CN102850355B - 9-磺酰基-9h-嘌呤衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物及其制备方法和用途,属于化学医药领域。本发明的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物,结构如式I所示,本发明在大量筛选的基础上得到9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物,具有抗HCV活性,为抗丙型肝炎药物的开发和应用提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物及其制备方法和用途,属于化学医药领域。
背景技术
慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的一种慢性肝脏疾病,是肝硬化和肝癌的主要原因,也是目前肝脏移植的首要原因。据世界卫生组织(WHO)1999年的调查显示,全球约有3%的人(1.7亿人)感染了HCV(J.Viral.Hepat.1999,6:35-47),中国的感染率约为3.2%(4000万人)(Lancet Infect.Dis.2005.5:558-67),而且感染人数有逐年增多的趋势。这些感染了HCV的人群,经过10-20年的潜伏期后,约有80%的人将发展为慢性丙型肝炎,20%的人将进一步发展成肝硬化,1%-4%的人将最终恶化转变为肝癌(Med.Res.Rev.2007,27:353-73)。
FDA批准的治疗慢性丙型肝炎的传统标准方案是联合应用PEG-干扰素-α和利巴韦林,该治疗方案存在以下一些问题:①.有效率低;②.治疗周期长,治疗费用高;③.毒副作用较为严重。在2011年5月,两种直接作用于病毒自身蛋白的药物-NS3-4A蛋白酶抑制剂telaprevir(Vertex Pharmaceuticals)及boceprevir(Merck)-被FDA批准用于HCV的治疗(Nature,2011,474,S5),这两种药物与利巴韦林及PEG-干扰素-α联合应用的三联疗法有效率可由原来的50%提高到70%,。这一方面说明了直接抗病毒药物可以大大提高治疗的有效率,显示出了其良好的应用前景。但在另一方面,由于这两种药物单用时耐药性产生极快(Sci.Transl.Med.2010,2,30ra32),无法脱离基于干扰素的传统治疗药物而单独用于慢性丙型肝炎的治疗,故传统疗法所具有的毒副作用在三联疗法中并不能消除,而且可能引入新的毒副反应,且在治疗周期上,三联疗法较传统疗法也无明显优势,而治疗费用较传统治疗可能更高(Nature,2011,474,S5)。故开发具有新的作用机制的慢性丙型肝炎药物十分必要。
在我国,HCV的感染水平略高于世界平均水平,但由于HCV感染潜伏期很长,大多数病例被确诊为慢性丙型肝炎患者时已发展成为肝硬化和肝癌,故我国慢性丙型肝炎的治疗水平远未达到发达国家水平。而目前NS3-4A蛋白酶抑制剂并未获得SFDA的批准用于慢性丙型肝炎的治疗,故目前我国慢性丙型肝炎的治疗形势相当严峻,迫切需要开发具有自主知识产权的抗HCV新药。
HCV非结构蛋白NS4B是一种4次跨膜蛋白,在HCV复制时会诱导病毒复制必须的膜状网络形成,因此对病毒的复制十分重要,但由于其分离纯化比较困难,目前研究者对NS4B的了解还很少,因而针对NS4B所开发的抗HCV药物少有报道。2005年,Chunduru等人(WO200505131;Sci.Transl.Med.2010,2,15ra6)利用动态光散射法(DLS)发现了一种作用于NS4B双亲螺旋4BAH2的化合物anguizole,该化合物在亚微摩尔浓度下具有很好的抗HCV效果,而且不具有明显的细胞毒性,这是第一次报道NS4B抑制剂用于抗HCV。2008年,Shirit Einav等人(Nat.Biotechnol.2008,26:1019-1027)利用微流体技术,首次发现NS4B通过双亲螺旋4BAH1与病毒负链RNA相连,而这种连接对HCV的复制是必须的,通过高通量筛选,他们从1280种化合物中筛选出盐酸克立咪唑(一种组胺H1受体拮抗剂)能够特异性抑制NS4B与病毒负链RNA的连接而抑制病毒的复制。通过诱导耐药突变,盐酸克立咪唑耐药病毒株的复制能力大大下降,这意味着这类NS4B抑制剂的耐药性产生可能较Boceprevir等蛋白酶抑制剂的耐药性产生更慢。在进一步的药理学测试中,他们发现该化合物与蛋白酶抑制剂telaprevir及boceprevir联合应用时具有高度的协同效应,而与干扰素及利巴韦林等药物联合应用时具有加和效应,且该化合物与boceprevir联合应用时可减少耐药突变的产生(J.Infect.Dis.2010;202:65-74)。目前,盐酸克立咪唑已在新西兰和澳大利亚进入了I期临床b研究阶段。这些发现,意味着NS4B抑制剂可能成为一种很有希望的抗慢性丙型肝炎药物,该类抑制剂的引入,也为以后丙型肝炎的治疗策略的革新——摆脱使用传统疗法中干扰素和利巴韦林的治疗方案——带来了希望。
本发明者针对HCV NS4B,设计并合成了一类新型结构的丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂,这一类化合物在体外HCV Replicon luciferase Assay和HCV Replicon MTT Assay两项测试中表现出了较好的HCV抑制效果,同时表现出了较低的细胞毒性。其中多数化合物的抗HCV效果较对照物Clemizole有近10倍的提升。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物,结构如式I所示:
其中,R1~R3独立的为H、F、Cl、Br、N3、CF3、NH2、NO2、C1~C8烷基、C3~C8环烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷基取代胺基、或C1~C8烷硫基;
R4为或
R5~R7独立的为H、F、Cl、Br、NH2、NO2、N3、CF3、C3~C8环烷基或C1~C8烷基;
R8~R15独立的为H、F、Cl、Br、NH2、NO2、N3、CF3、带R16取代基的C1~C8烷基、带R16取代基的C3~C8环烷基、带R16取代基的C1~C8烷基取代氧羰基、带R16取代基的C3~C8环烷基取代氧羰基、带R16取代基的C1~C8烷氧基或带R16取代基的环骨架为3~8个碳原子的芳环基;
R16为H、C1~C8烷基、NH2、NO2、N3、F、Cl、Br、CF3、C1~C8烷氧基、C3~C8环烷基或C1~C8烷基取代胺基。
优选的,R1为H、C1~C8烷基或C3~C8环烷基;
R2、R3为H、F、Cl、Br、N3、NH2、NO2、C1~C8烷基、C3~C8环烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷基取代胺基、或C1~C8烷硫基;
R4为或
R5~R7独立的为H、C3~C8环烷基或C1~C8烷基;
R8~R15独立的为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、NO2、苯基、C1~C8烷基取代氧羰基、C3~C8环烷基取代氧羰基或CF3。
优选的,R1为H、C1~C8烷基或C3~C8环烷基;
R2、R3为H、F、Cl、Br、N3、NH2、NO2、C1~C8烷基、C3~C8环烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷基取代胺基、或C1~C8烷硫基;
R4为或
R5~R7独立的为H、C3~C8环烷基或C1~C8烷基;
R8~R12独立的为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、NO2、苯基或CF3;
R13~R15独立的为H、C1~C8烷基或C1~C8烷基取代氧羰基。
最优的,R1为H或C1~C4烷基;
R2为H、F、Cl、Br、N3、NH2、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、NH2、C1~C4烷基取代胺基、或C1~C4烷硫基;
R3为H、F、Cl、Br、C1~C4烷基或NH2;
R4为或
R5~R7独立的为H或C1~C4烷基;
R8~R12独立的为H、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、NO2、苯基或CF3;
R13~R15独立的为H、C1~C4烷基取代氧羰基或C1~C4烷基。
进一步优选的,9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物如式II所示:
其中,R1~R3独立的为H、F、Cl、Br、N3、CF3、NH2、NO2、C1~C8烷基、C3~C8环烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷基取代胺基、或C1~C8烷硫基;
R5~R7独立的为H、F、Cl、Br、NH2、NO2、N3、CF3、C3~C8环烷基或C1~C8烷基;
R8~R12独立的为H、F、Cl、Br、NH2、NO2、N3、CF3、带R16取代基的C1~C8烷基、带R16取代基的C3~C8环烷基、带R16取代基的C1~C8烷基取代氧羰基、带R16取代基的C3~C8环烷基取代氧羰基、带R16取代基的C1~C8烷氧基或带R16取代基的环骨架为3~8个碳原子的芳环基;
R16为H、C1~C8烷基、NH2、NO2、N3、F、Cl、Br、CF3、C1~C8烷氧基、C3~C8环烷基或C1~C8烷基取代胺基。
优选的,R1为H、C1~C8烷基或C3~C8环烷基;
R2、R3为H、F、Cl、Br、N3、NH2、NO2、C1~C8烷基、C3~C8环烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷基取代胺基、或C1~C8烷硫基;
R5~R7独立的为H、C3~C8环烷基或C1~C8烷基;
R8~R12独立的为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、NO2、苯基或CF3。
最优的,R1为H或C1~C4烷基;
R2为H、F、Cl、Br、N3、NH2、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、NH2、C1~C4烷基取代胺基、或C1~C4烷硫基;
R3为H、F、Cl、Br、C1~C4烷基或NH2;
R5~R7独立的为H或C1~C4烷基;
R8~R12独立的为H、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、NO2、苯基或CF3。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述式I、式II所示的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物的制备方法,合成路线如下所示:
由化合物1与化合物2通过氮磺酰化反应制备得到。
反应溶剂优选为四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂,四氢呋喃与二氯甲烷的体积比为1∶1。
反应温度为室温,需氮气保护。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供上述式I、式II所示的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物在制备抗丙型肝炎药物中的用途。特别是在制备抗慢性丙型肝炎药物中的用途。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供制备上述式I、式II所示的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物时使用的中间体,结构如式III所示:
其中,R1、R3独立的为H、F、Cl、Br、N3、NH2、NO2、C1~C8烷基、C3~C8环烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷基取代胺基、或C1~C8烷硫基;
R5~R7独立的为H、C3~C8环烷基或C1~C8烷基。
优选的,R1为H、C1~C8烷基或C3~C8环烷基;
R3为H、F、Cl、Br、N3、NH2、NO2、C1~C8烷基、C3~C8环烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷基取代胺基、或C1~C8烷硫基;
R5~R7独立的为H、C3~C8环烷基或C1~C8烷基。
优选的,R1为H、C1~C8烷基或C3~C8环烷基;
R3为H、F、Cl、Br、N3、NH2、NO2、C1~C8烷基、C3~C8环烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷基取代胺基、或C1~C8烷硫基。
最优的,R1为H或C1~C4烷基;
R3为H、F、Cl、Br、C1~C4烷基或NH2;
R5~R7独立的为H或C1~C4烷基。
制备上述式I、式II所示的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物时使用的中间体,结构如式IV所示:
其中,R1、R3独立的为H、F、Cl、Br、N3、NH2、NO2、C1~C8烷基、C3~C8环烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷基取代胺基、或C1~C8烷硫基;
R5~R7独立的为H、C3~C8环烷基或C1~C8烷基。
优选的,R1为H、C1~C8烷基或C3~C8环烷基;
R3为H、F、Cl、Br、N3、NH2、NO2、C1~C8烷基、C3~C8环烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷基取代胺基、或C1~C8烷硫基;
R5~R7独立的为H、C3~C8环烷基或C1~C8烷基。
优选的,R1为H、C1~C8烷基或C3~C8环烷基;
R3为H、F、Cl、Br、N3、NH2、NO2、C1~C8烷基、C3~C8环烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷基取代胺基、或C1~C8烷硫基。
最优的,R1为H或C1~C4烷基;
R3为H、F、Cl、Br、C1~C4烷基或NH2;
R5~R7独立的为H或C1~C4烷基。
本发明还提供了一种药物组合物,是由上述式I、式II所示的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。该药物组合物可用于制备抗丙型肝炎药物。
本发明在大量筛选的基础上得到9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物,具有抗HCV活性,为抗丙型肝炎药物的开发和应用提供了新的选择。
附图说明
图1化合物6-氯-9-(4-甲氧基苯磺酰基)-9H-嘌呤抗HCV活性及细胞毒性测试结果。
图2化合物甲基3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基磺酰基)噻吩-2-羧酸酯抗HCV活性及细胞毒性测试结果。
图3化合物6-氟-9-(4-甲氧基苯磺酰基)-9H-嘌呤抗HCV活性及细胞毒性测试结果。
图4化合物6-氯-9-(3-硝基苯磺酰基)-9H-嘌呤抗HCV活性及细胞毒性测试结果。
图5化合物6-氯-9-(2-硝基苯磺酰基)-9H-嘌呤抗HCV活性及细胞毒性测试结果。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明,而不是以任何方式来限制本发明。
实施例1中间体6-二甲氨基嘌呤的合成
将6-氯嘌呤0.465g(3mmol)溶于乙醇中,随后依次加入碳酸钾1.25g(9mmol)及盐酸二甲胺0.725g(9mmol),然后加热回流12h,反应完成后减压蒸出溶剂,剩余固体悬浮于水中搅拌2h,后过滤得产物6-二甲氨基嘌呤,净重0.392g,产率80.05%。纯度(HPLC)≥94%
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ:2.47(s,6H,N(CH3)2),7.96(s,1H),8.38(s,1H),13.71(s,1H).
实施例2中间体6-二乙氨基嘌呤的合成
按中间体6-二甲氨基嘌呤的制备方法,将原料替换为6-氯嘌呤与二乙胺,反应后洗涤、过滤直接得到6-二乙氨基嘌呤,产率85.37%。纯度(HPLC)≥95%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ:1.33(t,6H,-CH3),1.33(m,2H,-CH2-),7.97(s,1H),8.40(s,1H),13.66(s,1H).
实施例3中间体6-吗啉基嘌呤的合成
按中间体6-二甲氨基嘌呤的制备方法,将原料替换为6-氯嘌呤与吗啉,反应后洗涤、过滤直接得到6-吗啉基嘌呤,产率89.42%。纯度(HPLC)≥96%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ:3.71(s,4H,O(CH2)2),4.21(s,4H,-N(CH2)2),8.14(s,1H),8.23(s,1H),13.07(s,1H).
实施例4中间体6-甲硫基嘌呤的合成
将中间体6-巯基嘌呤0.455g(3mmol)溶于2N NaOH(10ml)中,然后向其中加入碘甲烷0.550g(3.6mmol),常温下搅拌12h,反应结束后用冰醋酸调pH至5,过滤直接得到6-甲硫基嘌呤,净重0.34g,产率69.13%。纯度(HPLC)≥96%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ:2.68(s,3H,-CH3),8.25(s,1H),8.54(s,1H),13.33(s,1H).
实施例5中间体6-烯丙硫基嘌呤的合成
将中间体6-巯基嘌呤0.456g(3mmol)溶于2N NaOH(10ml)中,然后向其中加入烯丙基氯0.276g(3.6mmol),常温下搅拌12h,反应结束后用冰醋酸调pH至5,过滤直接得到6-烯丙硫基嘌呤,净重0.504g,产率87.50%。纯度(HPLC)≥96%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ:4.03(d,2H,-SCH2-),5.13(d,1H,=CH2),5.35(d,1H,=CH2),5.97(m,1H,=CH-),8.58(s,1H),8.84(s,1H),13.42(s,1H).
实施例6中间体6-叠氮基嘌呤的合成
将中间体6-氯嘌呤1.545g(10mmol)溶于DMF(20ml)中,然后向其中加入叠氮钠0.783g(12mmol),升温至60℃搅拌12h,反应结束后降至室温,用乙酸乙酯与水萃取,乙酸乙酯层分别用水(50ml×2)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml×2)、饱和食盐水(50ml×2)洗涤,无水硫酸镁干燥,后拌样过柱(乙酸乙酯/石油醚=1/3),得产品0.851g,产率52.53%。纯度(HPLC)≥97%
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ:8.58(s,1H),8.73(s,1H),13.87(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 162.05.
实施例7中间体6-氟嘌呤的合成
将中间体6-氯嘌呤1.545g(10mmol)溶于THF(30ml)中,然后向其中加入三甲胺水溶液3ml(33%,30mmol),常温搅拌24h,反应结束后过滤,真空干燥,得中间体6-三甲氨基嘌呤盐酸盐。取中间体6-三甲氨基嘌呤盐酸盐1.130g(5mmol)溶于DMSO(15ml)中,后向其中加入四丁基氟化铵(TBAF,7.5mmol),常温反应24h后用乙酸乙酯与水萃取,乙酸乙酯层分别用水(50ml×2)、饱和食盐水(50ml×2)洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸出溶剂后得产品0.153g,产率22.17%。纯度(HPLC)≥92%
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ:8.66(d,2H),13.97(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 139.24.
实施例8目标产物6-氯-9-对甲苯磺酰基-9H-嘌呤的合成
按实施例15的制备方法,将原料替换为6-氯嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.476g,产率49.58%,纯度(HPLC)≥99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.39(s,3H,-CH3),7.51(d,J=8.0Hz,2H),8.12(d,J=8.4Hz,2H),8.66(s,1H),8.87(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+Na)+ 321.15.
实施例9目标产物6-氯-9-(4-甲氧基苯磺酰基)-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-氯嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.643g,产率66.15%,纯度(HPLC)≥99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.90(s,3H,-OCH3),7.05(d,J=8.8Hz,2H),8.23(d,J=8.8Hz,2H),8.59(s,1H),8.86(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 325.11.
实施例10目标产物6-叠氮基-9-(4-甲氧基苯磺酰基)-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-叠氮基嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.135g,产率13.60%,纯度(HPLC)≥96%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.85(s,3H,-OCH3),7.25(d,J=8.8Hz,2H),8.23(d,J=8.8Hz,2H),9.16(s,1H),10.22(s,1H);
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 332.06.
实施例11目标产物6-氨基-9-(4-甲氧基苯磺酰基)-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-氨基嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.246g,产率26.89%,纯度(HPLC)≥96%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.84(s,3H,-OCH3),7.19(t,J=4.6Hz,2H),7.65(s,2H,-NH2),8.14(t,J=4.6Hz,2H),8.21(d,J=2.4Hz,1H),8.59(d,J=2.4Hz,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 306.07.
实施例12目标产物6-氟-9-(4-甲氧基苯磺酰基)-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-氟嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.174g,产率17.5%,纯度(HPLC)≥95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.88(s,3H,-OCH3),7.05(d,J=9.6Hz,2H),8.24(d,J=9.2Hz,2H),8.56(s,1H),8.75(s,1H);
ESI-MS(m/z,%):(M+Na)+ 331.10.
实施例13目标产物6-氯-9-(4-异丙氧基苯磺酰基)-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-氯嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.684g,产率64.77%,纯度(HPLC)≥98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.355(d,J=6.0Hz,6H,-CH3),4.64(m,J=6.0Hz,3H,-CH=),6.99(d,J=8.8Hz,2H),8.19(d,J=8.8Hz,2H),8.57(s,1H),8.85(s,1H);
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 353.03.
实施例14目标产物6-氯-9-(4-叔丁基苯磺酰基)-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-氯嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.587g,产率55.90%,纯度(HPLC)≥98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32(s,9H,-CH3),7.61(d,J=8.8Hz,2H),8.21(d,J=8.8Hz,2H),8.58(s,1H),8.86(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 351.07.
实施例15目标产物6-氯-9-(3-三氟甲基苯磺酰基)-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-氯嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.642g,产率59.12%,纯度(HPLC)≥98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(t,J=8.0Hz,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),8.55(d,J=8.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.61(d,J=8.0Hz,1H),8.88(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 362.98.
实施例16目标产物6-氯-9-(2-硝基-4-甲氧基苯磺酰基)-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-氯嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.342g,产率30.89%,纯度(HPLC)≥98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.97(s,3H,-OCH3),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.98(s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.88(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 369.97.
实施例17目标产物6-氯-9-(4-苯基苯磺酰基)-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-氯嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.489g,产率44.05%,纯度(HPLC)≥96%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.53(m,3H),7.56-7.61(m,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),8.35(d,J=8.4Hz,2H),8.62(s,1H),8.88(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 371.05.
实施例18目标产物6-氯-9-(2,4,6-三异丙基苯磺酰基)-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-氯嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.718g,产率56.98%,纯度(HPLC)≥97%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.16-1.57(m,18H),2.92(t,J=6.8Hz,1H),4.26-4.33(m,2H),7.24(d,J=10.4Hz,2H),8.67(d,J=2.8Hz,2H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 421.21.
实施例19目标产物6-氯-9-(萘-2-磺酰基)-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-氯嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.547g,产率53.00%,纯度(HPLC)≥98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(t,J=4.0Hz,1H),7.71(q,J=8.0Hz,2H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),8.23(d,J=8.4Hz,1H),8.67(d,J=8.8Hz,1H),8.7(s,1H),8.83(s,1H),8.88(dd,J=1.2,7.6Hz,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 345.09.
实施例20目标产物6-氯-9-(3-硝基苯磺酰基)-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-氯嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.592g,产率58.38%,纯度(HPLC)≥99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(t,J=8.0Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),8.55(d,J=8.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.88(s,1H),8.98(d,J=8.0Hz,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 339.96.
实施例21目标产物6-氯-9-(2-硝基苯磺酰基)-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-氯嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.513g,产率50.44%,纯度(HPLC)≥99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(t,J=8.0Hz,1H),7.97(t,J=8.0Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.50(d,J=8.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.86(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 339.98.
实施例22目标产物6-甲氧基-9-对甲苯磺酰基-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-甲氧基嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.318g,产率34.87%,纯度(HPLC)≥96%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.39(s,3H),4.09(s,3H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.66(s,1H),8.87(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 305.08.
实施例23目标产物6-二甲氨基-9-对甲苯磺酰基-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-二甲氨基嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.458g,产率48.16%,纯度(HPLC)≥98%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.39(s,3H),3.60(s,6H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),8.68(s,1H),8.86(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 318.12.
实施例24目标产物6-二乙胺基-9-对甲苯磺酰基-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-二乙氨基嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.575g,产率55.72%,纯度(HPLC)≥98%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.35(t,J=6.8Hz,6H),2.39(s,3H),3.60(q,J=6.8Hz,4H,-NCH2-),7.52(d,J=8.0Hz,2H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),8.67(s,1H),8.88(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 345.25.
实施例25目标产物2,6-二氯-9-对甲苯磺酰基-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为2,6-二氯嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.498g,产率48.54%,纯度(HPLC)≥98%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.39(s,3H,-CH3),7.51(d,J=8.0Hz,2H),8.12(d,J=8.4Hz,2H),8.72(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 343.01.
实施例26目标产物2-氨基-6-氯-9-对甲苯磺酰基-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为2-氨基6-氯嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.456g,产率47.06%,纯度(HPLC)≥97%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.41(s,3H),7.42(s,2H,-NH2),7.51(d,J=9.6Hz,2H),8.11(d,J=8.4Hz,2H),8.52(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 324.06.
实施例27目标产物6-吗啉基-9-对甲苯磺酰基-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-吗啉基嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.758g,产率70.38%,纯度(HPLC)≥99%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.39(s,3H),3.69(t,J=4.8Hz,4H),4.15(sbr,4H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),8.08(d,J=8.4Hz,2H),8.33(s,1H),8.68(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 360.18.
实施例28目标产物6-烯丙硫基-9-对甲苯磺酰基-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-烯丙硫基嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.421g,产率40.56%,纯度(HPLC)≥99%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.33(s,3H),4.03(d,J=6.4Hz,2H),5.13(d,J=16.8Hz,1H),5.91-5.99(m,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),8.12(d,J=8.0Hz,2H),8.84(s,1H),8.95(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 347.12.
实施例29目标产物6-甲硫基-9-对甲苯磺酰基-9H-嘌呤
按实施例8的制备方法,将原料替换为6-甲硫基嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.789g,产率82.19%,纯度(HPLC)≥98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.43(s,3H),2.68(s,3H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),8.14(d,J=8.4Hz,2H),8.41(s,1H),8.80(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 321.09.
实施例30目标产物甲基3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基磺酰基)噻吩-2-羧酸酯
按实施例15的制备方法,将原料替换为6-氯嘌呤与相应磺酰氯,拌样过柱后得产物0.478g,产率44.51%,纯度(HPLC)≥98%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.80(s,3H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),8.83(s,1H),9.14(s,1H).
ESI-MS(m/z,%):(M+H)+ 359.02.
药效学实验部分
试验例 化合物体外HCV Replicon luciferase Assay和HCV Replicon MTT Assay。
HCV Replicon luciferase Assay是利用荧光素酶法测试化合物抗HCV活性。其原理是将含有基因型1b的HCV NS3-NS5编码基因的亚基因组与荧光素酶编码基因融合而形成的体外可感染的复制子系统,通过电穿孔技术感染Huh7.0细胞后,该复制子系统可在胞内复制,通过测试细胞中荧光素酶活性从而可以确定HCV复制子活性。
后者则是通过MTT方法测试活细胞数目而反应化合物在不同浓度下对Huh7.0细胞的毒性效应。MTT是一种接受氢离子的黄色染料,可作用于活细胞线粒体中的呼吸链,在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下tetrazolium环开裂,生成蓝色的甲瓒结晶,甲瓒结晶的生成量仅与活细胞数目成正比,生成的甲瓒结晶在二甲亚砜(DMSO)中溶解,利用酶标仪测定570nm处的光密度OD值,即可反映出活细胞数目。
两测试得到的细胞半数致死量CC50与HCV半数抑制浓度IC50的比值即为化合物的安全指数,该比值越大说明化合物越安全,也可说明化合物对HCV的抑制作用不是源于其细胞毒性。
表1为部分化合物HCV Replicon luciferase Assay和HCV Replicon MTT Assay结果:
由表1可以看出,对照物CSA与Clemizole测试结果均处于正常范围,从测试数据可以看出,化合物SKLB-HCV-70、75、76、79、80在低微摩尔浓度下均具有较好的HCV抑制能力,而细胞毒性较低。并且化合物对HCV的抑制作用具有剂量依赖性,见图1-图5。
随后,我们研究了活性化合物SKLB-HCV-70、75、76、79、80在部分常用溶剂中的溶解性,发现这些化合物在非极性溶剂二氯甲烷及氯仿中溶解性较好(溶解度>100mg/ml),在乙酸乙酯中能溶解(溶解度>5mg/ml),而在乙醇或甲醇等醇类溶剂中溶解性稍差(溶解度<5mg/ml)。在剂型制备过程中,我们发现这类化合物在受试剂型PEG400/乙醇(V/V=80/20)溶液中的饱和溶解度>10mg/ml,在受试剂型PEG400/水(V/V=80/20)溶液中的饱和溶解度>3mg/ml(化合物SKLB-HCV-75、76未进行上述测定)。
接下来,我们在SD大鼠体内对SKLB-HCV-79进行了初步的急性毒性试验,(给药量:2g/kg,观察两周后解剖并HE染色),大鼠在两周的观察中未表现出明显的毒性反应,HE染色未发现明显异常。
表1
注:*文献值:IC50=23μM,CC50=40μM;
**CSA(环孢素A)为一种免疫调节剂,具有较好的抗HCV效果,测试时以此作为阳性对照,该结果处于正常范围之内。
综上所述,上述活性化合物对HCV具有较强的抑制作用,且部分化合物细胞毒性较低,选择性指数较高。
Claims (4)
1.9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物,结构如式Ⅰ所示:
其中,R1为H;
R2为H、F、Cl、Br、N3、NH2、C1~C4烷氧基、C1~C4烷基取代胺基、或C1~C4烷硫基;
R3为H、F、Cl、Br或NH2;
R4为
R8~R12独立的为C1~C4烷氧基、苯基或CF3;
R13~R15独立的为H或C1~C4烷基取代氧羰基。
2.根据权利要求1所述的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物,其特征在于:R4为结构如式Ⅱ所示:
其中,R1为H;
R2为H、F、Cl、Br、N3、NH2、C1~C4烷氧基、C1~C4烷基取代胺基、或C1~C4烷硫基;
R3为H、F、Cl、Br或NH2;
R8~R12独立的为C1~C4烷氧基、苯基或CF3。
3.权利要求1或2所述的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物在制备抗丙型肝炎药物中的用途。
4.药物组合物,是由权利要求1或2所述的9-磺酰基-9H-嘌呤衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
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Non-Patent Citations (6)
Title |
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6-chloro-9-(2-nitrophenylsulfonyl)-9H-purine;Ning-Yu Wang, et al.;《Acta Crystallographica, Section E: Structure Reports Online》;20110223;第E67卷;第o687页 * |
A Dinuclear Copper(II) Complex with Adeninate Bridge Ligands and Prominent DNA Cleavage Activity. Structural and Spectroscopic Characterization and Magnetic Properties;Jose Luis Garcia-Gimenez, et al.;《Inorganic Chemistry》;20070713;第46卷;第7178-7188页 * |
Design, synthesis of some 2,6,9-trisubstituted purinyl thioureido derivatives and evaluation of antimicrobial activity;Jigisha A. Modi. K. C. Patel;《Medicinal Chemistry Research》;20110604;第21卷;第1660-1664页 * |
Mass spectrometric investigation of N-sulfonylated purine nucleic bases and nucleosides;Dunja Srzic, et al.;《Rapid Communications in Mass Spectrometry》;20031231;第17卷;第377-382页 * |
Mixed thiolsulfonates and sulfonamides from polyfunctional mercaptans using trifluoromethyl thiosulfonates;James P. Weidner and Seymour S. Block;《Journal of Medicinal Chemistry》;19721231;第15卷(第5期);第564-567页 * |
Synthesis, Biological Activity, and SAR of Antimycobacterial 9-Aryl-, 9-Arylsulfonyl-, and 9-Benzyl-6-(2-furyl)purines;Anne Kristin Bakkestuen, et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20050301;第48卷;第2710-2723页 * |
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