JPH05111389A - 新規な抗ウイルス剤 - Google Patents
新規な抗ウイルス剤Info
- Publication number
- JPH05111389A JPH05111389A JP3305236A JP30523691A JPH05111389A JP H05111389 A JPH05111389 A JP H05111389A JP 3305236 A JP3305236 A JP 3305236A JP 30523691 A JP30523691 A JP 30523691A JP H05111389 A JPH05111389 A JP H05111389A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound represented
- compound
- pharmaceutically acceptable
- active ingredient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記式［Ｉ］で表される化合物。
【効果】 本発明化合物は新規な抗ウイルス剤として、
特にＨＩＶ（エイズウイルス）やＲＳＶ（ラウス肉腫ウ
イルス）などのレトロウイルスに対する抗ウイルス剤と
して有用である。
特にＨＩＶ（エイズウイルス）やＲＳＶ（ラウス肉腫ウ
イルス）などのレトロウイルスに対する抗ウイルス剤と
して有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な抗ウイルス剤とそ
の有効な合成方法に関するものである。
の有効な合成方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】抗ウイルス剤としては、現在までに種々
のものが開発されてきている。例えば、良く知られたも
のとして、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）に対するア
シクロビル（ＡＣＶ），サイトメガロウイルス（ＣＭ
Ｖ）に対するガンシクロビル（ＧＣＭＶ），エイズウイ
ルス（ＨＩＶ）に対するアジドチミジン（ＡＺＴ）があ
る。
のものが開発されてきている。例えば、良く知られたも
のとして、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）に対するア
シクロビル（ＡＣＶ），サイトメガロウイルス（ＣＭ
Ｖ）に対するガンシクロビル（ＧＣＭＶ），エイズウイ
ルス（ＨＩＶ）に対するアジドチミジン（ＡＺＴ）があ
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】先に述べたように、従
来より種々の抗ウイルス剤が開発されてきているが、今
なお、さらに多くの新規薬剤の開発が望まれている。そ
れは、数の多いウイルス病に対応し、個々のウイルスに
特異的に作用する薬、及びより効果の高い薬を見いだす
ためである。しかし、それと同時にウイルスの変異に追
従出来るような薬剤のシリーズを確保することは重要で
ある。すなわち、ある薬剤は長期間投与すると、ウイル
スの薬剤耐性株が出現する可能性が高くなるので、適当
な時期に新しい薬剤に切り替えて行く方法が適当であ
る。このことは、ウイルス疾病の治療・克服のためには
効果の高い優れた薬を数多く揃えておくことの重要性を
示唆しており、新薬の開発が望まれ続けている理由の一
つとなっている。
来より種々の抗ウイルス剤が開発されてきているが、今
なお、さらに多くの新規薬剤の開発が望まれている。そ
れは、数の多いウイルス病に対応し、個々のウイルスに
特異的に作用する薬、及びより効果の高い薬を見いだす
ためである。しかし、それと同時にウイルスの変異に追
従出来るような薬剤のシリーズを確保することは重要で
ある。すなわち、ある薬剤は長期間投与すると、ウイル
スの薬剤耐性株が出現する可能性が高くなるので、適当
な時期に新しい薬剤に切り替えて行く方法が適当であ
る。このことは、ウイルス疾病の治療・克服のためには
効果の高い優れた薬を数多く揃えておくことの重要性を
示唆しており、新薬の開発が望まれ続けている理由の一
つとなっている。
【０００４】適当な抗ウイルス剤とは、理想的には、ウ
イルス特有の酵素にのみ認識され、ヒトおよび動物の酵
素には認識されにくいものである。具体的には、例え
ば、核酸化合物であれば、ＤＮＡやＲＮＡの構成物質で
ある、アデノシン，グアノシン，ウリジン，シチジン，
2'- デオキシアデノシン，2'-デオキシグアノシン，チ
ミジン，2'- デオキシシチジンなど、及びその代謝産物
であるイノシン，2'- デオキシイノシンなどに、非常に
似た構造・骨格を持った化合物が、比較的ウイルスの酵
素に認識され易い。
イルス特有の酵素にのみ認識され、ヒトおよび動物の酵
素には認識されにくいものである。具体的には、例え
ば、核酸化合物であれば、ＤＮＡやＲＮＡの構成物質で
ある、アデノシン，グアノシン，ウリジン，シチジン，
2'- デオキシアデノシン，2'-デオキシグアノシン，チ
ミジン，2'- デオキシシチジンなど、及びその代謝産物
であるイノシン，2'- デオキシイノシンなどに、非常に
似た構造・骨格を持った化合物が、比較的ウイルスの酵
素に認識され易い。
【０００５】さきにも挙げた、ＡＺＴやアシクロビルな
どは、ウイルスの酵素の持つこのような性質（すなわ
ち、認識のあいまいさ）を巧みに利用した化合物であ
る。すなわち、ＡＺＴはチミジンの、アシクロビルはグ
アニンのそれぞれ非常に構造的に類似した化合物であ
る。このように、ウイルスの酵素により認識され易くデ
ザインされ、かつ人体に対して毒性の低い、新しい抗ウ
イルス剤の開発の必要性は益々増加してきている。
どは、ウイルスの酵素の持つこのような性質（すなわ
ち、認識のあいまいさ）を巧みに利用した化合物であ
る。すなわち、ＡＺＴはチミジンの、アシクロビルはグ
アニンのそれぞれ非常に構造的に類似した化合物であ
る。このように、ウイルスの酵素により認識され易くデ
ザインされ、かつ人体に対して毒性の低い、新しい抗ウ
イルス剤の開発の必要性は益々増加してきている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、新しい
効能を有する新規な抗ウイルス剤と、その合成方法を提
供することにある。
効能を有する新規な抗ウイルス剤と、その合成方法を提
供することにある。
【０００７】本発明は、下記の式［Ｉ］および［II］ で表される新規な核酸誘導体が、抗ウイルス作用を有す
ることを見いだしたことに基づいている。
ることを見いだしたことに基づいている。
【０００８】即ち本発明は、上記の式［Ｉ］および式
［II］で表される化合物、およびこれらの化合物の製薬
上容認される誘導体のうち、少なくとも一種類を有効成
分として含有することを特徴とする、新規な抗ウイルス
剤、及びその製造方法に関するものである。
［II］で表される化合物、およびこれらの化合物の製薬
上容認される誘導体のうち、少なくとも一種類を有効成
分として含有することを特徴とする、新規な抗ウイルス
剤、及びその製造方法に関するものである。
【０００９】なお本発明において、式［Ｉ］及び式［I
I］で表される化合物の合成原料として、本発明で用い
る下記一般式 [III]及び式［IV］で表される化合物は、
いずれも容易に入手可能なものである。
I］で表される化合物の合成原料として、本発明で用い
る下記一般式 [III]及び式［IV］で表される化合物は、
いずれも容易に入手可能なものである。
【００１０】 （ただし、Ｂはヒポキサンチン-9- イル，グアニン-9-
イル，アデニン-9- イル，シトシン-1- イル，ウラシル
-1- イル，チミン-1- イルのいずれかを表している。）
イル，アデニン-9- イル，シトシン-1- イル，ウラシル
-1- イル，チミン-1- イルのいずれかを表している。）
【００１１】上記一般式 [III]で表される化合物の合成
方法は、すでに報告されている方法［例えば、Chem.Pha
rm. Bull. 22, 128(1974), Chem. Pharm. Bull. 18, 15
54(1970)など］を用いて合成することができるし、ま
た、市販されている試薬を用いることもできる。また上
記式［IV］で表される化合物は、川名（MasajiroKawan
a）らの方法に従って容易に合成することができる［J.M
ed. Chem. 15 841(1972)］。また、その他用いた試薬
類等は、通常入手が容易なものであり、市販されてい
る。
方法は、すでに報告されている方法［例えば、Chem.Pha
rm. Bull. 22, 128(1974), Chem. Pharm. Bull. 18, 15
54(1970)など］を用いて合成することができるし、ま
た、市販されている試薬を用いることもできる。また上
記式［IV］で表される化合物は、川名（MasajiroKawan
a）らの方法に従って容易に合成することができる［J.M
ed. Chem. 15 841(1972)］。また、その他用いた試薬
類等は、通常入手が容易なものであり、市販されてい
る。
【００１２】
【作用】上記式［Ｉ］および式［II］で表される化合物
は、構造的に新規な化合物である。したがって、その合
成方法および抗ウイルス効果については、今まで知られ
ていない。
は、構造的に新規な化合物である。したがって、その合
成方法および抗ウイルス効果については、今まで知られ
ていない。
【００１３】以下に、本発明の新規核酸誘導体の抗ウイ
ルス効果について説明する。本発明において、式［Ｉ］
および式［II］で表される化合物（新規ジデオキシヌク
レオシド類、以下ｄｄＮｓと略記）の抗ウイルス効果
は、拮抗阻害とチェーン・ターミネーション効果がその
主なものである。
ルス効果について説明する。本発明において、式［Ｉ］
および式［II］で表される化合物（新規ジデオキシヌク
レオシド類、以下ｄｄＮｓと略記）の抗ウイルス効果
は、拮抗阻害とチェーン・ターミネーション効果がその
主なものである。
【００１４】すなわち、ｄｄＮｓは、ヒトの酵素よりも
ウイルスの酵素により親和性が強く、ウイルスの酵素の
良い基質となり、生体内に普通に存在するヌクレオシド
（例えば、アデノシンやグアノシンなど）がウイルスの
酵素によって代謝されるのを防ぎ、結果的にウイルスの
酵素を失活させて抗ウイルス効果を発現する（拮抗阻
害）。
ウイルスの酵素により親和性が強く、ウイルスの酵素の
良い基質となり、生体内に普通に存在するヌクレオシド
（例えば、アデノシンやグアノシンなど）がウイルスの
酵素によって代謝されるのを防ぎ、結果的にウイルスの
酵素を失活させて抗ウイルス効果を発現する（拮抗阻
害）。
【００１５】また、本発明のｄｄＮｓは、糖成分に活性
な水酸基を5'- の位置に一つしか持たないため、5'- 水
酸基が生体内酵素の作用によって３燐酸化された場合、
この化合物はウイルスの持つ有る種の酵素（例えば、レ
トロウイルスの逆転写酵素）の基質となる。しかし、3'
- の位置に水酸基を持たないため、ウイルスの遺伝情報
であるＤＮＡあるいはＲＮＡを伸張することが出来な
い。その結果として、抗ウイルス効果を発現する（チェ
ーン・ターミネーション効果）。
な水酸基を5'- の位置に一つしか持たないため、5'- 水
酸基が生体内酵素の作用によって３燐酸化された場合、
この化合物はウイルスの持つ有る種の酵素（例えば、レ
トロウイルスの逆転写酵素）の基質となる。しかし、3'
- の位置に水酸基を持たないため、ウイルスの遺伝情報
であるＤＮＡあるいはＲＮＡを伸張することが出来な
い。その結果として、抗ウイルス効果を発現する（チェ
ーン・ターミネーション効果）。
【００１６】さらに本発明のｄｄＮｓは、上述の拮抗阻
害とチェーン・ターミネーション効果による、抗ウイル
ス効果をより高めるために、以下に述べるような構造的
な考察が加えられている。
害とチェーン・ターミネーション効果による、抗ウイル
ス効果をより高めるために、以下に述べるような構造的
な考察が加えられている。
【００１７】すなわち、本発明の式［Ｉ］の化合物は、
構造的にはイノシン（あるいは2'-デオキシイノシン）
の誘導体として見ることができる。イノシン（あるいは
2'-デオキシイノシン）は、生体内ではアデノシン（あ
るいは2'- デオキシアデノシン）と等価（互いに変換が
可能）なので、本発明の式［Ｉ］の化合物は、ウイルス
の酵素によって、イノシン（あるいは2'- デオキシイノ
シン）およびアデノシン（あるいは2'- デオキシアデノ
シン）として認識されることが期待できる。
構造的にはイノシン（あるいは2'-デオキシイノシン）
の誘導体として見ることができる。イノシン（あるいは
2'-デオキシイノシン）は、生体内ではアデノシン（あ
るいは2'- デオキシアデノシン）と等価（互いに変換が
可能）なので、本発明の式［Ｉ］の化合物は、ウイルス
の酵素によって、イノシン（あるいは2'- デオキシイノ
シン）およびアデノシン（あるいは2'- デオキシアデノ
シン）として認識されることが期待できる。
【００１８】さらに、本発明の式［Ｉ］の化合物は、Ａ
ＺＴ（アジドチミジン)[Proc.Natl.Acad.Sci. USA 81
7096(1985) ］についで最近米国で認可薬となった下記
のｄｄＩ（ジデオキシイノシン）［Proc. Natl. Acad.S
ci. USA 82 1911(1986) ］にも構造が良く似ている。
ＺＴ（アジドチミジン)[Proc.Natl.Acad.Sci. USA 81
7096(1985) ］についで最近米国で認可薬となった下記
のｄｄＩ（ジデオキシイノシン）［Proc. Natl. Acad.S
ci. USA 82 1911(1986) ］にも構造が良く似ている。
【００１９】
【００２０】ただし、本発明の式［Ｉ］の化合物が従来
のｄｄＩと異なる点は、以下のような改良が加えられて
いることにある。すなわち、比較的ウイルスの酵素に対
して認識が甘いと考えられる核酸塩基部分の複素環内部
に（つまり、具体的には、核酸塩基の２位の位置に）窒
素原子を導入した点にある。式［Ｉ］の化合物の２位に
ある窒素原子は、それが置換される前の状態（メチレン
基）に比べ、電荷が多くなっている。したがって、酵素
等の蛋白質に対し、より結合力が強まることが考えられ
る。
のｄｄＩと異なる点は、以下のような改良が加えられて
いることにある。すなわち、比較的ウイルスの酵素に対
して認識が甘いと考えられる核酸塩基部分の複素環内部
に（つまり、具体的には、核酸塩基の２位の位置に）窒
素原子を導入した点にある。式［Ｉ］の化合物の２位に
ある窒素原子は、それが置換される前の状態（メチレン
基）に比べ、電荷が多くなっている。したがって、酵素
等の蛋白質に対し、より結合力が強まることが考えられ
る。
【００２１】すなわち、ｄｄＩの核酸塩基の２位に窒素
原子を導入した形の化合物である、本発明の式［Ｉ］の
化合物は、その導入された窒素原子の効果により、ウイ
ルスの酵素に対しては、結び付きが強く、かつ、人体の
酵素に対しては良い基質でなく異物として認識されやす
いようにデザインした化合物である。
原子を導入した形の化合物である、本発明の式［Ｉ］の
化合物は、その導入された窒素原子の効果により、ウイ
ルスの酵素に対しては、結び付きが強く、かつ、人体の
酵素に対しては良い基質でなく異物として認識されやす
いようにデザインした化合物である。
【００２２】また、本発明の式［II］の化合物は、従来
の抗ＨＩＶ剤と比較すると、ｄｄＡ（ジデオキシアデノ
シン）やｄｄＩと非常に良く似た構造をしていることが
わかる。
の抗ＨＩＶ剤と比較すると、ｄｄＡ（ジデオキシアデノ
シン）やｄｄＩと非常に良く似た構造をしていることが
わかる。
【００２３】すなわち、式［II］の化合物は以下のよう
に、２つのコンホメーションを取ることができ、その２
つの形はそれぞれｄｄＡ，ｄｄＩに酷似している。
に、２つのコンホメーションを取ることができ、その２
つの形はそれぞれｄｄＡ，ｄｄＩに酷似している。
【００２４】
【００２５】すなわち、本発明の式［II］の化合物は、
ウイルスの酵素に対して、既にその効果が認められてい
るｄｄＡ，ｄｄＩの両方として認識され、効果を発現す
るように、デザインされたものである。このことは、式
［II］の化合物の抗ウイルス効果においては、ｄｄＡ，
ｄｄＩの同時投与に匹敵する効果が期待でき、かつ式
［II］の化合物が、ddA type，ddI typeと素早く変化で
きることから、ウイルス変異による薬剤耐性株の発現抑
制にもその効果が期待できる。
ウイルスの酵素に対して、既にその効果が認められてい
るｄｄＡ，ｄｄＩの両方として認識され、効果を発現す
るように、デザインされたものである。このことは、式
［II］の化合物の抗ウイルス効果においては、ｄｄＡ，
ｄｄＩの同時投与に匹敵する効果が期待でき、かつ式
［II］の化合物が、ddA type，ddI typeと素早く変化で
きることから、ウイルス変異による薬剤耐性株の発現抑
制にもその効果が期待できる。
【００２６】本発明に関わる式［Ｉ］及び式［II］の新
規化合物は、容易に入手可能な試薬を用いて、かつ簡単
な手法で合成することができる。以下に、本発明で用い
た合成方法を示す。
規化合物は、容易に入手可能な試薬を用いて、かつ簡単
な手法で合成することができる。以下に、本発明で用い
た合成方法を示す。
【００２７】
【００２８】
【００２９】すなわち、従来知られている手法［Chem.P
harm. Bull. 22 128(1974), Chem.Pharm. Bull. 18 5
54(1974)等］により、容易に合成できる、2',3'-ジデオ
キシヌクレオシド（例えば、上記の例ではｄｄＵ；2',3
'-ジデオキシウリジン）と、ＡＩＣＡ（5-アミノ-4- カ
ルボキシアミドイミダゾール；5-amino-4-carbox-amido
-imidazole ）を原料として川名 (Masajiro Kawada)ら
の合成方法［J.Med.Chem. 15 841(1972)］により合成
できる上記式［IV］の化合物を原料として用いて、微生
物培養液中で塩基交換反応［特公平2-308797号公報およ
び特開平2-222695号公報（大腸菌（Escherichia coli）
などを用いてジデオキシウリジンとアデノシンからジデ
オキシアデノシンを高収率で得る方法）］させることに
より、上記式［Ｉ］の化合物が得られる。
harm. Bull. 22 128(1974), Chem.Pharm. Bull. 18 5
54(1974)等］により、容易に合成できる、2',3'-ジデオ
キシヌクレオシド（例えば、上記の例ではｄｄＵ；2',3
'-ジデオキシウリジン）と、ＡＩＣＡ（5-アミノ-4- カ
ルボキシアミドイミダゾール；5-amino-4-carbox-amido
-imidazole ）を原料として川名 (Masajiro Kawada)ら
の合成方法［J.Med.Chem. 15 841(1972)］により合成
できる上記式［IV］の化合物を原料として用いて、微生
物培養液中で塩基交換反応［特公平2-308797号公報およ
び特開平2-222695号公報（大腸菌（Escherichia coli）
などを用いてジデオキシウリジンとアデノシンからジデ
オキシアデノシンを高収率で得る方法）］させることに
より、上記式［Ｉ］の化合物が得られる。
【００３０】この反応において、用いられる微生物とし
ては、この反応を直接行なっている酵素である、プリン
ヌクレオシドホスホリラーゼおよびピリミジンヌクレオ
シドホスホリラーゼなどの酵素を含む微生物であれば、
何を用いてもよい。ただし、その塩基交換反応を触媒す
る活性の度合いにより、エシェリヒア (Escherichia)
属，クレブシェラ (Klebsiela)属，エルビニア (Ervini
a)属のいずれかに属する微生物が、好ましい。
ては、この反応を直接行なっている酵素である、プリン
ヌクレオシドホスホリラーゼおよびピリミジンヌクレオ
シドホスホリラーゼなどの酵素を含む微生物であれば、
何を用いてもよい。ただし、その塩基交換反応を触媒す
る活性の度合いにより、エシェリヒア (Escherichia)
属，クレブシェラ (Klebsiela)属，エルビニア (Ervini
a)属のいずれかに属する微生物が、好ましい。
【００３１】また、こうして得られた式［Ｉ］の化合物
を、ラネー・ニッケル（Raney-Ni）などの触媒の存在
下、水素添加により還元すると、容易に式［II］の化合
物が得られる。
を、ラネー・ニッケル（Raney-Ni）などの触媒の存在
下、水素添加により還元すると、容易に式［II］の化合
物が得られる。
【００３２】以上、述べてきたように、本発明の合成方
法によれば、市販の、容易に入手可能な試薬を用いて、
かつ、簡単な手法によって本発明に関わる新規抗ウイル
ス剤を合成することができる。
法によれば、市販の、容易に入手可能な試薬を用いて、
かつ、簡単な手法によって本発明に関わる新規抗ウイル
ス剤を合成することができる。
【００３３】
【実施例】以下に実施例に従い、本発明をさらに詳細に
説明する。ただし、下記の実施例は、説明のためにのみ
示すものであって、いかなることがあっても、本発明の
範囲を制限する意図は無い。
説明する。ただし、下記の実施例は、説明のためにのみ
示すものであって、いかなることがあっても、本発明の
範囲を制限する意図は無い。
【００３４】（１）製造例 製造例１ 2-アザ-6- ヒドロキシプリン -β- Ｄ-2',3'
- ジデオキシリボフラノシド（2-aza-ddI ：式［Ｉ］の
化合物）の合成
- ジデオキシリボフラノシド（2-aza-ddI ：式［Ｉ］の
化合物）の合成
【００３５】酵母エキス ５ｇ／Ｌ，ペプトン 10ｇ／
Ｌ，ＮａＣｌ ５ｇ／Ｌを含み pH7.0 に調節した液体
培地の10Ｌをファーメンター・ジャーに入れ殺菌した。
この培地に、JA-300（Gene 10,157(1980) ）を 100mg接
種し、37℃にて16時間振盪培養した。得られた培養液よ
り菌体を遠心分離して集め、生理食塩水にて洗浄後、Ｋ
Ｈ2 ＰＯ4 とＮａ2 ＨＰＯ4 により調節した、0.05Ｍ燐
酸緩衝溶液（pH6.5）に懸濁した［ 100mg湿量／mL］。
Ｌ，ＮａＣｌ ５ｇ／Ｌを含み pH7.0 に調節した液体
培地の10Ｌをファーメンター・ジャーに入れ殺菌した。
この培地に、JA-300（Gene 10,157(1980) ）を 100mg接
種し、37℃にて16時間振盪培養した。得られた培養液よ
り菌体を遠心分離して集め、生理食塩水にて洗浄後、Ｋ
Ｈ2 ＰＯ4 とＮａ2 ＨＰＯ4 により調節した、0.05Ｍ燐
酸緩衝溶液（pH6.5）に懸濁した［ 100mg湿量／mL］。
【００３６】上記の懸濁溶液を、45℃まで加温した後
は、その70mLを、2',3'-ジデオキシウリジン 7.0mmol，
2-アザ−ヒポキサンチン 7.0mmolを含み、ＫＨ2 ＰＯ4
とＮａ2 ＨＰＯ4 により調節した、0.05Ｍ燐酸緩衝溶液
（pH 6.5）70mLをあらかじめ45℃に加温したものに加え
た。この溶液を、45℃に加温しながら振盪して３時間保
ち、次いで、 100℃にて３分間加熱した。反応終了後、
遠心分離により菌体を沈殿させて、上澄みをデカンテー
ションしてビーカーに移した。
は、その70mLを、2',3'-ジデオキシウリジン 7.0mmol，
2-アザ−ヒポキサンチン 7.0mmolを含み、ＫＨ2 ＰＯ4
とＮａ2 ＨＰＯ4 により調節した、0.05Ｍ燐酸緩衝溶液
（pH 6.5）70mLをあらかじめ45℃に加温したものに加え
た。この溶液を、45℃に加温しながら振盪して３時間保
ち、次いで、 100℃にて３分間加熱した。反応終了後、
遠心分離により菌体を沈殿させて、上澄みをデカンテー
ションしてビーカーに移した。
【００３７】上記の上澄み液を吸着樹脂（三菱化成製，
ＨＰ−２０） 120mLをいれたカラムに通液した。イオン
交換水の１Ｌを、カラムに通して洗浄した後、20％メタ
ノール１Ｌ，50％メタノール１Ｌでそれぞれ順に洗浄し
た。50％メタノールを通して出てきたフラクションを集
め、濃縮すると、淡黄色の針状結晶が得られた。収率42
％。
ＨＰ−２０） 120mLをいれたカラムに通液した。イオン
交換水の１Ｌを、カラムに通して洗浄した後、20％メタ
ノール１Ｌ，50％メタノール１Ｌでそれぞれ順に洗浄し
た。50％メタノールを通して出てきたフラクションを集
め、濃縮すると、淡黄色の針状結晶が得られた。収率42
％。
【００３８】 Ｒｆ値 ［シリカゲル：Merck 社製 Ｆ２５４］： 0.1 （酢酸エチルのみ） 0.34（クロロホルム／メタノール＝９／１） 0.60（クロロホルム／メタノール＝４／１） ＨＰＬＣ［東ソー ＯＤＳ−８０ＴＭ］：保持時間 5.8 分（ 2-aza-ddI） ＭＡＳＳスペクトル： 238（Ｍ＋１）
【００３９】また、微生物として、 E.coli JA-300の代
わりに、 Klebsiella pnewmoniaeIFO-3321，および Erw
inia herbicola IFO-12686（いずれもList of Cultures
財団法人発酵研究所発行誌に記載）を用いた場合は、そ
れぞれ収率が32％，26％であった。
わりに、 Klebsiella pnewmoniaeIFO-3321，および Erw
inia herbicola IFO-12686（いずれもList of Cultures
財団法人発酵研究所発行誌に記載）を用いた場合は、そ
れぞれ収率が32％，26％であった。
【００４０】製造例２ AICA-ddR：式［II］の化合物；
5-アミノ-4- カルボキシアミドイミダゾール-1- （β -
Ｄ-2',3'- ジデオキシリボフラノシド）の合成
5-アミノ-4- カルボキシアミドイミダゾール-1- （β -
Ｄ-2',3'- ジデオキシリボフラノシド）の合成
【００４１】製造例１で合成した、2-アザ-6- ヒドロキ
シプリン -β -Ｄ-2',3'−ジデオキシリボフラノシド
（2-aza-ddI ：式［Ｉ］の化合物）３mmolを、水 100mL
に溶解し、ラネー・ニッケル（日興リカ製 Ｒ−２０
０）を２ｇ加える、さらにＮａＯＨを加えてpHを11に調
製し、40℃で、１時間反応させる。反応終了後、ラネー
・ニッケルを濾過により除去し、その濾液を塩酸でpH
7.0にする。溶液を濃縮乾固し、固形分をアセトン分散
して、濾過する。この濾液を再び乾固し、メタノールか
ら再結晶すると、収率51％で得られた。
シプリン -β -Ｄ-2',3'−ジデオキシリボフラノシド
（2-aza-ddI ：式［Ｉ］の化合物）３mmolを、水 100mL
に溶解し、ラネー・ニッケル（日興リカ製 Ｒ−２０
０）を２ｇ加える、さらにＮａＯＨを加えてpHを11に調
製し、40℃で、１時間反応させる。反応終了後、ラネー
・ニッケルを濾過により除去し、その濾液を塩酸でpH
7.0にする。溶液を濃縮乾固し、固形分をアセトン分散
して、濾過する。この濾液を再び乾固し、メタノールか
ら再結晶すると、収率51％で得られた。
【００４２】 Ｒｆ値 ［シリカゲル：Merck 社製 Ｆ２５４］： 0.45（クロロホルム／メタノール＝４／１） ＨＰＬＣ［東ソー ＯＤＳ−８０ＴＭ］：保持時間 5.8 分（AICA-ddR） ＭＡＳＳスペクトル： 227（Ｍ＋１）
【００４３】（２）抗ウイルス試験 本発明による代表的化合物の抗ウイルス・データを以下
に示す。化合物番号は、本発明の製造例で製法を例示し
ている前記の実例の番号を示している。
に示す。化合物番号は、本発明の製造例で製法を例示し
ている前記の実例の番号を示している。
【００４４】（試験例１）本発明の、式［Ｉ］で表され
る化合物の抗ウイルス作用を、ラウス肉腫ウイルス（Ｒ
ＳＶ）を用いて試験した。初代培養細胞 (Chick Embyo
Fibrofast)を用いて、約30分間ＲＳＶ感染させた。そし
て段階的に希釈した試料を添加し、４〜７日後にＲＳＶ
感染による細胞の形質転換がどの段階において、制御さ
れたかを検査によって判定した。結果を表１に示した。
る化合物の抗ウイルス作用を、ラウス肉腫ウイルス（Ｒ
ＳＶ）を用いて試験した。初代培養細胞 (Chick Embyo
Fibrofast)を用いて、約30分間ＲＳＶ感染させた。そし
て段階的に希釈した試料を添加し、４〜７日後にＲＳＶ
感染による細胞の形質転換がどの段階において、制御さ
れたかを検査によって判定した。結果を表１に示した。
【００４５】
【表１】 ただし、化合物番号１,2は、それぞれ、製造例１，２で
得られる化合物に対応する。
得られる化合物に対応する。
【００４６】表１に示される通り、本発明化合物は優れ
た抗ウイルス効果を示しており、かつ新規化合物である
ので、エイズなどのようにレトロウイルスによる疾患の
治療薬として、特に、ＡＺＴやｄｄＩなどの従来の薬に
対して耐性を示したウイルスに罹った疾患に対して有効
である。
た抗ウイルス効果を示しており、かつ新規化合物である
ので、エイズなどのようにレトロウイルスによる疾患の
治療薬として、特に、ＡＺＴやｄｄＩなどの従来の薬に
対して耐性を示したウイルスに罹った疾患に対して有効
である。
【００４７】
【発明の効果】以上説明したように、この発明によれ
ば、新規で抗ウイルス作用の優れた化合物が提供され
る。例えば、エイズなどのウイルス病疾患として有効で
ある。
ば、新規で抗ウイルス作用の優れた化合物が提供され
る。例えば、エイズなどのウイルス病疾患として有効で
ある。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年１月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２９】すなわち、従来知られている手法［Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２２１２８（１９７４）、
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１８５５４（１９７
４）等］により、容易に合成できる、２′，３′，−ジ
デオキシヌクレオシド（例えば、上記の例ではｄｄＵ；
２′，３′−ジデオキシウリジン）と、ＡＩＣＡ（５−
アミノ−４−カルボキシアミドイミダゾール；５−ａｍ
ｉｎｏ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ−ｉｍｉｄａｚｏ
ｌｅ）を原料として川名（ＭａｓａｊｉｒｏＫａｗａｄ
ａ）らの合成方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５８４１
（１９７２）］により合成できる上記式［ＩＶ］の化合
物を原料として用いて、微生物培養液中で塩基交換反応
［特開平２−３０８７９７号公報および特開平２−２２
２６９５号公報（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃ
ｏｌｉ）などを用いてジデオキシウリジンとアデノシン
からジデオキシアデノシンを高収率で得る方法）］させ
ることにより、上記式［Ｉ］の化合物が得られる。
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２２１２８（１９７４）、
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１８５５４（１９７
４）等］により、容易に合成できる、２′，３′，−ジ
デオキシヌクレオシド（例えば、上記の例ではｄｄＵ；
２′，３′−ジデオキシウリジン）と、ＡＩＣＡ（５−
アミノ−４−カルボキシアミドイミダゾール；５−ａｍ
ｉｎｏ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ−ｉｍｉｄａｚｏ
ｌｅ）を原料として川名（ＭａｓａｊｉｒｏＫａｗａｄ
ａ）らの合成方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５８４１
（１９７２）］により合成できる上記式［ＩＶ］の化合
物を原料として用いて、微生物培養液中で塩基交換反応
［特開平２−３０８７９７号公報および特開平２−２２
２６９５号公報（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃ
ｏｌｉ）などを用いてジデオキシウリジンとアデノシン
からジデオキシアデノシンを高収率で得る方法）］させ
ることにより、上記式［Ｉ］の化合物が得られる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 487/04 １４４ 7019−4Ｃ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:19） 7804−4Ｂ (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:18） 7804−4Ｂ
Claims (20)
- 【請求項１】 式［Ｉ］ で表される化合物。
- 【請求項２】 式［II］ で表される化合物。
- 【請求項３】 一般式 [III] （ただし、Ｂはヒポキサンチン-9- イル，グアニン-9-
イル，アデニン-9- イル，シトシン-1- イル，ウラシル
-1- イル，チミン-1- イルのいずれかを表している。）
であらわされる化合物と、式［IV］ で表される化合物とを、燐酸または燐酸塩の存在下、微
生物を懸濁させた水溶液中にて、微生物の持つ酵素の作
用により、反応させる方法よりなる、請求項１記載の一
般式［Ｉ］に示す化合物の製造方法。 - 【請求項４】 一般式 [III]で表される化合物が、2',3
'-ジデオキシウリジンである、請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 微生物がエシェリヒア (Escherichia)
属，クレブシェラ(Klebsiella)属，エルビニア (Erwini
a)属のいずれかに属する微生物である、請求項３又は４
記載の方法。 - 【請求項６】 微生物が、エシェリヒア・コリ JA-300
株（Escherichiacoli JA-300)である、請求項３〜５の
いずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 微生物が、クレブシェラ・ニューモニア
IFO-3321株(Kleb-siella pnewmoniae IFO-3321）であ
る、請求項３〜５のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 微生物が、エルビニア・ヘビコラ IFO-1
2686株（Erwiniaherbicola IFO-12686)である、請求項
３〜５のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項９】 反応条件が、反応温度として40〜60℃の
範囲である、請求項３〜８のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１０】 式［Ｉ］で表される化合物を溶媒に溶
解し、金属触媒の存在下還元する方法よりなる、式［I
I］で表される化合物の製造方法。 - 【請求項１１】 金属試薬が、ラネー・ニッケル（Rane
y Ni）である、請求項10記載の方法。 - 【請求項１２】 溶媒が水である、請求項10又は11記載
の方法。 - 【請求項１３】 請求項１記載の式［Ｉ］で表される化
合物および製薬上容認されうる式［Ｉ］の誘導体のいず
れかを有効成分とする抗ウイルス剤。 - 【請求項１４】 請求項１記載の式［Ｉ］で表される化
合物および製薬上容認されうる式［Ｉ］の誘導体のいず
れかを有効成分とする抗レトロウイルス剤。 - 【請求項１５】 請求項１記載の式［Ｉ］で表される化
合物および製薬上容認されうる式［Ｉ］の誘導体のいず
れかを有効成分とする抗エイズウイルス（ＨＩＶ）剤。 - 【請求項１６】 請求項１記載の式［Ｉ］で表される化
合物および製薬上容認されうる式［Ｉ］の誘導体のいず
れかを有効成分として含む、遺伝子工学上用いられる実
験用医薬および実験用試薬。 - 【請求項１７】 請求項２記載の式［II］で表される化
合物および製薬上容認されうる式［II］の誘導体のいず
れかを有効成分とする抗ウイルス剤。 - 【請求項１８】 請求項２記載の式［II］で表される化
合物および製薬上容認されうる式［II］の誘導体のいず
れかを有効成分とする抗レトロウイルス剤。 - 【請求項１９】 請求項２記載の式［II］で表される化
合物および製薬上容認されうる式［II］の誘導体のいず
れかを有効成分とする抗エイズウイルス（ＨＩＶ）剤。 - 【請求項２０】 請求項２記載の式［II］で表される化
合物および製薬上容認されうる式［II］の誘導体のいず
れかを有効成分として含む、遺伝子工学上用いられる実
験用医薬および実験用試薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3305236A JPH05111389A (ja) | 1991-10-24 | 1991-10-24 | 新規な抗ウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3305236A JPH05111389A (ja) | 1991-10-24 | 1991-10-24 | 新規な抗ウイルス剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05111389A true JPH05111389A (ja) | 1993-05-07 |
Family
ID=17942673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3305236A Pending JPH05111389A (ja) | 1991-10-24 | 1991-10-24 | 新規な抗ウイルス剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05111389A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009001558A (ja) * | 2007-05-22 | 2009-01-08 | National Univ Corp Shizuoka Univ | 植物生長調節剤及び植物生長調節方法 |
| US8742101B2 (en) | 2003-07-25 | 2014-06-03 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Purine nucleoside analogues for treating flaviviridae including hepatitis C |
-
1991
- 1991-10-24 JP JP3305236A patent/JPH05111389A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8742101B2 (en) | 2003-07-25 | 2014-06-03 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Purine nucleoside analogues for treating flaviviridae including hepatitis C |
| US9186369B2 (en) | 2003-07-25 | 2015-11-17 | Idenix Pharmaceuticals, Llc | Purine nucleoside analogues for treating flaviviridae including hepatitis C |
| JP2009001558A (ja) * | 2007-05-22 | 2009-01-08 | National Univ Corp Shizuoka Univ | 植物生長調節剤及び植物生長調節方法 |
| JP4565018B2 (ja) * | 2007-05-22 | 2010-10-20 | 国立大学法人静岡大学 | 植物生長調節剤及び植物生長調節方法 |
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