DE1770303A1 - 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
1,2,3,4-Tetrahydrocarbazolderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENiQSBERQER - DIPL.-PHY8. R. HOLZBAUER
TKLCQRAMMSi ZUMPAT FOeTaOHKOKKONTO; MONOHKN CHI I
BANKKONTOi SANKHAUV H. AUPMWKH
• MDNOHBN β,
90/R«
IW 5021-C
STERLING DRUG INC., Hew York, N-Y., USA
1,2,3,4-TetrahydrocarbaKOlderiTate und Verfahren zu
ihrer Herstellung
«asat*8KJuiats=zs:aaimas
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,2,394~Teträhydrocarba-
eolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung-
Insbesondere sind die erfindungsgenäsaen Verbindungen
3-(H«B)-9-R-1»2f3»4-Tetrahydrocarba«ole der allgemeinen
fornsl I
-HmB
10 3 8 41/18 9
Io dieser forael bedeutet IUB VWR', NR1R" oder MH-Y-NB1R",
wobei Ε' und R" jeweils niedrig-Alkylt PbenylHBiedrig-alkyl,
oder B* nod B" «ueaaatn Mit den Stickstoff einen heterooyolisetaeo Ring, wie beispielsweise und ohne Beschränkung
Morpholine», Thiomorpholine, Piperidino, Pyrrolidino, Piperszino, N-niedrlg-Alkylpiperagino und N-Phenylplperasino, und
Y niedrlg-Alkylen darstellen. R bedeutet Wasserstoff,
niedrig-Alkyl, Phenyl-nledrlg-alkvl, niedrig Alkenyl, Ity4roxy
niedrlg-alkyl, nledrig-Alkenoyloxy-niedrig-elkyl, Phenyl-«
carboayloxy-nltdrig «lkyl, Oarbosy-nifedrig· alkyl, niedrig-Alkoatyoarbcnyl-niedrig-alkyi, Phenyl-niedrig -alkoxycarbonylniedrig-alkyl oder Y-H-R1R", wobei Y, B' und R" die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Q bedeutet Wasserstoff oder 1 bis 4 der nachstehend definierten Substituents^»
Babel sollen Verbindungen ausgeschlossen sein, worin N=B allgemein niedrig-Alkylatnino, Dl-niedri£-alkylamino oder
heterooonocycliech, wobei mindestens ein Heteroatom Stickstoff darstellt, 1st oder worin H»B speziell Mononethylamino ist und R Vaseerstoff oder niedrig-Alkyl darstellt«
Eb ist foetEueteilen, dass in dieser Beschreibung H-B und
R die vorstehend definierten Bedeutungen haben*
BIe neuen crfinduogsgeaBsseB Verbindungen sind Verbindungen
dar Formel I und deren Säureadditlone- und quaternär«
109 84 ι/1893
B ORIGINAL
~ 3 —
AoaoniuJDMlze. Die Verbindungen der Formel I in Fons der
freien B*ee «erden durch Uneeteung dieaer Base alt einer
Säure in dee Säureadditionssalz überführt. Umgekehrt können die freien Baaen aus den Säureadditionsaalsen auf übliche Weiee regeneriert werden, d.h» durch Behandeln der
Salze mit atarken wäßrigen Basen? beispielsweise Alkalimetallhydroxyd, Alkelioetallcsrbonaten und Alkalinetallbicarbooateno Die eo regenerierten Basen können dann rait derselben oder einer verschiedenen Säure umgesetzt werden, um
wieder dasselbe oder ein verschiedenes SäureadditioneealE
EU ergeben· Auf diese Weise sind die*neuen Basen und alle
ihre SäureedditionceelEe leicht ineinander Uberführbar.
£b ist ao festeusteilen, dass die Formel 1 nicht nur die
strukturelle Konfiguration der Basen der Formel I darstellt»
sondern auch die strukturelle Gesamtheit alter Verbindungen
der Formel I, eei es in Form der freien Basen oder in Fora:
der Säureedditionsealre dieser Basen, bedeutet, Ss wurde gefunden, dass die Basen und ihre StLureadiSitionssalse aufgrund
Aieser geaeinsatien strukturellen Art pharnakodynaaieche AktiYitet Ton nachstehend ausführlicher beschriebenen Typ aufweisen· Diese bei ihnen vorhandene pharaakodynaoische Aktivität kann in brauchbarer Fora für pharaareutieche Zwecke
verwendet werden, indem die freien Basen selbst oder die
1098Λ1/1893
Säureaddltionssalze verwendet werden» die aua pharaazeutisch
verträglichen Säuren« d«h» Säuren, deren Anlonen bei wirkeemen Doetn der Salze gegenüber dea Organismus dee Lebewesens
unschädlich sind, gebildet werden, so dass die guten Eigenschäften, die bei der gemeinsamen strukturellen, durch die
freien Basen dargestellten Art vorhanden sind, durch die den
An ionen zuzuschreibenden Nebeneffekte nicht beeinträchtigt werden»
Bei der Anwendung dieser pharmakodynamiechen Aktivität der
erfinduagsftenäsgen Salze sind natürlich pharmazeutisch verträgliche Salze bevorzugt. Wenn auch Wasserunlb'slichkeit,
hohe Toxizität oder Fehlen von -krie tall ine» Charakter einige
besondere Salzarten bei einer gegebenen phan&aeeutioohen An~
wendung zur Verwendung alo solche ungeeignet oder wenig erwünscht machen, können doch die vmsnerunltfsllchen oder torischen Salze in die entsprechenden pharoazeutioch verträglichen Basen utagewandelt werden durch Zersetzung des Salzes
alt wäßriger Base, wie vorstehend angegeben, oder alternativ kunnen sie durch doppelte Zersetnmgsrcaktionnn bezüglich
Anions, beispielsweise durch Ionenausteusohverfahren, in
irgendein gewünschtes pharmazeutisch verträgliche» Säure»
additionsaal« überführt werden«
1 0S841/ 1893
Herüber hinaue sind die erfindungsgemäsBen Seize aussor
Ihrer Brauchbarkeit bei pharmazeutischen Anwendungen nütz-Iioh
als Derivate eur Charakterisierung oder Identifizierung der freien Basen oder bei Isolierungs- oder Reinigungsverfahren·
Wie alle Säureadditionssalzef können solche Charakterisierunge-
oder Reinigungs-Salzderivate gewünsehtenfalls
■ur Htgenerierung der pharmazeutisch verträglichen freien
Baeen verwendet werden durch Reaktion der Salze mit wäßriger
Base oder alternativ können sie beispielsweise durch Ionenaustauschverfahren
in ein pharmazeutisch vertrauliches Säureadditionssals
überführt v/erden.
Se ist aas dem Vorstehenden ersichtlich, dass alle Säureadditionssalse
der erfindungsgemässen neuen Basen brauchbare
und wertvolle Verbindungen sind» ohne Rücksicht auf Erwägungen der Iiöeliohkeit, Toxizität, physilcalischsn Form unddergl»,
lind sie liegen demgemäss im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Das neue Merkmal der erfindungsgemässen Verbindungen beruht
also auf dem Begriff der Basen und kationioohen Formen der
neuen 3~(N«B)-9--R--1,2f3*4-~Tetrahydrocß3?basol3 und nicht im£
irgendeinem besonderen sauren Reat oder SUureanion, die mi.t
den Salzformen der erfindungsgemässon Verbindungen ascosiieri;
sind} vielmehr sind die Säuröreete oder Anionen« die in O.cra
ßalzformen assoziiert sein können, so3-t»3t weder neu noch I;:d.
1 0984 1/1893 bad
— ο «"
tisch und können daher irgendein Säureanlon oder eine säureähnliohe Substanz sein, die zur Salzbildung mit Basen im
Stande 1st« Tatsächlich besitzt die Basenform oder die wasserlösliche Säureadditionssalzform der erflndungsgemässen Verbindungen in wäßrigen Lösungen ein gemeinsames protcnisiertes
Kation oder Ammoniumion,
BIe hier erwähnten und beanspruchten Säureaddltionssalse werden also hergestellt aus irgendeiner organischen Säure, anorganischen Säure (einsohliessllch organischen Säuren mit anorganischer Gruppe) oder Organometallsäure, wie beispielsweise
organischen Mono- und Polycarbonsäuren, wie sie beispielsweise in Beilstein'β Organische Chemie, 4-. Ausgabe, Band III,
IV, IX, X,XIV, XVII, XIX, XXI, XXII und XXV, zu finden sind,
aus organischen Mono« und Polysulfone und -sulfinsäuren, wie
sie beispielsweise in Beilstein, Band VI, XI, XVI und XXII, zu finden sind, aus organischen Phosphors und Phosphinsäuren,
wie sie beispielsweise in Beilstein, Band XI und XVI, zu finden sind, aus organischen Säuren des Arsens und Antimons, wie
sie beispielsweise in Bellstein, Band XVI, zu finden sind,
aus organischen heterocyclischen Carbon-, Sulfon«* und Sulfinsäuren, wie sie beispielsweise in Beilstein, Band XVIII, XXII
und XXV, zu finden sind, aus sauren Ionenaustauechharzen und
aus anorganischen Säuren Irgendeines säurebildenden Elemente
oder Eleraentkorabinationen, wie sie in Me11or, Comprehensive
109841/1893 bad orksinal
Treatise on Inorganic enl Theoretical Chemistry, Longman's,
Grenn and Co., New York, N.Y., Band I bis XVI, eu finden sind.
Zusätzlich zählen auch .tndere ealzbildende Verbindungen, die
in ihren chemischen Eigenschaften sauer sind, die jedoch im
allgemeinen nicht als Sauren im selben Sinne wie Carbonoder Sulfonsäuren angesehen werden, zu den zahlreichen Säuren, die zur Herstellung ron SäureadditionBsalzen der erfind ungsgemäs sen Verbinungen verwendet werden können« Eingeschlossen sind alc'o aucV saure phenolische Verbindungen,
wie sie beispielsweise in Band VI Ton Beilstein zu finden
sind, saure Verbindungen lit "aktivierten" oder sauren Was serstoffatomen,
'/ie beispielsweise Pikrolonsäure oder Barbitursäurederivatf!
mit einea. sauren Fro ton, wie sie beispielsweise
in Cox ei: al. Medicinal Chemistry, Band IV, John Wiley and Sons, Inc*» Few York, if.Y- (1959)» zu finden Bind. Als
ealzbildende J^enfeien sinl ebenfalls umfasst segenannte
Lewiasäuren» bei denen ein Elektronenpaar in der äusseren
"Blektron^isohalQ11 fehlt nid die mit basischen Verbindungen,
die ein freies Elektronenpaar aufweisen, beispielsweise Bortriflt.orld,
unte? Bildung von Salzen reagieren«
Zr typischen Säuren für diu Bildung der Säureadditionssalze
gehören Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Isobuttersäure,
OC-Meroaptopropionsäure, Apfelsäure, Fumarsäure,
Oxalsäure, Bernsteinsäure, Succinaaidsäure, Glutanineäure,
1 0 9 8 4 1 / 1 Ö 9 3 bad
Weinsäure, Zitronensäure, Pamoeeäure (pamoio acid), Milchsäure,
Glykolsäure, Glukonsäure, Zucker säure, Ascorbinsäure,
Penicillin, Benzoesäure, 4-Methoxybenzoeeäure, Phthalsäure,
Salicylsäure, Acetylsalizylsäure, Anthranilsäure, 1-Naphthalincarbonsäure,
Zimtsäure, CyclohexanearbonsäurG, Mandelsäure,
Tropasäure, Krotonsäure, Acetylendicarboneäure, Sorbinsäure,
Brenzsohleimoäure, Cholsäuro/ Pyrencarboneäure, 2* Pyridincarbonsäure,
3 Indolessigsäure, Ohinasäure, ßulfamidsäure,
liethansulf onsäure, Äthansulfonsäure, Iaäthionsäure, Benssolsulfonsäure,
ρ-Toluolaulfonsäure, Benzoleulfinsäure, Butylarsinsäure,
Diäthylphosphinsäure, ρ Aminophenylareineaure,
Phenylantimonsäure, Phenylphosphinigeeäure, Methtinpoepho^ig«
säure, Phenylphosphinsäur e, saure Harze, Pluorwasjß er stoff
säure, Chlorwasserstoff säure, Bronwaeserstoff säure, Jodv/asse?.·
stoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Cyanwasserstoffsäure, Phosphorwolfram3äuref Molyb
dänsäure, Phosphormolybdäneäure, Pyrophosphorsäure, Arsensäure,
Pikrinsäure, Pikroloncäure, Barbitursäure, Bortrifluorid
und ähnliche.
Die Säureadditionssalze werden hergestellt entweder durch Auflösen der freien Base in einer wäßrigen Lösung, die die jeweilige Säure enthält, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen
der Lösung oder durch Umsetzen der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich das Salz direkt
abscheidet oder durch Konzentrieren der Lösung erhalten werden kann,
109841/1893
Die quatemären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I
erhält man durch Zugabe yoxi Estern starker Säuren zu der frei»
en Basenform der Verbindungen, wobei die Ester ein Molekulargewicht von weniger als etwa 300 aufweisen. Zu einer bevorzugten Esterklasse gehören Alkyl·*·, Alkenyl - und Phenyl -niedrigalkyl-Ester
starker anorganischer Säuren oder organischer Sulfonsäuren einschliesslich Verbindungen v/ie wethylchlorid,
Methylbromid, Hethyljodid, Äthylbromid, Propylchlorid, Allylchlorid, Allylbromid, Methylsulfat, Methylbenzolsulfonat*
Methyl-p 'toluolsulfonat, BenzylChlorid, Bensylbroraid und substituierte
Benzylhalogenide, beispielsweise p-Chlorbenzyl-Chlorid,
3,4-Dichlorbenzylchlorid, 2,3,4,5,e-Pentaohlopbenzylchlorid,
4-Kitrobenzylchlorid, 4· -Methoxybeiizylchlorid
und ähnlicheι
Die quatemären Aniraoniuinsalze werden duroh Vermischen der
freien Base und dem Ester einer starken Säure in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Zur Erleichterung der Reaktion kann Erwärmen angewendet werden, obwohl gewöhnlich die
Salzbildung leicht bei Raumtemperatur erfolgt. Das quater« näre Ammoniumsalz scheidet sich direkt ab oder kann duroh
Konzentrieren der Lösung erhalten werdens
109841/1893
SAD ORIGINAL
Da bei den 8äureadditionssalzen Wasserunlöelichkeit, hohe
Toxizität oder das Fehlen kristalliner Eigenschaften einige
quaternäre Ammoniumsalzarten bei einer gegebenen pharmazeutischen Anwendung für die Verwendung ale solche ungeeignet
-oder wenig erwünscht machen können, lassen sich die wasserunlöslichen oder toxischen Salze durch doppelte Zersetzungen
reaktionen bezüglich des Anions, beispielsweise durch Ionen»
austauchverfahren in die entsprechenden pharmazeutisch
verträglichen Salze überführen. Wenn das Anion des ursprünglichen quaternären Salzes ein wasserunlösliches Silbersalz
bildetι kann alternativ das quaternäre Salz in wäßrigem
dium mit Silberoxyd unter Bildung des entsprechenden
nären Ammoniumhydroxyde reagieren, wobei das ursprüngliche
Anion als Niederschlag entfernt wird. Die Lösung des quaternären Ammoniumhydroxyds kann dann mit Irgendeiner gewünschten schwachen oder starken Säure unter Bildung eines neuen
quaternären Ammonlumoalzes, indem das Anion von dem Anion
des ursprünglichen Salzes verschieden ist, neutralisiert werden. Auf diese Weiße werden quaternäre Ammoniumsalze go
bildet, in denen das Anion von einer schwachen Säure stammt.,
Die erflndungsgemässen Verbindungen besitzen pharmakodynamische Eigenschaften. So besitzen alle Verbindungen entweder
Antihietamlnaktivität oder psyohotrope Aktivität oder sie
besitzen beide Eigenschaften» Di« Verbindungen besitzen, wie
109841/1893 bad omeiNAI.
ι ι
gefunden wurde, auch analge*ioelie Aktivität= Die jeweilige
Bestimmung der biologischen Zahlcnwortc für eine besondere
Verbindung bezüglich joden Aktivitätrjt2rp3 lässt sich leicht
nach üblichen und phanaakologiochen Unterouohungemathoden
durchführen, ohno Erfordernis irgendvYelclier auegedehnter V'ersuche
c
Die Verbindungen können für die Anwezidung bereitet werden,
indem man unter sterilen Bedingungen eine Salsfom der Verbindungen in V/aüser (oder bei Verwendung der freien Base in
einer äquivalenten Kongo einer nicht toxischen Säure) oder
in einem physiologisch verträglichen v/äßrigcn Medium, v?ie
einer Salzlösung, löst, und die können Kur intramuokulären
Injektion in Ampullen gelagert werden«. Alternativ kann man
sie in Porno von Bo oi e rungs einheit en t wie tabletten oder
Kapseln, zur oralen Verabreichung entweder allein oder in Kombination mit geeigneten Hilfestoffen, wie Calciumoarbonat.
Stärke, lactose, Talk, Magncsiumstearat, Akasiengi-irait νιιβ.
dergl», eingeführt werden. Weiterhin kann isan die Verbindungen Eur oralen Verabreichung noch in v;äi3rigein Alkohol«
Gflykol oder Öllöaungen oder öl- ?/assuremuLeio::e:i auf äiesall-i
Weise formulieren wie übliche medizinische Substßnsen bereitet werdenr
1098^1/1893 bad
Die Holekularatrulcfcuren der erfindungsgemässen Verbi iidv-wgcii".
wurden auf G-rwnü ihres Syntheee\rerfahreno und Untereuchung
ihrer Infrarotspektren boatitrni; und durch die Übereinetiirjaunfi·
gwiechen berechneten und gefundenen Werten flor E
lyeo boi den jeweiligen EGißpielon bestätigt.
Die neuen Yorbindungsn weydon gemäsa vorliegender Erfindung
hergestellt r indem man ein Amin der allgemeinun Porrael III
mit einem 3 -(Υ)··-9 ^ Ί 1 2,3,4 Tetrahydro ο arbaz öl der al?.gG
m«inen Pcrra^J IX
Q L.
umaetsty worin Y ivgmidoine geoignete ßbapaf.tbare Gruppa iVg";
doh« oin ö,uf dioEom Bereich üblicher erostsbareie Heat, vrln
organiachos Siilfonyloxy oder Halogenid, besonder Βλόιιι^γΙ?
Ghlox'id und Jodid. JJie O3.'gani8cho Sulfonyloxyg>:uppo Ic* ra die
Formel Z-SO2-O bonitnnn^ worin 2 hier unrt ii? Πο:? ^R.uila'cii -
109841/1893 BAD or,g,na1.
bung ein organischer Rest ist, der eine in diesem Bereich
übliche organische Sulfonsäure bildet, wie niedrig-Alkyl,
Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-niedrig-alkyl, wobei der Phenyl·
rest gegebenenfalls beispielsweise durch eine oder mehrere niedrig-Alkylgruppen, wie Methyl, besonders wie in p-SoIyI,
Halogen- und Nitrogruppen substituiert iet.
Die Itasetzung kann vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen im Bereich von etwa 6O0C bis etwa 2000C während etwa 1 Stunde
bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden. Der Druok des Systems
kann innerhalb eines breiten .Bereichs von normalem atmosphäre»
sohem Druok bis etwa 42,2 kg/am (600 pounds par square inch..)
variiert werden. Im allgemeinen werden die ReaktionsteiliiGhnwr
in ein Druckreaktionsgüfäos bosshiokt und unter autogenem
Druck erhitzt.
Bin bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eier
massen Verbindungen besteht darin, ein 3 -(2-HO2O)-9~Π·■-'! ,2,3*4
Tetrahydrocarbasol (Formel IIA) mit oinoBi /.r.iin de?? fAlgenoini-
Formel HN»B (Formel ill) in einesi Drunkroav*ionr-gcfäsK hsyl
900C bis 1500O 20 Stunden au erhi*.son-
Die folgende Ilnalftionarj'-ijuonri ^3.'IiIuI; er ν ih:ifj ;.f>v;-rc^h :.■·
SynthseevQrf ahrrji/.:
ORIGINAL
.0-SO2Z
■tr HN*B
■tr HN*B
Formel
III
III
Sf
Formel IIA
Formel I
Die Zwischenprodukte, 3-(Z-SO2-O)-9-R-1 |2»3,4 -Tetrahydro
carbazole, werden hergestellt, indem man ein Sulfonyichiorid
der Formel Z-SO2-Cl mit einem 3~Hydroxy~9 R~1,2-3,4 te*;rahydroaarbazol
der Formel IV
in Λην/esenheit eines baaiechen LöeungsmittelB, wie Pyridin,
umeetzt. Die Zwischenprodukte, 3~Hydroxy-9-R-1»2,3.4- tetrahydronnrbazole
(Porirel IV), gehören einer bekannten Verbinu:.};
mi, CIa nach auf dirsain Bereich der Chemie übli
ORIGINAL
ohen Verfahren hergestellt werden. Belspleleweisa kenn Phenylhydra&in alt 4-Benzoyloxyoyclohexanon la Essigsäure bei Rückfluss tesper&tur ungesetst «erden unter Bildung von 3-BenEoyloxy~1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, doe dann ait einer Base zu
den entsprechenden 3~Hydroxy~1,2t3f4-tetrahydrocarbazol hydrolysiert werden kann. Die 3-Hydro3cy-9-R-1f2>3»4-tetrahydrocarbazole, die bei der Herstellung der erfindungegeiaäaßen neuen Verbindungen Zwischenprodukte sind, werden auf
ähnliche Weise unter Verwendung oineo 1-R'-1-Phonylhyäraaiiiß
(Formel V) hergestellt,
Sie neuen Verbindungen der Formel I werden nach einem zweiten erfindungegemässen Verfahren erhalten, indem nan ein
1~R~1"]?henylhydraÄin (Formel V) mit einem 4-(ff*B)«Cyclo-=-
hexanon (Formel VI) in einem saurem Medium bei erhöhten Temperaturen etwa 1/2 Stunde bis 24 Stunden#umsetzt.? Beispiels»
weise wird die Reaktion bequem durchgeführt, indem man die
Reaktionsteilnehmer in Essigsäure oder äthanolischer Chlorwasserstoff säure bei Rückflusstemperatur 1 Stunde erhitzt.
Die folgend· Reaktloneoequenz erläutert dieses zweite S
theseverfahren:
109841/1893
'BAD ORIGINAL
H-B
forael Y
Fornel YI
Formel I
Die 1-R-1~?henylhydraeln~ Ausgangsstoffe der Vorstehend beschriebenen Sjntheseverfehren gehören su einer Verbindungen
klasse« die in der organisohen Chemie wohl bekennt ist und
sie können nach übliohen Syntheeererfahren hergestellt werden» d.h. Eieeotierung der entsprechenden Phenylnmine \\r.&
es80Alieeeeada Reduktion. ·
Sie HH«B~Auagangastoffe (formel III) des vorstehend beschriebenen 8ynthee«verfahrene eind in der organieohen
Oheaie wohl bekannt und können nach Obllohen Verfahren
hergestellt werden· Beispielsweise kennen Dlamine der formel,
worin HHmB die Gruppe MH-T-HR1R" darstellt« hergestellt werden« indes aan ein geeignetes AaIn, beispielsweise ein
I-Bienylplperasln, alt eine» Halogen-niedrig-alkylnltril,
1 υ b 8 A 1 / 1 0 9 3
beispielsweise Chloracetonitril, umsetst unter Bildung sineo
Amino-niedrig-alkylnitrils, "beispielsweise eines (4-Piienyl-i
piperazinyl)-acetonitrils, das dann nach üblichen Methoden
en dem entsprechenden Dianin, beispielsweise einem 2«(4-Piisn
1~piperazinyl)-äthylamin, reduziert werden kann«.
Die durch die obige Strukturformel VI wiedergsgebensn Ausgangsstoffe können durch Oxydation des entsprechenden 4-(N-1B)
Cyclohexanole der Formel VII
hergestellt werden, wobei übliche Reagenticn und
wie beispielsweise Chromtrioxyd in verdünnter wäßrign:·.* Schv/efelsäure
bei O0 bis 1O0O angewandt werden^
Die 4-(N=sB)-Cyclohexanol--Zwischenprodukte (I?ormoi VII) kön nen
nach üblichen Methoden hergestellt werdon, bo.i.f?.j?iG;-.iJwe"].3C
reduktive Alkylierung des ent sprechend en Amints, dar;^c··.: fe; ü.t
durch die Formel M=B (PorKiel ΪΪΙ), mit der bek&i:.Uu-^n Ya^
bindung 4-Hydroxycyolohexanon, J)Io lioaktion kann in
eigneten Lösungßmittel, wio Äthmiol;. in üiiv/ascinhoi-i;
1098A1/1Ö93
BAD
~ 18 -
talysators, wie vorreduziertem Platinoxyd in einer Wasserstoff atmosphäre t die auf einem Brück von etwa 1 bis 2 at
gehalten wird» und bei einer Temperatur im Bereich von 20° bis 600C durchgeführt werden* Der Reaktionsansata wird aufgearbeitet,
nachdem die erforderliche Wasaerotoffraengo aufgenommen worden ist, und die 4~(H*B-)=Cyclohexanole (Formel VII)
können nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt worden.
Die Reaktion kann in einor Stufe durchgeführt werden oder alternativ kann man das entsprechende Amin zuerst mit
4~Hydroxycyclohexanon kondensieren, beispielsweise duroh Rückflusaerhitzen
in Benaol und Verwendung einer Waeserabtreim-'
vorrichtung bis die stöchioraetrische Wassermenge aufgef©r»^on
worden ist, um das entsprechende Iinin oder Enairdn au erhalten, das man dann wie vorstehend beschrieben
Bei einem weiteren bekannten Verfahren, das aur Herstellung von 4-(N=B)-Cyolohc3:anolen (Formel VII) verwendet vre^den
kann, wird ein Halogen durch ein Amin ersetzt, Beißpielavrei"
se kann ein Ester, v/ie der Benzoesäure ester, von 4-Eronoyclohexanol
mit einem Amin der Formel HN=B (iOrmel IXI)
behandelt werden, wobei eich nach Hydrolyse den EatwXO ßaa
entsprechende 4-(Ii=B)-Cyclohexanol (Formel VII)
109841/1893 ßAD original
Die neuen Verbindungen der Formel I können nach der Herstellung nach einem der zwei vorstehend beschriebenen Verfahren in der 9-Stellung durch Wasserstoff (R+H) oder
duroh andere für R vorstehend beschriebene Substituenten substituiert werden. Wenn H Wasserstoff ist, dann führt man
entsprechende Gruppen in der 9-Stellung ein, indem man diese Verbindungen mit einer Verbindung der Porrnel RX (Formel
VIII), worin X Chlorid, Bromid oder Jodid ist, in einem geeigneten Lösungsmittel und in Anwesenheit einer starken Base bei erhöhten Temperaturen 1/2 Stunde bis δ Stunden umsetzt·
Sie Reaktion wird vorzugsweise in Dimethylformamid in Anwesenheit von Natriumhydrid bei 750C bis 9O0C etwa
2 Stunden durchgeführt. Die folgende Reaktionssequenz,erläutert diese Synthesestufe:
N*B
,JU'
R ·
♦ NaH
RX (Pormel VIII)
Pormel I
1 098 A1/1893
ßAD
Hler und in der übrigen Beeohreibung let featausteIlen, dass
der Benzolring der neuen erfindungsgemäseen Tetrahydrocarba«
zole der Formel I, der Benzolring der TetrahydrooarbaEolauegangsstoffe
der Formeln II und IV und der Benzolring der Phenylhydrazinausgangsstoffe der Formel T irgendeine Art und
Anzahl von Subatituenten tragen können» wie eie durch Q in
den zur Verfügung stehenden Stellungen wiedergegeben sind und wie sie In der organischen Chemie anzutreffen sind, und
sie stellen bei den vorstehend aufgezeichneten Reaktionona~
quenisen volle Äquivalente der speziellen Tetrahydrocarbazole der Formel I, der speziellen Tetrehydroocrbazolauagrings»
stoffe der Formeln II und IV und der speziellen Phenylhydrezinausgangsstoffe
der Formel V dar, mit der Bedingung, daee eine ortho-Stellung der Phonylhydrazinausgangastoffe der
Formel V dunh Wasserstoff substituiert sein muss. Wenn mehr
als ein Subetituent vorhanden 1st, können diese Subetltuenten
gleich oder verochleden sein und öle können in einer der verschiedenen Stellungskombinatlonon zueinander vorliegen. Zu
solchen Substituenten gehören ·■· lediglich zur Erläuterung und ohne die AllgemeingUltigkelt des vorstehenden zu beschränken niedrig-Alkyl, Phenyl-niedrig· alkylt niedrig-Alkoxy,
niedrig··Alkylmeroapto, niedrig-Alkylsulfinyl, niedrig
Alkyl-Sulfonyl, Halogen, Trihaloßeninethyl, Nitro, Amino,
niedrig Alkylamino, Di-niedrig Alkylamino, niedrig Aüranoyü
amino, Phenyl-niedrig-alkoxy, Hydroxy und ähnliche.,
109841/1893 BAD original
Hler und in der Beschreibung versteht eich, dass der Benzol-
ring des Ehenylrests irgendeine Art und Anzahl von Substi«
tuenten, wie vorstehend beschrieben, aufweisen kann«
Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" umfasst Chlor, Brom,
Jod ναιά Fluor«
Sie in der Beschreibung verwendeten Ausdrucke "niedrig-Alkyl'1
Üiiedrig-Alkanoyloxy" und "niedrig-Alkoxy" bedeuten vorzugsweise Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ale gerade
oder verzweigte Ketten angeordnet sein können, mid s:le word^.■
ohne Einschränkung der Allgemeingeültigkeit des Vorstehenden; erläutert durch Methyl, Äthyl. Propyl, Isopropy:., Butyl,
sec.-Butyl, Amyl, Hexyl, Acetoxy, Propionoxy, !Primethylacetoxy,
Methoxy, Xthoxy, Isobutoxy und ähnliuhu»
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "niedrig- Alky?.eiif
bedeutet vorzugsweise, eine Gruppe mit 2 bii? 4 Kohlenstoff- ■
atomen mit den freiun Bindungen an verschiedenen Kohlenstoff
atomen und sie werden, ohne die Aligemoingültigkeit dec vorstehenden einauschränkon, erläutert durch 1,2·-Äthylen, 1,3-»
Propylen, 1,2-(1 -Methyläthylen), 1f4-Butylen und ähnlieho*
109841/1893 .BAD
.- 22 -
Der in dieser Besehreibung verwendete Ausdruck "niedrig-Alkenyl"
bedeutet vorzugsweise eine Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in geraden oder verzweigten Ketten angeordnet sein
können, und sie v/erden, ohne die AllgcmeingUltigkeit des Vorstehenden zu beschränken, erläutert durch Allyl, 2-Btrtonyl,
3-Methyl-2~butenyl und ähnliche.
Die psyohotrope Aktivität der erfindungsgemässen Veruindimgön
wurde mit den naohetehencl beschriebenen Testmethoden b
1a) Verhinderung der HeoerplnptoGie bei Mftusen
Männlichen IIäueonr die nicht gefaatet hatten und in Käfigen
mit jeweils 8 Tieren gruppiert waren, wurde intraperitonea .
(IP) daa zu untersuchende Hittcl indiziert. 2 Stunden apäter
wurde den Mäusen 2 mg/kg Reserpin (IP) injiziert. 3 Stundan
nach der Reserpinvorabroichung wurde daß Ausmaß der Augenlid
ptoais festgestellt, Wenn dae zu untersuchende Mittel devr;
lieh aktiv war, wurde die minimale DooisTbei der Aktivibtit
festzustellen war, bestimmt»
1b) Umkehr der Roeorpinptonis bei Htiuaen
Dieser Test ist fihnlioh dem /orstehen;!· beschriebenen ü'öbc
1a, mit der Ausnahme, dass die Mäuee zuerst Ronerpin erhielten, und 3 Stunden später, als die Ptoais offensichtlich war,
wurden sie mit dem zu untersuchenden Itittel behandelte
109841/1893
Jed· Maus wurde 1/2 Stund« nach der Injektion des Mittels
bewertet.
2.) Offensichtliche Yerhalteneeffgkte bei Affen und Katgen
Die Tiere wurden oral (PO) alt de» zu untersuchenden Mittel
behandelt und auf Verbalteneänderung en beobachtet» Die vor
Verabreichung dee zu untersuchenden Mittels festgestellte offensichtliche Verhalteneform (pretest agent scored overt
behavioral profile) wurde in verschiedenen Intervallen vergl lohen eit der offensichtlichen Verhalt en efortn noch Verabreichung des zu untersuchenden Mittels (post-test agent
overt behavioral profile).
3.) Spontane paychoaotoriaohe Aktivität von ilftuaen
Der Effekt des zu untersuchenden Mittels auf die spontane
Aktivität von Mäusen wurde in eines Käfig mit Fhotozellenzählvorrichtung fttr die Aktivität (photocell-counter activity cage) btfttlsntt. 30 Minuten vor ie& Einfuhren in den Aktlvitätsk&flg wurden Gruppen von jeweils 4 Mäusen oral (P*)
alt gestaffelten Dosen des ευ untersuchenden Mittels behandelt Die Aktivität (psyohoaotoriecbe Stimulierung oder Depression)
wurde rc it te Ib eine β Digitalzählrre gesessen, ic die während
einer 30-Minuten-Perlode getählt wurde, wie oft ein auf oine
Fbc^ozelle euftreffender Lichtstrahl unterbrochen wurde»
4*) Hejubarbitalpotenglerunfi
Gruppen von 10 männlichen Mäusen wurden oral (PO) und intraperitoneal (IP) Bit den en untersuchenden Mittel In einer
Menge τοη 100 mg/kg und 10 mg/kg 40 und 90 Minuten vor
IP-InJizierunß einer aubbypnotlachen Soaia von Katriup Hex«»
barbital (40 ng/kg) behandelt« Di« KHuae wurden 10, 15 und
20 Minuten' nach der HatrluahexabarbitallitjektloT* auf öae
Fehlen dee Aufrichtungsreflexea untersucht· Der Test wurde
als positiv angesehen, wenn die Mäuse während 1 Minute ihren Aufrichtungsreflex (righting reflex) verloren.
5.) Maximaler EIe let roc chock
Gruppen von 10 männlichen Mausen wurden oral (PC) un<* irntraperitonea! (IP) Mit dem zn untersuchenden Mittel in einer
Menge von 100 mg/kg und 10 ng/kg 30 und 90 Minuten vor
Anwendung eines Elektroschocks von 50 o4 Wechsel strom
(während 3/10 Sekunden) alttele Spiegal-Coraeal-Elektret en
(Spiegel Corneal electrodes) behandelt. Der Teat wurde äle positiv angesehen, wenn die Mäuse nicht die tonische Hivnterbeinatreckungsphaae bein Anfall (tonic hind-leg extension
phase of the seizure) aufwiesen.
Gruppen von 10 männlichen Mäusen wurden oral (PO) und intrar
peritpneal (IP) mit dem zu untersuchenden Mittel in einsr
Menge von 100 mg/kg und 10 mg/kg 30 uad 90 Minuten vor einer
schnellen intravenösen Injektion von Pentylentetrazol
(50 «g/kg) behandelt. Der Test wurde ale positiv angeeehe.h*.
wenn die tonische Hinterbeinetreckungepnaee bei« Anfall
blockiert war- »
Die antihie-Jaoinische Aktivität der erfir.äunfspeffläasen Verbindungen
wurde nach folgender Testmethode bestimmt*
7 ·) Antihi3taainteetiaethpde
Die zu untersuchenden Mittel, aufbereitet in geeigneten
KonKentrationen in jäeßtilli^rtem Wasser oder als Suapensionen
in 1 'f> Trabant, wurdeii eubkutsa (SC) an Albinceieerschweirischen, die in Gruppen von jeweile 3 Meerschweinchen aufgeteilt
waren, Injiziert? und zwar 30 Hinuten vor der intravenösen Verabreichung einer Iieizdogio (challenging dose)
von 0,57 rog/kg (ale Baee) Hiotaoindiphosphat0 Zwei Gruppen
von ,ievseila 5 Meerechwelnchen dienten ala Kontrollproben
und diese Meerschweinchen empfingen subkutane Injektionen
von 1 ml/kg 1 i> Trabant bzw. deetilliertem Wasser 30 Minuten
vor der ReiEdoaie von Histamin. Alle Kontrolltiere verendeteo-
10Ö8A1/1893 bad original
Die Doe en, bei denen 50 £ der Meerschweinchen durch die eu
untersuchenden Wirketoffe geecbütEt wurden» wurden als die
+ Standardfehler verzeichnet·
Die analgetiscbe Aktivität der crflndungageoöeeen Verbindungen wurde nach folgender Testmethode bestimiats
8.) Analgeticohe Aktivität
Inhiblerung von Phenylchinon - induziertee Sich-Krttancn
(writhing) bei Mausen
Das zu untersuchende Mittel wurde vor der intraperitonetilen
Injektion von Phcnyl-p-chinon (PPQ) subkutan verabreicht.
Nach der PPQ-Behandlung wurden die Mäuse beobachtet und die
Gesamtεβηΐ von Xrttnnungsn bsi jeder Maus während bestioater
Intervalle verzeichnei;. Mehr als 98 £ der Kontrolloäuse
krüaiEen sich mindeatens? drclaal während der Beobachtungodauer. Jedea Tier, daa eichst. EweJüaal krüamt, wird als geachütEt angesehen. Der Prozentsatz von geachützten Mäueer
wird gegen die Dosis (30 Tiere pro DoeIe) eur Buatlmnuni ttr
ED50 aufgetragen (ED50 let die Doeie, b«i der 50 + der Mäuse
geochütrt waren)
Zu Tergleiebezwecktn wurde die bekannte Verbindung 5-A»ino-1 ^,"JM-tetrahydrocerbaeolhydroohlorld hergestellt, indea
10S841/1Ö93
- 21 -
nan 18,8 g 3~p~Toluol8ulfonyloxy-1,2f3f4-tetrahydroearbeisol
nit 300 ml einer Lösung von mit Aoaoniak gesättigtem Alkohol
in eine« Druckreaktionsfefäse bei 1000C biü 1190C 12 Stunden
erhitzte. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und
der Rückstand mit 10^ignr KatriutPhydroxydlöeung behandelt.
Die eich ergebende freie Bsee Äurde öuroh Filtrieren gssamnelt
und bei der Behandlung nit äthenolicchen Chlorv/aescretoff
%urdc sie in 3-Araino Λ ,2,3,4-tttrahyörooarbazolhydrochlorid
überführt, das durch Filtrieren pessiBnclt v.urde
und bei 298 biß 299°C (korr,>
Das bekannte 3-Ar.iino«-1,2,3,4-tetrahydrocarliaEol v/nr cci der
AntlhietaointeatEcthode (7) vollständig inaktiv.
Teetoethode 1a: aktiv bei 30 t!g
Teetciethcds 1bs alctiv bei 10
Heetnsthode 3t slctiv bei B
Die folgenden Beispiele erlöutarn die Erfindung, ohne ihre
Anwendung eu beschränken.
109841/189)
BAD
Belepiel 1
5-(Dimethylamino)-1
„
2C
3»
4 -tetrahydrocarbazol
Zu einer unter Rückfluss erhitzten Lösung von 9»2 g 4~Dimetbylaminocyclohexanon in 23»5 g Eisessig wurden trofpenweiee
7,1 g Phenylhydrazin gegeben und die Mischung 1 Stunde unter
Rückfluss erhitzt. Dee Lösungsmittel wurde durch Destillieren
unter reduziertem Druck entfernt^ der Rückstand mit verdünnter
Natriumhydroxydlöfjung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet und der Äther eingedampft, um einen orangefarbenen Rückstand z\i ergeben, der
beim Kühlen kristallisierte. Der Feetotoff wurde durch Filtrieren geeamoelt, dann aus Methanol umkrlstallisiert und ergab 4 g 3-(Dinethylamino)-1,2,3,4~tetrahydrocarbazol,
F. 138 bis 142°C (korr )·.
Die Behandlung einer Lösung der freien Base in absolutem Alkohol Bit alkoholischer Chlorwaeaerstoffsäure ergab einen
wel88en Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt wurde. Auf diese leise wurde ü-(Dimethylamino)-1,2,3»4-tetrahydrocarbe-EOl-hjrdrochlorid erhalten, F, 253 bie 2550C (unkorr,),
Testmethode 1a: aktiv bei 10 mg/kg
Testmethode Ib: aktiv bei 10 mg/kg Testmethode 2: Zähmung bei Affen bei 4 mg/kg
4: aktiv bei 50 mg/kg (IP)
10984V/1893
8 ORIGINAL
Diese Verbindung war als Antihistarcin p.eaäaö Testmethode ?
bei 0,6 + 0,1 BgAg aktiv,
3-Acetamido-1,2,3, 4j>
-tetrahydrocarbazol
Gemäaa den» in Beiapiel 1 angegebenen Verfahren wurde unter
Verwendung von 30 g 4--Aoetamiäocyclohexanon \mä überschüssigem Phenyhydrazin 3 e 3-Acetaaido-1,2,3,4 -tetrabyörocarbasol
erhalten, F. 165 bia 167°C (korr.),
BeiapieI 3
3-(Diaethy!amino)HSrff? thcrey-i ? 2»gg 4~t€trabydrccayb-a?:öl
Eine Miachung von i-
die aus 19,8 g 4'Diiaethylamiiioc^clo!jexar>osi und alkoholisch^;-Chlorwaeeerstoffsäure
hergestellt words« war, υηθ 24»6 ^
p-Methoxyphenylhydrazin~hydroGhlorid in Ktlianöl wuric a;rf
einem Dampfbad 1 Stunde erwärmte 3Ae Anmoniumuhlorid, äas
ausfiel, wurde durcb Filtriaren entfernt und dss Piltrat iß
Vakuum eingedaopft. Der feste Hückatand wurde in Wasser aufgenommen,
Bit verdünnte« NatriumhydroJtyd baaiech geweht
und mit Äther extrahiert„ Dös Eindampfen der Xthersxtrakts
ergab ein öl, daa beim Kühlen kriotallieierte* Uakristßlli-sieron
aue EeßigsäureUthylsstsr isrpflb 22,4 g 3--(Dimethyl ·
aBino)-6-iBnthoxy»4,2,3,4-t€trahydrocarbazol? P.. 126 bie
109841/1Ö93 BAD original
Testmethode 3» aktiv bei 100 «g/kg
feataethode 41 aktiv b«i 50 «fc/kg (IP)
Tertaethode 7s aktiv bei 36,5 + 7,3
Unter Anwendung dee in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrene
und unter Ersatz dee p~Methoxyphenylny*razin-hydrochlorlde
durch eine äquivalente Menge eines Säureaddltionsaalkea vom
(β) 2-Xthylphenylhydrazin
(b) 4~BenEylphenylhydra2in
(0) 5-Ätnoxy~2-nitropbenylbydrazln
(d) 4-Propoxyphenylhydraein
(e) 4-MethylthiopheBylhydraEin
(f) 4-Methyl8UlfinylphenylhydraKin
(g) 4~ðylaulfonylphenylhydrasin
(h) 4-Chlor-2-(trifluoreethyl)-phenylhydrazin
(1) 4-(Diftthylanjino)-pb«nylhydratin
(j) 4-Aoetauidophenylfiydrazin
(β) 5-Chlor-4-«ethyl-2'nitrophenylhydraein
geväse d»r vorliegenden Erfindung Jeweils erhalten
1/1893
ßAD Original
(b) 3-(Dioethylaoino)-6-l»en«ylf 1 e2,3v4-tGtrabydrocarbazol
(0) 3-(Diaetbyleoino)-5~äthoxy-B-nitro-i ,2,3»4-tetrahydrocarbazol
(d) 3-(Pinethylan!ino)- 6-propo3cy-1 P2c3,4-tstraliyörocarba2:ol
(β) 3-(Dimethylamino)-6 -2n?thylthiO"1, 2,3P4-tctraliydrocarba7,ol
(f) 3-(DiBjethylamino)-6-a!€thyiauifiayl~1,2,3»4-tetrahydrocarbaEol
(g) 3-(rimethylanino) -6-inethyleulfonyl-i»2,3? 4-tetrahydrocarbaeol
(b) 3-(Pifflethylaniiio)~-6-clilor-8-(trifluoraethyl)-112#3,4~tetrri
(1) 3-.(PiDetbyl
bydrocarbacol ·
( ί ) 3-(W-Bethyltuino)-6~acct&iaido-1, 2r 3r 4-tetrnhyaro
oarbazol
(k) 3- (DiBiethylatvino)~e-benzyloxy-1 t2,3t4~tetrahyöro
carbaεöl
hydrocarbazol
-tetrahydrooarbasol
109841/1(593
~ 32 -
Belgplel 4
dm in Beiepiel 3 anpepebenen Verfahren und unter Verwendung von 14>8 μ 4-BiffietbylasninooyoXotaexanon und 21,5 g
3*4-Dleethoxyphenylnydra2in-'hydrochlorid wurden 3 g 3-(DiiBethylamtoo)*-6,7~(5ifflethOjiy-112»394-tetrahydrocarbaeol erhalten, P. 167 bis 1690C (korr.)'
Beispiel 5
6->(Bengyloxy)-»3~(dimet_tylamino)~1,2.3.4"-tetrahydrooarba20l
Genasa dem in Beispiel 3 angegebenen Verfahren und unter
Verwendung von 6,7 g 4-Bimethylaminocyclohexenon und 11,9 g
p-BenzylQxypnenylhyärazin-hyoiochlorid wupde 6-(Benzyl or.y)~
3-(dioethylanJino)-1,2,3,4-tctrahydrocarbazol erbalten, das
bei der Behandlung mit alkoholieeher ChIorwaaserotoffsäure
8»2 g 6-(Ben«3rlojcy)-3~(dieethylaaino)-1,2f3t4~tetrabydrocarbaxol-hydroehlorid ergab, P, 209 bie 2120C (korr.)« ^
Beiapiel 6
3-(Pi«ethylaaino)-6-hydroxy-1t2j3i4~tetrahydrocarhagol
OR/Q/NAL
(diaetbylemino)~lt2,3,4~tetrahydrooarbaEol (20 g\ wurde
1 Stund· über ralladiue auf Tierkohle Hydriert. Der
Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und da β FiI trat
eingedaapft, vm «inen nicht gen« weiaeen Feststoff eu ergeben« Unkriatallieieren aus Saoigegureathyleater ergab
7»4 g 3-(Wjiethyla!Qino)-6-hydrO3ty-1t2i3t4«-tetrahydrocarba-BOl, ?. 202 bia 2040C (korr)«
Teetmethode 1aι aktiv bei 50 mg/kg
Testmethode 1b: aktiv bei 30 BgAg
Testmethode 7 s aktiv bei 4»C + 1,8 tag/kg
3-(Dlae thy lamipo)~e~ne thy 1 -1, 2, ?t 4-tetrahydrooarba7.pl
Gemäß β den in Beispiel 3 angegetymen Verfahren und unter
Verwendung von 10 g 4-Diraethyleninooyclohexanon und I1f2 g
o-Tolylhydra«in~hydrochlorid wurden 4»7 g 3~(£ifflfcthylaraino)
8HMthyl-1,2»3,4-tetrahydrocarbaeol in Ϊογβ dee Hydroohlori^.3
erhalten, f. 205 hit 2070C (korr.).
Betoplel 6
3-(dlaethylaaino)-^1,2t3,4-tc trahydrocarbazol
de· in Beispiel 3 angegebenen Verfahren und unter
1 U a 8 Λ 1 / 1 0 9 3
~ 34 -
Verwendung von 7,05 g 4~2>inethylaDinooyclohexanon und 8,95 g
o-ChlorphenylhydraEin wurden 4»9 g 8-Chlor-3-(diBethylamino)-1»2»3,4-tetrahydrocarbazol,erhalten, ?« 154 bis 157°C (korr.)
Testmethode 1b: aktiv bei 50 mg/kg
Testmethode 5 : aktiv bei 100 mg/kg (IP) Testmethode 7 * aktiv bei 33»5 ♦ 6»5 O
ft» 8-Mchlor-3~(dirnethylatrdno)-1,2, ?y 4~t*etrahydrooarbazol
Gemäae dem in Beispiel 3 angegebenen Verfahren und unter
Verwendung von 7»05 g 4~Dimethylaminocyclohexanon und 10,7 g
2,5-Dichlorphenylhydrazln~hydrochlorid wurden 4,1 g 5,8 Bichlc
3~(dimethylamine)~1„2,3»4-tetrahydrooarbaeol erhalten,
?. 206 bis 2090C (korr,)~
Testmethode 1a: aktiv bei 30 mg/kg Testmethode 1b: aktiv bei 30 mg/kg
Testmethode 4 : aktiv bei 100 fflg/kg (IP)
Beispiel 10
%
3-(Pifflethylamjno)-6~nitrp"-1»2,3g4-tetrahydrooarba_zol
Gem&as dem in Beispiel 3 angegebenen Verfahren und unter Vcr
wendung von 10 g 4~Dimethyl8minocyolohexanon und 10,8 g
SAD ORIGINAL 109841/1893
p-Iitrophenylnydrszin wurden 2,2 g 3-(Dinethylamino)-6~nitro-1,2,3»4-tetrahyärocirbaEOl erhalten, F* 226 bis 2290C (korr.),
Teatoethode 3s aktiv bei 128
Beispiel 11
carbazol
Bine Mischung von 6,7 β 3-(I>isiet*iylainino)<-1,2t 3 P 4-tetrahydrocarba «öl und 1,55 g Natriumhydrid in 75 ml Diffie thylf ormacsid
wurde auf einen» Dampfbad erhitzt und 5 £ p-Chlorfocnzylchlorid
in 10 al Dimethylforaaaid tropfenweise zugegeben. Das Erwärmen wurde 2 Stunden fortgessetst, wonach die Mischung gekühlt
und nit Wasser verdünnt «ruröe^ Pas öl, daa nach Dekantieren
dea Wassere eurückblieb, wurde in Hexan celöet und auf einer
Aluminiuffloxydeäule chromatographierto Eluieren der Säule
mit gleichen Mengen einer Äther/Keican~Hi3ohung ergab einen
Feststoff, der durch Filtrieren geearanelt wurde= Umkristallisieren au» einer Xther/Hexan-Miochung ergab 4,9 g
9-(p~Chlorbent:yl)~3-(die*thylafl!ino)--1,2,3,4-tetrahydroearbaEol, F* 107 bie 1080C (korr.)'
1 0 d 8 A 1 / 1 8 9 3
~ 36 -
J^iJlT-i »2t3?4-
tetrahydrocarbazol
Geinäae den in Beispiel 11 angegebenen Verfahren und unter
Verwendung von 6,7 g 3-(DicjethylaiEino)~1,2,3*4-tetrahydrocarbazol, 1,35 g Natriucshydrid und 3*37 g Dime thy lam in o~
ätbylChlorid in 75 ml Dimethylformamid wurden 5»δ g 3-(Dioethylamino)-9-^-(dißJ€thylaoino)-äthyl7-11 2,3»4-tetrahydro»
carbaeol in,Form des DihydroChloridaalzee erhaxtan,
F. 269 bis 27O0C (Zera^ , korr*)· *
Testmethode 3: aktiv bei 16 rag/kg (SC)
Testmethode 7: aktiv bei 30 mg/kg
Belgpiel 1}
3-(Dioe thy laeino) -9-/2-( 3»4,5-trioetho>tyben«oyloicy} ~ätbyl7~
1 # 2,3» 4~t etrehydrocarbarol
GeBauβ de« in Beispiel 11 angegebenen Verfahren und unter
Verwendung von 6,7 g 3-(Dimethyleelno)-1,2,3»4-tetrahydro~
carbaκöl, 1,35 g Hatriumhydrid und 8,65 g 2-Chloräthyl~
3»4t5-trljiethoiybeneoat wurden nach Uakristallisieren aua
Baeigea^reäthyleatsr/Äther Mieohung 2,4 g 3~(Dimethyl~
I-9-/?-( 5# 4,5-tr ine thojtyben eoyloiy )-Äthyl7" 1,2, 3t 4-
1 Ü y 841/1093
' BAD ORIGINAL
tetrabydrocarbazol erhalten, P. 127 bis 1310C (korr-K
Testmethode 3* aktiv bei 300 M
Durch Erhitzen einer Lorning von 3~(Dimethylamine)-9~
^?-(3f 4»5-trieethoxybenzoyloxy)-.äthyl7*-112,39 4-tetrahydro~
carbazol In wäßrigen Äthylalkohol mit einem Überschuss» an
Kaliuahydroxyd bei 700C während 1 Stunde kann gcoäss vorliegender Erfindung 3- (Diosethylamino)~9* (2 iiydroxyäthyl)
1t2,3t4-tetrahydrocarbazöl erhalten werden-,
Beiepiel 14
9-Carbäthoxyffle thy l-3r( dime thy laaino)-»i, 2,3>
4-tetrahydro^
carbagol
Zu einer Mischung von 6,7 g 3-(Diac?thylamino)- 1,293»4-tetrahydrocarbazol und 1,35 g Natriutnhydfid in 75 ml Dimethy
formamid wurden 5,2 g Xthylbroniacetat gegeben und die Mischung 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt. Die
Reaktionsmiechung wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und
nit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet,^
der Äther eingedampft und das verbleibende öl mit ätherischer Chlorwaaeerertoffsäure behandelt. Der Feststoff, a^r
auefiel, wurde durch filtrieren gesammelt und aus Isopropanol uakrietallieiert und ergab 2,9 C 9-Carbäthoxy methyl-
1098 k 1/1893
BAD ORIGSNAt
- 58 -
3-(di«etnyl«alno)-1,2,3,4-tetrahydrocarbacol in Fora dca
Hydrochloride, F. 242 bia 243°C (korr ).
Testmethode las aktiv bei 10 mg/kg
Testmethode 3 : aktiv bei 300 »g/kg Testmethode 7 : aktiv bei 0,03 ± 0*003 B
Durch Erhitzen einer lösung von 9~Carbätboxyeethyl~3-(dimethylamine) -1,2,3» 4-tetrahydroearbasol in wäßrigem Äthylalkohol
mit eines! .Überschuss an Kaliunhydroxyd bei 700C während
1 Stunde kann gemass vorliegender Erfindung 9-Carboxymethyl~
3-(dieet!iylaeino)-1,2t3!.4-tetrahydrocarbazol erhalten werden.
Beigplel 1$
3~( Dimethylaaino)«9~äthyl-i,2,3
f
4-tetrahydrocarbagol
Gemäas den in Beiapiel 11 angegebenen Verfahren und unter
Verwendung von 6,7 e 3-(Dioethyleisino)-1,2,3i4-tetrahydrO"
carbaζöl, 1,35 g Hatriuohydrid und 5 g Xthyljodid wurden
7 g '5-(öi!&€thylaeino)-9-*thyl~1)2,3f4-t«trahydrocarbaiOl
erhalten, die in Fon dea Hydroohlorldtaleea isoliert wurden, F. 292 bis 2930C (Zero., korrO .
Testmethode 1·: aktiv bei 30 »g/kg
Tettmethode Ibt aktiv bei 50 MgAg
Teatoetho4e 7 t aktiv bei 0,2 ± 0,03 «g/kg
BAD
109841/1893 ·
16
den in Beispiel 11 angegebenes Verfahren und unter
6,7 g
Verwendung von /9-(Dioethylemino)-1,2,3p4~tetrahydroearbazolp
If 55 g Hetriutnhydrid und 4 g Ailylbroeid wurden 4 e 9--AlIy 1-3-(dimethylamino)-1,2,3»4~tetrahydrooarbazol in Form dee
Hydrochloric oalzes erhalten, F«, 277 bie 2790C (Zers.f korr.)*
3~(DinjethylaBjino)-9-»,/5-(eiitnethylaiDino)'prapyl7~1 ♦ 2,3f 4-tetrqhydrocarbazol
Gemäße dee in Beispiel 11 angegebenen Verfahren un»-] unter
Verwendung von 6,7 g 3-(Dimethylamine)-!,2,3tf4«tetrahyärocarbazol, 1,35 g Hatriuahydrid und 3,6 g 3-Dimethylaainopropylohlorid wurden 8,5 g 3-(Eiraethylattino)~9-/5-(diaethyl™
a«ino)-propyl7-1,2,3»4-tetrahydroc*rbazol in Form des
DihydroohloridMleee erhalt eh, T, 302 bi» 3050C (Zero., korr.)
Ttatcnethode 1a: aktiv bei 30 og/kg
Teetnethode Ibt aktiv bei 30 og/kg
Teste«tbode 7 * aktiv bei 30
9 8 A 1 / 1 ο 9 3 BAD
Gemäee dem in Beispiel 11 beschrieben«» Verfahren und unter
Ereats dta p-Chlorbensylohloride durch eine äquivalente
Menge
(a) n-HexylChlorid
(b) 2-Phenyläthylchlorid
(c) 3»3"Diaethy^allylbroniid
(d) 2-Cbloräthylacetat
(e) Beneylbrooacetat
(f) 2-Dioiethylefflinopropylohlorid
(g) 2-(4->orpbolinyl)-äthylchlorid
(h) 2-(4~Thiofliorpholinyl)'-äthylchlorid
(i) 2-(1~Piperidinyl)~äthylchlorid
(j) 2~(1~pyrrolidinyl)-Hthylchlorid
(k) 2«(1-Pipcraeinyl)-äthylchlorid
(1) 2~(4~Methyl-1-piperazinyl)-äthylchlori<l
(β) 2~(4-Ph«nyl^1-pipereelnyl)^thylchlorid
(n) 4-Ben2yloxyben«ylChlorid
(o) 2,6-Dichlorbeneylbrotnid
(p) 1-Broe-3-(5-»»thO3qrpiienyl)-propan
(q) 2-Hydroxy~5-riitrobpn2ylbroald
(r) 4-Methylbenzy1Chlorid
(α) 2,5-lHiiethylbereylchlorid
(t) 2~Chloretbyl-5~(trifluoraetbyl)-benJ5oat
(ti) 2-CblorÄthylpentafluorbeniioet
1 0 y 8 4 1 / 1 8 9 3 8AD original.
(τ) 2-Chlor&thyl~4 -nitrobenzoat
(w) 2,6-Bicblorben2ylbrooaeetat
(x) 3t4>5-TrioethoxybenÄylbronacetat
können genäse der vorliegenden Erfindung jeweils erhalten
werdtni
(a) 3-(Dimethylanino)--9~(n~btxyl)-1 v2,3»4-tetrabydrocarbaεöl
(b) 3-(DiBethyleinino)-9-(2-phenyläthy3.)-1,2,3,4 tetrehydrocarbazol
(c) 3-(BimethylaiBino)-9-(3f3-difflethylallyl)-1,2t3P4
tβtrahydrocarbaz öl
(d) 3-(Dioethylaraino)-9~(2-acetoicyäthyl)-1,2» 3f4-tetrahydrocarbazol *
(·) 3-(3>inethylee>ino}-9-(carbobensoxyieethyl)-1,2f39 4-tetrabydrocarbakol
(t) 3~<DiÄ€thylaÄinfl)~9~<2~aietthyleaiiB«propyl)-1,2,3,4
tetrahydrocarbaeol
(g) 3-(DieethylaBino)-9-^2-(4-0)orpholinyl)«.äthyl7~1,2,3,4«
tetrahydrocarbazol
(h) 3~(»ieethylanino)-.9-^(4
1 ,.2» 314-"t€irahydrocarba«ol
10*841/1893
(1) 3~(DiBetbylainino)-9-/2-{ 1-piperidinyl)-ätbyl?~1,2,3tA-tetrahydrocarbarol
O) 3-(DiBethylaDino)-9-^?-(1~FyrroUdiByl)-äthyl7-1,2,3t4~t6trahydrocarbacol
(k) 5-(Dlaethylaeino)-9-'Z5-( 1~plpera*inyl)~ätbyl7-1t2,3#4-tetrahydrocarbazol
(X) 3-(Dimetbylamino)-9~^M4~tnethyl~1 -piperaeinyl)-1,2,3*4-tetrahydrocarbauol
(n) 3-(DiBethylamino)-9-(4"benz:yloxybenzyl)~1,2f3r4~
tetrabydrocarbaaol
(o) 3-(Blmetbylamino)-9-(2,6-dichlorben«yl)'-1,2, 3#4-tetrabydrocarbaeol
(p) 3-(Di»thylaaino)-9-^5-(3-n«thojtyphenyl)-1-pr
1*2* 3» 4-tetrehydrocarbazol
(q) 3-(Dieethylaelno)-9-(2-hydroxy^5-nitr«bentyl)-1,2,3,4-' tetrehydrooarbaeol
(r) 5-(Bi«€tbylaniino)-9-(4-eethylbenByl)-1,2,3t4-tetra<»
bydrocarbaEOl
(β) 3-(Di«etbyXamino)-9-(2,5~dieethylb«nByl)-1t2,3t4-tetrahydrocarbaeol
109841/1893
(t) 2-^3-(Diraethylatnino)~1,2,3t4~tetrGhydroearbazol·9-yl7"
Mthyl-3-(trifluorinethyl)-benzoat
(u) 2-/3-(JDimethylamiiio)~1,2,3ρ 4~<tetrahydrocarba&ol~9~yl7~
äthy 1-pen t a f Iu orb en ζ oat
(v) 2-^3-(Dincthylaialno)-1 ,2,3;4-tetrahydrocarbezol-9"yl7-äthyl-4-nitrobenzoat
(w) 2f6-DiohlorbenEyl-3~(diaethylaBino)-1,2,3r 4-tetrahyd rooarba sol-9*-a ce ta t
(x) 3»4»5-TriB6thoxybenzyl-3-{dimethylamine»)-1,2,3^=-
tetrahydrocfirbaEOl 9-acetat ·
Die voretebend ar^egebenen Halopenauggangestoffe (I)9 (u),
(v), (w) und (χ) können leicht nach üblichen Verfehrö« hergeatellt werdenf beippielsweise durch umsetzung der entoprechenöen Alkohole mit den entsprechenden Süyrehalogenidsn
in Anwesenheit einer Base«
?-(Butyl«»JjPo)-11
Z9
3» 4-tttrahydrocitrbag öl
£lne Miechung von 25 g 3*-(p-Toluol sulfonyl oxy)-1,2,3»4~
tetrahydro ca rbaz öl (nacbetehend 3-Tosyloxy~1,2,3,4"-tetrahydrocarhazol) und 125 ml n-Butylamin *urde in eines Auto-
1098^. 1/1093
BAD
klaven bei einer Temperatur zwischen 120 bis 14O0C 20 Stunden
erhitst. Das Überschüssige AoIn wurde durch Destillation im
Vakuum entfernt» der Rückstand suit Natriumhydroxydlösung
basisch geflecht und die Mischung mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet und der Xther eingedampft,
um ein öl au ergeben, das bein Stehen kristallisierte. Die
Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus einer &ther/Pentan-Miachung umkriatallisiert. Auf diese Weise wurden 8 g 3"(Butylaoino)~1, 2,3r4~tetr8hydrocarbazol erhalten,
P. 110 bis 1110C (korro).
Das 3-Toeyloxy~1,2,3t4~tetrahydrocarba«ol wurde hergestellt,
indem man eine Mischung γοη 152 g 3~Hydroxy~1,2,3,4-tetrahydrocarbaeol und 171 g Toaylchlorid in 410 öl Pyridin erwärmte· Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch I111--trieren gesammelt, in Isopropanol aufgeschlämmt und filtrierte
um 247 g 3~Toayloxy-1,2,3*4-tetrahydrocarbazöl eu ergebent
ϊ· Ι4β bis 1510C,
109841/1893
3-(Bencylaaino)-»1,2,3o 4~tetrahydrpcarbagol
Geaäes den in Beiepiel 18 angegebenen Verfahren und unter
Verwendung von 25 g 3~TQayloxy-1>2,3»4-tetrahydroearbazol
und 125 al Beneylaain wurden 9»4 g 3~(Bensylamino)~1,2,3»4~
tetrehydrocarbazol erhalten, F· 109 bia 1150C (korr.).
Testmethode 2s Abnahme der Bösartigkeit und Aggressivität bei Affen bei 4 mg/kg
Testmethode 3; aktiv bei 300 ag/kg
3-(Propylamino)~1,2, 3p 4-"tetrahydrocarbagol
18
Oemäae dem in Beispiel/angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 34 g 3-rosyloxy~1,2, 3»4"tetrahydro^jarbaEol und
200 al Fropylanin wurden 9»8 g 3"-(PropylaBiino)-1t2,3i>4~tetra
hydrooarbaeol erhtltenv ?n 124 bia 1250C (korr.)^
Beieyiel 21
^•(Piae thylanlno)~6-tnothyl~1 f 2f 3»4-tetrahydrooarbazol
Oemäes des in Beispiel 16 angegebenen Verfahren und unter
Verwendung von 35»5 g 6-MethyX~3-toayloxy~1,2,354~tetra~
109141/1093
hydrocarbazol and 200 ml Dimethylanin wurden 1,6 g 3~(Dimethy1 ·
anlno)-6«Betbyl~1f2#3>4-tetrabydroearbaEol erhalten»
Γ. 116 bie 1180C (korr.)·
Dae Zwiecbenprodukt, 6~Methyl-3~tosyloxy-1, 2,3»4-tetrahydrocarbassol, wurde hergestellt aus 63,3 g 3-Hydroxy-6~nethyl~
1t2»3»4-tetrahydrooarbazol und 66,4 g Toaylchlorid unter
Verwendung dee in Beiepiel 18 für die Herstellung von 3-Toeyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol beschriebenen Verfahrens. Auf
dieae Weise wurden 59*7 g 6-Hethyl~3~tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbastol erhalten, P. 125 bis 1270Cr
Das oben verwendete 3-Hydroxy-6-methyl~1,2„3e4~tetrahydro~
carbazol wurde durch Hydrolyse von 99»4 g 3-Benzoylcxy~S-methyl-1,2»3t4-tetrahydrocarbaEol mit 21 g Kaliumbydroryd
in 300 al Wasser hergestellte Bie Hydrolyse wurde durchgeführt· indes »an die Reaktionsaiachung 2 Stunden unter Rückfluss erhitzte und das eich ergebende Ol durch filtrieren
sasnaelte. Auf diese Weise wurden 63 g 3~Hydroxy-6<-«ethyl~
1,2, 3,4-tetrahydrocarbaEOl erhalten-»
Das oben verwendete 3-Benzoyloxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro carba?, öl wurde hergestellt, inden nan 218 g 4-BenEoyl-
cwtycyclohexanon und 11Og p-Tolylhydrafcin in 800 ml Eeeigefturt unter Rückfluse erbltete» Daβ feste 3-Beneoyloxy~6-nethy1-1,2,3»4~tetrahydrooerbazol, daß aich abschied, wurde
durch Filtrieren gebammelt und getrocknet, um 239 g zu er-.
geben, F. 192 bio 1950C
-.phenyl-1~piperag_inyl)~1
Getcäae dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter
Verwendung von.5»7 g 3-Tooyloxy^192,3»4-1.e{,rahydrocarba20l
und 2,5 g 4-PhenylpiperaJiin wurde 3~(4~Phenyl~1-pi.perazinyi)
1t2,3»4-tetrahydrocarbaxol erhalten. F., 250 bia 2320G )
Testmethode 3: aktiv bei 300 gg
Testaiethode 4x aktiv bei 100 mg/kg (IP)
Teataethode 6: aktiv bei 100 ag/kg φ
Beiepiel 23
■ *
3-(£thylaaino)-1f2,3,4-tetrahydrocarbHgoI
Geoftas den in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter
Verwendung von 25 g 3-Toeyloxy-1,2,3»4-tetrahydrocarba2Ol
und 90 g Kthylaain wurden 3 g 3-(Xthylaaino)-1, 2,3,,4-tetre
hydro carba «öl erhalten, F. 128 bis 1290C
109841/1893
~ 48 -
Testmethode 2x Zähmung bei Affen bei 4 mg/kg Testmethode 5* aktiv bei 100 mg/kg (PO)
Teetmethode 6t aktiv bei 40 ng/kg
3-(1-Piperidyl)~1,2,3*4 -tetrahydrocarbazol
GemäBS dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter
Verwendung von 25 g 3-To3ylo2ry-1,2»3t4~tetrahydrccarbezol
und 100 g Piperidin wurden 6,2 g 3~(1-Piperidyl)~1#2,3*4-tetrahydrocarbazol
erhaltenf Fc 77 bis 115°C (korr*).
Testmethode 3: aktiv bei 64 ffi
Testmethode 4: aktiv bei 100 mg/kc (IP)
Testmethode 5j aktiv bei 100 me/kg (IP)
Testmethode 6: aktiv bei 100 ffg/kg
Testmethode 7s aktiv bsi 3,1 + 0P7 ng/icg
3~(4-Morpholinyl)~1,2,3c4~tetrahydrpoarbagol
Gemäßs dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter
Verwendung von 34 g 3- Tosyloxy-1, 2,3»4-tetrahyiJrocarbazoTl
und 200 g Morpholin wurden 13 g 3-(4-Morpholinyl) 1„2,3,4-tetrahyörocarbazol
erhalten, Po I3I bis 1340C
109841/1893 BAD original
-. 49 -
Testmethode 3: aktiv bei 64 mg/kg Testmethode 4·: aktiv bei 100 mg/kg (PO)
Testmethode 5 s aktiv bei 100 nag/kg (IP)
Testmethode 6: aktiv bei 39 mg/kg
3-(1-Pyrrolidinyl)-1,2.3»4-tetrahydrocarbazol
Oemäss dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter
Verwendung von 34· g 3"Tosyloxy""1f2,3»4" tetrahydrocarbazol
und 99 g Pyrrolidin wurden 13 g*3~(1~Pyrrolidinyl) 1,2t3»
tetrahydrocarbasol erhalten, J?o 200 bis 2050C (korr.)»
Testmethode 3: aktiv bei 300 mg/kg Testmethode 7: aktiv bei 0,4 + 0,1 m
6-Chlor-3~(di»ethylamino)-1,2,3.4-tetrahydrocarbazol
öenäee den in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter
Verwendung von 38 g 6»Qhlor-3-toeyloxy-1f2,3,4-tetrahydrov
carbazol und 250 ml Dimethylamin wurden 8,6 g 6-Chlor-3-(dinethylamino)-i t2,3,4~tetrahydrocarba2sol erhalten,
P. 181 bis 1840O (korr.)·
Sae oben verwendete 6»Chlor-35-toayloxy-1t2f?,4*tetrabydro»
oarbaaol wurde aus 67,7 g 6"Chlor~3-hydroxy-1,2, !^-tetrahydro carba* öl und 59 g p-Tosylchlorid genäas dem In Beiepiel 18 beschriebenen Verfahren hergestellt. Auf diese
Weise wurden 101 g 6'Chlor~3-tosyloxy-1,2,3,4-!;etrahydro··
carbazol erhalten.
Dae oben erhaltene 6--Chlor~3"hydroxy~1,2,3.. 4 -tetrahydrocarbeeol wurde durch Hydrolyse von 24»2 e 3-Benaoyloxy-6-chlor-i,2,3* ^-tetrahydrocarbazol mit 5 g Kaliumhydroxyd
in 50 ml Waseer unter Anwendung dea'ln Beispiel 21 eur
Herstellung der entsprechenden 6-Methylverbindung angegebenen Verfahrene hergestellt« Auf diese Weise wurden 15,4 g
6-Chlor-3-hydroxy-1,2-3,4-tetrahydrocerbasol erha3.tenf
P4 131 bis 133°C.
Das oben verwendete 3-Benzoyloxy-6~chlor-1,2t3t4~tetrahydro~
oarbasol wurde durch Umsetzung von 14,3 g p-Chlorphenylhydrazin und 21 g 4~Bensoyloxycyclohexanon unter Anwendung
de« in Beispiel 21 sur Herstellung der entsprechenden
6>Kethylverblndung beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Auf diese Weise wurden 18 g 3~Ben«oyloxy-6-chlor-1,2,3>4~
tetrahydrocarbaxol erhalton, P. 158 bis 1600C.
1 η U β / 1 / , « • U984 1/1893
0R|GINAL
3- (Di»ethylanino )-9-nethyl-1.2«3«4-tetrahydrooarbagol
Genäse dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren und unter
Verwendung von 36,2 g 9-Methyl-3-tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbaeol und 250 ml Mmethylamin wurden 9,5 g
3~(Dimethylamine )--9'*methyl-1,2^3,4—tetrahydrocarbaaol in
Form dee Hydrochloridealzes erhalten, F.
> 3000C,
Dae 9~Methyl-"3-toByloxy-«1t2,3»4*-tetrahydrocarba2ol wurde
aus 49 g 3~Hydroxy-9-methyl~1,2,3,4«-tetrahydrocarbasol und
49 g Tosylchlorid unter Anwendung des in Beispiel 21 für die Herstellung von 6-Methyl~3-toeyloxy-^ ,2,3»4-tetrahydro
oarbazol beschriebenen Verfahrens hergestellt. Auf diese Weise wurden 81 g 9-Hethyl~3~tosyloxy"1,2,3,4-tetrahydro~
carbsBol erhalten, P. 155 bis 1570C.
Das 3-Hydroxy-9~methyl-1,2,3,4--tetranydrocarbazol wurde
durch Hydrolyse von 9,1 g 3-Benzoyloxy"9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbaaol und 1,95 g Kaliumhydroxyd in 100 ml
50 #igem Xthanol unter Anwendung des in Beispiel 21 zur
109841/1893
Herstellung von 3-Hydroxy~6-iaethy1-1,2,3*4-tetrahydrocar
bazol beschriebenen Verfahrens hergestellt» Auf diese Weise
wurden 48 g 3 Kydroxy~9~raethyl"1,2,3*4-tetrahydro carba£:ol
erhalten, Pc 104 bis 1060C.
Das 3-Benzoyloxy-^methyl-i^^^-tGtreiiyärocarbazol wurde
durch XTmeetgung von 34,8 g 1 -Phenyl- 1 -methyl- hydrazin und
62 g 4«Benzoyloxycyclohexanon unter Anwendung dee in Bei
Bpiel 21 zur Herstellung von 3-Ben2oyloxy~6 methyl-1,2,3*4
tetrahydrooarbazol beschriebenen Verfalireno hergestellt«
Auf diese Weise wurden 71 g 3-B«nzoyloxy-9-inethyl~1,2,3*4
tetrahydrocarbazol erhalten, P. 93 bis 960C.
9'~Benzyl"'3"-(dimethylamino)"1,2t3«4~tetrahydrocarhaEol
Gemäsß dem in Beispiel 21 angegebenen Verfahren und unter
Verwendung von 25 g 9-Benzyl-3~tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
und 50 ml Dimethylamin wurden 3,2 g 9 -Benzyl-3~(dimethylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbaBol
erhalten, P. 81 bis 830C (korr.). %
Tentmethode 3'· aktiv bei 32
Testmethode 7: aktiv bei 0,5 + 0,1 rag/kß
1 09841/1893
~ 33 —
Das 9~Beni5yl"3-tosyloxy«*1 t2f 3 ^tetrahydro oarbcEGl vom
P. 150 bis 1520C wurde durch Tosylierung von 32 g <M3enzyl«<
3-hydroxy~1,2,3f4"tetrahydrocarbar,ol vom P. 105 bis 1110C.
das wiederum durch Hydrolyse von 61 g 9~3ensyl-^fconzoy1-oxy~1,2,3,4"tetrahyürocar'ba.'3ül
hergestellt worden war, er·»
halten, Dae letztgenannte vom IK 125 bis 1270C wurde guo
23 »4 e Phenylbenaylhydrpjria \mä 22 g 4· 3en£soyloxycyclO"
hexanon hergestellt.
3-</2-(Diäthylamino)-äthylaiaino7-1 * 2,3r4-tetrahydrocarbazol
Gemäse dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter
Verwendung von 34 g 3~'itosyloxy-1 »2,3,4-tetrahydrocarbaEol
und 200 ml 3~Mäthylarainoäthylßmin wurden 11,4 g
3"fß" (Diäthylaiaino)« äthylaminq/^i ? 2,3,4-toJrahydro ca:.%bazo 1
erhalten, P0 106 bis 1070G (korr.)e
Testmethode 1a: aktiv bei 50 mg/kg
Testmethode 3 : aktiv bei 32 mg/kg
Geraäos dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren vrA unter
Kreatz des n-Butylcenine durch eine äquivalente Kengc» von:
109841/1893 BAD ORIGINAL
(a) n-Hexylasin
(b) 3-Phenylpropylamin
(c) Di-n"hexy3.aaln
(d) N~Kethyl· n-hexylanila
(β) Dibenzylanin
(f) N~Benzy 1-IiHKethylGHiin
(g) Thiomorpholin
(h) Piperazin
(h) Piperazin
(i) N-Methylpiperazin
(j) 4-DiEiethylaininobutylc.min
(k) 3"DiiaethylaminobutylaEiia
(1) 2-(4~Morpholiny1)-äthylamin
(ia) 2-(4-Thiomorpholinyl)-äthylamln
(η) 2«( 1-Piperidinyl)"ätIiylEnin
(ο) 2-(1-Pyrrclidinyl) äthylnmin
(ρ) 2-{1-Pipsra2lnyl)-äthylarain ·
(q) 2~(4'-Hethyl 1-pip8razinyl)-äthyla2iin
(r) 2~(4~Phenyl~1--piperazinyl)-äthylßidn
( β ) 1-ßr-· (2,6-Dime thy !phenyl) -1 -piperazinylj-äthylatiln
(t) 2~ß-(3-Chlor-4-:n2thylphenyl) 1 · piperazinyl/"äthylsm^i
(u) 2-^(2-Methoxy- 5'Chlorphcnyl) 1-pipera.'iinyl7-iithylanJ.n
(ν) 2-/4 - (4-Mc thylthio pbeny 1) -1 - pi per azinyll'-äthj'lß
(w) 2-/4- -(2-Butoxypheny 1}-1 -pipera?Anyl7~-äthylaaiin
109841/1893 6^3 ORiQfNAL
oder gemäß s dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und
unter Ersatz des 4-DidethylGrainocyclohexanons durcsh. eine
äquivalente Menge von:
(a) 4-(n-Hexylamino)~cyolohexanon
(b) 4-(3-Phenylpropylann.no)-cyclohexanon
(c) 4-(3>±-n-hexylamino )-cyclohexanon
(d) 4-(K-Hethyl-n~hexylamino)-cyclohexanon
(e) 4~(Mbena?ylainino)-cyclohexanon
(f) 4-(K-Bensyl~K-Bethylamino)-cyclohexanon
(β) 4-(4-ThlonorpholiKyl)-cycloÄexanon
(h) 4-("J-Pipera2inyl)-cyclohexanoa
(i) 4~(4-Methyl-1 -?iperaÄinyl)-cyclohexanon
(i) 4-(4-DiJaethylajainobutylft!sino)-cyclohexanon
(k) 4- (5-M.eethyl amino butyl amino ^-cyclohexanon
(1) 4-^?-(4-Morpholinyl )-äthylamino7-C3iclchexanQn
(m) 4-^2-(4-Thioworpholinyl)~äthylaiaino7-cyclohexanon
(n) 4-^-( 1-Piperidinyl)'■äthylamino/'-cyclohexanon
(ο ) 4-^2- (1 -I^rrolidinyl) -äthylamino^-cyclohexanon
(p) 4-^2-(1-Piperaainyl)· äthylamino/'-cyclohexanon %
(q.) 4-^2-(4~Äethyl-1 -piperazinyl )-äthylaaino7-2yclohexanon
(r) 4-^5-(4-Fhenyl~1-piperaziny1)-öthyieminq/-eyelohexenon
(β) 4- £2-/?-(2f6-Bimethylphenyl)~1-pipera2inyl7'äthylaminoj -cyclohexanon
1098*1/1893
(t) 4-£,2-^?-(3-Ghlor-4-methylphenyl)-1-pipsrazinyl^*
äthylamino^ -cyclohexanon
(u) 4- £ 2-^?-(2~Methoxy"5*-chlorphenyl)-1-piparazinyl/-äthylaininoj
-cyclohexanon
(ν) 4-f 2-^?-(4~Methylthiophenyl)"1"piperazinyl7'"äthyl"·
amino J. -cyclohexcunon
(w) 4~ £ 2-^?-(2-Butoxyphenyl)-1 "pipera55inyl7~äthylaiai
cyclohexanon
können gemäss vorliegender arfindlmg jeweilo erhalten
werden:
(a) 3-(n-Hexylamino)"1,2,3»4-tetrahydrocarbozol
(b) 3-*(3-BianylpropylaBaino )«1,2,3,4-tetrehydrocarbaaol
(c) 3-(Di-n-hexylamino)~1»2,3i4-tetrahydrocarbazol
(d) 3-(N~Iiethyl~n-hexylamino)'-1,2,3»4~tetrahydrocarba7.ol
(e) 3~(3>ibenzylaaino)~1,2,3,4-tetrahydrocarbazojt
(f) 3-(N-Benzyl~H-methylamino)~1,2l3»4~tetrahydrocarba25ol
(g) 3-(4-Thiomorpholinyl)~1,2,3»4-tetrahydrocarbai;ol
(h) 3-(1~Pipera2inyl)"1,2,3,4-tetrahydrocarbar.ol
(i) 3-(4~Methyl~1~piperazinyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(j) 3~(4-T)imethylarainobutylamino)■ 1,2,3t4- tetrahydro ·
carbazol
109841/1893 BAD original
(k) 3~(3«Diraethylaminobutylaraiiio )~1,2f 3,4-tetrahydro ·
carbazol
(1) 3-^2- (4-Morpholinyl )-&thylaaino7~112»3»4-totra·-
hydrocarbazol
(m) 3-/2-(4-Thiomorpholinyl)~öthylaming7'"1 »2,3,4-tetra»
hydrocartazol
(n) 3-^2-(1~PlperiäiKyl)"öthylaialno7-1»2,3.4-tetrahydro~
carbaaol
(o) 3-Z2-(1-5yrrolidinyl)«-äthylamino7-1,2,3,4-tetrahydrooärbaaol
«
(p) 3~Z2-(1~Piperaainyl)-athyl«aino7~1»2t3,4-tetrahydrocarbazol
1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
(r) 3-^2-(4-Phenyl-1-piperazinyX)-äthyl6mino7:-1 f2,3,4-tetrahydrocarbazol
(β) 3-f2-/?-(2,6-Diiaethylphenyl)-1 -plperazinyl7-äthy 1-amino/-1,2,3»
4-tetrahydrocarbazol
(t) 3- £"2-^?-(3-0bloi>-4-iaetliylpiienyl)-1-pipera3±nyX7*-
ethylaminoJ -1,2,3,4-teti%shydrocarbazoI
äthylaainqj «1 r2t 3,4-tetrahtydrocarba2ol
109841/1893
(ν) 3~ {2-,/?-(4 Methylthiophonyl) -1 -piperaBin;/!/· -äthyl
amino J -1 t2,3f4-tctraliydrccarbazol
(w) 3- f2~^i-{2-Eutoxyphonyl)-ν piperaainyl/- ä
1f2,3»4~tetrahydrocarbaaolβ
109841/1893
Claims (1)
- Patentansprüche1,. 3--(N=B)=9"R'=1,283?4-Tetiahydro<sarbazole der allgemeinen Formel I:worin N=B NHR\. NR'R" oder NH-Y=NR1E", wobei R" und R" jeweils niedrig-Alkyl oder Phenyl=niedrig«alkyl darstellen oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoff Horpholinof TMo morpholinos Piperidino, Pyrrolidino, Piperazine» N=niedrig-Alkylpiperazino oder N-Phenylpiperazino bilden und Y niedrig~Alkylen darstellt, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Phenyl-niedrig=alkyl, niedrig Alkenyl, Hydroxy-niedrig alkyl, niedrig-Alkanoyloxy-niedrig-alkyl, PhenylaarbonyI oxy-niedrig-alkyl, Carboxy- niedrig-alkyl, niedrig-Alkoxy carbonyl niedrig-alkyl t. Phenyl »niedrig-alkoxy carbonyl niedrig alkyl oder Y-KH1R", wobei Y, Rp und R" die vor-1098A1/1893stehenden Bedeutungen besitzen ( und Q Y/asserstoff oder 1 bia 4 Subötituenten bedeuten, mit Ausnahme einer Verbindung, worin Π--Β allgemein niedrig--Alkylamino» Di niedrigalky!amine oder heteromonooyelisehj wobei mindestens 1 Hetero atom Stickstoff darstellt, oder worin Ii-B oposiell Mono methylamino lot und R Wasserstoff oder niedrig Alkyl dar stellt und Q Wasserstoff oder 6-niedrig -Alkoxy oder -hydroxy ist, sowie deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze c2e Verbindungen geinäss Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, üaes Q 1 bis 4 niedrig -Alkyl-f Phenyl niedrig-alkj»1!·* niedrig-Alkoxy Ϋ niedrig-Alkylmercapto· -, niedrig Alkyisulfinyl > niedrig--Alkylsulfonyl-, Halogeno-j Trihalogenomethylr Hitro-·, Amino·=,· niedrig·-Alkylamino'-t Di niedrig= Alkylamino- -t niedrig Alkanoylaraino·» Pheny!-niedrig -Alkoxy· oder Hydroxy Substitusnten bedeutet.·3c Verbindung geraäao Anspruch 1 odor 2? dadurch gekennzeichnet, dass ϊΐ-^.fi Di-(niedrig-alkyl) -arainrif beispiels weise Dimethylamino, ist«4- 3-(Dimethylamine)V-1,2,3v4 tetraliydr109841/1893 BAD ORIGINAL5o 9-CarbäthoxyBethyl~3~(dimethylaTuino) 1.2,3?4 tetrahydrocarbazol,6. 9~Allyl-3~( dimethylamine)}-1 S2,3?4 tetrahydrocarbazol, 7· 3«(4"Pheny3.-1 -plperasiuyl )~1 s 2,3»4"'fc'38. 3-(B8nEylaraino)--1,2f 9« 3"( 1 PyrrolidinyX)--1,2,3-.4--fcetrahydrocarbßBol' 10, 3-- (Dimethylamino)--'9-metliyl ^ ^ 2,3 κ4 tetrahydyooarbasio i , 1 "3 r 9- Eenssyl ^»(diinethylamino)-1,2^3s.4-töteahydrosarbaao'12. 3-/2"(Diäthylar.iiiw)-äthylaRino/- '>13- Verfaliren zur Horste .lim/j τοη 3 4'ίΤ«Βί 9 31 ι;?.';-4 Tetrahydrooarbaeoj >T5i'i aox- alXgoiiioi.noii Forme i '.\[6 j i ι«1^" ! Jι o y η 4 ί / ! fj η ; eADworin H=B, R und Q die Bedeutungen gnnäoe Anspruch 1 be sitzen sowie deron Säureadditionaanlzen und quaternären Ammoniumsal»en- dadurch gekennzeichnet, dass man(a) ein 4-(N=B) Cyclohexanon mit einem 1 R-1 Phony!hydrazin .umsetzt, vorausgesetzt, daf3S niindäBtena eine ortho Stellung deo Hydrazins durch Wasserstoff auoatituiert ist oder(b) ein 3~(Z Sulfonyloxy) oder 3 Halo-9-R-i ,2S3,4 -tetra hydrocarbaaol mit einem Amin der Formel HH«B umsetzt, wobei Z ein organischer, eine organische Sulfonsäure bildender Rest iat, gewünschtenfallB ein erhaltenes 3- (N«B)-9 -H 1,2,3,4- HydrocarbaßüJ, mit einem Halogenid der Formel RX in Anwesenheit einer starken Base umsetzt, wobei R ein an ■ derer Substituent als Wasserstoff und X Chlorid, Bromid oder Jodid ist, und weiterhin gewünsentenfalle eine erhaltene basische Yerbinäung diu?ßh ΌΉ?;strung mit einer geeigneten Säure oder einois organ! ssb en Kater einer starken anorganischen Säure \.zuc organiochan Sulfonsäure in Gä additiorissalae oder Q'ip.j;ernäre Animoniuinsal.ae109B41/18-J3 - , BAD ORIGINAL
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