CN105503983B - 索菲布韦中间体及其衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种索菲布韦中间体及其衍生物的制备方法，式1化合物由式3和式6化合物在碱性条件下加热反应制备得到，其中R1、R2为取代或不取代的苯甲酰基团。本发明操作简单、改进后的工艺去除了四氯化锡，成本优势明显，适合工业化大生产。

Description

索菲布韦中间体及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明提供了一种索菲布韦中间体及其衍生物(式1化合物)的新的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
索菲布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。还未在中国上市。
该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61％-63％。值得一提的是，索菲布韦的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，疗效也较显著，因而对于该药的研究也越来越受到众多的关注。
专利WO2008/45419公开了一种索菲布韦中间体的合成方法，其中，就涉及到所述式1化合物的制备方法，主要步骤如下所示：
该工艺以式2和式3化合物为原料分别合成到式5和式4化合物，进一步在无水四氯化锡作用下缩合得到式1化合物，该工艺使用到四氯化锡这个物质不仅价格比较昂贵，而且产生的含锡废水非常难处理，环保压力大，而且该工艺得到的产品杂质较多，不易纯化，导致目标产物式1化合物成本很高，成本压力巨大。
发明内容
本发明的目的是针对现有工艺的不足，我们经过大量的实验努力，发明了一种式1化合物的新的制备方法，该方法对专利WO2008/45419的制备方法进行了改进和优化、操作简单、改进后的工艺去除了四氯化锡，成本优势明显，适合工业化大生产。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种索菲布韦中间体及其衍生物的制备方法，式1化合物由式3和式6化合物在碱性条件下加热反应制备得到，
其中，R1、R2为取代或不取代的苯甲酰基团。
在上述各化合物中，R1、R2可以为C1～4烷基、卤素、硝基等基团取代的苯甲酰基团，也可以为无取代基的苯甲酰基团，优选为苯甲酰基团。
式3和式6化合物反中所采用的碱为无机碱或有机碱，反应时加入一定量的有机或者无机碱能加快反应的进程，具体的碱例如三乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠等；优选采用三乙胺或碳酸钾。
式3和式6化合物反应的溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、THF、甲苯、二甲苯或甲基叔丁基醚，优选甲苯或二甲苯。
本发明中，适当的温度条件也可以促进反应的快速进行，适宜的反应温度为室温至溶剂的沸点，优选温度为40℃至溶剂的沸点，进一步优选45℃～85℃，特别是75～85℃。
在本发明中，式3和式6化合物按照一定的比例投料，一般来说式3和式6化合物的投料摩尔比可以为1:0.1～10.0，优选配比为1:0.5～3.0。
本发明中的式6化合物可以由式2化合物与甲磺酰氯在碱性条件下酯化制备得到；
其中，R1、R2的定义如上所述。
制备式6化合物的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯，所使用的碱选自三乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，优选三乙胺、碳酸钾或碳酸钠。具体可以按照下述方法制备：将式2化合物溶解在溶剂(可以为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等常规溶剂)当中，加入一定量的无机或者有机碱作为缚酸剂，控制一定温度，缓慢加入甲磺酰氯。反应结束后加入水搅拌后分层，有机层浓缩至干得到式6化合物。
本发明的有益效果：在本发明中，采用式2化合物先与甲磺酰氯反应制备得到活性酯式6化合物，进一步与式3化合物反应得到式1化合物，条件温和，反应操作简单，步骤简短，生产周期短，产品转化率高，适宜于大生产。
具体实施方式
参照下列非限制性实施例将详细描叙本发明，这不应被解释为限制发明的范围
实施例1：((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-甲磺酰氧基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯制备
((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯37.2g和300ml二氯甲烷投入瓶中，加入三乙胺15g,缓慢滴加甲磺酰氯13g，滴毕室温搅拌4-5小时，停止反应，加入100ml水搅拌后分层，有机层用饱和盐水洗涤后减压浓缩至干得到产品式6化合物42.5g，HPLC纯度96％。
实施例2：(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯制备
将40g实施例1中制备得到的产品和500ml乙酸乙酯投入瓶中，加入苯甲酰胞嘧啶(式3化合物)24g和20g碳酸钾，加热到80度搅拌8-10小时，停止反应，加入水150ml，用乙酸乙酯100ml*2萃取两次，合并有机层，饱和食盐水100ml洗涤，有机层加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余物加入甲醇析结晶得到产品(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯28.3g，HPLC纯度98.5％。

Claims (1)

1.一种索菲布韦中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)、((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-甲磺酰氧基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯制备：((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯37.2g和300ml二氯甲烷投入瓶中，加入三乙胺15g,缓慢滴加甲磺酰氯13g，滴毕室温搅拌4-5小时，停止反应，加入100ml水搅拌后分层，有机层用饱和盐水洗涤后减压浓缩至干得到产品式6化合物42.5g，HPLC纯度96％；
其中，R1和R2为苯甲酰基团；
(2)、(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯制备：将40g步骤(1)制备得到的式6化合物和500ml乙酸乙酯投入瓶中，加入式3化合物苯甲酰胞嘧啶24g和20g碳酸钾，加热到80度搅拌8-10小时，停止反应，加入水150ml，用乙酸乙酯100ml*2萃取两次，合并有机层，饱和食盐水100ml洗涤，有机层加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余物加入甲醇析结晶得到产品(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯28.3g，HPLC纯度98.5％。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101600725A (zh) * 2006-10-10 2009-12-09 法莫赛特股份有限公司 制备呋喃核糖基嘧啶核苷
WO2014124430A1 (en) * 2013-02-11 2014-08-14 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN104327137A (zh) * 2014-11-07 2015-02-04 王彩琴 一种氘代索菲布韦及其用途
CN104610404A (zh) * 2015-01-16 2015-05-13 南通常佑药业科技有限公司 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法
CN104829672A (zh) * 2015-05-19 2015-08-12 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN105153256A (zh) * 2014-06-12 2015-12-16 上海创诺医药集团有限公司 一种制备氟化尿嘧啶核苷类似物的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101600725A (zh) * 2006-10-10 2009-12-09 法莫赛特股份有限公司 制备呋喃核糖基嘧啶核苷
WO2014124430A1 (en) * 2013-02-11 2014-08-14 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN105153256A (zh) * 2014-06-12 2015-12-16 上海创诺医药集团有限公司 一种制备氟化尿嘧啶核苷类似物的方法
CN104327137A (zh) * 2014-11-07 2015-02-04 王彩琴 一种氘代索菲布韦及其用途
CN104610404A (zh) * 2015-01-16 2015-05-13 南通常佑药业科技有限公司 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法
CN104829672A (zh) * 2015-05-19 2015-08-12 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法

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