JPS5826896A - デオキシウリジン誘導体、それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗ビールス性活性を有するある種のデオキシウ
リジン化合物ＫＭする。

英国特許第１６０１０２０号明細書はヘルペスビールス
（ｈｅｒｐｅｓ　ｖｉｒｕｓ）に対して選択的な抗ビル
ス性活性を有する５−（２−ハロゲノビニル）−２′−
デオキシウリジンを記載している。

本発明においてすぐれた抗ビールス活性を有し、ま六ヘ
ルペスビールスたトエばヘルプスシンプレツクスｌ型、
ヘルペスシンプレックス２型および水痘（ｖｅｒｉｃｅ
ｌｌａ）によって生じる感染の治療に有用である５−（
２−ハロゲノビニル）−２’−７’オキシウリジンのメ
チル置換誘導体のグループが発明された。

これらの誘導体は経口投与されると動物の血中に驚異的
に長い高レベルの抗ビールス活性を与える。

本発明（よれば式（１） で示される化合物（式中Ｙはハロゲン原子、好ましくは
臭素原子である）または調薬学的に許容されるその活性
エステルが提供される。

式（１）の化合物は式（１） で示される５−（２−ハロゲノビニル）−２′−デオキ
シウリジン化合物（式中Ｙけハロゲン原子、好ましくけ
臭素原子である）を弐〇Ｈ，Ｘで示されるハロゲン化メ
チル（式中Ｘはハロゲン原子、好ましくはヨウ素原子で
ある）で処理するととによって製造することができる。

反応は好ましくは極性有様溶媒、好ましくは無水テトラ
ヒＰロフ２ン中室温で、好ましくはフッ素イオン触媒の
存在下で実施される。

粗製品は好ましくはクロマドグ２フイー、たとえばシリ
カゲルによるカラムクロマトグツフィーによって精製さ
れる。

式（１）の化合物を製造する別法は前述の式１）の化合
物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミＰジメチルアセタール
で、好ましくはトリフルオロ酢酸のような酸触媒の存在
下で処理することよりなる。

この方法は好ましくは不活性雰囲気中、好ましくけ窒素
中で還流加熱することによって実施される６Ｍ品は反応
混合物を加熱して蒸発乾固し、得られた残留物をシリカ
ゲルによるクロマトグツフィーで精製することによって
得られる。

式（１）の化合物のエステルは好ましくは３’、５’−
ジエステル、３′−モノエステルを入ａｓ′−モノエス
テルであり、これらのエステルは式（Ｉ）の化合物を適
当外アシル化剤たとえば有機酸の酸塩化物または酸無水
物で通常のアシル化条件で７タル化することによって製
造される。

式（１）の化合物またはそのエステルは医薬組成物とし
て使用するように製剤することができる。従つて本発明
の別の発明によれば式（Ｉ）の化合物またはそのエステ
ルおよび調薬学的に許容されるキャリヤーまたは賦形剤
よりなる医薬組成物が得られる。

軽口投与できる組成物はシロップ、錠剤およびカプセル
剤の形に処方することができる１組成物を錠剤の形に製
剤するときにはこの種の固体組成物の製剤に適する任意
の調薬キャリヤーたとえばステアリン酸マグネシウム、
殿粉、乳糖、ブドウ糖、米粉、小麦粉およびチョークを
使用することができる。また組成物は摂取可能表カプセ
ルたとえばゼラチンカプセルに化合物を入れた形または
シロップ、溶液または懸濁液の形にすることができる。

調薬的に適当な液体キャリヤーにはエチルアルコール、
グリセリン、食壇水および水があり、この中に風味料ま
たは着色剤を入れてシロップの形にすることもできる。

化合物はまた滅菌液体キャリヤーに加えて注射用製剤に
することもできる。

組成物はまた皮膚または眼（対する局所用の、製剤に処
方することができる。

皮膚に対する局所用製剤にするために本発明の化合物は
クリーム、ローションまたは軟膏の形にすることができ
る。これらの製剤は調薬技術的に周知の通常の製剤、た
とえばＨａｒｒｙのＯｏｓｍｅｔｉ−ｃｏｌｏｇｙ　（
Ｌｅｏｎａｒｄ　ＨｉｌｌＢｏｏｋｓより刊行）および
英国同法のような調薬および化粧品の標準的な書籍九記
載されているような製剤とすることができる。

眼に使用する製剤はこの分野の技術で周知の通常の点眼
組成物とすることができる。

本発明の組成物は好ましくけ単位投与量を含有する形ま
たは患者が自分で単位投与量を投与できるような別の形
にする。適当な単位投与量は活性成分を５ｃｌｖ−１ｔ
、たとえば１００〜５００ｉＩＦを含む、このような投
与量は１日１〜４回、さらに一般には１日２〜３回投与
することができる。

化合物の有効投与量は使用される特定化合物によって左
右されるが、一般に１日体重ＩＫＦあたり１．０−２０
ｖ、さらに一般的には２．０−１０”ｌＦである。

従って本発明のさらに別の発明では人間または動物に式
（Ｉ）の化合物または調薬学的に許容されるその活性エ
ステルの有効量を投与することよりなる人間および動物
のビールス感染の治療法が得られる。

次の実施例は本発明を例示する。

実施例　ｌ テトラヒＰロフラン中の７フ化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムの１Ｍ溶液（２１Ｉ／）を含有する無水テトラ
ヒドロフラン（２０ｍ）中のＥ−５−（２−ブロモビニ
ル）−２’−７’オキシウリジン（６６６ｑ、２ミリモ
ル）の溶液にヨードメタン（１０＋ｄ）を加え、反応混
合物を２５℃で１晩かきまぜた。

テトラヒドロフランおよび過剰のヨードメタンを減圧除
去し、残留物をｎ−へキサン中のｍ〜３０チアセトンを
溶離液として使用してシリカゲルのジョートノぞスカラ
ムクロマトグラフイ−（Ｓｈｏｒｔ−ｐａｔｈ　ｃｏｌ
ｕｍｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で処理し１ｍ
、ｐ１６１℃の純ｌ８−３−メチル−５−（２−ブロモ
ビニル）−２’−テオキシウ’Ｊジンを収率３２嗟で単
離した。

νｍａｗ（ＫＢｒ）３４７０．３０６３．１６９Ｇ。

１６４０．１６２５．１４８０．１０９６ａ＊−”：’
Ｈｎｍｒ　（（ＣＤｓ）ｚ８０）δ２．１８（２Ｈ，ｍ
。

２’−０Ｈｘ）−３，２３（３Ｉ（ｅ　＠Ｉ　３−０Ｈ
ｓ）　＠３．６０　（２Ｈ、ｍ　、　５’−ＯＨ寞）　
、　３．８２（ＩＨ。

ｍ　、　４’−０Ｈ）、　４２５　（ＩＨ、ｍ　、　３
’−０Ｈ）。

５０５（ＬＨ、ｄ　、　５’−ＯＨ，Ｄ、Ｏと交換可能
）り、２０（ＩＨ，ｔ　、３’−ＯＨ，Ｄ、Ｏと交換可
能）、６．１５（ＩＨ，ｔ　、１’−０Ｈ）、６．８２
（ＩＨ。

ｄ　、Ｊ＝１１３Ｈ！、０Ｈ−ＯＨＢｒ）、７．２５　
（Ｉ　Ｈ、ｄ　、Ｊ−１３Ｌ３Ｈｚ、０Ｈ＝ＯＨＢｒ）
。

＆１２（ＩＨ，ｓ　、６−０Ｈ）： ｍ／ｅ　（７０ｅＶ）３４７　（Ｍ”、ν１゜元素分析 実測値　０４１６９　：Ｈ４３９；Ｎ７．８４％（Ｏｔ
ｍＨｔｉＮ＊０ｓＢｒからの 計算値　Ｃ４１，４９：　Ｈ４，３２：　Ｎ　＆　０６
　％　）Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキ
シウリジン（６６６１１Ｆ、２ミリモル）およびＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍ／
、２２．５ミリモル）の混合物を窒素雰囲気中で沸騰さ
せ、隔嘆キャップ（Ｓｅｒｕｍ　ｃａｐ）を通してトリ
フルオロ酢酸（９，０２ｇｎりを慎重に導入した。混合
物をさらに１５時間還流加熱してから、蒸発乾固した。

シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって方
法（暑）で製造された製品とあらゆる点で同一な純製品
を５６−の収率で得た。

実施例　２ ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ｌＯ−）中
のＢ−５−（２−クロロビニル）−２゛−デオキシウリ
ジン（Ｚ０２Ｆ、７ミリモル）にトリフルオロ酢酸（０
，１ｍ　）を加え、混合物を大気中の水分から遮断して
１９時間還流加熱した。溶媒を除去して得られたカフ色
ガム状物をクロロホルムとメタノールとの混液を溶着液
として使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
によって精製し、ｍｐ１３８〜１３９℃のＩ！ニー５−
（２−クロロビニル）−３−メチル−２′−デオキシウ
リジンの結晶性固体（１４ｔ、収率６６チ）を得た。

νｍａｘ（メタノール）２４７．５Ｈｍ（ε１４３００
）２９１　ｎｍ（ε１Ｏｓ７００）＋　’ｎ１ａｘ（Ｋ
Ｂｒ　）３４８０　＊１７ＱＯ，１６５２，１６０５，
１４８０譚−１；ｌＨａｍｒ（（ＯＤｓ）ｓ８０］Ｊ　
１１６　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ　−６Ｈｚ　＋　２’　−
ＯＨｚ　）　＃　３．１８　（３Ｈ＠　Ｓ　ｌ　３−　
ＯＨｚ　）　＋３．６０（２Ｈ，ｕ＋、　５’−０Ｈｘ
）　、　３．７８（ＩＨ，ｍ、　４’−０Ｈ）。

４．２３（ＩＨ，ｍ、３’−０Ｈ）、５．０７（ＩＨ，
ｔ、Ｊ−５Ｈｚ、５’−０Ｈ）−５，２２（ＩＨ，ｄ　
　、Ｊ−４Ｈ！、３’−０Ｈ）、６．１１（ＩＨ，ｉ、
Ｊ＝６Ｈｚ、ｌ’−０Ｈ）。

ａ５９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、０Ｈ＝ＯＨＯｔ）、
７．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、０Ｈ−ＯＨＯｔ）
、８．１２（ＩＨ。

ｓ、６−０Ｈ）。

Ｍ／ｅ　　実測値３０ＺＯ６７２（Ｍ＋計算値３０２．
０６６７） 元素分析 実測値０　、４７．５８　：　Ｈ、４，９９：　Ｎ　、
　９．４３チ（ＯｓｔＨｘｓＯＩＮｓＯｓからの 計算値Ｃ！、４７．６０：Ｈ，４，９６：Ｎ、９．２６
チ）ペロ（ｖ−ｒｏ）（アフリカミドリザルの腎臓）細
胞をそれぞｎ直径３．５譚の６個のウェルからなるマル
チディツシュ（６ｗｅｌｌ　ｍｕｌｔｉ−ｄｉｓｈ）の
中で合流を生じるまで成育させ、細胞にヘルペスシンプ
レックス■型ビールス（ＨＦＦＭ種）を接種し、その上
にｌＯＯ：Ｉ／／ｗｄか２９ら２倍ずつに幾何級数的に
希釈した濃度範囲の供試化合物を含有する維持培養基を
α９１ｗ　／　ｖのアガロース０．５−で植種した。ビ
ールスを感染させた培養基を３７℃で６日間培養してか
ら４チホルムアルデヒド溶液で固定し、カルデル７クシ
ンで染色した。ディツシュを検査して生成ビールスブラ
ック（ｖｉｒｕｓ　ｐｌａｑｕｅ）の数を５０１減少さ
せる供試化合物の濃度（ＰＤＤ、・値）および細胞のモ
ルソーヤ−（ｍｏｎｏ−１ｓｙｅｒ）を殺して細胞およ
びブラックを含有しない透明帯を残す供試化合物の最低
濃度（ＭＴＤ）を求めた。

結果 ３匹ずつの食餌を与えないで放置し九 Ｂａ１ｂ７’ｃ種のメスハツカネズミからなる被験動物
群に化合物のｘＯ（ｅｖ／１１の投与量をカルジキシメ
チルセルロース中の懸濁液として経口投与し、投４後１
２０分で採血し、血清を分離して一２０℃で貯蒙した。

各）・ツカネ７ミから採取された血清を加熱して失活さ
せ。

ペロ細胞のモルレーヤー中の・ヘルペスシンゾレックス
夏型ビールスのＫ２Ｓ種を使用したブラック抑制試験に
よって滴定した。Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２’
−７”オキシウリジンに対する標準抑制投与反応曲線か
らの補外法によって抗菌性を計算し、細飽培讐で同一の
抗菌性を示すＥ−５−（２−ブロモビニル）−２′−デ
オキシウリジンの相当濃度（μｔ／−）として評価した
。

結果 上記の結果は実施例１の化合物の投与後１２０分稜０抗
ビールス成分の血中嬢度が有力な抗ビールス剤であるＢ
−５−＜２−ブロモビニル）−２′−デオキシクリジン
の血中濃度の約２４であることを示す。

代理人　弁理士　　秋　沢　政　光 性　　ｌ　　名 傘　　円）　　　　　　　　　　　　　　　昭和タフ年
？　月？　日特許庁渠省　殿 １、’４′−件の表示 １斗願昭ケク−第１３３６１に　号 ３、補正をする者 事件・との関係　ムＩｉｆ艶Ｘ 居　所　東京都中央区日本橋兜［１２番１号太洋上゛ル
氏名（５７９２）弁理ト秋１尺政光 ５．４いや（ｇｐ（，１１１ｉＬｌｌｌｉ（ｌ　の日付
昭和　　年　　月　　日（発＝）６、補正により増１ｊ
＋１する発明の数７、補正ノｔ−＋’象　ａｎ　＊ｖａ
　ｊ８、補正の内容　別紙の通り号１哩Ｓｇ？ｔ＜　９
イア°ン１（内％＋＝喰トＬ）

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　式（１） （） で示される化合物（式中Ｙはハロゲン原子である）また
   は調薬的に許容されるその活性エステル。
2. （２）Ｙが臭素原子である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。
3. （３）Ｂ−３−メチル−５−（２−ブロモビニル）−２
   ゛−デオキシウリジンおよびＢ−５−（２−クロロビニ
   ル）−３−メチル−２′−チオキシウリジンより選ばれ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. （４）式値） を式０ＨｓＸで示されるハロゲン化メチル（式中Ｘはハ
   ロゲン原子である）またはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
   ｒジメチルアセタルで処理することよりなる特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物の製法。
5. （５）　　特許請求の範囲第１項、第２項または第３項
   に記載の化合物および調薬学的に許容されるキャリヤー
   または賦形剤よシなる医薬組成物。
6. （６）　　ビールス感染の治療に使用される特許請求の
   範囲第１項、第２項または第３項に記載の化合物または
   特許請求の範囲第５項に記載の組成物。