℃에서 무수 K2CO3 (8.0 g, 58 mmol)를 무수 EtOH (500　mL) 중 화합물 5 (11.2 g, 29 mmol)의 용액에 질소 하에 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온까지 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과물을 농축하고 잔여물을 물 (150 mL), DCM (200 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (50 mL)으로 희석하였다. 분리 후, 수성층을 DCM (2x150 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2x200 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조생성물을 수득하고 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (헥산:EtOAc=5:1) 화합물 6 및 7을 수득하였다 (8.3 g, 연황색 고체).
화합물 6: LC-MS: 450 [M+Na], 877 [2M+Na]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.58-7.23 (m, 9H), 4.46-4.43 (d, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.25-2.22 (d, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.26-1.24 (m, 3H).
화합물 7: LC-MS: 450 [M+Na], 877 [2M+Na]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.58-7.55 (m, 4H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.83-2.81 (d, 2H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 3H).
제조예 22
(2S,4S) -5-비페닐-4-일-4- t - 부톡시카르보닐아미노 -2- 히드록시메틸펜탄산 ( R 7 = H; P 2 =BOC) 및 (2S,4S) -4-아미노-5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸펜탄산 에틸 에스테르 (R 7 = - CH 2 CH 3 ; P 2 제거됨)
Figure pct00116
(2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (210 mg)을 LiOH에 의해 비누화(saponify)하여 BOC-보호된 산을 수득하였다 (R7= H; P2=BOC) (120 mg). (2S,4S)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (~180 mg)를 HCl 탈보호의 대상이 되게 하여 아민 에스테르를 HCl 염을 수득하였다 (R7= -CH2CH3; P2 제거됨) (120 mg).
제조예 23
(2S,4S) -4-아미노-5-(2'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 히드록시메틸펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00117
1,4-디옥산(500 mL) 중 (S)-2-(4-브로모벤질)-5-옥소피롤리딘-1- 카르복실산 t- 부틸 에스테르(18.4 g, 52 mmol)의 용액에, 실온에서 질소 하에, 2-플루오로페닐보론산(8.7 g, 63mmol)과 Pd(dppf)2Cl2 (3.8 g, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 물(50 mL) 중 K2CO3 (14.4 g, 104 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고 5시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 용매의 증발 후, 물(300 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (400 mL)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하여 조생성물을 얻고 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=8:1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 1을 적색 오일로 수득하였다 (17.3 g). LC-MS: 392 [M+Na].
화합물 1 (17.3 g, 46.7m mol)과 t-부톡시-N,N,N',N'- 테트라메틸메탄디아민(24.4 g, 140 mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃까지 가열하였다. 3시간 동안 80℃에서 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고 물(2x150 mL), NaCl 포화 수용액 (150 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조화합물 2 (20.6 g)를 적색 오일로 수득하였다. LC-MS: 425 [M+H], 849 (2M+H).
Figure pct00118
THF (300 mL) 중 조화합물 2 (20.6 g, 48.6 mmol)의 용액에, 1 M HCl (58 mL, 58 mmol)을 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 pH 7로 조정하였다. 수성층을 EtOAc (2x150 mL)로 추출하고 혼합한 유기층을 물 (2x150 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (150 mL)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조화합물 3 (18.9 g)을 적색 오일로 수득하였다. LC-MS: 420 (M+Na), 817 (2M+Na).
무수 THF (400 mL) 중 조화합물 3 (18.9 g, 47.6 mmol)의 용액에 무수 EtOH (50 mL) 및 AcOH (57.2 g, 952 mmol)을 -5℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN (15 g, 238 mmol)을 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 추가로 1시간 동안 -5℃에서 교반한 후, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 pH 7로 조정하였다. 수성층을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하고 혼합한 유기층을 물 (2x150 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (150 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조생성물을 얻고 조생성물을 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (헥산:EtOAc=6:1) 화합물 4 (7.1 g)를 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS: 422 (M+Na), 821 (2M+Na).
Figure pct00119
무수 EtOH (500 mL) 중 화합물 4 (7.1 g, 17.7 mmol) 의 용액에 0℃에서 질소 하에 무수 K2CO3 (9.8 g, 70.8 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과물을 농축하고 잔여물을 물 (150 mL), DCM (200 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (50 mL)으로 희석하였다. 분리 후, 수성층을 DCM (2x150 mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2x200 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조생성물을 얻고 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (헥산:EtOAc=5:1) 화합물 5 (2 g)를 연황색 고체로 수득하였다. 2.1 g의 (R,S) 이성질체를 연황색 고체로 얻었다.
Figure pct00120
화합물 5 (400 mg, 0.9 mmol)를 MeCN (3 mL) 및 디옥산 (0.5 mL) 중 4 M HCl에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하여 표제 화합물을 HCl 염 (340 mg)으로 수득하였고, 이것은 오일로 형성되고 밤새 고체화되었다.
제조예 24
[ (R) -2-비페닐-4-일-1-(2,2,5- 트리메틸 -4,6- 디옥소 -1,3- 디옥시난 -
5- 일메틸 )에틸] 카르바민산 t -부틸 에스테르
Figure pct00121
AcOH (8.6 mL)를 무수 MeCN (90 mL) 중 조(crude) [(R)-1-비페닐-4-일메틸-2-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일)-2-옥소-에틸]-카르바민산 t-부틸 에스테르 (6.4 g, 14 mmol)에 -5℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반한 후, 소듐 보로하이드리드 (1.3 g, 34.5 mmol)를 2시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. -5℃에서 또 다른 1시간 동안 교반한 후, NaCl 포화 수용액 및 물(30 mL) 중 1.7 M의 NaCl을 첨가하였다. 층을 분리시키고 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2x30 mL) 및 물 (2x30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 결과로 얻은 조생성물을 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (5:1 헵탄:EtOAc) [(S)-2-비페닐-4-일-1-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)에틸]카르바민산 t-부틸 에스테르 (1.1 g, 순도 98.4%)를 연황색 고체로 수득하였다.
[(S)-2-비페닐-4-일-1-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)-에틸]카르바민산 t-부틸 에스테르 (5.0 g, 11 mmol) 및 K2CO3 (1.8 g, 13.2 mmol)을 DMF (33.9 mL) 중에 용해하고 질소 하에 교반하면서 0℃까지 냉각시켰다. 요오드화 메틸 (892 ㎕)을 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 가온시켰다. NaCl 포화 수용액 (35 mL) 및 EtOAc (35 mL)을 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고 유기층을 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc (20 mL)를 이용하여 분말화하였다(triturate). 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켰다. 여과물을 농축하고 EtOAc로 다시 분말화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (3.9 g).
제조예 25
(2S,4R) -5-비페닐-4-일-4- t - 부톡시카르보닐아미노 -2- 히드록시메틸 -2- 메틸펜탄산 ( P 2 =BOC) 및 (2S,4R) -4-아미노-5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸펜탄산 ( P 2 제거됨)
Figure pct00122
증류수(140 mL)를 질소 하에 30분 퍼지한 후, 공기가 용액과 접촉하지 않게 주의하면서, THF (800 mL) 중 0.1 M의 사마륨 디요오다이드를 함유하는 용기(vessel) 내에 삽관하였다. 질소 대기를 유지하면서, [(R)-2-비페닐-4-일-1-(2,2,5-트리메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥시난-5-일메틸)에틸]카르바민산 t-부틸 에스테르 (3.7 g, 8.0 mmol) 및 THF (100 mL)의 탈기된(degassed) 용액을 캐뉼라(canula)를 통해 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 공기에 노출시켰다. NaCl 포화 수용액 (12 mL), 10% 시트르산 (6 mL), 및 EtOAc (30　mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 두 층을 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (330g 금(gold) 컬럼, 0.5% AcOH/에테르 구배를 갖는 50% EtOAc) BOC-보호된 산을 수득하였다 (P2 =BOC) (1.4 g). BOC-보호된 산을 MeCN (10 mL) 중에 용해시킨 후, 디옥산 (10 mL) 중 4N HCl을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 톨루엔 (2x)을 이용하여 공비하여(azeotrope) 산을 수득하였다 (P2 제거됨) (1.0 g).
제조예 26
(2S,4R) -4-아미노-5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00123
(2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸펜탄산 (0.3 g, 957 μmol) 을 EtOH (6 mL) 및 1,4-디옥산 (718 ㎕) 중 4 M의 HCl과 혼합하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 톨루엔 (2x)을 이용하여 공비하여 표제 화합물을 수득하고 (295 mg), 추가로 정제 없이 사용하였다.
제조예 27
[ (R) -1-(3'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 )-2-(2,2,5- 트리메틸 -4,6- 디옥소 -[1,3]디옥산-5-일)-에틸] 카르바민산 t -부틸 에스테르
Figure pct00124
MeCN (700 mL) 중 (R)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로피온산 (50 g, 0.2　mol)의 용액에 -5℃에서 물(700　mL) 중 NaOH (16.4 g, 0.4 mol)의 용액을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, MeCN (100 mL) 중 (BOC)2O (44.7 g, 0.2 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. MeCN의 증발 후, 잔여물을 DCM (800 mL)로 희석하고, -5℃에서 1 M HCl를 이용하여 pH 2로 산성화시켰다. 수성층을 DCM (3x200 mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 포화된 NaCl 수용액 (200　mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 1 (64.2 g, 백색 고체)을 수득하였다. LC-MS: 366 [M+Na], 709 [2M+Na].
1,4-디옥산 (500 mL) 중 화합물 1 (64.2 g, 187 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에 3-플루오로페닐보론산 (31.3 g, 224 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (13.7 g, 19　mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 물 (250 mL) 중 K2CO3 (51.7 g, 374 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가온하고 밤새 교반하였다. 용매의 증발 후, 물 (200 mL)을 첨가하였다. 수성층을 1 M HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시키고 EtOAc (3x200　mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (400 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조생성물을 수득하고 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (헥산:EtOAc=4:1) 화합물 2 (45　g, 연황색 오일)를 수득하였다. LC-MS: 382 [M+Na], 741 [2M+Na].
Figure pct00125
무수 DCM (500 mL) 중 화합물 2 (45 g, 125 mmol), 멜드럼 산 (23.5 g, 163 mmol), 및 DMAP (26.0 g, 213 mmol)의 용액에 -5℃에서 질소 하에 1시간에 걸쳐 무수 DCM (200 mL) 중 DCC (33.3 g, 163 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 -5℃에서 교반한 후, 밤새 냉장하였으며, 그 동안 디사이클로헥실우레아의 작은 결정이 침전되었다. 여과 후, 혼합물을 5% KHSO4 (4x200 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (1x200 mL)으로 세척한 후, 무수 MgSO4를 이용하여 냉장 하에 밤새 건조시켰다. 용액을 증발시켜 조화합물 3 (57.7 g, 연황색 오일)을 수득하였다. LC-MS: 508 [M+Na], 993 [2M+Na].
Figure pct00126
무수 DCM (1 L) 중 조화합물 3 (57.7 g, 119 mmol)의 용액에 -5℃에서 질소 하에 AcOH (78.4 g, 1.3 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, NaBH4 (11.3 g, 0.3 mol)를 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. -5℃에서 또 다른 1시간 동안 교반한 후, NaCl 포화 수용액 (300 mL)을 첨가하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2x300 mL)과 물 (2x300 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조생성물을 수득하고, 조생성물을 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (헥산:EtOAc=6:1) 화합물 4 (28 g, 연황색 오일)을 수득하였다. LC-MS: 494 [M+Na], 965 [2M+Na].
무수 DMF (250 mL) 중 화합물 4 (28 g, 60 mmol)의 용액에 K2CO3 (9.9 g, 72 mmol) 및 CH3I (25.6 g, 180 mmol)을 0℃에서 질소 하에 첨가시켰다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (3 L)로 희석하고 EtOAc (3x300 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조생성물을 얻고 조생성물을 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 (헥산:EtOAc=5:1) 표제 화합물 (11.7　g, 연황색 고체)을 수득하였다. LC-MS: 508 [M+Na], 993 [2M+Na]. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.52-7.49 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.21-6.18 (d, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.59 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.28(s, 9H).
제조예 28
(2S,4R) -4- t - 부톡시카르보닐아미노 -5-(3'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 히드록시메틸 -2-메틸펜탄산 ( P 2 = BOC ) 및 (2S,4R) -4-아미노-5-(3'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 히드록시메틸 -2- 메틸펜탄산 ( P 2 제거됨)
Figure pct00127
증류수 (181 mL)를 질소 하에 1시간 퍼지한 후, THF (800 mL) 중 0.1 M의 사마륨 디요오다이드를 함유하는 용기 내에 삽관하였다. 질소 대기를 유지하면서, [(R)-1-(3'-플루오로비페닐-4-일메틸)-2-(2,2,5-트리메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일)-에틸]-카르바민산 t-부틸 에스테르 (4.9 g, 10.0 mmol) 및 THF (20 mL)의 유사하게 탈기된(similarly degassed) 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 공기에 노출시켰다. 용매를 증발시키고, EtOAc (200 mL), NaCl 포화 수용액 (50 mL) 및 10% 시트르산 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 두 층을 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (330g 금 컬럼, 0.5% AcOH를 포함한 1:1 에테르:EtOAc) BOC-보호된 산을 수득하였다 (P2 =BOC) (1.5 g). BOC-보호된 산의 일부를 디옥산 (6 mL) 중 4M HCl 및 MeCN (10 mL)에 용해시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 산을 수득하였다 (P2 제거됨).
제조예 29
3-(N-비페닐-4- 일메틸 - N' - t - 부톡시카르보닐히드라지노 )-2-히드록시-2- 메틸프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00128
4-(브로모메틸)비페닐 (2.00 g, 8.09 mmol) 및 DIPEA (1.4 mL, 8.1 mmol)를 DMF (40.0 mL) 중에 용해시킨 후, t-부틸 카르바제이트(2.1 g, 16.2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 부분적으로 농축하고, 잔여물을 EtOAc 및 NaHCO3 포화 수용액 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0.5% DIPEA를 포함한 0-60% EtOAc/헥산) 화합물 1 (1.3 g.)을 수득하였다
Figure pct00129
화합물 1 (460 mg, 1.5 mmol)을 이소프로필 알코올 (10.0 mL) 중에 용해시킨 후, 메틸 2-메틸글리시데이트 (180 ㎕, 1.7 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 85℃까지 가열하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3 포화 수용액 사이에 분배하였다. 그 후 EtOAc 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 수득하고 (0.5 g), 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 30
(R) -3-[N-(4- 브로모벤질 )- N' - t - 부톡시카르보닐히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00130
4-브로모벤질 브로마이드 (5.0 g, 20 mmol) 및 DIPEA (3.48 mL, 20.0 mmol)를 DMF (20 mL) 중에 용해시켰다. t-부틸 카르바제이트(7.9 g, 60.0 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 농축한 후, 잔여물을 EtOAc와 NaHCO3 포화 수용액 사이에 분배하였다. 그 후, EtOAc층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1 (3.8 g)을 수득하였다.
Figure pct00131
화합물 1 (1.9 g, 6.3 mmol)을 이소프로필 알코올 (26.4 mL) 중에 용해시켰다. 메틸 (2R)-글리시데이트 (1.1 mL, 12.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 반응이 완결될 때까지 가열하였다 (~4일). 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.5 g)로 수득하였다.
제조예 31
(R) -3-[N-(3'- 클로로비페닐 -4- 일메틸 ) 히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온산 에틸 에스테르
Figure pct00132
(R)-3-[N-(4-브로모벤질)-N'-t-부톡시카르보닐히드라지노]-2-히드록시프로피온산 메틸 에스테르 (600 mg, 1 mmol), 3-클로로페닐보론산 (419 mg, 2.7 mmol), 및 K2CO3 (617 mg, 4.5 mmol)를 EtOH (5 mL) 및 물 (1 mL) 중에서 혼합한 후, SilicaCat®d(0) (0.09 mmol/g 로딩, 1160 mg, 104 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 반응이 완결될 때까지 가열하였다 (~30분). 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔여물을 MeCN/AcOH에 용해하고 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (55 g 컬럼; 0.1% TFA를 포함한 물 중 구배 30-95% MeCN). 맑은 분획을 수집하고, 농축한 후 디옥산 (6 mL) 및 EtOH (6 mL) 중 4M HCl에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하여 표제 화합물을 수득하고 (250 mg), 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 32
(S) -2-(1-비페닐-4-일-1- 메틸에틸 )-5-옥소- 피롤리딘 -1- 카르복실산 t -부틸 에스테르
Figure pct00133
THF (1.0 L) 중 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴 (130.0 g, 0.7 mol) 및 요오도메탄 (103.9 mL, 1.7 mol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 66.7 g, 1.7 mol)를 소량씩 10℃에서 첨가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 10℃에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물 (2.0 L)에 주입하고 EtOAc (1.5 L)로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 1 (175 g, 미네랄 오일 함유)을 황색 오일로 수득하고, 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H).
DCM (1.0 L) 중 화합물 1 (175 g, 미네랄 오일 함유)의 용액에 DIBAL (DCM 중 1.0 M 용액, 700 mL, 0.70 mol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 3.0 N HCl (1.0 L)로 조심스럽게 급냉하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 화합물 2 (180 g)를 황색 오일로 수득하고, 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ9.48 (s, 1H), 7.53 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H).
Figure pct00134
NaCN (32.7 g in 1.0 L of H2O, 0.7 mol)의 수성 용액에 (NH4)2CO3 (380 g, 4.0 mol) 및 화합물 2 (180 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류한 후 75℃에서 감압 농축하였다. 물 (350 mL)을 잔여물에 첨가하고 혼합물을 다시 농축하였다. 잔여물을 석유 에테르 (700 mL) 및 물 (250 mL) 중에 현탁하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 화합물 3 (150 g)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ10.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
6.0 N NaOH (400 mL) 및 에탄-1,2-디올 (300 mL) 중 화합물 3 (150 g, 0.51 mol)의 현탁액을 120℃에서 38시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 HCl 용액으로 중화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 화합물 4 (250 g, NaCl 염 함유)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
MeOH (1.0 L) 중 화합물 4 (250 g, NaCl 염 함유)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (72.0 mL, 1.0 mol)를 5℃에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 환류하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 DCM (1.0 L)과 NaHCO3 포화 수용액 (1.5 L) 사이에 분배하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 상응하는 메틸 에스테르 (90.0 g)를 수득하였다. 2-페닐아세틸 클로라이드 (48.6 g, 0.32 mol)를 DCM (1.0 L) 중 에스테르 (90.0 g) 및 Et3N (56.5 mL, 0.41 mol)의 용액에 0℃에서 적가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1.0 N HCl (500 mL) 및 NaCl 포화 수용액으로 각각 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 5 (120 g)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.32 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.68 (br s, 1H), 4.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
Figure pct00135
MeOH (500 mL) 중 화합물 5 (120 g, 0.30 mol)의 용액에 4.0 N NaOH (200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 pH를 3.0N HCl을 이용하여 pH=1로 조정하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 EtOAc (2x300 mL)로 추출하였다. 혼합한 추출물을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔여물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 화합물 6을 수득하였다 (82.0 g). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ7.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.22 (m, 5H), 6.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
증류수 (3.0 L) 중 화합물 6 (82.0 g, 0.21 mol)의 현탁액을 3.0 N LiOH를 이용하여 pH=8.5로 조정하고 맑은 용액이 형성되었다. 고정된 페니실리나제(immobilized Penicillinase) (20.0 g)를 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 37℃에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 3.0 N HCl을 이용하여 pH=1로 조정하고 EtOAc로 추출하였다. 혼합한 추출물을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 화합물 7을 수득하였다 (59.0 g, 80% ee, 2-페닐아세트산 함유).
6.0 N HCl (500 mL) 중 화합물 7 (59.0 g, 2-페닐아세트산 함유)의 현탁액을 밤새 환류하였다. 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 세척하고 수성상을 감압 농축하여 상응하는 아미노산을 그의 염산염으로 수득하였다. 염을 물 (300 mL) 중에 용해하고 용액을 pH=11로 조정하였다. 아세톤 (200 mL) 중 (BOC)2O (33.0 g, 0.2 mol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 헥산 (200 mL)으로 세척하고 수성상을 pH=2로 조정하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 EtOAc (2x300 mL)로 추출하였다. 혼합한 추출물을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 화합물 8을 백색 고체로 수득하였다 (37.0 g). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ9.48 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.02 (br s, 1H), 4.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
Figure pct00136
디옥산 (200 mL) 중 화합물 8 (37.0 g, 0.1 mol)과 1.0 N K2CO3 (200 mL)의 혼합물을 질소를 이용하여 30분 동안 탈기한 후, 페닐보론산 (13.4 g, 0.1 mol) 및 Pd(PPh3)4 (1.6 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 8시간 동안 가열한 후 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc/헥산 (150 mL, 1:1)으로 세척하고 수성상을 pH=2로 조정하고 EtOAc (2x300 mL)로 추출하였다. 혼합한 추출물을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 9를 백색 고체로 수득하였다 (31.0 g, 84% 수율).
DCM (400 mL) 중 화합물 9 (31.0 g, 84 mmol), 멜드럼 산 (13.3 g, 92 mmol) 및 DMAP (15.4 g, 0.13 mol)의 용액을 -5℃로 냉각하고 DCM (200 mL) 중 DCC (19.0 g, 92 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고 여과물을 1.0 N HCl (2x700 mL) 및 NaCl 포화 수용액으로 각각 세척하였다. 화합물 10을 포함하는 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 다음 단계에 대하여 농축 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00137
DCM (600 mL) 중 화합물 10의 용액을 -5℃로 냉각시키고 AcOH (45.0 mL)을 첨가하였다. 그 후, NaBH4 (7.0 g, 0.2 mol)를 30분에 걸쳐 소량씩 첨가하고 혼합물을 -5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (50.0 mL)을 적가한 후 NaCl 포화 수용액 (450 mL)을 첨가하였다. 유기층을 물 (2x300 mL)과 NaHCO3 포화 수용액 (2x300 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 11을 회백색 고체로 수득하였다 (32.0 g, 75% ee). EtOH로부터의 재결정화 후, 광학적으로 순수한 화합물 11을 수득하였다 (13.0 g). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.61 (m, 10H), 4.46 (br s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.72 (br s, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.39 (s, 9H).
톨루엔 (100.0 mL) 중 화합물 11 (13.0 g, 27.0 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류하였다. 용매의 증발 후, 잔여물을 헥산/EtOAc (3:1)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (8.0 g).
제조예 33
(2R,4S) -4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시-5- 메틸헥사노익산 에틸 에스테르
Figure pct00138
3.0 N HCl-EtOAc 용액 (150 mL) 중 (S)-2-(1-비페닐-4-일-1-메틸에틸)-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (14.0 g, 36.9 mmol, 라세믹)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 화합물 1을 백색 고체로 수득하였다 (10.0 g).
THF (80.0 mL) 중 화합물 1 (10.0 g, 35.8 mmol)의 용액에 BuLi (헥산 중 2.5 M, 15.0 mL)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 피바로일 클로라이드 (4.8 mL, 39.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 NH4Cl 포화 수용액으로 급냉하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하고 혼합한 추출물을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2를 백색 고체로 수득하였다 (9.0 g).
Figure pct00139
THF (50.0 mL) 중 화합물 2 (9.0 g, 24.7 mmol)의 용액에 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드 (THF 중 2.0 M, 18.5 mL, 37.0 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고 THF (30.0 mL) 중 옥사지리딘 유도체 (10.8 g, 37.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 NH4Cl 포화 수용액으로 급냉하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 EtOAc (1.0 L)로 추출하고 추출물을 1.0 N HCl 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 침전물을 여과하고 여과물을 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM:헥산= 1:1에서 DCM) 화합물 3을 수득하였다 (4.3 g, 라세믹). 이 라세미체를 키랄(chiral) AD-컬럼 크로마토그래피를 수행하여 광학적으로 순수한 화합물 3을 제공하였다 (1.4 g). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ7.63 (m, 4H), 7.49 (m, 4H), 4.83 (d, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z 380.1 [M+H]+.
EtOH (15.0 mL) 및 12.0 N HCl (15.0 mL) 중 화합물 3 (1.7 g, 160 mmol)의 용액을 90~95℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 3.0 N HCl-EtOH 용액 (25.0 mL)으로 환류 하에 추가로 3시간 동안 처리하였다. 용매의 제거 후, 잔여물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 포말(foamy) 고체 HCl 염으로 수득하였다 (0.6 g). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ7.88 (br s, 3H), 7.68δ (m, 4H), 7.49 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 6.11 (br s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.61 (br s, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.09 (t, 3H). LC-MS (ESI): m/z 342.1 [M+H]+.
제조예 34
(2S,4S) -4-아미노-5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -5- 메틸헥사노익산 에틸 에스테르
Figure pct00140
(S)-2-(1-비페닐-4-일-1-메틸에틸)-5-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (8.0 g, 21.2 mmol)와 t-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (10.0 g, 63.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 결과로 얻은 용액을 물 (2x100 mL)과 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 1 (9.2 g, 정량적인)을 오일로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.53 (m, 9H), 6.95 (s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
THF (80.0 mL) 중 화합물 1 (9.2 g, 21.2 mmol)의 용액에 1.0 N HCl (25.0 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 중화하고 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 혼합한 추출물을 물 (2x100 mL)과 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 2 (8.6 g, 정량적인)를 오일로 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 430.1 [M+Na]+.
Figure pct00141
THF (150 mL) 및 EtOH (15.0 mL) 중 화합물 2 (8.6 g, 21.2 mmol)의 용액에 AcOH (24.3 mL, 0.4 mol)를 -5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반하고, NaBH3CN (5.3 g, 84.8 mmol)를 소량씩 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 교반하고 NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 중화하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 혼합한 추출물을 물 (2x100 mL)과 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 화합물 3 (8.67 g, 정량적인)을 포말 고체로 수득하였다.
EtOH (30.0 mL) 중 화합물 3 (3.5 g, 8.6 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.4 g, 17.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하였다. 잔여물을 물 (20 mL)로 처리하고 그 결과 얻어진 혼합물을 DCM (3x25 mL)으로 추출하였다. 혼합한 추출물을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:EtOAc= 6:1) 화합물 4 (2.2 g)를 포말 고체로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.53 (m, 9H), 4.35 (br s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.95 (br s, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.61 (br s, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (t, 3H). LC-MS (ESI): m/z 478.2 [M+Na]+.
Figure pct00142
2.0 N HCl-EtOH 용액 (30.0 mL) 중 화합물 4 (2.2 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매의 제거를 통해 표제 화합물 (1.6 g)을 포말 고체 HCl 염으로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.08 (br s, 3H), 7.55 (m, 9H), 4.95 (br s, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.09 (t, 3H). LC-MS (ESI): m/z 356.1 [M+H]+.
제조예 35
3-[N-(4- 브로모벤질 ) 히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온산 에틸 에스테르
Figure pct00143
EtOH/HCl (310 mL, 1.0 M, 0.3 mol) 중 (R)-3-[N-(4-브로모벤질)-N'-t-부톡시카르보닐히드라지노]-2-히드록시프로피온산 메틸 에스테르 (25 g, 62 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔여물을 EtOAc (120 mL)로 세척하고 여과하여 표제 화합물 (15 g)을 백색 고체 HCl 염으로 수득하였다.
제조예 36
옥살산 (R) -2-[N-(4- 브로모벤질 )- N' - 에톡시옥살릴히드라지노 ]-1- 에톡시카르보닐에틸 에스테르 에틸 에스테르
Figure pct00144
에틸 옥살릴 클로라이드 (70 ㎕, 630 μmol)를 DCM (4.0 mL, 62.2 mmol) 중 3-[N-(4-브로모벤질)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 에틸 에스테르 (200 mg, 630 μmol) 및 Et3N (220 ㎕, 1.6 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고 15분 동안 실온에서 교반하였다. 물 (3 mL)을 첨가하고, 층을 분리시키고, 수성층을 DCM (2x2 mL)으로 추출하였다. DCM 층을 혼합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (275 mg).
제조예 37
N' -(4- 브로모벤질 ) 히드라진카르복실산 t -부틸 에스테르
Figure pct00145
건조 THF (400 mL) 중 t-부틸 카르바제이트(50 g, 0.4 mol)의 교반된 용액에 건조 THF (200 mL) 중 4-브로모벤즈알데히드 (70 g, 0.4 mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하여 화합물 1을 황색 고체로 수득하였다 (113.8 g). LC-MS: 243 [M-tBu+H]+.
건조 THF (1 L) 중 화합물 1 (113.8 g, 0.4 mol)의 용액에 0℃에서 소량씩 NaCNBH3 (36 g, 0.6 mol)를 첨가하였다. AcOH (180 mL)를 적가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (2 L)과 EtOAc (1.5 L)을 첨가하고 수성층을 Na2CO3 포화 수용액을 이용하여 pH = 7로 조정하였다. 유기층을 분리시키고, NaCl 포화 수용액과 물 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 MeOH (2 L) 및 1N NaOH (1.5 L)로 처리한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH 용매의 제거 후, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (112 g). LC-MS: 245 [M-tBu+H]+.
제조예 38
(R) -3-[ N' - t - 부톡시카르보닐 -N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4-일메틸) 히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00146
1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 N'-(4-브로모벤질)히드라진카르복실산 t-부틸 에스테르 (60 g, 0.2 mol)의 용액에 5-클로로-2-플루오로페닐보론산 (38 g, 0.2 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (7.3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 10분 동안 교반하고, 그 후, 물 (240 mL) 중 K2CO3 (55.2 g, 0.4 mol)을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc (3×300 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EtOAc=10:1~5:1) 화합물 1을 분홍색 고체로 수득하였다 (56 g). LC-MS: 701 [2M+H]+.
Figure pct00147
이소프로필 알코올 (250 mL) 중 화합물 1 (20 g, 57 mmol)의 용액에 메틸 (2R)-글리시데이트 (8.7 g, 86 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 3일 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (18.5 g). LC-MS: 397 [M-tBu+H]+.
제조예 39
(R) -3-[N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 ) 히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온산 에틸 에스테르
Figure pct00148
HCl/EtOH (1.1 M, 200 mL) 중 (R)-3-[N'-t-부톡시카르보닐-N-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 메틸 에스테르 (20 g, 16 mmol)의 용액을 밤새 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc (2 x 40 mL) 중에 분산시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 회백색 고체 HCl 염으로 수득하였다 (8.8 g). LC-MS: 367 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ1.05 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.05-3.03 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.06-3.95 (m, 4 H), 4.42 (br, 1 H), 6.46 (br, 1 H), 7.62-7.40 (m, 7 H), 9.42 (s, 3 H).
제조예 40
(R) -3-[N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 ) 히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온 산 2-옥소-2- 페닐에틸 에스테르
Figure pct00149
3-[N-(4-브로모벤질)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 에틸 에스테르 (3.1 g, 9.6 mmol)를 디-t-부틸디카르보네이트 (4.2 g, 19.2 mmol) 및 DCM (92.4 mL, 1.4 mol)와 혼합하였다. DIPEA (5.0 mL, 28.8 mmol)를 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔여물을 DCM에 용해하고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (헥산 중 10-95% EtOAc). 맑은 분획을 수집하고 농축하여 화합물 1을 백색 분말로 수득하였다 (4.0 g).
Figure pct00150
화합물 1 (3.5 g, 8.4 mmol)을 EtOH (29.4 mL, 503 mmol) 및 물 (7.6 mL, 419 mmol) 중 5-클로로-2-플루오로페닐보론산 (1.8 g, 10.1 mmol) 및 K2CO3 (3.5 g, 25.2 mmol)과 혼합하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 질소 하에 두고 그 후 SilicaCat DPP-Pd(0.28 mmol/g 로딩; 3.0 g, 839 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 처리하였다(microwaved). 그 후 혼합물을 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 조잔여물을 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (헥산 중 10-90% EtOAc) 화합물 2를 수득하였다 (2.0 g).
Figure pct00151
화합물 2 (500 mg, 1 mmol)를 DMF (5.3 mL, 68.4 mmol) 중 K2CO3 (315 mg, 2.3 mmol)와 혼합하였다. 그 후 2-브로모아세토페논 (249 mg, 1.3 mmol)을 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다 (헥산 중 50-100% EtOAc). 그 후, 이 정제된 물질 (605 mg)을 MeCN (3.6 mL, 68.4 mmol) 중에 용해하였다. 그 후, 1,4-디옥산 (1.4 mL, 5.7 mmol) 중 4 M HCl의 용액을 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다 (245 mg).
제조예 41
(R) -3-[ N' - t - 부톡시옥살릴 -N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4-일메틸) 히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온산
Figure pct00152
에테르 (632 ㎕, 6.0 mmol) 중 t-부틸 알코올 (35 ㎕, 361 μmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (102 ㎕, 1.2 mmol)를 첨가함으로써 t-부틸 옥살릴 클로라이드를 제조하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후 진공에서 농축하여 맑은 무색 액체를 수득하였다.
(R)-3-[N-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 2-옥소-2-페닐에틸 에스테르 (55.0 mg, 120 μmol)를 DCM (463 ㎕, 7.2 mmol) 중에 용해시켰다. t-부틸 옥살릴 클로라이드를 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 결과로 얻은 잔여물을 AcOH (411 ㎕, 7.2 mmol) 중에 용해시켰다. 아연 (394 mg, 6.0 mmol)을 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 정제하여 (Interchim 역상 컬럼) 표제 화합물을 수득하였다 (25.0 mg).
제조예 42
(R) -3-[N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 ) 히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온산 5- 메틸 -2-옥소-[1,3] 디옥솔 -4- 일메틸 에스테르
Figure pct00153
물 (60 mL) 중 LiOH 히드레이트 (3g, 73mmol)를 MeOH (300 mL) 중 (R)-3-[N'-t-부톡시카르보닐-N-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 메틸 에스테르 (16.5 g, 36.5 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, MeOH을 진공에서 증발시켰다. 혼합물을 1 M HCl 수용액을 이용하여 pH=5로 조정하고, 잔여물을 EtOAc (2x300 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 화합물 1을 백색 고체로 수득하였다 (18 g). LC-MS: 383 [M-tBu+H].
Figure pct00154
DMF (40 mL) 중 화합물 1 (1.5 g, 3.42 mmol), K2CO3 (0.95g, 6.84 mmol) 및 포타슘 요오다이드 (20mg)의 용액에 DMF (15 mL) 중 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (0.8 g, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. NaCl 포화 수용액 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산/EtOAc=1:1) 화합물 2를 황색 고체로 수득하였다 (930 mg). LC-MS: 495 [M-tBu+H]+.
Figure pct00155
화합물 2 (400 mg, 0.73mmol) MeCN (20 mL) 중에 용해하고, 0℃까지 냉각하였다. N-트리메틸실릴이미다졸 (290 mg, 1.46mmol)을 적가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. MeOH (50 mL)를 첨가하여 반응을 급냉하였다. 혼합물을 NaCl 포화 수용액 (2x50 mL)로 세척하고 DCM (2x80 mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 생성물을 수집하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (200 mg). LC-MS: 451 [M+H]+.
제조예 43
(R) -3-[ N' - t - 부톡시옥살릴 -N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 )- 히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온산
Figure pct00156
DCM (10 mL) 중 (R)-3-[N-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 2-옥소-2-페닐에틸 에스테르 (2.0 g, 4.4 mmol)의 혼합물에 t-부틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (1.5 g, 8.8 mmol)를 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 그 후 DIPEA (1.15 g, 8.8 mmol)를 적가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EtOAc=2:1) 화합물 1을 황색 액체로 수득하였다 (2.0 g). LC-MS: 585[M+H]+.
Figure pct00157
AcOH (15 mL) 중 화합물 1(2.0 g, 3.4 mmol)과 Zn (15.5 g, 240 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 물 (30 mL)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2x50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM/MeOH=10:1) 표제 화합물을 황색 액체로 수득하였다 (1.4 g). LC-MS: 467 [M+H]+.
실시예 1
(R) -5-비페닐-4-일-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산
Figure pct00158
(R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (HCl 염; 47 mg, 0.2 mmol) 및 에틸 옥살릴 클로라이드 (18.4 ㎕, 1.1 eq)를 DMF (0.3 mL)/DCM (0.3 mL) 중 DIPEA (52.2 ㎕, 0.3 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 EtOH (750 ㎕) 및 1 M 수성 NaOH (750 ㎕) 중에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (28.2 mg, 순도 100%). C19H19NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 358.12; 측정값 358.0.
실시예 2
A. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산
Figure pct00159
DIPEA (165 ㎕, 0.9 mmol) 중 에틸 옥살릴 클로라이드 (70.7 ㎕, 0.6 mmol)의 용액을 (2R,4R)-4-아미노-5-(4-브로모페닐)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.3 mmol) 및 DCM (0.7 mL)의 용액에 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 3-클로로페닐보론산, 피나콜 에스테르 (112 mg, 468 μmol), K2CO3 (97 mg, 702 μmol), EtOH (2 mL), 및 물 (0.6 mL)을 첨가한 후, SilicaCat®Pd(0) (0.09 mmol/g 로딩, 260 mg, 23.4 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 MeOH을 1 방울(drop) 포함하는 10 M의 수성 NaOH (316 ㎕) 및 THF (4.0 mL)를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔여물을 AcOH 중에 용해하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (9 mg, 순도 95%). C19H18ClNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 392.08; 측정값 392.4.
B. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00160
에테르 (1.0 mL) 중 t-부틸 알코올 (56.0 ㎕)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (54.5 ㎕, 0.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고 DCM (1.0 mL) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (67.9 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA (102 ㎕, 0.6 mmol,)의 용액을 결과로 얻은 맑은 무색의 액체 잔여물에 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공 농축시켜 맑은 황색 액체를 수득하였다. 1:1 TFA/DCM (1.6 mL)을 조액체(crude liquid)에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 진공 하에 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (40-90% MeCN/H2O) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (25.0 mg, 순도 95%). C21H22ClNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 420.11; 측정값 420.1.
C. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-4-( 에톡시옥살릴아미노 )-2- 히드록시펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00161
DCM (0.4 mL) 중 에틸 옥살릴 클로라이드 (24.6 ㎕, 0.2 mmol)의 용액을 DCM (1.0 mL) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (69.6 mg, 0.2 mmol) 및 Et3N (69.7 ㎕, 0.5 mmol)의 용액에 0℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 그 후 15분 실온에서 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2x2 mL)으로 추출하였다. DCM 층을 혼합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4g 컬럼, 16 mL/min, 35% EtOAc/헥산 (2 분), 35-50% (1 분), 50% (4 분), 50-70% (1 분) 및 70% EtOAc/헥산 (3 분)를 이용) 표제 화합물을 맑은 무색의 액체로 수득하고 (63.9 mg, 순도 90%) 세워둠으로써 백색 고체로 고체화하였다(solidified upon standing). C23H26ClNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 448.14; 측정값 448.2.
D. (2R,4R) -4-( 부톡시옥살릴아미노 )-5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2- 히드록시펜탄산 부틸 에스테르
Figure pct00162
p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 (849 ㎍, 4 μmol)를 1-부탄올 (0.5 mL) 중 (2R,4R)-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-4-(에톡시옥살릴아미노)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (20.0 mg, 45 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하고, 90℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. NaHCO3 포화 수용액 (2 mL)을 첨가하고, 수성층을 DCM (3x2 mL)으로 추출하였다. DCM 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 맑은 무색의 액체를 수득하였다. 조액체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4 g 컬럼, 40% EtOAc/헥산) 표제 화합물을 맑은 무색의 액체로 수득하였다 (18.1 mg, 순도 99%). C27H34ClNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 504.21; 측정값 504.2.
E. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-[(5- 메틸 -2-옥소-[1,3] 디옥 솔-4- 일메톡시옥살릴 )아미노] 펜탄산 5- 메틸 -2-옥소-[1,3] 디옥솔 -4- 일메틸 에스테르
Figure pct00163
옥살릴 클로라이드 (22.4 ㎕, 264 μmoll)를 에테르 (1.5 mL) 중 4-히드록시메틸-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온 (29.1 mg, 224 μmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에테르를 진공 하에 제거하고 잔여물을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 결과로 얻은 용액을 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시-펜탄산 (65.0 mg, 203 μmol) 및 NaHCO3 (51.2 mg) 의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 그 후, 잔여물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (30%-90% MeCN/H2O) 화합물 1을 백색 고체로 수득하였다 (19.1 mg).
Figure pct00164
1-히드록시벤조트리아졸 (7.7 mg, 56.8 μmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (10.9 mg, 56.8 μmol)를 DCM (1.0 mL) 중 화합물 1 (19.1 mg, 37.9 μmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 4-히드록시메틸-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온 (14.8 mg, 114 μmol) 및 4-메틸모르폴린 (7.7 mg, 75.8 μmol)을 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM (3x1.5 mL)로 추출하였다. DCM 층을 혼합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (5.1 mg). C29H26ClNO12, MS m/z [M+H]+ 계산값 616.11; 측정값 616.1.
F. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-4-( 에톡시옥살릴아미노 )-2- 히드록시펜탄산
Figure pct00165
에틸 옥살릴 클로라이드 (46.1 ㎕, 0.4 mmol)를 DMF (2.0 mL, 25.8 mmol) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시-펜탄산 (120 mg, 0.4 mmol) 및 Et3N (157 ㎕, 1.1 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 추가의 에틸 옥살릴 클로라이드 (30 ㎕)를 첨가하고 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (3x2 mL)로 추출하였다. 추출물을 혼합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 정제하여 (C-18 컬럼 크로마토그래피, 20 g; 0.05% TFA를 포함한 물 중 40-90% MeCN) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (28.5 mg). C21H22ClNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 420.11; 측정값 420.2.
G. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 이소프로폭시옥살릴아미노 ) 펜탄산
Figure pct00166
클로로-옥소-아세트산 이소프로필 에스테르 (62.1 mg, 413 μmol; ~ 53 ㎕)를 DMF (2.0 mL, 25.8 mmol) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-히드록시-펜탄산 (100 mg, 313 μmol) 및 Et3N (157 ㎕, 1.1 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 추가의 에틸 옥살릴 클로라이드 (50 ㎕)를 첨가하고 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (3x3 mL)로 추출하고, 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 정제하여 (pre HPLC C-18 컬럼 크로마토그래피, 작은 컬럼, 0.05% TFA를 포함한 물 중 40-95% MeCN를 이용) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (53.0 mg). C22H24ClNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 434.13; 측정값 434.1.
H. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( iso부톡시옥살릴아미노 ) 펜탄산
Figure pct00167
1.0 M의 HCl 수용액 (2.5 mL, 2.5 mmol)을 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (100 mg, 287 μmol)에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물 농축하여 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시-펜탄산을 수득하였다.
클로로-옥소-아세트산 이소부틸 에스테르 (99.4 mg, 604 μmol)를 DMF (2.0 mL, 25.8 mmol) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시-펜탄산 및 Et3N (160 ㎕, 1.2 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (3x5 mL)으로 추출하고, DCM 추출물을 혼합하고, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 백색 고체 잔여물을 수득하였다. 조 고체를 분취용 HPLC C18 컬럼 크로마토그래피 (작은 컬럼; 0.05% TFA를 포함한 물 중 40-90% MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (40.0 mg). C23H26ClNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 C23H26ClNO6, 448.14; 측정값 448.1.
I. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 이소부틸 에스테르
Figure pct00168
1,4-디옥산 (216 ㎕, 862 μmol) 중 4.0 M HCl을 이소부틸 알코올 (0.5 mL, 5.4 mmol) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (75.0 mg, 216 μmol)의 현탁액에 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 DCM에 용해시킨 후 DIPEA (113 ㎕, 647 μmol)를 혼합물에 첨가한 후 DCM 중 1M t-부틸 옥살릴 클로라이드 용액 ~0.22 mL (0.2 mmol)을 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공에서 농축하여 황색 액체로 수득하였다. TFA/DCM (1:1, 1.3 mL, 7.7 mmol) 용액을 황색 액체에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 정제하여 (분취 규모 HPLC C18 컬럼 크로마토그래피, 0.05% TFA를 포함한 물 중 40-90% MeCN) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (70.5 mg, 순도 99%). C23H26ClNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 448.14; 측정값 448.1.
J. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 이소
프로필 에스테르
Figure pct00169
1,4-디옥산 (216 ㎕, 862 μmol) 중 4.0 M HCl을 이소프로필 알코올 (0.5 mL, 6.5 mmol) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (75.0 mg, 216 μmol)의 현탁액에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 그 후 혼합물을 진공 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 DCM에 용해시킨 후 DIPEA (113 ㎕, 647 μmol)를 혼합물에 첨가한 후 DCM 중 1M t-부틸 옥살릴 클로라이드 용액 ~0.22 mL (0.2 mmol)을 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공 농축하여 황색 액체를 수득하였다. TFA/DCM (1:1, 1.3 mL, 7.7 mmol) 용액을 황색 액체에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 정제하여 (분취 규모 HPLC C18 컬럼 크로마토그래피, 0.05% TFA를 포함하는 물 중 40-90% MeCN) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (62.8 mg, 순도 98%). C22H24ClNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 434.13; 측정값 434.1.
K. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 헵틸에스테르
Figure pct00170
1,4-디옥산 (216 ㎕, 862 μmol) 중 4.0 M HCl을 1-헵탄올 (250 ㎕, 1.8 mmol) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (75.0 mg, 216 μmol)의 현탁액에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 진공 농축하여 백색 고체를 수득하고, 정제하여 (Interchim 역상 크로마토그래피 컬럼; 0.5% TFA를 포함하는 물 중 30-90% MeCN 구배). 정제된 백색 고체를 DCM에 용해시킨 후 DIPEA (113 ㎕, 647 μmol)를 혼합물에 첨가한 후 DCM 중 1M t-부틸 옥살릴 클로라이드 용액 ~0.22 mL (0.2 mmol)을 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공 농축하여 황색 액체로 수득하였다. TFA/DCM (1:1, 1.3 mL, 7.7 mmol) 용액을 황색 액체에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 정제하여 (분취 규모 HPLC C18 컬럼 크로마토그래피, 0.05% TFA를 포함하는 물 중 40-90% MeCN) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (43.3 mg, 순도 99%). C26H32ClNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 490.19; 측정값 490.2.
L. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 3,3,3-트 리플루오로 프로필 에스테르
Figure pct00171
1,4-디옥산 (287 μmol, 1.2 mmol) 중 4.0 M HCl을 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (492 mg, 4.3 mmol) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (50.0 mg, 144 μmol)의 현탁액에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 첨가하였다. 그 후 혼합물을 진공 농축하여 백색 고체를 수득하고, DCM (1.0 mL) 및 DCM 중 1M t-부틸 옥살릴 클로라이드 용액 ~0.2 mL (0.2 mmol)에 용해시켰다. 그 후 DIPEA (75.1 ㎕, 431 μmol)를 적가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공 농축하여 황색 액체를 수득하였다. TFA/DCM (1:1, 1.3 mL, 7.7 mmol) 용액을 황색 액체로 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 정제하여 (분취 규모 HPLC C18 컬럼 크로마토그래피, 0.05% TFA를 포함하는 물 중 40-90% MeCN ) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (44.9 mg, 순도 99%). C22H21ClF3NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 488.10; 측정값 488.1.
M. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 2,2,2-트 리플루오 로에틸 에스테르
Figure pct00172
1,4-디옥산 (287 μmol, 1.2 mmol) 중 4.0 M HCl을 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.5 mL, 6.9 mmol) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (50.0 mg, 144 μmol)의 현탁액에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 진공 농축하여 백색 고체를 수득하고, DCM (1.0 mL) 및 DCM 중 1M t-부틸 옥살릴 클로라이드 용액 ~0.2 mL (0.2 mmol)에 용해시켰다. 그 후 DIPEA (75.1 ㎕, 431 μmol)를 적가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공 농축하여 황색 액체를 수득하였다. TFA/DCM (1:1, 1.3 mL, 7.7 mmol) 용액을 황색 액체에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 정제하여 (분취 규모 HPLC C18 컬럼 크로마토그래피, 0.05% TFA를 포함하는 물 중 40-90% MeCN) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (22.5 mg, 순도 98%). C21H19ClF3NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 474.09; 측정값 474.1.
N. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-[(3,3,3- 트리플루오로프로 폭시옥살릴)-아미노] 펜탄산
Figure pct00173
벤질 알코올 (13.0 mL, 126 mmol)을 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (1.9 g, 5.3 mmol)에 첨가한 후 1,4-디옥산 중 4.0 M HCl (5.3 mL, 21.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제하여 (Interchim 역상 크로마토그래피 컬럼; 0.05% TFA를 포함하는 물 중 30-90% MeCN) (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시-펜탄산 벤질 에스테르를 백색 고체로 수득하였다 (2.2 g). (물 (4 x 300 mL)에 의해 진공에서 증발시켜 과량의 벤질 알코올을 제거).
Figure pct00174
에테르 (500 ㎕, 4.8 mmol) 중 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (62.6 mg, 549 μmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (51.6 ㎕, 610 μmol)를 첨가함으로써 3,3,3-트리플루오로프로필 옥살릴 클로라이드를 제조하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 진공 농축하여 맑은 무색의 액체를 수득하였다. 결과로 얻은 액체를 ~0.61 mL DCM 중에 용해시킴으로써 옥살릴 클로라이드의 ~1M 용액을 제조하였다.
3,3,3-트리플루오로프로필 옥살릴 클로라이드 용액 (~140 ㎕)을 DCM (1.0 mL) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 벤질 에스테르 (50.0 mg, 122 μmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. NaHCO3 포화 수용액 (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리시키고 수성층을 DCM (2x2 mL)으로 추출하였다. DCM 층을 혼합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 10% Pd/C, 50% wet (0.45 mmol/g 로딩; 13.6 mg, 6.1 μmol)를 DCM 및 THF (1.0 mL) 중 황색 액체의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 하에 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (0.05% TFA를 포함하는 물 중 40-90% MeCN) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (16.5mg, 순도 99%). C22H21ClF3NO6 MS m/z [M+H]+ 계산값 488.10; 측정값 4880.
O. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 2,2,3,3,3-펜 타플루 오로프로필 에스테르
Figure pct00175
~1M t-부틸 옥살릴 클로라이드 용액 (~0.2 mL)을 DCM (1.0 mL) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 에스테르 (50.0 mg, 111 μmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 후 10분에 걸쳐 DIPEA (21.2 ㎕, 122 μmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (3x5 mL)로 추출하였다. DCM 추출물을 혼합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 맑은 무색의 액체를 수득하였다. 조액체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (50 % EtOAc/헥산) 맑은 무색의 액체를 수득하였다. 1:1 TFA/DCM (1.0 mL)를 무색 액체의 용액에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (0.05% TFA를 포함하는 물 중 40%-90% MeCN) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (21.6 mg, 순도 98%). C22H19ClF5NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 524.08; 측정값 524.0.
P. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 5- 메틸 -2-옥소-[1,3] 디옥솔 -4- 일메틸 에스테르
Figure pct00176
~1M t-부틸 옥살릴 클로라이드 용액 (160 ㎕)을 DCM (1.00 mL, 15.6 mmol) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 5-메틸-2-옥소[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르 (50.0 mg, 116 μmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 후 10분에 걸쳐 N,N-디이소프로필아민 (17.8 ㎕, 127 μmol)을 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 1:1 TFA/DCM (1.0 mL, 6.2 mmol)을 잔여물에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 정제하여 (분취 규모 C18 컬럼 크로마토그래피, 작은 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 물 중 30-90% MeCN를 이용) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (9.6 mg). C24H22ClNO9, MS m/z [M+H]+ 계산값 504.10; 측정값 504.0.
Q. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 부티릴옥시메틸 에스테르
Figure pct00177
~1M t-부틸 옥살릴 클로라이드 용액 (160 ㎕)을 DCM (1.00 mL, 15.6 mmol) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 부티릴옥시메틸 에스테르 (48.6 mg, 116 μmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 후 10분에 걸쳐 N,N-디이소프로필아민 (17.8 ㎕, 127 μmol)을 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 1:1 TFA/DCM (1.0 mL, 6.2 mmol)을 잔여물에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 정제하여 (분취 규모 C18 컬럼 크로마토그래피, 작은 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 물 중 30-90% MeCN) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (10.2 mg). C24H26ClNO8, MS m/z [M+H]+ 계산값 492.13; 측정값 492.0.
R. (2R,4R) -5-(3'- 클로로 -비페닐-4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 아 세톡시메틸 에스테르
Figure pct00178
DMF (2 mL) 중 (2R,4R)-4-(t-부톡시옥살릴아미노)-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 (200 mg, 450 μmol) 및 브로모메틸 아세테이트 (97 mg, 0.9 mmol)의 용액에 2, 6-루티딘 (144 mg, 1.3 mmol) 및 NaI (67 mg, 450 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2x70 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 얻고 조생성물을 분취 TLC (PE:EtOAc =2:1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 1을 황색 고체로 수득하였다 (100 mg). LC-MS: 542[M+Na]+.
DCM (5 mL) 중 화합물 1 (100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔여물을 분취 TLC (DCM:MeOH = 8:1)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (10 mg). LC-MS: 464[M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 3H), 5.78 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.9 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J=22.0, 13.8, 7.2 Hz, 2H), 2.09 (m, 5H).
S. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 에톡시카르보닐옥시메틸 에스테르
Figure pct00179
DMF (3 mL) 중 (2R,4R)-4-(t-부톡시옥살릴아미노)-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 (100 mg, 220 μmol) 및 클로로메틸 에틸 카르보네이트 (61 mg, 440 μmol)의 용액에 2, 6-루티딘 (72 mg, 660 μmol) 및 NaI (33 mg, 220 μmol)를 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2x70 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 얻고 조생성물을 분취 TLC (PE:EtOAc =2:1)에 의해 정제하여 화합물 1을 황색 고체로 수득하였다 (40 mg). LC-MS: 572[M+Na]+.
DCM (3 mL) 중 화합물 1 (40 mg, 70 μmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔여물을 분취 TLC (DCM:MeOH = 8:1)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (18 mg). LC-MS: 494[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.55 (m, 4H), 7.38 (m, 4H), 5.80 (d, J=18.6 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.21 (dd, J=14.3, 7.1 Hz, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.07 (d, J=28.0 Hz, 2H), 1.29 (dd, J=12.6, 5.5 Hz, 3H). C23H24ClNO9, MS m/z [M+H]+ 계산값 494.11; 측정값 494.
T. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-[(2- 메톡시에톡시옥살릴 )아미노]- 펜탄산
Figure pct00180
DIPEA (64 ㎕, 366 μmol)를 DCM (3 mL) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 벤질 에스테르 (50.0 mg, 122 μmol)의 용액에 첨가한 후 DCM 중 1.0M 클로로-옥소-아세트산 2-메톡시에틸 에스테르 (22 mg, 134 μmol) 용액을 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 정제하였다 (Interchim C18 크로마토그래피 컬럼, 20g, 30.05% TFA를 포함하는 물 중 40-90% MeCN). THF (3 mL)를 정제된 물질에 첨가한 후, 팔라듐 카본 (탄소 중 10wt%, wet 50g, 12.9 mg, 12 μmol)을 첨가하고 혼합물을 수소 하에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공 농축하고, 잔여물을 AcOH (0.5 mL) 중에 용해하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (9.8 mg). C22H24ClNO7, MS m/z [M+H]+ 계산값 450.12; 측정값 450.2.
U. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-[(2- 페녹시에톡시옥살릴 )아미노]- 펜탄산
Figure pct00181
DIPEA (64 ㎕, 366 μmol)를 DCM (3 mL) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 벤질 에스테르 (50.0 mg, 122 μmol)의 용액에 첨가한 후 DCM 중 1.0M 클로로-옥소-아세트산 2-페녹시에틸 에스테르 (31 mg, 134 μmol) 용액을 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 첨가한 후, 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 정제하였다 (Interchim C18 크로마토그래피 컬럼, 20g, 30.05% TFA를 포함하는 물 중 40-90% MeCN). THF (3 mL)를 정제된 물질에 첨가한 후, 팔라듐 카본 (탄소 중 10wt%, wet 50g, 12.9 mg, 12 μmol)을 첨가하고 혼합물을 수소 하에 30분 동안 교반하였다. 혼합물 여과하고 진공 농축하고, 잔여물을 AcOH (0.5 mL) 중에 용해하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.5 mg). C27H26ClNO7, MS m/z [M+H]+ 계산값 512.14; 측정값 512.2.
V. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-4-[(3- 에톡시프로폭시옥살릴 )아미노]-2-히드록시- 펜탄산
Figure pct00182
DIPEA (64 ㎕, 366 μmol)를 DCM (3 mL) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 벤질 에스테르 (50.0 mg, 122 μmol)의 용액에 첨가한 후 DCM 중 1.0M 클로로-옥소-아세트산 3-에톡시프로필 에스테르 (26 g, 134 μmol) 용액을 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 정제하여 (Interchim C18 크로마토그래피 컬럼, 20g, 30.05% TFA를 포함하는 물 중 40-90% MeCN). THF (3 mL)를 정제된 물질에 첨가한 후, 팔라듐 카본 (탄소 중 10wt%, wet 50g, 12.9 mg, 12 μmol)을 첨가하고 혼합물을 수소 하에 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공 농축하고, 잔여물을 AcOH (0.5 mL) 중에 용해하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (10.5 mg). C24H28ClNO7, MS m/z [M+H]+ 계산값 478.16; 측정값 478.2.
W. (2R,4R) -5-(3'- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 (S) -2-메 톡시카르보닐 아미노-3- 메틸부티릴옥시메틸 에스테르
Figure pct00183
본 명세서에 기술된 방법에 따라, 표제 화합물을 또한 제조하였다 (12.6 mg). C27H31ClN2O10, MS m/z [M+H]+ 계산값 579.17; 측정값 579.2
실시예 3
A. (2R,4R) -5-(2',5'- 디클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산
Figure pct00184
DCM (0.4 mL, 6 mmol) 중 에틸 옥살릴 클로라이드 (42.4 ㎕, 0.4 mmol)의 용액을 DCM (1 mL) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(4-브로모페닐)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (80 mg, 0.2 mmol) 및 Et3N (0.1 mL, 0.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 감압 하에서 증발시켰다. 그 후 생성물을 2,5-디클로로페닐보론산 (72.4 mg, 0.4 mmol), K2CO3 (104.9 mg, 759 μmol), EtOH (0.9 mL), 및 물 (0.2 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 질소 하에 두고 SilicaCat®DPP-Pd (0.28 mmol/g 로딩, 90.4 mg, 25.3 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 처리한 후, 여과하였다. 1 M 수성 LiOH (2.5 mL, 2.5 mmol)를 첨가하여 표제 화합물을 수득하였다 (11.9 mg, 순도 100%). C19H17Cl2NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 426.04; 측정값 426.0.
B. (2R,4R) -5-(2',5'- 디클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 이소부틸 에스테르
Figure pct00185
1,4-디옥산 중 4.0 M HCl (196 ㎕, 785 μmol)을 이소부틸 알코올 (0.5 mL, 5.4 mmol) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)-2-히드록시-펜탄산 에틸 에스테르 (75.0 mg, 196 μmol)의 현탁액에 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 진공 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 DCM (1 mL) 및 DIPEA (102 ㎕, 588 μmol) 중에 용해시킨 후 혼합물에 첨가하고 DCM (0.2 mmol) 중 1M t-부틸 옥살릴 클로라이드 용액 ~0.2 mL을 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공 농축하여 황색 액체를 수득하였다. TFA/DCM (1:1, 1.1 mL, 7.0 mmol) 용액을 황색 액체에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 정제하여 (분취 규모 HPLC C18 컬럼 크로마토그래피, 0.05% TFA를 포함하는 물 중 40-90% MeCN) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (80 mg, 순도 99%). C23H25Cl2NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 482.11; 측정값 482.1.
C. (2R,4R) -5-(2',5'- 디클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 이소프로필 에스테르
Figure pct00186
1,4-디옥산 중 4.0 M HCl (196 ㎕, 785 μmol)을 이소프로필 알코올 (0.5 mL, 6.5 mmol) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)-2-히드록시-펜탄산 에틸 에스테르 (75.0 mg, 196 μmol)의 현탁액에 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 그 후 혼합물을 진공 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 DCM (1 mL) 및 DIPEA (102 ㎕, 588 μmol) 중에 용해시킨 후 혼합물에 첨가하고 DCM (0.2 mmol) 중 1M t-부틸 옥살릴 클로라이드 용액 ~0.2 mL을 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공 농축하여 황색 액체를 수득하였다. TFA/DCM (1:1, 1.1 mL, 7.0 mmol) 용액을 황색 액체에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 조액체를 정제하여 (분취 규모 HPLC C18 컬럼 크로마토그래피, 0.05% TFA를 포함하는 물 중 40-90% MeCN) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (60.6 mg, 순도 98%). C22H23Cl2NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 468.09; 측정값 468.1.
D. (2R,4R) -5-(2',5'- 디클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 이소부톡시옥살릴아미노 )- 펜탄산
Figure pct00187
1.0 M HCl 수용액 (3.5 mL, 3.5 mmol)을 (2R,4R)-4-아미노-5-(2',5'-디클로로비페닐-4-일)-2-히드록시-펜탄산 에틸 에스테르 (155 mg, 405 μmol)에 첨가하고 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 생성물을 DMF (2.5 mL, 32.3 mmol) 중 Et3N (226 ㎕, 1.6 mmol)과 혼합하였다. 클로로-옥소-아세트산 이소부틸 에스테르 (140 mg, 851 μmol)를 0℃에서 적가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (3x5 mL)로 추출하고, 추출물을 혼합하고, NaCl 포화 수용액 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 백색 고체 잔여물을 수득하였다. 조 고체를 분취용 HPLC를 통해 정제하여 (C18 컬럼; 0.05% TFA를 포함하는 물 중 40-90% MeCN) 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (98.0 mg, 순도 99%). C23H25Cl2NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 482.11; 측정값 482.1.
실시예 4
(2R,4R) -5-(3- 클로로비페닐 -4-일)-2-히드록시-4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산
Figure pct00188
DCM (0.5 mL) 중 에틸 옥살릴 클로라이드 (41 ㎕, 0.4 mmol)의 용액을 DCM (1.4 mL) 중 (3R,5R)-5-아미노-6-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2-에톡시-헥스-1-엔-3-올 (96 mg, 0.3 mmol) 및 Et3N (0.1192 mL, 0.8556 mmol)의 용액에 첨가하고, 20분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 페닐보론산 (52.2 mg, 0.4 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.9 mmol), 물 (0.2 mL), 및 EtOH (1 mL)과 혼합하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 질소 하에 두고, SilicaCat®DPP-Pd (0.28 mmol/g 로딩; 100 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20분 동안 반응이 완결될 때까지 가열하였다. 혼합물을 여과하고 1 M 수성 LiOH (3 mL, 3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후 생성물을 정제하여 (Interchim 역상 크로마토그래피 컬럼) 표제 화합물을 수득하였다 (12.6 mg). C19H18ClNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 392.08; 측정값 392.2.
실시예 5
본 명세서의 실시예에 기술된 과정을 따르고, 적절한 출발 물질과 시약을 치환하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00189
Ex. R1 a R5 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
calcd found
1 H 0 - 2 2'-CH3, 5'-Cl C20H20ClNO6 406.10 406.0
2 -CH-(CH3)2 0 - 2 2'-CH3, 5'-Cl C23H26ClNO6 448.14 448.0
3 -CH2CH3 0 - 2 2'-CH3, 5'-Cl C22H24ClNO6 434.13 434.4
4 -CH2-CH-(CH3)2 0 - 2 2'-CH3, 5'-Cl C24H28ClNO6 462.16 462.0
5 H 0 - 2 2'-F, 5'-Cl C19H17ClFNO6 410.07 410.0
6 -CH2CH3 0 - 2 2'-F, 5'-Cl C21H21ClFNO6 438.10 438.0
7 -CH2CH-(CH3)2 0 - 2 2'-F, 5'-Cl C23H25ClFNO6 466.14 466.0
8 -CH-(CH3)2 0 - 2 2'-F, 5'-Cl C22H23ClFNO6 452.12 452.0
9 H 1 3-Cl 1 3'-Cl C19H17Cl2NO6 426.04 426.0
10 -CH2CH3 1 3-Cl 1 3'-Cl C21H21Cl2NO6 454.07 454.0
11 -CH2CH-(CH3)2 1 3-Cl 1 3'-Cl C23H25Cl2NO6 482.11 482.0
12 -CH-(CH3)2 1 3-Cl 1 3'-Cl C22H23Cl2NO6 468.09 468.1
13 H 1 3-Cl 2 2'-F, 5'-Cl C18H15Cl2FN2O6 445.03 445.0
1. (2R,4R)-5-(5'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일)-2-히드록시-4-(옥살릴아미노)-펜탄산
2. (2R,4R)-5-(5'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일)-2-히드록시-4-(옥살릴아미노)-펜탄산 이소프로필 에스테르
3. (2R,4R)-5-(5'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일)-2-히드록시-4-(옥살릴아미노)펜탄산 에틸 에스테르
4. (2R,4R)-5-(5'-클로로-2'-메틸비페닐-4-일)-2-히드록시-4-(옥살릴아미노)펜탄산 이소부틸 에스테르
5. (2R,4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-(옥살릴아미노)펜탄산
6. (2R,4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-(옥살릴아미노)펜탄산 에틸 에스테르
7. (2R,4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-(옥살릴아미노)펜탄산 이소부틸 에스테르
8. (2R,4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-(옥살릴아미노)펜탄산 이소프로필 에스테르
9. (2R,4R)-5-(3,3'-디클로로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-(옥살릴아미노)펜탄산
10. (2R,4R)-5-(3,3'-디클로로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-(이소부톡시옥살릴아미노)-펜탄산
11. (2R,4R)-5-(3,3'-디클로로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-(옥살릴아미노)펜탄산 이소부틸 에스테르
12. (2R,4R)-5-(3,3'-디클로로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-(옥살릴아미노)펜탄산 이소프로필 에스테르
13. (R)-3-[N-(3,5'-Di클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)-N'-옥살릴-히드라지노]-2-히드록시프로피온산
Figure pct00190
Ex. R4 a R5 b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
calcd found
14 -CH2CH3 0 - 2 2'-F, 5'-Cl C21H21ClFNO6 438.10 438.2
15 -CH-(CH3)2 0 - 2 2'-F, 5'-Cl C22H23ClFNO6 452.12 452.2
16 -CH2CH-(CH3)2 0 - 2 2'-F, 5'-Cl C23H25ClFNO6 466.14 466.4
17 -CH2CH-(CH3)2 1 3-Cl 1 3'-Cl C23H25Cl2NO6 482.11 482.1
14. (2R,4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-4-(에톡시옥살릴아미노)-2-히드록시-펜탄산
15. (2R,4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-(이소프로폭시옥살릴-아미노)-펜탄산
16. (2R,4R)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-(이소부톡시옥살릴아미노)-펜탄산
17. (2R,4R)-5-(3,3'-디클로로비페닐-4-일)-2-히드록시-4-(옥살릴아미노)펜탄산 에틸 에스테르
실시예 6
A. (2S,4S) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산
Figure pct00191
에틸 옥살릴 클로라이드 (27 ㎕, 0.2 mmol, 1.1 eq)를 DMF (0.5 mL)/DCM (0.5 mL) 중 (2S,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (HCl 염; 80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 LiOH (모노하이드레이트; 92.2 mg, 2.2 mmol), 물 (1.0 mL) 및 EtOH (2.0 mL) 중에 용해하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 AcOH로 급냉하고 용매를 제거하였다. 잔여물을 AcOH/MeCN에 용해하고 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 맑은 분획을 혼합하고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (37 mg, 순도 95%). C20H21NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 372.14; 측정값 372.2.
B. (2S,4S) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00192
옥살릴 클로라이드 (232 ㎕, 2.8 mmol) 및 t-부틸 알코올 (228 ㎕)을 에테르 (6.7 mL) 중에서 질소 하에 0℃에서 혼합하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 클로로-옥소-아세트산 t-부틸 에스테르를 형성한 후, 이것을 DCM (10 mL) 중에 용해하고 (2S,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (HCl 염; 667 mg, 1.8 mmol)과 혼합하고, 이것을 DCM 중에 Et3N (2.6 mL)에 의해 0℃에서 용해시켰다. 그 결과 얻어진 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 조생성물을 농축하고, DCM 중에 용해하고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (20-80% EtOAc/헥산). 용매를 제거하고 잔여물을 DCM (5 mL) 및 TFA (1 mL) 중에 용해하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 진공 하에 건조시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (135 mg, 순도 95%). C22H25NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 400.17; 측정값 400.2.
실시예 7
A. (2S,4S) -5-(2'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 히드록시메틸 -4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 부틸 에스테르
Figure pct00193
옥살릴 클로라이드 (44.1 ㎕. 0.5 mmol) 및 t-부틸 알코올 (46.5 ㎕)을 에테르 (1 mL) 중에서 혼합하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 클로로-옥소-아세트산 t-부틸 에스테르를 형성한 후, 이것을 DCM (2 mL) 중에 용해시켰다. (2S,4S)-4-아미노-5-(2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸펜탄산 에틸 에스테르 (HCl 염; 120 mg, 0.3 mmol)을 1,4-디옥산 (3 mL) 중 1-부탄올 (3 mL) 및 4 M의 HCl과 혼합하고 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 톨루엔 (2x)과 공비하였다. 생성물을 Et3N (155 ㎕) 및 DCM 중에 용해시킨 후, 클로로-옥소-아세트산 t-부틸 에스테르와 혼합하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 1:1 TFA:DCM 중에 재용해하고, 20분 동안 40℃에서 교반하였다. AcOH를 첨가하고 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (30 mg, 순도 95%). C24H28FNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 446.19; 측정값 446.4.
B. (2S,4S) -5-(2'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 히드록시메틸 -4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산
Figure pct00194
에틸 옥살릴 클로라이드 (13.8 ㎕, 0.1 mmol) 및 DIPEA (39.2 ㎕, 0.2 mmol)를 DCM (0.9 mL) 중의 (2S,4S)-4-아미노-5-(2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸펜탄산 에틸 에스테르 (HCl 염; 43 mg, 0.1 mmol) 용액과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 1 M 수성 LiOH (0.9 mL) 및 EtOH (0.9 mL)를 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH로 급냉하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 AcOH/MeCN 중에 용해하고 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 맑은 분획을 혼합하고 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (32.7 mg, 순도 95%). C20H20FNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값390.13; 측정값 390.2.
실시예 8
본 명세서의 실시예에 기술된 과정을 따르고, 적절한 출발 물질과 시약을 치환하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00195
Ex. R1 R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
calcd found
1 -CH2CH3 F C22H24FNO6 418.16 418.4
2 H F C20H20FNO6 390.13 390.4
3 H Cl C20H20ClNO6 406.10 406.4
1. (2S,4S)-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-(옥살릴아미노)펜탄산 에틸 에스테르
2. (2S,4S)-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-(옥살릴아미노)펜탄산
3. (2S,4S)-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-(옥살릴아미노)펜탄산
Figure pct00196
Ex. R1 R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
calcd found
4 H F C20H20FNO6 390.13 390.2
4. (2S,4S)-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-(옥살릴아미노)펜탄산
Figure pct00197
Ex. R1 R5 화학식 MS m/z: [M+H]+
calcd found
5 H Cl C20H20ClNO6 406.10 406.0
6 H Cl C20H20ClNO6 406.10 406.0
5. (2S,4S)-5-(3-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-(옥살릴아미노)펜탄산
6. (2R,4S)-5-(3-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-(옥살릴아미노)펜탄산
실시예 9
A. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산
Figure pct00198
에틸 옥살릴 클로라이드 (13.1 ㎕, 0.1 mmol)를 DCM (0.3 mL) 중의 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 용액 및 소량의 DMF와 혼합하였다. 그 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 1 M NaOH 수용액 (117 ㎕) 및 THF (1.5 mL)를 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 잔여물을 AcOH 중에 용해하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (8 mg, 순도 95%). C21H23NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 386.15; 측정값 386.0.
B. (2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00199
옥살릴 클로라이드 (12.4 ㎕. 0.1 mmol) 및 t-부틸 알코올 (13.1 ㎕)을 에테르 (0.3 mL) 중에서 질소 하에 0℃에서 혼합하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 클로로-옥소-아세트산 t-부틸 에스테르를 형성한 후, 이것을 DCM (0.7 mL) 중에 용해하고 (2S,4R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸펜탄산 에틸 에스테르 (33.4 mg, 98 μmol)와 혼합하였다. 0℃에서 Et3N (43.6 ㎕)를 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 1:1 TFA:DCM 중에 용해하고 1시간 동안 교반하였다. AcOH를 첨가하고 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7 mg, 순도 95%). C23H27NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 414.18; 측정값 414.4.
실시예 10
(2S,4R) -5-(3'- 플루오로비페닐 -4-일)-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-( 옥살릴아미노 ) 펜탄산
Figure pct00200
에틸 옥살릴 클로라이드 (9.1 ㎕, 0.1 mmol)를 DCM (0.2 mL) 중의 (2S,4R)-4-아미노-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-2-메틸펜탄산 (27 mg, 0.1 mmol) 용액 및 소량의 DMF와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 10 M NaOH 수용액 (81.5 ㎕), 및 THF (1.0 mL)를 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 잔여물을 AcOH 중에 용해하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (6 mg, 순도 95%). C21H22FNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 404.14; 측정값 404.4.
실시예 11
본 명세서의 실시예에 기술된 과정을 따르고, 적절한 출발 물질과 시약을 치환하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00201
Ex. b R6 화학식 MS m/z: [M+H]+
calcd found
1 1 2'-F C21H22FNO6 404.14 404.4
2 2 2'-F, 5'-Cl C21H21ClFNO6 438.10 438.2
1. (2S,4R)-5-(2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-2-메틸-4-(옥살릴아미노)펜탄산
2. (2R,4S)-5-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-2-메틸-4-(옥살릴-아미노)펜탄산
Figure pct00202
Ex. R6 Formula MS m/z: [M+H]+
calcd found
3 F C21H22FNO6 404.14 404.4
3. (2S,4R)-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-2-메틸-4-(옥살릴아미노)펜탄산
Figure pct00203
Ex. R6 Formula MS m/z: [M+H]+
calcd found
4 Cl C25H30ClNO6 476.18 476.2
4. (2S,4R)-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시메틸-4-(이소부톡시옥살릴-아미노)-2-메틸펜탄산
실시예 12
3-(N-비페닐-4- 일메틸 - N' - 옥살릴히드라지노 )-2-히드록시-2- 메틸프로피온산
Figure pct00204
3-(N-비페닐-4-일메틸-N'-t-부톡시카르보닐히드라지노)-2-히드록시-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르 (0.1 g, 241 μmol)를 DCM (1.0 mL) 중에 용해시킨 후, TFA (1.0 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔여물을 DMF (2.00 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (126 ㎕, 724 μmol)를 첨가한 후 에틸 옥살릴 클로라이드 (29.6 ㎕, 265 μmol)를 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 (~3시간) 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔여물을 THF (1.5 mL) 중에 용해시킨 후, 물 (1.50 mL) 중 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트 (101 mg, 2.4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 AcOH로 급냉하고 용액을 농축하였다. 조생성물을 분취용 HPLC (10-70% MeCN/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (10.9 mg, 순도 95%). C19H20N2O6, MS m/z [M+H]+ 계산값 373.13; 측정값 373.2.
실시예 13
(R) -3-[N-(3'- 클로로비페닐 -4- 일메틸 )- N' - 옥살릴히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온산
Figure pct00205
(R)-3-[N-(3'-클로로비페닐-4-일메틸)히드라지노]-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (70 mg, 0.2 mmol)를 DCM (1.5 mL) 중에 용해시킨 후, 에틸 옥살릴 클로라이드 (24.7 ㎕, 221 μmol) 및 DIPEA (69.9 ㎕, 401 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 (~10분) 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 1 M 수성 수산화리튬 (1.6 mL, 1.6 mmol) 및 EtOH (1.5 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 (~2시간) 교반하였다. 반응을 AcOH 급냉하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 AcOH/MeCN 중에 용해하고 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 맑은 분획을 혼합하고 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (8.3 mg, 순도 95%). C18H17ClN2O6, MS m/z [M+H]+ 계산값 393.08; 측정값 393.2.
실시예 14
A. (R) -3-[N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 )- N' - 옥살릴히드라지노 ]-2-히드록시프로피온산
Figure pct00206
옥살산 (R)-2-[N-(4-브로모벤질)-N'-에톡시옥살릴히드라지노]-1-에톡시카르보닐에틸 에스테르 에틸 에스테르 (675 mg, 1.3 mmol)를, EtOH (4.6 mL, 78.3 mmol) 및 물 (1.2 mL, 65.2 mmol) 중의 5-클로로-2-플루오로페닐보론산 (273 mg, 1.6 mmol) 및 K2CO3 (541 mg, 3.9 mmol)과 혼합하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 질소 대기 하에 둔 후 SilicaCat®DPP-Pd (0.28 mmol/g 로딩; 466 mg, 130 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 처리한 후, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg). C18H16ClFN2O6, MS m/z [M+H]+ 계산값 411.07; 측정값 411.0.
B. (R) -3-[N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 )- N' - 옥살릴히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온산 에틸 에스테르
Figure pct00207
DCM (136 ㎕) 중 t-부틸 옥살릴 클로라이드의 ~1M 용액을 DCM (1.3 mL, 20 mmol) 중 (R)-3-[N-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 에틸 에스테르 (HCl 염; 55.0 mg, 136 μmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, DCM 용액 (80 ㎕) 중 DIPEA (11.9 ㎕, 68 μmol)를 적가하였다. 1분 후, DCM (80 ㎕) 중 DIPEA (10 ㎕)를 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 결과로 얻은 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (4g 실리카 겔, 0-100% EtOAc/헥산). 원하는 분획을 혼합하고 농축하여 무색의 오일을 수득하였다 (60 mg). 이 오일의 일부 (20 mg)를 DCM:TFA의 1:1 혼합물 (0.2 mL)로 실온에서 20분 동안 처리하였다. 혼합물을 농축하고, 잔여물을 50% 물/AcOH (1.5 mL) 중에 용해하고, 여과하고, 역상 분취에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로 수득하였다 (10 mg). C20H20ClFN2O6, MS m/z [M+H]+ 계산값 439.10; 측정값 439.4.
C. (R) -3-[N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 )- N' - 이소부톡시옥살릴히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온산
Figure pct00208
옥살릴 클로라이드 (21 ㎕, 252 μmol)를 에테르 (206 ㎕, 2.0 mmol) 중 이소부탄올 (21 ㎕, 226 μmol)의 용액에 첨가함으로써 클로로-옥소-아세트산 이소부틸 에스테르를 제조하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후 증발시켰다.
그 후 클로로-옥소-아세트산 이소부틸 에스테르를 DCM (413 ㎕, 6.4 mmol) 중 (R)-3-[N-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 2-옥소-2-페닐에틸 에스테르 (23.0 mg, 50 μmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고 층을 분리시켰다. 수성층을 DCM로 추출하였다. DCM 층을 혼합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 아연 (164 mg, 2.5 mmol)을 AcOH (172 ㎕, 3.0 mmol) 중 이 황색 액체의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOH 및 물을 이용하여 여과하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔여물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (9.0 mg). C22H24ClFN2O6, MS m/z [M+H]+ 계산값 467.13; 측정값 467.1
D. (R) -3-[N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 )- N' -(2,2- 디플루오로프로폭시옥살릴 )- 히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온산
Figure pct00209
에테르 (206 ㎕, 2.0 mmol) 중 2,2-디플루오로프로판올 (21.8 mg, 226 μmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (21 ㎕, 252 μmol)를 첨가함으로써 2,2-디플루오로프로필 옥살릴 클로라이드를 제조하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후 증발시켰다.
그 후 2,2-디플루오로프로필 옥살릴 클로라이드를 DCM (413 ㎕, 6.4 mmol) 중 (R)-3-[N-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 2-옥소-2-페닐에틸 에스테르 (23.0 mg, 50 μmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고 층을 분리시켰다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. DCM 층을 혼합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 맑은 황색 액체를 수득하였다. 아연 (164 mg, 2.5 mmol)을 AcOH (172 ㎕, 3.0 mmol) 중 이 황색 액체의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOH 및 물을 이용하여 여과하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔여물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.1 mg). C21H20ClF3N2O6, MS m/z [M+H]+ 계산값 489.10; 측정값 489.0.
E. (R) -3-[N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 )- N' - 옥살릴 - 히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온산 5- 메틸 -2-옥소-[1,3] 디옥솔 -4- 일메틸 에스테르
Figure pct00210
무수 DCM (15 mL) 중 (R)-3-[N-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르 (350 mg, 780 μmol)의 용액에 t-부틸 옥살릴 클로라이드 (193 mg, 1.2 mmol) 및 DIPEA (302 mg, 2.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 NaCl 포화 수용액 (2x30 mL)로 세척하고 DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 농축하여 백색 고체를 수득하였다 (300 mg). LC-MS: 523 [M-tBu+H]+.
이 고체 (100 mg, 170 μmol)를 TFA (5 mL) 및 DCM (15 mL)에 용해시켰다. 그 결과 얻어진 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔여물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 g 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (20 mg. LC-MS: 523.1 [M+H]+. 1H-NMR: (DMSO-d6): δ2.14 (s, 3H), 3.17-3.16 (m, 2 H), 4.11-4.08 (m, 2 H), 4.26 (br, 1 H), 4.98 (br, 2 H), 5.50 (br, 1 H), 7.58-7.36 (m, 7 H), 9.94 (s, 1 H), 13.8 (br, 1 H).
F. (R) -3-[N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 )- N' - 에톡시옥살릴히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온산
Figure pct00211
에틸 옥살릴 클로라이드 (12.4 ㎕, 111 μmol)를 DCM (413 ㎕, 6.4 mmol) 중 (R)-3-[N-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 2-옥소-2-페닐에틸 에스테르 (23.0 mg, 50 μmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후 NaHCO3 포화 수용액 (1 mL)을 첨가하고 층을 분리시켰다. 수성층을 DCM (2x2 mL)으로 추출하였다. DCM 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 아연 (164 mg, 2.5 mmol)을 AcOH (172 ㎕, 3.0 mmol) 중 이 잔여물의 용액에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 잔여물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (10 mg). C20H20ClFN2O6, MS m/z [M+H]+ 계산값 439.10; 측정값 439.1.
G. (R) -3-[N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로 - 이페닐 -4- 일메틸 )- N' - 옥살릴히드라지노 ]-2-히 드록시프로피온 산 2,2- 디플루오로프로필 에스테르
Figure pct00212
(R)-3-[N'-t-부톡시옥살릴-N-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)히드라지노]2-히드록시-프로피온산 (15.0 mg, 32 μmol)을 DCM (0.2 mL, 4 mmol) 중에서 HOBt (26.0 mg, 193 μmol) 및 EDC (34 ㎕, 0.2 mmol)와 혼합하였다. 용액을 10분 동안 교반하고 2,2-디플루오로프로판올 (24.7 mg, 257 μmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 교반하고 완결을 모니터링하였다. 2시간 후, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하고 용매를 진공에서 제거하였다. 결과로 얻은 잔여물을 DCM (124 ㎕, 1.9 mmol) 중에 용해시켰다. TFA (124 ㎕, 1.6 mmol)를 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔여물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.2 mg). C21H20ClF3N2O6, MS m/z [M+H]+ 계산값 489.10; 측정값 489.1.
H. (R) -3-[N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 )- N' - 옥살릴히드라지노 ]-2-히드록시프로피온산 이소부틸 에스테르
Figure pct00213
DCM (6.0 mL, 94 mmol) 중 (R)-3-[N-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 에틸 에스테르 (HCl 염; 500.0 mg, 1.3 mmol)의 혼합물에 실온에서 디-t-부틸디카르보네이트 (342 ㎕, 1.5 mmol) 및 DIPEA (216 ㎕, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (12g 실리카 겔, 0-50% EtOAc/헥산). 원하는 분획을 합하고 농축하여 연황색(light yellowish) 오일을 얻었다. 이 유성의(oily) 잔여물을 MeOH (6.0 mL, 150 mmol) 및 물 (1.0 mL, 56 mmol)에 용해시킨 후, LiOH 모노하이드레이트 (104 mg, 2.5 mmol)로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 혼합물을 농축하고 잔여물을 물 (2.0 mL)과 EtOAc (10.0 mL)로 희석한 후, 1N HCl 수용액을 이용하여 pH~2.0가 될 때까지 격렬한 교반과 함께 산성화하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2x2.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 1을 백색 고체로 수득하였다 (528.6 mg).
Figure pct00214
화합물 1 (65.0 mg, 148 μmol)을 이소부틸 알코올 (684 ㎕, 7.4 mmol)에 용해시켰다. 1,4-디옥산 (1.2 mL, 4.9 mmol) 중 4.0 M HCl의 용액을 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 60℃에서 또 다른 수 시간 동안, 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 화합물 2를 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00215
옥살릴 클로라이드 (63 ㎕, 741 μmol)를 에테르 (778 ㎕, 7.4 mmol) 중 t-부틸 알코올 (43 ㎕, 444 μmol)의 용액에 첨가함으로써 t-부틸 옥살릴 클로라이드를 제조하였다. 혼합물 실온에서 15분 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 화합물 2 (58.5 mg, 148 μmol)를 DCM (570 ㎕, 8.9 mmol)에 용해하고 t-부틸 옥살릴 클로라이드을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공 농축하였다. 잔여물을 1:1 DCM:TFA 용액 중에 용해하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (8.5 mg). C22H24ClFN2O6, MS m/z [M+H]+ 계산값 467.13; 측정값 467.0.
I. (R) -3-[ N' - t - 부톡시옥살릴 -N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 ) 히드라지노 ]-2- 히드록시프로피온산 에틸 에스테르
Figure pct00216
DCM (2.0 mL) 중 (R)-3-[N-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 t-부틸 옥살릴 클로라이드 (165 mg, 1.0 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 5분 동안 교반한 후 DIPEA (130 mg, 1.0 mmol)를 적가하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc=4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 액체로 수득하였다 (144 mg). LC-MS: 495 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.30 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H), 3.37-3.24 (m, 2H), 4.27- 4.16 (m, 4H), 4.38-4.30 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.56-7.50 (m, 2H), 8.05 (s, 1H).
J. (R) -3-[N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 )- N' - 옥살릴히드라지노 ]-2-히드록시-프로피온산 에톡시카르보닐옥시메틸 에스테르
Figure pct00217
DMF (10 mL) 중 (R)-3-[N'-t-부톡시옥살릴-N-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 (270 mg, 580 μmol), 클로로메틸 에틸 카르보네이트 (160 mg, 1.16 mmol), NaI (174 mg, 1.2 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (620 mg, 5.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 부은 후 그 혼합물을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2x30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축하였다. 조화합물 1 (300 mg)을 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 569 [M+H]+.
Figure pct00218
TFA (1.0 mL)를 실온에서 DCM (5 mL) 중 화합물 1 (300 mg, 530 μmol)의 용액에 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg)을 황색 액체로 수득하였다. LC-MS: 512.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H), 3.24-3.28 (m, 2H), 4.18-4.20 (m, 4H), 4.41 (br, 1H), 5.80 (dd, J=11.6, 5.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 5H).
K. 부티르산 (R) -3-[N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 )- N' - 옥살릴히드라지노 ]-2- 히드록시프로피오닐옥시메틸 에스테르
Figure pct00219
DMF (10 mL) 중 (R)-3-[N'-t-부톡시옥살릴-N-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 (300 mg, 430 μmol), 클로로메틸 부티레이트 (175 mg, 1.3 mmol), NaI (192 mg, 1.3 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (680 mg, 6.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 부은 후 그 혼합물을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, NaCl 포화 수용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축하였다. 조화합물 1 (300 mg)을 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 567[M+H]+.
Figure pct00220
TFA (1.0 mL)을 실온에서 DCM (5 mL) 중 화합물 1 (300 mg, 464 μmol)의 용액에 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (21 mg)로 수득하였다. LC-MS: 511.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.62 (dd, J=14.8, 7.4 Hz, 2H), 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.28 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.14 (q, J=13.2 Hz, 2H), 4.38 (dd, J=6.0, 4.2 Hz, 1H), 5.80 (br, 2H), 7.16-7.26 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 5H).
L. (R) -3-[N-(5'- 클로로 -2'- 플루오로비페닐 -4- 일메틸 )- N' - 옥살릴히드라지노 ]-2-히드록시프로피온산 아세톡시메틸 에스테르
Figure pct00221
DMF (10 mL) 중 (R)-3-[N'-t-부톡시옥살릴-N-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일메틸)히드라지노]-2-히드록시프로피온산 (300 mg, 640 μmol), 브로모메틸 아세테이트 (196 mg, 1.3 mmol), NaI (192 mg, 1.3 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (680 mg, 6.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 가한 후 혼합물을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, NaCl 포화 수용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축하였다. 조화합물 1 (300 mg)을 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 539 [M+H]+.
Figure pct00222
TFA (1.0 mL)를 실온에서 DCM (5 mL) 중 화합물 1 (300 mg, 550 μmol)의 용액에 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS: 482.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ2.07 (s, 3H), 3.25-3.28 (m, 2H), 4.14 (q, J=13.2 Hz, 2H), 4.38 (t, J=5.9Hz, 1H), 5.88-5.71 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 1H), 7.70-7.46 (m, 5H).
실시예 15
(2R,4S) -5-비페닐-4-일-2-히드록시-5- 메틸 -4-( 옥살릴아미노 ) 헥사노익산
Figure pct00223
(2R,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시-5-메틸헥사노익산 에틸 에스테르 (70 mg, 0.2 mmol)를 DCM (5 mL) 중에 용해하고 2분 동안 교반한 후, 에틸 옥살릴 클로라이드 (23 ㎕, 0.2 mmol) 및 DIPEA (79 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 EtOH 중에 용해하고, 충분한 당량(sufficient equivalent)의 10N NaOH를 첨가하여 용액을 염기성이 되게 하였다. 최종 탈보호가 완료될 때까지 1시간에 걸쳐 반응을 모니터링하였다. 용액을 동등한 부피의 AcOH에 의해 산성화하고 감압 하에서 증발시켰다. 그 후 생성물을 역상 크로마토그래피 (10-70% MeCN의 구배)를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (37 mg, 순도 95%). C21H23NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값386.15; 측정값 386.4.
실시예 16
(2S,4S) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -5- 메틸 -4-( 옥살릴아미노 ) 헥사노익산
Figure pct00224
(2S,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-5-메틸헥사노익산 에틸 에스테르 (HCl 염; 40 mg, 0.1 mmol)를 DCM 및 DMF (1 mL) 중에 용해시킨 후, 에틸 옥살릴 클로라이드 (17 ㎕, 0.2 mmol) 및 DIPEA (53.3 ㎕, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 (~5분) 교반하였다. 반응을 물로 급냉하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 결과로 얻은 유기층을 농축하였다. 1 M 수성 리튬 하이드록시드 (1.0 mL, 1.0 mmol) 및 EtOH (2.0 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 (~2시간) 교반하였다. 반응을 AcOH로 급냉하고 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 맑은 분획을 혼합하고 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (19 mg, 순도 95%). C22H25NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 400.17; 측정값 400.2.
본 발명의 추가의 화합물은 하기 출발 물질을 이용하여 제조될 수 있다:
(R) -4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시-2- 메틸 - 펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00225
무수 DCM (500 mL) 중 (R)-3-비페닐-4-일-2-t-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (50 g, 0.1 mol), 멜드럼 산 (23.3 g, 0.2 mol) 및 DMAP (27.8 g, 0.2 mol) 의 용액에 무수 DCM (200 mL) 중 DCC (33.3 g, 0.2 mol)의 용액을 1시간에 걸쳐 -5℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 8시간 동안 교반한 후, 밤새 냉장하고, 그동안 디사이클로헥실우레아의 작은 결정이 침전되었다. 여과 후, 혼합물을 5% KHSO4 (4x200 mL), NaCl 포화 수용액 (200 mL)로 세척하고 냉장 하에 밤새 MgSO4에 의해 건조시켰다. 결과로 얻은 용액을 증발시켜 조화합물 1을 연황색 고체로 수득하였다 (68 g). LC-MS: 490 [M+Na], 957 [2M+Na].
무수 DCM (1 L) 중 조화합물 1 (68 g, 0.1 mol)의 용액에 AcOH (96.8 g, 1.6 mol)를 -5℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, NaBH4 (13.9 g, 0.4 mol)를 1시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 또 다른 1시간 동안 -5℃에서 교반한 후, NaCl 포화 수용액 (300 mL)을 첨가하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2x300　mL) 및 물 (2x300　mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 얻고 조생성물을 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=5:1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 2를 연황색 고체 (46 g)로 수득하였다. LC-MS: 476 [M+Na], 929 [2M+Na].
Figure pct00226
3차 부틸 알코올 (100 mL) 중 화합물 2 (46 g, 0.1 mol)의 용액에 디메틸메틸렌임모니움 요오다이드 (46.3 g, 0.3 mol)를 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 65℃까지 가열하고 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과물을 농축하여 조생성물을 얻고 조생성물을 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=20:1~10:1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 3 (18 g)을 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS: 460 [M+Na], 897 [2M+Na].
아세톤 (430 mL) 및 물 (22 mL) 중 화합물 3 (18 g, 44 mmol)의 용액에 수단 레드(Sudan Red)를 지시약으로 첨가하였다. 수단 레드의 붉은 색이 사라질 때까지 오존 대기를 혼합물에 0℃에서 도입하였다. 디메틸 설파이드 (45 mL)를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 혼합물을 농축하고 잔여물을 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=15:1~7:1)에 의해 정제하여 화합물 4 (9.5 g)를 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS: 434 [M+H], 845 [2M+H].
Figure pct00227
무수 THF (120 mL) 중 화합물 4 (9.5 g, 23 mmol)의 용액에 THF 중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액 (9.2 mL, 28 mmol)을 -70℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 3시간 동안 교반한 후 반응을 NH4Cl 포화 수용액 (50 mL)으로 급냉하였다. 유기층을 분리시키고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 후 혼합물 농축하고 잔여물을 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=10:1~5:1)에 의해 정제하여 화합물 5 (7.9 g)를 오일로 수득하였다. LC-MS: 450 [M+H], 877 [2M+H].
무수 DCM (300　mL) 중 화합물 5 (7.9 g, 18.4 mmol)의 용액에 HCl 대기(atmosphere)를 0℃에서 6시간 동안 펌프로 주입하였다. 그 후 혼합물을 농축하고 잔여물을 무수 Et2O로 세척하여 표제 화합물 (5.8 g)을 백색 고체 HCl 염으로 수득하였다. LC-MS: 364 [M+H], 727 [2M+H]. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ8.00-7.97 (d, 4H), 7.67-7.62 (m, 6H), 7.47-7.28 (m, 8H), 6.32 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.22-3.08 (m, 3H), 2.95-2.65 (m, 2H), 1.99-1.79 (m, 4H), 1.30-0.87 (m, 9H).
(R) -4-아미노-5-비페닐-4-일-2,2-디메틸- 펜탄산 에틸 에스테르
Figure pct00228
무수 톨루엔 (300 mL) 중 [(S)-1-비페닐-4-일메틸-2-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일)-에틸]-카르바민산 t-부틸 에스테르 (46 g, 0.1 mol)의 용액을 3시간 동안 질소 하에 환류하였다. 용매의 증발 후, 잔여물을 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=10:1)에 의해 정제하여 화합물 1 (27 g)을 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS: 374 [M+Na], 725 [2M+Na].
무수 THF (100　mL) 중 화합물 1 (6.2 g, 17.6 mmol)의 용액에 THF 중 LiHMDS의 용액 (39 mL, 39 mmol)을 -78℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 요오드화메틸 (7.5 g, 53　mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온까지 가온시키고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃까지 냉각한 후, NH4Cl 포화 수용액 (100 mL)으로 반응을 급냉하고 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 NaCl 포화 수용액 (300 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조생성물을 수득하고 조생성물을 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=10:1)에 의해 추가로 정제하여 화합물 2 (5.7 g)를 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS: 402 [M+Na], 781 [2M+Na].
Figure pct00229
아세톤 (120 mL) 중 화합물 2 (5.7 g, 15 mmol)의 용액에 1 M NaOH (60 mL, 60 mmol)를 -5℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물 농축하고 잔여물을 물 (250 mL)로 희석하고 EtOAc (150 mL)로 세척하였다. 수성층의 pH를 6 M HCl을 이용하여 0℃에서 2로 조정하고, 고체를 여과하고 진공에서 건조시켜 조화합물 3 (5 g)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: 420 [M+Na], 817 [2M+Na].
무수 EtOH (300 mL) 중 조화합물 3 (5 g, 12.7 mmol)의 용액에 SOCl2 (13.4 mL, 190 mmol)를 -30℃에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔여물을 무수 Et2O로 세척하고 표제 화합물 (3.7 g)을 백색 고체 HCl 염으로 수득하였다. LC-MS: 326 [M+H], 651 [2M+H]. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ7.86 (s, 3H), 7.67-7.64 (m, 4H), 7.49-7.33 (m, 5H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 9H).
1-( (R) -2-아미노-3-비페닐- 4-일-프로필)- 사이클로프로판카르복실산
Figure pct00230
DCM (100 mL) 중 BOC-D-4,4'-비페닐알라닌 (11.3 g, 33.1 mmol, 1.0 eq.), 4-디메틸아미노피리딘 (6.5 g, 53.0 mmol, 1.6 eq.), 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.3 g, 36.4 mmol, 1.1 eq.)을 포함하는 플라스크에 DCM 중 1 M의 DCC (38.1 mL)를 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 유지시키고 결과로 얻은 침전물을 여과하였다. 여과물을 수성 10% KHSO4 (2x50 mL)로 세척한 후 건조시켰다. 용액을 AcOH (20 mL)에 의해 0℃에서 산성화하고 소듐 보로하이드라이드 (3.1 g, 82.7 mmol, 2.5 eq.)를 30분에 걸쳐 3번에 나누어 (in 3 portion) 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 유지시키고, 물로 세척하고 건조시킨 후, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (0-40% EtOAc/헥산 구배). t-부틸 알코올 (70　mL) 중 에쎈모저의 염(Eschenmoser's salt) (15.9 g, 86.0 mmol)을 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 Et2O (10 mL)를 첨가하였다. 그 후 유기 용액을 수성 NaHCO3 포화 수용액 (10 mL) 및 10% KHSO4 (10 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 화합물 1 (3.3 g)을 수득하였다.
Figure pct00231
디메틸 설폭사이드 (50　mL) 중 트리메틸설폭소니움(trimethylsufoxonium) 요오다이드 (2.0 g, 9.2 mmol, 1.0 eq.)를 NaH (366 mg, 9.2 mmol, 1.1 eq.)와 혼합하고 15분 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 디메틸 설폭사이드 중의 화합물 1 (3.6 g, 8.3 mmol, 1.0 eq) 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 NaCl 포화 수용액 (50 mL)와 혼합하고 EtOAc (3x10 mL) 로 추출하고, 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2x50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 조 반응물을 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 화합물 2, 1-((R)-3-비페닐-4-일-2-t-부톡시카르보닐아미노프로필)-사이클로프로판카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다. TFA (200 ㎕) 및 DCM (500 ㎕)을 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 톨루엔 (2x)과 함께 공비하여 표제 화합물을 수득하였다.
분석 1
인간 및 랫트 NEP 및 인간 ACE 에서 억제제 효능( IC 50 )의 정량을 위한 인 비트로 분석
인간 및 랫트의 네프릴리신 (EC 3.4.24.11; NEP)과 인간 안지오텐신 전환 효소 (ACE)에 대한 화합물의 억제 활성을 하기한 바와 같이, 인 비트로 분석을 이용하여 측정하였다.
랫트 신장( kidney )로부터 NEP 활성의 추출
랫트 NEP를 성체 스프래그-달리(Sprague Dawley) 랫트의 신장으로부터 얻었다. 신장 전체를 차가운 인산 완충액(PBS)에서 세척하고, 얼음처럼 차가운(ice-cold) 용해 버퍼(lysis buffer) (1% Triton X-114, 150 mM NaCl, 50 mM 트리(히드록시메틸) 아미노메탄(Tris) pH 7.5; Bordier (1981) J. Biol . Chem. 256: 1604-1607)에, 신장의 매 그램(gram) 당 5mL의 버퍼 비율로 넣었다. 샘플을 폴리트론 핸드헬드 조직 그라인더(polytron hand held tissue grinder)를 사용하여 얼음 위에서 균질화(homogenized)하였다. 균질액(Homogenate)을 3℃에서 5분 동안 스윙 버킷 로터(swinging bucket rotor)에서 1000 x g로 원심분리하였다. 펠렛을 얼음처럼 차가운 용해 버퍼 20 mL에서 재현탁하고 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션 하였다. 그 다음에, 샘플(15-20 mL)을 얼음처럼 차가운 쿠션 버퍼(6% w/v 수크로스, 50 mM pH 7.5 Tris, 150　mM NaCl, 0.06%, Triton X-114) 25 mL 위에 배치하고(layered), 3-5분 동안 37℃까지 가열하고, 스윙 버킷 로터로 1000 x g에서 실온에서 3분 동안 원심분리하였다. 두 개의 상층을 흡인하여 버리고(aspirate off), 농축된 막 단편(membrane fraction)을 함유한 점성있는 오일성(oily) 침전물을 얻었다. 글리세롤을 50%의 농도까지 첨가하고, 샘플을 -20℃에 보관하였다. 단백질 농도를 BSA(bovine serum albumin)를 표준으로 하는 BCA 검출 시스템을 이용하여 정량하였다.
효소 억제 분석
재조합 인간 NEP 및 재조합 인간 ACE를 상업적으로 입수하였다(R&D Systems, Minneapolis, MN, 카탈로그 번호는 각각 1182-ZN 및 929-ZN). 형광발생 펩티드 기질 Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH (Medeiros 등 (1997) Braz . J. Med . Biol . Res. 30:1157-62; Anaspec, San Jose, CA) 및 Abz-Phe-Arg-Lys(Dnp)-Pro-OH (Araujo 등 (2000) Biochemistry 39:8519-8525; Bachem, Torrance, CA)를 NEP 및 ACE 분석에 각각 사용하였다.
상기 분석은 분석 버퍼(NEP: 50 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.01% 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트 (Tween-20), 10 μM ZnSO4; ACE: 50 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.01% Tween-20, 1 μM ZnSO4)중, 형광발생 펩티드 기질을 10 μM의 농도로 사용하여, 384-웰 백색 불투명 플레이트에서 37℃에서 수행하였다. 37℃에서 20분 후에 1μM의 기질의 양적 단백분해(quantitative proteolysis)를 야기하는 농도로 각 효소를 사용하였다.
시험 화합물을 10 μM 내지 20　pM의 농도 범위에 걸쳐 분석하였다. 시험 화합물을 효소에 첨가하고, 기질의 첨가에 의해 반응을 개시하기에 앞서, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 반응은 37℃에서 20분의 인큐베이션 후에, 최종 농도 3.6%(v/v)로 빙초산(glacial acetic acid)을 첨가하여 종결하였다.
플레이트를 320 nm 및 405 nm로 각각 설정된 여기 및 방출(excitation and emission) 파장을 갖는 형광계(fluorometer) 상에서 판독하였다. 억제 상수(Inhibition constant)를 하기 방정식을 사용한 데이터의 비선형 회귀에 의해 얻었다(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA):
v = v 0 / [1 + (I / K')]
여기서 v 는 반응 속도, v 0 는 억제되지 않은 반응 속도, I 는 억제제 농도이고, K' 는 겉보기 억제 상수이다.
본 발명의 화합물을 이러한 분석법으로 테스트하고, 인간 NEP에서 다음과 같은 pKi 값을 갖는 것으로 확인하였다. 일반적으로, 프로드럭 화합물은 인 비트로 분석에서 이 효소를 억제하지 않거나, 활성이 기대되지 않아서 프로드럭을 시험하지 않았다(n.d.).
Figure pct00232
Figure pct00233
n.d. = 측정되지 않음(not determined)
분석 2
마취된 랫트에서의 ACE 및 NEP 활성에 대한 약물동역학적( Pharmacodynamic , PD) 분석
정상 혈압인 웅성, 스프래그 달리, 랫트를 120 mg/kg (i.p.)의 인액틴(inactin)으로 마취시켰다. 일단 마취되면, 경정맥(jugular vein), 경동맥(carotid artery)(PE 50 tubing) 및 방광(flared PE 50 tubing) 카테터(catheter)를 캐뉼러 삽입(cannulate)하고, 기관 절개술(tracheotomy)을 시술하여(Teflon Needle, size 14 gauge), 자가 호흡(spontaneous respiration)을 가능하게 하였다. 그 다음에 동물들이 60분의 안정 시간을 갖게 하고, 계속 5 mL/kg/h의 식염수(0.9%)를 주입하여, 수분 공급을 유지하고, 소변이 생성되도록 한다. 체온은 실험 동안 열 패드(heating pad) 사용으로 유지시킨다. 60분의 안정 시간 뒤에, 동물들에게 15분 간격으로 AngI (1.0 μg/kg, ACE 억제제 활성을 위함)를 2회 정맥 주사(i.v.)로 투여한다. AngI의 2차 투여 후 15분 경과시, 동물들을 비히클(vehicle) 또는 시험 화합물로 처리한다. 5분 후, 동물들을 심방성 나트륨이뇨 펩티드(atrial natriuretic peptide, ANP; 30 μg/kg)의 볼루스 정맥 주사(bolus i.v. injection)로 추가 처리한다. ANP 처리 직후 소변 수집(미리 칭량된 에펜돌프 튜브(pre-weighted eppendorf tube)로)을 시작하고 60분간 계속한다. 소변 수집 개시 30분 및 60분에, 동물들에 AngI를 재투여(re-challenged)한다. 혈압 측정은 노토코드 시스템(Notocord system; Kalamazoo, MI)을 사용한다. 소변 샘플을 cGMP 분석에 사용될 때까지 -20℃에서 냉동한다. 소변 cGMP 농도를 상업적 키트(Analysis Designs, Ann Arbor, Michigan, Cat. No. 901-013)를 사용하여, 효소 면역 분석(Enzyme Immuno Assay)에 의해 측정한다. 소변 부피는 중량측정에 의해(gravimetrically) 측정한다. 소변의 cGMP 산출량은 소변 산출량과 소변 cGMP 농도의 곱으로 계산한다. ACE 억제는 AngI에 대한 승압 반응(pressor response)의 억제 %를 정량하여 평가한다. NEP 억제는 소변 cGMP 산출량에서 ANP-유도 상승의 강화를 정량하여 평가한다.
분석 3
고혈압의 의식있는 SHR 모델에서 항고혈압 효과의 인 비보 평가
자연발생 고혈압 랫트(Spontaneously hypertensive rat, SHR, 14-20주령)가 시험 위치(test site)에 도달하면, 사료 및 물에 자유롭게 접근하게 하면서, 최소한 48 시간의 순응 시간을 주었다. 혈압 기록을 위해, 동물들에 소형 설치류 라디오트랜스미터(rodent radiotransmitter, 원격측정 유닛(telemetry unit); DSI Models TA11PA-C40 또는 C50-PXT, Data Science Inc., 미국)을 수술에 의해 이식한다. 트랜스미터에 연결된 카테터의 팁(tip)을 장골 분기점(iliac bifurcation) 위의 하행대동맥(descending aorta)으로 삽입하고, 조직 접착제(tissue adhesive)로 위치에 고정시킨다. 상기 트랜스미터를 복강내(intraperitoneally)에 유지시키고, 복벽(abdominal wall)에 고정하고, 비흡수 봉합사(non-absorbable suture)로 복부 절개(abdominal incision)를 봉합한다. 표피(outer skin)를 봉합사 및 스테플(staple)로 봉합한다. 동물들이 적절한 수술 후 관리로 회복되게 한다. 실험 당 일, 케이지(cage)의 동물을 시험 환경 및 기저선(baseline) 기록에 적응하도록 원격 측정 수신기(telemetry receiver) 유닛의 위에 위치시켰다. 2시간 이상 후 기저선 측정을 수행하고, 그 다음에 동물들에 비히클 또는 시험 화합물을 투여하고, 투여 후 24 시간까지 혈압 측정을 수행한다. 데이터는 노토코드 소프트웨어(Notocord software, Kalamazoo, MI)를 사용하여 연구 진행 중 계속 기록하고, 전자 디지털 신호로 저장한다. 측정된 파라미터는 혈압(수축성, 확장기 및 평균 동맥 혈압) 및 심박동수(heart rate)이다.
분석 4
고혈압의 의식있는 DOCA -염 랫트 모델에 있어서 항고혈압 효과의 인 비보 평가
CD 랫트(수컷, 성체, 200-300 그램, 미국 Charles River Laboratory)를 고염식(high salt diet)에 배치하기 전에 시험 위치에 도달하면, 최소 48 시간의 순응 시간을 준다. 고염식(사료 중 8% 또는 마시는 물 중 1% NaCl)의 시작 후 일주일이 되면, 데옥시코르티코스테론 아세테이트(deoxycorticosterone acetate, DOCA) 펠렛(100 mg, 90 일의 방출시간, Innovative Research of America, Sarasota, FL)을 피하 이식하고, 일측 신장 절제(unilateral nephrectomy)를 수행한다. 이때, 또한 동물들에게 혈압 측정을 위해 소형 설치류 라디오트랜스미터를 수술로 이식한다(세부사항은 분석 3 참조). 동물들을 적절한 수술 후 관리로 회복되게 한다. 연구 설계, 데이터 기록 및 측정된 파라미터는 분석 3에 기재된 것과 유사하다.
분석 5
고혈압의 의식있는 Dahl / SS 랫트 모델에서의 항고혈압 효과의 인 비보 평가
웅성, Dahl 염 민감 랫트(Dahl/SS, 미국 Charles River Laboratory로부터 얻은 6-7 주령 랫트)를 8% NaCl 고염식(high salt diet, TD.92012, Harlan, USA)을 제공하기 전에, 시험 위치에 도달 후, 적어도 48 시간의 순응시간을 갖게 하고 나서, 혈압 측정을 위해 소형 설치류 라디오트랜스미터를 수술로 이식한다(세부사항은 분석 3 참조). 상기 동물들을 적절한 수술후 관리로 회복되게 한다. 고염식의 시작으로부터 대략 4 내지 5 주쯤에, 동물들이 고혈압이 될 것으로 기대된다. 일단 고혈압 레벨이 확인되면, 그 고혈압 레벨을 유지하도록 고염식을 계속하면서, 동물들을 연구에 이용한다. 연구 설계, 데이터 기록 및 측정된 파라미터는 분석 3에 기재된 것과 유사하다.
비교예 1
Figure pct00234
(2R,4S) -5-비페닐-4-일-2- 메틸 -4-( 옥살릴 -아미노)- 펜탄산 (비교 화합물 A; R = -C(O)- COOH )
(2R,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (HCl 염; 527 mg, 0.2 mmol) 및 에틸 옥살릴 클로라이드 (18.4 ㎕, 1.1 eq)를 DMF (0.3 mL)/DCM (0.3 mL) 중 DIPEA (52.2 ㎕, 0.3 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 용매를 제거하고 잔여물을 EtOH (750 ㎕) 및 1 M NaOH 수용액 (750 ㎕) 중에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 비교 화합물 A를 수득하였다 (11.2 mg, 100% 순도). C20H21NO5, MS m/z [M+H]+ 계산값 356.14; 측정값 356.2.
(2R,4S) -5-비페닐-4-일-4-(3- 카르복시 - 프로피오닐아미노 )-2- 메틸 - 펜탄산 (비교 화합물 B; R = -C(O)-( CH 2 ) 2 - COOH )
(2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (Na 염; 400 mg, 923 μmol)를 EtOH (7 mL, 0.1 mol)와 혼합한 다음 THF (6 mL, 0.1 mol)와 혼합하였다. 그 후 1 M NaOH 수용액 (2.8 mL, 2.8 mmol)를 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 농축하였다. 생성물을 분취용 HPLC (10-60% MeCN:물 w/0.5% TFA)에 의해 정제하여 비교 화합물 B를 수득하였다 (150 mg, 97% 순도). C22H25NO5, MS m/z [M+H]+ 계산값 384.17; 측정값 384.6.
비교 화합물 A 및 B를 분석 1에 기술된 바와 같이 시험하였고 하기와 같이 인간 NEP에서의 pKi 값을 갖는 것으로 밝혀졌다:
화합물 R pKi
비교 화합물 A -C(O)-COOH 8.2
비교 화합물 B -C(O)-(CH2)2-COOH 8.2
상기 데이터에 따르면, 비교 화합물 A 및 B가 NEP의 억제에 있어서 동일한 pKi 값을 갖는다는 것으로 나타났다.
비교예 2
Figure pct00235
(R) -5-비페닐-4-일-4-(2- 카르복시아세틸아미노 )-2- 히드록시펜탄산 (비교 화합물 C; R = -C(O)- CH 2 - COOH )
(R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (HCl 염; 60.3 mg, 0.2 mmol) 및 메틸 말로닐 클로라이드 (21 ㎕, 0.2 mmol)를 DMF (5 mL) 중 DIPEA (84 ㎕, 0.5 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 (1 시간) 교반하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 MeOH (3 mL) 및 10N NaOH (250 ㎕) 중에 용해하고, 60℃에서 반응이 완결될 때까지 (1 시간) 교반하였다. 빙초산(glacial acetic acid) (250 ㎕)을 첨가하고 생성물을 감압 하에서 증발시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 비교 화합물 C를 수득하였다 (6.3 mg, 98% 순도). C20H21NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 372.14; 측정값 372.2.
(R) -5-비페닐-4-일-4-(3- 카르복시프로피오닐아미노 )-2- 히드록시펜탄산 (비교 화합물 D; R = -C(O)-( CH 2 ) 2 - COOH )
(R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (HCl 염; 60.3 mg, 0.2 mmol) 및 3-(카르보메톡시)프로피오닐 클로라이드 (24 ㎕, 0.2 mmol)를 DMF (5 mL) 중 DIPEA (84 ㎕, 0.5 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 (1 시간) 교반하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 MeOH (3 mL) 및 10N NaOH (250 ㎕) 중에 용해하고, 60℃에서 반응이 완결될 때까지 (1 시간) 교반하였다. 빙초산 (250 ㎕)을 첨가하고 생성물을 감압 하에서 증발시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 비교 화합물 D를 수득하였다 (8.0 mg, 100% 순도). C21H23NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 386.15; 측정값 386.2.
(R) -5-비페닐-4-일-4-(4- 카르복시부티릴아미노 )-2- 히드록시펜탄산 (비교 화합물 E; R = -C(O)-( CH 2 ) 3 - COOH )
(R)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (HCl 염; 60.3 mg, 0.2 mmol) 및 메틸 5-클로로-5-옥소발레레이트 (31.7 mg, 0.2 mmol)를 DMF (5 mL) 중 DIPEA (84 ㎕, 0.5 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 (1 시간) 교반하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 MeOH (3 mL) 및 10N NaOH (250 ㎕) 중에 용해하고, 60℃에서 반응이 완결될 때까지 (1 시간) 교반하였다. 빙초산 (250 ㎕)을 첨가하고 생성물을 감압 하에서 증발시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 비교 화합물 E를 수득하였다 (8.7 mg, 100% 순도). C22H25NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 400.17; 측정값 400.2.
실시예 1의 화합물과 비교 화합물 C, D, 및 E를 분석 1에 기술된 바와 같이 시험하였고 하기와 같이 인간 NEP에서의 pKi 값을 갖는 것으로 밝혀졌다:
화합물 R pKi
실시예 1 -C(O)-COOH 7.9
비교 화합물 C -C(O)-CH2-COOH 6.7
비교 화합물 D -C(O)-(CH2)2-COOH 7.4
비교 화합물 E -C(O)-(CH2)3-COOH 7.3
데이터는 실시예 1의 화합물이 비교 화합물 C, D, 및 E보다 NEP에서의 보다 높은 효능을 가졌다는 것을 보여준다.
비교예 3
Figure pct00236
(2S,4S) -5-비페닐-4-일-4-(2- 카르복시 - 아세틸아미노 )-2- 히드록시메틸펜탄산 (비교 화합물 F; R = -C(O)- CH 2 - COOH )
(2S,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-펜탄산 (HCl 염; (5 mg, 10 μmol)을 1 M NaOH 수용액 (119 ㎕, 119 μmol)에 용해하고 메틸 말로닐 클로라이드 (1.9 ㎕, 18 μmol) 및 MeCN (0.5 mL, 10 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 결과로 얻은 용액을 실온에서 반응이 완결될 때까지 (밤새) 교반하고 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 비교 화합물 F를 수득하였다 (1.0 mg, 95% 순도). C21H23NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 386.15; 측정값 386.1.
(2S,4S) -5-비페닐-4-일-4-(3- 카르복시 - 프로피오닐아미노 )-2- 히드록시메틸펜탄산 (비교 화합물 G; R = -C(O)-( CH 2 ) 2 - COOH )
(2S,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-펜탄산 (HCl 염; (5 mg, 10 μmol)을 1 M NaOH 수용액 (119 ㎕, 119 μmol)에 용해하고 3-(카르보메톡시)프로피오닐 클로라이드 (2.2 ㎕, 18 μmol) 및 MeCN (0.5 mL, 10 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 결과로 얻은 용액을 실온에서 반응이 완결될 때까지 (밤새) 교반하고 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 비교 화합물 G를 수득하였다 (3.4 mg, 95% 순도). C22H25NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 400.17; 측정값 400.3.
(2S,4S) -5-비페닐-4-일-4-(4- 카르복시 - 부티릴아미노 )-2- 히드록시메틸펜탄산 (비교 화합물 H; R = -C(O)-( CH 2 ) 3 - COOH )
(2S,4S)-4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-펜탄산 (HCl 염; (5 mg, 10 μmol)을 1 M NaOH 수용액 (119 ㎕, 119 μmol)에 용해하고 메틸 5-클로로-5-옥소발러레이트 (2.5 ㎕, 18 μmol) 및 MeCN (0.5 mL, 10 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 결과로 얻은 용액을 실온에서 반응이 완결될 때까지 (밤새) 교반하고 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 비교 화합물 H를 수득하였다 (3.0 mg, 95% 순도). C23H27NO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 414.18; 측정값 414.7.
실시예 5A의 화합물과 비교 화합물 F, G, 및 H를 분석 1에 기술된 바와 같이 시험하였고 하기와 같이 인간 NEP에서의 pKi 값을 갖는 것으로 밝혀졌다:
화합물 R pKi
실시예 5A -C(O)-COOH 9.2
비교 화합물 F -C(O)-CH2-COOH 8.2
비교 화합물 G -C(O)-(CH2)2-COOH 9
비교 화합물 H -C(O)-(CH2)3-COOH 8.6
데이터는, 실시예 5A의 화합물이 비교 화합물 F, G, 및 H보다 NEP에서의 보다 높은 효능을 가졌다는 것을 나타낸다.
비교예 4
Figure pct00237
(2R,4R) -4-(2- 카르복시 - 아세틸아미노 )-5-(3'- 클로로 -비페닐-4-일)-2-히드록시- 펜탄산 (비교 화합물 I; R = -C(O)- CH 2 - COOH )
메틸 말로닐 클로라이드 (18.5 ㎕, 172 ?ol)를 DCM (1.5 mL, 23.4 mmol) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (50.0 mg, 144 μmol) 및 DIPEA (75.1 ㎕, 431 μmol)의 용액에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 농축하여 황색 액체를 수득하였다. 1 M 수성 LiOH (719 ㎕, 719 μmol)을 그 오일에 적가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고 결과로 얻은 잔여물을 AcOH (1.0 mL)에 용해하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 비교 화합물 I를 수득하였다 (2.0 mg, 100% 순도). C20H20ClNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 406.10; 측정값 406.1.
(2R,4R) -4-(3- 카르복시 - 프로피오닐아미노 )-5-(3'- 클로로 -비페닐-4-일)-2-히드록시- 펜탄산 (비교 화합물 J; R = -C(O)-( CH 2 ) 2 - COOH )
3-(카르보메톡시)프로피오닐 클로라이드 (21.2 ㎕, 172 μmol)를 DCM (1.5 mL, 23.4 mmol) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (50.0 mg, 144 μmol) 및 DIPEA (75.1 ㎕, 431 μmol)의 용액에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 농축하여 황색 액체를 수득하였다. 1M 수성 LiOH (719 ㎕, 719 μmol)을 그 오일에 적가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고 결과로 얻은 잔여물을 AcOH (1.0 mL)에 용해하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 비교 화합물 J를 수득하였다 (31.1 mg, 100% 순도). C21H22ClNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 420.11; 측정값 420.2.
(2R,4R) -4-(4- 카르복시 - 부티릴아미노 )-5-(3'- 클로로 -비페닐-4-일)-2-히드록시- 펜탄산 (비교 화합물 K; R = -C(O)-( CH 2 ) 3 - COOH )
메틸 5-클로로-5-옥소발러레이트 (23.8 ㎕, 172 μmol)를 DCM (1.5 mL, 23.4 mmol) 중 (2R,4R)-4-아미노-5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-히드록시펜탄산 에틸 에스테르 (50.0 mg, 144 μmol) 및 DIPEA (75.1 ㎕, 431 μmol)의 용액에 첨가하고 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 농축하여 황색 액체를 수득하였다. 1M 수성 LiOH (719 ㎕, 719 μmol)을 그 오일에 적가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고 결과로 얻은 잔여물을 AcOH (1.0 mL)에 용해하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 비교 화합물 K를 수득하였다 (29.2 mg, 100% 순도). C22H24ClNO6, MS m/z [M+H]+ 계산값 434.13; 측정값 434.2.
실시예 2A의 화합물과 비교 화합물 I, J, 및 K를 분석 1에 기술된 바와 같이 시험하였고 하기와 같이 인간 NEP에서의 pKi 값을 갖는 것으로 밝혀졌다:
화합물 R pKi
실시예 2A -C(O)-COOH 9.7
비교 화합물 I -C(O)-CH2-COOH 8.4
비교 화합물 J -C(O)-(CH2)2-COOH 9.5
비교 화합물 K -C(O)-(CH2)3-COOH 9.3
데이터는, 실시예 2A의 화합물이 비교 화합물 I, J, 및 K보다 NEP에서의 보다 높은 효능을 가졌다는 것을 나타낸다.
본 발명은 구체적인 양태 또는 그 구체예를 참조하여 기재되었으나, 당업자들은 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고, 다양한 변화가 이루어지거나 균등물로 치환될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 또한, 적용가능한 특허법 및 규정이 허용하는 정도까지, 본 명세서가 인용한 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 각 문헌이 각각 참조로서 통합되는 것과 같은 정도까지 그 전체가 참조로 본 명세서에 통합된다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00238

    식 중에서:
    R1은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7사이클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 - 6알킬렌-NR11R12, -C1 - 6알킬렌-C(O)R13, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
    Figure pct00239
    로부터 선택되며;
    R10은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, -C3 - 7사이클로알킬, -O-C3 - 7사이클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR11R12, -CH(R15)-NH2, -CH(R15)-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되며; R11 및 R12는 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 독립적으로 선택되거나; R11 및 R12는 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R13은 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR11R12로부터 선택되며; R14는 -C1 - 6알킬 또는 -C0 - 6알킬렌-C6 - 10아릴이고; R15는 H, -CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 또는 벤질이고;
    R2는 -OR21 또는 -CH2OR21이며; R3는 H 또는 -CH3이고; 식 중에서 R21은 H, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-CH(R22)-NH2, -C(O)-CH(R22)-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 또는 -P(O)(OR23)2이고; R22는 H, CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 또는 벤질이며; R23은 H, -C1 -6알킬, 또는 페닐이거나;
    R2는 R1과 함께 -OCR15R16- 또는 -CH2O-CR15R16-를 형성하고, R3은 H 및 -CH3,로부터 선택되며, 식 중에서 R15 및 R16은 H, -C1 - 6알킬, 및 -O-C3 - 7사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R15 및 R16은 함께 =O를 형성하거나;
    R2는 R3과 함께 -CH2-O-CH2- 또는 -CH2-CH2-를 형성하거나;
    R2 및 R3은 모두 -CH3이고;
    Z는 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고;
    R4는 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-O-C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-O-C6-10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7사이클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R40, -C1 - 6알킬렌-NR41R42, -C1 - 6알킬렌-C(O)R43, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
    Figure pct00240
    로부터 선택되며;
    R40은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, -C3 - 7사이클로알킬, -O-C3 - 7사이클로알킬, 페닐, -O-페닐, -NR41R42, -CH(R45)-NH2, -CH(R45)-NHC(O)O-C1 - 6알킬, 및 -CH(NH2)CH2COOCH3로부터 선택되며; R41 및 R42는 독립적으로 H, -C1 - 6알킬, 및 벤질로부터 선택되거나; R41 및 R42는 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R43은 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR41R42로부터 선택되며; R44는 -C1 - 6알킬 또는 -C0 - 6알킬렌-C6-10아릴이며; R45는 H, -CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 또는 벤질이고;
    a는 O 또는 1이고; R5는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택되고;
    b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고; 각 R6은 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, -CN 및 -CF3로부터 선택되며;
    식 중에서 R1 및 R4 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환되며;
    식 중에서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 하나 또는 두 개의 -C1 - 6알킬기 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된다.
  2. 청구항 1에 있어서, R1은 H인 것인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, R1은 -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 - 7사이클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 - 6알킬렌-NR11R12, -C1 - 6알킬렌-C(O)R13, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
    Figure pct00241
    로부터 선택되거나;
    R1은 R2와 함께 -OCR15R16- 또는 -CH2O-CR15R16-를 형성하는 것인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, R1은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, 및
    Figure pct00242
    로부터 선택되고,
    식 중에서 R10은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, 또는 -CH[R15]-NHC(O)O-C1 - 6알킬이고; R14는 -C1 - 6알킬이고; R15는 -CH(CH3)2이며; R1 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  5. 청구항 4에 있어서, R1은 H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)6CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-CH3, 및
    Figure pct00243
    로부터 선택되고,
    식 중에서 R14는 -CH3인 것인 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -OR21이고, R3은 H이며, R21은 H인 것인 화합물.
  7. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -OR21이고, R3은 -CH3이며, R21은 H인 것인 화합물.
  8. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH2OR21이고, R3은 H이며, R21은 H인 것인 화합물.
  9. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH2OR21이고, R3은 -CH3이며, R21은 H인 것인 화합물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인 것인 화합물.
  11. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-O-C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-O-C6 - 10아릴, -C1 - 3알킬렌-C1 - 9헤테로아릴, -C3 -7사이클로알킬, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R40, -C1 - 6알킬렌-NR41R42, -C1 - 6알킬렌-C(O)R43, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
    Figure pct00244
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-O-C1-8알킬, -C1 - 3알킬렌-O-C6 - 10아릴, -[(CH2)2O]1-3CH3, 및
    Figure pct00245
    로부터 선택되고,
    식 중에서 R44는 -C1 - 6알킬이며; R4 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  13. 청구항 12에 있어서, R4는 H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -C(CH3)3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -(CH2)3-O-CH2CH3, -(CH2)2-O-페닐, -(CH2)2OCH3, 및
    Figure pct00246
    로부터 선택되고,
    식 중에서 R44는 -CH3인 것인 화합물.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, a는 0이거나, 또는 a는 1이며 R5는 할로인 것인 화합물.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, b는 0이거나, b는 1이며 R6은 할로이거나, b는 2이고 각 R6은 할로 및 -CH3로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  16. 청구항 1에 있어서,
    a는 0이고 b는 0이거나;
    a는 0이고, b는 1이며, R6은 2'-플루오로, 3'-플루오로, 3'-클로로, 또는 4'-플루오로(flouro)이거나;
    a는 0이고, b는 2이며, R6은 2'-플루오로, 5'-클로로 또는 2'-메틸, 5'-클로로 또는 2',5'-디클로로이거나;
    a는 1이고, R5는 3-클로로이며, b는 0이거나;
    a는 1이고, R5는 3-클로로이고, b는 1이며, R6은 3'-클로로이거나;
    a는 1이고, R5는 3-클로로이고, b는 2이며, R6은 2'-플루오로, 5'-클로로인 것인 화합물.
  17. 청구항 6에 있어서, R1은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, 및
    Figure pct00247
    로부터 선택되고,
    식 중에서 R10은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, 또는 -CH[R15]-NHC(O)O-C1 - 6알킬이고; R14는 -C1 - 6알킬이고; R15는 -CH(CH3)2이며; R1 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환되고;
    Z는 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고;
    R4는 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-O-C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-O-C6 - 10아릴, -[(CH2)2O]1-3CH3, 및
    Figure pct00248
    로부터 선택되고,
    식 중에서 R44는 -C1 - 6알킬이며; R4 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환되고;
    a는 0이고 b는 0이거나; a는 0이고, b는 1이며, R6은 할로이거나; a는 0이고, b는 2이며, 하나의 R6은 할로이고 나머지 R6은 할로 또는 -CH3이거나; a는 1이고, R5는 할로이며, b는 0이거나; a는 1이고, R5는 할로이고, b는 1이며, R6은 할로이거나; a는 1이고, R5는 할로이고, b는 2이며, 각 R6은 할로이며;
    식 중에서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 두 개의 -CH3 기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  18. 청구항 17에 있어서, R1은 H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)6CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-CH3, 및
    Figure pct00249
    로부터 선택되고,
    식 중에서 R14는 -CH3이며;
    R4는 H, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -C(CH3)3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -(CH2)3-O-CH2CH3, -(CH2)2-O-페닐, -(CH2)2OCH3, 및
    Figure pct00250
    로부터 선택되고,
    식 중에서 R44는 -CH3이며;
    a는 0이고 b는 0이거나; a는 0이고, b는 1이며, R6은 2'-플루오로, 3'-플루오로, 3'-클로로, 또는 4'-플루오로(flouro)이거나; a는 0이고, b는 2이며, R6은 2'-플루오로, 5'-클로로 또는 2'-메틸, 5'-클로로 또는 2',5'-디클로로이거나; a는 1이고, R5는 3-클로로이며, b는 0이거나; a는 1이고, R5는 3-클로로이고, b는 1이며, R6은 3'-클로로이거나; a는 1이고, R5는 3-클로로이고, b는 2이며, R6은 2'-플루오로, 5'-클로로인 것인 화합물.
  19. 청구항 7에 있어서, R1은 H 또는 -C1 - 8알킬이고; Z는 -N-이고; R4는 H 또는 -C1-8알킬이며; a 및 b는 0인 것인 화합물.
  20. 청구항 19에 있어서, R1 및 R4는 H인 것인 화합물.
  21. 청구항 8에 있어서, R1은 H 또는 -C1 - 8알킬이고; Z는 -CH-이고; R4는 H 또는 -C1-8알킬이고; a는 0이거나, a는 1이고 R5는 할로이고; b는 0이거나, b는 1 또는 2이고 R6은 할로이며; 식 중에서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 두 개의 -CH3 기에 의해 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  22. 청구항 21에 있어서, R1은 H, -CH2CH3, 또는 -(CH2)3CH3이고; R4는 H이고; a는 0이거나, a는 1이고 R5는 3-클로로이며; b는 0이거나, b는 1이고 R6은 2'-플루오로, 3'-플루오로, 3'-클로로, 또는 4'-플루오로(flouro)인 것인 화합물.
  23. 청구항 9에 있어서, R1은 H 또는 -C1 - 8알킬이고; Z는 -CH-이고; R4는 H 또는 -C1-8알킬이고; a는 0이며; b는 0이거나, b는 1이고 R6은 할로인 것인 화합물.
  24. 청구항 23에 있어서, R1은 H 또는 -CH2CH3이고; R4는 H 또는 -CH2CH(CH3)2이고; b는 0이거나, b는 1이고 R6은 2'-플루오로, 3'-플루오로, 3'-클로로, 또는 4'-플루오로(flouro)인 것인 화합물.
  25. 청구항 1에 있어서, R1은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, 및
    Figure pct00251
    로부터 선택되고,
    식 중에서 R10은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, 또는 -CH[R15]-NHC(O)O-C1 - 6알킬이고; R14는 -C1 - 6알킬이고; R15는 -CH(CH3)2이며; R1 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환되는 것이고;
    R4는 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-O-C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-O-C6 - 10아릴, -[(CH2)2O]1-3CH3, 및
    Figure pct00252
    로부터 선택되며,
    식 중에서 R44는 -C1 - 6알킬이고; R4 중 각 알킬기는 1 내지 8개의 불소 원자로 선택적으로 치환되는 것이며;
    a는 0이고 b는 0이거나; a는 0이고, b는 1이며, R6은 2'-플루오로, 3'-플루오로, 3'-클로로, 또는 4'-플루오로(flouro)이거나; a는 0이고, b는 2이며, R6은 2'-플루오로, 5'-클로로 또는 2'-메틸, 5'-클로로 또는 2',5'-디클로로이거나; a는 1이고, R5는 3-클로로이며, b는 0이거나; a는 1이고, R5는 3-클로로이고, b는 1이며, R6은 3'-클로로이거나; a는 1이고, R5는 3-클로로이고, b는 2이고, R6은 2'-플루오로, 5'-클로로이며;
    식 중에서 비페닐 상의 메틸렌 연결기는 두 개의 -CH3 기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  26. 청구항 25에 있어서, R2는 -OR21 또는 -CH2OR21이고; R3은 H 또는 -CH3이며; 식 중에서 R21은 H인 것인 화합물.
  27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물을 결합시켜(coupling):
    Figure pct00253

    화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고;
    상기 화학식 중에서 R1 내지 R6, a, 및 b는 청구항 1에 정의된 바와 같고, P는 H, 및 t-부톡시카르보닐, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 포르밀, 트리메틸실릴, 및 t-부틸디메틸실릴로부터 선택되는 아미노-보호기로부터 선택되고; P가 아미노 보호기일 경우 상기 방법은 화학식 1의 화합물을 탈보호시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  28. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  29. 청구항 28에 있어서, 아데노신 수용체 길항제, α-아드레날린성 수용체 길항제, β1-아드레날린성 수용체 길항제, β2-아드레날린성 수용체 효능제, 이중-작용 β-아드레날린성 수용체 길항제/α1-수용체 길항제, 최종 당화 산물 저해제(AGE breaker), 알도스테론 길항제, 알도스테론 신타제 억제제, 아미노텝티다제 N 억제제, 안드로겐, 안지오텐신-전환 효소 억제제 및 이중-작용 안지오텐신-전환 효소/네프릴리신 억제제, 안지오텐신-전환 효소 2 활성화제 및 자극제, 안지오텐신-II 백신, 항응고제, 항-당뇨제, 지사제, 항-녹내장제, 항-지질제, 항통증제(antinOCiceptive agent), 혈전용해제, AT1 수용체 길항제 및 이중-작용 AT1 수용체 길항제/네프릴리신 억제제 및 다기능성 안지오텐신 수용체 차단제, 브래디키닌 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 키마제 억제제, 디곡신, 이뇨제, 도파민 효능제, 엔도텔린 전환 효소 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 에스트로겐, 에스트로겐 수용체 효능제 및/또는 길항제, 모노아민 재흡수 억제제, 근육 이완제, 나트륨이뇨 펩티드 및 그 유사체, 나트륨이뇨 펩티드 제거 수용체 길항제, 네프릴리신 억제제, 산화질소 공여체, 비-스테로이드성 항-염증제, N-메틸 d-아스파르테이트 수용체 길항제, 오피오이드 수용체 효능제, 포스포디에스테라제 억제제, 프로스타글란딘 유사체, 프로스타글란딘 수용체 효능제, 레닌 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 나트륨 채널 차단제, 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제 및 활성화제, 트리사이클릭 항우울제, 바소프레신 수용체 길항제, 및 이들의 조합으로부터 선택된 치료제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 치료제는 AT1 수용체 길항제인 것인 약학적 조성물.
  31. 치료에서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  32. 청구항 31에 있어서, 고혈압, 심부전, 또는 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  33. 고혈압, 심부전, 또는 신장 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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