CN106083829A

CN106083829A - 一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用

Info

Publication number: CN106083829A
Application number: CN201610017674.1A
Authority: CN
Inventors: 王义汉; 赵九洋
Original assignee: Shenzhen Rui Rui Rui Biological Medicine Co Ltd
Current assignee: Shenzhen Rui Rui Rui Biological Medicine Co Ltd
Priority date: 2016-01-12
Filing date: 2016-01-12
Publication date: 2016-11-09
Anticipated expiration: 2036-01-12
Also published as: CN106083829B; WO2017121188A1

Abstract

本发明提供了一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用，所述丙型肝炎病毒抑制剂如为式（I）所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。本发明的化合物具有更好的丙肝病毒蛋白NS5A抑制活性，具有更好药效学/药代动力学性能，化合物的适用性好、安全性高，可用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物，具有良好的市场开发前景。

Description

一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用。

背景技术

HCV(Hepatitis C Virus，丙型肝炎病毒)是一种RNA病毒，其属于黄病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒属(Hepacivirus genus)。包裹HCV病毒粒子包含正股RNA基因组，其在单个不间断的开放读码框中编码全部已知的病毒—特异的蛋白质。开放读码框包括大约9500个核苷酸并且编码单个约3000个氨基酸的巨大多蛋白。多蛋白包括芯蛋白，包裹蛋白E1和E2，膜结合蛋白P7，和非结构性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

索非布韦是目前世界上第一个在短期内可以彻底治愈丙肝的良药。它以口服途径直达病灶，方法简单副作用很小，深受患者的追捧。索非布韦由美国吉利德公司生产，2013年在美国上市，经临床试验证实可有效治疗基因1、2、3、4型丙肝，包括对肝移植、肝癌以及HCV/HIV-1合并感染的临床试验。这一突破为全世界的丙肝患者带来了福音。

HCV感染与进行性肝病状(包括肝硬化和肝细胞癌)有关。Odalasvir(Achillion公司丙肝药物，又被称为ACH-3102)是Achillion公司开发的一种用于潜在治疗丙型肝炎的新药，其通过抑制丙型肝炎病毒蛋白NS5A来发挥作用，目前处于注册前的状态。其丙肝鸡尾酒疗法结合索非布韦，在未使用利巴韦林情况下治疗I型基因型丙肝患者的试验中获得了理想的二期临床数据，可在六周内杀灭发现的病毒，这是所有两种药物联用时能够达到的最短治疗时间和最高应答率。

美国吉利德公司去年已经将丙肝新药索非布韦的授权扩大至埃及，埃及是全球丙肝发病率最高的国家。随后同意印度生产索菲布韦仿制药。截至目前，共有8家印度制药公司拿到了吉利德的授权，可以将索菲布韦销往全球91个发展中国家(中国被排除在外)。索非布韦目前在我国处于空白，一边是大量的需求，一边是无药上市，面对如此尴尬的窘境，一些大医院正在尝试通过视频远程海外医疗解决这一难题。一些等不及的患者，不得不考虑出国看病。因此，本领域仍需要开发对丙型肝炎病毒蛋白NS5A有抑制活性或更好药效学性能的化合物。

发明内容

针对以上技术问题，本发明公开了一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用，其具有更好的丙肝病毒蛋白NS5A抑制活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能。

对此，本发明采用的技术方案为：

一种丙型肝炎病毒抑制剂，如式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸各自独立地为氢、氘、卤素或三氟甲基；

附加条件是R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷和R⁶⁸中至少一个是氘代的或氘。

采用此技术方案，氘在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，如果药物分子中氢被选择性替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。同时发明人经过实验证实，碳氘键的结合比碳氢键的结合更稳定，可直接影响一些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。

优选的，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。

具体地说，在本发明中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷和R⁶⁸各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。

优选的，式(I)中化合物至少含有一个氘原子，其含氘原子的个数可以是1到68中的任意一个。

作为本发明的进一步改进，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氘或氢。

在另一优选例中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶是氘。

作为本发明的进一步改进，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹和R²²各自独立地为氘或氢。

在另一优选例中，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²是氘。

作为本发明的进一步改进，R⁷、R¹⁵是氘。

作为本发明的进一步改进，R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹是氘。

作为本发明的进一步改进，R¹⁴、R²²是氘。

作为本发明的进一步改进，R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷和R⁴⁸各自独立地为氘或氢。

在另一优选例中，R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸是氘。

作为本发明的进一步改进，R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵是氘。

作为本发明的进一步改进，R³³、R³⁴、R³⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸是氘。

作为本发明的进一步改进，R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³和R⁵⁴各自独立地为氘或氢。

在另一优选例中，R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴是氘。

作为本发明的进一步改进，R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹和R⁶⁰各自独立地为氘或氢。

在另一优选例中，R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰是氘。

作为本发明的进一步改进，R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷和R⁶⁸各自独立地为氘或氢。

在另一优选例中，R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸是氘。

作为本发明的进一步改进，所述化合物选自下述化合物或其药学上可接受的盐：

在另一优选例中，所述化合物不包括非氘代化合物。

本发明还公开了一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体和如上所述的所述的丙型肝炎病毒抑制剂，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、立体异构体、前药或同位素变体的药物组合物。

作为本发明的进一步改进，所述药学上可接受的载体包括助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂中的至少一种。

作为本发明的进一步改进，所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球或气溶胶。

给予本发明药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选口服给药或注射给药。

本发明的药物组合物可以采用本领域周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。

作为本发明的进一步改进，其还包含其他活性化合物，所述活性化合物为免疫调节剂或抗病毒药物化合物。

作为本发明的进一步改进，所述免疫调节剂为干扰素类药物化合物。

作为本发明的进一步改进，所述抗病毒药物化合物为利巴韦林、金刚烷胺、NS5A的其他抑制剂、HCV生命周期中的解旋酶、蛋白酶、聚合酶、金属蛋白酶或内部核糖体进入位点靶标的抑制剂，其中，所述NS5A的其他抑制剂为雷迪帕韦或达卡他伟中至少一种。

本发明还提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与如上所述的丙型肝炎病毒抑制剂，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，形成药物组合物。

本发明还公开了一种如上所述的丙型肝炎病毒抑制剂的用途，其特征在于：用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。

所述的HCV包括其多种基因型以及多种基因亚型，例如1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、5a、6a。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

本文中，如无特别说明，“卤素”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤原子选自F、Cl和Br。

本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。

本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。

药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。

术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

第一，本发明的化合物对丙型肝炎病毒蛋白NS5A具有优异的抑制性。

第二，通过氘化这一技术改变化合物在生物体中的代谢，使化合物具有更好的药代动力学参数特性。在这种情况下，可以改变剂量并形成长效制剂，改善适用性。

第三，用氘取代化合物中的氢原子，由于其氘同位素效应，提高化合物在动物体内的药物浓度，提高了药物疗效。

第四，用氘取代化合物中的氢原子，可以抑制某些代谢产物，提高了化合物的安全性。

具体实施方式

下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。

通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-24小时。

实施例1

一种丙型肝炎病毒抑制剂，化学名为二-d3-甲基((2S,2’S)-((2S,2’S,3aS,3a’S,7aS,7a’S)-2,2’-(5,5’-(三环[8.8.2.24,7]十六-4,6,10,12,13,15-己烯-5,11-二基)二(1氢-苯并咪唑-5,2-二基))二(八氢-1氢-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸酯，即化合物T-1，分子式如下：

采用以下路线进行合成：

包括以下步骤：

1、(2R,3aS,7aS)-1-(叔丁氧羰基)八氢-1氢-吲哚-2-羧酸(化合物1)的合成；

在反应瓶中加入L-八氢吲哚-2-羧酸(1.69g，10mmol)，加入30mL THF和30mL蒸馏水搅拌溶解，冰浴下滴加NaOH(0.68g，17mmol)的7mL水溶液，加毕，搅拌反应10min。滴加(Boc)₂O(2.84g，13mmol)，升至室温反应12h。TLC检测反应完毕后，加入水稀释，用甲基叔丁基醚萃取除杂，水相用柠檬酸调PH至酸性，乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得到3.21g化合物1，收率100％。LC-MS(APCI):m/z＝268.3(M-1)^-。

2、(2R,3aS,7aS)-叔丁基-2-((2-氨基-4-溴苯基)氨甲酰)八氢-1氢-吲哚-1-羧酸酯(化合物2)的合成；

在反应瓶中加入化合物1(2.69g，10mmol)和4-溴邻苯二胺(2.244g，12mmol)，加入60mL乙腈溶解，加入缩合剂EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)(2.3g，12mmol)，0℃下滴加N，N-二异丙基乙胺(1.68g，13mmol)，加毕，升至室温搅拌反应1小时，点板检测反应完毕后，浓缩除去一半乙腈，加入120mL水，室温下搅拌过夜。过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得产物3.6g，收率82.2％。LC-MS(APCI):m/z＝439.1(M+1)⁺。

3、(2R,3aS,7aS)-叔丁基-2-(6-溴-1氢-苯并咪唑-2-基)八氢-1氢-吲哚-1羧酸酯(化合物3)的合成；

将化合物2(2.19g，5mmol)用10mL乙酸溶解，加热至65℃搅拌反应3小时，TLC检测反应完毕后浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯稀释，搅拌下加入2mL氨水，调PH至弱碱性，水洗，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化得到2.18g化合物3，收率100％。LC-MS(APCI):m/z＝421.1(M+1)⁺。

4、(2R,3aS,7aS)-叔丁基-2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1氢-苯并咪唑-2-基)八氢-1氢-吲哚-1羧酸酯(化合物4)的合成；

在干燥的反应瓶中加入化合物3(2.1g，5mmol)、联硼酸频那醇酯(1.9g，7.5mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.366g，1.5mmol)和乙酸钾(1.47g，15mmol)，氮气保护下加入21mL无水二氧六环，加热至85℃搅拌反应4小时，TLC检测反应完毕后加入乙酸乙酯稀释，加入活性炭脱色1小时，过滤，浓缩得油状液体，柱层析纯化得到3.1g化合物4，收率100％。LC-MS(APCI):m/z＝468.7(M+1)⁺。

5、4,16-二溴[2.2]聚二甲苯(化合物5)的合成；

在反应瓶中加入溴素(0.863g，20.3mmol)和铁粉(48mg，1.86mmol)，加入16ml二氯甲烷，室温下搅拌反应1小时。加入原料二聚对二甲苯(2.08g，10mmol)的3mL二氯甲烷溶液，加热至回流，缓慢滴加2.4g溴素的5ml二氯甲烷溶液，加毕，回流反应3小时，降至室温反应过夜。加入二氯甲烷稀释，依次用5％的硫代硫酸钠、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，甲苯重结晶得到1.56g化合物5，收率42.6％。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ(ppm):2.79-3.00(m,4H),3.10-3.21(m,2H),3.44-3.54(m,2H),6.44(d,J＝8.0Hz,2H),6.51(d,J＝2.0Hz,2H),7.14(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,2H)。

6、(2S,2’S,3aS,3a’S,7aS,7a’S)-二叔丁基-2,2’-(5,5’-(三环[8.8.2.2⁴ _, ⁷]十六-4,6,10,12,13,15-己烯-5,11-二基)二(1氢-苯并咪唑-5,2-二基)二(八氢-1氢-吲哚-1-羧酸酯)(化合物6)的合成；

在反应瓶中加入化合物4(2.3g，4.92mmol)、化合物5(0.72g，1.97mmol)、碳酸铯(1.61g，4.92mmol)和Pd(PPh₃)₄(1.115g，0.1mmol)，氮气保护下加入18mL DMF和1ml水，加入至130℃反应3小时，点板检测反应完毕后过滤除去催化剂，加入蒸馏水，析出白色固体，过滤干燥得粗品，柱层析纯化后得到460mg化合物6，收率26.3％。LC-MS(APCI):m/z＝888.7(M+1)⁺。

7、(2S,2’S,3aS,3a’S,7aS,7a’S)-2,2’-(5,5’-(三环[8.8.2.2⁴ _, ⁷]十六-4,6,10,12,13,15-己烯-5,11-二基)二(1氢-苯并咪唑-5,2-二基)二(八氢-1氢-吲哚)(化合物7)的合成；

将化合物6(460mg，0.518mmol)溶于4mL二氯甲烷和1mL甲醇的混合溶剂，0℃下加入2.33ml氯化氢二氧六环，升至室温反应1小时，TLC检测完毕后，浓缩除去溶剂，得化合物7粗品，不需纯化直接投入到下一步。

8、氯甲酸-d3-甲酯(化合物8)的合成；

将三光气(2.67g，9mmol)溶于20ml甲苯中，0℃下滴加氘代甲醇(1.08g，30mmol)和三乙胺(3.34g，33mmol)的20ml甲苯溶液，加毕，升至室温反应1小时。将反应液用冰水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤得化合物8的甲苯溶液，直接投入到下一步反应。

9、d3-甲氧羰基-L-缬氨酸(化合物9)的合成；

将L-缬氨酸(2.81g，24mmol)溶于20mL二氧六环中，加入1N氢氧化钠(2.9g，72mmol)水溶液，滴加上步所得化合物8的甲苯溶液，室温下反应过夜。TLC检测反应完毕后加入稀盐酸调PH至酸性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到3.56g化合物9，收率83.3％。LC-MS(APCI):m/z＝179.1(M+1)⁺。

10、二-d3-甲基((2S,2’S)-((2S,2’S,3aS,3a’S,7aS,7a’S)-2,2’-(5,5’-(三环[8.8.2.2⁴ _, ⁷]十六-4,6,10,12,13,15-己烯-5,11-二基)二(1氢-苯并咪唑-5,2-二基))二(八氢-1氢-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸酯，即化合物T-1的合成；

在反应瓶中加入化合物9(98.53mg，0.553mmol)、HOBT(74.7mg，0.553mmol)和EDCI(106.1mg，0.553mmol)，用3mL乙腈溶解，室温下反应5分钟得到活化后的溶液1。将化合物7(200mg，0.24mmol)溶于5mL DMF中，加入DIPEA(223.3mg，1.73mmol)得到溶液2。将溶液1加入到溶液2中，室温下搅拌反应3小时，TLC检测反应完毕后加入蒸馏水，析出白色固体，抽滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到120mg化合物T-1，收率49.8％。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ10.87(s,2H),7.94(dd,J＝31.7,9.3Hz,2H),7.61-7.30(m,4H),6.82-6.54(m,6H),5.54-5.37(m,4H),4.27(dd,J＝20.0,10.6Hz,4H),3.60-3.23(m,4H),3.01(d,J＝5.7Hz,2H),2.95(s,2H),2.88(s,2H),2.77(s,4H),2.51(s,2H),2.41-2.28(m,2H),2.02(ddd,J＝35.3,20.2,9.3Hz,4H),1.76(s,10H),0.97(dt,J＝11.6,5.7Hz,6H),0.85(dd,J＝6.9,3.6Hz,6H)。LC-MS(APCI):m/z＝1008.3(M+1)⁺。

实施例2

二甲基((2S,2’S)-((2S,2’S,3aS,3a’S,7aS,7a’S)-2,2’-(5,5’-(三环[8.8.2.2⁴ _, ⁷]十六-4,6,10,12,13,15-己烯-5,11-二基)二(1氢-苯并咪唑-5,2-二基))二(八氢-1氢-吲哚-2,1-二基))二(3-d3-甲基-1-氧代-d5-丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸酯，即化合物T-2，其分子式为

采用以下路线合成：

在实施例1的基础上，具体包括以下步骤：

1、氯甲酸甲酯(化合物10)的合成；

将三光气(0.3g，1mmol)溶于2mL甲苯中，0℃下滴加甲醇(96.12mg，3mmol)和三乙胺(334mg，3.3mmol)的2mL甲苯溶液，加毕，升至室温反应1小时。将反应液用冰水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤得化合物10的甲苯溶液，直接投入到下一步反应。

2、甲氧羰基-d8-L-缬氨酸(化合物11)的合成；

将氘代L-缬氨酸(300mg，2.4mmol)溶于3mL二氧六环中，加入1N氢氧化钠(288mg，7.2mmol)水溶液，滴加上步所得化合物8的甲苯溶液，室温下反应过夜。TLC检测反应完毕后加入稀盐酸调pH至酸性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到280mg化合物11，收率63.8％。LC-MS(APCI):m/z＝184.1(M+1)⁺。

3、二甲基((2S,2’S)-((2S,2’S,3aS,3a’S,7aS,7a’S)-2,2’-(5,5’-(三环[8.8.2.2⁴ _, ⁷]十六-4,6,10,12,13,15-己烯-5,11-二基)二(1氢-苯并咪唑-5,2-二基))二(八氢-1氢-吲哚-2,1-二基))二(3-d3-甲基-1-氧代-d5-丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸酯(化合物T-2)的合成；

在反应瓶中加入化合物11(140mg，0.764mmol)、HOBT(103.2mg，0.764mmol)和EDCI(146.1mg，0.764mmol)，用2mL乙腈溶解，室温下反应5分钟得到活化后的溶液1。将化合物7(276.53mg，0.332mmol)溶于5mL DMF中，加入DIPEA(309mg，2.39mmol)得到溶液2。将溶液1加入到溶液2中，室温下搅拌反应3小时，TLC检测反应完毕后加入蒸馏水，析出白色固体，抽滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到90mg化合物T-2，收率26.9％。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ10.86(d,J＝13.5Hz,2H),8.02-7.83(m,2H),7.42(ddd,J＝31.6,25.6,9.6Hz,4H),6.68(t,J＝18.7Hz,6H),5.52(d,J＝11.7Hz,2H),5.46-5.31(m,2H),4.31(d,J＝5.9Hz,2H),3.74(d,J＝15.1Hz,6H),3.59-3.25(m,4H),3.02(s,2H),2.95(s,2H),2.88(s,2H),2.77(s,4H),2.51(s,2H),2.36(s,2H),1.93(d,J＝12.7Hz,2H),1.85-1.69(m,10H)。LC-MS(APCI):m/z＝1018.4(M+1)⁺。

实施例3

二甲基((2S,2’S)-((2S,2’S,3aS,3a’S,7aS,7a’S)-2,2’-(5,5’-(三环[8.8.2.2⁴ _, ⁷]十六-4,6,10,12,13,15-己烯-5,11-二基)二(1氢-d3-苯并咪唑-5,2-二基))二(八氢-1氢-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代-丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸酯，即化合物T-3，分子式如下：

采用以下路线合成得到:

在实施例1的基础上，包括以下步骤：

1、4-溴-3,5,6-三氘代邻苯二胺(化合物12)的合成；

在反应瓶中加入4-溴邻苯二胺(374mg，2mmol)、浓盐酸(0.33mL，4mmol)和5mL重水，搅拌溶解后置于微波反应器中，140℃反应0.5小时，降至室温后，加1N氢氧化钠调PH至碱性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩得粗品，柱层析纯化得365mg化合物12，收率97.6％。LC-MS(APCI):m/z＝191.4(M+1)⁺。

2、(2R,3aS,7aS)-叔丁基-2-((2-氨基-4-溴-3,5,6-三氘代苯基)氨甲酰)八氢-1氢-吲哚-1-羧酸酯(化合物13)的合成；

在反应瓶中加入化合物1(1.62g，6mmol)和化合物12(1.37g，7.2mmol)，加入36mL乙腈溶解，加入缩合剂EDCI(1.38g，7.2mmol)，0℃下滴加DIPEA(1.01g，7.8mmol)，加毕，升至室温搅拌反应1小时，TLC检测反应完毕后，浓缩除去一半乙腈，加入72mL水，室温下搅拌过夜。过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得产物2.19g，收率81％。LC-MS(APCI):m/z＝442.1(M+1)⁺。

3、(2R,3aS,7aS)-叔丁基-2-(6-溴-5,7,8-三氘代-1氢-苯并咪唑-2-基)八氢-1氢-吲哚-1羧酸酯(化合物14)的合成；

将化合物13(2.19g，5mmol)用10mL乙酸溶解，加热至65℃搅拌反应3小时，TLC检测反应完毕后浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯稀释，搅拌下加入2mL氨水，调PH至弱碱性，水洗，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化得到2.18g化合物14，收率100％。LC-MS(APCI):m/z＝424.2(M+1)⁺。

4、(2R,3aS,7aS)-叔丁基-2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-5,7,8-三氘代-1氢-苯并咪唑-2-基)八氢-1氢-吲哚-1羧酸酯(化合物15)的合成；

在干燥的反应瓶中加入化合物14(2.1g，5mmol)、联硼酸频那醇酯(1.9g，7.5mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.366g，1.5mmol)和乙酸钾(1.47g，15mmol)，氮气保护下加入21mL无水二氧六环，加热至85℃搅拌反应4小时，TLC检测反应完毕后加入乙酸乙酯稀释，加入活性炭脱色1小时，过滤，浓缩得油状液体，柱层析纯化得到3.1g化合物15，收率100％。LC-MS(APCI):m/z＝471.2(M+1)⁺。

5、(2S,2’S,3aS,3a’S,7aS,7a’S)-二叔丁基-2,2’-(5,5’-(三环[8.8.2.2⁴ _, ⁷]十六-4,6,10,12,13,15-己烯-5,11-二基)二(5,7,8-三氘代-1氢-苯并咪唑-5,2-二基)二(八氢-1氢-吲哚-1-羧酸酯)(化合物16)的合成；

在反应瓶中加入化合物15(1.85g，3.93mmol)、化合物5(0.58g，1.57mmol)、碳酸铯(1.28g，3.92mmol)和Pd(PPh₃)₄(90.7mg，0.08mmol)，氮气保护下加入15mL DMF和1mL水，加入至130℃反应3小时，TLC检测反应完毕后过滤除去催化剂，加入蒸馏水，析出白色固体，过滤干燥得粗品，柱层析纯化后得到480mg化合物16，收率34.3％。LC-MS(APCI):m/z＝894.5(M+1)⁺。

6、(2S,2’S,3aS,3a’S,7aS,7a’S)-2,2’-(5,5’-(三环[8.8.2.2⁴ _, ⁷]十六-4,6,10,12,13,15-己烯-5,11-二基)二(5,7,8-三氘代-1氢-苯并咪唑-5,2-二基)二(八氢-1氢-吲哚)(化合物17)的合成；

将化合物16(480mg，0.537mmol)溶于4mL二氯甲烷和1mL甲醇的混合溶剂，0℃下加入2.0mL氯化氢二氧六环，升至室温反应1小时，TLC检测完毕后，浓缩除去溶剂，得化合物17粗品，不需纯化直接投入到下一步。

7、二甲基((2S,2’S)-((2S,2’S,3aS,3a’S,7aS,7a’S)-2,2’-(5,5’-(三环[8.8.2.2^4,7]十六-4,6,10,12,13,15-己烯-5,11-二基)二(1氢-d3-苯并咪唑-5,2-二基))二(八氢-1氢-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代-丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸酯，即化合物T-3的合成；

在反应瓶中加入Moc-L-缬氨酸(388.9mg，2.22mmol)、HOBT(300mg，2.22mmol)和EDCI(425.6mg，2.22mmol)，用5mL乙腈溶解，室温下反应5分钟得到活化后的溶液1。将化合物17(802.2mg，0.965mmol)溶于10mL DMF中，加入DIPEA(898.3mg，6.95mmol)得到溶液2。将溶液1加入到溶液2中，室温下搅拌反应3小时，TLC检测反应完毕后加入蒸馏水，析出白色固体，抽滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到400mg化合物T-3，收率41.2％。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ10.85(d,J＝13.0Hz,2H),6.77–6.60(m,6H),5.53–5.37(m,4H),4.44–4.13(m,4H),3.77(d,J＝21.4Hz,7H),3.45(dd,J＝21.0,8.0Hz,4H),3.03(s,2H),2.96(s,2H),2.86(d,J＝18.3Hz,2H),2.71(d,J＝42.0Hz,4H),2.52(s,2H),2.37(s,2H),2.08–1.90(m,4H),1.72(s,12H),0.98(dt,J＝10.6,5.5Hz,6H),0.89–0.83(m,6H)。LC-MS(APCI):m/z＝1008.3(M+1)⁺。

实施例4

二甲基((2S,2’S)-((2S,2’S,3aS,3a’S,7aS,7a’S)-2,2’-(5,5’-(三环[8.8.2.2⁴ _, ⁷]十六-5,7,8,12,13,15-d6-4,6,10,12,13,15-己烯-5,11-二基)二(1氢-d3-苯并咪唑-5,2-二基))二(八氢-1氢-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代-丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸酯，即化合物T-4，分子式如下：

采用以下路线合成得到：

包括以下步骤：

1、4,16-二溴-5,7,8,12,13,15-d6[2.2]聚二甲苯(化合物18)的合成；

在反应瓶中加入原料化合物5(109.8mg，0.3mmol)、MoCl₅(8.2mg，0.03mmol)和2mL氘代苯，微波80℃下反应1.5小时，降至室温后，过滤除去催化剂，浓缩得粗品，柱层析纯化得化合物100mg化合物18，收率：91.7％。LC-MS(APCI):m/z＝373.3(M+1)⁺。

2、(2S,2’S,3aS,3a’S,7aS,7a’S)-二叔丁基-2,2’-(5,5’-(三环[8.8.2.2⁴ _, ⁷]十六-5,7,8,12,13,15-d6-4,6,10,12,13,15-己烯-5,11-二基)二(1氢-苯并咪唑-5,2-二基)二(八氢-1氢-吲哚-1-羧酸酯)(化合物19)采用的合成；

在反应瓶中加入化合物4(1.85g，3.93mmol)、化合物18(0.58g，1.57mmol)、碳酸铯(1.28g，3.92mmol)和Pd(PPh3)4(90.7mg，0.08mmol)，氮气保护下加入15mL DMF和1mL水，加入至130℃反应3小时，TLC检测反应完毕后过滤除去催化剂，加入蒸馏水，析出白色固体，过滤干燥得粗品，柱层析纯化后得到480mg化合物19，收率34.1％。LC-MS(APCI):m/z＝894.5(M+1)⁺。

3、(2S,2’S,3aS,3a’S,7aS,7a’S)-2,2’-(5,5’-(三环[8.8.2.2⁴ _, ⁷]十六-5,7,8,12,13,15-d6-4,6,10,12,13,15-己烯-5,11-二基)二(1氢-苯并咪唑-5,2-二基)二(八氢-1氢-吲哚)(化合物20)的合成；

将化合物16(480mg，0.537mmol)溶于4mL二氯甲烷和1mL甲醇的混合溶剂，0℃下加入2.0mL氯化氢二氧六环，升至室温反应1小时，TLC检测完毕后，浓缩除去溶剂，得化合物20粗品，不需纯化直接投入到下一步。

4、二甲基((2S,2’S)-((2S,2’S,3aS,3a’S,7aS,7a’S)-2,2’-(5,5’-(三环[8.8.2.2⁴ _, ⁷]十六-5,7,8,12,13,15-d6-4,6,10,12,13,15-己烯-5,11-二基)二(1氢-d3-苯并咪唑-5,2-二基))二(八氢-1氢-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-氧代-丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸酯，即化合物T-4)的合成；

在反应瓶中加入Moc-L-缬氨酸(98.53mg，0.553mmol)、HOBT(74.7mg，0.553mmol)和EDCI(106.1mg，0.553mmol)，用3mL乙腈溶解，室温下反应5分钟得到活化后的溶液1。将化合物20(200mg，0.24mmol)溶于5mL DMF中，加入DIPEA(223.3mg，1.73mmol)得到溶液2。将溶液1加入到溶液2中，室温下搅拌反应3小时，TLC检测反应完毕后加入蒸馏水，析出白色固体，抽滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到78mg化合物T-4，收率32.4％。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ10.88(s,2H),8.00(d,J＝9.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.62–7.33(m,4H),5.54–5.38(m,4H),4.41–4.22(m,4H),3.75(d,J＝16.2Hz,6H),3.44(dd,J＝24.4,10.4Hz,4H),3.03(s,2H),2.96(s,2H),2.87(d,J＝9.3Hz,2H),2.79(d,J＝6.6Hz,4H),2.52(s,2H),2.36(d,J＝11.9Hz,2H),1.94(d,J＝14.3Hz,4H),1.76(d,J＝10.7Hz,11H),1.02–0.94(m,6H),0.89–0.81(m,6H)。LC-MS(APCI):m/z＝1008.7(M+1)⁺。

实施例5

对以上实施例的化合物进行生物活性评价。

为了验证本文所述的化合物对HCV的作用，发明人采用HCV复制子系统(HCVReplicon System)作为评价模型。自Science1999年首次报道以来，HCV复制子系统已经成为研究HCV RNA复制、致病性和病毒持续性的最重要的工具之一，例如已经利用复制子成功地证明了HCV RNA复制所必须的5'-NCR最小区域，并且HCV复制子系统已经成功地被用作抗病毒药物的评价模型。本发明的发明人按照Science，1999，285(5424)，110-3，以及J.Virol，2003，77(5)，3007-19所描述的方法进行验证。

(1)检测化合物抗HCV 1a和1b基因型复制子活性

应用HCV-1a和HCV-1b稳定转染复制子细胞检测化合物丙型肝炎病毒基因型1a和1b复制子的抑制活性。本实验将以NS5A抑制剂BMS-790052作为阳性对照化合物。

步骤一：对化合物进行1:3系列稀释8个浓度点，双复孔，加入96孔板中。设置DMSO为无加化合物对照。细胞培养液中的DMSO最终浓度为0.5％。

步骤二：将HCV-1a和1b细胞分别悬浮在含10％FBS的培养液中，以每孔8,000个细胞的密度种到含有化合物的96孔板中。细胞在5％CO₂、37℃条件下培养3天。

步骤三：用CellTiter-Fluor(Promega)测定化合物对GT1b复制子细胞毒性。

步骤四：用Bright-Glo(Promega)检测荧光素酶测定化合物抗丙型肝炎病毒活性。

步骤五：采用GraphPad Prism软件分析数据，拟合曲线并计算EC₅₀值和CC₅₀值。

对实施例1～实施例4的化合物按照如上步骤进行分析计算EC50值和CC50值，结果如表1所示。

(2)测定化合物抗感染性病型肝炎病毒(GT2a)活性

该感染模型参考已报道文献(A novel luciferase and GFP dual reporter virus for rapidand convenient evaluation of HCV replication.Virus Res 2011.155:406)。用HCVcc(MOI＝0.2)感染Huh-7.5.1细胞后，化合物处理3天(8个浓度，3倍稀释,双复孔)。抗病毒活性将以荧光素酶法测定。同时测定化合物对Huh7.5.1细胞活性。本实验将以NS5A抑制剂BMS-790052作为阳性对照化合物。采用GraphPad软件计算EC₅₀。

对实施例1～实施例4的化合物按照上述步骤进行分析计算EC₅₀，结果如表1所示。

表1实施例1～实施例4的生物活性评价分析表

如表1所示，证明本发明的化合物可抑制HCV的多个基因型，并通过抑制HCVNS5A蛋白的机制，发挥了优越的抗丙肝病毒作用。

(3)代谢稳定性评价

微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；大鼠肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；辅酶(NADPH/NADH)：1mM，Sigma Life Science；氯化镁：5mM，100mM磷酸盐缓冲剂(pH为7.4)。

储备液的配制：精密称取一定量的化合物实施例1-4的粉末，并用DMSO分别溶解至5mM。

磷酸盐缓冲液(100mM，pH7.4)的配制：取预先配好的0.5M磷酸二氢钾150mL和700mL的0.5M磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5M磷酸氢二钾溶液调节混合液pH值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液(100mM)，其中含100mM磷酸钾，3.3mM氯化镁，pH为7.4。

配制NADPH再生系统溶液(含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D，3.3mM氯化镁)，使用前置于湿冰上。

配制终止液：含有50ng/mL盐酸普萘洛尔和200ng/mL甲苯磺丁脲(内标)的乙腈溶液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL人肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL SD大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。

样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mM，作为工作液，备用。分别取398μL的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，分别加入2μL 0.25mM的的工作液中，混匀。

代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μL预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和NADPH再生系统置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μL孵育液加入终止板，混匀，补充20μLNADPH再生系统溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μM，蛋白浓度为0.5mg/mL。分别于反应10、30、90min时，各取100μL反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μL上清液至预先加入100μL蒸馏水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析。

数据分析：通过LC-MS/MS系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t_1/2和CL_int，其中V/M即等于1/蛋白浓度。

对实施例1-4的化合物按照上述步骤进行分析，结果如表2所示。

表2实施例1-4的化合物代谢稳定性的测定结果表

如表2所示，本发明化合物在人肝微粒体与大鼠肝微粒体实验中都表现出优异的代谢稳定性。

(4)大鼠药代动力学实验

实验目的：研究大鼠给予Odalasvir、化合物T-1后，考察本发明化合物的药代动力学行为。

实验动物：

种类及品系：SD大鼠等级：SPF级

性别及数量：雄性，6只

体重范围：180～220g(实际体重范围为187～197g)

来源：上海西普尔必凯实验动物有限公司

实验及动物合格证号：SCXK(沪)2013-0016

实验过程：

在血样采集之前，预先在EDTA-K2抗凝管中加入20L的2M氟化钠溶液(酯酶抑制剂)，于80度烘箱内烘干后，置于4度冰箱存放。

大鼠，雄性，体重187～197g，随机分为2组，于实验前一天下午开始禁食过夜但可自由饮水，给药后4h给食物。A组给予Odalasvir 3mg/kg，B组给予式T-1化合物3mg/kg，分别于给药后15min、30min、1、2、3、5、8、10h从大鼠眼眶静脉取血100-200L左右，置于经EDTA-K2抗凝的0.5mL的Eppendorf管中，立即混匀，抗凝后，尽快将试管轻轻颠倒混匀5-6次后,血取好后放置在冰盒中，30min内把血样本在4000rpm，10min，4℃条件下离心分离血浆，收集全部血浆后立即于-20℃保存。所有时间点样品采集后测定每个时间点的血浆中的血药浓度。

根据上述所得的给药后平均血药浓度-时间数据，采用Winnonin软件，按非房室统计矩理论求算雄性SD大鼠分别i.g给予Odalasvir(3mg/kg)、式T-1化合物(3mg/kg)后的药代动力学相关参数，详见表3。

表3大鼠给予Odalasvir及式T-1化合物后药代参数

PK参数	Odalasvir	T-1
			Cmax(ng/mL)	53865.5±1814.2	58141.1±8516.1
t_1/2(hr)	7.64±1.31	7.98±0.31
			AUC_0-t(hr*ng/mL)	62819.7±3778.6	64653.8±3976.9
AUC_0-∞(hr*ng/mL)	65019.9±3217.5	67373.6±4116.9
			MRT(hr)	4.01±0.37	4.30±0.12

如表3所示，与Odalasvir相比，本发明人发现化合物T-1具有比Odalasvir更优的活性，并且具有优异的药代动力学性质，因此更适合作为抑制丙型肝炎病毒蛋白NS5A的化合物，进而适合制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物。

应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于：如式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，

2.根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于：R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氘或氢。

3.根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于：R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹和R²²各自独立地为氘或氢。

4.根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于：R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹是氘。

5.根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于：R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷和R⁴⁸各自独立地为氘或氢。

6.根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于：R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵是氘。

7.根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于：R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³和R⁵⁴各自独立地为氘或氢。

8.根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于：R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹和R⁶⁰各自独立地为氘或氢。

9.根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于：R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷和R⁶⁸各自独立地为氘或氢。

10.根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于：所述化合物选自下述化合物或其药学上可接受的盐：

11.一种药物组合物，其特征在于：其含有药学上可接受的载体和如权利要求1～10任意一项所述的丙型肝炎病毒抑制剂，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、立体异构体、前药或同位素变体的药物组合物。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于：其还包含其他活性化合物，所述活性化合物为免疫调节剂或抗病毒药物化合物。

13.一种如权利要求1～10任意一项所述的丙型肝炎病毒抑制剂的用途，其特征在于：用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。